Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Томудекс(ралтитрексед) в составе лекарственных комбинаций при метастазах колоректального рака.Эффективность и анализ побочных эффектов.
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.14
Автореферат диссертации по медицине на тему Томудекс(ралтитрексед) в составе лекарственных комбинаций при метастазах колоректального рака.Эффективность и анализ побочных эффектов.
На правах рукописи
Вахабова Юлия Вячеславовна
ТОМУДЕКС (РАЛТИТРЕКСЕД) В СОСТАВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ КОМБИНАЦИЙ ПРИ МЕТАСТАЗАХ
КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА. ЭФФЕКТИВНОСТЬ И АНАЛИЗ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ
г
14.00.14 - онкология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва - 2009 г.
003488872
Работа выполнена в Российском онкологическом научном центре им. Н.Н.Блохина РАМН
Научные руководители:
Чл,- корр. РАН, доктор медицинских наук, профессор, М.Р. Лнчиницер Доктор медицинских наук Е.В. Степанова
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор В.А. Горбунова
Доктор медицинских наук, профессор C.B. Одинцов
Ведущая организация:
Российский научный центр рентгенрадиологии Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
часов на
Защита состоится « » ^-т^-^4—г. в заседании Дпссертацно1шого"совета Д.001.017.01 при Российском онкологическом научном центре им. Н.Н.Блохина РАМН (115478 , г. Москва, Каширское шоссе, 24).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина.РАМН. Автореферат разослан «\уЗ> г.
Ученый секретарь
Диссертационного совета Д.001.017.01. доктор медицинских наук, профессор
Ю.В. Шишкин
Актуальность проблемы
Ежегодно в мире регистрируется более 500000 больных колоректальным раком и около 300000 смертей от этого заболевания [Ferlay J. et al., 2004]. В России ежегодно регистрируется около 50 тысяч новых случаев колоректального рака. Так, в 2003 году в Российской федерации было зарегистрировано 50698 впервые выявленных случаев колоректального рака и 36036 случаев смертей от этого заболевания [Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2005.] Среди больных с впервые диагностированным колоректальным раком от 20% до 50% имеют отдаленные метастазы, а у 55% оперированных больных в разные сроки после операции возникают рецидивы и метастазы [Weiss L , Grundmann Е et al. 1986].
Наиболее часто колоректальный рак метастазирует в печень.
В настоящее время идет поиск наиболее оптимальных режимов химиотерапии в лечении метастазов колоректального рака и уже достигнуты определенные успехи. Комбинации фторпиримидинов с Оксалиплатином, Иринотеканом существенно увеличили частоту эффекта и время до прогрессирования.
Такой результат получил объяснение в связи с изучением значения «фторпи-римидинового фенотипа», включающего экспрессию тимидилат синтетазы (ТС) как ключевого фермента для активности фторпиримидинов, а также тимидин фосфорилазы (ТФ) и дигидропиримидин дегидрогеназы (ДПД).
Новые возможности возникли в связи с изучением прямого ингибитора ТС Ралтитрекседа (Томудекс), обладающего избирательным эффектом на этот фермент.
Основным механизмом действия Томудекса является прямое, неконкурентное ингибирование ТС и ДПД в опухоли.
Доказана высокая эффективность и описаны особенности спектра побочных эффектов Томудекса при метастазах колоректального рака в работе [Доброва Н.В. и др., 1999].
Изучение новых режимов комбинации Томудекса с различными фторпири-мидинами является актуальным.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Улучшить результаты химиотерапии при метастазах колоректального рака с использованием прямого ингибитора ТС - Томудекса в сочетании с фторпирими-динами.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Разработать новые режимы комбинации Томудекса с 5-фторурацилом, фторафуром, капецитабином при метастазах колоректального рака. Дать характеристики эффективности и побочных эффектов вышеуказанных комбинаций.
2. Изучить динамику уровня РЭА до и во время лечения, определить его значение для оценки результатов.
3. Дать анализ времени до прогрессирования и выживаемости.
4. Сопоставить результаты лечения с показателями экспрессии ТФ, ТС, ДПД в ткани опухоли.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Впервые изучены и внедрены в клиническую практику новые лекарственны комбинации для лечения больных с метастазами колоректального рака: Тому декс+Фторафур, Томудекс+Капецитабин, Томудекс+еженедельные введения 5 Фторурацила. (I линия лекарственной терапии). Томудекс в сочетании с фторпи римидинами особенно эффективен при низкой экспрессии ТС, таким образом доказан синергизм прямого и непрямого ингибитора ТС.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Данные, полученные в настоящем исследовании, внедрены и используютс
в практике лечения больных с метастазами колоректального рака, новые режимь
химиотерапии являются амбулаторными и хорошо переносимыми. Определение 4
экспрессии ТС и ТФ полезно для выделения группы больных с высоким шансом достижения лечебного эффекта.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ
Апробация диссертационной работы состоялась на совместной научной конференции с участием отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, хирургического отделения онкопроктологии, отделения химиотерапии, хирургического отделения опухолей поджелудочной железы и печени, хирургического отделения диагностики опухолей НИИ КО РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН и лаборатории экспериментальной диагностики и биотерапии опухолей НИИ ЭДИТО РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.
По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав, заключения, выводов и указателя литературы, включающего 109 источников, среди которых публикации отечественных и иностранных авторов. Работа проиллюстрирована 40 таблицами и 21 рисунком.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В исследование включено 100 больных с метастазами колоректального рака, прежде не получавшие цитостатическое лечение при рецидиве болезни.
Характеристика больных представлена в таблице 1.
Таблица 1.
Характеристика больных и режимы лечения.
Характеристика Число больных Томудекс + 5-ФУ(инф) п =41, п (%) Томудекс + Кселода п = 36, п (%) Томудекс + Фторафур п = 23, п (%)
Количество курсов 228 240 112
Возраст (годы)
Диапазон 36-73 39-73 32-81
Средний 57,4 57,6 60,5
Пол
Мужской 17(41,5) 16(44,4) 10(43,5)
Женский 24(58,5) 20(55,6) 13(56,5)
Локализация первичной
опухоли
Толстая кишка 21(51,2) 25(69,4) 16(69,6)
Прямая кишка 19(46,4) 10(27,8) 7(30,4)
Толстая +прямая кишка 1(2,4) 1(2,8) 0(0)
Предыдущее лечение
Операция 40 (97,6) 36(100) 23 (100)
Адъювантная х/т 5 (12,2) 1 (2,8) 4(17,4)
Локализация метастазов
Только печень 24 (58,5) 22(61,1) 0(0).
Печень+ другие органы 10(24,4) 14(38,9) 19(82,6)
Только легкие 4 (9,8) 0(0) 0(0)
Легкие + другие органы 6(14,6) 5(13,9) 4(17,4)
Лимфоузлы ±мягкие
ткани 2(4,9) 0(0) 0(0)
Режимы лечения и дозы препаратов представлены на рисунке 1. Режимы лечения А) Томудекс + 5-фторурацил У и • • • •
1 2 9 16 22 23 дни
^Томудекс 2,6 мг/м2 в/в , 15 минутная инфузия, 1 , 22 дни и т.д.
• 5-фторурацил 600 мг/м2, струйно, дни 2, 9, 16 и т.д.
Б) Томудекс + кселода д
Томудекс 2,6 мг/м2 в/в 0
Кселода 2000 мг/м2/день | =1 о
(разделить на 2 приема)
1 8 14 22
Дни
В) Томудекс + фторафур
Томудекс 2,6 мг/м2 в/в А Л
Внутривенно, 15 мин. инф. V V
Фторафур 1200 мг/день | >
перорально, разделить на 2 приема. -к.
1 8 14 22
Дни
Рисунок 1. Схемы лечения больных с метастазами колоректального рака.
Оценка результатов лечения проводилась по RECIST критериям, отдельно изучали уровень раково-эмбрионалыюго антигена (РЭА) в крови до и в период лечения.
Иммуногистохимическое исследование
Парафиновые срезы депарафинировали и регидратировали по стандартной методике. Для "демаскировки" антигенов проводили прогревание срезов на водяной бане в предварительно нагретом до 95-99°С Target Retrieval Solution [DAKO] в течение 30 минут. В качестве проявочной тест-системы испльзовали LSAB+kit система (DAKO). Срезы докрашивали гематоксилином и заключали в бальзам. Оценка результатов окрашивания проводилась с применением светового микроскопа (увеличение хЮ, х20, х40). Для всех маркеров оценивается локализация окрашивания в клетке (ядро, цитоплазма, мембрана). Количество положительных клеток оценивается в зонах, содержащих их максимальное количество. В исследовании применялись следующие критерии оценки маркеров:
Количество клеток, положительных по тимидилат синтетазе, подсчитывали
полуколичественно по следующей градации: 0 - отсутствие окрашивания; 1 - ок
рашено менее 25% клеток; 2- окрашено от 25 до 50% опухолевых клеток; 3- ок
рашено более 50% клеток. Для оценки интенсивности окрашивания использовал
критерии: 0 - отсутствие окрашивания; 1+ - слабое окрашивание опухолевых кле
ток; 2+ - средняя интенсивность окрашивания; 3+ - сильная степень окрашивания
При слабом окрашивании опухолевых клеток или при окрашивании средней
сильной интенсивности менее 25% клеток считали, что опухоли имеет низку1
степень экспрессии тимидилат синтетазы. При среднем или сильном окрашива
нии более 25% опухолевых клеток опухоль рассматривали, как имеющую высо
кую экспрессию тимидилат синтетазы. Опухоль считали положительной по ти
мидин фосфорилазе, если более 5% опухолевых клеток были окрашены со сред
ней или сильной интенсивностью. Опухоль считали положительной по ДПД, есл
более 25% опухолевых клеток были окрашены со средней или сильной интенсив
ностью. 8
Характеристика молекулярно-биологических маркеров, включенных в исследование
Маркер Антитела Разведение
ТС ТБ 1 Об (С11егшсоп) 1:100
ТФ Р-ОР.44С (Опсо^епе) 1:200
ДПД Поликлональные (ЯосЬе) 1:100
Статистические методы анализа данных исследования
Все расчеты и графическое оформление полученных результатов выполнены в пакете статистического анализа 81аИз11са 6.0.
Анализ времени до наступления события (время до прогрессирования, выживаемость) проводился методом множительных оценок Каплана-Мейера. рат. Сравнение времен до наступления события (сравнение кривых выживаемости, времени до прогрессирования) выполнялось с помощью критериев Хи-квадрат, логрангового критерия, Р-критерия Кокса, критерия Гехана, критерия Пето, критерия Ментела. Различия считались статистически значимыми, если вероятность справедливости нулевой гипотезы (р) была меньше 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
1. Анализ противоопухолевой активности и побочных эффектов комбинации Томудекса с еженедельным струнным введением 5-фторурацила
(I линия).
Лечение проведено у 41 больного с метастазами колоректального рака.
Характеристика больных представлена в таблице 3.
Полный эффект получен у 2 больных, частичный эффект у 15 больных, длительная стабилизация (>6 мес.) у 7 больных. Общая частота лечебного эффекта составила 58,5%. (таблица 3).
Противоопухолевая эффективность комбинации Томудекс+5ФУ
Результаты Число больных, (%)
Полный эффект (ПР)+ Частичный эффект (ЧР) 17(41,4)
Стабилизация >6 мес. (СТ) 7(17,1)
ПР+ЧР+СТ >6 мес. 24 (58,5)
Медиана времени до прогрессировать при полной регрессии составила 29,7 мес., при частичной регрессии - 7,8 мес., при длительной стабилизации - 6,8 мес.
Данные об общей выживаемости известны для 38 больных, получавших лечение Томудексом в сочетании с 5ФУ. Достижение лечебного эффекта при I линии химиотерапии (ПР+ЧР+СТ26 мес.) значительно увеличивает выживаемость больных (таблица 4.)
Таблица 4.
Безрецидивная и общая выживаемость больных, получавших лечение ком-
бинацией Томудекс+5ФУ
Эффективность лечения Медиана времени до прогрессиро-вания, мес. Общая выживаемость, мес.
ПР 29,7 * 53,8*
ЧР 7,8 18,7
СТ=6 мес. 6,8 14,4
ПРГ 3,0 7,9
* - один пациент жив в течение 56 месяцев без проявления болезни.
Уровень РЭА до начала лечения исследован у 36 больных.
Исходно уровень РЭА выше 10 нг/мл до лечения был у 25 (71,4%) из 36 больных. При полной ремиссии уровень РЭА достиг нормы во всех случаях. При частичной регрессии или длительной стабилизации снижение РЭА ^0% отмечено в 76,9 % случаев.
Побочные эффекты разработанного режима были умеренными.
Так, при проведении 228 курсов нейтропения 1 степени появилась в 10,5% случаев (24 курса), 2 степени - в 8,8% (20 курса), 3 степени - в 4,8% (11 курсов), 4 степени - в 0,4% случаев (1 курс).
Диарея 1-2 ст. отмечена в 34 (14,9%) курсах, 3-4 степени - в 25 (11%) курсах. Тяжелая астения 3-4 ст. имела место при проведении 20 (8,8%) курсов лечения. Повышение температуры без признаков инфекции сразу после введения Тому-декса отмечены в 8,3% курсах.
Основными причинами изменения режима лечения у 33 больных стали гаст-роинтестинальная и гематологическая токсичность. Наиболее часто используемым лечебным решением был пропуск введения 5-фторурацила и откладывание начала цикла лечения.
Всего пропуски введения 5ФУ имели место в 34 (14,9%) циклах. В большинстве случаев для купирования токсичности было достаточно 1 пропуска в цикле -22 (9,6%) цикла. В 12 (5,3%) циклах возникла потребность в пропусках двух введений 5ФУ. Таким образом, разработанный режим является высокоэффективным и малотоксичным. Нет необходимости проведения длительных инфузий, лечение полностью амбулаторное.
2. Анализ противоопухолевой активности и побочных эффектов комбинации Томудекса и Капецитабина при метастазах колоректалыюго рака (I линия)
Лечение проведено у 36 больных с метастазами колоректального рака. Частичный эффект получен у 13 (36,1%), длительная стабилизация >6 мес. отмечена у 14 (38,9%>) больных. Общая частота ответа составила 75% (таблица 5.). Медиана времени до прогрессирования составила при частичной ремиссии 7,3 мес., при стабилизации 6,3 мес. Время до прогрессирования заболевания достоверно увеличивается в эффективно леченых случаях.
Противоопухолевая эффективность комбинации Томудекс+Капецитабин
Эффект Число больных, (%)
Частичный эффект 13(36,1)
Длительная стабилизация >6 мес. 14 (38,9)
ЧР + СТ >6 мес. 27 (75)
Данные по выживаемости получены в отношении всех больных, получавших Томудекс в сочетании с капецитабином.
Медиана общей выживаемости в группе частичной регрессии составила 18,2 месяцев, в группе стабилизации - 20,3 мес., при прогрессировании - 12,8 месяцев. Установлены статистически значимые различия в общей выживаемости между группами прогрессирования и частичной регрессии (Р-критерий Кокса, р=0,007), прогрессирования и стабилизации (Р-критерий Кокса, р=0,026). Таким образом, имеется увеличение общей выживаемости при частичной регрессии и длительной стабилизации.
На рис. 2. показано достоверное увеличение общей выживаемости у больных с объективным эффектом (ЧР + стабилизация >6 мес.) - 18,2 мес.
ц
"1 ЧР+СТ =6 мес.
«—1
ПРГ
Рис. 2. Общая выживаемость больных с метастазами колоректального рака, получавших лечение комбинацией Томудекс+Капецитабин.
Повышенный уровень РЭА до лечения отмечен у 32 больных. При ЧР снижение РЭА >50% было отмечено у 8 (88,9%) из 9 больных. Снижение РЭА более чем на 50% отмечено при длительной стабилизации у 7 (50%) из 14 больных. Таким образом, в группе больных с лечебным эффектом (ЧР+ СТ) значительное снижение РЭА (>50% ) наблюдали в 15(65,2%) из 23 случаев.
Таблица 6.
Динамика РЭА и эффективность лечения (32 больных с высоким уровнем РЭА)_
Клинический эффект Снижение РЭА ПР+ЧР+СТ > 6 мес. 50%
Частичная регрессия 8/9 (88,9%)
Стабилизация (>6 мес.) 7/14 (50%)
Общая группа ЧР+СТ (>6 мес.) 15/23 (65,2%)
Анализ побочных эффектов комбинации Томудекса и Капецитабина установил хорошую переносимость нового лечебного режима.
При проведении 240 курсов нейтропения 3 и 4 степени отмечена в 1,7% случаев (4 курса). Диарея 3-4 степени наблюдалась в 8 (3,3%) курсах.
Тяжелая астения имела место при проведении 12 (5,0%) курсов лечения. Проявления гепатотоксичности в виде повышения трансаминаз 3 степени отмечены при проведении 6 (2,5%) курсов лечения. Ладонно-подошвенный синдром 1-2 степени - наблюдался в 8,8% курсов.
Основными причинами изменения режима лечения стали гастроинтести-нальная, гепатотоксичность и гематологическая токсичность. Лечебным решением было откладывание начала цикла лечения и редукция дозы Томудекса на 50%.
Всего редукция дозы Томудекса на 50% использована в 18 (7,5%) циклах, а откладывание начала лечения - в 40 (16,7%) циклах.
3. Анализ противоопухолевой активности и побочных эффектов комбинации Томудекса и Фторафура при метастазах колоректального рака (I линия)
Лечение проведено 23 больным. Лечебный эффект оценен у 22 больных, получивших не менее 2 -х курсов лечения (таблица 7).
Таблица 7.
Противоопухолевая эффективность комбинации Томудекс + Фторафур
Клинический эффект Число случаев %
Частичная регрессия 8 36,4
Стабилизация болезни >6 мес. 5 22,7
ЧР+СТ >6 мес. 13 59,1
Частичная регрессия метастазов установлена у 8 (36,4%) из 22 больных. Длительная стабилизация болезни (>6 мес.) отмечена у 5 (22,7%) больных.
Таким образом, эффект (частичная ремиссия + длительная стабилизация) достигнут в 59,1% случаев.
Медиана времени до прогрессирования у больных, достигших ЧР и СТ, составила 8,6 мес. (рис. 3).
Время, мес
Рис. 3. Время до прогрессирования у больных, получавших режим Томудекс + фторафур.
Повышенный уровень РЭА до химиотерапии отмечен у 19 больных. Во многих случаях уровень РЭА был очень высоким. Впечатляющее снижение РЭА наблюдали у некоторых больных (8009^ 14,4, 157,7-* 14,6, 396 ^ 29,4 , 146,2^ 6,6 и т.д.).
При частичной регрессии опухоли значительное снижение РЭА наблюдали у всех больных. При стабилизации болезни значительное снижение РЭА отмечено в 3 из 4 случаев.
Зависимость динамики РЭА и эффективности лечения (16 больных с высоким уровнем маркера) отображены в таблице 8.
Таблица 8.
Динамика РЭА при эффективности лечения (Томудекс + Фторафур)
Клинический ответ Снижение РЭА >50%
Частичная регрессия 7/7(100%)
Стабилизация >6 мес. 3/4(75%)
Общая группа (ЧР+ СТ) 10/17(58,8%)
В период лечения 23 больных гематологическая токсичность была отмечена у 3-х (нейтропения I-II ст. - у двух (1,7 %), у одного - III ст. (0,85%)). Гастроин-тестинальная токсичность наблюдалась в 18,6% курсах: диарея I ст.-9,3%, II ст.-6,8%, III ст -1 (0,85%) стоматит I ст.- в 1,7% наблюдений.
Тошнота I ст. отмечена в 12,5%, II ст. - в 5,9% случаев, III ст. - 2,5%. Рвота III ст. наблюдалась в 4,2% случаев. Анорексия I-II ст. зарегистрирована в 6,7%. Повышение трансаминаз без других нарушений печеночных тестов имело место в 12, 7% случаев I степени, в 6,15% наблюдений II-III степени, и у 0,85% больных - IV степени. Гипербилирубинемия I-II степени отмечена в 8,4% случаев. Астения II ст. зарегистрирована в 17,8% курсов; III ст -1,7%.
Повышение температуры без признаков инфекции возникло сразу после введения Томудекса в 6,8% курсов. Таким образом, режим комбинации Томудекса и Фторафура показал высокую эффективность и умеренные побочные эффекты.
Таким образом, Томудекс в комбинации с фторпиримидинами представляет новую возможность эффективного лечения больных с метастазами колоректаль-ного рака.
4. Влияние экспрессии тимидилат синтетазы, тимиднн фосфорнлазы и ди-гидропиримидин дегидрогеназы на эффективность химиотерапии.
При применении комбинации Томудекс+5-фторурацил низкая экспрессия ТС обнаружена у 7 (58,3%) больных, леченных эффективно (ПР+ЧР+СТ2) мес.), и у 5 (41,7%) больных, имевших прогрессирование болезни.
При лечении больных в режиме Томудекс+Капецитабин не обнаружено различий в эффективности лечения в зависимости от экспрессии ТС, ТФ и ДПД.
Статистический анализ показал увеличение времени общей выживаемости больных, получавших Томудекс + Капецитабин, которая при низкой экспрессии -17,3 месяца, при высокой экспрессии ТС составила 12 месяцев. Различия в выживаемости статистически достоверны (Р-крнтерий Кокса, р=0,033). Кривые выживаемости в указанных группах представлены на рисунке 5.
♦ Цензурированные данные
' О 5 10 15 20 25 30 35
Меоняа
Рисунок 5. Общая выживаемость больных, получавших Томудекс + Капецитабин, в зависимости от экспрессии ТС в опухоли.
Важный результат так же получен анализе корреляции общей выживаемости и экспрессии ТФ (рис. 6).
Медиана общей выживаемости больных, получавших Тому-декс+Капецитабин, при высокой экспрессии ТФ составила 17,4 месяца, при низкой экспрессии - 13 месяцев. Различия в общей выживаемости в зависимости от уровня экспрессии ТФ в опухолевой ткани статистически достоверны (Р-критерий Кокса, р=0,034).
фнзурированные данные
Рисунок 6. Общая выживаемость больных, получавших Томудекс + Капецитабин, в зависимости от уровня экспрессии ТФ.
Полученные результаты свидетельствуют о выраженной противоопухолевой активности новых режимов в химиотерапии Томудекс + 5-фторурацил, Томудекс + Капецитабин и Томудекс + Фторафур (таблица 9.). Частичная регрессия метастазов (по ЯЕС1БТ критериям) и длительная стабилизация >6 мес. наблюдались у 58,5% больных в группе Томудекс + 5ФУ, у 75% больных в группе Томудекс + Капецитабин и в 59,1 % случаев в режиме Томудекс + фторафур. Время до про-грессирования составило в среднем 5,8 мес. в режиме Томудекс + 5-фторурацил;
6,3 мес. в режиме Томудекс + Капецитабин; 5,6 мес. - в режиме Томудекс + Фто-рафур.
Таблица 9.
Частота лечебного эффекта в группах Томудекс+5ФУ, Томудекс+Капецитабин и Томудекс+Фторафур.
Эффект Частота эффекта
Томудекс+ 5ФУ Томудекс+ Капецитабин Томудекс+ Фторафур
Полная + частичная регрессия 17(41,4%) 13(36,1%) 8 (36,4%)
Стабилизация >6 мес. 7(17,1%) 14(38,9%) 5 (22,7%)
Общая частота ответа 58,6% 75% 59,1%
Динамика определения уровня РЭА в крови дополняет представление о лечебном эффекте при частичной регрессии и стабилизации.
Новые режимы химиотерапии редко вызывают побочные эффекты и в основном представлены повышением температуры без признаков инфекции. Лечение во всех режимах может быть амбулаторным.
При изучении экспрессии ТС, ТФ и ДПД обнаружено, что низкий уровень ТС и высокий уровень ТФ коррелируют с достижением лечебного эффекта. Показано увеличение общей выживаемости при использовании режима Томудекс + Капецитабин в случаях с отрицательным ТС и положительным ТФ.
выводы
1. Разработаны новые режимы химиотерапии больных с метастазами коло- ректального рака в I линии лечения (Томудекс+5-Фторурацил, Тому-декс+Капецитабин, Томудекс+Фторафур).
2. Режим химиотерапии метастатического колоректального рака Томудекс + 5-Фторурацил является эффективным: частота полной, частичной регрессии + длительной стабилизации мес.) составила 58,5%. Медиана времени до прогрессировать - 7,8 мес.
3. Режим химиотерапии метастатического колоректального рака Тому-декс+Капецитабин является высокоэффективным: частота частичной регрессии составила 36,1 %, длительной стабилизации (2> мес.) - 38,9 %, общая частота эффекта - 75%. Медиана времени до прогрессирования при ЧР + СТ
мес. составила 6,9 месяца.
4. Режим химиотерапии Томудекс+Фторафур показал высокую эффективность в лечении метастатического колоректального рака: частота частичной регрессии - 36,4 %, длительной стабилизации ('¡Б мес.) составила 22,7 %, общая частота эффекта - 59,1%. Медиана времени до прогрессирования при ЧР + СТ 26 мес. составила 8,6 месяцев.
5. Определение уровня РЭА в крови до и в период лечения дополняют представление о частичной регрессии и длительной стабилизации. Снижение уровня РЭА на >50% при комбинации Томудекс+Капецитабин наблюдалось в 65,2% случаев (при ЧР - 88,9%; СТ - 50%.); в режиме Томудекс+Фторафур - в 58,8% случаев (при ЧР - 100%; СТ - 75%); в режиме Томудекс+5-Фторурацил - в 76,9% случаев (при ЧР - 100%; СТ - 25%).
6. Побочные эффекты комбинации Томудекса с фторпиримидинами незначительны. Отмечено незначительная частота гематологической и гастроинте-стинальной токсичности. Особенностью новых режимов химиотерапии являлась астения и повышение температуры без признаков инфекции, связанное с Томудексом, у некоторых больных.
Определение экспрессии ТС, ТФ и ДПД в опухоли дает возможность предсказать лечебный эффект при использовании комбинаций Томудекса с фтор-пиримидинами. В эффективных случаях наблюдалась низкая экспрессия ТС, высокая экспрессия ТФ, а при применении комбинации Тому-декс+Капецитабин также отмечено достоверное увеличение выживаемости больных.
Список работ, опубликованных по теме диссертации.
1. Новые данные о применении Томудекса при злокачественных опухолях/ Ю.В. Вахабова, Н.Н. Семенов, М.Р. Личиницер. // Фарматека. -2005 №18, С. 40-43.
2. Клиническое изучение комбинированного применения препаратов «Томудекс» (ралтитрексед) и «Кселода» (капецитабин) в 1 -й линии лечения больных метастатическим колоректальным раком/ Ю.В. Вахабова, Н.Н. Семенов, Н.В. Доброва, М.Р. Личиницер. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины,- 2008. №2. С.-210-212.
3.Tomudex (Raltitrexed) + Ftorafur (tegafiir) - new effective 1-st line chemotherapy in metastatic colorectal cancer/ Y. Vahabova, N.Semenov, N.Dobrova, M.Lichinitser //19th International Congress on anti-cancer treatment 2008. Proceedings book, PO 98, page 221.
4. Опыт применения томудекса (Ралтитрекседа) и кселоды (Капецитабина) в лечении метастатического колоректального рака/ Ю.В. Вахабова, Н.Н. Семенов, Н.В. Доброва, Г.В. Вышинская. // Сопроводительная терапия в онкологии.- 2007 № 1-2. С 54-56.
5. Комбинация Томудекса (Ралтитрексед) и Фторафура (Тегафур)- новый эффективный режим первой линии химиотерапии при метастазах колоректального рака/ Ю.В. Вахабова, Н.В. Доброва, М.Р. Личиницер. //Онкология. Национальное руководство, издательство «ГЭОТАР-Медиа»-2008. С 705-710.
Подписано в печать об.и. 09 Формат 60x84/16. Бумага офсетная.
____Заказ № эоэ Тираж 100 экз._
Отпечатано на УМТ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24
Оглавление диссертации Вахабова, Юлия Вячеславовна :: 2009 :: Москва
Список сокращений.стр.
Введение.стр.
Глава 1. Эволюция режимов химиотерапии на основе ингибиторов тимидилат синтетазы и подходы к прогнозированию эффективности химиотерапии метастазов колоректального рака (обзор литературы). стр.
1.1. Развитие и эффективность химиотерапии на основе непрямых ингибиторов тимидилат синтетазы.стр.
1.2. Развитие и эффективность режимов химиотерапии на основе прямых ингибиторов тимидилат синтетазы.стр.
1.3. Молекулярно-биологические маркеры: влияние на прогноз эффективности химиотерапии ингибиторами тимидилат синтетазы. стр.
Глава 2. Материалы и методы. стр.
Глава 3. Клиническое изучение Томудекса в составе лекарственных комбинаций в химиотерапии метастатического колоректального рака, эффективность и анализ побочных эффектов. стр.
3.1. Томудекс+5-Фторурацил. стр.
3.2. Томудекс+Кселода. стр.
3.3. Томудекс+Фторафур. стр.
3.3. Сравнительная оценка эффективности и токсичности режимов
Томудекс+5-Фторурацил, Томудекс+Кселода и Томудекс +
Фторафур. стр.
Глава 4. Влияние экспрессии тимидилат синтетазы, тимидин фосфорилазы и дигидропиримидин дегидрогеназы на эффективность химиотерапии. стр.
Обсуждение результатов. стр.
Выводы. стр.
Введение диссертации по теме "Онкология", Вахабова, Юлия Вячеславовна, автореферат
Актуальность проблемы
Ежегодно в мире регистрируется более 500000 больных колоректальным раком и около 300000 смертей от этого заболевания [44]. В России ежегодно регистрируется около 50 тысяч новых случаев колоректального рака. Так, в 2003 году в Российской федерации было зарегистрировано 50698 впервые выявленных случаев колоректального рака и 36036 случаев смертей от этого заболевания [107]. Среди больных с впервые диагностированным колоректальным раком от 20% до 50% имеют отдаленные метастазы, а у 55% оперированных больных в разные сроки после операции возникают рецидивы и метастазы [2]. В Российской федерации в 2003 году среди больных с впервые выявленным раком ободочной кишки у 30% установлена IV стадия заболевания, а среди больных с впервые в жизни установленным диагнозом рака прямой кишки — в 26% случаев [109].
Заболеваемость колоректальным раком существенно варьирует в разных странах [79]. По данным Международного агенства по изучению рака (1АЯС) наивысшие показатели заболеваемости отмечаются в странах северной Америки, западной Европы, Австралии, Новой Зеландии и Японии. В этих странах стандартизованный показатель заболеваемости колоректальным раком у мужчин находится в пределах 30-58 на 100000 населения, а у женщин 20-40 на 100000 населения. Наименьшие показатели заболеваемости (до 7 на 100000 населения) регистрируются в странах Африки и средней Азии [44]. Российская федерация (РФ) относится к странам со средним уровнем заболеваемости колоректальным раком (12-27 на 100000 населения).
В ряде стран, включая Россию, отмечается неуклонный рост заболеваемости раком ободочной и прямой кишок. Так, стандартизованный показатель заболеваемости раком ободочной кишки мужчин в РФ увеличился с 11,6 на 100000 населения в 1994 году до 13,9 на 100000 населения в 2003 году. Аналогичный показатель для рака прямой кишки увеличился с 11 до 13 на 100000 населения. Тенденция к росту заболеваемости раком ободочной и прямой кишки прослеживается и среди женского населения РФ. За аналогичный период времени заболеваемость женщин раком ободочной кишки возросла с 9,1 до 11,5 на 100000 населения, а раком прямой кишки с 7,3 до 8,3 на 100000 населения [107].
Среди стран с высоким и средним уровнями заболеваемости колоректальным раком Российская Федерация выделяется продолжающимся ростом смертности от этого заболевания [44]. Стандартизованный показатель смертности от рака ободочной кишки мужчин в РФ увеличился с 9,2 на 100000 населения в 1994 году до 9,7 на 100000 населения в 2003 году. Аналогичный показатель для рака прямой кишки увеличился с 9 до 9,7 на 100000 населения. Тенденция к росту смертности от рака ободочной кишки прослеживается и среди женского населения РФ. За аналогичный период времени смертность женщин от рака ободочной кишки возросла с 6,9 до 7,4 на 100000 населения. Смертность женского населения РФ от рака прямой кишки стабильна на протяжении последних 10 лет и находится на уровне 5,55,7 на 100000 населения [107].
Основная причина смерти больных колоректальным раком - развитие метастазов. По разнице между заболеваемостью и смертностью можно дать оценку удельного веса больных, имеющих метастазы колоректального рака. Мировой показатель соотношения заболеваемости и смертности при колоректальном раке составляет 2:1, то есть у половины больных в различные сроки с момента установления диагноза развиваются метастазы [44]. Как видно из приведенных выше данных для Российской Федерации этот показатель приближается к 70%. Из этого следует, что необходимость рассмотрения вопроса о системном лекарственном противоопухолевом лечении возникает не менее чем у половины больных колоректальным раком.
В настоящее время идет поиск наиболее оптимальных режимов химиотерапии, в результате использования которых предполагается увеличение времени до прогрессирования заболевания, увеличение общей выживаемости и улучшение качества жизни пациентов.
Краеугольным камнем лекарственного лечения колоректального рака является подавление фермента тимидилат синтетазы (ТС). До настоящего времени 5-Фторурацил и его пероральные аналоги (УФТ, Капецитабин, S1, фторафур), как непрямые ингибиторы ТС, являются основой всех лекарственных комбинации при лечении метастазов колоректального рака.
Ралтитрексед (Томудекс) является новым препаратом, избирательно подавляющим активность тимидилат синтетазы (ТС). Основным механизмом действия Томудекса является прямое, неконкурентное ингибирование тимидилатсинтетазы. В клетке препарат проходит также стадию полиглютамизации с помощью фермента фолилполиглютаматсинтетазы (ФПГС) и образованный комплекс Томудекс-полиглютамат подавляет активность ТС в 100 раз более эффективно, чем неглютамизированный Томудекс. В виде комплексного соединения время внутриклеточной жизни препарата составляет более 24 часов.
S. Mayer et al (1999) в I фазе оценил еженедельные 24-часовые инфузии 5-ФУ в течение 5 недель с перерывом на 6 неделе и Томудекс в дни 8 и 29 каждого цикла перед 5-ФУ. Общий эффект составил 46%.
В 1999 году на ASCO были опубликованы предварительные данные исследования эффективности томудекса и болюсных введений 5-Фторурацила. Получены данные об эффективности этой комбинации.
Эти результаты подтверждали, что подавление активности ТС с использованием прямых и непрямых ингибиторов является высоко эффективным.
В настоящее время активно изучается предсказание эффективности и токсичности химиотерапии ингибиторов ТС, основываясь на данных об уровне содержания тимидилатсинтетазы, тимидинфосфорилазы, дгидропиримидиндегидрогеназы в опухоли (ТФ, ТС, ДПД).
Таким образом, полученные данные в исследованиях зарубежных и отечественных авторов по применению Томудекса в лечении больных колоректальным раком дают надежду на эффективное использование сочетаний прямых и непрямых ингибиторов ТС, поэтому изучение новых режимов комбинации Томудекса с различными фторпиримидинами является актуальным.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Улучшить результаты химиотерапии при метастазах колоректального рака с использованием прямого ингибитора ТС — Томудекса в сочетании с фторпиримидинами.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.
1. Разработать новые режимы комбинации Томудекса с 5-фторурацилом, фторафуром, капецитабином при метастазах колоректального рака. Дать характеристики эффективности и побочных эффектов вышеуказанных комбинаций.
2. Изучить динамику уровня РЭА до и во время лечения, определить его значение для оценки результатов.
3. Дать анализ времени до прогрессирования и выживаемости.
4. Сопоставить результаты лечения с показателями экспрессии ТФ, ТС, ДПД в ткани опухоли.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Впервые изучены и внедрены в клиническую практику новые лекарственные комбинации для лечения больных с метастазами колоректального рака: Томудекс+Фторафур, Томудекс+Капецитабин, Томудекс+еженедельные введения 5-Фторурацила. (I линия лекарственной терапии). Томудекс в сочетании с фторпиримидинами особенно эффективен при низкой экспрессии ТС, таким образом, доказан синергизм прямого и непрямого ингибитора ТС.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Данные, полученные в настоящем исследовании, внедрены и используются в практике лечения больных с метастазами колоректального рака, новые режимы химиотерапии являются амбулаторными и хорошо переносимыми. Определение экспрессии ТС и ТФ полезно для выделения группы больных с высоким шансом достижения лечебного эффекта.
Заключение диссертационного исследования на тему "Томудекс(ралтитрексед) в составе лекарственных комбинаций при метастазах колоректального рака.Эффективность и анализ побочных эффектов."
выводы
1. Разработаны новые режимы химиотерапии больных с метастазами коло-ректального рака в I линии лечения (Томудекс+5-Фторурацил, Томудекс+Капецитабин, Томудекс+Фторафур).
2. Режим химиотерапии метастатического колоректального рака Томудекс + 5-Фторурацил является эффективным: частота полной, частичной регрессии + длительной стабилизации (>6 мес.) составила 58,5%. Медиана времени до прогрессирования — 7,8 мес.
3. Режим химиотерапии метастатического колоректального рака Томудекс+Капецитабин является высокоэффективным: частота частичной регрессии составила 36,1 %, длительной стабилизации (>6 мес.) - 38,9 %, общая частота эффекта — 75%. Медиана времени до прогрессирования при ЧР + СТ >6 мес. составила 6,9 месяца.
4. Режим химиотерапии Томудекс+Фторафур показал высокую эффективность в лечении метастатического колоректального рака: частота частичной регрессии — 36,4 %, длительной стабилизации (>6 мес.) составила 22,7 %, общая частота эффекта — 59,1%. Медиана времени до прогрессирования при ЧР + СТ >6 мес. составила 8,6 месяцев.
5. Определение уровня РЭА в крови до и в период лечения дополняют представление о частичной регрессии и длительной стабилизации. Снижение уровня РЭА на > 50% при комбинации Томудекс+Капецитабин наблюдалось в 65,2% случаев (при ЧР — 88,9%; СТ - 50%.); в режиме Томудекс+Фторафур - в 58,8% случаев (при ЧР -100%; СТ - 75%); в режиме Томудекс+5-Фторурацил - в 76,9% случаев (при ЧР - 100%; СТ - 25%).
6. Побочные эффекты комбинации Томудекса с фторпиримидинами незначительны. Отмечено незначительная частота гематологической и гастроинтестинальной токсичности. Особенностью новых режимов химиотерапии являлась астения и повышение температуры без признаков инфекции, связанное с Томудексом, у некоторых больных.
7. Определение экспрессии ТС, ТФ и ДПД в опухоли дает возможность предсказать лечебный эффект при использовании комбинаций Томудекса с фторпиримидинами. В эффективных случаях наблюдалась низкая экспрессия ТС, высокая экспрессия ТФ, а при применении комбинации Томудекс+Капецитабин также отмечено достоверное увеличение выживаемости больных.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Вахабова, Юлия Вячеславовна
1. Allen Mersh T.G., Earlam S., Fordy C. et al. Quality of life and survival with continuous hepatic-artery floxuridine infusion for colorectal liver metastases. //Lancet. - 1994. - V.344. -P.1255-1260
2. Anttila MI, Sotaniemi EA, Kairaluoma MI, et all. Pharmacokinetics of ftorafur after intravenous and oral administration. Cancer Chemother Pharmacol (1983) 10: 150-153
3. Aparicio J., Vicent J.M., Maestu I. et al. First-line treatment with irinotecan and raltitrexed in metastatic colorectal cancer. Mature results of a multicenter phase II study.// Oncology^ 2005. - V.68(l). - P.58-63. Epub 2005 Mar 8
4. Au, J. L., and Sadee, W. The pharmacology of ftorafur (R,S-l-(tetrahydro-2-furanyl)-5-fluorouracil). Recent Res. Cancer Res., 76:100—114, 1981.
5. Au, J. L., Wu, A. T., Friedman, M. A., and Sadee, W. Pharmacokinetics and metabolism of ftorafur in man. Cancer Treat. Rep., 63:343—350, 1979
6. Avallone A, Delrio P, Guida C et al., Biweekly oxaliplatin, raltitrexed, 5-fluorouracil and folinic acid combination chemotherapy during preoperative radiation therapy for locally advanced rectal cancer: a phase I-II study
7. Becouarn Y., Ychou M., Ducreux M. et al. Phase II trial of oxaliplatin as firstline chemotherapy in metastatic colorectal cancer patients. Digestive Group of French Federation of Cancer Centers// J Clin Oncol. 1998. - V.16(8). -P.2739-2744.
8. Borner M.M., Dietrich D., Stupp R. et al. Phase II study of capecitabine and oxaliplatin in first- and second-line treatment of advanced or metastatic colorectal cancer.// J Clin Oncol. 2002. - V.20. - P. 1759-1766.
9. Br J Cancer. 2006 Jun 19; 94(12):1809-15. Epub 2006 May 30.
10. Braun M.S., Adab F., Bradley C. et al. Modified de Gramont with oxaliplatin in the first-line treatment of advanced colorectal cancer.// Br J Cancer. 2003. — V.89. — P.1155—1158.
11. Carmichael J. UFT plus leucovorin vs 5-FU plus leucovorin for metastatic colorectal cancer// Oncology (Williston Park). 1997. - V.ll(9 Suppl 10). -p.50-52.
12. Carnaghi C., Zucali P, Rimassa L. et al. Promising Activity of Irinotecan (CPT11) and Raltitrexed (ZD1694) as First Line Chemotherapy in Metastatic Colorectal Cancer (MCC).//Proc ASCOncol 19: 2000 (abstr 1211).
13. Catalano V. et al. Raltitrexed (TOM) may replace the De Gramont regiment in combination with Oxaliplatin (L-OHP) for the treatment of advanced colorectal cancer.// Proc. ASCO 2001 abstr. 576.
14. Caussanel J.P., Levi F., Brienza S. at al. Phase I trial of 5-day continuous intravenous infusion of oxaliplatin at circadian rhythm-modulated rate compared with constant rate// J Natl Cancer Inst. 1990. - V.82(12). -P. 1046-1050.
15. Cheeseman S.L., Joel S.P., Chester J.D. et al. A modified de Gramont regimen of fluourouracil alone and with oxaliplatin, for advanced colorectal cancer.// Br J Cancer. 2002. - V.87. - P.393-399.
16. Chiara S., Nobile M.T., Tomasello L. et al. Phase II trial of irinotecan and raltitrexed in chemotherapy-naive advanced colorectal cancer.// Anticancer Res. 2005. - V.25(2B). - P. 1391-1396.
17. Cocconi G, Gunningham D, Van Custem E. et al. Open,randomized,multicenter trial of raltitrexed versus fluorouracil plus highdose leucovorin in patients with colorectal cancer.Tomudex Colorectal Cancer Group. J. Clin. Oncol. 1998 ;16: 2943-2952.
18. Cornelia P., Casaretti R., Crucitta E. et al. Oxaliplatin plus raltitrexed and leucovorin-modulated 5-fluorouracil i.v. bolus: a salvage regimen for colorectal cancer patients.// Br J Cancer. 2002. - V.17;86(12). - P.1871-1875.
19. Cunningham D. Mature results from three large controlled studies with raltitrexed (Tomudex').// Br J Cancer. 1998. - V.77(Suppl 2). - P. 15-21.
20. Cunningham D., Glimelius B. A phase III study of irinotecan (CPT-11) versus best supportive care in patients with metastatic colorectal cancer who have failed 5-fluorouracil therapy. V301 Study Group// Semin Oncol. 1999. -V.26(l Suppl 5). — P.6-12.
21. Cunningham D., Zalcberg J., Smith I. et al. 'Tomudex' (ZD1694): a novel thymidylate synthase inhibitor with clinical antitumour activity in a range of solid tumours. 'Tomudex' International Study Group.// Ann Oncol. 1996. -V.7(2). - P. 179-182.
22. Efficacy of intravenous continuous infusion of fluorouracil compared with bolus administration in advanced colorectal cancer/ Meta-analysis Group In Cancer// J Clin Oncol. 1998. - V.16(l). -P.301-308.
23. Extra J.M., Espie M., Calvo F. et al. Phase I study of oxaliplatin in patients with advanced cancer// Cancer Chemother Pharmacol. 1990. - V.25(4). -P.299-303.
24. Falkson G., Pretorius H.L., Falkson H.C., Schoeman H.S. Combination of dacarbazine, mitomycin C, 5-fluorouracil and vincristine in advancedcolorectal cancer// Cancer Chemother Pharmacol. 1983. - V.l 1(3). - P.203-204.
25. Farrugia D.C., Ford H.E., Cunningham D. et al. Thymidylate synthase expression in advanced colorectal cancer predicts for response to raltitrexed.// Clin Cancer Res. 2003. - V.9(2). - P.792-801.
26. Feliu J, Casta et al. Phase II randomised trial of raltitrexed-oxaliplatin vs raltitrexed-irinotecan as first-line treatment in advanced colorectal cancer. Br J Cancer. 2005 Nov 28;93(11): 1230-5.
27. Feliu J., Salud A., Escudero P. et al. Irinotecan plus raltitrexed as first-line treatment in advanced colorectal cancer: a phase II study.// Br J Cancer. — 2004. V. 19;90(8). - P. 1502-1507.
28. Ferlay J., Bray F., Pisani P., Parkin D.M. GLOBOCAN 2002: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide IARC CancerBase No. 5. version 2.0, IARCPress, Lyon, 2004.
29. Findlay M.P., Cunningham D., Morgan G., et al. Lack of correlation between thymidylate synthase levels in primary colorectal tumours and subsequent response to chemotherapy.// Br. J. Cancer. 1997. - V.75. - P.903-909.
30. Fischetti M.R., Carey R.W., Weitzman S.A. et al. Treatment of advanced colorectal cancer with a combination of 5-fluorouracil and methyl-CCNU// Med Pediatr Oncol. 1978. - V.4(3). - P.277-278.
31. Fukushima M., Morita M., Ikeda K., Nagayama S. Population study of expression of thymidylate synthase and dihydropyrimidinedehydrogenase in patients with solid tumors.// Int J Mol Med. 2003. - V.12(6). - P.839-844.
32. Garcia M., Gilles V., Louvet C. et al. Bi-Weekly Irinotecan (CPT-11) Combined with Raltitrexed ('Tomudex') Treatment in Heavily Pre-Treated Patients with Advanced Colorectal Cancer: A Feasibility Study.// Proc ASCO 19: 2000 (abstr 987).
33. Gebbia V, Verderame F. et al., Ann Oncol. 2006 Jun;17 Suppl 7:vii60-vii65.
34. Giacchetti S., Perpoint B., Zidani R. et al. Phase III multicenter randomized trial of oxaliplatin added to chronomodulated fluorouracil-leucovorin as firstline treatment of metastatic colorectal cancer.// J Clin Oncol. 2000. -V.18(l). — P.136-147.
35. Glimelius B., Graf W., Hoffman K. et al. General condition of asymptomatic patients with advanced colorectal cancer receiving palliative chemotherapy. A longitudinal study// Acta Oncol. 1992. - V.31. - P.645-651.
36. Hamaji M., Nishida T., Miyazaki S., Nishida Y. Dihydropyrimidine dehydrogenase and thymidylate synthase in colon carcinoma// Gan To Kagaku Ryoho. 2002. - V.29(6). - P.889-893.
37. Hansen R.M., Ryan L., Anderson T. et al. Phase III study of bolus versus infusional fluorouracil with or without cisplatin on advanced colorectal cancer.// J Natl Cancer Inst. 1996. - V.88. - P.668-674.
38. Heidelberger C. Cancer chemotherapy with purine and pyrimidine analogues //
39. Annu Rev Pharmacol. 1967. - V.7 - P. 101 - 124.
40. Heidelberger C., Ansfield F.J. Experimental and clinical use of fluorinated pyrimidines in cancer chemotherapy // Cancer Res. 1963. - V.23. - P. 1226 -1243.
41. Heidelberger C., Chaudhuri N.K., Dannenberg P. et al. Fluorinated pyrimidines, a new class of tumor-inhibitory compounds // Nature. 1957. -V. 179. - P.663 -666.
42. Inokuchi M., Uetake H., Shirota Y. et al. Gene expression of 5-fluorouracil metabolic enzymes in primary colorectal cancer and corresponding liver metastasis.// Cancer Chemother Pharmacol. 2004. - V.53(5). - P.391-396. Epub 2004 Jan 20.
43. Johnston P.G., Lenz H.J., Leichman C.G. et al. Thymidylate synthase gene and protein expression correlate and are associated with response to 5-fluorouracil in human colorectal and gastric tumors.// Cancer Res. 1995. -V.55. -P.1407—1412.
44. Kane R.C., Cashdollar M.R., Bernath A.M. Treatment of advanced colorectal cancer with methyl-CCNU plus 5-day 5-fluorouracil infusion // Cancer Treat Rep. 1978. - V.62(10). - P. 1521-1525.
45. Keubler J.P., de Gramont A. Recent experience with oxaliplatin or irinotecancombined with 5-fluorouracil and leucovorin in the treatment of colorectal cancer.// Semin Oncol. 2003. - V.30(Suppl 15). - P.40-46.
46. Levi F., Perpoint B., Garu. C. et al. Oxaliplatin activity against metastatic colorectal cancer. A phase II study of 5-day continuous venous infusion at circadian rhythm modulated rate// Eur J Cancer. 1993. - V.29A(9). -P. 1280-1284.
47. Lichinitser M.R., Dobrova N, Semenov N.N. Tomudex (T) and Tomudex + 5-Fluorouracil (T + FU) for Advanced Colorectal Cancer (Meeting abstract).// Proc Annu Meet ASCO 1999; 18 (Abstract 1117).
48. Lokich J.J., Skarin A.T., Mayer R.J., Frei E. 3rd. Lack of effectiveness of combined 5- fluorouracil and methyl-CCNU therapy in advanced colorectal cancer// Cancer. 1977. - V.40(6). - P.2792-2796.
49. Longo G.S., Izzo J., Chang Y.M. et al. Pretreatment of colon carcinoma cells with Tomudex enhances 5-fluorouracil cytotoxicity.// Clin Cancer Res. -1998. -V.4(2). P.469-473.
50. Maindrault-Goebel F., Louvet C., Andre T. et al. Oxaliplatin added to the simplified bimonthly leucovorin and 5-fluorouracil regimen as second-line therapy for metastatic colorectal cancer (FOLFOX6).// Eur J Cancer. 1999. - V.35. - P.1338-1342.
51. Marchetti S., Chazal M., Dubreuil A. et al. Impact of thymidine Phosphorylase superexpression on fluoropyrimidine activity and on tumor angiogenesis.// British Journal of Cancer. 2001. - V.85(3). - P.439-445.
52. Maroun J.A., Jonker D., Seymour L. et al. A National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study—IND. 135: Phase I/II study of irinotecan (camptosar), oxaliplatin and raltitrexed (tomudex) (COT) in patients with advanced colorectal cancer.
53. Mel J., Vieitez J., Garcia Alfonso P. et al. Raltitrexed ('Tomudex') Combined with UFT: a Phase I/II Dose-Escalation Study in Metastatic CRC.// Proc. ASCO 2000 (abstr. 1108).
54. Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: evidence in terms of response rate. Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis Project // J Clin Oncol. 1992. - V.10(6). - P.896-903.
55. Niederhuber J.E., Cole C.E., Grochow L. et al. Colon cancer/ In: Clinical oncology/ ed.: M.D.Abeloff. Cpt. 80. - Elsevier, 2004. - P. 1877 - 1942.
56. Osterlund P., Elomaa I., Virklcunen P. et al. A phase II study of Raltitrexed combined with Carmofur in metastatic CRC.// Proc. ASCO 2000 (abstr. 1104).
57. Raltitrexed plus levofolinic acid and bolus/continuous infusion 5-fluorouracil on a biweekly schedule for elderly patients with advanced colorectal carcinomas.
58. Raymond E., Faivre S., Woynarowski J.M., Chaney S.G. Oxaliplatin: Mechanism of action and antineoplastic activity.// Semin Oncol. 1998. -V.25(Suppl 5). — P.4—12.
59. Rothenberg M.L., Cox J.V., DeVore R.F. et al. A multicenter, phase II trial of weekly irinotecan (CPT-11) in patientswith previously treated colorectal carcinoma// Cancer. 1999. - V.85(4). -P.786-795.
60. Rougier P., Van Cutsem E., Bajetta E. et al. Randomised trial of irinotecan versus fluorouracil by continuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer// Lancet. 1998. - Y.31;352(9138). -P.1407-1412.
61. Saltz L.B., Cox J.V., Blanke C. et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. Irinotecan Study Group comment.// N Engl J Med. 2000. - V.343. - P.905-914.
62. Sato A., Kurihara M., Horikoshi N. Phase II study of raltitrexed (Tomudex) in chemotherapy-pretreated patients with advanced colorectal cancer. Tomudex Cooperative Study Group.// Anticancer Drugs. 1999. - V.10(8). - P.741-748.
63. Scheithauer W., Kornek G., Ulrich-Pur H. et.al. Promising Therapeutic Potential of Oxaliplatin + Raltitrexed in Patients with Advanced Colorectal Cancer (ACC): Results of a Phase I/II Trial. // Proc. of ASCO 19: 2000 (abstr 997).
64. Scheithauer W., Kornek G.V., Raderer M. et al. Randomized multicenter phase II trial of two different schedules of capecitabine plus oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer.// J Clin Oncol. 2003. -V.21. - P. 1307-1312.
65. Scheithauer W., Rosen H., Kornek G.V. et al. Randomised comparison of combination chemotherapy plus supportive care with supportive care alone in patients with metastatic colorectal cancer.// BMJ. 1993. - V.306. - P.752-755.
66. Schuller J., Cassidy J., Dumont E. et al. Preferential activation of capecitabine in tumor following oral administration to colorectal cancer patients// Cancer Chemother Pharmacol. 2000. - V.45(4). - P.291-297.
67. Seitz J.F., Bennouna J., Paillot B. et al. Multicenter non-randomized phase II study of raltitrexed (Tomudex) and oxaliplatin in non-pretreated metastatic colorectal cancer patients.// Ann Oncol. 2002. - V.13(7). - P.1072-1079.
68. Simmonds P.C. Palliative chemotherapy for advanced colorectal cancer: systematic review and meta-analysis. Colorectal Cancer Collaborative Group// BMJ. 2000. - V.2;321(7260). - P.531-535.
69. Sumpter K., Harper-Wynne C., Cunningham D. Oxaliplatin and capecitabine chemotherapy for advanced colorectal cancer: A single institution's experience.//Clin Oncol. -2003. V. 15. -P.221-226.
70. Takebayashi Y., Yamada K., Maruyama I. et al. The expression of thymidine phosphorylase and thrombomodulin in human colorectal carcinomas.// Cancer Lett. 1995.-V.25.-P. 1-7.
71. Tournigand C., Louvet C., Quinaux E. et al. FOLFIRI followed by FOLFOX vs. FOLFOX followed by FOLFIRI in metastatic colorectal cancer (MCRC): Final results of a phase III study./ Abstract 494, ASCO, 2001.
72. Toxicity of fluorouracil in patients with advanced colorectal cancer: effect of administration schedule and prognostic factors/ Meta-Analysis Group In Cancer//J Clin Oncol. 1998. - V. 16(11). -P.3537-3541.
73. Tsavaris N., Kosmas C., Vadiaka M. Koufos C. Raltitrexed (Tomudex) administration in patients with relapsed metastatic colorectal cancer after weekly irinotecan/5-Fluorouracil/Leucovorin chemotherapy.// BMC Cancer. -2002k> V.2:2. Epub 2002 Jan 30.
74. Van Cutsem E. et al. Phase II study of Raltitrexed in combination with Oxaliplatin as second line treatment in refractory advanced colorectal cancer.// ECCO 11,2001 abstr 1008.
75. Van Cutsem E., Twelves C., Cassidy J. et al. Oral capecitabine compared with intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: results of a large phase III study// J Clin Oncol. 2001. - V.l; 19(21). -P.4097-4106.
76. Vyzula R, Dusek L, et al. Raltitrexed plus oxaliplatin in the second-line treatment of metastatic colorectal cancer. Neoplasma. 2006;53(2):119-27.
77. Xiao J.X., Sun H., Yang J. et al. Expression of thymidine phosphorylase in human colorectal carcinoma and its clinical significance.// Ai Zheng. — 2004. V.23(3). - P.303-305.
78. Yamachika Т., Nakanishi H., Inada K., et al. A new prognostic factor for colorectal carcinoma, thymidylate synthase, and it's therapeutic significance.// Cancer. -1998. V.l(82). -P.70-77.
79. Yeh K.H., Cheng A.L., Wan J.P. et al. Down-regulation of thymidylate synthase expression and its steady-state mRNA by oxaliplatin in colon cancer cells.//Anticancer Drugs. -2004. V.15(4). -P.371-376.
80. Zeuli M., Nardoni C., Pino., MS, et al. Phase II study of capecitabine and oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer.// Ann Oncol 2003. V.14. -P.1378-1382.
81. Злокачественные новообразования в России в 2003 году (заболеваемость и смертность)/ под ред. В.И. Чиссова, Старинского В.В., Петровой Г.В. -М., МНИОИ им П. А. Герцена, 2005.
82. Манзюк Л.В., Переводчикова Н.И., Горбунова В.А. и соавт. Биохимическая модуляция лейковорином противоопухолевого эффекта фторафура при диссеминированном колоректальном раке// Вопросы онкологии. 1996. - Т.42, №3. - С.33-36.
83. Состояние онкологической помощи населению России в 2003 году/ под ред. В.И.Чиссова, Старинского В.В., Петровой Г.В. М., МНИОИ им П.А.Герцена, 2004.