Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Факторы прогноза и результаты лечения платинорезистентного и платинорефрактерного рака яичников

с?

На правах рукописи

Покатаев Илья Анатольевич

ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА И РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ПЛАТИНОРЕЗИСТЕНТНОГО И ПЛАТИНОРЕФРАКТЕРНОГО РАКА ЯИЧНИКОВ

14.01.12- онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 8 ОКТ 20Ю

Москва - 2010

004611622

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Российском Онкологическом Научном Центре имени Н.Н.Блохина РАМН (директор - академик РАН и РАМН, профессор М.И. Давыдов)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор С.А. Тюляндин

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.И. Борисов

доктор медицинских наук С.О. Никогосян

Ведущая организация:

ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава»

/9 Л № ° ^

Защита состоится /<_/_» 2010 года в_:_часов на заседании

совета по защите докторских диссертаций Д001.017.02 при Российском онкологическом научном центре им. Н.Н.Блохина РАМН (115478; г. Москва, Каширское шоссе, 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН

Автореферат разослан-« »_ /2010 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Ю.А. Барсуков

Актуальность темы

Несмотря на высокую частоту полных регрессий, достигнутых при распространенном раке яичников при применении комбинаций на основе препаратов платины, у большинства больных развиваются рецидивы заболевания. При этом часто встречаются ранние рецидивы заболевания, к которым относятся те рецидивы, которые возникли в течение 6 месяцев после окончания первой линии химиотерапии. В зависимости от сроков прогрессирования болезни принято выделять следующие типы опухолей: платинорефрактерные (опухоли, прогрессирующие во время химиотерапии первой линии с включением препарата платины), платинорезистентные (опухоли, прогрессирующие в течение 6 месяцев после окончания химиотерапии первой линии с включением препарата платины) и платиночувствительные (опухоли, прогрессирующие более чем через 6 месяцев после окончания химиотерапии первой линии) [Саш^та Б А, 1994; Тюляндин СЛ., 2004].

Прогноз исхода заболевания для больных с платинорезистентными и платинорефрактерными опухолями яичников значительно хуже, чем для больных с платиночувствительными рецидивами болезни. Исходя из этого, представляется клинически важным предсказание возможности развития скорой резистентности к препаратам платины у ранее не леченных больных. Если заранее знать, что у данной больной в процессе химиотерапии или вскоре после ее окончания (менее 6 месяцев) разовьется прогрессирование болезни, то следует искать пути преодоления резистентности к химиотерапии применением дозоинтенсивных режимов, использованием более агрессивного хирургического пособия и включением таких больных в клинические исследования новых противоопухолевых препаратов.

Различные исследователи изучали большое количество клинических факторов прогноза неблагоприятного течения рака яичников. Среди них следует выделить такие факторы как гистологический тип опухоли, размер и распространенность опухоли на момент постановки диагноза, размер

остаточной опухоли после первичной циторедуктивной операции, общее состояние больной, выраженность асцита, исходный уровень Са125 и его динамика на фоне проводимого лечения, редукция доз препаратов или увеличение интервалов между циклами химиотерапии первой линии [Vermorken JB, 1996; Ozols RF, 2002; Sessa С, 2005; McGuire WP, 1996]. Ожидается, что многофакторный регрессионный анализ способен выделить несколько наиболее ценных предикторов прогноза развития резистентности к препаратам платины и общего исхода заболевания.

Как правило, платинорезистентные опухоли плохо отвечают на терапию существующими в настоящее время препаратами. Частота объективного эффекта колеблется в пределах 10-25%, а медиана продолжительности жизни составляет 7-18 месяцев [Herzog Т.J., 2004, Тюляндин С.А., 2004]. Многочисленные исследования II фазы указывают на активность топотекана, липосомального доксорубицина, алтретамина, перорального этопозида, таксанов [Bookman MA, 1997; Muggia FM, 1997; Lund В, 1994; Rose PG, 1998]. При этом сравнительный анализ препаратов из указанного списка в литературе в значительной мере ограничен. Имеющиеся в очень малом количестве исследования III фазы не позволяют выделить наиболее активный препарат, и различия касаются только спектра токсичности [Sessa С., 2005].

Суммируя вышеизложенное, можно сделать вывод, что до сих пор существует много вопросов, касающихся прогнозирования течения рака яичников и подходов к лечению больных с платинорезистентным раком яичников. Проведение новых исследований позволит решить указанные проблемы. Цель исследования

Улучшение результатов лечения больных раком яичников путем создания новой прогностической модели рака яичников, а также определения оптимальных режимов химиотерапии при нечувствительных к платине рецидивах болезни.

Задачи

1) Оценить значимость влияния ряда клинических факторов прогноза течения рака яичников на сроки возникновения резистентности рака яичников к препаратам платины и продолжительность жизни;

2) создать модель с выделением прогностических групп на основе значений независимых факторов прогноза резистентности к платине и продолжительности жизни;

3) провести сравнительный анализ эффективности и токсичности различных режимов химиотерапии (топотекан, липосомальный доксорубицин, таксаны, алтретамин, пероральный этопозид, а также комбинации на основе препаратов платины) у больных платинорезистентным и платинорефрактерным раком яичников.

Научная новизна

В работе проведен многофакторный регрессионный анализ факторов

прогноза течения рака яичников. При этом акцентировано внимание на клинических факторах, не требующих применения специальных методов для их оценки. На основе многофакторного анализа разработана прогностическая модель с несколькими группами риска. Данная модель направлена на прогнозирование неблагоприятного течения рака яичников еще до начала химиотерапии.

Проведена сравнительная оценка эффективности и токсичности различных режимов химиотерапии, в том числе с включением новых противоопухолевых препаратов (липосомальный доксорубицин, топотекан) при лечении больных платинорезистентным и платинорефрактерным раком яичников. Данный анализ представляется актуальным, поскольку имеющиеся данные литературы, главным образом результаты исследований III фазы, весьма малочисленны и не позволяют выделить наиболее активный режим. Практическая значимость

Данные, полученные в настоящем исследовании, позволят лучше прогнозировать течение рака яичников, улучшат результаты лечения больных платинорезистентным и платинорефрактерным раком яичников

путем применения наиболее эффективных и наименее токсичных препаратов и их комбинаций. Апробация диссертации

Материалы диссертации изложены 26 февраля 2010 г на совместной конференции отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения химиотерапии, отделения гинекологического, отделения опухолей женской репродуктивной системы, отделения радиохирургии НИИ КО РОЩ им. H.H. Блохина РАМН.

Ряд положений работы изложены на международном конгрессе ASCO в июне 2010 г. По материалам диссертации опубликованы 4 печатные научные работы. Структура диссертации

Диссертация написана в форме монографии, состоит из введения, четырех глав, выводов и списка литературы.

Материалы диссертации изложены на 119 страницах машинописного текста, иллюстрированы 19 таблицами, 17 рисунками графического содержания. Библиографический список включает 197 источников литературы, 21 из которых отечественных и 176 зарубежных. Материалы и методы

Проведен ретроспективный анализ документации всех больных раком яичников I-IV стадий, получавших химиотерапию в отделении клинической фармакологии и химиотерапии РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН за период с 1995 по 2008 гг.

Первая задача исследования предполагала выполнение как описательной статистики, так и однофакторных регрессионных анализов Кокса. С целью повышения мощности модели Кокса было принято решение в качестве конечной точки вместо общей продолжительности жизни рассматривать суррогатную переменную. Рассматривались две переменные: время до прогрессирования, рассчитанное от даты начала химиотерапии до

первого рецидива заболевания, и время до резистентности к препаратам платины. Время до платинорезистентности рассчитывалось от начала химиотерапии первой линии до даты выявления платинорезистентного или платинорефрактерного рецидива. Оценка рецидива рака яичников с точки зрения чувствительности к препаратам платины проводилась в соответствии с существующей клинической классификацией, приведенной выше в обзоре литературы.

Выбор переменной для дальнейшего регрессионного анализа определялся тем, насколько сильно она коррелировала с продолжительностью жизни больных. Для этого проведены корреляционный анализ Пирсона и линейная регрессия. В корреляционный и регрессионный анализы не включены цензурируемые наблюдения, т.е. учитывались только случаи летальных исходов с документированными датами прогрессирования после химиотерапии первой линии и возникновения резистентности к платине. Это сделано исходя из специфики проведения указанных анализов.

После того, как была выбрана наилучшая суррогатная конечная точка, проведен анализ влияния ряда клинических факторов прогноза на развитие платинорефрактерного и платинорезистентного рецидивов рака яичников.

В анализе использовались следующие потенциальные факторы прогноза развития платинорезистентности, выбранные на основе данных литературы:

1) гистологический тип опухоли,

2) степень дифференцировки опухоли,

3) размер первичной опухоли яичника,

4) максимальный размер внутрибрюшных метастазов (по брюшине

и в большом сальнике),

5) наличие асцита,

6) наличие метастазов в забрюшинных лимфоузлах или в

висцеральных органах (Ы+ / М1),

7) объем операции (оптимальная с максимальным размером резидуальных опухолевых масс до 1 см, неоптимальная с размером резидуальных опухолевых масс более 1 см или эксплоративная),

8) ЕССЮ-статус на момент начала химиотерапии,

9) уровень Са125 до начала химиотерапии.

Изучение влияния ряда потенциальных факторов прогноза на значения суррогатной переменной проведено с помощью однофакторного регрессионного анализа. Для анализа выбраны больные с распространенными опухолями (III, IV стадии), поскольку больные с 1-П стадиями имеют в целом благоприятный прогноз, а основным прогностическим фактором является адекватность хирургического стадирования. Для удобства и повышения мощности однофакторных анализов все больные были разделены на группы в зависимости от значения того или иного фактора. Факторы прогноза, показавшие статистическую значимость при однофакторном анализе (р<0,05), в последующем проанализированы в многофакторном регрессионном анализе Кокса с пошаговым включением каждого фактора. На основе результатов этого анализа выделены независимые факторы прогноза и созданы прогностические группы. Различия в продолжительности жизни и значениях суррогатной конечной точки в этих прогностических группах проверены с помощью логранкового критерия.

Для реализации третьей задачи этой работы проведен анализ первичной документации больных, получавших химиотерапию по поводу платинорезистентного и платинорефрактерного рака яичников. Проанализирована эффективность и безопасность режимов химиотерапии, назначаемых в качестве лечения платинорезистентных и платинорефрактерных опухолей яичников. В анализ вошли следующие режимы лечения: паклитаксел (175 мг/м2 1 раз в 3 недели), пегилированный липосомальный доксорубицин (ПЛД, 50 мг/м2 каждые 4 недели), топотекан (1,0-1,5 мг/м2 1-5дни каждые 3 недели), алтретамин (260 мг/м2 14 дней

каждые 3 недели), этопозид в режиме перорального приема (100 мг 10 дней каждые 3 недели), а также различные платиносодержащие комбинации (цисплатин или карбоплатин в сочетании с таксанами, циклофосфаном, доксорубицином, алтретамином, этопозидом, гемцитабином и др.). Основной задачей исследования явилась сравнительная оценка непосредственной эффективности данных режимов химиотерапии и времени до прогрессирования. Эффект химиотерапии оценивался по критериям RECIST при наличии измеряемых опухолевых очагов по данным КТ, МРТ или УЗИ. При отсутствии измеряемых проявлений болезни объективный эффект оценивался по динамике маркера Са125 [Rustin G., 2003]. Сравнительная оценка токсичности каждого режима химиотерапии проведена в соответствии с критериями токсичности NCI СТС v.3.

Сравнительный анализ полученных данных проводился с использованием критерия %-квадрат, точного критерия Фишера в случае малых выборок, критерия Крускала-Уоллиса или логранкового критерия [Гланц С., 1998]. Различия между группами по каждому признаку считались статистически достоверными при значении р<0,05. Кривые продолжительности жизни и значений суррогатной перемененной создавались по методу Каплана-Майера. Статистический анализ данных проводился с использованием программ Microsoft Excel, Statistica software release 8.0 (StatSoft Inc), SPSS software release 17.0 (SPSS Inc). Характеристика больных раком яичников

Проанализированы результаты лечения 320 больных раком яичников I-IV стадий. Все больные получали химиотерапию I линии на основе препаратов платины Выбор каждой последующей линии химиотерапии зависел- от чувствительности опухоли к препаратам платины, определяемой по существующей классификации. У 221 больной зарегистрирован платинорезистентный рецидив на момент проведения анализа. Из них у 60% больных резистентность к производным платины развилась после химиотерапии I линии, в том числе в 18% случаях имело место

платинорефрактерное течение рака яичников. У 25% больных резистентность к платине развилась после химиотерапии II линии, после III линии - у 10% больных, после IV и более - у 5% больных.

Тридцать четыре процента больных получили четыре и более линии химиотерапии, 15% получили три линии, 24% получили две линии, 27% больных получили одну линию химиотерапии. Подробная характеристика больных представлена в таблице 1.

Таблица 1. Характеристика больных раком яичников (п=320)

Параметр значения

Возраст, лег

■ Медиана 53

■ Минимум 16

■ Максимум 87

■ <50 лет 121/320 (38%)

* >50 лет 199/320 (62%)

Стадия

- I 28/320 (9%)

- II 16/320 (5%)

■ III 203/320 (63%)

■ IV 55/320 (17%)

■ Без уточнения 18/320 (6%)

Гистологический тип карциномы

■ Серозная 190/320 (59%)

■ Муцинозная 17/320 (5%)

" Эндометриоидная 19/320(6%)

■ Светлоклеточная 10/320 (3%)

■ Смешанная 6/320 (2%)

■ Другое /без уточнения 78/320 (25%)

Степень злокачественности карциномы

■ Высокодифференцированная 27/320(8%)

■ Умереннодифференцированная 55/320 (17%)

■ Низкодифференцированная 67/320 (21%)

■ Без уточнения 171/320 (54%)

Максимальный размер внутрибрюшинных метастазов, мм

■ Медиана 22

■ Минимум 0

" Максимум 141

■ < 20 мм 117/320 (37%)

■ >20 мм 122/320 (38%)

■ Без уточнения 81/320 (25%)

Размер опухоли яичника, мм

■ Медиана 100

■ Минимум 0

■ Максимум 300

■ <100 мм 132/320 (41%)

■ > 100 мм 114/320 (36%)

■ Без уточнения 74/320 (23%)

Асцит, % больных

■ Есть 173/320 (54%)

■ Нет 147/320 (46%)

Плеврит, % больных

■ Есть 38/320 (12%)

■ Нет 282/320 (88%)

Уровень Са125 до начала химиотерапии, Ед/мл

■ Медиана 409

■ Минимум 8

■ Максимум 57774

■ <35 Ед/мл 22/320 (7%)

• 35-400 Ед/мл 87/320 (27%)

■ >400 Ед/мл 115/320(36%)

■ Без уточнения 96/320 (30%)

ЕСОО-статус до начала химиотерапии

• 0 27/320 (8,5%)

■ 1 170/320 (53%)

• 2 24/320 (7,5%)

■ 3 3/320 (1%)

■ Без уточнения 96/320 (30%)

Объем первичной циторедуктивной операции

■ Оптимальная 71/320 (22%)

■ Неоптимальная 117/320(36%)

■ Эксплоративная/отсутствие операции 109/320 (34%)

■ Без уточнения 23/320 (8%)

Число промежуточных циторедуктивных операций 74/226 (33%)

■ Оптимальная 42/226 (19%)

■ Неоптимальная 25/226(11%)

■ Эксплоративная 3/226 (1%)

■ Без уточнения 4/226 (2%)

При медиане длительности наблюдения 32 месяца медиана времени до

прогрессирования составила 12 месяцев, медиана времени до платинорезистентности - 21 месяц, медиана продолжительности жизни (ожидаемая) — 45 месяцев, 2-летняя выживаемость составила 26%, 46% и 74% соответственно.

Результаты

Суррогатные конечные точки для анализа результатов лечения при раке яичников

Перед проведением однофакторных и многофакторных регрессионных анализов проведен выбор подходящей суррогатной конечной точки. В качестве суррогатной конечной точки рассматривались две переменные -время до прогрессирования и время до развития платинорезистентности. Замена продолжительности жизни больных на суррогатную конечную точку является очень важной с точки зрения повышения мощности планируемого регрессионного анализа Кокса, в основе которого лежит сравнение количества законченных случаев (смертей, прогрессирований на химиотерапии первой линии или же количества платинорезистентных опухолей). В нашем анализе отмечено 260 случаев прогрессирования после химиотерапии первой линии, 221 случай развития резистентности к платине и 151 случай смерти больных. Таким образом, в случае проведения регрессионного анализа Кокса с продолжительностью жизни в качестве конечной точки мощность анализа снизилась бы примерно в 1,5 раза по сравнению с анализом, где в качестве конечной точки фигурировала бы суррогатная переменная.

Выбор наилучшей суррогатной переменной для анализа определялся тем, насколько сильно она коррелировала с продолжительностью жизни больных. Для этого проведены корреляционный анализ Пирсона и линейная регрессия. Особенностью планируемых статистических анализов является необходимость использования только случаев с известной датой прогрессирования, платинорезистентности и смерти. Поэтому в этот анализ вошла 151 больная. Сопоставлены между собой два коэффициента корреляции Пирсона. Коэффициент корреляции для времени до платинорезистентности (г=0,67) был значительно выше коэффициента для времени до прогрессирования(г=0,43), различия статистически достоверны (р=0,002). Согласно множественному регрессионному анализу, только время

до платинорезистентности статистически значимо предсказывало продолжительность жизни больных (р<0,00001). Вклад времени до прогрессирования в предсказание продолжительности жизни у наших больных оказался статистически незначимым (р=0,85).

Таким образом, продемонстрировано, что время до платинорезистентности лучше коррелирует с продолжительностью жизни по сравнению со временем до прогрессирования. Получены статистически достоверные различия как между коэффициентами корреляции Пирсона, так и при выполнении множественной регрессии. Этот период дольше времени до прогрессирования, но все же значительно короче продолжительности жизни. Среднее время выигрыша при применении этой переменной, рассчитанное как интервал времени от момента выявления платинорезистентного рецидива до регистрации летального исхода, составило более 10 месяцев. Клинические факторы прогноза рака яичников

Для выполнения этой задачи проанализированы результаты лечения 258 больных раком яичников 1П-1У стадий.

В таблице 2 представлены данные однофакторных регрессионных анализов Кокса, отражающие влияние анализируемых факторов на время до развития платинорезистентности.

Таблица 2. Влияние клинических факторов на время до платинорезистентности по данным однофакторных анализов при Ш-ГУ стадиях рака яичников (п=258)

Параметр Кол-во больных Медиана ВДПР, мес Значение Р

Степень дифференцировки

• Высокодифференцированные 23/258 (9%) 19

• Умереннодифференцированные 41/258(16%) 18 0,71

• Низкодифференцированные 57/258 (22%) 22

• Без уточнения 137/258 (53%)

"истологический тип карциномы • Серозная 162/258 (62%) 22 0,005

• Муцинозная • Эндометриоидная • Светлоклеточная 12/258 (5%) 12/258 (5%) 5/258 (2%) 5 15 10

• Смешанная 5/258 (2%) 40

• Без уточнения 62/258 (24%)

Размер внутрибрюшинных

метастазов

• <3 см 99/258 (38,5%) 21 0,26

• >3 см 97/258 (37,5%) 18

• Без уточнения 62/258 (24%)

Размер опухоли яичника • <10 см • >10 см 100/258 (39%) 108/258 (42%) 17 17 0,78

• Без уточнения 50/258 (19%) 1

Асцит • Есть 170/258 (66%) 17 0,59

• Нет 88/258 (34%) 23

Висцеральные мтс/ мтс в забрюшинных л/у • Есть • Нет • Без уточнения 71/258 (27,5%) 151/258(58,5%) 36/258 (14%) 9 19 0,003

Объем операции • Оптимальная 33/258 (13%) 41 0,001

• Неоптимальная /не выполнена 218/258 (84%) 19

• Без уточнения 7/258 (3%)

ЕСОО-статус • 0-1 • 2-3 163/258 (63%) 23/258 (9%) 20 9 0,86

• Без уточнения 72/258(28%)

Уровень Са125 до начала

химиотерапии • <550 Ед/мл • >550 Ед/мл 97/258 (37,5%) 95/258 (37%) 24 10 0,04

• Без уточнения 66/258 (25,5%)

Из таблицы следует, что гистологический тип опухоли,

наличие/отсутствие висцеральных метастазов, тип операции, а также уровень Са125 до начала химиотерапии статистически значимо предсказывали развитие платинорезистентности. Эти факторы в дальнейшем были проанализированы в многофакторном регрессионном анализе Кокса с

последовательным пошаговым включением факторов. Результаты многофакторного анализа приведены в таблице 3.

Таблица 3. Влияние клинических факторов на время до развития

платинорезистентности по данным многофакторного анализа

Параметр НЕ. 95% ДИ Значение р

Гистологический тип

• Все, кроме муцинозного 1,0 - -

• Муцинозный 4,3 2,3-8,1 <0,001

Тип операции

■ Оптимальная циторедукция 1,0 -

■ Неоптимальная циторедукция / 1,9 1,1-3,3 0,02

отсутствие циторедукции

Наличие метастазов в висцеральных

органах / забрюшинных л/узлах

• Нет 1,0 — —

• Есть 1,6 1,1-2,2 0,01

Как следует из таблицы три фактора - гистологический тип опухоли, объем первичной циторедуктивной операции и наличие висцеральных / париетальных метастазов - с наибольшей точностью предсказывают течение рака яичников. Полученные коэффициенты риска (НЕ.) позволяют заключить о большем значении гистологического типа (муцинозной аденокарциномы) по сравнению с типом операции с точки зрения предсказания платинорезистентности. Наличие метастазов и тип операции примерно равны в отношении предсказания платинорезистентности.

На основе указанных клинических факторов создана прогностическая модель с тремя вариантами течения рака яичников.

I. Благоприятный прогноз (п=27):

• оптимальная первичная циторедукция,

• немуцинозный гистологический тип

II. Промежуточный прогноз (п=102):

• неоптимальная первичная циторедукция / отсутствие циторедуктивной операции на первом этапе,

• немуцинозный гистологический тип,

• отсутствие висцеральных/забрюшинных метастазов

III. Неблагоприятный прогноз (п=69):

• муцинозный гистологический тип

• или наличие висцеральных/забрюшинных метастазов

Медиана времени до платинорезистентности в группах благоприятного, промежуточного и неблагоприятного прогнозов составила 40,5, 19 и 8,5 месяцев соответственно; 2-летняя выживаемость, свободная от платинорезистентности, в группах благоприятного, промежуточного и неблагоприятного прогнозов составила 79%, 46% и 20% соответственно, различия статистически достоверны (р<0,0001).

Медиана длительности наблюдения за больными составила 32 месяца. Медианы продолжительности жизни в группах благоприятного, промежуточного и неблагоприятного прогнозов составили 47, 40 и 33 месяца соответственно; 2-летняя общая выживаемость в группе благоприятного прогноза составила 91%, в группе промежуточного прогноза - 69%, а в группе неблагоприятного прогноза - 59%. Различия между группами по общей продолжительности жизни статистически достоверны (р=0,002).

Таким образом, представленная новая прогностическая модель эффективно предсказывает течение распространенного рака яичников Ш-1У стадий на момент начала химиотерапии. Модель основана на клинических факторах, всегда имеющихся в распоряжении онколога. Представляется целесообразным применение данной модели при распространенном раке яичников с целью планирования более интенсивных программ в группах неблагоприятного и промежуточного прогнозов.

Эффективность_химиотерапии_платинорезистентного_и

платинорефрактерного рака яичников

Для данного анализа отобраны больные, получавшие химиотерапию по поводу платинорезистентного или платинорефрактерного рака яичников. Выделены несколько групп больных в зависимости от схемы лечения. Проанализирована непосредственная эффективность, время до прогрессирования и токсичность препаратов. Препараты назначались в

качестве II-IV линий химиотерапии. При сравнительном анализе основных прогностических факторов не получено статистически достоверных различий между анализируемыми группами по возрасту, гистологическому типу, уровню Са125 в сыворотке и общему состоянию больных.

В отношении числа ранее проведенных линий химиотерапии имелась существенная гетерогенность. В группе ПЛД 20 из 23 больных (87%) получали липосомальный доксорубицин в качестве химиотерапии второй линии по поводу платинорезистентного рака, развившегося на фоне или после химиотерапии первой линии. Остальные 13% больных получали ПЛД в рамках третьей или четвертой линий. С другой стороны, в группе топотекана только 3/21 (14,3%) больных получали топотекан во второй линии. В основном этот препарат назначался в качестве четвертой линии терапии — 12/21 (57,1%). Примерно та же ситуация отмечена и в группе этопозида: только 3/28 (10,7%) больных получали этопозид в рамках химиотерапии второй линии, 13/28 (46,4%) получали этопозид в третьей линии, а 12/28 (42,9%) получали этопозид в четвертой линии. Нельзя исключить, что подобная гетерогенность между группами могла повлиять на полученные результаты. Поэтому интерпретация продемонстрированных ниже результатов сделана исходя из возможной неполной сопоставимости сравниваемых групп. В группе паклитаксела большинство больных получали препарат в рамках терапии второй линии - 11/23 (47,8%). В рамках третьей линии он назначался в 9/23 случаев (39,1%), в рамках четвертой линии - в трех случаях (13,1%). Алтретамин во второй линии использован в 5/24 случаев (20,8%), в третьей линии - в 13/24 случаев (54,2%), в четвертой линии - в 6/24 случаев (25%). Комбинации на основе препаратов платины во второй линии использовались в 27/62 случаев (43,6%), в третьей линии - в 25/62 случаев (40,3%), в четвертой линии - в 10/62 случаев (16,1%).

Имеются различия по частоте использования таксанов, алтретамина, топотекана и антрациклинов в разных группах. Данные различия, а также допущение в анализ так называемого механизма перекреста (Cross-over),

когда сравниваемые препараты, например топотекан, ПЛД или этопозид, применялись последовательно у одной и той же больной, делают невозможным сравнительный анализ сформированных групп по продолжительности жизни.

Данные по непосредственной эффективности различных препаратов и отдаленным результатам лечения представлены в таблице 4.

Таблица 4. Эффективность химиотерапии в исследуемых группах

ПЛД Топо- Пакли- Алтре- Этопо- Пла-

текан таксел тамин зид тина

Непосредственная

эффективность

• объективный эффект, % 13,0 0 4,3 4,2 3,6 25,8

• стабилизация, % 43,5 52,3 30,4 33,3 60,7 43,5

• контроль болезни, % 56,5 52,3 34,7 37,5 64,3 69,3

Медиана времени до 4,3 2,7 2,2 2,0 3,9 4,5

прогрессирования, месяцы

1-летняя выживаемость без 18 0 5 4 7 12

прогрессирования, %

Наибольшая частота объективных эффектов получена при лечении больных комбинациями на основе препаратов платины (25,8%). На втором месте по частоте объективных эффектов следует группа пегилированного липосомального доксорубицина (ПЛД), в которой объективный эффект зарегистрирован у 13% больных. В остальных группах частота объективных эффектов оказалась низкой. Следует отметить высокую частоту стабилизации опухолевого процесса длительностью более 6 недель при лечении такими препаратами как топотекан и этопозид. При отдельном анализе частоты контроля болезни, параметра, выведенного при суммировании объективных эффектов и стабилизации, оказалось, что наибольшая частота контроля опухолевого процесса достигалась при применении препаратов платины и этопозида (64,3-69,3%). В группах

паклитаксела и алтретамина частота контроля болезни оказалась наименьшей и составила всего 34,7-37,5%.

Анализируя отдаленные результаты лечения, можно сделать вывод, что в группах ПЛД и платины время до прогрессирования было максимальным: медианы составили 4,3 и 4,5 месяца соответственно (р=0,82). Несколько ниже продолжительность периода до прогрессирования в группе этопозида -медиана 3,9 месяца. Статистический анализ не выявил достоверных различий относительно времени до прогрессирования между группой этопозида и группами ПЛД и платины (р=0,55). Медианы времени до прогрессирования в группах алтретамина, паклитаксела и топотекана составили 2,0, 2,2 и 2,7 месяца соответственно, что значительно ниже, чем в группах ПЛД и платины (р=0,001).

Оценка токсичности проводилась в процентах по отношению к общему числу проведенных курсов химиотерапии. В случае анемии, нейротоксичности, а также ладонно-подошвенных синдромов, когда токсичность носит кумулятивный характер, оценка токсичности производилась по отношению к числу больных. В таблице 5 представлены данные по токсичности исследуемых режимов химиотерапии.

Таблица. 5. Токсичность химиотерапии в исследуемых группах

Группа

ПДЦ Топо- Пакли- Алтре- Этопо- Пла-

Токсичность текан таксел тамин зид тина

Нейтропения 1-2 ст' 40 22 36 4 26 24

Нейтропения 3-4 ст1 5 33 36 2 6 26

Фебрильная нейтропения' 0 7 0 2 0 2

Тромбоцитопения 1-2 ст' 1 11 2 2 3 7

Тромбоцитопения 3-4 ст1 0 0 0 4 0 6

Анемия 1-2 ст2 43 67 58 6 25 73

Анемия 3-4 ст 5 20 17 11 25 23

Стоматит 1-2 ст' 64 7 2 4 0 6

Стоматит 3 ст' 1 0 0 2 0 0

Диарея 1-2 ст1 7 4 0 10 3 5

Диарея 3 ст' 0 0 0 2 . 0 1

Нейротоксичность 1-2 ст2 0 7 57 6 0 50

Тошнота/рвота 1-2 ст1 5 39 5 58 9 53

Тошнота/рвота 3 ст 0 0 0 0 0 3

Ладонно-подошвенный синдром 1-2 ст2 70 0 0 0 0 0

Ладонно-подошвенный синдром 3 ст2 20 0 0 0 0 0

Частота редукций доз2 9 75 0 5 0 39

в процентах к числу проведенных курсов химиотерапии

2 в процентах к числу больных

Среди больных, получавших лечение ПЛД, основным проявлением токсичности были ладонно-подошвенные синдромы и стоматиты. Гематологическая токсичность была невысокой. Редукции доз потребовались в 9% случаев и были связаны, как правило, с ладонно-подошвенными нарушениями. Основными побочными эффектами паклитаксела были нейротоксичность, отмеченная более чем у половины больных, нейтропения (частота нейтропении 3-4 степени составила 36%) и анемия (частота анемии 3-4 степени составила 17%). Другие побочные эффекты встречались редко. Применение паклитаксела в монорежиме не потребовало ни одной редукции дозы. Комбинации на основе препаратов платины включали в себя применение карбоплатина в 39% случаев, цисплатина в 61% случаев. При применении препаратов платины в комбинациях с другими препаратами частым осложнением была тошнота и рвота, зарегистрированная на 56% курсах. Нейротоксичность, носившая слабую и умеренную степень выраженности, зарегистрирована в 50% случаев. Анемия 3-4 степени отмечена у 23% больных. Частота нейтропении 3-4 степени составила 26%.

Применение комбинаций на основе препаратов платины в 39% случаев потребовало редукции доз препаратов. Алтретамин обладал невысокой токсичностью и хорошей переносимостью. Гематологическая токсичность, мукозиты отмечались сравнительно редко. Частым осложнением явилась тошнота, зарегистрированная на 58% курсах. Удовлетворительной переносимостью обладал этопозид в режиме перорального приема. Среди осложнений этого препарата следует выделить нейтропению и анемию. При применении топотекана отмечена высокая гематологическая токсичность, в первую очередь нейтропения. Другие проявления токсичности при применении топотекана встречались нечасто. Топотекан потребовал редукции доз в 75% случаев. Причиной редукций доз была нейтропения, требующая отсрочки начала очередного курса лечения, или фебрильная нейтропения. В ряде случаев на основании данных анамнеза больной относительно гематологической токсичности при предыдущих режимах химиотерапии топотекан назначался в изначально редуцированных дозах.

Продемонстрированная сравнительно высокая эффективность комбинаций на основе препаратов платины потребовала отдельного рассмотрения. Медиана времени до прогрессирования 4,5 месяцев соответствует всем проанализированным больньм, которые после прогрессирования на платиносодержащей химиотерапии со светлым промежутком менее 6 месяцев получали снова платиносодержащую химиотерапию. Поскольку токсичность комбинированной платиносодержащей химиотерапии значительно выше, чем монотерапии ПЛД или этопозидом, сходные показатели эффективности не позволяют рекомендовать платину в качестве альтернативы ПЛД и этопозиду. Однако в действительности это очень широкая группа больных, поэтому сделана попытка выделить небольшую подгруппу, которая действительно выигрывает от повторного назначения платины. Рассмотрена гипотеза о неполной перекрестной резистентности карбоплатина и цисплатина. Ее проверка потребовала разделения всей группы больных, получавших

повторно платину по поводу платинорезистентного рака, на четыре подгруппы в зависимости от того, какие платиновые аналоги получали больные изначально и в последующем по поводу платинорезистентного рецидива:

1) получавшие ранее цисплатин, а по поводу рецидива карбоплатин (п=18),

2) получавшие и ранее, и по поводу рецидива цисплатин (п=11),

3) получавшие ранее карбоплатин, а по поводу рецидива цисплатин (п=27),

4) получавшие и ранее, и по поводу рецидива карбоплатин (п=6).

Данные подгруппы были сбалансированы между собой по возрасту,

гистологическому типу, уровню Са125, общему состоянию (р>0,05), что делает возможным их сопоставление по эффективности терапии платинорезистентного рака. В таблице 6 представлены результаты лечения этих подгрупп.

Таблица 6. Результаты лечения больных, получавших платиносодержащую химиотерапию по поводу платинорезистентного рака яичников

Параметр Подгруппа

ЦПЛ—ЦПЛ ЦПЛ-*КПЛ КПЛ—ЦПЛ КПЛ—КПЛ

Медиана ВДП при рецидиве, мес 2,7 3,8 7,3* 2,7

1-летняя ВБП при рецидиве, % 0 7,5 19* 17

* Отличия статистически достоверны по отношению к другим группам (р=0,04).

Максимальная ремиссия достигнута в группе больных, которые на первом этапе получали карбоплатин, а далее по поводу платинорезистентного рецидива цисплатин. Медиана времени до прогрессирования во второй линии в этой группе составила 7,3 месяца и

оказалась достоверно выше, чем в других группах (р=0,04). Время до прогрессирования в трех других группах достоверно не различались. Выводы

1. Выявлены три клинических фактора, позволяющих прогнозировать течение рака яичников до начала химиотерапии: гистологический тип опухоли, объем первичной циторедуктивной операции, наличие или отсутствие висцеральных метастазов или метастазов в забрюшинных лимфоузлах (N+/N11).

2. Предложена прогностическая модель, способная эффективно предсказывать развитие платинорезистентности, а также продолжительность жизни больных и формирующая три группы:

1) группа благоприятного прогноза:

■ оптимальная первичная циторедукция,

■ немуцинозный гистологический тип;

2) группа промежуточного прогноза:

■ неоптимальная первичная циторедукция / отсутствие циторедуктивной операции на первом этапе,

■ немуцинозный гистологический тип,

■ отсутствие висцеральных/забрюшинных метастазов;

3) группа неблагоприятного прогноза:

■ муцинозный гистологический тип

■ или наличие висцеральных/забрюшинных метастазов.

3. Продемонстрирована высокая эффективность комбинаций на основе препаратов платины при платинорезистентном раке яичников: применение комбинаций с цисплатином по поводу рецидива после карбоплатин-содержащей химиотерапии позволяет добиться максимальной длительности ремиссии в этой группе больных (медиана времени до прогрессирования составила 7,3 месяца, что достоверно выше, чем в других группах).

4. Среди неплатиновых препаратов наибольшей эффективностью при платинорезистентном и платинорефрактерном раке яичников обладали липосомальный доксорубицин, а также пероральный этопозид, обладающие удовлетворительной переносимостью.

5. Применение топотекана по поводу платинорезистентного рака яичников в четвертой линии не может быть оправдано ввиду непереносимой токсичности терапевтических доз препарата и необходимости их изначальной редукции. Применение топотекана может быть целесообразным во второй, максимум третьей, линии химиотерапии, когда препарат может быть использован в рекомендованной дозе.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Покатаев И.А., Стенина М.Б., Читая Л.В., Жорданиа К.И., Тюляндин С. А. Ретроспективный анализ эффективности химиотерапии при платинорезистентном и платинорефрактерном раке яичников. // Вестник РОЩ им. H. Н. Блохина РАМН. - 2009. - Т. 20, №2. - С.- 34-40

2. Покатаев И.А., Тюляндин С.А. Лекарственная терапия опухолей женских половых органов. // Лекции по онкогинекологии. / Под общей редакцией М.И. Давыдова, В.В. Кузнецова; под редакцией В.М. Нечушкиной. - M.: МЕДпресс-информ, 2009. - С. 132-148

3. Покатаев И.А., Тюляндин С.А. Проблема продолжительности жизни больных злокачественными опухолями, получающих препараты-стимуляторы эритропоэза // Современная онкология - 2007. - Т.9, №2. -С. 39-41

4. Pokataev I., Tryakin A, Kanagavel D, Tjulandina A, Stenina M, Fedyanin M, Tjulandin S. Time to platinum resistance (TTPR) as a novel surrogate end-point for trials in ovarian cancer // Journal of clinical oncology — 2010 -V. 28, N 15S. - P. 410s (abstr. 5082).

Подписано в печать о 1.11.1 о Формат 60 х 84/16 Бумага офисная «БуеЮСору». Тираж 100 экз. Заказ № 746 Отпечатано на УМТ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24

Актуальность темы

Несмотря на высокую частоту полных регрессий при первой линии химиотерапии, достигаемых при распространенном раке яичников от применения комбинаций на основе препаратов платины, у большинства больных развиваются рецидивы заболевания. Часто встречаются ранние рецидивы заболевания, возникшие в течение 6 месяцев после окончания первой линии химиотерапии. В зависимости от сроков прогрессирования болезни принято выделять следующие типы опухолей: платинорефрактерные (опухоли, прогрессирующие во время химиотерапии первой линии с включением препарата платины), платинорезистентные (опухоли, прогрессирующие в течение 6 месяцев после окончания химиотерапии первой линии с включением препарата платины) и платиночувствительные (опухоли, прогрессирующие более чем через 6 месяцев после окончания химиотерапии первой линии) [Сапш81та Б А, 1994; Тюляндин С. А., 2004].

Прогноз заболевания у больных с платинорезистентными и платинорефрактерными опухолями яичников значительно хуже, чем для больных с платиночувствительными рецидивами болезни. Исходя из этого, представляется клинически важным предсказание возможности развития скорой резистентности к препаратам платины у ранее не леченных больных. Если заранее знать, что у данной больной в процессе химиотерапии или вскоре после ее окончания (менее 6 месяцев) разовьется прогрессирование болезни, то следует искать пути преодоления резистентности к химиотерапии, заключающиеся в применении дозоинтенсивных режимов, использовании более агрессивного хирургического пособия и включении таких больных в клинические исследования новых противоопухолевых препаратов.

Различные исследователи изучали большое количество клинических факторов прогноза течения рака яичников. Среди них следует выделить такие как гистологический тип опухоли, размер и распространенность опухоли на момент постановки диагноза, размер остаточной опухоли после первичной циторедуктивной операции, общее состояние больной, выраженность асцита, исходный уровень Cal 25, применение моно- или полихимиотерапии в первой линии, редукция доз препаратов или увеличение интервалов между циклами химиотерапии первой линии [Vermorken JB, 1996; Ozols RF, 2002; Sessa С, 2005; McGuire WP, 1996]. Ожидается, что многофакторный регрессионный анализ способен выделить несколько наиболее ценных предикторов прогноза развития резистентности к препаратам платины и общего исхода заболевания.

Как правило, платинорезистентные опухоли плохо отвечают на терапию существующими в настоящее время препаратами. Частота объективного эффекта колеблется в пределах 10-25%, а медиана продолжительности жизни составляет 7-18 месяцев [Herzog Т.J., 2004, Тюляндин С.А., 2004]. При этом нет объективных доказательств того, что проведение химиотерапии продлевает им жизнь. Существует общее субъективное мнение, что химиотерапия позволяет контролировать симптомы заболевания, улучшает качество жизни и, возможно, несколько увеличивает ее продолжительность. В связи с этим проведение рандомизированных плацебоконтролируемых исследований с такими больными считается неэтичным.

Что касается выбора препаратов, то многочисленные исследования II фазы указывают на активность топотекана, липосомального доксорубицина, алтретамина, перорального этопозида, оксалиплатина, таксанов [Bookman MA, 1997; Muggia FM, 1997; Lund В, 1994; Rose PG, 1998]. При этом сравнительный анализ препаратов из указанного списка в литературе в значительной мере ограничен. Имеющиеся в очень малом количестве исследования III фазы не позволяют выделить наиболее активный препарат, и различия касаются только спектра токсичности [БеББа С., 2005].

Суммируя вышеизложенное, можно сделать вывод, что до сих пор существует много вопросов, касающихся прогнозирования течения рака яичников и подходов к лечению больных с платинорезистентным раком яичников. Проведение новых исследований позволит решить указанные проблемы.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения больных раком яичников за счет адекватного прогнозирования течения заболевания, а также определения оптимальных режимов химиотерапии при возникновении резистентности к платиновым производным.

Задачи

1) Оценить значимость влияния ряда клинических факторов прогноза течения рака яичников на сроки возникновения резистентности рака яичников к препаратам платины и продолжительность жизни;

2) создать модель с выделением прогностических групп на основе значений независимых факторов прогноза резистентности к платине и продолжительности жизни;

3) провести сравнительный анализ эффективности и токсичности различных режимов химиотерапии (топотекан, липосомальный доксорубицин, таксаны, алтретамин, пероральный этопозид, а также комбинации на основе препаратов платины) у больных платинорезистентным и платинорефрактерным раком яичников.

Научная новизна

В работе проведен многофакторный регрессионный анализ факторов прогноза течения рака яичников. При этом акцентировано внимание на клинических факторах, не требующих применения специальных методов для их оценки. На основе многофакторного анализа разработана прогностическая модель с несколькими группами. Данная модель направлена на прогнозирование неблагоприятного течения рака яичников еще до начала химиотерапии.

Проведена сравнительная оценка эффективности и токсичности различных режимов химиотерапии, в том числе с включением новых противоопухолевых препаратов (липосомальный доксорубицин, топотекан) при лечении больных платинорезистентным и платинорефрактерным раком яичников. Данный анализ представляется актуальным, поскольку имеющиеся данные литературы, главным образом результаты исследований III фазы, весьма малочисленны и не позволяют выделить наиболее эффективный режим.

Практическая значимость

Данные, полученные в настоящем исследовании, дадут возможность лучше прогнозировать течение рака яичников, позволят адекватно планировать тактику и улучшат результаты лечения больных платинорезистентным и платинорефрактерным раком яичников путем применения наиболее эффективных и наименее токсичных препаратов и их комбинаций.

1. Обзор литературы

1.1. Введение

Рак яичников занимает восьмое по частоте место в структуре онкологической заболеваемости в России. Ежегодно регистрируется более 12000 новых случаев опухолей яичников, что составляет 4,9% среди всех злокачественных опухолей. Рак яичников представляет собой болезнь среднего возраста: медиана возраста заболевших составляет 59 лет. В течение последних 15 лет отмечается повышение заболеваемости раком яичников в России: если в 1990 г она составляла 9,2 на 100000 населения, то в 2004 г повысилась до 10,5 на 100000 населения [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2006].

В целом с учетом высокой заболеваемости проблема лечения рака яичников является одной из важнейших. Усугубляет ситуацию и факт запоздалой диагностики данной патологии: 60% больных имеют на момент выявления заболевания Ш или IV стадию [Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2006; Горбунова В. А., 2005].

Стандартом лечения больных при раке яичников является, как правило, первичная циторедуктивная операция, целью которой является удаление всех видимых макроскопических проявлений болезни и точное хирургическое стадирование [Жорданиа К.И., 2004; Орлова Р.В., 2000]. Далее больные получают адьювантную или лечебную химиотерапию на основе препаратов платины - цисплатина или карбоплатина [Горбунова В.А., 2001; Орел Н.Ф., 2001; Стенина М.Б., 2000]. Химиотерапия не показана лишь больным с Ia-b стадией, установленной после адекватно проведенного операционного стадирования с высоко- и умереннодифференцированными опухолями [Colombo N, 2003; Trimbos JB, 2003; Урманчеева А.Ф., 2005]. Поскольку рак яичников представляет собой чувствительную к химиотерапии опухоль, у многих больных с помощью циторедуктивной операции и химиотерапии удается зарегистрировать полную ремиссию опухолевого процесса с нормализацией уровня Са125 [Кузнецов В.В., 2001; Горбунова В.А., 2000]. К сожалению, у большинства больных в разные сроки после окончания лечения развиваются рецидивы рака яичников. Чаще речь идет о появлении новых очагов по брюшине, однако возможно появление метастазов и в висцеральных органах, в первую очередь легких, плевре и печени. Рецидив обычно сопровождается повышением Са125 в крови. Лечение рецидивов чаще всего сводится к назначению химиотерапии второй линии [Порханова Н.В., 1999; Никогосян С.О., 2009].

5. Выводы

1. Три клинических фактора позволяют прогнозировать течение рака яичников до начала химиотерапии: гистологический тип опухоли, объем первичной циторедуктивной операции, наличие или отсутствие висцеральных метастазов или метастазов в забрюшинных лимфоузлах (И+/М1).

2. Предложена прогностическая модель, способная эффективно предсказывать развитие платинорезистентности, а также продолжительность жизни больных и формирующая три группы:

1) группа благоприятного прогноза: оптимальная первичная циторедукция, немуцинозный гистологический тип;

2) группа промежуточного прогноза: неоптимальная первичная циторедукция / отсутствие циторедуктивной операции на первом этапе, немуцинозный гистологический тип, отсутствие висцеральных/забрюшинных метастазов;

3) группа неблагоприятного прогноза: муцинозный гистологический тип или наличие висцеральных/забрюшинных метастазов.

3. Продемонстрирована высокая эффективность комбинаций на основе препаратов платины при платинорезистентном раке яичников: применение комбинаций с цисплатином по поводу рецидива после карбоплатинсодержащей химиотерапии позволяет добиться максимальной длительности ремиссии в этой группе больных (медиана времени до прогрессирования составила 7,3 месяца, что достоверно выше, чем в других группах).

4. Среди неплатиновых препаратов наибольшей эффективностью при платинорезистентном и платинорефрактерном раке яичников обладали липосомальный доксорубицин, а также пероральный этопозид, обладающие удовлетворительной переносимостью.

5. Применение топотекана по поводу платинорезистентного рака яичников в четвертой линии не может быть оправдано ввиду непереносимой токсичности терапевтических доз препарата и необходимости их изначальной редукции. Применение топотекана может быть целесообразным во второй, максимум третьей, линии химиотерапии, когда препарат может быть использован в рекомендованной дозе.

4. Заключение

Платинорезистентный рак яичников представляет собой большую проблему в современной онкологии. Эти опухоли малочувствительны к современным лекарственным препаратам. Течение болезни отличается высокой злокачественностью и чрезвычайно плохим прогнозом. Существуют несколько путей решения данной проблемы: во-первых, предотвращение развития рецидивов рака яичников, или по крайней мере максимальная отсрочка их развития, путем интенсификации и /или модификации лечебных подходов в так называемых группах риска, во-вторых, внедрение в практику лечения рака яичников новых противоопухолевых препаратов.

Первый путь решения требует в первую очередь определения группы больных, которые имеют высокий риск развития платинорезистентного рецидива, т.е. создания прогностической модели рака яичников. Широкое применение разнообразных прогностических классификаций при различных вариантах солидных опухолей диктуется практическими аспектами, в частности попыткой индивидуализации лечебной тактики. При эпителиальных опухолях яичников существующая классификация FIGO не всегда дает ответ на вопрос об ориентировочной продолжительности жизни больной. Например, в рамках одной П1С стадии продолжительность жизни может варьировать в широких пределах. Создание более точной прогностической модели позволяет оптимизировать лечебную тактику, в частности попытаться улучшить переносимость лечения в группе благоприятного прогноза и разработать более интенсивные лечебные тактики в прогностически неблагоприятной группе.

Залогом широкого применения любой прогностической модели является не только эффективность, но и удобство ее использования, не требующее проведения дополнительных анализов, в т.ч. молекулярных и генетических. Эффективная модель может быть создана на основе клинических факторов прогноза, которые всегда имеются в распоряжении онколога.

При создании нашей прогностической модели в качестве конечной точки использован период времени до развития резистентности к платине. Статистический анализ доказал возможность использования этой переменной в качестве конечной точки при раке яичников. Несомненные преимущества использования этой переменной обсуждены в данной главе ниже.

В анализ прогностических факторов не включены больные с ранними стадиями заболевания. Прогноз у таких больных в целом благоприятный. Указанные выше факторы не эффективны в прогнозировании течения ранних стадий рака яичников. Основным фактором, влияющим на прогноз, является адекватность хирургического стадирования [Colombo N., 2003; Trimbos J.B., 2003].

Выведенная нами прогностическая модель основана на трех клинических факторах - гистологическом типе опухоли, объеме проведенной первичной циторедуктивной операции и наличии или отсутствии висцеральных или регионарных метастазов. На основе указанных факторов больные распространенным раком яичников распределены в три прогностические группы. Получены достоверные различия по времени до платинорезистентности и продолжительности жизни больных в прогностических группах как при попарном сравнении групп, так и при логранковом тесте множественных сравнений. Представляется целесообразным применение данной модели на момент начала химиотерапии при распространенном раке яичников с целью планирования более интенсивных программ в группах неблагоприятного и промежуточного прогнозов.

Значительное число публикаций посвящено прогнозированию течения рака яичников. Среди наиболее крупных исследований стоит выделить работу В. Lund и соавт. (1990). В этом исследовании сопоставлены прогностический индекс Голландского исследования [Van Houweilingen J.C.,

1989] и Датский прогностический индекс. В анализ вошли данные о 569 больных. В результате выделен индекс, основанный на общем состоянии больных и размере остаточной опухоли после циторедуктивной операции. Полученный индекс эффективно прогнозировал продолжительность жизни в обеих когортах больных (Голландской и Датской).

Выполненное значительно позднее Японское исследование включало 768 больных III-IV стадиями рака яичников, получавших лечение в 24 клиниках Японии в период с 1994 по 2000 гг [Teramukai S., 2007]. Исследователи выделили прогностический индекс (PIEPOC), основанный на возрасте, общем состоянии больной, гистологическом типе и размере остаточной опухоли. Стадия по FIGO не подтвердила статистическую значимость в многофакторном анализе, поскольку сильно коррелировала с общим состоянием больных и размером остаточных опухолевых масс после циторедуктивной операции. В структуре гистологических типов наихудший прогноз наряду с муцинозными опухолями имели больные со светлоклеточными опухолями.

Прогностическая модель, созданная в результате статистического анализа данных нашего отделения, имеет и сходства, и различия с упомянутыми выше моделями. Сходства касаются выделения муцинозных опухолей как прогностически неблагоприятных при поздних стадиях заболевания, а также важности выполнения оптимальных циторедуктивных вмешательств до начала химиотерапии. Различия в том, что в нашем анализе общее состояние больных на момент начала химиотерапии и светлоклеточный гистологический тип не предсказывали течение рака яичников. Кроме того, мы выделили такую характеристику, как наличие/отсутствие висцеральных метастазов или метастазов в забрюшинных лимфоузлах. По сути, данный прогностический фактор является клиническим проявлением метастатического потенциала опухоли, достаточно важного параметра биологии злокачественной опухоли. Раздельный анализ таких прогностических факторов как метастазы в забрюшинные л/узлы, метастазы в печени, легких, злокачественный плеврит обречен на неудачу из-за относительно редкой встречаемости этих проявлений и, соответственно, низкой мощности регрессионного анализа. Именно поэтому все эти факторы были объединены. Прогностическая значимость этого показателя подтверждена в многофакторном анализе.

В заключении следует отметить, что созданная нами прогностическая модель продемонстрировала высокую эффективность в предсказании течения рака яичников в нашей группе больных. Ее широкое применение требует проверки на других, больших по численности, группах больных, в том числе в качестве критерия, влияющего на выбор терапии.

Клинически важным представляется выделение переменной времени до платинорезистентности как конечной точки при раке яичников. Рост продолжительности жизни больных при различных солидных новообразованиях, обусловленный развитием методов лечения, потребовал пересмотра существующих положений об использовании продолжительности жизни больных как единственного валидного критерия эффективности изучаемого в исследовании лечебного подхода. Использование этого критерия удлиняет время исследований и увеличивает их стоимость. В недавнем сообщении объединенной рабочей группы FDA, SCO, AACR указывается на то, что время до прогрессирования после химиотерапии первой линии является адекватной конечной точкой для исследований по эффективности новых режимов химиотерапии рака яичников III-IV стадий. Тем не менее, авторы сообщения считают целесообразным планировать количество больных в исследованиях для адекватной оценки продолжительности жизни [Bast R.C., 2007]. Действительно, многие исследования показали наличие корреляции между временем до прогрессирования и продолжительностью жизни больных раком яичников [McGuire WP, 1996; Piccart MJ, 2000; Armstrong DK, 2006; Parmar MKB, 2003]. С другой стороны в ряде других исследований при достоверных различиях времени до прогрессирования в экспериментальной и контрольной группах значимые различия в пр о до л жите л ьн о ст и жизни больных отсутствовали [Pfisterer J, 2006; Trope С, 2007; Markman М, 1998; GICOG, 1987].

Использование в последние годы эффективных новых противоопухолевых препаратов при раке яичников позволяет использовать при этом заболевании три и более линии химиотерапии. Поэтому продолжительность жизни этих больных определяется не только длительностью периода времени до прогрессирования после первой или второй линий химиотерапии, но и длительностью ремиссии на последующих линиях химиотерапии.

Представленные факты указывают на то, что время до прогрессирования далеко не всегда коррелирует с продолжительностью жизни больных раком яичников, поэтому его следует с осторожностью применять в качестве конечной точки при планировании исследований. Применение других переменных, в частности частоты объективных эффектов, оцененных по динамике уровня Ca 125 и измеряемых проявлений болезни, или опросников качества жизни больных, не может считаться эффективной заменой переменной продолжительности жизни [Bast R.C., 2007].

В нашей работе мы отталкиваемся от существующей классификации рака яичников, разделяющей рецидивы на платиночувствительные и платинорезистентные. Данная классификация основана на оценке длительности светлого промежутка между окончанием платиносодержащей химиотерапии и прогрессированием опухолевого процесса и имеет большое практическое значение с позиции выбора нового режима лечения. При длительности светлого промежутка более 6 месяцев опухоль может считаться платиночувствительной, и повторное применение платинового производного в сочетании с новым цитостатиком или без него способно принести пользу больной. При длительности светлого промежутка менее 6 месяцев опухоль считается платинорезистентной. Такие опухоли отличаются низкой чувствительностью к химиотерапии, а больные с платинорезистентными опухолями имеют короткую продолжительность жизни. На основе этой классификации была предложена переменная времени до платинорезистентности, рассчитываемая от начала химиотерапии первой линии до развития платинорезистентного рецидива рака яичников. Этот период дольше времени до прогрессирования, но все же значительно короче продолжительности жизни. На когорте больных нашего отделения мы продемонстрировали, что эта переменная лучше коррелирует с продолжительностью жизни по сравнению со временем до прогрессирования. Получены статистически достоверные различия как между коэффициентами корреляции Пирсона, так и при выполнении множественной регрессии. Среднее время выигрыша при применении этой переменной, рассчитанное как интервал времени от момента выявления платинорезистентного рецидива до регистрации летального исхода, составило более 10 месяцев.

Ожидается, что планирование исследований со временем до платинорезистентности в качестве конечной точки реализуется в меньшей длительности наблюдения и меньшем числе больных в группах.

Второй путь решения проблемы платинорезистентного рака яичников лежит через внедрение в клиническую практику новых противоопухолевых агентов. В последнее время в арсенале врача-химиотерапевта появились новые препараты, например, липосомальный доксорубицин, топотекан и др. Пока рано списывать со счетов и старые препараты, такие как этопозид и алтретамин, имеющие определенную эффективность и являющиеся удобными с точки зрения возможности перорального приема. Возникает вопрос, какой препарат считать оптимальным. К сожалению, все они обеспечивают короткий контроль болезни длительностью 3-5 месяцев. Результаты законченных рандомизированных исследований III фазы не позволяют выделить ни одного наиболее эффективного препарата. Согласно этим данным одинаковой эффективностью обладали липосомальный доксорубицин, гемцитабин, топотекан и паклитаксел. Описываемые различия касались лишь спектра токсичности [Gordon А., 2004; О'Вугпе К., 2002; Теп Bokkel Huinink W., 2004; Mutch D., 2007]. К сожалению, отсутствуют данные по сравнительному анализу эффективности таких недорогих и малотоксичных препаратов, как пероральные этопозид и алтретамин. Поэтому вопрос о каком-либо стандарте лечения больных с платинорезистентным раком яичников остается открытым.

В данном исследовании проведен сравнительный анализ ретроспективно набранных групп по эффективности и токсичности получаемого ими лечения. Для этого из суммарно 221 больной с платинорезистентным раком яичников, были выделены 181 больная, разделенные на 6 подгрупп в соответствии с получаемым лечением. Больные, не вошедшие в данный анализ, либо не получали противоопухолевого лечения по поводу платинорезистентного рака яичников, либо получали режимы на основе гемцитабина, винорельбина, тиофосфамида, метрономную терапию и т.д. Ввиду малого числа больных, получавших эти режимы, систематизировать их эффективность и токсичность являлось нецелесообразным.

Шесть сформированных групп больных оказались сопоставимыми по основным прогностическим параметрам. Это значительно снижает, однако не исключает возможность систематической ошибки, которая во всех случаях свойственна ретроспективным анализам, не содержащим принципы рандомизации больных. Тем не менее такие известные научные общества как ESMO и ASCO, основываясь на принципах доказательной медианы, относят результаты подобных исследований к третьему уровню доказательности, который в отсутствии более четких данных имеет полное право на существование [CookD.J., 1992].

Наиболее эффективными препаратами оказались ПЛД, комбинации на основе препаратов платины, а также пероральный этопозид. Интересно, что при низкой частоте объективных эффектов этопозид при платинорезистентном раке приводил к сравнительно длительным ремиссиям с медианой времени до прогрессирования 3,9 месяцев. Возможно, залогом такой эффективности является невысокая токсичность препарата и удобство пероральной формы приема. Благодаря этому, большинство больных получали препарат до прогрессирования опухоли.

Переносимость ПЛД можно считать удовлетворительной. Следует выделить высокую частоту мукозитов и ладонно-подошвенных поражений кожи, которые успешно контролировались путем редукции дозы препарата.

Эффективности паклитаксела, алтретамина и топотекана оказались ниже платины, ПЛД и этопозида. Анализируя группу топотекана, следует отметить, что в основном препарат назначался в качестве химиотерапии четвертой линии. Это привело к тому, что в 75% случаев потребовалась редукция дозы препарата вследствие непереносимой гематологической токсичности. Другими словами, низкая эффективность топотекана, отмеченная в настоящем исследовании может быть следствием его применения в сниженных дозах. С учетом данных зарубежных исследований П1 фазы при платинорезистентном раке яичников можно заключить, что применение топотекана целесообразно у больных платинорезистентным раком яичников в качестве второй или третьей линий химиотерапии, когда еще возможно его применение в рекомендованных FDA дозах 1,5 мг/м 1-5 дни 21-дневного курса.

Эффективность препаратов платины в комбинациях с другими препаратами по нашим данным оказалась сравнимой с эффективностью ПЛД и этопозида, и это требует отдельного обсуждения. Поскольку токсичность комбинированной платиносодержащей химиотерапии значительно выше, чем монотерапии ПЛД или этопозидом, сходные показатели эффективности не позволяют рекомендовать платину в качестве альтернативы ПЛД и этопозиду. Однако в действительности это очень широкая группа больных, поэтому сделана попытка выделить небольшую подгруппу, которая действительно выигрывает от повторного назначения платины. Была рассмотрена гипотеза о неполной перекрестной резистентности карбоплатина и цисплатина, для чего все больные, получавшие повторно платину по поводу платинорезистентного рецидива, были разделены на четыре подгруппы в зависимости от того, какие платиновые производные и в какой последовательности они получали. Параллельно исключена гипотеза о том, что возможная низкая дозовая интенсивность платины в ранее проведенной линии терапии, выражающаяся в низкой курсовой дозе платины или увеличении интервала между двумя введениями препаратов, приводит к более высокой эффективности последующей платиносодержащей терапии. Четыре сформированные подгруппы оказались сбалансированными по основным факторам прогноза (возраст, гистологический тип, ECOG-статус, уровень Cal25). Проанализированы препараты-партнеры платины в ранее проведенных режимах в режимах, назначенных по поводу платинорезистентного рецидива. Существенных отличий между группами по этим препаратам также не выявлено.

Проведенный после этого сравнительный анализ подгрупп показал, что нельзя исключать неполную перекрестную резистентность у цисплатина и карбоплатина. Возможна польза от использования цисплатинсодержащих комбинаций во второй линии после короткой ремиссии на карбоплатин-содержащей химиотерапии. Полученные данные о времени до прогрессирования на фоне терапии цисплатином после карбоплатин-содержащей химиотерапии, равные 7,3 месяцев, не только превышают аналогичные показатели в других подгруппах с платиной (медиана времени до прогрессирования 2,7-3,8 месяцев), но также значительно превышают эти показатели в группах ПЛД и этопозида.

Наши данные вполне согласуются с данными литературы: во многих работах исследователи отмечают сравнительно высокую эффективность платиновых комбинаций при их назначении по поводу платинорезистентного рака яичников [Markman M., 1998; Roxburgh P., 2008]. Особое внимание уделяется еженедельным введениям препаратов (так называемые dose-dense режимы). В исследовании П фазы L. Havrilesky et al. (2003) проводилось лечение рецидивов рака яичников комбинацией карбоплатина AUC 2 и паклитаксела 80 мг/м в 1,8 и 15 дни 28-дневного цикла. Восемь больных из суммарно двадцати одной были резистентными к платине, остальные имели платиночувствительные опухоли. Частота объективных эффектов в группе платинорезистентных опухолей составила 37,5%, медиана времени до прогрессирования составила 3,2 месяца. Сопоставимые результаты получены в некоторых других исследованиях [Peng Р., 2007; Brewer С, 2006]. Вскоре ожидаются результаты крупного рандомизированного исследования по сравнению терапии ПЛД с комбинацией карбоплатина AUC 3 и паклитаксела 80 мг/м в еженедельном режиме.

Подводя итоги всем полученным в работе результатам, принята попытка создать оптимальный алгоритм лечения больных с развившимся платинорезистентным раком яичников. Суть алгоритма суммирована в таблицах 18 и 19.