Токсиколого-гигиеническая характеристика монофенилуретана и полиуретанового клея К-57 на его основе

Ружечко, Павел Васильевич

Диссертации по медицине → Гигиена

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.07) на тему:Токсиколого-гигиеническая характеристика монофенилуретана и полиуретанового клея К-57 на его основе

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Ружечко, Павел Васильевич Санкт-Петербург 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.07

Автореферат диссертации по медицине на тему Токсиколого-гигиеническая характеристика монофенилуретана и полиуретанового клея К-57 на его основе

На правахрукописи

РУЖЕЧКО Павел Васильевич

ТОКСИКОЛОГО-ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МОНОФЕНИЛУРЕТАНА И ПОЛИУРЕТАНОВОГО КЛЕЯ К-57

НА ЕГО ОСНОВЕ

14.00.07-Гигиена 14.00.20 - Токсикология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова» МЗ и СР РФ и ГУ «Северо-западный научный центр гигиены и общественного здоровья» МЗ и СР РФ

Научные руководители:

Заслуженный деятель науки Р Ф, доктор медицинских наук, профессор Семенова Валентина Васильевна доктор медицинских наук Луковникова Любовь Владимировна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Тимофеев Виктор Петрович доктор медицинских наук, профессор Петров Александр Николаевич Ведущее учреждение - ФГУП «Научно-исследовательский институт гигиены, профпатологии и экологии человека ФУ «Медбиоэкстрем» при МЗ и СР

Защита состоится оЩ О^уи^ъ^иХ 2004 года в часов на заседании Диссертационного совета Д 208.086.02 ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И.Мечникова» (195067, Санкт-Петербург, Пискаревский пр., 47)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова» МЗ и СР РФ

Автореферат разослан « / у» сЛ^^^^-гЯЩ^иЛ 2004г.

Ученый секретарь Диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Л.В. Воробьева

'ТТв^д

//те

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Химическая безопасность в современных условиях является одной из центральных проблем медицинской науки, поскольку именно химические загрязнители окружающей среды стали глобальным, стабильным, постоянно действующим фактором (Б.А Хурляндский, 2000,2002).

Многочисленные исследования зависимости состояния здоровья населения от влияния химического фактора, проведенные в нашей стране и за рубежом, убедительно показывают, что загрязнение окружающей среды приводит к развитию неблагоприятных эффектов в состоянии здоровья, выражающихся в увеличении смертности, заболеваемости, ухудшении физического развития, распространенности преморбидных состояний ( ЮЛ. Рахманин, 1999; М.П. Захарченко, В.Г. Маймулов, АВ. Шабров, 1997; Г. Г. Онищенко, 1999; AM. Большаков и соавт., 2001). В связи с этим одной из ключевых задач гигиены и токсикологии является оценка опасности химического воздействия для здоровья работающих, населения и среды обитания (Г.Г. Онищенко, 2002; Б.АХурляндский, 2004).

Полимерные материалы и продукты, полученные на основе изо-цианатов, широко используются во всех отраслях народного хозяйства, включая химическую промышленность, машиностроение, радиотехническую промышленность, сельское хозяйство и применение в быту. Значительный рост производства полимерных материалов, пластмасс, клеев, лаков и т. д., полученных с использованием изоциана-тов, приводит к увеличению числа лиц, контактирующих с ними, и не исключает возможности вредного влияния последних как на организм работающих, так и населения (В. Г.Артамонова, А.Н.Чередник, 1971; ТМ .Осина, 1979; НА Кржижановская, 1991).

Анализ литературы показывает, что общая и специфическая токсичность изоцианатов определяется химическим строением, в частности количеством "свободных" и "связанных" изоцианатных групп в молекуле, поэтому при внедрении в производство каждое вновь синтезированное вещество из этого класса соединений нуждается в тщательном изучении и уточнении их биологической активности.

Цель исследования. На основании комплексных гигиенических и токсикологических исследований монофенилуретана и полиуретано-

вого клея обосновать безопасные уровни их содержания в воздухе рабочей зоны и атмосферном воздухе населенных мест.

Задачи исследования

♦ Определить параметры острой токсичности монофенилуретана (МФУ) и клея К-57 полиуретанового (ПУ) при различных путях, дозах и режимах поступления в организм.

♦ Изучить раздражающее действие МФУ на кожу и слизистые; оценить аллергенный эффект М ФУ.

♦ Установить пороговые концентрации вредного ингаляционного воздействия при однократном и хроническом ингаляционном посту пле нии М ФУ.

♦ Провести сравнительный анализ проявлений общетоксического и специфического действия МФУ при различных уровнях и сроках экспозиции.

♦ Дать оценку факторам производственной среды и трудового процесса при производстве формового полиуретана на основе изо-цианатов.

♦ Обосновать гигиенические регламенты МФУ и клея К-57 ПУ для воздуха рабочей зоны и атмосферы населенных мест.

Научная новизна и теоретическая значимость. Впервые на экспериментальном материале с использованием современных методов исследования получены новые научные данные о биологической активности монофенилуретана - представителя класса изоцианатов и клея К-57 ПУ на его основе. Показано, что характер вредного действия МФУ и продуктов на его основе зависит от физико-химических свойств: молекулярной массы, летучести и наличия "свободных" и "связанных" NCO-групп; основным проявлением вредного действия МФУ и клея К-57 ПУ является формирование сенсибилизации организма.

Разработаны научно - обоснованные гигиенические регламенты МФУ для воздуха рабочей зоны и атмосферного воздуха населенных мест. Впервые проведена оценка факторов производственной среды и трудового процесса при производстве формованного пенополиуретана. Установлено, что ведущим фактором производственной среды является химический.

Результаты выполненных экспериментальных исследований наряду с известными данными по.гигиене и токсикологии других изоциана-

тов являются дополнением к общей теории влияния этого класса соединений на теплокровный организм и среду обитания.

Практическая значимость. По результатам диссертационной работы обоснованы и утверждены МЗ РФ гигиенические регламенты монофенилуретана для воздуха рабочей зоны и атмосферного воздуха населенных мест, получено санитарно-гигиеническое заключение на клей К-57 ПУ. Даны практические рекомендации по проведению медицинских осмотров работающих с учетом возможного проявления специфического действия МФУ и клея К-57 ПУ. Обоснованы профилактические мероприятия по улучшению условий труда в производстве формованного пенополиуретана на основе изоцианатов.

Результаты исследований внедрены в деятельность промышленных предприятий, центров Госсанэпиднадзора, лаборатории токсикологии.

Материалы исследований включены в учебный процесс и используются при подготовке специалистов в Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова и Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования. Результаты внедрения подтверждены актами и справками о внедрении.

Апробация результатов работы. Основные результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на научных конференциях: «Проблемы гигиенической науки и санитарной практики на совре--менном этапе» (СПб., 2001), «Теория и практика становления школы безопасности» (СПб., 2001), "Медико-гигиенические аспекты обеспечения работ с особо опасными химическими веществами" (СПб., 2002), «Проблемы охраны здоровья населения и окружающей среды» (СПб., 2002), Международном форуме "Environment and Human Health. The complete Woiks of International Ecologic Forum".- June 29-July 2., 2003), "Проблемы укрепления здоровья и профилактики заболеваний" (СПб., 2004), «Мечниковские чтения» (СПб., 2004).

Диссертация апробирована на совместном заседании гигиенических кафедр СПбГМА им. И. И. Мечникова и проблемной комиссии «Гигиена и первичная профилактика заболеваний» (СПб., 2004).

По материалам диссертации опубликованы 10 научных работ, из них: 7 - в центральных журналах; 1 - в материалах международной

конференции; 2 тезисов в трудах всероссийских и региональных конференций.

Личный вклад автора. Автор лично принимал участие в выполнении исследований по всем разделам диссертации, включая постановку цели и задач, аналитический обзор литературы, разработку методических подходов, организацию и проведение токсикологических, санитарно-гигиенических, санитарно-химических, биохимических и гистологических исследований с интерпретацией их результатов. На основании полученных результатов автором дано токсиколого-гигиеническое обоснование условий производства и применения МФУ и клея К-57 ПУ, проведено внедрение результатов работы в практику. Доля участия автора в накоплении информации - до 80%, в обработке и анализе материалов -до 100%

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста, содержит 27 таблиц, 7 рисунков. Состоит из введения, 5 глав, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, указателя использованной литературы, включающего 290 источников, из них 211 отечественных и 79 иностранных авторов и приложения.

Положения, выносимые на защиту:

1. Монофенилуретан в ряду известных изоцианатов с преимущественно аллергенным действием характеризуется относительно низкой общей токсичностью и специфической (сенсибилизирующей) активностью;

2. Уменьшение общей и специфической токсичности МФУ обусловлено низким содержанием "свободных" изоцианатныхгрупп;

3. Величины научно-обоснованных гигиенических регламентов: ПДК МФУ для воздуха рабочей зоны - 1,0 мгАл3 , аэрозоль, 2 класс опасности, аллерген; ОБУВ а.в. 0,04 мгАи3.

Материалы и методы исследования

Для реализации поставленных задач были запланированы и проведены экспериментальные исследования, программа которых включала: сбор первичной информации (сфера производства и применения, состав и физико-химические свойства, механизм действия диизоциа-

натов по данным литературы, условия их поступления в окружающую среду), проведение токсикологических исследований (определение среднесмергельных доз и концентраций, среднего времени гибели животных, коэффициентов видовой и половой чувствительности, раздражающего и кожно-эезорбтивного действия, аллергенных и кумулятивных свойств, порогов общетоксического и специфического действия), выбор критериев для обоснования безопасных уровней воздействия в объектах окружающей среды.

В работе изучались монофенилуретан и полиуретановый клей К-57 ПУ, полученный на его основе. Выбор перечисленных веществ как объектов настоящего исследования обусловлен необходимостью получения их комплексной токсиколого-гигиенической характеристики и разработки системы профилактических мероприятий, направленных на охрану здоровья рабочих и населения.

Монофенилуретан (м онофенил-2,4-толуилендиизоцианат),

С^п^Оз - продукт взаимодействия 1 моля 2,6 или 2,4 толуилендии-зоцианата с 1,05 молем фенола, представляет собой твердую массу желто-зеленого цвета.

Структурная формула:

Молекулярная масса 268. Доля общих изоцианатных групп- не менее 28%, массовая доля блокированных изоцианатных групп - 1621%, массовая доля свободного толуилендиизоцианата в перерасчете на изоцианатные группы - 2%. При растворении в воде подвергается полимеризации, растворим в органических растворителях: толуоле, моно- и дихлорбензоле, четыреххлористом углероде, этилацетате и др.

Клей К-57 ПУ - вязкая жидкость черного цвета со специфическим запахом, без посторонних примесей и сгустков, нерастворимая в воде, с массовой долей сухого остатка 55-65%. В состав клея К-57 ПУ входят следующие компоненты: полиэфир П-512 - 33,65%, монофенил-полиуретан - 16,82%, касторовое масло - 2,52%, дибутилдилаурат олова - 0,08%, толуол технический - 21,0%, этилацетат - 25,9%.

Для выполнения поставленных задач использованы гигиенические, токсикологические, санитарно-химические, физиологические, биохимические, иммунологические и статистические методы исследования.

ы=с=о о

Величины острой токсичности исследуемых веществ определяли при введении в желудок, брюшную полость и при нанесении на кожу. В опытах использовались белые беспородные мыши, крысы из питомника «Рапполово». Подбор животных и формирование из них однородных групп осуществляли с учетом одинаковой массы тела и общего состояния организма.

Моделирование острых ингаляционных отравлений проводили при действии на организм экспериментальных животных максимально насыщающей концентрации паров в условиях свободного испарения при комнатной температуре. Наблюдение за животными, отравленными однократно, проводили в течение 14 суток от момента введения; регистрировали клиническую картину отравления, сроки наступления гибели животных. Параметры токсичности рассчитывали методом пробит-анализа в модификации В. Б. Прозоровского (1962).

Установление пороговых концентраций однократного и хронического действия МФУ проводили при динамическом поступлении МФУ в специальных камерах для индивидуальной ингаляционной затравки мелких лабораторных животных. Определение пороговых концентраций раздражающего действия осуществляли в специально разработанных для этих целей камерах, в которых регистрируется изменение частоты дыхания одновременно с подачей вещества. Концентрацию аэрозоля МФУ контролировали химическим методом при консультативной помощи к.х.н. О. Л. Марковой. Продолжительность однократной экспозиции, в зависимости от вида животных и задачи исследования, составляла 2 часа для белых мышей и 4 или 24 часа для белых крыс.

Действие МФУ и клея К-57 ПУ на кожу исследовали на белых крысах после однократных и повторных аппликаций в виде 50% масляной эмульсии на выстриженный участок поверхности спины экспериментальных животных в соответствии с МУ №2102, (1979).

Раздражающее действие изучали после внесения веществ в конъ-юнктивальный мешок глаза белых крыс. Эффект оценивали непосредственно после воздействия и через 24 часа с применением 1% раствора флюоресцеина для выявления скрытых повреждений роговицы.

Исследование аллергенных свойств МФУ и клея К-57 ПУ проводили по методу выявления гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) на мышах и на белых крысах по реакции дегрануляции тучных клеток (РДТК), специфического лизиса лейкоцитов (РСЛЛ), подробно

изложенных в МУ 1.1.578-96, а также по реакции специфического гемолиза эритроцитов.

Кумулятивные свойства изучали путем ежедневного введения МФУ в виде масляной эмульсии в желудок, в дозе 1/10 от максимально возможной дозы (10000 мг/кг) в течение двух месяцев. У животных регистрировали массу тела, общее состояние и гибель подопытных животных.

Функциональное состояние нервной системы оценивали по способности к суммации подпороговых импульсов (СВ. Сперанский, 1965), ориентировочной реакции крыс, основанной на регистрации «норкового рефлекса» (Е. Г. Балынина, Л. А. Тимофиевская, 1978). Для оценки гематологических сдвигов при воздействии МФУ использовали такие показатели как количество эритроцитов, лейкоцитов, гемоглобина. О состоянии клеточных мембран эритроцитов судили по кислотной резистентности (И. И. Гительзон, И. А. Терсков, 1959). Де-зинтоксикационную функцию печени изучали по времени окисления гексенала (длительность гексеналового сна экспериментальных животных); ферментативную - по активности щелочной фосфатазы, а также по активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотранс-феразы и уровню глюкозы в сыворотке крови (А. А. Покровский, 1969).

Функцию почек оценивали по общему количеству белка (В.И.Михневич, 1966) и хлоридов в моче по Moor (О. В. Травина, 1955), титруемой кислотности (Е. Б. Берхин и Ю. И. Иванов (1972) и суточному диурезу.

В качестве экспериментальных животных были использованы белые беспородные мыши (самцы и самки), массой 18-20 г., белые крысы с исходной массой тела 180-200 г. Всего в экспериментальных исследованиях было использовано 125 белых мышей, 350 белых крыс. Проведено 5 серий токсиколого-гигиенических экспериментов. Общая программа организации и проведения экспериментальных исследований МФУ и клея К-57 ПУ представлена на рисунке 1.

Теоретическое обоснование исследований; поиск и анализ информации по токсикологии __изо- и диизоциаиатов

Организация эксперимента; выбор экспериментальных моделей и методов исследований

Экспериментальные исследования

Исследование токсичности и опасности, МФУ при однократном воздействии

Изучение специфического действия МФУ _при однократном воздействии_

Обоснование лимитирующего признака вредного действия _при однократном воздействии_

Исследование токсичности и опасности МФУ при хроническом воздействии

Изучение специфического действия МФУ при хроническом поступлении в организм

Обоснование лимитирующего признака вредного действия _при хроническом поступлении МФУ в организм_

Обоснование гигиенических регламентов МФУ для воздуха рабочей зоны и атмосферного воздуха населенных мест

Рис.1 Программа организации и проведения экспериментальных исследований МФУ и

клея К-57 ПУ

Исследование условий труда проводили на рабочих местах операторов формованного пенополиуретана ЗАО «Севзапмебель», а также операторов пультов управления химического производства и аппаратчиков подготовки сырья ООО «Интерфом-СПб». При оценке микроклимата были измерены температура воздуха, скорость его движения и относительная влажность. Замеры проводили с помощью психрометра МВ 4М и термоанемометра ТАМ-1. Результаты измерений оценивали по СанПиН 2.2.4.548-96 «Гигиенические требования к микроклимату производственных помещений» и ГОСТ 12.1.005-88 "Общие санитарно-гигиенические требования к воздуху рабочей зоны". Всего измерено и проанализировано 120 показателей микроклимата. Уровни звука на рабочих местах измеряли прецизионным импульсным шумо-мером фирмы «Брюль и Къер» согласно ГОСТ 12.1.050-86 «ССБТ. Методы измерения шума на рабочих местах». Проведено 90 замеров производственного шума. Уровни освещенности определяли с помощью цифрового фотометра (люксметра -яркомера)модели ТКА -04/3 в соответствии с СНиП 23-05-95 «Естественное и искусственное освещение». Проведено 140 замеров. В воздухе рабочей зоны измеряли концентрации толуилендиизоцианата (4-метилфенилен-1, 3-диизоцианата).

Всего проведено более 200 химических исследований воздуха.

Определение тяжести и напряженности трудовых процессов операторов и аппаратчиков осуществляли в соответствии с Р 2.2.755-99 от 23.04.99 г. «Гигиенические критерии оценки и классификация условий труда по показателям вредности и опасности факторов производственной среды, тяжести и напряженности трудового процесса».

Распределение рабочего времени в течение смены изучали методом хронометражных наблюдений, измеряя длительность основных и вспомогательных операций.

В дополнение к анализу отдельных факторов производственной среды и трудового процесса была проведена комплексная их оценка с целью установления степени вредности и опасности условий труда на вышеуказанных рабочих местах.

Данные экспериментальных и гигиенических исследований обрабатывали с применением методов параметрической (критерий Стью-дента) и не параметрической статистики (критерий Вилкоксона-

Манна-Уитни, точный метод Фишера) с использованием персонального компьютера.

Результаты собственных исследований

Введение в желудок белым крысам максимально возможной дозы МФУ, равной 10 г/кг, не приводило к гибели экспериментальных животных и развитию клинических симптомов отравления. При введении в брюшную полость белых крыс среднесмертельная доза (ЦЛ50) составила1778 (1347 Л2347) мг/кг, ДЛ 16 -1065 мг/кг, ДЛ84 - 2493мг/кг. В соответствии с принятой классификацией (ГОСТ 12.1.007 - 76) МФУ по параметрам острой токсичности можно отнести к малоопасным соединениям (4 класс). Ингаляционное воздействие паров МФУ в максимально насыщающей концентрации при нормальных условиях не приводило к гибели животных, что указывает на малую вероятность острых ингаляционных отравлений в условиях производства.

МФУ не раздражает слизистые глаз, не проникает через неповрежденную кожу в дозе, способной вызвать признаки отравления, однако при повторных аппликациях может оказывать слабое раздражающее действие на кожу.

Полученные результаты исследования способности МФУ к кумуляции позволяют оценить исследуемое соединение как вещество со слабо выраженными кумулятивными свойствами.

Результаты исследований аллергенных свойств МФУ на мышах методом выявления гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) свидетельствуют о развитии выраженной сенсибилизации организма. Как видно на рис. 2 разница между показателями контрольных и подопытных животных через 24 часа составила более 200% при р <0,002, что явилось предпосылкой для дальнейшего исследования сенсибилизирующей способности МФУ при ингаляционном пути поступления.

Обозначения: 1 - контрольная группа через 6 часов, 2 - подопытная группа через 6 часов, 3 - контрольная группа через 24 часа, 4 -подопытная группа через 24 часа

Пороговую концентрацию аэрозоля МФУ определяли после однократного 4-часового ингаляционного воздействия. Были испытаны концентрации: 1,33 мг/м3, 10,67 мг/м3, 20,0 мг/м3. Как показал анализ результатов, концентрация МФУ 1,33 мг/м3 оказалась недействующей по выбранным показателям, характеризующим общетоксическое и специфичское аллергенное действие. Концентрация МФУ 10,67 мг/м3, при которой регистрировались изменения РДЖ и реакции специфического гемолиза эритроцитов, была принята за Ыш1еп!.1с. однократного ингаляционного воздействия (рис.3, рис.4).

Группы

Рис.3. Изменение РДТК после однократного 4-часового ингаляционного воздействия МФУ

Обозначения: 1 - контрольная группа; 2 - подопытная группа, конц. 1,33 мг/м3; 3 - подопытная группа, конц. 10,67 мг/м3; 4 - подопытная группа, конц. 20,0 мг/м3

30 %

Рис. 4. Изменение реакции специфического гемолиза эритроцитов после 4-часового ингаляционного воздействия МФУ Обозначения: см. рис. 3.

Определение пороговой концентрации хронического действия осуществляли при моделировании динамической подачи МФУ в концентрациях: в камере № 1 - 1,12 мг/м3, в камере № 2 - 5,01 мг/м3, в камере № 3 - 10,23 мг/м3.

Анализ экспериментальных данных (таблица №1) показал, что величина пороговой концентрации (Ышс1) по общетоксическим показателям (угнетение "норкового"рефлекса, урежение частоты дыхания, снижение кислотной резистентности эритроцитов), составила 10,23 мг/м3 и превышает в два раза пороговую концентрацию по специфическому (аллергенному) эффекту (Ыш8ешс11), которая составляет 5,01 МГ/М3.

Таким образом, экспериментально показано, что лимитирующим признаком вредного действия аэрозоля МФУ при однократной и повторных ингаляциях является сенсибилизация организма. Изученные ранее изоцианаты значительно токсичнее и опаснее, чем исследуемое нами соединение, что объясняется меньшим содержанием в молекуле МФУ "открытых" изоцианатных групп. Кроме того, как показали результаты нашего исследования, МФУ практически не представляет опасности острого ингаляционного отравления, характеризуется сла-бовыраженными кумулятивными свойствами. Перечисленные обстоятельства были учтены при обосновании величины ПДК монофенилу -ретана на более высоком уровне по сравнению с известными моно- и дииз оцианатам и.

Рекомендованная нами ПДК МФУ для воздуха рабочей зоны -1,0 мг/м3, аэрозоль, 2 класс опасности, аллерген, рассмотрена и одобрена Проблемной комиссией по токсикологии при МЗ РФ (2003).

Таблица 1.

Результаты 14-дневного ингаляционного воздействия аэрозоля МФУ на организм экспериментальных животных

Концентрация

Показатели МФУ,мг/м3

1,12 5,01 10,23

СПП 0 0 0

"Норковый" рефлекс 0 0 -

Частота дыхания 0 0 -

Бронхо-легочный лаваж 0 0 0

Содержание лейкоцитов в крови 0 0 0

Содержание эритроцитов в крови 0 0 0

Количество гемоглобина в крови 0 0 0

Кислотная резистентность эритроцитов 0 0 -

Содержание глюкозы в сыворотке крови 0 0 0

Активность щелочной фосфатазы в сы- 0 0 0

воротке крови

Активность аланинаминотрансферазы 0 0 0

(АЛ Т) в сыворотке крови

Активность аспартатаминотрансферазы 0 0 0

(АС Т) в сыворотке крови

Скорость окисления гексенала 0 0 0

Диурез 0 0 +

Хлориды в моче 0 0 0

РДТК 0 + +

Реакция специфического гемолиза эрит- 0 + +

роцитов

Весовые коэффициенты некоторых ор- 0 0 0

ганов

Обоз начения: 0 - результат статистически не отличается от контрольного, р>0,05; «+», « -» - результат статистически отличается от контрольного, р <0,05

Задачей следующего этапа нашей работы была оценка токсичности и опасности клея на основе МФУ. Клей К-57 ПУ представляет собой многокомпонентную смесь, которую по параметрам токсичности можно отнести к малотоксичным и малоопасным веществам (4 класс, ГОСТ 12.1.007-76). В отличие от МФУ при контакте с кожей клей К-57 оказывает раздражающее действие, также как МФУ вызывает сенсибилизацию у экспериментальных животных.

Таким образом, опасность клея К-57 ПУ определяется наличием в его составе МФУ.

Одной из задач нашего исследования было обоснование гигиенического регламента (ОБУВ) МФУ для атмосферного воздуха населенных мест. Полученные результаты о выраженном аллергенном действии МФУ явились основанием для оценки этого эффекта при круглосуточном воздействии МФУ.

Опасность проявления сенсибилизирующего и общетоксического действия МФУ при круглосуточном ингаляционном воздействии изучали на белых крысах при ингаляции трех концентраций: 4,25 мг/м3, 2,1 мг/м3 и 1,154 мг/м3 по показателям, характеризующим как общетоксическое действие (изменения нервной системы, функции печени, почек, кислотной резистентности эритроцитов, количеству эритроцитов, лейкоцитов и уровню гемоглобина в крови) МФУ, так и специфическое аллергенное (РДТК, реакция специфического гемолиза эритроцитов).

Как показали результаты исследования, концентрация 1,15 мг/м3 оказалась недействующей по выбранным показателям общетоксического и специфического аллергенного действия. Концентрацию МФУ 4,25 мг/м3 , при действии которой наряду с положительными реакциями сенсибилизации организма (рис.5) наблюдались изменения показателей общетоксического действия (угнетение норкового рефлекса, урежение частоты дыхания, снижение кислотной резистентности эритроцитов, изменения диуреза) можно рассматривать как действующую по общетоксическому и специфическому аллергенному эффекту. Концентрацию 2,1 мг/м3, которая приводила к изменению только показателей, характеризующих развитие сенсибилизации организма экспериментальных животных (РДЖ, реакция специфического гемолиза эритроцитов), можно принять за пороговую по специфическому аллергенному эффекту (Lim sens ac). Показатели общетоксическо-

го действия у подопытных животных при этой концентрации статистически не отличались от показателей контрольной группы животных.

20 15 10 5 0

Рис. 5. Изменение реакции специфического гемолиза эритроцитов после однократного круглосуточного ингаляционного воздействия МФУ на организм белых крыс

Обозначения: 1 - контрольная группа, 2 - подопытная группа, конц. 1,15 мг/м3 , 3 - подопытная группа, конц. 2,10 мг/м3, 4 - подопытная группа, конц. 4,25 мг/м3

Для обоснования гигиенического регламента МФУ в атмосферном воздухе населенных мест были использованы не только результаты оценки токсичности и опасности при различных путях и режимах воздействия, но и расчетные методы математического прогнозирования.

Расчет ОБУВ МФУ для атмосферного воздуха населенных мест был проведен по формулам, рекомендованным МУ 2630-82, учитывающим такие характеристики как ПДКрл. (№ 23,30,31), среднесмер-тельная доза (28), молекулярная масса (32).

) lg ОБУВ = -¿0 + l',5 lg 5556,25 = -6,0+5,62 = -0,38

(30) 1ё ОБУВ = -1,77 + 0,62 1ё ПДКР.3.

(31) ОБУВ = (0,110 + 0,0654 V ПДКР.3.)2

(32) ОБУВ = -8,0 М Л1. + 14,75 + К

ОБУВ = -8,0 ^ 268 + 14,75 +3,0 = -1,675

Средняя геометрическая величина ОБУВва., рассчитанная по указанным формулам, оказалась равной 0,036 мг/м3 ~ 0,04 мг/м3. В результате экспресс-экспериментального прогнозирования в качестве ОБУВ монофенилуретана для атмосферного воздуха населенных мест нами обоснована и утверждена Федеральной проблемной комиссией МЗ РФ величина, равная 0,04 МА3 (дополнение №1 к ГН 2.1.6.133903).

Исследования условий труда работающих в цехах по изготовлению формованного пенополиуретана (ЗАО «Севзапмебель» и ООО «Ин-терфом-СПб») позволили установить, что на рабочих местах отсутствовали условия труда не только оптимальные, но и допустимые. При этом все измеренные физические факторы соответствовали своим нормативам и попадали в допустимый класс; тяжесть и напряженность трудового процесса на всех рабочих местах также соответствовала допустимому, а в ряде случаев и оптимальному классам. Однако, в связи с выявленным превышенным ПДКрл.толуилендиизоцианатав воздухе рабочей зоны условия труда в соответствии с РД были классифицированы как вредные (3 класс) 1 степени.

ВЫВОДЫ

1. Монофенилуретан (МФУ) и клей полиуретановый К-57 по параметрам острой токсичности и в соответствии с классификацией ГОСТ 12.1.007 - 76можно отнести к малоопасным соединениям.

2. Монофенилуретан не раздражает слизистые глаз, не проникает через неповрежденную кожу в дозе, способной вызвать признаки отравления; при повторных аппликациях приводит к слабому раздражению кожных покровов, характеризуется как вещество со слабо выраженными кумулятивными свойствами.

3. Экспериментально показано, что лимитирующим признаком вредного действия монофенилуретана при однократном и хроническом ингаляционном воздействии является сенсибилизация организма:

♦ величина пороговой концентрации однократного ингаляционного воздействия МФУ (Lim sens as) составляет 10,67 мг/м3;

♦ пороговая концентрация хронического ингаляционного воздействия МФУ по показателям специфического аллергенного эффекта

составляет 5,0 мг/м3.

4. Менее выраженные проявления общетоксического и специфического действия монофенилуретана по сравнению с известными моно-и диизоцианатами объясняется низким содержанием в молекуле МФУ "открытых" изоцианатных (-К=С=0)групп, что определяет более высокие уровни установленных гигиенических регламентов:

♦ предельно допустимая концентрация (ПДК) монофенилуретана для воздуха рабочей зоны -1,0 мг/м3, аэрозоль, 2 класс опасности, аллерген;

♦ ОБУВ монофенилуретана для атмосферного воздуха населенных мест -0,04мг/к3

5. Аллергоопасность клея К-57 ПУ определяется наличием в его составе монофенилуретана

6. Условия труда при производстве формованного пенополиуретана на основе толуилендиизоцианатов относятся к вредным (класс 3.1). Ведущим неблагоприятным фактором является химический.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РИСОМ ЕНДАЦИИ

1. Научно-обоснованные предельно-допустимые концентрации МФУ для воздуха рабочей зоны и ОБУВ для атмосферного воздуха населенны хм ест могут быть использованы:

♦ в деятельности центров Госсанэпиднадзора, гидрометеослужбы, промышленных лабораторий;

♦ для разработок новых технологий, производства и применения МФУ и продуктов на его основе.

2. В объем экспериментальных исследований новых продуктов на основе изоцианатов следует включать изучение аллергенного действия, как обязательный компонент схемы исследований.

3. При производстве и применении клея К-57 ПУ контроль за воздухом рабочей зоны рекомендуется проводить по содержанию МФУ и растворителей, входящих в его состав (диметилтолуола, толуола, этилацетата).

4. Для обеспечения безопасных условий труда с монофенилурета-ном и профилактики профессиональных заболеваний необходимо предусмотреть:

♦ соблюдение гигиенического регламента в воздухе рабочей зоны;

♦ достаточную герметизацию оборудования;

♦ устройство общей и местной вытяжной вентиляции;

♦ применение средств индивидуальной защиты органов дыхания и кожи;

♦ всем работающим с монофенилуретаном и продуктами на его основе рекомендуется регулярно проходить медицинский осмотр с участием терапевта, аллерголога, невропатолога, дерматолога.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Ружечко П. В. Об особенностях токсикологического действия изоцианатов // Вестник СПбГМА им. И. И. Мечникова. СПб., 2001.-№24.-С.191.

2. Ружечко П. В. Острая токсичность и кожно-резорбтивное действие полиуретанового клея К-57 ПУ / П. В. Ружечко, Л. В. Луковни-кова, Ф. Ю. Козырева //Вестник СПбГМА им. И. И. Мечникова. СПб., 2001.-Х24.-С.192. -

3. Ружечко П. В. Об аллергоопасностимонофенилуретана /Л. В. Луковникова, П. В. Ружечко //Медикотигиенические аспекты обеспечения работ с особо опасными химическими веществами: Матер, научной конф. СПб., 2002.- С.243-244.

4. Ружечко П. В. Определение аллергенной активности монофе-нилуретана на мышах / П. В. Ружечко., Л. В. Луковникова // Вестник СПбГМА им.И.И.Мечникова.СПб., 2002.-Х«2-3.-С.245-246.

5. Ружечко П. В. Определение пороговой концентрации однократного ингаляционного действия монофенилуретана (МФУ) / П. В. Ружечко., Л. В. Луковникова //Вестник СПбГМА им. И. И. Мечникова. СПб., 2003.-Х21.-С.117-118.

6. Ружечко П. В. Определение пороговой концентрации хронического ингаляционного воздействия монофенилуретана (МФУ) / П. В. Ружечко, Л. В. Луковникова //Вестник СПбГМА им. И. И. Мечникова. СПб., 2003.-Х21.-С.166-167.

7. Ружечко П. В. Монофенилуретан / Г. И. Сидорин, Л. В. Лу-ковникова, Л. И. Дьякова, Н. И. Сходкина, П. В. Ружечко // Токсикологический вестник. СПб., 2003.-Х23.-С. 44-45.

8. Rujechko P.V. Peculiarity of isocyanates toxicity monophenylure-tane / P.V. Rujechko, L V. LuKovnucova // Enviroment and Human Health. The complete Works of International Ecologic Forum.-June 29-July 2. - S-Petersburg, 2003.- P. 839.

9. Ружечко П. В. Гигиеническая оценка условий труда при производстве формованного пенополиуретана /А. П. Фигуровский, П. В. Ружечко // Проблемы укрепления здоровья и профилактики заболеваний: Матер, научной конф.СПб., 2004.-С.248-249.

10. Ружечко П. В .Монофенилуретан - новое производное 2,4- то-луилендиизоцианата / П. В. Ружечко, О. Л. Потемкина, Арайн Навид Ахмед. // Там же, СПб., С- 249.

Ружечко Павел Васильевич. Токсиколого-гигиеническая характеристика монофенилуретана и полиуретанового клея К-57 на его основе // Автореферат дисс.... канд. мед. наук: 14.00.07 - гигиена и 14.00.20 - токсикология. - Санкт-Петербург, 2004. - 22 с.

ЛП№ 020496

Подписано в печать 13 сентября 2004 г. Заказ № 139 Формат бумаги 60x84/16 Тираж 100 экз. Усл. печ. л. 1.0.

Санкт-Петербургская Государственная медицинская академия им. И. И. Мечникова 195067, Санкт-Петербург, Пискаревский пр., 47

Типография ООО «Ладога» Санкт-Петербург, Выборгская наб., 29

»18989

РНБ Русский фонд

2005-4 15800

Оглавление диссертации Ружечко, Павел Васильевич :: 2004 :: Санкт-Петербург

Введение.

Глава I. Сравнительная токсиколого-гигиеническая характеристика изоцианатов (обзор литературы).

1.1. Изоцианаты как сырье для производства синтетических полимерных материалов.

1.2. Биологическое действие диизоцианатов.

1.3. Изоцианаты как фактор риска в условиях производства.

Глава II. Программа, объем и методы исследования.

2.1. Физико-химические свойства монофенилуретана, клея К-57 ПУ и их получение.

2.2. Методы определения параметров токсичности.

2.3. Методы исследования аллергенных свойств изучаемых соединений.

2.4. Методы изучения кумулятивных свойств.

2.5. Методы изучения биотрансформации и детоксицирующей функции печени.

2.6. Методы исследования функционального состояния нервной системы.

2.7. Методы исследования периферической крови.

2.8. Методы изучения функции печени.

2.9. Методы исследования функции почек.

2.10. Методы гигиенической оценки условий труда при производстве формованного пенополиуретана.

2.11. Экспериментальные животные и статистические методы обработки результатов.

Глава III Изучение общетоксических и специфических свойств монофенилуретана и полиуретанового клея К-57 при однократном и повторном поступлении в организм.

3.1. Определение параметров острой токсичности МФУ.

3.2. Изучение кумулятивных свойств МФУ.

3.3. Исследование раздражающего и кожно-резорбтивного действия МФУ.

3.4. Исследование аллергенных свойств МФУ.

3.5. Исследование характера повреждающего действия МФУ при однократном ингаляционном поступлении. Определение пороговой концентрации однократного ингаляционного воздействия.

3.6. Исследование характера повреждающего действия МФУ при повторном ингаляционном поступлении. Определение пороговой концентрации хронического ингаляционного воздействия.

3.7. Обоснование предельно допустимой концентрации МФУ для воздуха рабочей зоны по специфическому аллергенному эффекту.

3.8. Токсичность и опасность клея К-57 ПУ.

Глава IV. Обоснование гигиенического регламента монофенилуретана для атмосферного воздуха населенных мест.

4.1. Исследование рефлекторного действия МФУ.

4.2. Исследование аллергенных свойств МФУ.

4.3. Определение пороговой концентрации однократного ингаляционного круглосуточного воздействия МФУ.

4.4. Математическое прогнозирование и обоснование гигиенического регламента МФУ для атмосферного воздуха населенных мест.

Глава V. Гигиеническая оценка условий труда при производстве формованного пенополиуретана.

Обсуждение результатов исследования.

Выводы.

Введение диссертации по теме "Гигиена", Ружечко, Павел Васильевич, автореферат

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Химическая безопасность в современных условиях является одной из центральных проблем медицинской науки, поскольку именно химические загрязнители окружающей среды стали глобальным, стабильным, постоянно действующим фактором (Б.А.Курляндский, 2000; 2002).

Многочисленные исследования зависимости состояния здоровья населения от влияния химического фактора, проведенные в нашей стране и за рубежом, убедительно показывают, что загрязнение окружающей среды приводит к развитию неблагоприятных эффектов в состоянии здоровья, выражающееся в увеличении смертности, заболеваемости, ухудшении физического развития, распространенности преморбидных состояний (Ю.А. Рахманин, 2002; В.Г. Маймулов, С. В. Нагорный, A.B. Шабров, 2000; Г. Г. Онищенко, 1999; A.M. Большаков и соавт., 2001).

В связи с этим одной из ключевых задач гигиены и токсикологии является оценка опасности химического воздействия для здоровья работающих, населения и среды обитания (Г.Г. Онищенко, 2002; Б.А.Курляндский, 2004).

Полимерные материалы и продукты, полученные на основе изоциана-тов, широко используются во всех отраслях народного хозяйства, включая химическую промышленность, машиностроение, радиотехническую промышленность, сельское хозяйство и использование в быту. Значительный рост производства и применения полимерных материалов, пластмасс, клеев, лаков и т. д., полученных с использованием изоцианатов, приводит к увеличению числа лиц, контактирующих с ними, и не исключает возможности вредного влияния последних как на организм работающих, так и населения (В. Г. Артамонова, А. Н. Чередник, 1971; Т. М. Осина, Т. В. Осипова, 1987; Н.А.Кржижановская и соавт., 1991).

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

На основании комплексных гигиенических и токсикологических исследований монофенилуретана и полиуретанового клея обосновать безопасные уровни их содержания в воздухе рабочей зоны и атмосферном воздухе населенных мест.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

• Определить параметры острой токсичности монофенилуретана (МФУ) и клея К-57 полиуретанового (ПУ) при различных путях, дозах и режимах поступления в организм.

• Изучить раздражающее действие МФУ на кожу и слизистые; оценить аллергенный эффект МФУ.

• Установить пороговые концентрации вредного ингаляционного воздействия при однократном и хроническом ингаляционном поступлении МФУ.

• Провести сравнительный анализ проявлений общетоксического и специфического действия МФУ при различных уровнях и сроках экспозиции.

• Дать оценку факторам производственной среды и трудового процесса при производстве формового полиуретана на основе изоцианатов.

• Обосновать гигиенические регламенты МФУ и клея К-57 ПУ для воздуха рабочей зоны и атмосферы населенных мест.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА И ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Впервые на экспериментальном материале с использованием современных методов исследования получены новые научные данные о биологической активности монофеиилуретана - представителя класса изоцианатов и клея К-57 ПУ на его основе. Показано, что характер вредного действия МФУ и продуктов на его основе зависит от физико-химических свойств: молекулярной массы, летучести и наличия "свободных" и "связанных" ЫСО-групп; основным проявлением вредного действия МФУ и клея К-57 ПУ является формирование сенсибилизации организма.

Разработаны научно-обоснованные гигиенические регламенты МФУ для воздуха рабочей зоны и атмосферного воздуха населенных мест. Впервые проведена оценка факторов производственной среды и трудового процесса при производстве формованного пенополиуретана. Установлено, что ведущим фактором производственной среды является химический.

Результаты выполненных экспериментальных исследований наряду с известными данными по гигиене и токсикологии других изоцианатов являются дополнением к общей теории влияния этого класса соединений на теплокровный организм и среду обитания.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

По результатам диссертационной работы обоснованы и утверждены МЗ РФ гигиенические регламенты монофеиилуретана для воздуха рабочей зоны и атмосферного воздуха населенных мест, получено санитарно-гигиеническое заключение на клей К-57 ПУ. Даны практические рекомендации по проведению медицинских осмотров работающих с учетом возможного проявления специфического действия МФУ и клея К-57 ПУ. Обоснованы профилактические мероприятия по улучшению условий труда в производстве формованного пенополиуретана на основе изоцианатов.

Материалы исследований включены в учебный процесс и используются при подготовке специалистов в Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова и Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования. Все внедрения подтверждены актами и справками о внедрении.

АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Основные результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на научных конференциях: «Проблемы гигиенической науки и санитарной практики на современном этапе» (СПб., 2001), «Теория и практика становления школы безопасности» (СПб., 2001), "Медико-гигиенические аспекты обеспечения работ с особо опасными химическими веществами" (СПб., 2002), «Проблемы охраны здоровья населения и окружающей среды» (СПб., 2002), Международном форуме "Environment and Human Health. The complete Works of International Ecologic Forum".- June 29-July 2., (S-Pb.,2003), "Проблемы укрепления здоровья и профилактики заболеваний" (СПб., 2004), «Мечниковские чтения» (СПб., 2004).

По материалам диссертации опубликованы 10 научных работ, из них: 7 - в центральных журналах; 1 - в материалах международной конференции; 2 тезисов в трудах всероссийских и региональных конференций.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА

Автор лично принимал участие в выполнении исследований по всем разделам диссертации, включая постановку целей и задач работы, аналитический обзор литературы, разработку методических подходов, организацию и проведение токсикологических, санитарно-гигиенических, • санитарно-химических, биохимических и гистологических исследований с интерпретацией их результатов. На основании полученных результатов автором дано токсиколого-гигиеническое обоснование условий производства и применения МФУ и клея К-57 ПУ, проведено внедрение результатов работы в практику. Доля участия автора в накоплении информации - до 80%, в обработке и анализе материалов - до 100%

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, содержит 27 таблиц, 7 рисунков. Состоит из введения, 5 глав, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, указателя использованной литературы, включающего 290 источников, из них 211 отечественных и 79 иностранных авторов и приложения.

Заключение диссертационного исследования на тему "Токсиколого-гигиеническая характеристика монофенилуретана и полиуретанового клея К-57 на его основе"

выводы

1. Монофенилуретан (МФУ) и клей полиуретановый К-57 по парамет рам острой токсичности и в соответствии с классификацией ГОСТ 12.1.007 -76 можно отнести к малоопасным соединениям

2. Монофенилуретан не раздражает слизистые глаз, не проникает через неповрежденную кожу в дозе, способной'вызвать признаки отравления; при повторных аппликациях приводит к слабому раздражению кожных покровов, характеризуется как вещество со слабо выраженными кумулятивными свойствами.

• величина пороговой концентрации однократного ингаляционного воздействия МФУ (Lim sensac) составляет'10,67 мг/м3;

• пороговая концентрация хронического ингаляционного воздействия МФУ, по показателям специфического аллергенного эффекта (Limsens ch), составляет 5,0 мг/м3.

4гМенее выраженные проявления общетоксического и специфического действия монофенилуретана по сравнению с известными моно- и диизоциа-натами, объясняется низким содержанием в молекуле МФУ "открытых" изо-цианатных (-N=C=0) групп, что определяет более высокие уровни установленных гигиенических регламентов:

• предельно допустимая концентрация (ПДК) монофенилуретана i для воздуха рабочей зоны - 1,0 мг/м3, аэрозоль, 2 класс опасности, аллерген;

• ОБУВ монофенилуретана для .атмосферного воздуха населенных мест - 0,04 мг/м3

5. Аллергоопасность клея К-57 ПУ определяется наличием в его составе монофенилуретана

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Научно-обоснованные предельно-допустимые концентрации МФУ для воздуха рабочей зоны и ОБУВ для атмосферного воздуха населенных мест могут быть использованы:

• в деятельности центров Госсанэпиднадзора, гидрометеослужбы, 1 промышленных лабораторий;

• для разработок новых технологий, производства и применения МФУ и продуктов на его основе.

4. Для обеспечения безопасных условий труда с монофенилуретаном и профилактики профессиональных заболеваний необходимо предусмотреть:

• соблюдение гигиенического регламента в воздухе рабочей зоны;

• достаточную герметизацию оборудования;

• устройство общей и местной вытяжной вентиляции;

• применение средств индивидуальной защиты органов дыхания и кожи;

• всем работающим с монофенилуретаном и продуктами на его основе рекомендуется регулярно проходить медицинский осмотр с участием терапевта, аллерголога, невропатолога, дерматолога.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Ружечко, Павел Васильевич

1. Авалиани С. А., Андрианова М. М., Вотяков А. В. и др. Оценка химической нагрузки воздействия на основе изучения донозологических состояний организма // Экология человека, 1996.- №3.- С. 6-8.

2. Акулов К. И. В кн.: Медицинские проблемы в связи с химизацией народного хозяйства. М., 1967. С. 5-9.

3. Александров Н. П. Содержание яда в крови и тканях млекопитающих после ингаляционной затравки окисью углерода, парами бензола и цианидов // Фармакология и токсикология, 1979.- т. 42.- №6.- С. 670-674.

4. Алексеева О. Г., Дуева Л. А. Аллергия к промышленным химическим соединениям // М., Медицина, 1978. 272с.

5. Алексеева О. Г., Петкевич Л. И. К методике определения аллергенных свойств химических веществ // Гигиена и санитария, 1972.- №3.- С. 6467.

6. Альберт А. Избирательная токсичность, физико-химические основы терапии. Пер. с англ. В 2 томах.- М.: Медицина, 1989.- Т.1.- С. 55-56.

7. Ардашева О. К. К вопросу об очистке и дегазации спецодежды рабочих, занятых производством гексаметилендиизоцианата и толуилендиизо-цианата // Гигиена труда и профессиональные заболевания.- 1967.- № 5.- С. 57-60.

8. Ардашева О. К., Астраханцева В. И., Цивцина В. И. О защите органов дыхания и кожных покровов рабочих производства диизоцианатов // Гигиена труда и профессиональные заболевания.- 1966.- № 11.- С. 60-61.

9. Артамонова В. Г., Чередник А. Н. К вопросу поражения кожи при действии на организм некоторых диизоцианатов // В кн. Профессиональные болезни кожи, под ред. проф. С. Е. Горбовицкого,- Л., 1971,- С. 65-66.

10. Архипов А. С., Прилуцкая Л. Л., Шаварина Л. А. К вопросу о пнев-москлеротическом действии ряда химических веществ // В кн. Актуальныевопросы оздоровления внешней среды, под ред. А. С. Архипова.- М., 1969.-С. 61-66.

11. Арчаков А.И., Карузина И.И. Окисление чужеродных соединений и проблемы токсикологии // Вестник АН СССР.-1988.-№1.-С. 14-23.

12. Балаховский С.Д., Балаховский И.С. Определение роданидов в сыворотке крови. Методы химического анализа крови: Медгиз, 1953. - 690с.

13. Балынина Е.С., Тимофеевская JI.A. К вопросу применения показателей поведенческих реакций в токсикологических исследованиях // Гигиена и санитария. 1978. - № 7. - С.54-58.

14. Беляева H.H. Сравнительная оценка показателей, при определении степени токсичности и опасности веществ // Гигиена и Санитария. -1998.-№ 5.-С. 54-57.

15. Берхин Е.Б., Иванов Ю.И. Методы экспериментального исследования почек и водно-солевого обмена. Барнаул, 1972. 199 С.

16. Благонравова А. А., Левкович Г. А. Органические изоцианаты // Успехи химии.- 1955.- № 24.- в I.- С. 93.

17. Бонашевская Т.И., Ламентова Т.Г. Фетисов В.В. и др. Возможность прогнозирования гепатотоксического и нейротоксического эффектов ряда химических веществ по морфологическим показателям. // Гигиена труда и профзаболевоня. 1979. - № 11. - С. 56-57.

18. Бокач Т. Охрана окружающей среды.: Пер. с венг. М.: Мир. 1980. -340с.

19. Бородин М. Я. и др. Пенопластмассы. М., 1959.

20. Бойцов А. Н. Вопросы гигиены труда в новых производствах синтетических смол и пластических масс // Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1963.- № 11.- С. 5-8.

21. Бойцов А. Н. Гигиена труда в производстве различных пенополиуретанов. Изучение химических факторов внешней среды. Вопросы усовершенствования по гигиене ГИДУВов // Материалы научной конференции. М., 1964.

22. Быховская М. С., Гинзбург С. Л., Хализова О. Д. 2, 4- Толуилендии-зоцианат // В кн. Методы определения вредных веществ в воздухе. Практическое руководство/Под ред. О. Д. Хализовой,- М., «Медицина»,- 1966,- С. 538 -539.

23. Венецкая Ф.В. К проблеме диагностики заболеваний воздухоносных путей в условиях производства пенополиуретанов // Врач, дело.- 1973.-№ 12,- С. 118-120.

24. Воронцова Е. И. В кн.: Тезисы докладов I Всесоюзной конференции по ранней диагностике, лечению, экспертизе трудоспособности и профилактике профессиональных заболеваний химической этиологии. М., 1971. С.З-5.

25. Вредные вещества в промышленности. // Справочник для химиков, инженеров и врачей, под ред. Н.В. Лазарева, Э.Н. Левиной. Л.: Химия, 1976. -Т.1. -С.225-231.

26. Вредные химические вещества. Азотсодержащие органические соединения: Справ. изд./Под ред. Б.А.Курляндского.- Л.: Химия, 1992,- 432 с.

27. Гадаскина И. Д., Филов В. А. Превращения и определение промышленных органических ядов в организме.- Л.: Медицина, 1971.- 303с.

28. Гижларян М.С. Новые данные к применению гексеналовой пробы в токсикологическом эксперименте // Гигиена труда и профзаболевания. -1976.-№ 10. С.49-50.

29. Гинецинский А. Г., Наточин Ю. В. Методы количественной оценки функции почек // Физиологические методы в клинической практике. Л., 1996.-С. 156-196.

30. Гительзон И. И., Терсков И. А. Эритрограммы как метод клинического исследования крови.- Красноярск: Сибирское отделение АНСССР, 1959.-247с.

31. Голиков С. Н. Актуальные проблемы современной токсикологии // Фармакология и токсикология.- 1981.- №6.- С. 645-650.

32. Голиков С.Н., Саноцкий И.В., Тиунов J1.A. Общие механизмы токсического действия. -М.: Медицина, 1986. — 280с.

33. Головенко Н. Я. Механизмы реакций метаболизма ксенобиотиков в биологических мембранах // Киев: Наукова думка, 1981.-218с.

34. Горизонтов П. Д., Протасова Т. Н. Детоксикация, как один из механизмов гомеостаза и резистентности // Гомеостаз 2-е изд. М.: Медицина, 1981.- С. 368-398.

35. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. JL, Медицина. 1978. - 294 с.

36. Денисов J1.A. Значение социально-гигиенического мониторинга в управлении качеством окружающей среды и здоровья населения // Гигиена и санитария. 2000. - № 5 - С.3-4.

37. Дуткин В. J1. Краткая химическая энциклопедия // Советская энциклопедия.- 1963.- том 2.- С. 208-210.

38. Елизаров Г. П. Профессиональные заболевания кожи, вызванные новыми химическими веществами // Сб. Актуальные вопросы профессиональной дерматологии. М., 1965.- С. 200-207.

39. Елизарова О.Н. Определение пороговых доз промышленных ядов при пероральном введении. М., 1962. - 174с. #

40. Ерунова Н. В. Изучение токсических свойств пропилиодона // В сб.: Проблемы санитарно-эпидемиологического благополучия населения северозападного и других регионов Российской Федерации, СПб.: СПбГМА, 1997.-62с.

41. Жолдакова З.И. Место и значение острых опытов в токсикологических исследованиях // Гигиена и санитария. 1985. -№11.- С.60-62.

42. Зайчев В. М., Лифляндский В. Г., Маринкин В. И. Прикладная медицинская статистика,- СПб: 000»Издательство фолиант», 2003. -432с.

43. Закусов В. В. Влияние транквилизаторов и антидепрессантов на суммацию импульсов в центральной нервной системе // Фармакология и токсикология. 1971.- №34.- С.7 8. '

44. Закусов В. В. Фармакология центральных синапсов // М.: Медицина, 1973.-272с.

45. Заугольников С.Д., Кочанов М.М., Лойт А.О. и др. Экспрессные методы определения токсичности и опасности химических веществ. М.: Медицина, 1978.- 182с.

46. Заугольников С.Д. Вопросы планирования токсикологических исследований // Гигиена и санитария. 1979. - № 11. - С.81-82.

47. Здоровье и химическая безопасность на пороге XXI века // Материалы международного симпозиума. СПб.: СПбМАПО, 2000,- 146с.

48. Здродовский П. Ф. О адаптационно-защитных механизмах организма//Вестник АМН СССР. 1960.-№2.-С. 18.

49. Зибирева И. А. О сравнительной токсичности микроконцентраций двух хлоризоцианатов (пара- и мета- изомеры) // Гигиена и санитария. 1967.-№ 7,- С. 3-9.

50. Зулькарнаев Т. Р., Соломинова Т. С., Тюркина Л. А. Новиков С. М. Прогнозирование класса опасности органических соединений по их структуре // Гигиена и санитария, 1999.- №1-2.- С. 56-59.

51. Измеров Н.Ф. Роль профилактической медицины в сохранении здоровья населения // Медицина труда и промышленная экология. 2000. № 1. -С. 1 -6.

52. Измеров Н. Ф. Индустриализация и ее последствия для здоровья работающих // Гигиена и санитария.- 1992.- №4.- С. 11-18.

53. Измеров Н. Ф. Охрана здоровья работающих и профилактика профессиональных заболеваний на современном этапе // Гигиеническая наука и практика на рубеже XXI века. М., 2001.- Т.2.- С. 25-31.

54. Ильин Л.А., Куценко С.А., Саватеев Н.В. и др. Токсикологическиегпроблемы в стратегии уменьшения опасности химических производств // Журнал Всесоюзного химического общества им. Д.И.Менделеева. 1990. -Т.35. -№ 4. -С.440-447.

55. Каган Ю.С. К вопросу о методах изучения кумулятивных свойств токсических веществ // Гигиена и санитария. 1971. - № 3. - С.88-91.

56. Каган 10. С., Кацнельсон Б. А., Курляндский Б. А. О путях повышения эффективности исследования по гигиенической регламентации вредных веществ // гигиена и санитария.- 1979.- №3.- С. 8-10.

57. Катульский Ю.Н. Интегральная оценка состояния организма животных в токсиколого-гигиенических экспериментах // Гигиена и санитария. 1986. - № 9. - С.47-49.

58. Качалай Д. П. К диагностике аллергических заболеваний органов пищеварения химической этиологии // В кн. Клиническая патология химической этиологии. Материалы 1-ой Всесоюзной конференции (Киев, 24-25 октября 1972 г.).-Киев, 1972.- С. 142-144. •

59. Каюмов Е.И., Еськов А.П., Ротенберг Ю.С. и др. Токсикологическая оценка индивидуальных химических соединений и смесей сложного состава с использованием подвижного клеточного тест-объекта. // Бюлл. Экспер. Биол. .- 1988.-№ 1. С.48-50.

60. Козырева Ф. Ю. Критерии вредного действия биологически активных веществ в проблеме их гигиенического нормирования / Автореф. дисс. . докт. мед. наук, СПб: 2003. -38с.

61. Колб В. Г., Камышников В. С. Клиническая биохимия.- Минск: из-во Беларусь, 1976.- 311с.

62. Комракова Е. А., Мельникова JI. В., Аширова С. А. Биологический мониторинг толуилендиизоцианата // Современные технологии в деятельности госсанэпидслужбы Российской Федерации.- Нижегородский НИИ гигиены и профпатологии.- 2001.- С. 154-156.

63. Кондратьев Г. Г., Мустаев Р. К. Аллергические свойства некоторых химических веществ, применяющихся в производстве синтетического каучука // В сб. Профессиональные болезни кожи, под ред. проф. С. Е. Горбовиц-кого.- Л., 1971.- С. 154-156.

64. Корбакова А. И., Уланова И. П. Методы исследования функции нервной системы // В кн.: Методы определения токсичности и опасности химических веществ. М.: Медицина 1970.- С. 142-166.

65. Красовский Г.Н. Среднее время гибели животных как параметр для прогнозирования хронической токсичности веществ // Гигиена и санитария. -1982. № 9. — С.12-14.

66. Красовский Г. Н., Авалиани С. Л., Жолдакова 3. И., Косяков В. В. Система критериев комплексной оценки опасности химических веществ, загрязняющих окружающую среду // Гигиена и санитария.- 1992.- №9-10.- С. 15-17.

67. Красовский Г.Н., Жолдакова З.И. Экспресс-экспериментальные методы прогнозирования токсичности веществ на основе схемы этапного нормирования. М., 1994. - 14с.

68. Кундиев Ю. И. Всасывание пестицидов через кожу и профилактика отравлений. Киев: Здоровье, 1975.- 139с.

69. Кузнецов В. И., Криворучко Ф. Д. Определение 2, 4- толуилендиизоцианата // В кн. Определение вредных веществ в воздухе.- Медгиз.- 1957.-С. 113-117.

70. Курляндский Б. А. Методология изучения адаптации организма к длителным токсическим воздействиям и концепция безопасности // Актуальные вопросы экологической токсикологии,- Иваново, 1978.- С. 22-25.

71. Курляндский Б. А. О гигиеническом значении фазавости адаптационных реакций // Научные основы современных методов гигиенического нормирования химических веществ в окружающей среде: Материалы Всесоюзной конференции.- М., 1971.- С. 71 -75.

72. Курляндский Б. А. Концептуальные основы химической безопасности в XXI веке // Здоровье и химическая безопасность на пороге XXI века: материалы международного симпозиума.- СПб., 2000.- С. 7-8.

73. Курляндский Б. А. Стратегические подходы к обеспечению безопасности производства и использования химических веществ для здоровья человека // Российский химический журнал. Проблемы экотоксикологии. -2004.- Т. XLVIII3, №2.-С.8-15.

74. Кустов В. В., Тиунов J1. А., Васильев Г. А. Комбинированное действие промышленных ядов.- М., 1975.- 382с.

75. Лазарев Н. В. Основы промышленной токсикологии // Наркомздрав СССР, Гос. Издательство медицинской литературы, Ленинградское отделение, Ленинград.- М., 1938.- 387 с.

76. Лазарев Н. В. О повышенной устойчивости организма к действию промышленных ядов // Материалы научной конференции.- Уфа.- 1961.- 93с.

77. Лазарев Н. В., Левина Э. Н. Вредные вещества в промышленности // Химия.- Л., 1976.- том II.- С. 331, 336-340.

78. Левина М. М., Беляков А. А., Курандо Г. Б., Смирнова В. Г., Од-лыжко С. Л. Вопросы гигиены труда и состояние здоровья рабочих в производстве монурола // Гигиена труда и профзаболеваний.- 1966.- № 11.- С. 5456.

79. Ленинджер А. Биохимия.- М.: Мир, 1974.- 957с.

80. Липина Т. Г. Определение толуилендиизоцианата и 4,4- дифенил-метандиизоцианата в воздухе // Гигиена труда и профессиональные заболевания,- 1979.- №8.- С. 55-56.

81. Лойт А. О. Скоростные методы исследования токсичности промышленных ядов (летучих неэлектролитов): Автореф. дис. канд. мед. наук. -Л., 1964.-22с.

82. Лойт А. О. Предварительная токсиколого-гигиеническая оценка органических соединений: Автореф. дисс. . д-ра мед. наук. -Л., 1974. -38с.

83. Лужников Е. А., Костомарова Л. Г. Острые отравления.- М., 1989.208с.

84. Луковникова Л. В. Ускоренная оценка состояния тканевого дыхания в токсикологическом эксперименте // Всесоюзная учредительная конференция по токсикологии: материалы конф. -М., 1980.- 200с.

85. Луковникова Jl. В. Механизмы адаптации к острому и хроническому действию химических веществ // Автореф. дисс. . к.м.н., СПб. 2001.-37с.

86. Люблина Е. И. Кумуляция ядов. Количественные оценки.- В кн.: Количественная токсикология. Л. Медицина, 1973.- С. 153-773.

87. Люблина Е. Н., Минкина Н. А., Рылова М. Л. Адаптация к промышленным ядам как фаза интоксикации.- Л.: Медицина. 1971.- 205с.

88. Маймулов В.Г., Нагорный C.B., Шабров A.B. Основы системного анализа в эколого-гигиенических исследованиях // Санкт-Петербург 2000. -341с.

89. Максимова Г.К., Леонов С.А., Русакова В.П. и др. Современные проблемы оценки состояния здоровья населения.// Обзорная информация. Медицина издравоохранение. М., 1987. - В.4. - 37с.

90. Маршал В. Основные опасности химических производств,- М.: Мир, 1989.-672с.

91. Мельникова Н. Д. Изменение органа зрения у работающих на производстве синтетических уретановых каучуков // Офтальмологический журнал / Издательство «Здоровья»,- 1975,- № 6,- С. 465-467.

92. Мельникова Н. Д. Изменение органа зрения у работающих на производстве десмодура Т // В кн. Вопросы гигиены труда, профессиональной патологии рабочих химической промышленности. Сборник научных работ.- М., 1977.- С. 10-13.

93. Методические указания к постановке исследований по изучению раздражающих свойств и обоснованию предельно допустимых концентрацийизбирательно действующих раздражающих веществ в воздухе рабочей зоны №2196-80. Москва, 1980.

94. Международные рекомендации по проведению медико4биологических исследований с использованием животных // Хроника ВОЗ. -1985. -Т.39. №3.- С. 7-9.

95. Михневич В. И. Определение белка в моче // Лабораторное дело.-1966.-№7,-С. 416-417.

96. Молоканов К. П. и др. В кн.: Тезисы докладов I Всесоюзной конференции по ранней диагностике, лечению, экспертизе трудоспособности и профилактике профессиональных заболеваний химической этиологии. М., 1971.-С. 5-9.

97. Николаев А. Ф. Синтетические полимеры и пластические массыгна их основе // Издательство «Химия». М., 1964.- С. 640-656.

98. Новый способ определения чувствительности организма к антигену. A.C. № 768399.- Информационный листок № 550-84.

99. Общая токсикология / Под ред. Б. А. Курляндского, В. А. Фило-ва.- М.: Медицина, 2002. 608с.

100. Онищенко Г. Г.Критерии опасности загрязнения окружающей среды // Гигиена и санитария.- 2003.- №6.- С.3-4.

101. Осина Т.М., Осипова Т.В. Взаимосвязь биологического действия и химической структуры моно- и диизоцианатов // Гигиена труда и охрана окружающей среды в химической промышленности.- М., 1987.- С. 85-89.

102. Осипова Т. В. Изучение токсичности 4,4- дифенилметандиизо-цианата в эксперименте // В. Кн. Гигиенические аспекты охраны окружающей среды в связи с интенсивным развитием основных отраслей народного хозяйства. М., 1980.- С. 139-140.

103. Осипова Т. В., Гроздова Г. В. Изоцианаты. Химическая промышленность за рубежом // Вып. 4 (28).- М., 1965./

104. Павлова Г. В., Кирьянов Н. А. Методы выявления доклиническихформ воздействия вредных веществ // Медико-биологические проблемы противолучевой и противохимической защиты /Материалы Российской научной конференции-СПб.: Фолиант 2004,- С. 198-199.

105. Пиотровски Е. Использование кинетики метаболизма и выведение токсических веществ в решении проблем промышленной токсикологии. -М.: Медицина, 1976.- 195с.

106. Погорельская С.А., Волкова И.Д., Шаронова З.В. Лабораторная диагностика аллергических состояний у лиц, работающих в контакте с то-луилендиизоцианатом // Гигиена труда и профзаболевания: Сб. Научн. ст,-Рига, 1980.- С. 135-140.

107. Покровский А. А. Биохимические методы исследования в клинике. М. 1969.- 350с.

108. Попович Л. Д. Метод оценки уровня агрессивности и зоосоци-альной контактности в модельных исследованиях на белых крысах // Проблема донозологической гигиенической диагностики. — Л.: Наука, 1989.- С. 183-184.

109. Правдин Н. С. Методика-малой токсикологии промышленных ядов. М. Медгиз, 1947. - 217с.

110. Прозоровский В. Б. Использование методов наименьших квадратов для пробит-анализа кривых летальности // Фармакор. и тот:сикол. 1962.-№1.- С. 115-120.

111. Руководство по гигиене труда / Под ред. Н. Ф. Измерова, А. А. Каспарова, А. И. Карбаковой.- М.: Медицина, 1987,- С. 234-236.

112. Ройт А. Основы иммунологии. М.: Мир, 1991.-328с.

113. Рылова М. Л. Методы исследования хрониче£кого действия вредных факторов среды в эксперименте. Л.: Медицина, 1964.- 228с.

114. Рыжкова М. Н. К характеристике интоксикации толуилендиизо-цианатом II В кн. Профессиональные заболевания в химической промышленности. / Под ред. проф. А. А. Летавет.- М., «Медицина», 1965.- С. 108-111.

115. Саноцкий И.В., Уланова И.П. Критерии вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений. М.: Медицина, 1975.-328с.

116. Саноцкий И.В., Уланова И.П. Методы определения и классификации токсичности. II Критерии вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений. М.: Медицина, 1975. - 45-67с.

117. Саноцкий И.В., Фоменко В.Н. Отдаленные последствия влияния химических соединений на организм. Л.: Медицина, 1979. - 232с.

118. Саундерс Дж. X., Фриш К. К. Химия полиуретанов // Пер. с англ.-М., 1968.

119. Семенова В.В. Проблемы совершенствования санитарно-гигиенического регламентирования ксенобиотиков в окружающей среде. Ав-тореф. докт. дисс, СПб. 1993. - 37 с.f

120. Семенова В. В. Методические аспекты гигиенического регламентирования ксенобиотиков / В Матер, конф. «Охрана здоровья населения и оздоровления окружающей среды», СПб., 1993.- С.39-40.

121. Семенова В. В. Клинико-гигиеническое обоснование при корректировке и пересмотре ПДК / Профилактическая токсикология, СПб: «Теза», 1996.-20с.

122. Семенова В. В., Воробьева Л. В., Чернова Г. И., Щербо А. П. Гигиена и токсикология отходов комплексной переработки древесины. СПб: СПбГМА, 2002.- 150с.

123. Сепетлиев Д. Статистические методы в научных медицинских исследованиях. М.: Медицина, 1968. - 242с.

124. Сидоренко Г.И., Захарченко М.П. Методологические и методические проблемы оценки состояния здоровья населения // Гигиена и санитария. 1993. № 6 — С.77-78.

125. Сидоренко Г.И., Сутокская'И.В. О фундаментальных исследованиях в гигиене.// Гигиена и санитария. 1993. - №5. - С.4-8.

126. Сидорин Г.И., Фролова А.Д., Луковникова Л.В. Характеристика биологического окисления критерий экологической нагруз-ки различными химическими веществами на организм / В сб.: Экологическая безопасность городов. - СПб. - 1993. - С. 177-178.

127. Сидорин Г. И., Фролова А. Д., Чекунова М. П., Луковникова Л. В. Современные представления об адаптации в свете учения Н. В. Лазарева // Токсикологический вестник.- 1995. №5.- С.20-25 (соавт.).

128. Сидорин Г. И. Фролова А. Д., Луковникова Л. В. Адаптация к промышленным ядам и ее роль в теории и практике гигиенического регламентирования //Медицина труда и промышленная экология.- 1999.- №11.- С. 1-5.

129. Сидоров К. К. К вопросу об унификации исследований по оценке кумулятивного действия промышленных химических соединений // В кн.: Токсикология новых промышленных химических веществ.- М.: Медицина, 1968.- вып. 10.-С. 9-16.

130. Сидоров К. К. Расчет коэффициента запаса при обосновании величины ПДК вредных веществ в воздухе рабочей зоны // Гигиена труда и профессиональные заболевания, 1971.- №6,- С. 54-66.

131. Симонов В. А., Нехорошева Е. В., Заворовская Н. А. Модификация колориметрического метода определения 2, 4- толуилендиизоцианата с Р-нафтолом // Гигиена и санитария.- 1971.- № 4.- С. 59-61.

132. Симонов В. А., Нехорошев^ Е. В., Заворовская Н. А. Дополнение к методу определения в воздухе 2, 4- толуилендиизоцианата // Гигиена и санитария.- 1975,- №6.- С. 100-101.

133. Система стандартов безопасности труда. Воздух рабочей зоны. Общие санитарно-гигиенические требования. ГОСТ 12.1.005-76. Государственный комитет стандартов Совета Министров СССР.- Изд-во Стандартов.-1976.- табл. 4,п. 449.

134. Современные методы синтеза мономеров для гетероцепных во-локнообразующих полимеров // Сб. ст. под ред. Л. И. Кнунянца.- М., 1961.

135. Соколовский В. В. Тиолдисульфидное соотношение крови как показатель неспецифической резистентности организма.- СПб., 1996.- 29с.

136. Сопач Э. Д. и др. К вопросу о значении стабильности диизоциа-натов в воде при гигиеническом нормировании // Гигиена и санитария, 1974.-№7.-С. 10-13.

137. Сперанский С. В. О преимуществах использования нарастающего тока при исследовании способности белых мышей к суммации подпороговых импульсов // Фармакология и токсикология, 1965.- №1.- С. 123-124.

138. Счастливцев Д.И. Статистические методы в научных медицинских исследованиях. -М., 1968. С.210-215.

139. Тареева Е. М., Безродных А. А. Профессиональные болезни // М.: Медицина 1968.-352 с.

140. Тимофиевская Л. А. Сравнительная оценка токсичности группы изоцианатов // В кн. Токсикология новых промышленных химических веществ. Выпуск 15. «Медицина», 1979.- С. 128-136.

141. Титова H. Н. О комбинированном действии толуилендиизоциана-та и дитолилметана // Гигиена труда и профессиональные заболевания.-1971.-№9.- С.48-49.

142. Тиунов Л.А. Биохимические механизмы неспецифических изменений при действии ксенобиотиков на организм.// 1-й Всесоюзный съезд ток*сикологов. Ростов-на-Дону, 1986. С.29-31.

143. Тиунов Jl.А. Биохимические процессы адаптации и компенсациинарушенных функций при действии на организм химических веществ.//

144. Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций. М., 1987. С.366-381.

145. Токсикометрия химических веществ, загрязняющих окружающую среду // под общей ред. А.А.Каспарова и И.В.Саноцкого. М., 1986. -428с.

146. Толоконцева Н. А., Филова В. А. Основы общей промышленной токсикологии (руководство) // Л.: Медицина, 1976.- 304 с.

147. Травина О. В. Руководство по биохимическим исследованиям // Пособие для врачей-лаборантов.- М.: Медгиз, 1955.- 320с. .

148. Трахтенберг И.М., Сова P.E. Проблемы нормы в токсикологии. // М.: Медицина, 1991. 208с.

149. Трахтенберг И. М., Тимофеевская Л. А., Квятковская И. Я. Методы изучения хронического действия химических и биологических загрязнителей.- Рига: Зинатне, 1987.- 172с.

150. Требования к постановке экспериментальных исследований по обоснованию предельно допустимых концентраций промышленных химических аллергенов в воздухе рабочей зоны и атмосферы. Методические указания МУ 1.1.578-96. Минздрав России, Москва, 1997.

151. Третьякова В. А. Метод определения дифенилметандиизоцианата в затравочных камерах // Гигиена и санитария.- 1966,- № 4.- С. 60-62.

152. Трофимович Е. М. Метод определения кумулятивного эффекта при интоксикациях. // Гигиена и санитария, 1981, № 9, с. 45-47.

153. Тубина А. Я. Определение толуилендиизоцианата. Определение вредных веществ в воздухе производственных помещений // Горький, 1960.-С. 239-242.

154. Тубина А. Я., Астраханцева В. И. Определение гексаметилендии-зоциапата. Определение вредных веществ в воздухе производственных помещений//Горький, I960.- С. 140-143.i

155. Уланова И. П. и др. Определение кумулятивных свойств профессиональных ядов.// Методы определения токсичности и опасности химических веществ. Под редакцией Саноцкого. — М., 1970. — С. 101-108.

156. Уланова И. П. Кинетические и метаболические критерии в токсикологической оценке химических веществ, загрязняющих окружающую среду.- Центр международных проектов ГКНТ: Москва, 1986.- С. 188-216.

157. Федеральный закон «О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения» (1999).

158. Федоров A.A. // Морфология и гистология тканей в норме, пато3логии и эксперименте. Чебоксары, 1982. С.45-47.

159. Филатова В. С., Бабочкина М. С., Курандо Т. Б. Вопросы гигиены труда и состояния здоровья рабочих производства диизоцианатов // Гигиена труда и профессиональные заболевания.- 1962.- № П.- С. 25-30.

160. Филатова В. С., Тубина А. Я. Гигиеническая оценка нового технологического процесса получения толуилендиизоцианата по методу Байера // Гигиена труда и профессиональные заболевания,- 1969.- № 10.- С. 15-17.

161. Филатова B.C., Шаронова 3. В., Тубина А. Я. и др. Гигиеническая характеристика производства уретановых каучуков и состояния здоровья рабочих // Гигиена труда и профессиональные заболевания.- 1973.-№ 6.- С. 4143.

162. Фомина Н. В. Влияние десмодура Т на орган зрения // Офтальмологический журнал,- 1974.- №8 (192).- С. 597-599.

163. Фримель X., Брук И. Основы иммунологии. М.: Мир, 1986.360с.

164. Фролова И. H. Сравнительное исследование токсичности некоторых моно- и диизоцианатов. Автореферат дисс. канд мед. наук,- Л, 1968.- 19 с.

165. Фролова И. Н. К вопросу токсичности парахлорфенилизоцианата // В сб. Промышленная токсикология и клиника профессиональных заболеваний химической этиологии-М., 1962.- С. 186.

166. Фролова А. Д., Луковникова Л. В. Изучение процессов биологического окисления in vitro для ускоренного прогнозирования метаболической активности промышленных ядов // Токсикологический вестник.- 1994,- №4.-С.20-24.

167. Фролова И. Н. Токсикологическая характеристика парахлорфенилизоцианата // Вопросы гигиены труда, профпатологии, промышленной токсикологии и санитарной химии. Авторефераты докладов, Горький, 1963.-С. 18.

168. Фролова И. Н. К вопросу о токсичности гексаметилендиизоциа-ната // Вопросы гигиены труда, профессиональной патологии и санитарной химии. Авторефераты докладов.- Горький, 1966.- С. 5.t

169. Фролова И. Н. К оценке токсичности изоцианатов // В кн. Гигиена и токсикология высокомолекулярных соединений и химического сырья, используемого для их синтеза: Материалы IV Всесоюзной конференции (г. Ленинград, январь, 1970 г.).- 1969.-С. 174-175.

170. Фролова И. Н. Токсичность диизоцианатов, используемых в производстве пластических масс // Токсикология и гигиена высокомолекулярныхсоединений и химического сырья, используемого для их синтеза.- M-JI., 1966.- С. 52.

171. Фролова И. Н. Сравнительная оценка токсичности пара- и мета-хлорфенилизоцианата // Гигиена труда и профзаболевания.- 1967.- №4.- С. 16.

172. Хаитов Р. М., Пинигин Б. В., Истамов X. И. Экологическая иммунология.- M.: ВНИРО, 1995.- 211с.

173. Харчевникова Н. В. Методический подход к прогнозу химической опасности веществ в рамках зависимостей «структура-активность» с учетом биотрансформации // В сб.: Здоровье и химическая безопасность на пороге XXI века.- СПб: СПбМАПОЛ, 2000.- С.25-26.

174. Хачатрян Т.С. Окружающая среда и здоровье населения.// Журнал экспериментальной медицины. 1981. -т.20. -№3. - С.278-292.

175. Чижиков В. А. Материалы к обоснованию предельно-допустимой концентрации толуилендиизоцианата в атмосферном воздухе // Гигиена и санитария.- 1963,- № 6.- С. 8-15.

176. Шандала М.Г., Звиняцковский Я.И. Окружающая среда и здоровье населения.-Киев: Здоровье, 1986. 151с.

177. Шаронова 3. В. Состояние здоровья рабочих в производствах сырья для получения пенополиуретана и полиуретана // В кн. Гигиена и токсикология высокомолекулярных соединений и химического сырья, используемого для их синтеза.- 1969.- С. 137-138.

178. Шаронова З.В. Токсико-аллергическое поражение, возникающее у работающих в контакте с толуилендиизоцианатом // Всероссийский съезд терапевтов, 4-й: Тезисы докладов.- Л., 1976.- С. 165-166.

179. Шаронова З.В. Токсико-аллергическое поражения миокарда, возникающие у работающих в контакте с толуилендиизоцианатом // IV Всероссийский съезд терапевтов, (15-18 декабря 1976) (Тезисы ¿докладов).- Л., 1976.-С. 165-166.

180. Шаронова 3. В., Крыжановская Н. А. О вызываемой толуилендиизоцианатом профессиональной патологии печени // Гигиена труда и профессиональные заболевания.- 1976.- № 11.- С. 27-31.

181. Штабский Б.М., Гжегоцкий М.И., Гжегоцкий М.Р. и др. К методике определения среднесмертельных доз и концентраций химических веществ // Гигиена и санитария. 1980. - № 10. - С. 78-82.

182. Юрьев В.К. Здоровье населения и методы его изучения. СПб, 1993.- 144с.

183. Ярым-Агаева Фотометрический метод определения анилина и фенилизоцианата // Гигиена труда и профессиональные заболевания,- 1986.-№ 10.- С. 56-57.

184. Albert R., Lippman М., Peterson N. Т. et al. Bronchial deposition and clearance of aerosols // Arch. Intern. Med. 1973.- P. 115-127.

185. Ameille J. et al//Arch. Malad. profess. 1985.-Vol. 46.-51 p.

186. Anders M. W. (ed) The bioactivation of foreign compounds.- New York: Academie Press Inc.- 1985.

187. Anger W.K. Neurobehavioral testing of chemicals: impact on recommended standards //Neurobehav. Toxicol. 6, 1984, pp. 147-153. .

188. Ayscue W. H. Report to E. I. DuPont de Nemours and Co // Inc.-Wilmington, Delaware.- 1954.

189. Bailey M. R. Hodgson A., Smith H. Respiratory tract retention of particles in the human respiratory tract 11 J. Aerosol Sci.- 1985.- Vol.16.- P.279-293.

190. Bayer A. G. Reaction of TDI with water and with wet sand // Report by order of the International Isocyanate Institute. 1976.- Project SC/EE 19.

191. Bayer O. //Ang. Chem.- 1947.- №59.- P. 257.

192. Bishop R. W., Ayers T. A., Esposito G. G. // Amer. Jnd Hyg. Assoc.J.- 1983.- № 3.- C. 151-155.

193. Bock K. W., Lilienblum W. et al. The role of conjugation reactions in detoxication // Arch. Toxicol.- 1987.- Vol. 60.- №1.- P.22-29.

194. Bondy S.C. The biochemical evaluation of neurological damage // Fundam. Appl. Toxicol. 6, 1986, pp.208-216.

195. Brain J. D. Macrophages in the respiratory tract // Handbook of Physiology. Respiratory System.- Vol. II. Bethesda: Amer. Physiol. Soc.- 1985.-P352-368.

196. Brooks S.M., Gochfeld M., Herxtein J., et al. Environmental medicine // Mosby Co., St. Louis, 1985, 780 p.

197. Brochhagen F. K., Grieveson B. M. Environment aspect of isocy-anates in water and soil // International Journal Cellular Polymers, Vol 3. № 1.1984.- P. 11-17.

198. Brien K. Selektive toxicity of insecticides Adv. Pest. Control. Res. // 1971 -4, P. 95- 105.

199. Brugsch H. G., Ellcins H. B. Toluene di-isocyanate (TDI) toxicity // New England J. Med. 1963.- 268.- №7.- P. 353-357.

200. Bucher G. // Environment Health Persp.- 1987.- №72.- P. 197-198.

201. Buist I. M. Proc. Roy. So. Med., 1970, 63, 4. P. 365-367.

202. Caldwell J., Marsh M. V. Interrelationships between xenobiotic metabolism and lipid biosynthesis // Biochem. Pharmacol.- 1983.- V.32,№11.-P.1667-1672.

203. Chan T. L., Lippman M. Experimental measurement and empirical modeli regional deposition of inhaled particles in humans // Amer. Industr. Hyg. A. 1980.- Vol.- 41.- P.3399-3409.

204. Clark R.B., Green R.N. Statistical design and analysis for a "biological effects" study. Marine Ecology Progress Series 46: 1988. P.213-226.

205. Conjugation-deconjugation reactions in drug metabolism and Toxicity. B. Springer.- 1994.- 530p.

206. Domsch K. H., Martens R. Water, air and soil pollution // №15.1981.- 503 P.

207. Elkins H. B. Analyses of biological materials as indices of exposure to organic solvents. // Arch. Ind. Med.- 1954.- №9.- P.212-221.

208. Encyclopedia of Toxicology.- London: Academic Press.- 1998.1. Vol.3.

209. Environment heath perspecthes of the National Institute of Environment Health Sciences. 1987.-№72.-P. 197-198.

210. Gaylor D.W., Slikker W. Risk assessment for neurotoxic effects // Neurotoxicology, 1990, 11, P.211-218.

211. Gorrod J. W., Manson D. The metabolism of aromatic amines // Xenobiotica.- Vol.16.- №10.- P. 933-955. '

212. Glover-Kerkvliet J. Environmental assault on immunity. Environmental Helth Perspectives. Vol 103, №3, 1995, P.236-239.

213. Grieveson B. M., Reeve B. Cellular Polymers, 2.- 1983.- 165 p.

214. Groves J. A. Determination of isocyanate group concentrations in air // RLSD Section Paper IR/L/AO/83/20, HSE.- Edgware Road.- Cricklewood.-London.- 1983,- P. 403-405.

215. Elkins H. B., McCarl G. W., Brugch H. G., Fahy J. P. Massachusettsiexperience with toluene di-isocyanate // Am. ind Hyg.- J. 23.- 1987.- P. 265-272.

216. Fbell G.F., Fleming D. E., Genovese J, Taylor G. A. Ann. Occup. Hyg.- 1980.-№2.- C. 185-188.

217. Frenchard H. I., Harris W. C. An out break of respiratory symptoms caused by toluene di-isocyanate // Lancet, 1963.- № 1.- 7278- C. 404-406.

218. Friebel H., Luchtrath H. Zur Wirkung von Toluylendiisocyanat (Des-modur T) auf die Athemvege // Arch, exper. Path, u Pharmac.- 1955.- 227.- S. 93110.

219. Fujiwara K. Aquatic life study // Institute of Comunity Medicine.-University of Tsukuba, Japan, Report by order of the International Isocyanate Institute.- Inc., 1982. (Project FE/E 19).

220. Hayakawa M., Koyama O., Fukuhara M.? Onishi K., Hinami F., Saito K., Toyokawa S., Adichi K., Takeo N., Tanemoto K. A case of occupational asthma dur to polyurethane // Nippon Kyoshitsu Kai Shi.- 1979.- №17.- P. 421425.

221. Hodgson E. Introduction of toxicology.- In: A textbook of modern Toxicology // E. Hodgson, P. E. Levi (eds).- New York, Amsterdam, London.-1987.-P. 2.

222. Hofmann A. Zur Diagnostik und Begutachtung von Atemtrakterkrankungen durch Isozyanate. Z. gesamt. Hyg., 1977.- №23.- 3,- P^ 142-144.

223. International Labour Office Occupational Exposure Limits for Airborne Toxic Substances // Second (revised) edition.- Geneva, 1980.- № 37.

224. IPCS (International Programme on Chemical Safety) Environmental Health Criteria 155 Biomarkers and Risk Assessment: Concepts and Principles. WHO.-Geneva, 1993.

225. Kaplita P. V., Smith R. P. Pathways for the bioactivation of aliphatic nitriles to free cyanide in mice // Toxicol, and Appl. Pharmacol.- 1986.- V. 84.-№3.- P. 533-540.

226. Keiding L.M., Rindel A.K., Kronborg D. Respiratory'illnesses in children and air pollution in Copenhagen. Archives of Environmental Health, 1995, 50 (3): 200-206.

227. Kim C. S., Lewars G. L., Sackner N. M. Measurements of total lunge aerosol deposition as index of lung abnormality // J. Appl. Physiol.- 1988.- Vol.2-P.1527-1536.

228. Kimbrough R.D. // Mechanisms of Cell injury: Implications for Human Health. Dahlem Workshop Report / Ed. B.A. Fowler. New York, 1987. - P. 291-301.

229. Kimbrough R.D., Mahaffey K.R., Grandjean P., Rutstein D.D. Clinical Effects of Environmental Chemicals. A Software Approach to Etiological Diagnosis. New York, 1989.

230. King C. M. (ed.) Carcinogenic and mutagenic responses to aromatic amines and nitroarenes.- New York: Elsevier, 1988.

231. Konzen R. B., Craft B. F., Scheel L. D., Gorski C. H. Human responce to low concentrations of p, p"- diphenylmethane di-isocyanate (MDT) // Am. ind. Hyg. Ass. J. 27.- 1966,-P. 121-127.

232. Lim R.K., Riur K. I., Ilass H. I. et al. A method for the evalution of cumulation and tolerance by the determination of acute and subchronic effective doses // Arch. Inter. Pharmacodinamic et therapie. 1961. - V. 130,3-4. - P.336-353.

233. Lowe A. The chemistry of isocyanates. // Proc. Roy. Soc. Med., 1970. -№63, 4.-P. 367-368.

234. Mc Kinney J. D. Reactivity parameters in structure-activity relation-shipbased risk assessment of chemicals // Environmental Health Persp.- 1996.-Vol.104.- P.810-816.

235. Mc Mahon T. A., Brain J. D., Lenoti S. Species differences in aerosol deposition // Inhaled Particles IV. N.Y.: Oxford: Pergamon Press, 1977,- P. 23333.

236. Mottet N.K. (Ed.) Environmental pathology // Oxford Press, NY, 1985,451p.

237. MunnA. Ann. Occup. Hyg., 1965. 8. 2.-P. 163-169.

238. Neely W.B. Introduction to chemical exposure and risk assessment// Van Nostrand Reinohold, NY, USA< 1994.

239. Nosko M., Demirova M., Sa\ov A., Stoinovska M., Baltadzhieva D., Delchev G., Vardev P., Panev T. Occupational sensitization to to methylene di-phenyl diisocyanate during the manufacture of polyurethane products // Probl Khig.- 1997.-22:10-6.

240. NIOSH Criteria for recomended standart. Occupational exposure to di-isocyanates // DHEW (NIOSH) Publication.- № 78-215.- NIOSH.- Cincinnati, Ohio.

241. Parke D., Williams R. Metabolism of toxic substances. Brit. Med. Bull. - 1969. - v.25. - 3., P.256-262.

242. Parke D.V. Activation mechanisms to chemical toxicity // Arch. Toxicol.- 1987.- V.60, 1.-P.5-15.

243. Peters J. M., Murphy R. L. H., Pagnotto L. D., Whittenberger J. L. Respiratory impairment in workers exposed to 'safe" levels of toluene di-isocyanate (TDI) // Archs inviron. Hlth 20.- 1970.- P. 364-367.

244. Peterson J. E., Copeland R. A., Hoyle Ii. R. Health hazards of spraying polyurethane foam out-of-doors // Am. ind. Hyg. Ass. J.- № 23.- 1962.- P. 345352.

245. Perrin L. et al. //Bull. Actual, ther.- 1986.- Vol.31.- №104.- P.3095.

246. Pille-Wolf Wolfgang Winter's tale // Polymer colour J.- 2001.- 191.-№4440.- P. 22, 24-25.

247. Prugger F. // Sichere Arb.- 1980.- Bd 33.- №2. S.23-25.

248. Rosenberg Ch., Sovalainen H. // J. Chromatogr.- 1986.- 367.- № 2.- C.j385.392.

249. Sies H. Oxidative stress. Oxidants and antioxidants.- London: Acad. Press, 1991.- 125p.

250. Sidorenco G.I., Avaliani S.L., Andrianova M.M. // Symposium on Environment and Health Research in the Countries of the European Community and of the USSR, 2-nd. Moscow, 1991. - P. 14-1-14-16. WHO. Technical Report Ser. № 506. - Geneva, 1972.

251. Silk S. J., Hardy H. L. Control limits for isocyanates // Ann. occup. Hyg.- 1983.- V. 27, № 4.- P. 333-339.

252. Silver H. M. Arch. Inter. Med., 1963. 112,3. P. 401-404.

253. Skarping G. R., Dalne M., Mayhiassam L. // J. Chromatogr.- 1988.- № 3.- C. 435.

254. Stevenson А. С. Ruber Age. 1655. 77. - 1. - P. 63-68.

255. Stroo W. E., Hook J. B. Renal functional correlates of methyl mercury intoxication: interaction with acute mercuric chloride toxicity // Toxicol and Appel. Pharmacol., 1977.- v.42.- №2.- P.399-410.

256. Tyrer F. H. Hazards of spraying with two-pack paints containing iso-cyanate // J. Soc. occup. Med.- № 29.- 1979.- P. 22-24.

257. Wax P. M. Historical principles and perspectives. — In: Goldfranks Toxicological Emergencies, Sth ed. — Norwark.- Connecticut.- 1994.- P.l

258. WHO. Глобальная стратегия ВОЗ по здоровью 'л окружающей среде. М., 1993.

259. Zapp J. A. Hazards of isocyanates in polyurethane foam plastic production // AM A Arch. ind. Hlth.- № 15.- 1963.- 324 p.

260. Zauwerys R. Biotransformation of toxic substances // Encyclopedia of Occup. Health and Safety.- Geneva.- 1983.- 3.- Ed. VI.- P. 286-289.0 II