Автореферат и диссертация по медицине (14.00.07) на тему:Проблемы совершенствования санитарно-гигиенического регламентирования ксенобиотиков в окружающей среде

г г о од

ШШЛШГ1В0 ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ОДЕРАЦИИ

СА1П(Т-ПГПГБУРГСНИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ САНИТАРНО-ГИГИЕНИЧЕСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

СЕМЕНОВА Валентина Васильевна

ПРОБЛЕМЫ СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ САНИТАРНО-ГИГИЕНИЧЕСКОГО РЕГЛАМЕНТИРОВАНИЯ КСЕНОБИОТИКОВ 3 ОКРУ1АВДЕЙ СРЕДЕ

14.00.07 - ГИГИЕНА

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург, 1993

ч.

Работа шв&ккева в Сляхт-Штербургсхоа Гооударотмваоы йантрно-гигивпаческш ивдтгаокои гаотегугв.

Научкие коноужь¥бН¥и: доктор ыадяцннокюс неук, Ерофасоор, чдвн-корроововдвкт РАЕН Г.В.С«.шащиг8;

доктор дедкцквдзв наук, профессор В.П.Тимофеев

Офицваивш оппоненты: доктор шдкцкнаквх нлуг, профессор

0.А.Кротов;

доктор ивдкцгаокюс паук, профессор В.А.РудвКко;

доктор биологических наук,профессор, академик РА2Н Б.А.вклов

Ведущая организация: Саяст-ПетербургскиА НИИ гнгяевы труда ■ профзаболевания.

Защгта диссертации ооотоггоя " 'АМ-У 1894 г. в [Ъ чаоов ш) ааседанни Спецашгаиро ванного совета Л.084.21.01 по ващнтаы диссертаций при Санкт-Петербургской государственной санитарно-гигиенической иаднцннахои институте ЫЗ РФ (185067, г.Санкт-Петербург, ПкокаревскяЯ пр., 47).

С диссертацией шито оанахошггься в библиотеке СПбГСПШ (г.Санкт-Петербург, Пискаровсхий пр., 47).

Автореферат разослан СЛ*1/ 1883 г.

' Я

Учения секретарь Специализированного совета, доктор медицинских наук,

профессор А.Н.Игнатак

- 3 -

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБШШ. Саннтарно-гнгпеничеокое нормиро-мние остается составной часть» обеспечения оанитарно-эпиде-миологи^еского благополучия населения и направлено на разработку нлучно-обоонованных критериев беаопаоноотн и беввредно-оти для алоровья человека, ореды обитания и уоловий гианеде-ятельнооти /Н.Ф.Изм&ров, А.И.Корсакова, Ц.А.Пинигин, Г.Н.Кра-совокий, Г.И.Сидоренко, И,Г,Шандала/,

В процессе ооздания методологических оонов гигиенического нормирования определилоя ряд научных направлений, отраааю-г.нх специфику нормирования вредиьм вещеотв в воздухе рабочей .»он», атмосфере населенных меот, воде, пищевых продуктах, поч-яе- и др, К настоящему времени многие аспекты методологии уота-на^ения гигиенических регламентов уаэ разработаны и благодаря их раяиаацин количество научно обоснованных нормативов аа последние голу аначительно воарооло.

Несмотря на усилия гигиенистов и токоикологов, выполняется только нвбольвая часть необходимого объема работ по гигиенической оценке и регламентированию химических вещеотв 5 частности, з литературе практически отсутствуют введения по ккоиколлго-гигиеничеокой сценке и гигиенический регламентам о'ольстиства тмпуктоз химической переработки растительного . и;м: н* ..\л) известных на сегодня фармакологически активных аёп^сть проали гигиеническую оценку менее 20 процентов.

вложившаяся ситуация во многом определяется спецификой ¡.«атрияаеиых групп веществ, Большинство продуктов химической переработки растительного сырья представляют собой Многокомпонентные сиеси, ооотояиие на четырех и более химических .»енеотв. При этой, если промышленными токсикологами накоплен определенный опыт по оценке и подходам к нормированию нного-ьсмпснентных комплексов /Б.и.Трахтенберг , 1893/, то решение .«тоВ актуальной проблемы для условий атмосферного воздуха и весы водоемов затруднено из-за недостаточной методической проработки данного вопроса.

:атокологические препараты, в отличие от ксенобиотиков, получаемых и применяемых преимущественно в промышленных целях, синтезируются для лечения определенных заболеваний. Они имеют (.ля особенностей по сравнению о промышленными химическими ве-наличие специфически направленного действия, отноои-к-п:-но Нншсская токсичность, широкий возрастной диапазон при-

• -Л. - 4 -

ианенЕл я войдейстйшг на оргагаги в условиях пронвводотва я окружающей ореда, небольшой объем проиаводотва, ограниченное число работающих, совмещенность технологических схем, чао тал сиена номенклатуры в др.

Еотеотвенно полагать, что проведение исследований по полной схема гигиенического нормирования на ренет проблсш отставания санитарной отандартацнн от аапрооов практики, Требуется коррекция общепринятых методических схем нормирования, их оптимизация, повышение эффективности о учетои опецифя-ки изучаемых групп веществ.

Не случайно большинство пригнанных авторитетов в этой направлении Д. И, Сидоренко, Н.Й.Измеров, Г.Н.КраоовоклЯ, И.А.Пиннгин, К.К.Сидоров, А.И.Корбакова, Г.Н.Краоовокий/ считают, что существующая методология гигиенического нормирования требует дальнейшего оовершенотвовання. Необходим переход на более совершенные организационные формы научного планирования, поиок и внедрение в научную практику новых принципов о методв-чоокнх приемов гигиенической регламентации. Прл этой имеется в виду не только разработка расчетных приемов,но и ооверпенотво-вание методических подходов, цель которых - получение в более ^ сжатые сроки научно обоснованных нормативов беа снижения качества пооледних.

Рассматриваемая проблема нашла отражение в "Программе развития санитарно-гигиенического нормирования в 1892-1995 гг.", пршгтой Государственным Комитетом Санэпиднадэора Российской Федерации в 1992 году. В этой программе "Совершенствование методологии оанитарно-гигиеничеокого нормирования, направленное на создание классификации и повышение каучно-мето-дичеокого уровня нормативных документов" рассматривается как одна из основных задач.

Несмотря на значительное количество публикация, посвященных совершенствованию методологии гигиенического нормирования в различных объектах окружающей среды, многие аспекты теории и практики этого приоритетного направления в гигиене остаются нерешенными,

Работа выполнялась в ооответотвии о республиканскими программами "Гигиенические аспекты охраны окружающей среды и условий труда при комплексной переработке древесины", "Разработка гигиенических, патогенетических и клинических основ прогнозирования и профилактики неблагоприятного влияния на работающих

фяапчеоких, биологических и химических факторов современных технологических процессов п совершенствование гигиенических регламентов, доиозологичеохой диагностики й реабилитации", "Программой раввитнл оанятарно-гипшичоокого нормирования в 1992-1985 гг.", утвераденноП приказом Гоокомэпиднадзора Роо-оая Н 73 от 02.09,92 Г.

ЦЕЛЫ) настоящего исследования яэнлеоь разработка новых я оогорзепотвованяо оуцеотвущах методических подходов и. принци-поа тохстсолого-гигиетгческой оцетда ксэнобзотахов для дальнейшей оптимизации те саннтарпо-гигиенжэокого рагламентиррва-!гм в окрунасзей среде.

Для реализации поставленной целя бнла определены следуй- ' пив ЗАДАЧИ:

Разработать новые адекватные методы ускоренного нормирования п методические прнеьгы прсгнозирогаиия гигиенических регламентов химических вецеота а атмосферном зоздухо, рабочей зо-яэ я воде водоемов но примере исследований бйологичеокого действия продуктов хнмячеохоВ переработки растительного сырья, пг^оторгс лекарственных препаратов в полупродуктов пх синтеза, ддя чего:

- научить вогмоиооть использования неполовозрелых аи-йотяик (растущий организм) а качестве биомодолн при ускорэннои нормировании атмосферных загрязнений;

- определить критерии группового регламентирования ксенобиотиков в атмосферном воздухе;

- обосновать преимущество одновременного нормирования ксенобиотиков в различных объектах-окружающей орэды по еразнание о раздельным;

- ооадать математические модалп для экопаринэптаяьно-раачатного прогноанровання гигиенических рагламэитез хтегчйй-кнх веществ в воздухе рабочей зоны;

- используя специфику лекаротвеппых прапаратоз, полупродуктов синтеза и многокомпонентных продуктов прадлогшть методические подходы к их регламентированию а атмосферной гоэдухо, рабочей зоне и в воде водоемов,

НАУЧНАЯ НОВИЗНА соотсит в разработка ряда теоретических, методических и практических аспектов проблемы соверзонствоза-ноя санитаряо-гнгзеннчеокого регламентирования ксенобиотиков, В процессе гыполнения исследования впервые в указанной проблеме :

- сформулированы методические особенности гигиенической оценки и регламентирования многокомпонентных продуктов в ат моофернои воздухе и воде водоемов;

- обоснованы особенности методических подходов и принци пов гигиенического нормирования лекарственных препаратов и полупродуктов их синтеза в воздухе рабочей вони и атмосфере;

- разработаны критерии применения принципа группового нормирования атмосферных аагрявнений;

- обоонована вовмокнооть нспольаованил неполовозрелых животных (раотущий организм) в качестве высокочувствительной биомодели при ускоренном нормировании атмооферных аагрявнений;

- предложены математические модели прогнозирования безо -паоных уровней воздействия промышленных загрязнений о иополъао-ваниеи ранее не применявшихся для этих целей показателей (пороги обонятельного ощущения, терапевтические доаы);

- покааана эффективность одновременного нормирования ксенобиотиков как методичеокого приема ускоренного регламентирования.

ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ. Работа решает новые теоретические вопрооы ускоренного регламентирования ксенобиотиков в окружающей ореде, овяаанные о коррекцией общепринятых схем нории -рования, их оптимизацией, повышением эффективности о учетом специфики изучаемых групп веществ. Полученная в результате выполненной работы информация позволила сформулировать и обосновать;

- стратегию научных исследований по гигиеническому нормировании лекарственных препаратов и полупродуктов их синтеза в атмосферном воздухе;

- новые методические подходы ускоренного регламентирования атмосферных загрязнений: использование неполовозрелых жв-вотных в качестве высокочувствительной экспериментальной модели и принципа группового нормирования;

- оообеннооти гигиенического нормирования многокомпонентных продуктов в атмосферном воздухе и воде водных объектов;

- перспективность использования оведений о терапевтических дозах и порогах обонятельного ощущения в экспериментально-расчетном прогнозировании безопасных уровней воздействия в воздухе рабочей зоны;

- схему токоикологичеоких исследований по одновременному

нормированию ксенобиотиков в воздухе рабочей зоны, атмосфере п «оде.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧШОСТЬ РАБОТУ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ. Материалы диссертационной работы реализованы в оле-дугаях методических документах:

- при раяработка "Методических указания по гигионнчеоко-цу нормированию лекарственных оредотв а окружающей ореде (оправка Проблемной комиссии РАМН "Научные основы экологии ча-лолехл и гигиени окружающая ореды" Н 10-13/17 от 27.10,93 г.);

- "Рекомендациях по нормированию многокомпонентных емэ-сбП в атмосферном аоадухе" (оправка Проблемной компоояи РА№ "Научкме соновы экологии человека и гигиены окружающей орэды" К 10-13/18 от 27,10.93 г.);

- Технических условиях "Консервант из гидролизного лигнина" , согласованных начальником главного санитарно-эпидемиологического управления В.И.Чибураевым 30,05,89 г,

5 ревультате выполненных исследований о применением разработанных методических подходов и принципов научно обоснованы и сфшршкно утверадены 45 ПДК и СБУВ новых или уне на-ледяих применение в промыялеинооти химических вещеота в различных объектах окруаасщай среды (Перечень ПДК N 3088-84; Н 4817-Ьв; И 5149-89; перечень ОБУВ N 5203-90; N 5194-60; М 6059-91; N 5311-90; N 5793-91; СанЛнн N 4630-88),

Предложения, оодерзащиеая в методических указаниях и рекомендациях, внедрены в практику научных исследований Белорусского научио-исоладовательокого санитарно-гигиенического института (Акт о внедрении от 23,09,93 г.), Уфимского НИИ медицины труда и экологии человека (Акт о внедре:-йш от 25.10,93 г.), Центра экологии н биотеотирования ПНЦ УрО РАН (Акт о внедрении от 29,10,93 г.), кафедры профилактической токсикологии СТШАЛО (Акт о знеданкк от 18,10,93 г.), Пермского медицинского института (Акт с внедрении от 20,10,93 г.), фяязала ПГМИ в г.Кирове (Акт о внедрении от8,07.93 г.), Ивановского государственного медицинского института (Акт о внедрении от 19,10.92 г.), Благовещенского государственного медицинского института (Акт о внедрении от 13,10,93 г.), Крымского медицинского института (Акт о внедрении от 31.05,93 г»), Рязанского медицинского института (Акт о внедрении от 4,10.93 г.), Туркменского государственного медицинского института (Акт о внедрении от 28,09,93 г.), факультета усовершенствования вра-

- 8 -

чей СПбГСПШ (Акт о внедрении от 6.02.88 г.).

Материалы иооледований попользованы:

- Отделом науки и технической политихи Роооийской лесопромышленной компании "Роолеопром" при решения вопросов охраны труда и окружающей ореды на предприятиях отрасли (справка Н 11-339 от 28.10.83 г.);

- Центром оорбционных технологий Санкт-Петербургской академии последипломного образования при организации производства новых энтерооорбентов на основе лигнина (Справка N 31 от 23.04.93 г.);

- Государственным научно-иоследоватвльокиы институтом горно-химического сырья при разработке технологии производства новых реагентов собирателей для флотационного обогащения апатитовых руд (Справка N 01-819 от 24.09.93 г.); переводе ПО "Апатит" на замкнутый водооборот ' (Справка N 01/08-173-1710 от 17.07.89 г.);

- Кингисеппским ПО "Фосфорит" при ' организации производства окоихлорированных еирных кислот для флотационного обогащения фосфоритов (Справка N 43 от 27.01.88 г.);

- Центральным научно-исследовательским дизельным институтом при разработке технической документации на иовув многокомпонентную присадку (Справка N 17/107-1717 от 25,09.82 г.);

- Дрогобычоким нефтеперерабатывающий 8аводом при решении экологических вопросов (Акт о внедрении от 18.05,90 г.).

АПРОБАЦИЯ 'ЛЮТЫ, Материалы диссертации дологены и обсуждены на:

- Международных конференциях: "Проблемы токсикологии и прзишдной экологии /Москва-Пермь,1881/, "Загрязнение округаь-щей среды, токсикология и эпидемиология"/1!ооква-Периь, 1893/;

- Мевдународном симпозиума "Лабораторные животные и био-технологичеокие исоледования"/Отрадное, 1892/;

- Первой"Ленинградском симпозиуме по теоретическим и методологическим проблемам охраны округащей среды /Ленинград, ,188В/; .

- Всесоюзных научных конференциях: "Комплексные гигиенические кооледования б районах интенсивного промышленного освоения" /Новокузнецк, 1882/; "Социально-гитпеническио проблемы здоровья рабочих" /Новокузнецк, 1885/, "Методологические и методические проблемы оценки состояния здоровья населения" /Санкт-Петербург,1882/;

- Секцга "Превышенная токсикология" Проблемной кошоона "Научшэ основы гигиены труда и профпатолопш" /Иооква, 1938/ ;

. - Пленуме секции "Гигиена атмосферного воздуха" Проблемной комиссии "Научные основы гигиены окрувающей орэда" /М-нггяград, 1991/;

- Республиканских конференциях: "Актуальные вопроси иъ-дяцпнского обеспечения агролрошллетшх кошлекооз" Дйшок, 1987/; "Вопросы гигиены в условиях уокороиия паучпо-тохштчео-кого прогресса" /Уфа, 1088/; "Город, орэда, человек" /Уфа, 1689/; "Экология, труд, здоровье иефтехкшжоа" /Уфа, 1990/; "Экологическая безопасность городов" /СПб, 1993/;

- Региональной конференции "ыадико-биологнчаокпэ пробло-12J экологии Северо-Западного региона СССР" /Ленинград, 1990/;

- Учредительной конференция Пермского облаотного общэот-ва токсикологов /Перуь, 1ВВ7/;

- Итоговых яаучяо-практичбокия коифзренцшк СПбГСГШ /Сангт-Пвтербург, i960, 1992, 1993/;

- Облзоття научно-практических конференциях а г,Пор1 и /1934, 1SS5, 1DS6, 1987, 1990/.

Диссертационная работа в 1В93 году долозала, сбоуядопа п одоброиз на оовизстпом заседании гигиенических кефэдр Сзшгг™ Петербургского государственного еагопгарпо-гягпапнчзохого ш-дздтаекого лнотитута п Проблемной коызооил "Гягшш в паранч-пая профилактика заболеваний",

ПУБЛИКАЦИИ, По теие даеоертацпп опублякоаэна 43 рзйота.

СТРУКТУРА И ОБ'01 РАБОТЫ.Дпсеартацня иэяозййз es отрэшщах млпняоппоного тс-'сота, ашгсаат ХЬ'Ъ отранщ текстовой части н состоит иа введения, обзора литература, sporgsu-объема п методов пооледогашй, Л-:: гяаа акопарюшталышх иоследогашга, обсуждения, визодов, катериэлаз а Епэдрзшга результатов исследований в практику и прилозеЕнй. БпбякограЗз-ческиП указатель содерзнт 352 ааяиаповапкя, из которых 27Í отечественных я 81 япостратшх авторов, Работа шижатрнрова-па О fj таблицами я 2-j ряоункаыя.

ЛИЧКЙ ВКЛАД АВТОРА. Вклад автора з даппую работу явяи-етод оововши п заключается а планировании, организация п проведении исследований по всей раздала« диссертация, в формулировании цели я задач, в определении направления, сбыт в т-тодоз исследований,в проведения анализа и обобцзшга валучакшг результатов, в подготовке научных данных к публикации. Доля

учаотия автора в накоплении информации составляет белее ВО процентов, а в обобщении и анализе материалов - до 100 процен тов, Отдельные специальные исследования выполнены совместно о сотрудниками кафедры общей гигиены и экологии, патанатешш, гистологии, научно-исследовательского центра СПбГСГКИ, на что имеются ссылки в диссертации и отравено в совместных публикациях.

ОСНОВНЫЕ НАУЧНЫЕ ПОЛОЕЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

- научно обоснованные и экспериментально апробированные методические подходы и принципы, направленные на совершенство вание оанитарно-гигиеничеокого нормирования ксенобиотиков е окружающей ореде;

- новую экспериментальную модель (раотущий организм) для регламентирования атмосферных загрязнений;

- программу иооледований по научному обоснованию гигиенических нормативов лекарственных препаратов;

- методическую „хему токсикологических иооледований по одновременному нормированию ксенобиотиков в рабочей зоне, ат мосферном воздухе и воде водоемов.

ПРОГРАММА, ОБ'ЕКТЫ, МЕТОДЫ И ОБ'EU ИССЛЕДОВАНИИ

Программа теоретических и экспериментальных исследсьа ниЯ, направленных на совершенствование санитарно-гигиеничеико го нормирования ксенобиотиков в окруаающей ореде, включала дьб основных направления: 1) Разработка новых адекватных метель ускоренного гш ионического нормирования и методических прис-ысь прогнозирования безопасных уровней воздействия ксенобиотиков и 2) Совершенствование общепринятых методических подходов и принципов гигиенического регламентирования с учетом специфики отдельных групп химических соединений (рис. 1).

В качеотве модельных веществ были ваяты 17 продуктоь хи мичеокой переработки растительного сырья (растворители, лиг-нинные вещества, талловые продукты, флотореагенты, ингибиторы), лекарственные препараты (бенаогекооний, пирилен, мерказо-лил, хлортрианизен, лецитин) и 12 полупродуктов синтейа фармакологически активных веществ (в основном хлорсодержащие).

Объектами исследования были лабораторные животные (беспородные белые крыоы и мши, морские свинки, кролики), подвергнутые острому (107 серий), подоотрому (53 серии) и хроническому (7 серий с ингаляционной и 10 серий с пероральной затравкой) отравлению изучаемыми веществами. Исследование особен-

Гсоэдаяиа единой токсикологической программы для ускоренного нормирования ксенобиотиков в различных

| объектах окру>ающей среды

рис 1 Ссьоеиие направления совершенствования санитарно-гигиеничес-15го р.;г;эментироеания ксенобиотиков

иоотей реакции растущего организма на воздействие ксенобиотиков проведено в специальной серии опытов о использованием неполовозрелых животных (180 особен).

Выбор способа моделирования интоксикации определялся уо-ловвямя к реальными путями поступления ведеотв в органиам, их физкчемскш! я юшячаокнш особенностями, ооотавом, а также поотваленньш в работе задачами.

При проведении экспериментальных исследований учитывали показатели, которые давали возможность оценить раввитие биологического эффекта (в зависимости от уровня и режима воздействия) о установлением наиболее ранних и специфических проявлений на органкзменном, оиотемном, органном и клеточном уровнях. Для этого использовали пкрокий спектр современных физиологи-чеокях, биохимических, морфологических, гистологических, цито-генетичеоких, аллергологичеоких, отатиотичеоких и математичео-. кях методов исследования, а также гонадо- к эмбриологических методик аналнва отдаленных эффектов действия.

Проведено 5400 исследований, характеризующее деятельность центральной нервной онотемы, 4300 исследований газообмена, 10800 биохимических, 1315 показателей физического развития, 2900 иооледований для характеристики отдаленных эффектов дейотвия, а также патоморфологкчеокне исследования (1700),

Исследовано 120 проб овоще!, храниввкхся в янгнинных коноервантах. Проведено 240 определений крахмала, аскорбиновой кислоты, бета-каротина, глюкозы, органических кислот, оухих вецеотв, минеральных веществ.

При выборе способов определения изучаемых веществ в затравочных камерах и воде модельных водоемов предпочтение отдавали инструментальным методам - хроматографии, спектрофотомет-рии, полярографии. Наряду о ними использовали общепринятые в химическом анализе методы, такие, как графнметричеокий, колориметрический, фотометрический и др. (Е.А.Перегуд, Е.В.Гернет, 1973; О.С.Лурье, А.И.Рыбникова, 1974; И.Т.Дмитриев, Н.И.Кави-на, И.А.Пинигина, 1989; С.В.Новиков, К.0.Ласточкина, З.Н.Бол-дина, 1990), Определение многокомпонентных продуктов в воздухе и воде проводили по специально разработанным Центральным научно-иоследовательоким .и проектным лесохимическим институтом газохроматографичееккм методикам (И 0424-0&-05-82, 0424-06-06-82, 29-76). Контроль га содержанием других многокомпонентных продуктов, для которых отсутствовали методики га-

вохроиатографнчеокого определения, осуществляли по одному или нёскилькии компонентам,

Для разработки адекватных методических подходов к прогнозированию безопаоных уровней воздействия коепобиотюсов изучены математические зависимости меяду порогами обонятельного ощущения, параметрами острой токсичности, порогами острого действия и гигиеническими нормативами для 150 химических веществ; ме«ду терапевтическими дозами фармакологически активных вещэотв, их острой токсичностью я ПДК а воздухе рабочей зопы (для 33 лекарственных препаратов).

Отдельные результаты (определение пороговых концентрация по влияние на органолептические озойотва воды, порога обонятельного ощущения для атмосферного воздуха, изучение влияния на органолептические свойства пищевых продуктов) получены в наблюдениях на человеке (25 серий о получением 2100 данных),

Материалы экспериментальных исследований подвергнуты статистической обработке методами параметрической и непаргмет-ричеокой статистики о вычислением критерия Стьюдента-Фииера, критерия Х2, Кроме того были использованы методы "трех точек" и "двух точек" (В.Б.Прозоровский, 1962; Ц.Л,Беленький, 1983; Б.К.Отабский и соавт,, 1930),

При математическом анализе данных использовался коррелл-'-цкошюрегресоионныа анализ в выведением уравнений линейной регрессии, Статистическую обработку проводили о использованной программируемых микрокалькуляторов "БЗ-21" и "Ш(-46т'. а тзк1е на персональном компьютере IBM PC/AT о помощью стандартного пакета программ,

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ: Длительность н трудоемкость применяемых в настоящее время хронических экспериментов при гигиенической оценке ксенобиотиков, а такав методические затруднения, связанные о необходимостью поддерживать в течение дательного времени концентрации химических веществ и прежде scero твердых аэрозолей яа постоянном уровне, обусловили необходимость поиска более совершенных подходов, принципов и экспериментальных моделей для сокращения срока токсиколого-гигиенической оценки, в том числе и атмосферных загрязнений.

Предпринятые в атом направлении исследования показали, что растущий организм (неполовозрелое животное) моает рассматриваться как перспективная биологическая модель для изучения

- 14 -

резорбтнвного'дейотвия атмосферных загрязнений,.

Теоретическими предпосылками для ооущеотвления предлагаемого подхода явилиоь: более высокая чувствительность животных ранних возрастных групп к действию токоикантов в эксперименте; успешное использование неполовозрелых животных при токсиколо-го-гигиеничеокой оценке некотрих групп химических веществ, например синтетических полимерных материалов (О.В.Кайенна, 1884); более.высокая чувствительность детей раннего воараота к воздействию атмосферных загрязнений, доказанная многочисленными исследованиями последних лет (А.О.Карелин, 1989; В.П.Тимофеев, 1991; В.Г.Маймулов, 1992),

Анализ оущеотвующих клаооификаций воарастных периодов у человека и экспериментальных животных позволил уотановить, что воараот белых крыс 1,2 - 2,2 месяца эквивалентен детскому (7 лет) возрасту и является наиболее адекватной моделью для изучения влияния атмосферных загрязнений на организм.

При разработке методики установления ПДК о учетом воа-раотной чувствительности животных прежде всего решались вопросы постановки . эксперимента: длительность и режим воздействия, выбор адекватных методов исследований и оптимальных сроков для наблюдения за ооотоянием организма. Для этого были проведены параллельные исследования на -молодых и взрослых животных. Группы молодых и взрослых животных были подвергнуты воздействию одинаковых концентраций модельных веществ (растворители марки АМР-3 и БЭФ, мерказолил).

Параметры острой токоичнооти при ингаляционном и перо-ральном отравлении свидетельствуют о большей чувствительности 1,2 месячных животных к меркаэолилу (КВЧ - 3,2) при внутрнже-лудочном введении, к растворителю АМР-З (КВЧ - 2,5) и БЭФ (КВЧ —1,8) при ингаляции. Причем гибель молодых животных наступала в более ранние сроки по сравнению со взрослыми. Длительность круглосуточной динамической ингаляционной затравки и в том н другом случае соатавила 90 суток. Контроль показателей функционального соотоягкяя организма осуществляли на 10 , 20 , 30 , 60, 80 и 120 оутки эксперимента. Учитывая, что в экспериментах в качестве биомодели использовался растущий организм, были изучены прежде всего показатели физического развития. Выбор других - физиологических, биохимических, гематологических, иммунологических, морфологических - показателей обеспечивал включение методик, которые были гигиенически значимыми и спе-

- 15 -

илфнчннми для действия исследуемого хкшгчеокого вещества,

В хроническом круглооуточпом эксперименте исследованы концентрации растворителей 0,3 и 3,0 ur/мЗ, иеркавояила -0,015 !! 0,15 МГ/МЗ.

Проваденше исследования выявили наруиепил ряда показателей как у молодых, так и половозрелых аявотных, причем у мололи сдвиги била более выражены п яаотупала в более ранние сроки воздействия. Наибольшая реактивнооть пзучаешх систем у неполовозрелых зпаоткых отиэчена преимущественно на 20 - 30-е. сутки отравления п характеризовалась яарупеннви роста и раззн-тяя, изменением физиологических а биохимических показателей (таблица).

Таблица -

Результаты сопоставления времени (сутки) наступления я направленности-ответных реакций организма у молод« и взрослых етвотких,

Растворитель Растворитель Нерказолнл АЛР-3 БЭ$

Показатели ' -■-

Коло- Взрос- Иоло- Взроо- Поло- Вэроо-

дые лыа дне лыэ ДОЭ лыс

Нзосэ тйлэ • 20 120 30 90 20 80

Длитзла 20 - 20 - 20 -

Длина хзоота 20 - 20 - 20 -

Стнсвсние длины тела

;: длине хвоста 20 - 20 - 20 -

СШ 30 30 30 30 20 30

Холипэстерааа 10 ео 10 80 10 . 00

ЗН - группы 20 во 30 80 30 60

Каталаза 10 90 20 90 10 60

Полочная кислота 10 60 20 60 10 60

Пировиноградная к-та 10 80 20 ' 60 10 60

Коэффициенты шссы

внутренних органов 30 90 30 90 30 80

Анализ и обобщение данных, полученных в параллельных исследованиях на гнвотных разных возрастных групп . позволила установить следующее. Включение в эксперимент аивотных в воэ-

раоте 1,2 - 2,2 месяца при биологической оценке атмосферных загрязнений дает возможность выявить аффект действия в более ранние сроки по сравнению с действием химических веществ а длительном опыте на половозрелых животных, что позволяет сократить длительность круглосуточного эксперимента в полтора -два раза. Показано, что при проведении токсикологического эксперимента на неполовозрелых животных особое внимание следует уделять показателям физичеокого развития, ферментным системам организма и коэффициентам массы внутренних органов. Если это касается фармакологических препаратов, то изучить те системы, на которые этот препарат должен действовать.

Таким образом, использование неполовозрелых животных в качеотве биологической модели оледует рассматривать как нозыЯ методический прием ускоренного нормирования атмосферных загрязнений, позволяющий не только снизить материальные затраты, но и более надежно прогнозировать опасность их неблагоприятного воздействия на разные возрастные группы и прежде всего детское население.

Для решения вопросов, связанных с возможностью применения принципа группового нормирования и нормирования по аналогии в практике гигиенического регламентирования атмосферных загрязнений в модельных экспериментах были изучены 4 типичных представителя талловых продуктов.

Показано, что реализация принципа их группового нормирования в атмосферном воздухе определяется следующими критериями: сходством химической структуры, общностью физико-химичео-ких овойотв, принадлежностью к классу малоопасных соединений по критерию острой токоичности, сходством токсикодинамики при повторном поступлении в организм, однотипностью технологического процесса и связанной с этим близостью санитарно-гигиени-чеокой ситуации и, наконец, одинаковой опасностью ольфактивно-го воздействия. Для талловых продуктов утвержден групповой ОБУВ на уровне 0,5 мг/мЗ.

Дальнейшие исследования с целью научного обоснования ПДК талловых продуктов значительно облегчаются, так как по развернутой токсикологической программе достаточно изучить "эталонное" вещество. ПДК других устанавливаются по аналогии, что не только сокращает сроки проведения токсикологических экспериментов, но и существенно упрощает оперативный контроль за содержанием изученных веществ в атмосферном воздухе,

- 17 -

Вавным направлением ускоренного гигиенического регламентирования ксенобиотиков является совершенствование расчетных методов путем поиска более надежных критериев.

Химическое воздействие на биологические объекты в том числе на человека связано не только о воздействием на его определенные органы или ферментативные системы, а правде воего зависит от пути поступления, от механизма переноса токсиканта в самом организме, И первым сигнализирующим органом на пути поступления вредного химического соединения являются органы обоняния. Поэтому выбор порога обонятельного ощущения в качестве критерия, позволяющего оценивать правильнооть гигиенического нормирования является олоаиой, но вазной проблемой.

Первоначально суть нашей работы сводилась к определению степени тесноты связи между показателями токсичности (СЛ50, ДЛ50, ПОД, ПРД) и ольфактивного действия (ПОО) для 150 химических вешеотв которые встречаются в производственных условиях в эй;,-.,- гааов, паров или жидкостей о известными для них га ПДК а гоздухэ рабочей аоны. Однако полученные эмпирические уравнения, представляющие собой математическое выражение свлвеЯ ибаду ПДК, показателями токсичности и порогом обонятельного ощущения, имели низкие коэффициенты корреляции, что т позволило рекомендовать их для внедрения в практику санитарно-гигиенического нормирования,

■'¡озтому последующие исследования были направлены па попок объективного физико-механического критерия для оценки правильности определения ольфактивных реакций и токсикологических параметров. Нами предложена модель ольфактивного даЭствия, учитывающая летучесть, коэффициент распределения охтакоя/вода а поверхностное натяжение исследуемого вещества. Было также задвинуто предпологение. что запах химических »ещестз теояо езя-зан о наличием в молекуле ксенобиотика групп, ебуояоаянаевцкх запах (ольфафоры) и групп, усиливающих этот аапая (агрофори),

Для оценки правильности выбора предлагаемых критериев были рассмотрены соединения а различной химической структурой в узких реакционных сериях,которые обладают средним по силе запахом и позволяют объективно оценить их действие не вызызая раэдрааающего эффекта. Исследования показали, что одноЯ из основных физико-химических характеристик, для прогнозирована транспорта вещества, обладающего ольфактивныи действием, является коэффициент распределения в системе "октанол-вода". Чем

больше Ко/в, теи ниже порог обонятельного ощущения, тем легче молекуле токонканта достигает центра токоичеокого действия.

В ровультате иооледования завиоимооти рефлекторных и токсических овойотв в логарифмических координатах, отражающих аддитивность физико-химического взаимодействия токонканта как о рецептором обонятельного центра, так и о аоной токсического действия получена корреляционная прямая, свидетельствующая. об уменьшении ПОО о увеличением Ко/в токоиканта. Как показали дальнейшие расчеты, установленная зависимость 1£ПОО—0,5-0,351£Ко/в (Нху—0,64, 1-5,4) справедлива для наиболее важных в биологическом плане токсикантов.

Проведенные иооледования позволили предположить следующий алгоритм эвристической оценки токсических свойств соединений, обладающих ольфактйвнш деПатвием. На первом этапе экспериментально определяется коэффициент распределения в системе "октанол-вода", Затем по линии регрессии, отрагающей представительную совокупность исследованных соединений, находят ПОО исследуемого ксенобиотика. По таблице, отражающей соотношение ольфактивного и токсикологического действия веществ с близкой химической структурой находят отношение ПОК/ПОО гомо-форма о близкой к .токсиканту химической структурой. По этому соотношению и определенному ПОО получают ориентировочное значение ПДК,

Таким образом, выявленная взаимосвязь позволяет о достаточной степенью точности прогнозировать вещества с близкой химической структурой, что сэкономит материалы, силы и средства и будет способствовать ускоренному научному обоснованию гигиенических регламентов.

Большинство исследованных продуктов химической переработки растительного сырья представляют собой многокомпонентные смеси относительно постоянного состава, включающие четыре и более химических соединений.

Официальные документы определяющие подходы к гигиеническому контролю одновременного загрязнения воздуха и воды несколькими веществами -предполагают возможность двух альтернативных решений: согласно одному из них, допустимость многокомпонентного загрязнения определяется исходя из суммирования (аддитивности) действующих концентраций отдельных компонентов о соблюдением условия!^. 1,0, где К1 - измеряемая

концентрация 1 вещества, а ПДК1 - установленная для него до-

пустимая концентрация при изолированной приоутотвии в воздухе или воде. Согласно второму решению, достаточно, чтобы ни одно иа веществ, входящих в комбинацию, но оодеряалооь в концентрации, превышающей эту допустимую (т.е. ПДК1 * К1), При всей подкупающей внешней проототе решений, применение их для изученных нами многокомпонентных продуктов практически неосуществимо, что связано не только о большим числом соединений, по и с отсутствием для многих иа них научно обоснованных ПДК,

Проведенные самостоятельные, а тагае оовмеотпыэ о оо-рудниками кафедры общей гигиены и экологии исследования 24 многокомпонентных продуктов химической переработки раотитель-ного сырья показали, что подобные смеси подлежат изучешю и гигиеническому нормированию в атмосферном воздухе и воде как некое новое вещество на основе принципов и методов, принятых при регламентировании индивидуальных химических соединений; гигиенические регламенты могут быть установлены для смеси в целой по суммарной массовой концентрации, либо по одному или нескольким компонентам на уровне их "удельных" нормативов в смеси, или принимается альтернативное решение контролировать каздаИ компонент в смеси по установленной для него индивидуальной ПДК.

3 качестве представительных веществ а диссертационной работе рассматриваются многокомпонентные растворители пяти марок, приводятся результаты экспериментальных исследований, выполненных по полной методической схеме обоснования безопасных уровней воздействия в атмосферном воздухе и воде водоемов. Что касается атмосферного воздуха, то результаты изучения рефлекторного действия растворителей как атмосферных загрязнений, анализ характера совместного действия индивидуальных химических веществ в их составе показали, что наряду о эффектен оуи-мации ольфактивного действия могет иметь место другой тип комбинированного действия, в частнооти антагонизм. В проявлении того или иного типа действия по всей видимости имеет значение наличие в смеси веществ, способных к трансформация, веществ о различной скоростью испарения и, наконец, вещоота,способных резорбировать другие запахи.

Основном и главным этапом исследований явилоя хронический круглосуточный эксперимент.

Анализ полученных данных представляет интерес в плане интегральной оценки многокомпонентных растворителей а химичео-

ком загрязнения воядуха, Прг оумшраоЯ оценке евдквидуалыш вещаота, уровне яедейотвующзх концентраций, уотановяетш в кроничаокоу круглосуточном экоперкиентв о использованием фар-цулц А,Г.Аверьянова, получены ввжтапш больса 1, что оввд&-тйхьйпуот о несоответствии качества втиоофарзего воздуха гв-гяейЕЧйокки крятерады. По рагультетаи se тококколоптсоокого экопервиента эти уровня воадвВотвкя пе вызывал! отрщщояымя бадлепгчаот аффектов у зкоперамактальнюс вивотных, что говорят сб огрдтачаяшзг воеиовеостях когффацкте cyiarspaiK отно-ейкеИ как крзтерйя пра тийккчеохсЭ роглйиэнтйциа ыногокоьшо-HñRTutot eueoeS, Роалыай вклад отдельна ксквояантоэ в обнаруженный пра тсколкологвчеокюг вооавдошшх ввизиеклй у лабораторных тавотник окаваяся иеньаш сакдаемого о повидай простого суммирования, Бцявяантай факт подтворздает ывйнео опецзшшетов о необходимости трансформации зтого показателя с вадзчаи гштз-огачоокоВ оценки атмоофзр?ш ЕагрязнегиШ (и.А.Пгттга;; и оо-авт., 1977; 1.П.Шафран н cosa?,, 1989).

На оскоааш! раауяьтатсв собственник восл&довакЕй, ь

TEKS8 Uj£-£ÖOiCÄ ПО ДШЮМу ЕОГфОСу СЕйДОНЕ! В ЛКТОраТ^'рЗ, бUJS

офоруулярованы некоторого особат^оти иетодкчеокюс подходов к гкгяеннчбокоиу р^глакенткрезантэ оуесаЁ относительно постоянного соотага, коториэ капла отрапога'й в "Рекошадацкях по вор-икровша многокомпонентных оиеооВ в ьтыосфоргт воздухе", е равработйкшэ ПЦК яйпдвоь nepayus Hoptmim&iß: шюгокоипянент-продуктов ь сф'ЛУеяъпси onEQKö ГЩК етиосфзр&к еагрягкеккй (1884 г.).

В условиях ргаяьпоЕ многокомпонентной кагругкк на каое-seirne Ейсьиа ш к недостаточно нвученкш вовросоы оствется гптяаннчаокая сценка ЬЕЗогокошюнентяого аягряанепкя питьевой воды,

Согласно СаяПин ¿2-121-41EO-8S5 "Сйнктаршэ ворш предельно допустимого еодераапшг вредный веществ в воде..." (п.1.3) "да cisaoeü вецеств ЦЦК es устанавливаются. Пра надн-так ТУ ила ГОСТа на ех состав устанавливаются ОДГ. Общая установка на утверядашт для сиеоеЕ только 0Д>', по-видимому, должна быть понята как временная ыара, во многой обусловленная отоутотзием иетодкческнх подходов к разработке гнгненкчесш: нормативов для полгасоцпонентпых сиесей (хотя бы в виде ОДУ).

Результаты исследования шгргокомпанентних продуктов химической переработки растительного сырья подтвердит прянцапн-

- 21 - *

альвую вошогиооть уотапоаленпя для них нэ ОДУ, как это прэ-дусййтрэЕО офзциалгпшя докушитамз, а ПДК.

На пртгэрэ многокомпонентных рэотЕорэталэЗ, пзучошш а аспекта годной гнгааии, обоуздаатол аопроо о раптгзнткровзшя з вода оиаоеВ постоянного ооотааа, КаядаЗ нз рлотаорятеяаЗ прэдотавллат собой фяанчоохи адзгаоэ цэлоа (ггпдхооть). Показано, что подобныэ сиаси ногут быть язучзш как одно вещэство по СуГ,ЭОТауЮЩ5Ш иЗТ0ДПЧ801Ш| схаиаи,

По рааультати исследования сделан выгод о той, что прз еиподяэшщ надяегащэго объема экепэра^нталъшс исследования (аналогично принятому для отдельного вещества) впрадь до разработка соотааствуюцшс мэтодачаоюсс указаний tura рекомендаций по гпгяеначескоыу регламентированию смасаЗ ващоотв а вода водоемов цаязсообраано исходить аз следующих полеганий.

Нормативы для многокомпонентных продуктов (ПДК идя ОДУ) до-Епш устанавливаться по каздому индивидуальному аещелтзу а пределах их оушарного допустимого содержания (т.о. 8 вида "удельного" норматива исход» из пороговой (ПКорг,, ПКо.р.) или подпороговой (ЦНД) концентрация для cuaca а целей по лимитирующему признаку вредности, о указанием на количественное ооот-позаняа компонентов а составе регламентируемой смеси. Однако это положение еьшолнимо, когда оцениваатоя даух-, трах- или даже чатырэххомпонеятяая омэеь, как например растворитель марка АШ5, содарзащий толуол, этанол, бутанол и бутилацатат.

В том за олупзэ, когда оцзнзаается смеоь, состоящая из пасти н более компонентов (как это пмало место в нашх опытах) приводить индивидуальный нормативы дат Есах с зтавяяющах будет нзлигзе громоздким, Избегать этого мозно установив ПДК шш ОДУ по приорятатному (ведущему) компоненту (или двум), который выбирается з каздом конкретном случае на основа анализа токсичности и опасности зещэстга в смаси, его процентного содерза-ния, наличия чувствительного метода определения. Причем а нормативном документа должна быть приведена но только величина допустимого содержания в воде приоритетного компонента (или дьух), но и суммарного содержания изучаемой смеси,

Методика аналитического контроля доляиа по возможности обеспечивать определение каздого компонента на уровне его "удельного" норматива з присутствии остальных компонентов.

При соблюдении рассмотренных полозений нормативы для многокомпонентных продуктов относительно постоянного состава

иогут бить установлены в виде ПДК, при неооблюдении - в виде ОДУ или ЦДН исходя ив СанПин 42-121-4130-88.

Иопольауеиые в наотощее время методичеокие подходи к ги-гиеничеокому нормированию лекарственных препаратов по аналогии о другими ксенобиотиками не решают проблемы отставания санитарной- стандартизации фармакологически активных вещеотв от запросов практики,

На необходимость поиска более совершенных приемов и методов гигиенического регламентирования лекарственных препаратов неоднократно обращалось внимание в гигиенической литературе (Г.И.Рожнов и ооавт., 1989; Л.Ф.Шаикина и ооавт., 1990), Большая чаоть предлагаемых рекомендаций не нашла практического подтверждения, особенно при регламентировании лекарственных препаратов в атмосферном воздухе наоеленных меот. В связи о этим мы сочли необходимым продолжить иооледования в данной области и прежде воего по таким важным на наш взгляд направлениям, как:

- разработка оиотемы приоритетности нормирования лекарственных препаратов;

- поиок критериев для определения объемов исследований и целесообразности применения ускоренных методов регламентирования лекаротвенных препаратов;

- использование результатов доклинического изучения лекаротвенных препаратов при планировании санитарно-токсикологи-чеокого экоперг знта;

- поиск корреляционных связей между физико-химическими, токсикологическими, 'фармакологическими и гигиеническими характеристиками лекарственных.препаратов для прогнозирования их гигиенических нормативов,

Сложность решения проблемы:выбора приоритетных веществ вообще и лекаротвенных препаратов . в- частности,' обусловлена, во-первых,необходимостью учитывать комплекс критериев вредности, характеризующих не только их токсичность и опасность для здоровья человека, ко к способность веществ к трансформации, степень накопления в объектах окружающей среды и др.; во-вторых тем, что.надежность выбора зависит от степени изученности этих веществ, в то время, как заключение дается на стадии, когда информация о веществе.ограничена из-за отсутствия экспериментальных данных,

Исходя из имеющейся информации о лекаротвенных препара-

тах мы разработали комплекс критериев, катоде легли в оонову приоритетного опискам Комплекс включает в оебл оледущяе оо-новные критерии: частота и характер контакта лекарственного препарата о населением а зависимости от объема ого производства, степень токоичноотн, отепень опаоноотн фармакологического дейотвил, наличие или отсутствие отдаленных и специфических эффектов, наличие и величины гигиенических стандартов шга ре-, комендаций о беаопаоных уровнях воздействия в других объектах окруяающей среды, химическая устойчивость в атмосфере, наличие метода индикации.

Критерии выбора качеотвенпо различны, поэтому только оушируя их, мояяо о уверенностью судить о отапенп . приоритетности рассматриваемого лекарственного вещества. Для этого нами разработана и рекомендована к применению схема балльной оценки, которая основана на суммировании баллов а рамках основных критериев с последующим определением суммарного значения аоох показателей.

Иоходя из разработанных критериев, составлен опноок приоритетных лекарственных веществ, подлегащих первоочередному гигиеническому регламентированию в атмосферной воздухе насоленных мест: антибиотики; витамины; гормональные препараты; препараты, обладающие аллергенной активностью; цитоотатики; сульфаниламидные препараты; седативные, снотворные, транквилизаторы и другие препараты, способные вызывать физическую и психологическую зависимость.

В целях совершенствования санитарно-гигиерчоского нормирования лекарственных препаратов нами предложена программа исследования, содержащая критерии необходимости и целесообразности установления гигиенических стандартов, необходимый объем и алгоритм исследований (рис, 2). В соответствии о программой не для всех лекарственных препаратов, требуется разработка ПДК. Определены несколько групп критериев, позволяющих; 1 Обосновать ПДК по полной или сокращенной схеме, 2}ограничиться разработкой ОБУВ, 3)запретить выброс в атмосферный воздух, 4)не устанавливать гигиенические регламенты, 5)разработать ОБУВ сроком на 1 год (время, необходимое для разработки ПДК).

Исследования показали, что существенно оптимизировать гигиеническое регламентирование лекарственных препаратов в окружающей среде возможно путем использования при планировании санитарно-токоикологичеокого эксперимента информации, полу-

Масштаб | производства!

Объем выбросов концентрация ЛП а выбросах

Физико-химически соойства

I

( 55рактёр биологического действия

7й

[ког

Фармакологические и токсикологические свойства

Обоснование необходимости и целесообразности разработки гигиенического регламента

Объем выброса превышает 5 т/г Значительный контакт населения_

Сведения о биологическом действии отсутствуют_

Регламенты а других средах отсутствуют

Отдаленный эффекты по литературе

идк лпиёго аналогов в объектах окружающей среды

Разработка ОБУВ сроком на один год до разработки ПДК

На стадии разра-5отки ОБУВ при выявлении специфических или отдаленных эффектов

рис 2 Прогремела исследований по обоснованию гигиенических регламентов лекарственных препаратов в атмосферном воздуха населенных (.кет , • .

- 25 -

чопноЭ на стадия доклинических испытания,

Экспериментальные псаледованяя, предусыатряааеиыо "Тра-бовапняыя к доклняичеохому изучени» общатохоического действия новых фармакологических веществ" (1885), а такго Рукозодлцец документом РД-123-61 имевт мпого общего о таковыми а промю-яепиоЗ и коммунальной токсикологии, Это правда всего определенна: оотроП токо1пшоотп пря различных путях введения, кумулятивных свойств, деЯотвия па кожные покраш я олнэиатыэ оболоч-кя, хронической токоичности, аллергзкнооти, ишуяотокончяоотя, гояадотйкончяооти, иутагэиноотя, каицерогаяяоотя, таратогея-постя.

Однако, как окаэалооь, воспользоваться дашшшг докляня-ческкх испытаний а настоящее время яе всегда прэдотавляетая вовмоетши, т.к. публикации по вапраоу веоьиа ограничены, Нооб-ходаша теояоа сотрудничество я обмен информацией мозду разработчиками фарштрепарата я гигиенистами, нозот быть дааа создание о ьедикеяноП секции гигиениотов я фэрмкологоа.

Для практического осуществления этой задачи вайя рагрз-батан н представлен в Фармакологический комитет Рооопя п Санкт-Петербурга "Паспорт доклинических исследований лекарственного препарата", в хотороц нзпли отразенке необходимые дял гигиениотов сведения по вопросам общетоксячаского я специфического .леПотвяя.нормируемого лекаротвонного препарата. При згой паспорт мозет быть предотаплен непосредственно рагргбот-чнку гигиенического регламента, либо в Федерзльнуп кошмою ГКСЗН (что более целесообразно), где экспертам! будет рзпа?ьея копроо о приоритетности (очередности) нор'егрогзнил данного конкретного лекарственного препарата,

Сбрасзл внимание на особенности гигиенического регламентирования лекарственных препаратов, большийатзо спсциалиатоз сходятся во мнения о необходимости применения экспер:шенталь-ио-рзочетных методов для ей ускоренной оценки я норыирогашм,

' .Основные направления разработки методов прогнозирования а ускоренного регламэнтирогания ксенобиотиков, а шенно: использование. данных о зависимости "химическая структура - биологическое действие", использование моделей "1п ?Нгоп, по ооотноаешт параметров токсикометрии, о величинами ПДК, вероятно приемлемы и для лекарственных препаратов. Однако учитывая специфику последних, ш считали целесообразным изучить правде всего воамазность применения для этих целей сведений о тера-

певтичеоких дозах, поокольку они устанавливается в наблюдениях на человеке,

Были предпринята иооледованил в двух направлениях:

1, Изучение корреляционной зависимости между терапевтическими дозаии лекаротвенных препаратов я их ПДК в воздухе рабочей 80НЫ,

2, Равработка формул для расчетного прогнозирования параметров хронической токсичности и величин ОБУВ лекарственных препаратов путем переочета терапевтических доз в концентрации.

В качеотве походных данных для проведения наотояпзос исследований были испольвованы сведения о терапевтических довах и ПЛК в вовдухе рабочей вони 33 лекаротвенных препаратов.

Для изучения зависимости между терапевтическими дозаш! лекаротвенных препаратов и их ПДК в воздухе рабочей вони был применен отатиотичеокий подход, поаволивашй на оонове обработки экспериментальных данных о использованием методов теории вероятности и математической статистики, построить пригодные для практического использования математические зависимости для прогноза гигиенических регламентов лекарственных препаратов в воздухе рабочей вони:

По оуточной терапевтической дозе:

1) lg х - - 1,0 + 1,72 lg у г - 0,72

2) lg X - - 1,47 + 2,33 lg у г - 0,73

где у - оуточная терап^зтичеокая доэа, г/кг

По разовой терапевтической дозе:

3) х - 0,5 у г - 0,70

4) х - 0,12 + 0,4 lg у г - 0,70

где у - разовая терапевтическая доза, г/кг

По полученным уравнениям расчитаны величины ПДК для лекаротвенных препаратов, имеющих официально утвержденные гигиенические нормативы. Ошибка расчетов по уравнениям 1-4 в 92,3 случаев не превышает + 10 раа. Так при обосновании ОБУВ с помощью уравнений 1, 2, 4 лишь 2 из 26 веществ, а по уравнению 3 - одно из 26, дают отклонения расчетных ПДК от фактических, превышающие 10 раа (7,7%), ошибку до 5 раз - 80,7-88,4^ ве-щеотв, до 3 раз 73-78,95Î. Наиболее надежным подходом к определению ПДК (ОБУВ) лекарственных препаратов является использование уравнения 3. Анализ веществ, существенно отклоняющихся от общей зависимости показывает, что это прежде всего гормональ-

иыа препараты, которыа, как известно, обладают специфической активностью я, помима ингаляции, в уоловиях производства для :пгх имеет значение ковша путь поступления.

Практическое использование полученных уравнения рагроо-оии позволяет повысить точность и падеянооть прогноза ОБУВ новых лекарственных препаратов, так как а их ооново заложена реакция организма человека, s отлила от других, прадлозонных-ранее уравнения, которнэ построены о учетом токсикологических параметров, полученных в экспериментах на зиготных.

ДругоЯ подход в использовании терапевтических доз заключался в разработка формул для расчетного прогнозирования хро-аичаокой токоичнооти и величия ОБУВ, путем пересчета терапевтических доз в концентрации, Дополнительно учитывали такие ваяние показатели, как длительность ингаляции (экспозиция), степень задержки лекаротванного препарата с дыхательных путях, массу тйла, объем легочной вентиляция, В основу расчетов были взяты известные формулы Габерз, Флзри, позволяющие сравнивать токсичность химических веществ при различных путях поступления в организм.

Из данных литературы (Н.И.Хитрова, 1977; Carpenter, 1830) известно, что доля задерганного в легких вещества, находящегося в воздуха а вида аэрозоля, что характерно для большинства лекарственных препаратов обычно составляет на менаа 30% от его общего количества. Учитывая,что работа аппаратчиков з производстве лекарственных препаратов относится к средней тяжести, объем легочной вентиляции принят равным 5 мЗ, а средняя масса тела - 70 кг. Разработанные для прогнозирования ПДК (ОБУВ) лекарственных прапаратов формулы имеют вид;

Д х 21

ОБУВ--, мг/мЗ (5)

50

где Д - разовая терапевтическая доза лекарственного препарата в г/кг Д х 21

ОБУВ - - , мг/мЗ (В)

150

где Д- - суточная терапевтическая доза лекарственного препарата в г/кг.

Сравнительный анализ расчетных и экспериментально установленных ПДК в воздухе рабочей зоны 30 лекарственных препара-

тов показал, что ошибка расчетов по формуле 5 в 88,7 случаев не превышает + 10 раз. Лишь 4 из 30 веществ дают отклонения расчетных ПДК от фактических, превышающие 10 раа (13,3%), оиибку до 5 pas 23 вещества (76,7)0, до 3 рая - 18 (6050.

Сущеотвенно отклоняются от общей зависимости (в 23 paas) ПДК глутаииновой и никотиновой киолоты. Причем и при расчете по оуточной терапевтической дозе эти же препараты имеют наибольшее отклонение. Данное обстоятельство может быть связано о наличием у кислот специфического раздражающего действия, недостаточной научной обоснованностью ПДК, а также с тем,что они являются не ксенобиотиками, а естественными метаболитами. В больаей степени это касается глутаииновой кнолоти, для которой установлена на уровне ПДК общего аапыленяя воздуха механическими частицами. Многие гигиенисты справедливо считают такой подход необоснованным, поскольку при загрязнении рабочей somj фармацевтические продукты могут проннкать в организм к гкаш-вать биологическое дейотвие на неге не только ингаляционным опоообом.

Прогнозирование ПДКр.а. по суточной терапевтической дозе показало, что оиибка раочетов, так se как и при расчете по разовой терапевтической дозе не превышает < 10 раз в S3,7 случа-йб. Отклонения расчетных ПДК от фактических до 3 pas получены для 21 вещества на 30 (70Х) - т.е. на 10* сольие, чей по формуле H 5, до 5 ча - 24 (80/0. Разработанные формулы могут Сыть использованы при планировании хронического еанитарно токсикологического эксперимента для научного обоснования испытуемых концентраций лекарственных препаратов при нормировании их как в воздухе рабочей зоны, так и в атмосфере населенных мест.

Разработанные методические подходы и принципы были апробированы на ряде лекарственных препаратов, в результате научно обоснованы и официально утверждены гигиенические регламенты бензогексония, пирилена, мерказолила, хлортрианивена и лецитина s атмосферном воздухе.

Наряду с лекарственными препаратами, гигиенически значимым фактогюм на химико-фармацевтических предприятиях являются полупродукты синтеза. С целью нормирования в атмосферном воздухе исследованы 12 таких продуктов (в основном хлорсодержащие).

Изучение условий применения указанных веществ в синтезе лекарственных препаратов показало, что роль их как источников

загрязнения воздуха рабочей зоны и атмосферы ограничена ыэльаш объемами (от 12 до 42200 кг/год), короткими сроками "шгани" а технологической цепочке, неустойчивостью в округающай ореде, пребыванием в герметичной аппаратура и др. С промепуточшаш продуктами ооприкаоаотоя, как правило, ограниченный круг работающих (1-2) человека и они не имеют "самостоятельной" сфэ-ры применения. Поэтому для них нецелесообразно устанавливать ГЩК в атмосферной воздуха. Как показали наши исследования, для таких веществ в зависимости от конкретных условий ограничивается разработкой ОБУБ, срок действия которого периодически пересматривается; дается заключение о том, что нормировать данное вс-щеотво на следует, так как по условиям производства исключено попадание ого в атмосферный воздух;выносится решение о запрещение выброса (полная утилизация),

При нормировании легко разлагающихся на воздуха соединений, токсичность которых определяется продуктами разлогения, необходимо,как и в воздухе рабочей зоны,ориентироваться на ве-дуиие продукты разложения, опецифичио характеризующие исходное вещество. Одновременно долзен учитываться наиболее токсичный компонент, если он находится в смеси продуктов разложения ь количестве, определящем оимптомокомплекс отравлений,

В результате проведенных исследований научно обоснованы и утверждены ОБУБ для 12 полупродуктов синтеза лекарственных препаратов.

Объединение усилий токсикологов, работающих в области промышленной, коммунальной, пищевой и других видов токсикологии позволило бы резко ускорить научение токсичности и опасности химических веществ, появилась бы реальная возможность устанавливать гигиенические нормативы сразу во всех средах, а создание единой токсикологической программы - стандартизировать процесс получения экспериментальных данных и принятия решений об уровне гигиенического норматива.

Полностью разделяя эту точку зрения мы,о 1979 года проводили комплексные исследования по одновременному нормированию продуктов химической переработки растительного сырья в рабочей зоне, атмосферном воздухе и воде водоемов, К настоящему времени накоплен достаточный фактический материал, свидетельствующий о том, что разработка безопасных уровней воздействия ксенобиотиков одновременно для нескольких объектов окружающей среды является перспективным направлением интегрального подхо-

да к ее оценке,

Ооновываяоь на ревультатах собственных исследования, а такве аналиве общепринятых методачеоккх схем нормирования в окружающая среде разработана интегрированная схема этапной оценки токоичеокнх овойотв ксенобиотиков, относящихся к 3 и 4 клаооу опаонооти. Методическая схема ооотоыт ив основного блока и трех вспомогательных. Основной блок, или база, включает эксперименты, повволяюане получить информацию о тех свойствах химического вещества, которш необходимы для всех разделов гигиены: установление омертелькых эффектов . при равных путях поступления в органиям, изучение кожно-равдраиющего, кожно-реворотнвного, оеноибиливкрущего действия, изучение в оценка кумулятивных овойотв, раскрытие отдйлькых оторон механигма действия и патогенеза интоксикации, включая отдаленные эффект в подоотром эксперименте. Вспомогательное олоки, или надстройка, еодерзат эксперименты, специфичные для нормирования ксенобиотиков в рабочей зоне, атмосфере к воде водоеиэв. Остей необходимых экспериментальных исследований в кагдои нэ этих ело-ков определяется результатам*;, полученными на первой этапе исследований,

При ооэданни схемы примгнени оледутдае оптимизационные "ритерии: сделать минимальный объем стандартных испытаний при условии, что этот цинимуи в каадои конкретной случае будет разным, но отвечающий критериям достаточности; исключить дублирование токсикологических экспериментов, ебцих для промуз-ленноП и комму!. льноЕ гигиеш; повысить эффективность регламентирования ва счет азаимаиспольаования материалов по сценке токоичноотн и опаонооти химических веществ в различных областях гигиенического нормирования; повысить надежность исследований ва счет выявленных закономерностей токсического действия при различных путях поступления токсиканта в органиам; снизить материальные затраты на установление гигиенических нормативов.

Практическая реализация схемы рассмотрена на примере не-ьых продуктов химической переработки растительного сырья, полученных на основе лигноотходов: сорбентов различного назначения, в том числе медицинского (лигнин лечебный, полифепан), консервантов плодоовощной продукция (лигнин гидролизный,лигнин сульфатный, лигносульфоновые кислоты), а также растительно-углеводного корма. '

Выполненные по разработанной структурно-логической схеме

наследования поаволилн: значительно оптимизировать методические охемы раздельного нормирования химических вецеота в рабочей зоне, атмосферной воздухе п воде водоемов, что оделало возможным в более сяатые ороки и о наименьиими затратами установить безопасные уровни воздействия ораау в нескольких объектах окружающей среды; обооновать саннтарно-гнгненнчеокие условия получения и применения сульфатного и гидролизного'лигнина, как консервантов плодоовощей продукции; раотительио-углевод-ного корна, как перспективного пищевого продукта в животноводстве; получить сведения о токоикологогигиенических свойствах лигнина лечебного и полифепана, необходимые для организации их производства и применения в ветеринарии и медицине.

Таким образом, значительный прогресс, достигнутый, особенно в пооледние годы, в методологии гигиенического регламентирования ксенобиотиков не исчерпал возможности ее совершенствования, что нашло подтверждение в наией работе. Были проведены не только частно-токсикологичеокие исследования продуктов химической переработки растительного сырья, отдельных лекарственных препаратов и полупродуктов их синтеза, но и решены некоторые теоретические и практические вопросы проблемы дальнейшего ловерЕенствования санитарно-гигиенического реглгментк-рования ксенобиотиков в различных объектах окрууагщей среды,

ВЫВОДЫ:

1. Дальнейшее развитие теории и практики ускоренного санитарно-гигиенического нормирования должно основываться как на разработке новых расчетных приемов, так и совершенствовании методических подходов и принципов, поаволяюарс научно обосновать гигиенические регламенты ксенобиотиков в более сжатие -сроки и о наименьшими материальными аатратами без онияения их качества.

2. Разработанная интегральная схема гигиенического мониторинга в части обоснования безвредных уровней воздействия ксенобиотиков является одним из перспективных направлений ускоренного нормирования, дающая возможность значительно ускорить изучение токсичности и опасности химических веществ, стандартизировать'процесс получения экспериментальных данных, устанавливать нормативы оразу в нескольких объектах окружающей ореды.

3. При сохранении общепринятой схемы гигиенического нормирования ксенобиотиков в атмосферном воздухе предлагается ко-

пользовать в качестве экспериментальной модели неполовозрелых животных, что прн сокращении сроков токсикологических исследований, позволяет надежно прогнозировать опасность неблагоприятного влияния промышленных выбросов на разные возрастные группы и прежде всего детское наоеление.

4,' Для реализации принципа группового регламентирования ксенобиотиков в атмосферном воздухе необходимо использовать объективные критерии, характеризующие не только общетокоичес-кое, но и рефлекторное действие. При этом групповой нориатив должен быть ориентирован на наиболее ниакую величину ПДК (ОБУВ) нормируемой группы соединений.

5. Получены новые научные данные, подтверждающие, что многокомпонентные продукты, представляющие собой механические смеси относительно постоянного соотава, подлежат изучению и гигиеническому нормированию в атмосферном воздухе как единое целое на оонове принципов и методов, применяемых при регламентировании отдельных химических веществ, Регламентировать подобные омеси и осуществлять контроль за.санитарным состоянием воздуха рекомендуется по индикаторному (приоритетному, ведущему) компоненту в пределах его оуммарного допустимого содержания в смеси, т.е. в виде "удельного" норматива,

6, Экспериментально доказано, что как и в рабочей зоне при регламентировании малостабильных соединений в атмосферном воздухе необходимо учитывать возможность образования вторичных более токсичны продуктов,

7. Показано, что порог обонятельного ощущения мозет служить прогностическим тестом, использование которого позволяет на основании коэффициента распределения в системе октанол-во-да обосновывать расчетные величины ПДК (ОБУВ) ксенобиотиков в рабочей зоне. Одновременно коэффициент распределения октанол-вода может быть применен для прогнозирования величины порога обонятельного ощущения и при нормировании атмосферных загрязнений,

8, Для целей гигиенического регламентирования многокомпонентных продуктов в воде водоемов установлена принципиальная возможность разработки ПДК, а не ОДУ.

9. Научно обоснована методическая программа по обоснованию гигиенических регламентов'лекарственных препаратов в атмосферном воздухе, содержащая критерии необходимости и целесообразности их установления, необходимый объем и алгоритм исс-

ледований.

10. Для ускоренного прогнозирования ПДК (ОБУБ) лекарственных препаратов в воздухе рабочей зоны целесообразно попользовать матемлтичеокие модели, разработанные о учетом терапевтических доз,

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТШ ДИССЕРТАЦИИ

1. Одновременное нормирование химических факторов в объектах окружающей среды как путь повышения эффективности научных исследований //Гигиенические аспекты охраны окружающей ороды и условий труда при производства целлюлозы. - Л., 1В81, - С.55-72.

2. Особенности гигиенического регламентирования и контроля сложных химических смесей а окружающей среде .//Гигиенические аспекты охраны окрузающей среды и условий труда при проиаводотве целлюлозы, - Л., 1881, - С.76-79 (в соавторстве о А.С.Карелиным).

3. Особенности гигиенического регламентирования некоторых продуктов лесохнмичеокой промышленности в окрузающей среде /'/Охрана окружающей среды от загрязнения промышленными выбросами. - л., 1631. - С. 112-115 (в ооавторотва о . Г.В.Солюетц-ким).

4. К вопрооу о путях повышения эффективности исследований по гигиенической регламентации вредных веществ //Материалы 2-й Всесоюзной конференции по'комплексным проблемам гигиены, -Киев, 1682, - С, 53-54 (в соавторстве о А.А.Самариным),

5. Комплексный подход к гигиенической оценке выбросов предприятий лесохимической промышленности //Комплексные гигиенические исследования е районах интенсивного промышленного освоения. - Новокузнецк, 1982. - С,165-168 (в соавторстве о Г.В.Селюжицким),

6. Об особенностях гигиенической оценки воздействия сложной смеси химических веществ - атмосферных загрязнителей //Атмосферный воздух промышленных городов и здоровье населения, - Пермь, 1932. - С, 95-88.

7. Результаты исследования мутагенной активности ацатат-номебельного растворителя //Социально-гигиенические и экономические аспекты охраны окружающей среды. - Уфа, 1982, -С.129-130,

8. О резервах гигиенического регламентирования вредных

вечеотв в окруваюдей ореде //Повышение эффективности исследований по гигиенжчеокой регламентации вредных вещеотв в объектах окруванцей ореды. - Пермь, 1882, - С.44-47, (в соавторстве о Г.В.Сеяотицккм),

8. Токоичиооть ацетатно-ыебельного раотворителя //Гигиена к санитария. - 1883. -НЮ.- С.80.

10. Токоичнооть флюса канифольного активированного //Гигиена I санитария. - 1883. - N 10, - С.80.

11. Токеичнооть ингибитора древесносмояяного прямой гонки //Гигиена н санитария. - 1883, - N 10. - С.80-81.

12. ГнгаетгчеокАЯ - евха ингибитора дрсвеонооиоляного прямо! гоякв как загрязнителя атмосферного воадуха //Гигиенические и технические мероприятия по охране атмосферного воадуха в Пермской облвотя. - Перш», 1854. - С.64-65.

13. Оценка биологического девотвкя растворителей марки АЫР, АИР и БЭО как аапзяаннтелей атмосферного воадуха //Комплексные работы по охране атмосферного воадуха промьшенгаа городов Урала и их эффективность. - Пермь, 1884. - С.64-65 (в соавторстве с А.С.Бавкирцевыи).

14. Научение условий труда и разработка рекомендаций по их оздоровлению при производстве некоторых видов технических буиаг //Охрана окружающей ореды от вагряанения промыаленншк выбросами ЦБП. - Л., 1884. - С.145-146 (в соавторстве о А.М.Гарбуз, Л.Л,Головой).

15. Биологичеокое действие и гигиеническое значение ингибитора древескосмоляного прямой гонки как яагрявнителя атмосферного воадуха. //Охрана атмосферного воздуха в районах крупных промышленных комплексов,. - Пермь, 1885. - С.54 (в соавторстве с Г.В.СелЕнадсим).

16. Санятарно-токоикологяческая оценка и принципы гигиенического регламентирования некоторых химических продуктов, применяемых при производстве специальных видов бумаг //'Вопросы гигиены труда и охраны окрухавдей среды в целлвлозно-бум1-ной промышленности Сибири я Дальнего Востока. - Ы., 1985. -С.48-51 (в соавторстве о А.О.Карелиным).

17. Вопросы гигиены труда и состояния здоровья рабочих, занятых на производстве некоторых видов электроизоляционной бумаги //Комплексное изучение влияния факторов окрукакзей среды на здоровье работающих, - Новосибирск, 1885. - С.

(в соавторстве о А.Н.Гарбуз),

jс. Изучение комбинированного действия толуола, Оутано-гя, ,-<иьла и ъутилацбтата при их совместном прноутотвии в ат-«огдухе. //Здоровье наоелеикя - критерия качества r,i pviai^it среди. Пермь, 1687. - С,44-45 (в соавторстве о

Г.и.СиЛЮЯИЦНИМ),

18. сравнительная токсичность канифоли талловоЯ и клея гениального модифицированного //Теаиси докладов Учредительной ксн^ренп.ии Пермского областного общества токсикологов. -iUpui,, 19о!, С,48-49 (в соавторотве о Г.В.Свлюгицхим, А.А.Саиаринш),

20. Токсичность растворителей марок АКР и БЭ-J //Гигиена и санитария. - 185?, - II ¿2, - С.83-87.

К методике оценки влияния условий труда на состояние адсроььд рабочих //Актуальные вопросы медицинского обеспечения лг^лрошзленного комплекса, влияние природных и социальна г.кокоиичзоких son республики на ядоровье населения, -Уши.!,, 1637. - С.62 (в соавторотве о Г.В.Селюзицким, А.Н.Гар-

CVS; .

ч

'¿'г. условия труда и пути их оздоровления в производстве нс-лорной и электролитической бумаг //Гигиена труда и профессиональные заболевания, - 1987. - I/ 5, - С,30-33 (в оо-161 '.рстйе с А,М.Гарбуз}.

Предприятия лесохимической промышленности как источ-■.'■■. .--¡гряйнения атмосферного воздуха //'Гигиенические и зпиде-,v .....пнеекие проблемы охраны окружающей среды и укрепления илсьогья населения Смоленской области. - Смоленск, 1087, -•-.о4-сг; (в соавторстве с Г.В.Селютацкии, А.0.Карелиным).

'¿•i, Панитарно-токсикологическая характеристика некоторых ¡п.ы.л ы:Ц&ств, используемых в целлюлозно-бумагной промыилен-начти //Еспрссы гигиены в условиях ускорения научно-техничее-Koi't, прогресса. - Уфа, 1988, 1988. - С.85-88 (в соавторстве о Я.С.Нлрелинш, В,В.Сальниковым и др.).

2k, Влияние предприятий лесохимической промышленности на сс.у.'илп'с- атмосферного воздуха городов //Антропсэкологическая сценка и формирование оптимальной городской среды. - Л., 1988, С.33-36 (в соавторстве с А.О.Карелинш, А.С.Башкирцевьш). 26, Особенности действия на организм лесохимических пробуюсь при их гигиеническом нормировании в атмосферном воздухе, всадухе рабочей зоны и воде водоемов //Эффективность, реа-;ш&аиия и перспективы планирования мероприятий по охране ат-

мооферяого воздуха в ПермокоВ области. - Пермь, 1989, -С.18-19 (в соавторстве о Г.В.Селвжхцкям).

27. К методология гигиенической оценки смесей »редких вещеотв //Город, среда, человек. - Уфа, 1989. - С.97-99 (в соавторство о Г.В.Селюгецким).

28. К вопрооу о принципах контроля и регламентирования оодораания в атмосферном воздухе смесей сложного химического состава //Производственные вмбросы в атмосферу и влияние их на экологическую оитуацив. - Пермь, 1990. - С.38-37 (в соавторстве о Г.В.Соягшшким).

29. Гигиеническая оценка талловмх продуктов, используемых при добыче нефти применительно к охране атмооферного вов-духа //Экология, труд, здоровье нефтяников. - Уфа, 1990. -С.130-131 (в соавторстве о И.Г.Ковалевой, Е.В.Комиссаренко).

30. Токоичнооть ингибитора коррозии 'Нефтехнм - Г //Гк-гиена труда к профессиональные заболевания. - 1991. - N 6. -С,41 (в ооавторстве о Е.В.Комносаренко),

31. Токойчнооть флотореагентов лилафлот 03 - 730У и 09 -700С //Гиггона труда и профессиональные заболевания. - 1991. -И 8. - С.42-43 (в ооавторстве о Е.В.Комносаренко).

32. Некоторые.теоретические и методические предпосылки гигееквческого нормирования лекарственных препаратов //Проблемы токсикологии'п прикладной экологии. - Л., 1991. - С.35 (в соавторстве о Г.Б.Селюзицккм и В.П.Тимофеевым).

33. К вопросу сб интеграции методических подходов прп гигиеническом нормировании для различных объектов округаю-ей

_ среды //Проблемы токоихологии н прикладной экологии. - Л,, 1591. - С.38 (в ооавторстве о И.Г.Ковалевой).

34. Прогнозирование бе8опаоных уровней воздействия на рабочих хшфаръщрепаратов //Профилактическая медацнна, состояние п перспективы. - Л,, 1991. - С.112.

35. Методические вопросы совервенствованкя системы установления гигиенических нормативов атмосферных загрязнений расчетным путем //нетодологкчеокно п мзтодкчгскис проблемы оценки состояния здоровья населения, - Санкт-Петербург, 1992. -С.118-118,

38. Эколернмэнталъно-раочетное обоснование безопасного уровня воздействия бензогекооння в атмосферном воздухе //Тезисы докладов 18-^й конференции по химии и технологии органических соединений серы. - Казань, 1992. - С.272 (в соавторстве