Автореферат и диссертация по медицине (14.00.07) на тему:Токсиколого-гигиеническая оценка новых стоматологических материалов

МИНСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

УДК 616.31-089-74:614.3

- . >

^ 1..;.,; ¡.и/

СЫСОВА Ольга Валерьевна

ТОКСИКОЛОГО-ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА НОВЫХ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

14.00.07— Гигиена

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Минск — 1997

Работа выполнена в Минском ордена Трудового Красного Знамени государственном медицинском институте Министерства здравоохранения Республики Беларусь

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор

Олешкевич Л.А.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Мурох В.И.

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник Шевляков В. В.

Оппонирующая организация:

Витебский государственный медицинский институт

Защита состоится " //" 1997 г. в ^

заседании совета по защите диссертаций Д.03.18.С

ЪО

часов

на заседании совета по защитб диссертаций Д.03.18.06 в Минском ордена Трудового Красного Знамени государственном медицинском институте Министерства здравоохранения Республики Беларусь по адресу: 220798, г. Минск, проспект Дзержинского, 83.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Минского ордена Трудового Красного Знамени государственного медицинского института Министерства здравоохранения Республики Беларусь.

Автореферат разослан

«Я" ^мл/лу 1997 г.

Ученый секретарь совета по защите диссертаций кандидат медицинских наук, доцент

Л.М. Бопдаренко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследований. Среди достижений медицины в последнее десятилетие особое место занимает широкое использование имплантатов и имплантируемых материалов в челюстно-лицевой хирургии для замены, реконструкции или восстановления костей и тканей.

Удовлетворительный результат имплантации может быть достигнут путем рационального сочетания требований, предъявляемых к материалам: физико-механические свойства, химическая стойкость, отсутствие коррозии, биосовместимость с организмом, низкая биологическая активность и отсутствие отдаленных эффектов (О.Н.Суров и др., 1986; Kawahara, 1986).

В настоящее время отсутствует универсальный имплантат. отвечающий вышеуказанным требованиям. Более того, выбор имплантата избирателен для каждой конкретной цели и его применение настолько индивидуально, что требует широкого ассортимента материалов.

•Анализ литературных данных показывает, что основные разработки современных имплантационных материалов ведутся за рубежом. При этом особое внимание уделяется механическим, физическим, химическим свойствам имплантатов и их биосовместимости с организмом (Д.Вильяме и др., 1978; Takuma et al., 1987; Lacoit, 1989; Wang. 1994), не обращая должного внимания токсикологической безопасности.

Следовательно, работы, направленные на создание новых отечественных имплантатационных материалов с оценкой их физико-химических и биологических свойств на стадии лабораторной разработки, носят актуальный характер.

Связь работы с крупными научными программами, темами. Диссертация является одним из разделов Республиканской научно-технической Программы 69.05 Р "Стоматология и челюстно-лицевая хирургия" (N гос. регистрации 1995429 от 23.03.1995).

Цель исследования - на основании результатов химико-аналитического и токсикологического скрининга новых материалов отобрать наиболее перспективные имплантаты для использования в стоматологической практике.

Для достижения поставленной цели нами определены следующие задачи:

- г -

1. Произвести отбор химически стойких к действию агрессивных сред материалов из алюмооксидной керамики, трикальцийфосфата и полимерных композитов и внести коррективы в технологию их изготовления на стадии лабораторного синтеза.

2. Определить параметры токсикометрии, характер биологической активности и возможность развития отдаленных эффектов при различных режимах воздействия водных вытяжек из "Алюмага", три-кальцийфосфатной керамики и полимерных композитов "ИКВ0БАН-У1" и "ИКВ0БАН-У2".

3. Изучить биосовместимость новых имплантационных материалов с организмом экспериментальных животных при постановке импланта-ционного теста.

4. Принять участие в разработке нормативно-технической документации на новые имплантационные материалы для проведения клинических испытаний.

Научная новизна работы состоит в том, что впервые:

- проведен химико-аналитический и токсикологический скрининг 3-х групп отечественных имплантационных материалов, представителей алюмооксидной керамики, трикальцийфосфата (ТКФ) и полимерных композиционных материалов (ПКМ);

- установлена качественная и количественная зависимость (материал-время-эффект) химической толерантности керамических имплантационных материалов от режима технологической обработки:

- разработаны методические подходы к проведению токсикологической оценки имплантатов стоматологического назначения с учетом соблюдения принципа этапности в проведении исследований, что сокращает сроки и затраты на них;

- дана положительная токсиколого-гигиеническая оценка алюмооксидной и трикальцийфосфатной керамикам, полимерным композиционным материалам "ИКВ0БАН-У1" и "ИКВ0БАН-У2".

Практическая значимость работы. На основании результатов химико-аналитического скрининга из 13 образцов материалов, полученных при различных технологических режимах, отобрано 4 имплантата ("Алюмаг", трикальцийфосфатная керамика, ПКМ "ИКВ0БАН-У1, 2"), химически стойких к действию модельных сред, имитирующих условия эксплуатации материалов.

Санитарно-химические исследования новых имплантационных материалов на стадии их лабораторного синтеза показали необходимость гигиенической стандартизации исходного сырья и соблюдения строгого технологического регламента.

На основании положительных результатов экспериментальных исследований, проведенных на теплокровных животных и тест-системах, подготовлена научно-техническая документация и даны рекомендации о возможности проведения клинических испытаний новых имплантационных материалов.

По решению Комитета по новой медицинской технике Министерства здравоохранения Республики Беларусь в настоящее время на базе Гомельской, Брестской, Могилевской областных больниц, а также кафедры челюстно-лицевой хирургии МГМИ и кафедры хирургической и ортопедической стоматологии БелГИУВ проводятся медицинские испытания указанных материалов.

Экономическая значимость, полученных результатов заключается в возможности использования отечественных имплантационных материалов в клинической практике и отказе от закупки импортных.

Основные положения, выносимые на защиту:

- критерием отбора для токсикологических исследований новых имплантационных материалов на стадии лабораторной разработки являются наличие и закономерность миграции составляющих их компонентов в растворы-имитаторы биологических сред с учетом химической структуры имплантата и технологического режима получения.

- введение оксида магния в состав алюмооксидной микропористой керамики ("Алюмаг") улучшает ее реконструкционные свойства и обеспечивает биологическую инертность. Водная вытяжка из "Атома-га" относится к малотоксичным соединениям, не обладает кумулятивным, раздражающим, аллергенным и мутагенным действием. При длительной имплантации в мышцу бедра морских свинок не подвергается коррозии и не вызывает реакции со стороны тканей, окружающих имп-лантат, а также изменений на уровне целостного организма.

- полимерные композиционные материалы на основе эпоксидиано-вого полимера с добавлением фосфоруглеродного волокна "ИКВО-БАН-У1" и "ИКВ0БАН-У2" являются нетоксичными и биосовместимыми материалами, о чем свидетельствуют отсутствие проявлений токси-

ческого действия, нарушения естественной резистентности, репродуктивной функции и патоморфологических изменений со стороны организма экспериментальных животных при различных способах и сроках контакта с имплантатами.

- трикальцийфосфатная керамика, матрикс для образования новой кости, является материалом с низкой биологической активностью в острых, подострых и хронических опытах. При имплантации материала в мышечную ткань формирование соединительнотканной капсулы происходит без признаков биодеградации имплантата, местной и общей реакции организма.

- образцы алюмооксидаой керамики на основе оксида алюминия с добавлением оксида кремния и циркония, трикальцийфосфатной керамики, полученные при температурах от 700°С до 1400°С не могут использоваться в качестве имплантатов, т.к. являются источником миграции алюминия, в концентрациях превышающих ПДК.

Личный вклад соискателя.

Являясь соисполнителем РНТП 69.05 Р "Стоматология и челюст-но-лицевая хирургия", автором лично выполнены токсиколого-гигие-ническая оценка новых имплантационных материалов и статистическая обработка результатов экспериментальных исследований. При непосредственном участии автора проведены и проанализированы результаты санитарно-химических, иммунологических и патоморфологических исследования, экспериментов на тест-системах Tetrahymena piriformis и Salmonella typhimurium по выявлению отдаленных эффектов.

Химико-аналитический скрининг материалов проводился при участии сотрудников И0НХ и ЦАСИ Института физики АН Б. Морфологические исследования проведены на базе Минского городского патоло-гоанатомического бюро, кафедры нормальной анатомии МГМИ. При участии сотрудников лабораторий БелНИСГИ выполнены гистологические, иммунологические исследования и эксперименты на тест-системах.

Результаты исследований доложены и обсуждены на:

- 2-ой Всероссийской конференции "Влияние антропогенных факторов на структурные преобразования органов, тканей клеток человека и животных". Саратов, 1993 г.

- Научно-практической конференции "Проблемы биокультурной адаптации человека", Минск, 23-25 октября 1993 г.

- IX съезде работников профилактической медицины Республики

Беларусь, Минск, 26-27 сентября 1996 г.

Опубликовапность результатов. По материалам исследований опубликовано 10 печатных работ, в которых изложены основные положения диссертации.

Структура и объем диссертации: работа состоит из введения, общей характеристики, 6 глав и выводов, списка использованных источников. Диссертация изложена на 132 страницах, иллюстрирована 43 таблицами, 16 рисунками. Список литературы включает 180 источника, в т. ч. 80 иностранных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ Материалы и метобы исследования: Объектами изучения явились 13 образцов новых имплантационных материалов, представителей алю-мооксидной, трикальцийфосфатной керамик и полимерных композиционных материалов (ПК) "ИКВОБАН-У" (табл.1).

Таблица 1.

Характеристика имплантационных материалов

Группы материалов Виды материалов Кол-во образцов Исходные продукты синтеза

Керамика 1. Алюмооксидная керамика 2. Пористая биодег-радируемая трикаль-цийфосфатная керамика 4 7 Оксид алюминия (А1203 ) Оксид магния (1<^0) Оксид циркония (гг02) Оксид кремния (ЗЮ2) Трикальцийфосфат Са5 (ОН) (Р04)3

Полимерные композиционные материалы 3. "ИКВОБАН-У1" 4. "ИКВ0БАН-У2" 1 1 фосфоруглеродное волокно (ФУВ), эпоксидная смола ЭД-20, графит фосфоруглеродное волокно (ФУВ), эпоксидная смола ЭД-20

Санитарно-химические исследования состояли в моделировании реальных условий эксплуатации имплантатов путем подбора сред, имитирующих основные пищевые продукты и слюну человека, с последующим приготовлением вытяжек из материалов и их химическим анализом. Уровень миграции химических соединений на протяжении 90-суточного эксперимента определяли качественными (рН-метрия, окисляемость, бромируемость) и количественными (атомная эмиссионная спектроскопия, газохроматографический анализ) методами исследований.

Экспериментальный раздел выполнен на 400 половозрелых нелинейных белых крысах, 120 рандобредных белых мышах, 200 морс-ких-свинках альбиносах, 165 кроликах породы Шиншилла.

При проведении токсикологических исследований водных вытяжек из изучаемых материалов моделировали острые и хронические формы отравления. Исследовали общетоксическое, местно-раздражающее, аллергенное и мутагенное действие материалов, их биосовместимость с организмом. Для оценки токсического действия материалов использовали физиологические, гематологические, биохимические, иммунологические, морфологические, микробиологические и статистические методы исследований.

Для учета реакции центральной нервной системы исследовали способность крыс к суммации подпороговых импульсов (С.В.Сперанский. 1974).

Учитывая, что печень принимает участие в патогенезе многих интоксикаций (И.П.Уланова, Г.Н.Познякова, 1967), проводили углубленное изучение состояния указанного органа по показателям, характеризующим белковый, углеводный и липидный обмены, а также по активности ряда ферментов.

В качестве чувствительного, диагностического теста повреждения печеночных клеток использовали определение активности аминот-рансфераз и лактатдегидрогеназы в сыворотке крови (О.Г.Архипова и др., 1988; Reitman et al.. 1957).

При изучении общетоксического действия трикальцийфосфата исследовали содержание щелочной фосфатазы и у-глутамилтранспептида-зы, синхронное увеличение активности которых свидетельствует о нарушении целостности гепатоцитов (В.Г.Колб, в. С.Камышников, 1982); определяли активность растворимой фракции монооксигеназ: анилингидроксилазы, аминопириндеметилазы и глюкоза-6-фосфатазы

(В.Н.Топарская. 1970; А.И.Арчаков, 1975), а также состояние минерального обмена по содержанию кальция и фосфора в сыворотке крови (система "АВВОТ").

Функциональное состояние почек исследовали по показателям, характеризующим концентрационную и выделительную способность органа (диурез, реакция, наличие мочевины и общего бежа в моче) унифицированными методами.

Состояние иммунной системы экспериментальных животных на фоне воздействия водных вытяжек из нативных полимерных композитов оценивали по гуморальным тестам неспецифической резистентности (бактерицидная активность сыворотки крови, содержание в ней лизо-цима), по поглотительной и переваривающей способности нейтрофилов по отношению к стафилококку штамма Lepin, по величине спонтанной агломерации лейкоцитов (Д.К.Новиков и др., 1979) и накоплению иммунных комплексов в сыворотке крови (В.В. Шевляков, 1992).

Выявление генетической активности имплантатов проведено с помощью теста Эймса на индикаторном штамме S.typhumurium ТА-100 (ВОЗ, 1988).

В эксперименте на популяции одноклеточных организмов инфузорий Tetraftymena piriformis исследовали острую, подострую, хроническую токсичность вытяжки из "Алюмага", а также ее биологическую активность с учетом отдаленных эффектов (С.Ю.Буслович, А.С.Богдан, 1982; А.Д. Игнатьев и др., 1978).

Для выявления реакции организма на чужеродный материал проводили оперативное вмешательство по вживлению имплантатов в мышечную ткань белых крыс, морских свинок и кроликов путем постановки имплантационного теста. В динамике 12-месячного эксперимента проводили забор материала для гематологических и морфологических исследований.

Гистологическая структура внутренних органов и тканей, окружающих имплантат, изучена при окраске срезов гематоксилин-эозином, Суданом (III), пирофуксином по Ван-Гизону и толлуидиновым синим (Ромейс, 1953).

Местное раздражающее действие при контакте изучаемых препаратов с неповрежденной кожей и слизистыми оболочками глаз исследовали в опытах на кроликах, а их сенсибилизирующую активность -на морских свинках-альбиносах по А.Г.Алексеевой и А.И.Петкевич (1972).

Полученные результаты санитарно-химических и токсикологических исследований обработаны статистически (М.Л.Беленький, 1963).

Результаты собственных исследований.

Создание перспективных биоматериалов для имплантации базируется на изучении способов улучшения физико-химических свойств имплантатов и детальном исследовании закономерностей взаимодействия их с живым организмом.

Микропористая алюмооксидная керамика получается путем прессования измельченных оксидных волокон алюминия с отжигом при различных температурных режимах. Для снижения хрупкости материала и улучшения его физико-механических свойств в состав отдельных образцов были введены дополнительно оксиды магния, циркония и кремния. Индикатором стабильности материалов служила миграция алюминия - биологически активного элемента (В.В.Капацевич и др., 1996), способного при избыточном поступлении в организм оказывать токсическое действие (На1аЬе е1 а1., 1991; Сога1п а1., 1992).

Наибольшей стабильностью образцы алюмооксидной керамики характеризовались в воде, содовом растворе и в жидкости, иммитирую-щей слюну, в которых алюминий обнаруживался на протяжении 3-х месячного эксперимента в пределах его допустимой концентрации в воде (0,5 мг/л).

Стабильность образцов оказалась ниже в растворах молочной и лимонной кислот, в которых на 3-й сутки содержание алюминия превышало ПДК от 1,9 (образец с оксидом магния) до 18 раз (образец с оксидом циркония).

Суммарный уровень миграции алюминия в "кислых" растворах к концу эксперимента был наиболее высоким в вытяжках, приготовленных из материалов на основе чистого оксида алюминия и с добавкой оксида кремния, и составил соответственно 15,3 и 17,7 мг/л.

Наиболее устойчивым в "кислых" средах оказался материал из чистого оксида алюминия с добавкой оксида магния. Деструкция материала с повышенной диссоциацией ионов алюминия на уровне 0,96 мг/л (р-р молочной кислоты) - 3,11 мг/л (р-р лимонной кислоты) наблюдалась лишь в первые трое суток эксперимента. В последующие сроки эмиссия алюминия снижалась до ПДК и к 90-м суткам опыта прекратилась.

В результате проведенных исследований установлено, что в за-

висимости от режима термообработки и введенных добавок, различные образцы керамики отличаются по прочности, удельному сопротивлению и химической стойкости.

Положительные результаты анализа перехода ионов алюминия в растворы-имитаторы биологических сред из алюмооксидной керамики с добавкой оксида магния ("Алюмаг") позволили провести его токсикологическую оценку.

Водная вытяжка из "Алюмага" в эксперименте на популяции одноклеточных организмов Те^аЪутпепа руг1Гогт1з не вызвала летальных эффектов в остром опыте. О нарушении процессов метаболизма одноклеточных организмов свидетельствует состояние стресса при кратковременном контакте и истощение адаптационных резервов в условиях длительного воздействия на популяцию. Мутагенная и аллергенная активность препарата на инфузориях не выявлена.

При однократном внутрижелудочном введении водной вытяжки из "Алюмага" экспериментальным животным в максимально возможных объемах (3 мл/200 г массы - белые крысы, 1 мл/20 г - белые мыши) симптомы интоксикации и гибель животных отсутствовали, как и при внутрибрюшинном введении мышам из расчета 1 мл/20 г.

Препарат не вызывает ирритативных эффектов со стороны кожных покровов и слизистых оболочек глаз подопытных кроликов. В условиях однократной внутрикожной сенсибилизации морских свинок не индуцирует развитие аллергенных эффектов.

При 60-кратном дозомонотонном внутрижелудочном введении белым крысам водной вытяжки из "Алюмага" в дозе 20 г/кг гибели животных не отмечалось, что не позволило рассчитать коэффициент кумуляции. Изменений со стороны массы и температуры тела, СПП, картины периферической крови не выявлено. На 30 сутки опыта наблюдалось увеличение активности аланинаминотрансферазы на 87%, которое носило временный характер. Указанные изменения возможно связаны с развитием адаптационных процессов на введение массивных доз жидкости сложного электролитного состава, какой является водная вытяжка из "Алюмага". Данное положение подтверждается отсутствием существенных различий в клинико-биохимических показателях опытных и контрольных животных к концу эксперимента и положительными результатами патоморфологических исследований.

При 12-месячной имплантации алюмооксидной керамики из расчета 1 г/кг массы тела в мышечную ткань бедра морских свинок приз-

наки общетоксического действия не зарегистрированы. При гистологических исследованиях мышцы обнаружено формирование капсулы вокруг имплантата с очаговыми разрастаниями фиброзной и мышечной ткани. Морфологических изменений со стороны структуры внутренних органов не выявлено.

Таким образом, алюмооксидная керамика с оксидом магния является химически стабильным, малотоксичным и биосовместимым материалом, не обладает способностью к кумуляции, не оказывает местного раздражающего, резорбтивного, аллергенного и мутагенного действия. Популяция инфузорий Т. piriformis оказалась более чувствительной к комплексу биологически активных веществ, выделяющихся из "Алюмага", по сравнению с теплокровными животными.

В качестве представителя биодеградируемого материала, способного подвергаться запланированной деструкции, которая обеспечивает нормальный рост кости (Chen, 1991), изучена трикальцийфос-фатная керамика. ТКФ получена из природных соединений, содержащих кальций и фосфор с примесями алюминия, магния, что по минеральному составу [ Са5(ОН) (Р04)3 ] практически соответствует кости человека. Для улучшения физико-механических свойств и придания материалу прочности и сотовой структуры проводился ступенчатый отжиг при различных температурных режимах от 700°С до 1400°С. Установлено, что оптимальные механические свойства материала достигаются лишь при температуре 1400°С.

Результаты санитарно-химических исследований 6 образцов показали, что повышение температуры отжига приводит к увеличению уровней миграции компонентов ТКФ и снижает ее химическую стойкость .

Трикальцийфосфат растворяется в кислых средах в течении 60 суток с интенсивным выделением кальция и фосфора, жизненно необходимых микроэлементов (В.В.Капацевич и др., 1996).

При контакте ТКФ с различными модельными средами, кроме выделения фосфора и кальция, основных структурных элементов керамики, наблюдалась миграция алюминия и магния в концентрациях, превышающих предельно допустимую, что указывает на недостаточную химическую чистоту исходного сырья.

С учетом полученных результатов были предложены рекомендации по совершенствованию технологического процесса получения материала и усилен контроль за качеством исходного сырья. В резуль-

тате получена трикальцийфосфатная керамика, химически устойчива в модельных средах и не способна выделять алюминий.

Водная вытяжка из трикальцийфосфата при однократном внутри-желудочном и внутрибрюшинном введении белым крысам и мышам в максимально возможных объемах не вызывала проявлений интоксикации и смертельных эффектов. Раздражения слизистой оболочки пищевода и желудка при энтеральном введении не обнаружено. Препарат не оказывает раздражающего действия при контакте с неповрежденной кожей и слизистой оболочкой глаз и сенсибилизирующего действия в опытах на морских свинках. Мутагенная активность вытяжки из ТКФ не обнаружена по способности индуцировать развитие генных мутаций в тесте Эймса.

120-кратное внутрижелудочное введение водной вытяжки ТКФ белым крысам в дозе 20 г/кг не вызывает клинических признаков интоксикации, нарушений со стороны нервной, сердечно-сосудистой и выделительной систем, белкового, углеводного и липидного обмена, а также активности ряда ферментов в сыворотке крови.

Отсутствие общетоксического действия препарата по изменению клинико-биохимических показателей подтверждается и результатами патоморфологических исследований, которые не выявили существенных различий в строении внутренних органов подопытных крыс по сравнению с контролем.

При постановке имплантационного теста на кроликах в течение 12 месяцев трикальцийфосфатная керамика не подвергается контролируемой резорбции, хорошо переносится тканями и не оказывает токсического действия на организм экспериментальных животных.

Анализ результатов санитарно-химических и токсикологических исследований свидетельствует о том, что трикальцийфосфатная керамика является материалом, пригодным для использования в стоматологической практике.

Весьма перспективными для имплантационной хирургии являются полимерные композиционные материалы, в состав которых входит матрица - волокнистое вещество, покрытое различными термопластичными или термореактивными смолами. Важнейшее требование, предъявляемое к полимерным материалам медицинского назначения, сводится к понятию "медицинская чистота", которое определяется как отсутствие диффузии низкомолекулярных примесей из композиции (А.К. Заряцан и др., 1987; А.А.Адамян, 1995; Barrows, 1986; Okamoto, 1987).

Полимерные композиционные материалы "ИКВ0БАН-У1" и "ИКВО-БАН-У2" получены при нагревании смеси эпоксидианового олигомера с фосфоруглеродным волокном при температуре 180 °С, обеспечивающей максимальную глубину превращения олигомерной матрицы. В состав "ИКВ0БАН-У1" для повышения его устойчивости к действию агрессивных сред был введен углеродсодержащий дисперсный наполнитель -графит. По результатам ИК-спектроскопии переход реакционноспособ-ных групп олигомера в связанное состояние происходит в течение часа с образованием гель-фракции до 94,3%. Дальнейший нагрев приводит к 100% глубине превращения эпоксидного связующего и формированию нерастворимого продукта.

О высокой степени полимеризации материалов свидетельствуют результаты газохроматографического анализа водных вытяжек, в которых не обнаружен эпихлоргидрин, мономер эпоксидной смолы, и другие органические соединения. На протяжении трехмесячного эксперимента в модельных средах наблюдалась миграция фосфора с выделением ионов магния, кальция, железа, кремния и алюминия в пределах ПДК.

Введение в ПК "ИКВ0БАН-У1" графита, углеродсодержащего дисперсного наполнителя, обеспечило повышение его химической стойкости. Так, миграция фосфора за 90 суток из "ИКВ0БАН-1" в жидкость, имитирующую состав слюны, была в 10 раз ниже, чем из "ИК-В0БАН-У2". Аналогичные результаты получены при анализе миграции ионов фосфора из изучаемых образцов полимерных композитов в содовый раствор и в лимонную кислоту, контакт с которыми приводил к снижению их химической стойкости.

При однократном поступлении в организм через желудочно-кишечный тракт водные вытяжки из ПК являются практически нетоксичными. Симптомов острого отравления в эксперименте выявить не удалось даже при введении максимально возможных количеств препаратов. Раздражающие и сенсибилизирующие свойства не обнаружены. Мутагенная активность препаратов в тесте Эймса не выявлена.

Многократное (в течение 120 суток) введение водных вытяжек из "ИКВ0БАН-У1" и "ИКВ0БАН-У2" в дозе 20 г/кг проявлений кумулятивного действия на уровне смертельных эффектов не вызвало.

При анализе клинико-биохимических показателей подопытных крыс при введении водной вытяжки из "ИКВ0БАНа-У2" в течение 30 дней обращает внимание статистически достоверное увеличение со-

держания глюкозы (4,82 ±0,09 - опыт и 2,75 + 0,12 - контроль) и на 35% массы селезенки.

Указанные изменения, по-видимому, характеризуют защитную реакцию организма животных в ответ на воздействие массивных доз препарата и носят адаптационно-приспособительный характер, о чем свидетельствует нормализация показателей спустя 4 месяца.

Изменений со стороны других показателей (периферической крови, содержания глюкозы, мочевины, белка и аминотрансфераз, массовых коэффициентов печени, почек, сердца, надпочечников) на протяжении всего эксперимента не зарегистрировано.

Результаты иммунологических исследований свидетельствуют, что в условиях энтерального поступления водных вытяжек из "ИКВО-БАН-У1,2" не происходит изменений гуморальных показателей сыворотки крови и интенсивности фагоцитоза. Подтверждением индифферентности для организма изучаемых материалов являются результаты анализа образования и дифференцировки лимфоцитов.

При имплантации исследуемых полимерных композитов в мышечную ткань бедра морских свинок на протяжении 12 месяцев внешних проявлений общетоксического и эмбриотоксического действия не обнаружено.

При гистологическом исследовании со стороны мышечной ткани, прилегающей к имплантируемому материалу, обнаружены очаговые разрастания фиброзной и мышечной ткани с формированием капсулы без морфологических изменений прилегающих тканей и органов, отдаленных от места имплантации (печень, почки, сердце, селезенка). Обращает внимание, наличие внеклеточных отложений частиц полимерных композитов "ИКВ0БАН-У1" и "ИКВ0БАН-У2" в стенке капсулы с грану-ломатозной реакцией вокруг их ложа. Сходную картину наблюдал Charley (1970) после имплантации полиметилметакрилата.

Однако, распад "ИКВ0БАН-У1,2" не сопровождался выделением биологически активных веществ в дозах, способных вызвать проявления токсического действия, нарушения естественной резистентности и репродуктивной функции организма, что подтверждают результаты гематологических, иммунологических и морфологических исследований.

ВЫВОДЫ

1. По результатам химико-аналитического скрининга на стадии лабораторной разработки из 13 образцов новых имплантационных материалов стоматологического назначения, представителей керамических и полимерных композиций, по уровню миграции составляющих их компонентов в модельные среды, произведен отбор 4 химически стойких материалов.

2. Алюмооксидная микропористая керамика - "Алюмаг" (с улучшенными реконструкционными свойствами за счет введения оксида магния) в острых опытах при внутрижелудочном и внутрибрюшинном введении в максимально возможных дозах не проявляет токсического действия; не обладает раздражающим, аллергенным и мутагенным действием. При 60-кратном энтеральном введении водной вытяжки в дозе 20 г/кг не обладает кумулятивным действием. При 12-месячной имплантации в мышцу бедра морских свинок из расчета 1 г/кг материал не подвергается коррозии, не вызывает местной реакции окружающих тканей и общих изменений в состоянии экспериментальных животных.

3. Трикальцийфосфатная керамика (потенциально биодеградируе-мый матрикс для образования новой кости) по результатам изучения кинетических закономерностей растворения материала в модельных составах требует соблюдения гигиенической стандартизации исходного сырья. Водная вытяжка по параметрам острой токсичности относится к малоопасным соединениям, не проявляет токсического действия в хроническом эксперименте, не оказывает местного раздражающего, сенсибилизирующего и мутагенного действия. При имплантации материала в мышечную ткань бедра кроликов на протяжении 12-ти месяцев происходит формирование соединительнотканной капсулы без признаков биодеградации материалов, местной и общей реакции организма подопытных животных на инородное тело.

5. Полимерные композиты "ИКВ0БАН-У1" и "ИКВ0БАН-У2" являются химически стойкими, нетоксичными и биосовместимыми материалами. Отсутствие проявлений токсического и специфического (аллергенного, мутагенного) действия, нарушений естественной резистентности, репродуктивной функции и патоморфологических изменений со стороны организма экспериментальных животных при различных способах контакта с имплантантами, свидетельствует о перспективности исполь-

зования их в челюстно-лицевой хирургии для замещения дефектов тканей.

6. Образцы алюмооксидной керамики на основе оксида алюминия с добавлением оксида кремния и циркония, трикальцийфосфатной керамики, при температурах отжига от 700 до 1400 °С, не могут быть использованы в качестве имплантатов, так как являются источником миграции алюминия, в концентрациях, превышающих предельно допустимую для воды.

7. В результате комплексной токсиколого-гигиенической оценки новых, отечественных имплантационных материалов, предназначенных для замещения костных дефектов в челюстно-лицевой хирургии доказана возможность проведения клинических испытаний "Алюмага", трикальцийфосфатной керамики и полимерных композитов "ИКВ0БАН-У1" и "ИКВ0БАН-У2".

Автор выражает глубокую признательность и благодарность кандидату медицинских наук, доценту Бондаренко Людмиле Михайловне за постоянное внимание, консультативную и методическую помощь, а также сотрудникам Белорусского научно-исследовательского института санитарии и гигиены и Института общей и неорганической химии АН РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сысова О.В., Олешкевич Л. А., Бондаренко Л. М., Архутик С. С.

Токсиколого-гигиеническая оценка образца оксидной керамики //

Проблемы биокультурной адаптации человека: Материалы науч.-практ.

конф. (Минск, 23-25 октября 1993 г.).- Минск, 1993. - С. 124-125. - 16 -

2. Бондаренко Л.М., Дубкова В.И., Сысова О.В., Чайка Л.Д., Ша-дурская С. К. 0 возможности использования фосфоруглеродного волокна как основы полимерных композитов медицинского назначения // Влияние антропогенных факторов на структурные преобразования органов, тканей, клеток человека и животных: Материалы 2-й Всерос. конф., г. Саратов. - Саратов, 1993. - Ч. 1. - С. 127.

3. Сысова 0. В., Бондаренко Л.М., Тихон В. С. Результаты санитар-но-химических исследований имплантатов из пористой биодеградируе-мой керамики // Актуальнные вопросы фундаментальной и прикладной

медицинской морфологии: Сб. науч. тр., г. Смоленск. - Смоленск, 1994. - С. 131-132.

4. Сысова О.В., Бондаренко Л.М.. Евтухов В.Л., Карасева А.Е. Реакция тканей на имплантацию трикальцийфосфатной керамики в мышцу // Морфология. - 1996. - Т. 109, H 2. - С. 94.

5. Сысова О.В. Токсиколого-гигиеническая оценка алюмооксидной керамики: Развитие гигиенической науки на современном этапе: Материалы IX съезда работников профилакт. мед. РБ., г.Минск. - Минск, 1996. - С. 102-103.

6. Сысова О.В., Бондаренко Л.М. Методические подходы к токсикологической экспертизе имплантатов стоматологического назначения: Развитие гигиенической науки на современном этапе: Материалы IX съезда работников профилакт. мед. РБ., г.Минск. - Минск, 1996,-С. 102-103.

7. Дубкова В.И., Апанасенок В.И., Бондаренко Л.М., Сысова О.В. Полимерные и композиционные имплантаты для возмещения дефектов костной ткани /Ред. журн. "Весц1 АНБ" серия химических наук.-Минск, 1996. - 22 с. - Деп. в ВИНИТИ 13.08.96, N 2672/96.

8. Олешкевич Л.А., Бондаренко Л.М., Сысова О.В., Тихон B.C., Дубкова В.И., Карасева А.Е., Степанищева В.Н. Перспектива применения полимерных композиционных материалов в медицине: Развитие гигиенической науки на современном этапе: Материалы IX съезда работников профилакт. мед. РБ., г. Минск. - Минск, 1996. - С. 102-103.

9. Давыдова Л.А., Чайка Л.Д., Сысова 0.В., Апцешко М.И. Характер морфологических изменений внутренних органов белых крыс, подвергшихся воздействию водной вытяжки образца алюмооксидной керамики // Актуальные проблемы биологии и медицины: Сб. науч. тр., г. Минск. - Минск, 1996. - С. 64-65.

10. Бондаренко Л.М., Сысова О.В., Тихон B.C., Архутик С.А. О возможности клинических испытаний нового стоматологического материала // Актуальные проблемы биологии и медицины: Сб. науч. тр., г. Минск. - Минск, 1996. - С. 632-634.

РЭЗЮИЕ

СЫСАВА ВОЛЬГА ВАЛЕР'ЕУНА

ТАКС1К0ЛАГА-Г1ПЕН1ЧНАЯ АЦЭНКА НОВЫХ СТАМАТАПАГ1ЧНЫХ МАТЭРЫЯЛАУ

Ключавия словы: 1мплантаты, алшаакс1дная керам1ка, трыкаль-цыйфасфат, пал!мерныя кампазтг, х1м1чная устойл1васць, такс1ка-лаг1чная ацэнка, б!ясумяшчальнасць.

Аб'ект даследвання: 1мплантацыйныя матэрьилы, мадэльныя срэ-ды, эксперыментальныя жывелы, тэст-сп.стэмы.

Мэта работы: на падставе вьш1кау х1м1ка-анал!тычнага 1 такс1-калаг1чнага скрьпингу новых матэрыялау адабраць найбольш перспек-тыуныя 1мплантаты для выкарыстання у стаматалаг1чнай практыцы.

Методы даследвання: хонамерны, спектрафотаметрычны, газахрама-таграфгчны, эксперыментальныя на цеплакроуных жывелах 1 тэст-с1с-тэмах, б1ях1м1чныя, 1муналаг1чныя, марфалаг1чныя, статыстычныя.

Апарапагра: 1онаиер, спектрафатометр, храматограф, дынатчны б1ях1м1чны анал1затар ф1рмы "АВВОТ", аптычны м1краскоп.

Атръшанъш вынгкг: на стадьи лабараторнай распрацоук! зробле-ны адбор 1мплантацыйных матэрыялау, характэрыстык1 як!х адпавяда-юць патрабаванням, як1я прад'яулянщца да ¿мплантатау; на падставе вынд.ка$ экспериментальных даследвання^, праведзеных на цеплакроуных жьшелах 1 тэст-с1стэмах, падрыхтавана навукова-тэхн1чная да-кументацыя на алюмаакс1дную керам1ку 1 пал1мерныя кампаз1ты, як1я рэкамендаваны для правядзення клШчных выпрабавання$.

Навтовая нав1зна: праведзены хпака-аналитычны 1 ташикала-г1чны скрьпинг 3 груп айчынных 1мплантацыйных матэрыялау, уста-

V . ...

ноулена якасная 1 колькасная залежнасць Х1м1чнаи талерантнасщ керам1чных 1мплантатау ад рэжыму тэхналаг1чнай апрацоук1, распра-

цаваны метадычная падыходы да такс1калаг1чнай ацэши 1мплантатау з захаваннеи прынцыпу этапнасцз..

Рэкамендашп па еъдсарыстстню: г1г1ен1чная стандартызацыя зы-ходняй сырав1ны пры вытворчасц1 новых 1мплантацыйных матэрыялау; этапнасць медыка-б1ялаПчных даследванняу, кл!н1чныя выпрабаван-н1.

Вобласиь въасауистання: Мзтстэрства аховы здароуя, цэнтры г1-г1ены 1 эпыдэм1ялогИ, ВД1 г1г1ен1чнага проф1лю. медыцыныая шс-тытуты, адзяленн! ск1в1чна-тварнай х1рургИ.

РЕЗЮМЕ

СЫСОВА ОЛЬГА ВАЛЕРЬЕВНА

ТОКСИКОЛОГО-ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА НОВЫХ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Ключевые слова: имплантаты. алюмооксидная керамика, трикаль-цийфосфат, полимерные композиты, химическая стойкость.

Объекта исследования: имплантационные материалы, модельные среды, экспериментальные животные, тест-системы.

Цель работы: на основании результатов химико-аналитического и токсикологического скрининга новых материалов отобрать наиболее перспективные имплантаты для использования в стоматологической практике.

Методы исследования: иономерный, спектрофотометрический, га-зохроматографический, экспериментальные на теплокровных животных и тест-системах, биохимические, иммунологические, морфологические.

Аппаратура: иономер, спектрофотометр, хроматограф, динами-

ческий биохимический анализатор фирмы "ABBOT", оптический микроскоп.

Полученные результата!: на стадии лабораторной разработки произведен отбор имплантационных материалов, характеристики которых соответствуют требованиям, предъявляемым к имплантатам; на основании результатов экспериментальных исследований, проведенных на теплокровных животных и тест-системах, подготовлена научно-техническая документация на алюмооксидную керамику и полимерные композиты, которые рекомендованы для проведения клинических испытаний.

Научная новизна: проведен химико-аналитический и токсикологический скрининг 3 групп отечественных имплантационных материалов, установлена качественная и количественная зависимость химической толерантности керамических имплантатов от режима технологической обработки, разработаны методические подходы к проведению токсикологической оценки имплантатов с соблюдением принципа этап-ности.

Рекомендации по использованию: гигиеническая стандартизация исходного сырья при производстве новых имплантационных материалов; этапность медико-биологических исследований; клинические испытания.

Область применения: Министерство здравоохранения, центры гигиены и эпидемиологии, НИИ гигиенического профиля, медицинские институты, отделения челюстно-лицевой хирургии больниц.

SUMMARY OLGA V. SYSSOVA TOXICO-HYGIENIC ASSESSMENT OF NEW STOMATOLOGIC MATERIALS

Key words: implant, alumooxid ceramics, tricalciumphosphate, polimer composites, chemical stahleness, toxic assessment, bio-

compatibility.

Study subject: implant materials, model medium, experimental animals, test-systems.

Study goal: to select the most perspective implants for using them in dentistry on the basis of results of chemico-analy-tical and toxic screening of new materials.

Study methods: ionomeric, spectrophotometry, gas-chromatog-raphic, experimental on norm blooded animals and test-systems, biochemical, immunological, morphological, statistical.

Equipment: ionomer, spectrophotometer, Chromatograph, firm "ABBOT" dynamic biochemical analyzer, optical microscope.

Results: the selection of important materials which characteristics correspond to the demands from implants has been carried out at the stage of laboratory elaboration; on the results of experimental studies carried on warm-blooded animals and test-systems scientific technical materials on alumooxid ceramics and polimer composites have been revised which are recommended to be used in clinical tests.

New scientific data: chemico-analytical and toxicological screening on three groups of home implanted materials has been made; qualitative and quantitative dependence of chemical tolerance of ceramic implants on the regime of technological treatment has been determined, methodological approaches to toxicological implants assessment observing the principle of stage grading.

Usage area: hygienic standartization of raw materials; stage-graded medico-biological investigation.

>4rea of application: Minister of Public Health, the Centers of Hygien and Epidemiology, Hygien-Research institutes. Departments of Oral Surgery of the clinics.