Автореферат и диссертация по медицине (14.00.07) на тему:Токсикологическая характеристика сульфенамида Ц и его гигиеническое нормирование в объектах окружающей среды

С 4, 3 %

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН

НАУЧНО-ИОСЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ САНИТАРИИ, ГИГИЕНЫ И ПРОФЕССИОНАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

На правах рукописи

ЕСИНА Наталия Пулатовна

ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СУ1К&ЕНА1ЩА Ц И ЕГО ГИГИЕНИЧЕСКОЕ НОРМИРОВАНИЕ В ОБЪЕКТАХ ОКРУЖАЮЩЕЙ СРЕДЫ 14.00.07 - Гигиена

Автореферат диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

•Ташкент - 1992 г.

Работа выполнена в научно-исследовательском институте санитарии, гигиены и профзаболеваний Минздрава Республики Узбекистан

Научный руководитель: Член-корреспондент АН РУз, доктор медицинских наук, профессор Искандеров Т.И.

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Данилов В.Б. Доктор медицинских наук, профессор Убайдуллаев Р.7.

Ведущая организация- Научно-исследовательский институт общей и. .коммунальной гигиены им. Сысина А.Н. АМН СНГ.

Защита состоится ^^ 1992г. в ^ часов

на заседании специализированного Совета К.087.02.01. в Научно-исследовательском институте санитарии, гигиены и профзаболеваний Минздрава РУз /700056,Ташкент,ул.Циолковского,325/

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке института

Автореферат разослан " ¡,¿/¿2¿я 1992 г.

Ученый секретарь Специализированного Совета кандидат медицинских наук

ШША10ВА U.Z.

Г;Г '

ОБШШ ХАРАКТЕРИСТИКА

■'■-■.Актуальность темы. Сегодня трудно переоценить роль химии .¿Интенсификации народного хозяйства. В 1970-х годах считалось, "что ЦВли полигики регулирования воздействия индустрии на окружающую среду состоят в полном исключении повреждающего действия токсических веществ на экосистемы.

В 1980-90 годах стало, ясно, что подход к позиции "нулевого риска" практически недостижим, и следует говорить о сведении риска до приемлемого уровня. Обеспечение рационального научного подхода к практике охраны природы и человека поможет сохранить устойчивость экономического развития индустрия.

1"з многочисленных отраслей народного хозяйства быстрыми темпами развивается производство синтетических каучуков. Среди большого числа ингредиентов резиновых смесей одно из ведущих мест, благодаря высокой экономичности и эффективности, занимают ускорители вулканизации каучука, а среди них весьма перспективными являются производные 2-мзркаптобензгиазола, в частности, сульфена-ыид Ц. Резино-технические изделия, содержание сульфенамид Ц используются не только в транспортной (шинной) промышленности, но и применяются в быту и медицине (детали доильных аппаратов, массажные коврики, подкладные круги, бинты Мартинса, пробирки для инфузионных растзоров и т.д.).

В производстве и применении сульфенамида Ц занято большое количество рабочих. Многотоннажный выпуск данного вещества с 1970 года, безусловно, влияет на экосистему. Это придает социальную и медицинскую актуальность вопросам улучшения и оздоровления условий труда, охраны объектов окружающей среды: воздуха рабочей зоны, воздуха атмосферы и воды водоемов.

Цель и задачи. Целью настоящего исследования явилось обоснование гигиенических регламентов в объектах сгружающей среды (воде водоемов, воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе), а также разработка эффективных мер по защите работающих и охрана окружающей среды при промышленном производстве препарата.

Для этого в процессе исследований предстояло решить ряд взаимосвязанных задач:

-разработать чувствительные методы определения сульфенамида Ц в объектах окружающей среды;

-изучишь условиц груда работающих, занятых в производстве сульфенамкда Ц;

-изучить условия спуска сточных вод и возможности попадания препарата в атмосферный воздух при производстве сульфенамида Ц,

-установить параметры токсичности сульфенамида Ц при остром, подостром и хроническом воздействии в условиях внутрижелудочного, ингаляционного поступления;.

-количественно определить возможность сенсибилизирующего и отдаленного эффектов воздействия препарата;

-исследовать влияние препарата на органолептические свойства воды и санитарный режим водоемов;

-определить порог обонятельного ощущения сульфенамида Ц. Научная новизна работы. Впервые дана гигиеническая оценка сульфенамида Ц как загрязнителя среды, выявлены закономерности формирования неблагоприятных факторов производственной среды при получении данного ускорителя вулканизации. Установлены параметры токсичности и опасности при различных путях его поступления в различных режимах воздействия. Впервые выявлены некоторые стороны механизма биологического политролного действия сульфенамида Ц, проявляющиеся снижением транспорта электронов в дыхательной цепи и угнетением тканевого дыхания печени с последующим дисбалансом энергетического и обменного процессов в печени и дальнейшей дезорганизацией функций других органов, и систем. Количественно оценено сенсибилизирующее действие и цитостатический эффект препарата. Научно-обоснованы рекомендации по охране окружающей среды при производстве и применении сульфенамида,Ц.

Практическая значимость работы. Проведенные исследования позволяют рекомендовать сульфенамид Ц к широкому применению в качестве ускорителя вулканизации.

Разработаны чувствительные, специфические методы определения сульфенамида Ц в объектах окружающей среды (воде водоемов, воздухе рабочей зоны, воздухе атмосферы).

Научно обоснованы гигиенические регламенты содержания сульфенамида Ц в объектах окружающей среды (воде водоемов, воздухе рабочей зоны, воздухе атмосферы). Обоснована система профилактических мероприятий, направленная на улучшение условий груда и охрану окружающей среды при производстве и применении сульфенамида Ц,

3.

отраженные в мелодических рекомендациях "Охрана объектов окружающей среды (воды водоемов, воздуха рабочей зоны и атмосферы) при получении и применении сульфенамида Ц.

На защиту выносятся следующие положения.

1.Сульфенамид Ц по параметрам токсичности относится к веществам П класса опасности.

2. По механизму биологического действия сульфенамид Ц можно отнести к веществам, оказывающим политропное действие. Вызывает сенсибилизирующий и цитотоксический эффекты.

3.Содержание сульфенамида Ц не долкно превыиать гигиенических нормативов в воде водоемов - 0,3 мг/л, воздухе рабочей зоны -3,0 мг/м3, в атмосферном воздухе 0,03 мг/м3 (ПДК с.с.), 0,07 мг/м3, (ПДК м.р.).

4.При современной технологии производства сульфенамида Ц ведущее место среди неблагоприятных факторов производственной среды занимает загрязнение воздуха рабочей зоны химическими веществами, превышали ПДК.

Апробация результатов исследований. Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на Секции, гигиены атмосферного воздуха проблемной комиссии "Научные основы гигиены окружающей среды" Москва, 1988; на заседннии Секции молодых ученых и специалистов проблемной комиссии " Научные основы гигиены труда и профпатологии'.' Пермь, 1989; на заседании секции "Промышленной токсикологии". -Москва, 1991.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, материалов и методов исследования, 5 глав результатов собственных исследований, обсундений, выводов, внедрения результатов исследований в практику, указателя литературы, содержащего 182 источников (134 отечественных и 48 зарубежных), приложений, включает рисунков и таблиц.

П. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Программа, объем и методы исследований. Для решешь поставленных задач были использованы химические, гигиенические, токсикологические, биохимические, патоморшологические, аллергологические и статистические методы исследований.

В качестве объекта исследований использован ускоритель вулканизации сульфенамида Ц (98%). Совместно с химиками были разработаны методы определения содержание сульфенамида Ц в воздухе рабочей зоны, атмосферной воздухе и в воде, основанные на принципах газояид-костной хроматографии. Данные Körоды отвечают требованиям ГОСТа 12.1.005-88; ГОСТа 12.2.3.02-78 и ГОСТа 12.2Л.02-81.

Гигиенические исследования условий груда рабочих, занятых в производстве сульфенамида Ц проведены на Кемеровском ПО "Азот". Исследования проводились 3 раза в день в теплый период года. Пробы воздуха отбирались на основных рабочих местах в соответствии с методическими указаниями "Контроль за содержанием вредных веществ в -воздухе рабочей зоны" (М.,1981)-и ГОСТом ССБТ 12.1.005-76 "Воздух рабочей зоны".

Параметры микроклимата, освещенность и шум определялись общепринятыми лабораторными и инструментальными методами.

Хронометра» рабочего времени при производстве препарата проводился в течение рабочей недели, учитывая различные виды специальностей.

Стабильность препарата определялась косвенным по вымиранию дафний и прямым аналитическим методами. Влияние препарата на санитарный реким водоемов определялось фотометрическим и бактериологическим методами (ГОСТ 18063-73).

Определение порога обонятельного ощущения проводилось согласно методическим указаниям, рекомендованным комитетом, по санитарной охране атмосферного воздуха (Рязанов В.А., Буштуева К.А. и др. 1957).

Изучение токсичности и характера действия сульфенамида Ц проведено з соответствии.с требованиями "Методических указаний к постановке исследований для обоснования санитарных стандартов вредных веществ в воздухе рабочей зоны" (Î.!., I960), и "Методических указаний по разработке и научному обоснованию предельно допустимых концентраций вредных веществ в воде водоемов" (M., 1978)..

Применялись различные способы затравок, моделирующие различные формы экспериментального отравления.

Изучение токсичности и опасности препарата проведенв на 3-х видах лабораторных кивотных (белые мыши, крыск, кролики) при внут-рг- -удочном поступлении. ЛД^ для мышей и крыс определялись по

мегоду наименьших квадратов (Прозоровский В.Б., 1962), для кроликов - методом одной точки (Дейхман и Ле Бланк, 194-3). Кояно-резорбтивное и местно-раздранаюцее свойства препарата изучены на белых крысах по методике Кагана Ö.C. и Станкевича В.В.(1964).

О степени токсичности и опасности вещества судили согласно классификации ГОСТ ССБТ. 12.1.007-76 "Вредные вещества.Общие требования безопасности".

В ходе экспериментальных исследований токсического действия сульйенамида Ц велось наблюдение за общим состоянием, поведением животных, динамикой массы пела, составом периферической крови. Функциональное состояние нервной системы оценивалось по методу Сперанского C.B. (1965).

Биохимическое состояние крови определялось следующими тестами: Активность казеалазы крови (Королюк H.A., Иванова Л.И.,1988); Содерзание SH-rpynn в крови (Рубина Х.М. и Ронанчук Р.А.,1965); Активность щелочной фосфатазы в сыворотке крови,(Боданский А.Г. а модификации Яхндной Д.Н., 1962); Активность сорбитолдегидроге-назы в гомогенатах печени и сыворотке крови (Варбург У., в модификации Мансуровой И,Д., IS74-); Активность аланин- и аспартат-аминотрансфераз з сыворотке крови (Райтман С. и.Френкель С. в модификации ВНМЦ Л.Д. ЫЗ СССР, 1975); Содержание молочной кислоты в крови (Баркер Г.Б. и Сашерсон Р.Х., 1969), уровень пировиноградной' кислоты (Умбрайг С.Е., в модификации Кокаревой И.Р. и Зориной Л.А., 1975); Активность холинэстеразы в крови (Хестрин В., в модификации Голикова С.Н., ÏS65). Оценка функционального состояния щитовидной яелезы проводилась радиоимыунологическим методом с применением меченого йода ^(1982). Иммунологические реакции (РСМП.РСЛЛ,. РСАЛ) исследовались методами Алексеевой О.Г., Дуевой Л.А., (1979). Эквпериментальные"исследования по выявлению аллергенного действия сульфенаиида Ц выполнялись с учетом методических рекомендаций "X постановке исследований по гигиеническому нормированию промышленных аллергенов в воздухе рабочей зоны" (Рига, 1980).

Гистологические исследования внутренних органов экспериментальных еивогных проведены совместно ö группой патоморфологии НИИСШЗ МЗ РУз.

Исследование гонадотоксического и мутагенного эффектов действия сульфенамида Ц проведено в соответствии с "Методам экспе-

риментального исследования по установлению порогов действия промышленных ядов на генеративную Функцию с целью гигиенического нормирования (¡.¡., 1978) совместно со ст.н.с.,к.м.н. Гильдиевой ¡¿.С.

При экспериментальном исследовании нами было использовано

белых крыс, белых мышей, кроликов.

Полученные результаты были обработаны статистическим методом с использованием критерия Стьюдента-Фишера и методом среднеквадратичного отклонения по Бирюковой Р.Н. (IS62). За статистически значи- ■ мые изменения был взят общепринятый в медицине уровень достоверности Р/0,05.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Результаты производственно-гигиенических исследований.

•Химизм производства сульфенамида Ц состоит из получения цик-логексиламиновой соли каптакса и дальнейшим ее окислением гипохло-ритоы натрия в сульфенаыид Ц. Технологический прйцесс промышленного производства сульфенамида Ц состоит в основном из собственного синтеза суспензии препарата и дальнейшего превращения его в товарный вид путем Фильтрации, грануляции, сушки и фасовки готового продукта.

Проведенные исследования гигиенические показали, что.ведущее место среди комплекса производственных вредностей при получении сульфенамида Ц занимает загрязнение воздуха рабочей зоны химическими веществами (цкоогексиламином, сероводородом, хлором, суль-фенамидом Ц). Наиболее неблагоприятные в гигиеническом отношении участки отражены в таблице I. Превышение концентраций циклогексил-амина в 2-4 раза относительно ПДК (0,1 мг/м3) обуславливалось перепадом высушиваемого продукта с лент транспортера и неполной герметизацией данных участков.

Содержание аэрозоли сульфенамида Ц з воздухе рабочего помещения увеличивается по мере высушивания готового продукта. Наибольшие концентрации сульфенамида Ц (до 15 мг/м3) создаются в момент взвешивания и упаковки готового продукта, что объясняется как несовершенством технологии и герметизацией данного этапа производства, так и недостаточной работы вентсистэмы. Концентрации сероводорода и хлора были нике ПДК.

7.

Таблица I.

Содержание циклогексиламина и сульфенамида Ц в воздухе рабочей зоны при производстве сульфенаиида Ц.

Наимено- -1Источник !К-во концентрация, в мг/ы3 ¡Кратност!

вание |выделения jnpoö } Мин. ! Макс. . ! Ц+м ¡превипе-!ния ПДК

Цикло-гексил- Сборник реакционной массы 20 I •5,5 2,7ljO,28 3

амин Барабанный вакуумный фильтр 20 3,5 ' 5,6 4,23^0,13 Ii

Гранулятор 20 ■ 0,7 М 1,84±0,25 2

Сульфе-матд Ц Участок фильтрации 30 0,05 3,3 1,95±0,16 _

Участок грануляции 30 3,05 8 . 6 29 2

Участок сушки 30 5,2 15 10,92+0,72

■Обслуживаемые помещения. 21 0,8 4,3 2,HjP,35 -

Измерение параметров микроклимата показало, что исследуемые показатели были в основном в пределах величин, допустимых ГОСТ 12.1.005-88, Однако на участке сушки имели место избытки тепла ( в среднем 30,6±0,54°С), обусловленные недостаточной теплоизоляцией и неполной герметизацией сушильных лент транспортеров.

В зимний период'года, по данным СЭС, параметры микроклимата на основных рабочих местах соответствовали допустимым значениям.

Уровни шума-на основных рабочих местах не превышали допустимых величин за исключением стадий фильтрации и определения растворов, где отмечалось превышение допустимых величин на 2-5 дБА с максимумом звуковой энергии на низких и средних частотах.

Низкие уровни освещенности регистрировались на рабочих местах стадий сушки, фильтрации, взвешивания, упаковки и з отделении улавливания, что объясняется несоблюдением правил эксплуатации осветительных установок и несистематическим надзором за ними.

Ведущие профессии в исследуемом производстве составляют аппаратчики: фильтрации, сушки, грануляции и упаковщики готового продукта. Хрономегражные наблюдения позволили установить, что продолжительность пребывания работников в зонах, воздействия комбинированных неблагоприятных факторов составляют 78^ сменного времени.

В процессе получения су'льфенашда Ц в воздух атмосферы попадают из автоклавных и хвостовых газов сероуглерод, сероводород, циклогексиламин и сульфенамид Ц. Очистка газа циклогексиламина и сульфенамида Ц происходит путем промывания водой в мокрых скрубе-рах и циклонах. Вытяжные шахты вентсисгем выведены на высоту 26 иетроз.

1'сЕочникаш образования сточных вод загрязненных сульфенами-дом Ц являются: кубовая кидкость ректификационной колонны, избыточный фильтрат после третье.! Фильтрации, отработанная вода с вакуум насосов, атмосферные осадки с промплощадок и кровли корпусов. Б самотечную канализацию поступает вода после усреднения и предварительной очистки от циклогексиламина, сероводорода, сульфида и суль-фгпдрата натрия. Вате!.: ,;сток смешивается с хозяйственно-фекальными водам;: к поступает на городские; биологические сооружения.

Теки».; обрезом, производство сульфенамида Ц ведет к загрязнению объектов окрунаще£ среды различными серо- и азотсодеркавдми соединениями.

Результаты экспериментальных исследований.

Б процессе экспериментальных санитарно-токсикологических исследований на ¿.квотных были определены параметры токсичности и опасности сульфенамида Ц, представленные в таблице 2.

Таблица 2.

Основные параметры токсикометрии сульфенамида Ц.

Показатель ¡Величина ! Класс опасности

I. ЛД50, мг/кг

кролики 3550 И

белые мили 7080+706 1У

белые крысы 8360±921 и

2. КЕЧ 2,3

3. МИД мг/кг 8,98 и

4. I.L4K мг/Л 0,3 Е

5. Л%о» ыг/кг не достикима

6.1;п)ас,мг/м3 303

7* <-'тр8зд.дей82.'"г/'и 303

8. Lim ch jMr/M4" 51,8

9. Z хрон. обцетокс. 5

10.lim sp all мг/м3 12,3

и_2_

П. 2 sp aLL .

12. lim sp. мут, кг/мЕ

14. ПДК„ _ , nr/u¿ _.. ____U*P* , я

15. ПДК,

ыг/!лс

*с с*1

16. ПДКВ[В\ иг/л

м 8,2 3,0 0,066 0,03 0,3

13 III

И □

При однократном внутргаселудочном введении животным препарата в виде масляной .эмульсии установлены средне-смертельные дезы его для различных видов лабораторных животных, по ГОСТу 12Л.007-76 сульфенамид Ц был отнесен к 1У клаису опасности.

Межвидовых, половых различий чувствительности животных к действию препарата не выявлено. Клиническая картина острого отравления у рсех видов животных при различных способах затравки была однотипна и характеризовалась первоначальной стадией возбуждения с последующей депрессией. Животные собирались в углу клетки, наблюдалась обильная саливация, шерсть становилась мокрой, грязно-желтого цвета. Гибель наступала на 1-3 сутки и сопровождалась тоническими судорогами.

Изучение кумулятивных свойств сульфенамида Ц в 4-месячном эксперименте на крысах, получавших внутрикелудочно 1/10,1/20 и 1/50 ЛДзд показало, что препарат обладаем слабой кумуляцией функционального характера. Отмечено достоверное изменение ряда таких биохимических показателей как активации сорбитолдегкдрогеназы, аланинтрансферазы, щелочной фосфатазы, холкнэстеразы в сыворотке и угнетение активности холинэстеразы и сорбитолдегндрогенази в го-могекатах печени.

С целью определения характера биологического воздействия вещества и обоснования пороговой и максимально-недействующей доз, нами проведен б-ти месячный эксперимент на белых крысах с внутри-желудочным введением сульфенамида Ц в дозах 89,8; 18,0; 8,58 (мг/кг). Анализ полученных данных свидетельствует о том, что препе-раг з дозе 8,98 мг/кг вызывает резкое нарушение Ферментативной активности печени после 4-х месяцев воздействия (угнетение кате-лазной активности, содержания SH-групп, увеличение реактивности

оорС;:2олдагадрогенагы и щелочной ^осфазазы, изменение уровней молочной г. пнровиноградной кислот). У иивотных, получавших препарат в дозе 1£,0 мг/кг, отмечались .незначительные биохимические изменения в заключительной части эксперимента, носящие обратимый характер, Доза 6,28 ыг/кг не вызывала признаков интоксикации, все изучаемые биохимические и физиологические показатели были идентичны показателям контрольных групп.

Следовательно, дозу 8,38 мг/кг можно считать максимально недействующей при внутрижелудочном введении вещества. При пересчете максимально недействующая концентрация в таком случае 179,6 мг/л. Мониторинг сульфенамида Ц показал, что его период полураспада составлял 7 суток, т.е. препарат относится ко П классу стойкости. На уровне растворимости 1,5 мг/л данное вещество на влияет на ор-ганолептические свойства воды, не вызывает мутности и пвнообразо-вания. Сульфенамид Ц в концентрации 1,5 ыг/л угнетал биохимическую потребность кислорода. Вещество в концентрации 0,3 мг/л не оказывало влияния на санитарное состояние водоема. Поэтому ПДК сульфенамида Ц в воде установлено на уровне 0,3 мг/л. Воздействие препарата на животных через дыхательные пути проводилось для обеспечения гигиенических нормативов в воздухе рабочей зоны и атмосферном возДухе. '

При ингаляционном воздействии препарата среднесмертельную концентрацию из-за отсутствия гибели животных установить не представилось возможным. Порог острого действия (Ьт.л-С.) сульфенамида Ц составил 303,3 мг/ы3. Порог раздражающего действия (1ДИ2. ¡гг.) препарата находился на уровне общетоксического.

В хроническом ингаляционном эксперименте были испытаны концентрации 257,5; 51,Б; 8,2 (мг/ы3). Концентрация 257,6 мг/м3 была оценена как токсическая, концентрация 51,8 мг/м3 как пороговая, а концентрация вещества 8,2 мг/ы5 оказалась недействующей по общетоксическому признаку.

Эксперимент для обоснования максимально разовой ПДК сульфенамида Ц показал, что по рефлекторному действию препарат относится к И классу опасности, т.к. пороговая концентрация его ЕС^ на уровне 0,25 мг/м3, а угол наклона - 58°. Расснитанный коэффициент запаса составил 4,8. Следовательно максимально разовая ПДК в Еоздухе атмосферы - 0,07 мг/м3.

С целью установления среднесуточной ПДК в атмосфере исследовались в круглосуточном 3-х месячном эксперименте концентрации 3; 0,3; 0,03 (мг/м3). При этом концентрации сульфенамида Ц 3 мг/м3 оказалась токсической; 0,3 мг/м3 - пороговой; а 0,03 мг/м3 - недействующей по общетоксическому признаку.

Попытка выяснения особенностей биологического действия сульфенамида Ц при различных дозах и разных сроках затравки выявила следующее. При воздействии сульфенамида Ц -вещества,содержащего молекулу каптакса и циклогексиламине, наблюдается нарушение анти-оксидантньп? механизмов защиты, что проявляется в первую очередь ■снижением активности каталазы в крови. Степень ингибирования сульф-гидрильных групп прямо-пропорционально зависила от интенсивности и длительности воздействия вещества.

Стойкое, но умеренно высокое увеличение активности щелочной фосфатазы независимо о^дозы вводимого препарата указывало на патологические процессы, происходящие не только в гепатоцитах, но к нефронах почек. Нарушение функции печени, вызванные больс:;;;и дозами сульфенамида Ц проявлялись в активности холинэстеразы: в цельной крови наблюдалась ее активация, а в гомогенатах печени- ингк-бкрование. Данный процесс происходил по-видимому за счет угнетения энзимообразующей функции печени и сецернирования фермента в плазму. На судьбу холинэстеразы возможно влияет и циклогексиламин, входящий в состав препарата и являющийся Н-холиномиметикон.

Изменение активности сорбитолдегидрогеназы в зависимости "время-доза-эффект" позволяет считать данный тест прогностически вадныы при диагностике хронического отравления сульфенамидом Ц. Анализ характера реактивации энзимоз в сыворотке крови и в гомогенатах печени при воздействии препарата указывает на то, что нарушение ферментативной реакции в гепатоцитах происходит поэтапно, более выражены эти процессы вначале в цитоплазме, а затем распространяются на другие органеллы клетки.

Изучение процессов окислительного фосфорилирования с субстратами лимонной и «с-кетоглутаровой кислот показало, что несмотря на различную интенсивность изменения скорости данных показателе;., зависимую от..сроков и уровня воздействия препарата, отмечается общий характер'ответной реакции тканевого дыхания печени на поступление сульфенамида Ц, заключающейся в сниаении транспорта электронов в дыхательной цепи и угнетении тканевого дыхания. В дальнейшем дан-

кый процесс приводил к изменению содеркания конечных продуктов распада гликолиза: увеличению пировиноградной и уменьшению молочной кислот, что указывает на дисбаланс энергетического обмена печени. Нарушение функции органов гормональной системы при воздействии сульфенамида Ц проявлялось в снижении уровня тироксина и трийодгироника, в уменьшении весового коэффициента щитовидной железы и увеличении массы надпочечников.

Гисгоморфологические изменения внутренних органов подопытных кивотных были сопряжены со всеми вышеуказанными отклонениями.

Результаты экспериментальных исследований показали, что разработку предельно допустимых концентраций сульфенамида Ц в воздухе рабочей зоны и атмосферы необходимо проводить с учетом как общетоксического действия сульфенамида Ц, так* и сенсибилизирующего и цитотоксического эффектов.

Сенсибилизирующий эффект был выявлен при введении в коку уха морских свинок 100 мкг препарата, что позволило отнести сульфе-намнд Ц к группе аллергенов средней силы. Курс эпикутальных аппликаций показал, что сульфенаыид Ц контактную сенсибилизацию не вызывает.

Степень сенсибилизирующих свойств .сульфенамида Ц при ингаляционном пути поступления изучалась на морских свинках в двух экспериментах: при круглосуточной затравке и при 4-х часовой экспозиции препарата в течение месяца. ' •

Непрерывно действующая концентрация сульфенамида Ц, равная 0,03.мг/м3 оказалась недействующей по аллергенному эффекту. ■■

30 дневную 4-х часовую затравку сульфенамидом Ц в концентрации 12,3 мг/м* шкно расценивать как близкую к пороговой по' сенсибилизирующему эффекту, а концентрацию 3,2 мг/м3 - как недействующую. Сопоставление порогов аллергенного и хронического общетоксического действия дало возможность считать зону специфического сенси биллзирудщего действия для сульфенамида Ц, разной 51,8:12,3 = 4,2.

Ксследование отдаленных последствий (мутагенного и гокадо-токсического) проводили на уровне пороговых и подпороговых величин в хроническом ингаляционном эксперименте. Анализ метафазных пластинок показал, что сульфенамид Ц обладает цитостатическим свойством.

Пороговая и подпороговая концентрации сульфенамида Ц (51,8 мг/ы3 и 8,16 мг/м3) вызывали хоть и незначительную, но низкую митотическую активность соматических клеток. Однако на структуру семенных канальцев и зародышевых клеток сульфенамид Ц ке оказывает действия. По-видимому, наличие хештотестикуляркого барьера препятствует проникновению исследуемого вещества внутрь канальца семенника и гонадогонсических свойств на данных уровнях воздействия сульфенамид Ц не проявляет.

Учитывая отдаленные последствия и сенсибилизирующие свойства сульфенамида Ц определена его 1Щ в воздухе рабочей зоны на уровне 3 мг/м3, а в атмосферном воздухе среднесуточная ПДК -0,03 мг/м?

ВЫВОДЫ

1. Промышленный синтез сульфенамида Ц представляет собой сложный многостадийный непрерывный процесс, характеризующийся загрязнением воздуха рабочей зоны парами циклогексиламина и пылью сульфенамида Ц в концентрациях, превышающих гигиенические нормативы.

2. По степени воздействия на организм сульфенамид Ц характеризуется как умеренно опасное вещество (Ш класс) согласно ГОСТа 12.1.007-76), не обладает кожно-резорбтивным действием, оказывает слабо выраженное раздражающее действие на слизистые оболочки глаз. Сульфенамид Ц относится к веществам со слабо выраженной Функциональной кумуляцией.

3. Механизм биологического действия сульфенамида Ц обусловлен снижением транспорта электронов в дыхательной цепи и угнетением тканевого дыхания печени с последующим дисбалансом энергетического и обменного процессов в печени и дальнейшей дезорганизацией функций других органов и систем. Об этом свидетельствуют изменения показателей окислительного фосфорилирования, угнетение активности кагалазы, активация сорбитолдегидрогеназы и щелочной фосфатазы, ингибирование трийодогиронина и тироксина.

4. Сульфенамид Ц оказывает специфическое сенсибилизирующее действие при внутрикожном и ингаляционном путях поступления.

Препарат обладает цитостатической активностью, проявляющейся в задержке фаз митоза и мейоза в концентрациях, не оказывающих общетоксического действия.

5. Сулъфенамид Ц относится к группе стабильных в водной среде химических веществ (П класс стойкости, согласно классификации ЗСЗ 19г1 г.)» Концентрация вещества 0,3 мг/л не оказывает влияния на санитарное состояние водоема, не угнегая процессы биохимического потребления кислорода.

6. Сульфенашд Ц характеризуется как умеренно опасное соединение (ь класс опасности) по возможности развития ольфакторных реакций, согласно классификации Андреещевой Н.Г., Пинигива М.А. (1278).

7. С учетом гигиенических и экспериментальных исследований обоснованы гигиенические нормативы предельно допустимого содержания сульфенамида Ц в воздухе рабочей зоны на уровне 3,0 ыг/м3, воде водоемов - на уровне 0,3 мг/л, а атмосферном воздухе - на уровне 0,03 мг/м3 (среднесуточная ПДК) и 0,07 ыг/м3 (максимально разовая ПДК).

1. Sскна H.H. Влияние ускорителя вулканизации сульфенамида

Ц на санитарный режим воды водоемов и его токсикологическая оценка //Актуальные вопросы гигиены в условиях научно-технического прогресса. - Ташкент, 1987. - С.43.

2. Есина Н.П., Ахунова H.ÏÏ. Методические указания по определению сульфенамида Ц в воде методом газожидкостной хроматографии. -Ташкент, - 1988. - б с.

3. Есина Н.П. Токсикологическая характеристика сульфенамида Ц //Актуальные воп; ;ы токсикологии. - Пермь, 1989. - С.52.

4. Есина Н.П., Ахунова Н.Ш. Методические указания по измерению концентраций сульфенамида Ц методом ГЖХ в воздухе рабочей зоны. -Ташкент, 1990. - 6 с.

5. Есина Н.П;, Ахунова Н.Ш. Методические указания'по определению сульфенамида Ц в атмосферном воздухе методом газожидкостной хроматографии. - Ташкент, 1990. - 7 с.

6. Есина Н.П. Охрана объектов окружающей среды (воды водоемов, воздуха рабочей зоны и атмосферы) при получении и применении сульфенамида Ц //Методические рекомендации. - Ташкент, 1990.-16с.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ