Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Токсикологическая характеристика и фармокинетика ацикловира и его лекарственных форм

На правах рукописи

РГ5 ОД 11 ОЕВ Ш

ШУСТОВА Любовь Игоревна

ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ФАРМАКОКИНЕТИКА АЦИКЛОВИРА И ЕГО ЛЕКАРСТВЕННЫХ

ФОРМ

14.00.25 - Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Москва - 2001

Работа выполнена в лаборатории лекарственной токсикологии Научно-исследовательского института экспериментальной кардиологии Российского кардиологического научно-производственного комплекса Министерства Здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

Ведущая организация: Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Защита диссертации состоится « 29 » « января » 2002 г. в 11 час. на заседании диссертационного совета Д 208.030.01 при Институте токсикологии МЗ РФ по адресу: Санкт-Петербург, 193019, ул. Бехтерева 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института токсикологии МЗ РФ

профессор Е.В. Арзамасцев

Официальные оппоненты: доктор биологических наук,

профессор Ю.А. Ревазова; доктор медицинских наук,

старший научный сотрудник Л.А. Муковский

Автореферат разослан « 28 » « декабря » 2001 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Т.Н.Саватеева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы

Заболевания, вызванные вирусами группы герпес (Herpesviridae), относятся к аиболее распространенным вирусным инфекциям человека. По данным ВОЗ, аболевания, вызванные вирусом простою герпеса, занимают второе место (15,8%) осле гриппа (35,8%) как причина смертности от вирусных инфекций. В США ежегодно егистрируется более 98 млн. средних и тяжелых случаев герпеса слизистой губ, 8,5 -,0 млн, - рецидивирующего герпеса гениталий, более 5 тыс. герпетического нцефалита и около 50 тыс. случаев офтальмогерпеса. Аналогичная ситуация аблюдается и в России, где число госпитализированных в стационары с зрпетическими инфекциями превышает 2,5 млн. человек, а количество больных фтапьмогерпесом составляет примерно 400 -500 тыс. Серологические исследования оказали, что к 13-14 годам около 70-83% детей уже инфицированы вирусом простого ;рпеса, а население в возрасте 50 лет и старше в 90% случаев имеет антитела к азличным штаммам вирусов группы герпес. Среди множества возбудителей нфекций, вызывающих у больных со сниженным иммунитетом тяжелые острые или вцидивирующие заболевания, вирусы группы герпес занимают 3-4 место. Вирус арицелла зосгер поражает до 30 - 50% больных с тяжелыми нарушениями иммунной лстемы, а первичная латентная цитомегаловирусная инфекция выявляется у 60% етей второго полугодия жизни {Глинских Н.П, Хахалин Л.Н. 1998].

Лечение указанных герпетических инфекций проводится с помощью различных ротивовирусных средств, среди которых первое место занимают аналоги природных уклеозидов, сходные по структуре с промежуточными продуктами синтеза ДНК и РНК вмешивающиеся в процессы репродукции вирусов. Широкое применение находят акже индукторы интерферона и вирулициды [Баринский И.Ф., Шубладзе А.К. и др., 986].

Одним из наиболее активных из всех синтезированных до настоящего времени эединений - аналогов природных нуклеозидов с противовирусной активностью, зляется ацикповир - 9-[(2-гидроксизтокси)метил]гуанин, впервые полученный и недренный в широкую медицинскую практику фирмой "Wellcome" (Великобритания) эд коммерческим названием "Zovirax".

Препарат обладает уникальной избирательностью действия в отношении ярусов герпеса и, одновременно, низкой токсичностью для клеток организма хозяина ihaeffer H.J., 1983]. Наиболее чувствительными к зовираксу являются вирусы простого ¡рпеса 1 и 2 типов, далее (в порядке снижения чувствительности) располагаются

вирусы варицелла и Эпштейн-Барр. Значительно менее чувствителен к действик препарата цитомегаловирус человека [Shaeffer H.J., 1983, Balfour H.H., 1987]. Зовираю широко используется для лечения герпетической инфекции различной локализации, i виде таблеток и суспензии для приема внутрь, лиофилизированного порошка дго приготовления растворов для внутривенного введения, в виде крема и мази д/w наружного применения при поражении кожи и слизистых, а также при лечениь офтапьмогерпеса.

ОАО "Ассоциация АЗТ" (Россия) был разработан и осуществлен синте: отечественного противовирусного препарата "Ацикловир" - аналога Зовиракса фирмь "Wellcome" (Великобритания). Доклиническое токсикологическое исследование ацикловира и его лекарственных форм, их фармакокинетическое изучение имею" актуальное значение и позволяют сделать научно обоснованное заключение < качестве и безопасности препарата, его лекарственных форм и о перспективности и: клинического применения.

Цели исследования

Целями данной работы явилось изучение в экспериментах на животны: токсичности субстанции и лекарственных форм препарата ацикповир, исследование фармакокинетики его трех лекарственных форм: таблеток по 0,2 г для приема внутрь стерильного лиофилизированного порошка натриевой соли ацикловира по 0,25 г дл) приготовления раствора для внутривенного введения и 5% мази для наружной применения.

Для достижения этих целей были поставлены следующие задачи:

1. Провести сравнительное изучение токсичности субстанций ацикловир; производства ОАО "Ассоциация АЗТ" (Россия) и зовиракса фирмы "Wellcome (Великобритания) при однократном внутрибрюшинном и внутрижелудочноя способах введения мышам и крысам.

2. Провести сравнительное изучение токсичности натриевых солей ацикловир! производства ОАО "Ассоциация АЗТ и зовиракса фирмы "Wellcome" npi однократном внутрибрюшинном введении мышам и крысам.

3. Изучить токсичность субстанций и готовых лекарственных форм ацикловир: ОАО "Ассоциация АЗТ": таблеток по 0,2 г для приема внутрь, стерильноп лиофилизированного порошка натриевой соли ацикловира по 0,25 г в< флаконах для приготовления растворов для внутривенного введения и 5е/ мази для наружного применения в условиях субхронического эксперимент; на крысах, кроликах и собаках. Исследовать возможные аллергизирующи! свойства 5% мази ацикловира.

4. Провести сравнительное изучение фармакокинетических параметров (биоэквивалентности) трех лекарственных форм ацикловира производства ОАО "Ассоциация АЗТ" и зовиракса фирмы "Wellcome": таблеток по 0,2 г при введении в желудок кроликам, растворов, приготовленных из стерильных лиофилизированных порошков натриевых солей препаратов во флаконах по 0,25 г, при внутривенном введении кроликам, а также 5% мази при накожном нанесении крысам.

Научная новизна

Получены данные о низкой токсичности субстанции ацикловира и его натриевой соли, об отсутствии различий параметров токсикометрии для мышей и крыс субстанций ацикловира производства ОАО "Ассоциация АЗТ' (Россия) и зовиракса фирмы "Wellcome" (Великобритания), а также натриевых солей препаратов при различных способах однократного введения лабораторным животным.

Показана хорошая переносимость и отсутствие токсйческих эффектов субстанции ацикловира при введении в желудок крысам, таблеток препарата по 0,2 г при назначении внутрь собакам, растворов, приготовленных из стерильных лиофилизированных порошков натриевой соли ацикловира во флаконах по 0,25 г, при внутривенном введении собакам и 5% мази ацикловира при нанесении на кожу и слизистую губ кроликам в условиях субхронических экспериментов.

В сравнительных фармакокинетических исследованиях двух лекарственных форм ацикловира (таблетки по 0,2 г. для приема внутрь и 5% мазь для наружного применения) производства ОАО "Ассоциация АЗТ" и зовиракса фирмы "Wellcome" в экспериментах на животных установлено соответствие их фармакокинетических параметров. Стерильный лиофилизированный порошок натриевой соли ацикловира цля приготовления растворов для внутривенного введения ОАО "Ассоциация АЗТ' по эиодоступности превосходит аналогичную лекарственную форму фирмы "Wellcome".

Практическая значимость

На основании экспериментальных данных, полученных при проведении токсикологических и фармакокинетических исследований, показана идентичность ацикловира и его лекарственных форм производства ОАО "Ассоциация АЗТ' (Россия) и ювиракса фирмы "Wellcome" (Великобритания).

Это позволило получить разрешение Фармакологического Государственного (омитета Министерства Здравоохранения России на проведение клинических испытаний на биоэквивалентность трех лекарственных форм ацикловира: таблеток по ),2 г для приема внутрь, стерильно го лиофилизированного порошка натриевой соли

ацикловира по 0,25 г во флаконах по 10 мл для приготовления растворов для внутривенного введения и 5% мази ацикловира для наружного применения.

По результатам успешно проведенных клинических испытаний на биоэквивалентность ацикловир и его указанные три лекарственные формы были зарегистрированы Министерством Здравоохранения России в качестве противовирусного средства и разрешены для широкого медицинского применения.

Основные положения выносимые на защиту

1. Субстанции ацикловира производства ОАО "Ассоциация АЗТ (Россия) и зовиракса фирмы "Wellcome'' (Великобритания) характеризуются низкой токсичностью и не отличаются по показателям токсичности при однократном внутрибрюшинном и внутрижелудочном способах введения мышам и крысам.

2. Лиофилизированные натриевые соли ацикловира производства ОАО "Ассоциация АЗТ' и зовиракса фирмы "Wellcome", предназначенные для приготовления растворов для внутривенного введения, обладают низкой токсичностью для мышей и крыс при внутрибрюшинном введении и не отличаются друг от друга по показателям токсичности.

3. Разработанные ОАО "Ассоциация АЗТ субстанция ацикловира и лекарственные формы препарата: таблетки по 0,2 г для приема внутрь, лиофилизированный порошок натриевой соли ацикловира по 0,25 г во флаконах по 10 мл для приготовления растворов для внутривенного введения и 5% мазь ацикловира для наружного применения в испытанных доза хорошо переносятся животными и не вызывают нежелательных побочных эффектов в условиях субхронического эксперимента на крысах, кроликах и собаках.

4. Лекарственные формы ацикловира (таблетки по 0,2 г. для приема внутрь и 5% мазь для наружного применения) производства ОАО "Ассоциация АЗТ" в экспериментах на лабораторных животных существенно не отличаются по фармакокинетическим параметрам от лекарственных форм зовиракса фирмы "Wellcome". Лекарственная форма для внутривенного введения (стерильный лиофилизированный порошок натриевой соли для приготовления инфузионных растворов) ОАО "Ассоциация АЗТ" ло биодоступности превосходит аналогичную лекарственную форму фирмы "Wellcome".

5. Низкая токсичность субстанции ацикловира производства ОАО "Ассоциация АЗТ и отсутствие различий показателей ее токсичности и токсичности субстанции зовиракса фирмы "Wellcome", хорошая переносимость лекарственных форм ацикловира в условиях субхронических экспериментов и

данные, полученные при изучении фармакокинетических параметров лекарственных форм ацикповира и зовиракса позволяют рекомендовать клинические испытания на биоэквивалентность указанных лекарственных форм изучаемого препарата.

Сведения об апробации работы.

Основные результаты диссертационной работы докладывались на

1. Межинститутской научно-теоретической конференции посвященной памяти академика РАМН проф. Сидоренко Г.И. "Актуальные вопросы вузовской медицинской науки и педагогики на рубеже третьего тысячелетия", Москва, 2000г;

2. VII и VIII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство", Москва, 2000,2001г.

Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 5 печатных работ в отечественных изданиях и 1 в зарубежном.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 120 страницах. Состоит из введения, обзора литературы, изложения материалов и методов исследования, 5-и глав результатов исследований, заключения, выводов и библиографического указателя. Иллюстративный материал представлен 14 рисунками и 57 таблицами.

Глава I. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Исследование токсичности и фармакокинетики субстанций и готовых лекарственных форм ацикловира выполнены на лабораторных животных - мышах линии BALB/c (самцы и самки, масса тела 18-20 г), крысах Wistar (самцы и самки, масса тела 180-200 г), кроликах Шиншилла (самцы, масса тела 2,5-3,0 кг), полученных из питомника "Столбовая" РАМН, а также собаках (самцы, масса тела 12-17 кг), которые содержались в стандартных условиях.

Изучение токсичности ацикповира ОАО "Ассоциация АЗТ" (Россия), зовиракса фирмы "\Л/еНсоте"(Великобритания) и их натриевых солей проведено при однократном внутрибрюшинном и внутрижелудочном способах введения мышам BALB/c и крысам Wistar. Образцы субстанций изучаемых препаратов вводили в виде 3-20% растворов и суспензий на 2% крахмальном геле. Натриевые соли ацикловира и зовиракса растворяли в воде и вводили вышеуказанным видам лабораторных животных в виде свежеприготовленных 1-10% растворов. Длительность наблюдения за подопытными животными составляла 14 дней.

Определение параметров токсичности изучаемых препаратов при однократном введении лабораторным животным проведено с использованием "двухэтапного" метода, на первом этапе которого устанавливали показатели ориентировочных средних смертельных доз на малом количестве животных методом Deichman и Le Blank (1943), на втором этапе определяли точные показатели ЛД«, ЛД5о±т и Л&н методом пробит-анализа по Litchfield J.T. и Wilcoxon F. (Беленький М.Л. 1963).

Исследование токсичности субстанций и готовых лекарственных форм ацикловира в условиях 8-недельных субхронических экспериментов проведено при введении крысам в желудок субстанции препарата, при назначении собакам внутрь таблеток по 0,2 г, при нанесении кроликам на кожу и слизистую губ 5% мази ацикловира, а также при 4-недельном внутривенном введении собакам растворов, приготовленных из стерильного лиофилизированного порошка натриевой соли ацикловира во флаконах по 0,25 г.

У всех видов животных однократно до начала эксперимента, а также через 4 и 8 недель назначения субстанции и лекарственных форм препарата исследовали гематологические (количество эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобин), ряд биохимических показателей (уровень общего белка, глюкозы, креатинина, мочевины, общего холестерина и триглицеридов), активность ферментов сыворотки крови (щелочная фосфатаза, лактатдегццрогеназа, аспартат- и аланинаминотрансфераза). Для подсчета форменных элементов крови применяли автоматический счетчик "Пикоскель" (Венгрия). При проведении биохимических исследований использовали полуавтоматический анализатор ФП-901 "Labsystems" (Финляндия) и наборы фирм "Диаком-Синтеко" (Россия), "Corway" (Польша), "KONE" (Финляндия) и "Herbos Diagnostica" (Словения).

После окончания экспериментов была проведена эвтаназия животных передозировкой этилового эфира (крысы), тиопентала и дроперидола (собаки, кролики), их внутренние органы были подвергнуты макроскопическому и патожстологическому исследованию.

Полученные в каждом наблюдении комплексные патоморфологические данные животных, получавших субстанцию и готовые лекарственные формы ацикловира, сравнивали сданными контрольных животных.

Изучение аллергизирующих свойств 5% мази ацикловира проведено в соответствии с Методическими рекомендациями Фармакологического государственного комитета Министерства Здравоохранения России по оценке аллергенных свойств фармакологических веществ (Москва, 2000) с использованием тестов гиперчувствительности замедленного типа у мышей и накожных аппликаций у

морских свинок, а также при оценке влияния мази на уровень эозинофиллов и баэофиллов в крови кроликов.

Исследование фармакокинетики и биоэквивалентности готовых лекарственных форм ацикловира производства ОАО "Ассоциация АЗТ (Россия) - таблеток по 0,2 г для приема внутрь и стерильных лиофилизированных порошков натриевой соли ацикловира по 0,25 г во флаконах для приготовления растворов препарата для внутривенного введения - проведено в экспериментах на кроликах Шиншилла в сравнении с таблетками "Виролекс" по 0,2 г производства фирмы "КРКА" (Словения), полученными из субстанции фирмы 'Wellcome" (Великобритания), и стерильными пиофилизированными порошками натриевой соли зовиракса по 0,25 г во флаконах для приготовления растворов для внутривенного введения фирмы "Wellcome" (Великобритания).

Изучение биоэквивалентности 5% мази ацикловира производства ОАО "Ассоциация АЗТ" проведено в сравнении с аналогичной 5% мазью фирмы "Wellcome" в экспериментах на крысах Wistar.

Введение таблеток ацикловира и "Виролекса" в желудок кроликам производили натощак с небольшим количеством воды. Стерильные лиофилизированные порошки натриевых солей ацикловира и зовиракса по 0,25 г во флаконах растворяли в стерильном изотоническом растворе натрия хлорида и в виде свежеприготовленных растворов вводили в краевую вену уха кролика. 5% мази ацикловира и зовиракса наносили крысам на выбритый участок кожи спины.

С целью определения основных фармакокинетических параметров у кроликов производили забор проб крови через различные промежутки времени от момента зведения таблеток и натриевых солей препаратов.

Оценка относительной биодоступности 5% мази ацикловира основывалась на сравнении количеств ацикловира, экскретируемого с мочой в неизменном виде в течение 24 часов после нанесения мазей ацикловира и зовиракса в эквивалентных дозах на кожу крыс.

Для количественного определения ацикловира в сыворотке крови кроликов и иоче крыс использовали метод высокоэффективной газо-жидкостной хроматографии ВЭЖХ) со спектрофотометрической детекцией. Условия хроматографического анализа: подвижная фаза содержала 0,005 М раствор додецилсульфата натрия (87,5 :б%); пропанол-2 (10 об%); ледяную уксусную кислоту (2,5 об%). Аналитическая солонка длиной 25 см с внутренним диаметром 4,6 мм и твердым носителем Lichrosfer RPu, 10 nm (Grom, Германия). Скорость потока при изократическом режиме ¡оставляла 2 мл/мин - при анализе сывороток крови и 1,5 мл/мин - при анализе

образцов мочи. Температура термостатирования колонки 35 °С, аналитическая длина волны 250 нм - при анализе сывороток крови и 255 нм - при анализе образцов мочи.

С целью определения воспроизводимости и точности использованной методики ВЭЖХ во всех экспериментах были выполнены предварительные исследования in vitro.

Расчет фармакокинетических параметров проводили по программам FARM и STAT с использованием нелинейного регрессионного анализа (минимизация методом наименьших квадратов) [Холодов Л.Е., Яковлев В.П., 1985]. Из полученных данных рассчитывали относительную биодоступность (f) исследуемых образцов готовых лекарственных форм ацикловира отечественного производства по отношению к принятым в качестве стандарта образцам готовых лекарственных форм на основе субстанций фирмы Wellcome по формуле:

f. АЦСгхДоза, х 100%, где А11С,хДозаг

AUC - площадь под фармакокинетической кривой; г - готовая лекарственная форма ОАО "Ассоциация АЗТ" (Россия); s - готовая лекарственная форма фирмы "Wellcome" (Великобритания). Статистическую обработку всех полученных данных поводили на компьютере IBM РС/АТ-486 "Genitec" (Тайвань), достоверность различий данных опытных и контрольных фупп определяли с помощью теста Т Стьюдента.

Исследования были выполнены на образцах субстанций и готовых лекарственных формах:

Ацикловир производства ОАО "Ассоциация АЗТ (Россия) субстанция ацикловира, серия 10196; субстанция натриевой соли ацикловира, серия 8-1325; таблетки по 0,2 г для приема внутрь, серия 10396; стерильный лиофилизированный порошок натриевой соли ацикловира по 0,25 г во флаконах по 10 мл для приготовления растворов для внутривенного введения, серия 020497; 5% мазь ацикловира для наружного применения, серия 010796. Зовиракс фирмы "Wellcome" (Великобритания) субстанция зовиракса;

таблетки "Виролекс" фирмы "KRKA" (Словения) для приема внутрь, содержащие 0,2 г зовиракса фирмы "Wellcome", серия 209546; Зовиракс для внутривенного введения (зовиракс натриевая соль стерильный лиофилизированный порошок во флаконах по 0,25 г для приготовления растворов для внутривенного введения), серия А4872А; 5% мазь зовиракса, серия PL3-0304.

Глава II. ИССЛЕДОВАНИЕ ТОКСИЧНОСТИ АЦИКЛОВИРА, ЗОВИРАКСА И ИХ НАТРИЕВЫХ СОЛЕЙ ПРИ ОДНОКРАТНОМ ВВЕДЕНИИ ЛАБОРАТОРНЫМ ЖИВОТНЫМ

В ходе экспериментов по сравнительному изучению токсичности субстанций ацикповира и зовиракса при однократном внутрибрюшинном введении мышам ВЭЬВ/с и крысам УУ^г установлено, что при назначении указанных препаратов в дозах, близких к ЯД», наблюдается сходная картина интоксикации: нарастающее угнетение ЦНС, адинамия и, в последствии, гибель животных ни 2-3 сутки от момента введения препаратов.

Статистическая обработка экспериментальных данных с использованием пробит-анализа показала, что показатели ЛД50 при внутрибрюшинном введении мышам составляют 1 360 - 1 510 мг/кг (Таблица 1). При этом не выявлено существенных различий параметров токсикометрии (ЛДи, ЛДант, ЛДв«) ацикповира и зовиракса, а также видовых и половых отличий в чувствительности мышей и крыс к токсическому действию изучаемых образцов противовирусных препаратов.

При изучении токсичности ацикповира и зовиракса при однократном внутрижелудочном введении указанным видам лабораторных животных установлено снижение токсического действия препаратов (по показателям ЛД50) в 18-21 раз (Таблица 1) по сравнению с внутрибрюшинным способом введения. При этом также не выявлено достоверных различий в картине отравления ацикловиром и зовираксом, в чувствительности к их токсическому действию у животных различного вида или пола.

Таблица 1. Показатели токсичности ацикповира и зовиракса при однократном внутрибрюшинном и внутрижелудочном введении мышам ВА1.В/С и _крысам УУ^аг._._

Вид и пол Показатели токсичности

лабораторных внутрибрюшинно в желудок

животных ЛД,в ЛД50Ш ЛДи_ лд„ ЛДми, ЛДв,

Ац икловир

ВА1-В/С, самцы 1215 1480±108 1820 22500 27100±1670 33100

ВАЬВ/с, самки 1095 1360*100 1700 21400 26000±1700 32000

\ЛЛэ1аг, самцы 990 1255*125 1595 20200 24800±1480 30900

УУ&аг, самки 905 1165±131 1505 19100 23600*1650 29700

Зовиракс

ВАЦЗ/с, самцы 1245 1510±135 1870 23900 28300*2100 34800

ВАЬВ/с, самки 1135 1400±140 1760 22600 27200*2040 33500

У^аг, самцы 1015 1280±115 1640 21500 26100*1850 32400

М^аг, самки 910 1175±120 1535 22900 27500*1900 33800

При исследовании сравнительной токсичности натриевых солей ацикповира и зовиракса при однократном внутрибрюшинном введении мышам ВА1_В/с и крысам (Л/^аг установлено, что картина отравления натриевыми солями препаратов является

схожей с описанной интоксикацией основаниями ацикловира и зовиракса и выражается нарастающим угнетением ЦНС, адинамией животных и их гибелью на 2 - 3 сутки после введения. Не выявлено заметных видовых или половых различий в чувствительности крыс и мышей к токсическому действию натриевых солей ацикловира и зовиракса (Таблица 2).

Таблица 2. Показатели токсичности натриевых солей ацикловира и зовиракса при

однократном внутрибрюшинном введении мышам ВА1-В/С и крысам У^зг.

Вид и пол лабораторных Показатели токсичности

животных лд« ДЕЬом ЛДи

Ацикловир

ВА1.В/С, самцы 460 620±47 830

ВА1В/С, самки 480 640±58 850

\Л/&аг, самцы 420 580±64 790

\ЛЛз1аг, самки 435 595±77 805

Зовиракс

ВА1В/С, самцы 520 660±51 930

ВА1В/С, самки 560 700±65 970

\ЛОДаг, самцы 500 640±73 910

УУ^аг, самки 510 652163 915

Таким образом, установлено, что субстанции ацикловира, зовиракса и их натриевых солей производства ОАО "Ассоциация АЗТ (Россия) и "УУеКсоте" (Великобритания) являются малотоксичными веществами при однократном внутрибрюшинном и внутрижелудочном способах введения мышам ВА1.В/С и крысам \ZVistar и по показателям токсичности не отличаются друг от друга. При этом не выявлено достоверных видовых и половых различий в чувствительности животных к токсическому действию изучаемых противовирусных препаратов.

Глава III. ИЗУЧЕНИЕ ТОКСИЧНОСТИ СУБСТАНЦИЙ АЦИКЛОВИРА В УСЛОВИЯХ 8-НЕДЕЛЬНОГО СУБХРОНИЧЕСКОГО ЭКСПЕРИМЕНТА НА КРЫСАХ

Изучение токсичности субстанций ацикловира в условиях субхронического эксперимента при 8-недвльнои внутрижелудочном введении препарата проведено на 90 крысах У\/ге1аг которые были разделены на три группы по 30 животных (15 самцов и 15 самок) в каждой: 1 группа - ацикповир в дозе 75 мг/кг (5-кратная терапевтическая доза рекомендованная для человека при данном пути введения); 2 группа - ацикловир в дозе 300 мг/кг (20-кратная терапевтическая доза для человека); 3 группа - контроль.

В результате проведенных экспериментов установлено, что 8-недельное введение ацикловира крысам в испытанных дозах 75 и 300 мг/кг не оказывает влияния на общее состояние и поведение животных. Не установлено статистически значимых различий в количестве эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и уровне гемоглобина у животных, получавших ацикловир, и животных контрольной группы. В условиях

12

субхронического эксперимента, при ежедневном внутрижелудочном введении ацикловира в указанных дозах, не выявлено существенных изменений в уровне общего белка и билирубина в сыворотке крови, а также изменений активности печеночных ферментов, выходящих за пределы физиологической нормы для данного вида лабораторных животных, что свидетельствует об отсутствии влияния ацикловира в дозах 75 и 300 мг/кг на функциональное состояние печени крыс.

На протяжении всего эксперимента отсутствовали заметные колебания содержания мочевины и креатинина в сыворотке крови животных, получавших ацикповир, по сравнению с контрольными, что позволяет судить об отсутствии повреждающего действия препарата в исследуемых дозах на функцию почек крыс.

В течение 8 недель введения ацикловира в желудок крысам \ЛЛв(аг уровни глюкозы, холестерина и триглицеридов в крови животных находились в пределах физиологической нормы, что позволяет сделать вывод об отсутствии влияния ацикловира при данном способе введения и испытанных на углеводный и липидный обмен у крыс.

Назначение ацикловира крысам М/^аг обоего пола в желудок на протяжении 8 недель в дозах 75 и 300 мг/кг (5- и 20-кратные терапевтические дозы для человека) не вызывало патологических изменений внутренних органов и систем организма подопытных животных.

Глава IV. ТОКСИКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА 5% МАЗИ АЦИКЛОВИРА ДЛЯ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ И ИССЛЕДОВАНИЕ ЕЕ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

Изучение токсичности 5% мази ацикловира выполнено в условиях 8-недельного субхронического эксперимента на 15 кроликах Шиншилла, которые были разделены на три группы по 5 животных: 1 группа - контроль; 2 группа - 5% мазь ацикловира в дозе 750 мг/кг на кожу; 3 группа - 5% мазь ацикловира в дозе 250 мг/кг на слизистую губ кроликов, что составило 30-кратные суточные дозы, рекомендованные для человека при данных способах применения.

Исследования показали, что при длительном нанесении 5% мази ацикловира в указанных дозах- не наблюдается изменений лейкоцитарной формулы, морфологического состава периферической крови, а также уровня содержания общего белка и активности основных печеночных ферментов сыворотки крови кроликов, получавших препарат, в сравнении с контролем.

В условиях 8-недельного субхронического эксперимента не выявлено влияния

готовой лекарственной формы ацикловира в дозах 750 и 250 мг/кг на уровни

содержания мочевины, креатинина, глюкозы, общего холестерина, триглицеридов

сыворотки крови кроликов, которые в течение всего эксперимента находились в

13

пределах физиологической нормы, достоверно не отличаясь от контроля.

В результате проведенных исследований установлено, что ежедневное нанесение в течение 8 недель на делилированную поверхность кожи и слизистую губ кроликов 5% мази ацикловира в испытанных дозах 750 и 250 мг/кг не влияет на гематологические показатели, белковый, углеводный и липидный обмен, функциональное состояние печени, почек, поджелудочной железы подопытных животных.

Длительные аппликации 5% мази ацикловира в указанных дозах не вызывали местно-раздражающего действия.

Макро- и микроскопическое исследование внутренних органов, кожи и слизистой губ кроликов, ежедневно получавших мазь ацикловира, не выявили каких-либо патологических изменений, связанных с токсическим действием препарата.

Изучение аллерггаирующих свойств 5% мази ацикловира на первом этапе исследований проведено с использованием теста гиперчувствительности замедленного типа у мышей. Эксперименты выполнены на 24 мышах BALB/c, разделенных на 2 группы по 12 животных: 1 - контроль; 2 - опытные животные, которых сенсибилизировали однократным внутрикожным введением в основание хвоста 60 мкп эмульсии 5% мази ацикловира в полном адьюванте Фрейнда в дистиллированной воде (1:1). Для выявления сенсибилизации животным на 5 день в подушечку лапы вводили 40 мкп эмульсии мази ацикловира.

По результатам проведенного теста установлено, что 5% мазь ацикловира не обладает сенсибилизирующим действием.

Возможные аллергизирующие свойства 5% мази ацикловира были также исследованы в тесте с использованием метода накожных аппликаций на 16 морских свинках альбиносах, которые были разделены на 2 группы по 8 животных: 1 группа -контроль; 2 группа - животные, получавшие мазь ацикловира накожно 5 раз в неделю в течение двух недель в дозе 4 г/кг и экспериментах по оценке влияния мази ацикловира на уровень эозинофилов и базофилов в крови кроликов.

При длительном нанесении 5% мази ацикловира на кожу морских свинок реакция на сенсибилизирующее действие препарата была отрицательной (отсутствовали воспалительная реакция, покраснение, отек).

Десятикратная эпикутанная сенсибилизация 7 кроликов Шиншилла нанесением 5% мази ацикловира на выбритые участки кожи спины не влияла на относительное количество эозинофилов и базофилов при дифференциальном анализе лейкоцитарной формулы в мазках крови животных.

Таким образом, в результате проведенных исследований установлено, что в

испытанных дозах и схемах сенсибилизации 5% мазь ацикповира не обладает аплергезирующими свойствами и не является потенциальным аллергеном.

Сравнительное исследование биоэквивалентности 5% мази ацикловира производства ОАО "Ассоциация АЗТ (Россия) и 5% мази зовиракса фирмы "Wellcome" (Великобритания) проведено при накожной аппликации в дозе 100 мг на 12 крысах Wistar. Ввиду низкого содержания действующего вещества в крови животных оценку относительной биодоступности 5% мази ацикловира проводили основываясь на сравнении его количеств, экскретируемых с мочой в неизменном виде в течение 24 часов после нанесения мазей ацикловира и зовиракса в эквивалентных дозах на кожу крыс.

В качестве метода определения содержания ацикловира в моче использован метод ВЭЖХ. Для определения точности и воспроизводимости данного метода перед началом экспериментов была проведена серия испытаний in vitro с образцами мочи, содержащими ацикловир в определенной концентрации и рассчитана полнота экстракции в процентах, которая составила 94,85±1,47% (S.E.±0,467) для концентрации 2,5 мкг/мл ацикловира и 97,34±0,95% (S.E.±0.302) для концентрации 20 мкг/мл ацикловира.

В результате исследования установлено, что суммарное содержание ацикловира, выделенного с мочой крыс в неизменном виде в течение 24 часов после аппликации 5% мазей ацикловира и зовиракса составила соответственно 471,74 мкг (9,38% введенной дозы ацикловира) и 450,28 мкг (9,00% введенной дозы зовиракса).

Сравнение полученных показателей резорбции: 9,38% для мази ацикловира производства ОАО "Ассоциация АЗТ" (Россия) и 9,00% для мази зовиракса фирмы "Wellcome" (Великобритания), при их накожной аппликации крысам, свидетельствует о биоэквивалентности указанных мазей.

Глава V. ИЗУЧЕНИЕ ТОКСИЧНОСТИ ТАБЛЕТОК АЦИКЛОВИРА ПО 0,2 Г ПРИ НАЗНАЧЕНИИ СОБАКАМ ВНУТРЬ В УСЛОВИЯХ 8-НЕДЕЛЬНОГО СУБХРОНИЧЕСКОГО ЭКСПЕРИМЕНТА, ИССЛЕДОВАНИЕ ИХ ФАРМАКОКИНЕТИКИ И БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

Изучение токсичности таблеток ацикповира по 0,2 г для приема внутрь проведено в условиях 8-недельного субхронического эксперимента на 10 беспородных собаках которые были распределены на 2 группы по 5 животных: 1 группа - контроль; 2 фуппа - таблетки ацикловира по 0,2 г в желудок в дозе 150 мг/кг, что составляло десятикратную терапевтическую дозу, рекомендованную для человека.

Как показали проведенные исследования, ежедневное длительное пероральное введение собакам таблеток ацикловира в дозе 150 мг/кг не влияло на общее

состояние, поведение животных, динамику массы тела и ректальную температуру. Электрокардиографические исследования не выявили изменений параметров ЭКГ у собак под влиянием длительного введения ацикповира.

При исследовании морфологического состава периферической крови и лейкоцитарной формулы крови собак на протяжении всего эксперимента не отмечено статистически достоверных отличий по сравнению с контролем.

На протяжении 8-недельного субхронического эксперимента таблетки ацикповира в испытанной дозе не влияли на основные биохимические показатели функционального состояния жизненно важных органов: уровень содержания общего белка, билирубина, активность печеночных ферментов, уровни мочевины и креатинина, глюкозы, холестерина и триглицеридов сыворотки крови, что свидетельствует об отсутствии повреждающего действия ацикповира при указанных способах введения и дозах на функциональное состояние и белковообразующую функцию печени, экскреторную функцию почек, углеводный и липидный обмен, функцию поджелудочной железы.

Отсутствие повреждающего действия длительного назначения таблеток ацикповира по 0,2 г в испытанной дозе 150 мг/кг на функциональное состояние важнейших органов и систем организма собак подтверждено результатами патоморфологических исследований, показавших отсутствие токсического повреждения внутренних органов и токсико-аллергических реакций, связанных с действием изучаемой лекарственной формы ацикловира.

Исследования фармакокинетики и биоэквивалентности таблеток ацикловира по 0,2 г для приема внутрь производства ОАО "Ассоциация АЗТ" (Россия) и таблеток "Вролекс" фирмы "KRKA" (Словения) по 0,2 г изготовленных из субстанции зовиракса фирмы "Wellcome" (Великобритания) проведено в сравнительных экспериментах на двух фуппах кроликов Шиншилла по 12 животных в каждой. Таблетки вводили животным перорально в дозе 50 мг/кг один раз в день.

Для определения основных фармакокинетических параметров через различные промежутки времени от момента введения препарата производили забор проб крови, в которых определяли концентрацию ацикловира методом ВЭЖХ.

В предварительных испытаниях in vitro, проведенных с образцами крови, содержащими ацикповир в определенной концентрации, установлена полнота экстракции ацикловира, которая составила 92,179±3,127% (S.E.=±0.989) для концентрации ацикловира 0,2 мкг/мл и 96,975±2,2% (S.E.=±0,696) для концентрации ацикловира 1,6 мкг/мл. Метод характеризуется высокой воспроизводимостью: при анализах в течение одного дня S.D.=±4,896; S.E.=±2,189; C.V.= ±5,02, при анализах

день ото дня 8.0.=±5,36; 8.Е.=±2,40; СЛ/.= ±5,51 для концентрации ацикловира 0,8 мкг/мл.

На основании данных определения содержания ацикловира в сыворотке крови кроликов, полученной через различные промежутки времени от момента введения таблеток ацикловира и виролекса в дозе 50 мг/кг, построены графики изменения концентрации действующего вещества в сыворотке крови в зависимости от времени (Рисунок 1).

Анализ полученных кривых свидетельствует о быстрой распадаемости таблеток ацикловира и виролекса и быстром поступлении действующего вещества в кровь, при этом высокие концентрации ацикловира в сыворотке крови кроликов сохраняются относительно длительное время. Прием наложения показал практически полное совпадение фармакокинетических кривых при назначении в желудок кроликам таблеток ацикловира и виролекса по 0,2 г в дозе 50 мг/кг.

эис. 1. Динамика изменения концентрации ацикловира в сыворотке крови кроликов после перорального введения таблеток ацикловира (-о-) и виролекса (-♦ -) в дозе 50 мг/кг.

Расчет фармакокинетических параметров, проведенный по программам FARM и 5ТАТ с использованием нелинейного регрессионного анализа [Холодов Л.Е., Яковлев З.П., 1985] показал, что изменение концентрации ацикловира в сыворотке крови роликов после перорального назначения таблеток ацикловира и виролекса в дозе 50 лг/кг хорошо описывается с применением одночастевой фармакокинетической модели я всасыванием первого порядка по известному уравнению [Соловьев В.Н., Фирсов К.А. и др., 1986]:

C(t) = A (exp( p i) - exp( K,bs"), где А - линейный коэффициент; t - время, час; ехр - экспонента; р - константа скорости выведения; t = Т -1 )аа

Определенные с помощью этого уравнения фармакокинетические параметры таблеток "Ацикловир" и "Виролекс" по 0,2 г при пероральном назначении кроликам представлены в таблице 3.

Таблица 3. Фармакокинетические параметры (х±З.Е.) таблеток ацикловира и виролекса

по 0,2 г при пероральном введении кроликам в дозе 50 мг/кг.

Параметры Ацикловир Виролекс

Время задержки всасывания, W, час 0,071 ±0,013 0,076210,077

Время полувыведения, T1/2ß, час 6,62*0.72 7,42±0,35

Время полувсасывания, Тщабс, час 0,370±0,104 0,37910,063

Среднее время удерживания, MRT, час 10,2±1,06 11,310,05

Максимальная концентрация, Стах, мкг/мл 0,94410,022 0,89310,01

Время достижения Стах, Ттах, час 1,7010,16 •• 1,7910,12

Объем распределения, V)r л 44,612,30 47,711,20

Общий клиренс, Cl|, мл/мин 77,914,80 74,212,10

Площадь под фзрмакокинетической кривой,

AUC, мкг/мл-час 10,710,70 11,210,30

Рассчитанная по отношению к принятым в качестве стандарта таблетка» виролекса, биодоступность таблеток ацикловира ОАО "Ассоциация АЗТ" оказала« равной 95,5%.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что значение фармакокинетических параметров таблеток ацикловира и виролекса при и: пероральном введении кроликам в дозе 50 мг/кг очень близки, имеющиеся различи) статистически недостоверны. Для обеих лекарственных форм характерно быстрое всасывание с небольшим временем задержки, время достижения максимально! концентрации в сыворотке крови составляет 1,70±0,16 часа для ацикловира и 1,7910,12 для виролекса. Элиминация препаратов характеризуется длительным периодов полувыведения и значительными величинами среднего времени удерживания Согласно высоким значениям величины объема распределения, ацикловир и виролем хорошо проникают в органы и ткани.

Изученные лекарственные формы: таблетки "Ацикловир" ОАО "Ассоциация АЗТ (Россия) и "Виролекс" фирмы "КИКА" (Словения) по 0,2 г для приема внутрь являюте биоэквивалентными.

Глава VI. ИЗУЧЕНИЕ ТОКСИЧНОСТИ НАТРИЕВОЙ СОЛИ АЦИКЛОВИРА ПР1 ВНУТРИВЕННОМ ВВЕДЕНИИ СОБАКАМ В УСЛОВИЯХ 4-НЕДЕЛЬНОГС СУБХРОНИЧЕСКОГО ЭКСПЕРИМЕНТА, ИССЛЕДОВАНИЕ ЕЕ ФАРМАКОКИНЕТИК1 И БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

Изучение токсичности готовых лекарственных форм натриевой соли ацикловир - лиофилизированного порошка во флаконах по 0,25 г для приготовления растворо: для внутривенного введения проведено в условиях 4-недельного субхроническоп

ксперимента на 8 собаках разделенных на две группы по 4 животных: 1 - контроль: 2 -атриевая соль ацикловира ежедневно один раз в сутки в дозе 125 мг/кг, что оответствует 10-кратной терапевтической дозе, рекомендованной для человека при анном пути введения.

В ходе эксперимента установлено, что длительное введение натриевой соли цикловира в исследованной дозе не влияет на общее состояние, поведение, инамику массы тела, параметры ЭКГ подопытных животных.

Исследование морфологического состава периферической крови и ейкоцитарной формулы крови собак, получавших натриевую соль ацикловира в повой лекарственной форме, показали отсутствие изменений связанных с азначением препарата.

На протяжении 4 недель внутривенного введения натриевая соль ацикловира в озе 125 мг/кг не влияла на уровень содержания общего белка, билирубина, ктивность печеночных ферментов, уровни содержания мочевины, креатинина, шкозы, холестерина и триглицеридов сыворотки крови собак. Все биохимические указатели сыворотки крови животных находились в пределах физиологической ормы и существенно не отличались от контроля.

Проведенные исследования показали, что длительное, на протяжении 4 недель нутривенное введение натриевой соли ацикловира в дозе 125 мг/кг собакам не влияет а функциональное состояние жизненно важных органов и систем организма собак, что ыло подтверждено результатами патоморфологических исследований, проведенных з окончании субхронического эксперимента. При макро- и микроскопическом ^следовании не было обнаружено токсического повреждения внутренних органов и жсико-аллергических реакций, связанных с действием препарата.

Исследование фармакокинетики и биоэквивалентности стерильного лофилизированного порошка натриевой соли ацикловира во флаконах по 0,25 г для зиготовления растворов для внутривенного введения производства ОАО "Ассоциация ЗТ" (Россия) проведено в сравнении с аналогичным препаратом зовиракс для «утривенного введения фирмы "Wellcome" (Великобритания) на 24 кроликах 1иншилла разделенные на 2 группы по 12 животных каждой из которых вводили зтриевую соль ацикловира или зовиракса в дозе 20 мг/кг.

Основные фармакокинетические параметры натриевых солей ацикловира и ширакса при указанном способе введения и дозе определяли исходя из содержания эйствующего вещества в крови кроликов через различные промежутки времени от эмента введения препаратов. Для определения концентрации ацикловира в >)воротке крови животных был использован метод ВЭЖХ.

I9

Предварительными испытаниями in vitro установлена полнота экстракции ацикловира из пробы сыворотки крови крыс равная 96,912,2% (S.E.= ±0,7) для концентрации ацикловира 1,6 мкг/мл воспроизводимость метода характеризовалась следующими величинами: при анализах в течение одного дня S.D.=±4,8; S.E.=±2,2; C.V.= ±5,0, при анализах день ото дня S.D.=±5,3; S.E.=±2,4; C.V.= ±5,5 для концентрации ацикловира 0,8 мкг/мл.

Данные, полученные при определении концентрации ацикловира в сыворотке крови кроликов, получавших внутривенно натриевые соли ацикловира и зовиракса в дозе 20 мг/кг были представлены в виде кривых зависимости концентрация ацикловира в сыворотке крови - время (Рисунок 2).

ю „ 15 Время, час

Рис. 2. Динамика изменения концентрации ацикловира в сыворотке крови кроликос после внутривенного введения ацикловира (-о-) и зовиракса (-•-) в дозе 20 мг/кг.

Анализ построенных кривых свидетельствует о быстром повышение концентрации ацикловира в сыворотке крови подопытных животных, причем более высокие значения максимальных концентраций препарата в первые 15 мину1 отмечались после внутривенного введения натриевой соли ацикловира. Е последующие периоды наблюдения отмечалось экспоненциальное снижение уровне ацикловира в сыворотке крови, оставаясь при этом на достаточно высоком уровне е течение 4-7 часов. В поздние сроки после внутривенного введения более быстрое снижение концентрации вещества отмечалось для натриевой соли зовиракса.

Расчет фармакокинетических параметров, проведенный по программам FARM t> STAT с использованием нелинейного регрессионного анализа показал, что изменение концентрации ацикловира в сыворотке крови кроликов после внутривенного введение

атриевых солей ацикловира и зовиракса в дозе 20 мг/кг хорошо описывается с рименением двучастевой фармакокинетической модели (без всасывания) по равнению:

С(0 = Аехр'"°° + В ехр(',"), где А и В - линейные коэффициенты; I - время, ч; ехр экспонента; аир- константы скорости выведения.

Определенные с помощью указанною уравнения фармакокинетические араметры натриевых солей ацикловира и зовиракса при их внутривенном введении роликам представлены в таблице 4.

аблица 4. Фармакокинетические параметры (х±8.Е.) натриевых солей ацикловира и

зовиракса при внутривенном введении кроликам в дозе 20 мг/кг.

Параметры Натриевая соль ацикловира Натриевая соль зовиракса

Время полураспределения, Тщ, а, час 0,433±0,018 0,59610,038

Время полувыведения, Т1/2 (3, час 10,6±1,0 11,2±1,7

Начальная концентрация, С0, мкг/мл 8,44±0,23 6,7210,21

Константа скорости 1- -»2, К)2, час'1 0,85±0,046 0,42710,041

Константа скорости 2--> 1, К21, час"' 0,15910,013 0,104Ю,016

Среднее время удерживания, МЯТ, час 9,63±0,92 7,3610,97

Объем распределения, V,, л 2,3710,07 2,9810,09

Общий клиренс, С1|, мл/мин 26,1±0,6 34,510,05

Площадь под фармакокинетической

кривой, АиС, мкг/млчас 12,8±0,3 9,6710,15

Относительная биодоступностъ натриевой соли ацикловира ОАО "Ассоциация ,ЗТ, рассчитанная по отношению к принятой за 100 % натриевой соли зовиракса жрмы "Wellcome', составила 132,4%, что, согласно международным критериям, лежит не границ интервала биоэквивалентности 75 -125%.

Натриевая соль ацикловира ОАО "Ассоциация АЗТ" обладает лучшей в равнении с натриевой солью зовиракса фирмы "Wellcome" биодоступностью, это реимущество складывается из ряда более высоких значений фармакокинетических араметров: начальной концентрации С0, константы скорости К», которая видетельствуют о более быстром проникновении в периферическую камеру, а также реднего времени удерживания натриевой соли ацикловира ОАО "Ассоциация АЗТ.

выводы

1. Субстанции ацикловира и его натриевой соли производства ОАО "Ассоциация АЗТ (Россия) являются малотоксичными веществами и по показателям токсичности при однократном внутрибрюшинном и внутрижелудочном введении мышам BALB/c и крысам Wis tar не отличаются от субстанций зовир акса и его натриевой соли фирмы "Wellcome" (Великобритания).

2. Субстанция ацикловира производства ОАО "Ассоциация АЗТ" характеризуется хорошей переносимостью и отсутствием нежелательных токсических эффектов при ежедневном в течение 8 недель введении в желудок крысам Wlstar в дозе 75 и 300 мг/кг (5- и 20-кратные суточные дозы, рекомендованные для человека при приеме внутрь).

3. При ежедневных, в течение 8 недель, аппликациях на депилированную кожу и слизистую губ кроликов Шиншилла 5% мазь ацикловира производства ОАО "Ассоциация АЗТ' не оказывает токсического действия и не проявляет местно-раздражающих и аплергизирующих свойств. По показателям резорбции (биодоступность) при накожном нанесении крысам Wistar 5% мазь ацикловира ОАО "Ассоциация АЗТ" и 5% мазь зовиракса биоэквивалентны.

4. В условиях 8-недельного субхронического эксперимента на собаках при ежедневном назначении им внутрь таблеток ацикловира по 0,2 г производства ОАО "Ассоциация АЗТ* в дозе 150 мг/кг (10-кратная суточная доза, рекомендованная для человека) не выявлено токсического повреждения внутренних органов и токсико-аллергических реакций, связанных с действием изучаемого препарата.

5. Таблетки ацикловира по 0,2 г для приема внутрь при назначении кроликам характеризуются быстрой расладаемостью, всасываемостью, хорошим проникновением в органы и ткани, а также сравнительно длительным поддержанием высоких концентраций препарата в сыворотке крови животных. По биоэквивалентности таблетки ацикловира производства ОАО "Ассоциация АЗТ' не отличаются от таблеток виролекса фирмы "KRKA" (Словения), изготовленных из субстанции зовиракса фирмы "Wellcome"

6. Ежедневное, в течение 4 недель внутривенное введение собакам натриевой соли ацикловира ОАО "Ассоциация АЗТ в готовой лекарственной форме (стерильные лиофилизированные порошки во флаконах по 0,25 г для приготовления растворов для внутривенных инфузий) не влияет на общее состояние и поведение животных, на гематологические показатели и функциональное состояние внутренних органов,

не вызывает их токсического повреждения и токсико-аллергических реакций, обусловленных действием препарата.

7. Относительная биодоступность лекарственной формы ацикловира для внутривенного введения ОАО "Ассоциация АЗТ" и зовиракса для внутривенных инфузий фирмы 'Wellcome" составляет 132,4%. Преимущество указанной лекарственной формы ацикловира ОАО "Ассоциация АЗТ" зависит от различий таких важных фармакокинетических параметров, как более высокая начальная концентрация, быстрое проникновение в периферическую камеру, длительное время удерживания и более низкий общий клиренс.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Токсикологическая оценка ацикловира и его лекарственных форм // Мат. Межинститутской научно-теоретической конференции посвященной памяти академика РАМН, профессора Г.И. Сидоренко "Актуальные вопросы вузовской медицинской науки и педагогики на рубеже третьего тысячелетия". - М„ 2000. -С.12-13

2. Токсикологическое изучение лекарственных форм противовирусного препарата "Ацикловир" в условиях хронического эксперимента // Мат. Межинститутской научно-теоретической конференции посвященной памяти академика РАМН, профессора Г.И. Сидоренко. - М., 2000. - С.37-38

3. Исследование фармакокинетики лекарственных форм ацикловира с использованием метода ВЭЖХ // Мат. Межинститутской научно-теоретической конференции посвященной памяти академика РАМН, профессора Г.И. Сидоренко. - М., 2000. - С.38-39 (соавт. Зайцева Т.М., Тихонова Е.В.)

4. Сравнительная токсикологическая характеристика лекарственных форм ацикловира II Мат. 7-го Российского национального конгресса "Человек и лекарство". - М., 2000. - С.563 (соавт. Арзамасцев Е.В., Полуэктова В.П., Габова Л.В.)

5. Pharmacokinetic peculiarities of acyclovir pharmaceutical dosage forms II Baltic journal of laboratory animal science. - V.10, №1,2000. - C. 39

6. Фармакокинетика противовирусного препарата натриевой соли ацикловира для внутривенного введения // Мат. 8-го Российского национального конгресса "Человек и лекарство". - М., 2001. (соавт. Зайцева Т.М.)