Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Тканевая микроциркуляция при ревматических заболеваниях: клинико-функциональные особенности и лечение

\

АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК СССР ИНСТИТУТ РЕВМАТОЛОГИИ

На правах рукописи

И А Ч Эвелина Семеновна

УД 616.72-002.77-073.4-08

ТКАНЕВАЯ МИКРОВДРКУЛЯЦШ ПРИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ: КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЪНЫЕ ОСОБЕННОСТИ И ЛЕЧЕНИЕ

(14-,00.39 - ревматология)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора ыедицинских наук

Москва - 1989

Работа выполнена в Институте ревматологии АМН СССР

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Я.А.Сигидзн доктор медицинских наук, профессор А.А.Крамер доктор медицинских наук О.Ю.Атьков

Ведущая организация: Институт клинической и экспериментальной медицины МЗ Грузинской ССР

Защита состоится " Д/) " ащииЛ- 19 часов

на заседании специализированного Совета Д.001.18.01 при Институте ревматологии АМН СССР ( 115522, Москва, Каширское шрссе, д.34а).

С диссертацией можно ознакомиться^ в библиотеке Института ревматологии АМН СССР

Автореферат разослан " " ша/Пи^ 19 ^г.

Ученый секретарь специализированного Совета

кандидат медицинских наук А.А.Мотовилов

Актуальность проблемы. Нормальный обман веществ и функционирование любого органа и ткани не возможны без адекватного состоя-

"кия микроциркуляции, а ее нарушения язляются важным патогенетиче-

ертациЯ {

"ским звеном в ряда типичных патологических процессов вообще и рев' магических заболеваний, в частности» Такие клинические проявления микроциркуляторных нарушений как синдром Рейно, васкулиты различной локализации, геморрагии, изъязвления, "истинная" склеродер-мическая почка нередко формируют "лицо" болезни, ухудшая тем самым прогноз заболеваний в целом.

С развитием техники стало возможным изучение микроциркуляции на разных уровнях с количественной (объективной) оценкой степени выраженности ее нарушения. Получены данные, подтверждавшие генерализованный характер микроциркуляторных (!Щ) нарушений при ревматических заболеваниях (РЗ), коррелирующих с активностью воспаления, некоторыми патогенетическими механизмами заболевания (Гусева Н.Г.,1974; Исаева Л.А. с соазт<>,1974;

. с соавг», 1984-)« Выялены определенные закономерности нарушений в системе никроцлркуляции клинически непораженной коаи больных системной красной волчанкой (СКВ) и ревматоидным артритом (РА), коррелирующие с распространенностью основного процесса и развитием признаков системности и некоторыми иммунологическими показателями (Нач Э.С. с соавг., 1976,1980,1983; Fischer ГЛ. с соавт., I984-;ingeihart Шс соавт.,1988). Однако несмотря на полученные факты до последнего времени наибольший акцент делался на изучение механизмов развития синдрома Рейно (Щербаков А.Б., 1987; tTlQrieq H.R I98I-I987; Thompson в. Р. с соавт.,1984 и др.), тогда как остаются нерешенными многие вопросы, в частности, касающиеся значения в развитии микроциркуляторных нарушений изменения величины объемного потока крови и состояния регуляции в микрососудах при РЗ с разными клиническими проявлениями и сочетаниями, не изучен вопрос

особенностей микроциркуляторных изменений в клинически непораженной коже при РЗ, не получили достаточного освещения б литературе возрастные особенности микроциркуляции г коке, не уточнены прогностические возможности данных тканевой микроциркуляции, не разара-ботаны критерии.МЦ-нарушений в раннюю стадию РЗ, что позволило бы подойти к возможному решению ранней и дифференциальной диагностики; остаются неизученными МЦ-нарушения при васкулитах; требуют уточнения вопросы влияния различных методов лечения на систему МЦ и использования показателей МЦ в комплексе с другими для оценки эффективности проводимого леченияо

В связи с вышеизложенным актуальность изучаемой проблемы не вызывает сомнений.

Цель исследования. На основе комплексного изучения тканевой микроциркуляции при РЗ с различными клиническими проявлениями,особенностям течения заболеваний и под влиянием лечения различными современными методами выявить особенности МЦ-нарушений, определить критерии дифференциальной диагностики этих нарушений и уточнить значение МЦ-показателей для оценки эффективности проводимого лечения.

Конкретные задачи исследования:

I. Изучить тканевую микроциркуляции (в клинически непораженных и пораненных коне предплечья и скелетной мышце голени) методом клиренса ^ Хе из внутритканевого депо при ревматоидном артрите (РА), системной красной волчанке (СКВ), системной склеродермии (ССД), болезни и синдроме Шегрена (БШ и СИ) с различными РЗ.

2„ Уточнить роль симпатического и местных факторов регуляции кровообращения в коне больных РЗ с использованием современного не-инвазивного метода лазер-Допплер флоуцетрии.

3. Изучить состояние метаболизма фибриногена в плазме крови больных РА, СКВ и ССД с помощью метода клиренса 1-фибриногена

как одного из важных внутрисосудастых механизмов нарушения микро--циркуляции.

4. Провести сравнительный анализ микроциркуляторных нарушений по данным инструментальных и гистоморфологического исследований.

5о Изучить влияние современных методов лечения на систему микроциркуляции и на основании динамического наблюдения попытаться оценить значение МЦ-показателей в прогнозе заболеваний.

Научная новизна.Представлена количественная характеристика тканевой ыикроциркуляции и особенности ее нарушения при основных РЗ с различными клиническими проявлениями и особенностями течения.

Впервые дана характеристика МЦ-нарушений в коне больных РЗ с васкулигами различной локализации.

Впервые проведено исследование комплекса некоторых патогенетических факторов, участвующих в развитии МЦ-нарушений при РЗ и установлено наличие дефекта симпатического и местных регуляторных механизмов, различающихся при разных РЗ»

Установлена высокая информативность комплексного исследования тканевой микроциркуляции, что открывает новые возможности в изучении патогенеза МЦ-наруиений при РЗ.

Показано преобладающее положительное действие на систему ЫЦ блокаторов входа кальция и Д-пеницилламина при ССД и методов интенсивного лечения при РА, СКВ и БЫ, особенно с наличием признаков васкулита.

Практическая значимость. Многолетний опыт изучения тканевой микроциркуляции при РЗ с достоверной верификацией клинического диагноза позволил выделить признаки МЦ-нарушений, характерные для каждого заболевания. Комплексное исследование тканевой микроциркуляции позволило оценить ее нарушения, имеющие место уже в первые

месяцы заболевания, коррелирующие с различными проявлениями сосудистых поражений и прогрессированием основного заболевания.

Внедрение лазер-Допплер флоуметрии способствовало установлению нарушения нервной (симпатической) и местной регуляции как на участках клинически непораженной, так и пораненной кони, что монет быть использовано для оценки локального лечения, а выявленные особенности нарушения регуляции - для дифференциальной диагностики РЗ.

Механизм действия Д-пенцилламина, блокаторов входа кальция в клетку и методов интенсивного лечения позволяет рассматривать их как патогенетически обоснованные методы лечения РЗ, а показатели МЦ для оценки эффективности проводимого лечения.

Положения, выносимые на защиту.Одно из центральных мест в развитии РЗ принадленит нарушениям в системе микроциркуляции, выражающимся как снижением величины потока крови в капиллярах, так и нарушениями симпатической и местной регуляции, коррелирующими с особенностями клинических проявлений. Показатели тканевой ыикроцирку-ляции могут служить для оценки эффективности проводимого патогенетического лечения и прогноза заболеваний в целом.

Внедрение в практику. Использованные методы исследования тканевой микроциркуляции внедрены в институте Ревматологии АМН СССР.

Авторское свидетельство на изобретение № 1496772 "Способ дифференциальной диагностики системной склеродермии"»

Публикации.Материалы диссертации отражены в 28 печатных работах.

Апробация работыоМатериалы диссертации доложены на заседании ревматологической секции Московского общества терапевтов (IS79), на научном симпозиуме по ревматологии с международным участием (Тбилиси,I980), на 2-м Всесоюзном съезде нефрологов (Баку, 1980), на 15 Международном конгрессе ревматологов (Парик,1981), на 7-й Всесоюзной научной конференции ревматологов (Ярославль,1981), на X Европейском конгрессе ревматологов (Москва,1983^ на X Координа-

ционном совещании ревматологов социалистических стран (Варшава, 1984), на I и П Международных симпозиумах ревматологов СССР и ГДР (Ереван,1986 и Бад Фрайенвальд,1989), на заседании Проблемной комиссии АМН СССР "Ревматология" (москва, декабрь 1988), на совместном Международном симпозиуме ревматологов СССР и ВНР(Будапешт,1989).

Объем и структура диссертации.Диссертация изложена на 238 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, состоящего из 81 отечественных и 173 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 48 таблицами, 43 рисунками. Приведены 45 клинических примера.

Работа выполнена в лаборатории функциональной диагностики (руководитель - доктор медицинских наук В.Ф.Сысоев) Института ревматологии АМН СССР (директор - академик АМН СССР В.А. Насонова).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследования были проведены у 626 больных ревматическими заболеваниями.

Ревматои^ный_а£тоит (классический и определенный по критериям Американской ревматологической ассоциации) - 217 больных (в том числе 54 подросткового возраста или заболевших в подростковом возрасте), преимущественно серопозитивных (125 чел.) и с системными проявлениями (115 чел.), в возрасте до 50 лет (121 чел.), длительностью основного заболевания менее 10 лег (124 чел.) и системных проявлений менее 5 лет. Подгруппа больных серопозитивныы РА характеризовалась преобладанием П и Ш степени активности, а сзронегатив-ным - I и П. Системные проявления в большем разнообразии и проценте имелись у больных серопозитивныы РА, тогда как асептические некрозы преимущественно головки бедренной кости - у больных серонега-тивным РА. Поражение сосудов в разных тканях и органах в количественном отношении преобладали у больных серопозитивным РА и клинически проявлялись васкулитами в виде синдрома Рейно, капилляри-

тов, конного васкулита, дигитального артериита, ииемической поли-нейропатии, ревматоидных узлов, амиотрофии, как правило, сочетающихся у одного и того не больного. Суставной синдром характеризовался полиартритом преимущественно П-П1 стадии.

Системная красная волчанка (варианты течения и активности оценивались согласно классификации, разработанной В.А„Насоновой,197 ) - 121 больной (в том числе 58 подросткового возраста или заболевших в подростковом возрасте), преимущественно женщин в возрасте от 15 до 63 лет (средний возраст 28,4 года), с длительностью заболевания менее 5 лет, с преобладанием острого и подострого течения, П-Ш степени активности и полисиндромной картиной болезни, в которой преобладали поражение почек (43,8/4) и сосудов разной локализации: синдром Рейно (28,1%), цереброваскулит (12,4%), кожный васкулит (33$), генерализованный васкулит (2,4$), асептический некроз головки бедренной кости (9%).

Си£темная £ое£о^еш.щя (варианты течения и активности оценивались согласно классификации, разработанной Н.Г.Гусевой, 1974) -105 больных, преимущественно женщин (88 чел.) в возрасте от 15 до 66 лег (средний возраст 33,6 лет), длительностью заболевания до 5 лет при подострой варианте течения болезни и менее 10 лет в группе с хроническимвариантом течения болезни. Преобладали П стадия болезни и активность I степени в группе с хроническим вариантом течения и П стадия и П степень активности с подострьш вариантом течения« У всех больных имелись синдром Рейно и поранение кожи разной степени выраженности и распространенности, характерное для ССД: плотный отек - 31,4$, индурация - 52,3$, гиперпигментация - 42,8$, как правило, сочетающееся у одного и того не больного. У 30 больных имелись трофические нарушения в виде дигиталь-ных рубцов, изъязвлений, телеангиэктазий, развития гангрены. Поражение почек было лишь у 6 больных с подострим течением болезни.

Болезнь Шегрена (диагноз ставился с учетом общепринятых критериев ВСосИ с соавт0,19б5, а варианты течения и степени активности определялись согласно рекомендациям В.И.Васильева,1980) -97 больных, преимущественно яенщин в возрасте от 17 до 65 лет (средний возраст 43,8 лет), длительностью заболевания более 5 лет, подострим (60 чел.) вариантом течения и высокой активностью заболевания - П-Ш степень (83 чел.)о У всех больных имела место поли-синдромная картина болезни с разнообразными системными проявлениями, чаще встречающимися при подостром варианте течения: синдром Рейно (46,4$), геморрагический васкулит (48,4$), язвенно-некротический васкулит (4,12$), периферическая полинейропатия (29,8$) и поранение мышц (23,7$).

Синддом Шегрена при £евм_атоизноц_адтрите - 21 человек, преимущественно женщины (19 чел.) в возрасте от 27 до 64 лет (средний возраст 47,9 лет), с длительностью основного заболевания более 5 лет (19 чел.), синдрома Шегрена - более 5 лет (12 чел.) и системных проявлений менее 10 лет (12 чел.). По сравнению с больными РА в этой группе роже встречались Р-узлы, дигитальный артериит и полинейропатия - 58,9$ и 28,5$, но чаще синдром Рейно - 9,4$ и 19$ и асептические некрозы костей - 9,4$ и 14,2$ соответственно. По сравнению с группой больных БШ - значительно реже синдром Рейно: 46,4$ и 19$, но чаще поранение скелетных мышц: 23,7$ и 33,3$ и ни у одного больного не выявлялся геморрагический васкулит; периферическая полинейропатия несколько реае (19$), чем при РА (28,4$) и БШ (29,8$).

Синддом Иегрен^ при ¿истешшй красной волчанке - 29 больных, преимущественно иенщины (27 чел.) в возрасте от 17 до 60 лет (средний возраст 38,5 лет), с длительностью основного заболевания более 5 лет, П-Ш степенью активности и хроническим вариантом течения болезни. У 17 из 21 больных была вираненная стадия синдрома Иегрена.

Синдрошная характеристика этой группы больных имела общие черты системных проявлений, характерных для СКВ и БШ, но синдром Рейно у них встречался значительно чаще, чем у больных только СКВ и БШ: у 75,8% против 28,1/3 и 46,4/5 соответственно и, как правило, сочетался с другими васкулитами, а геморрагический васкулит наоборот был реже, чем при БШ: 20,6/5 против 48,4$.

Синдоом Иегрена и системная скле^о^едмия - 40 больных, преимущественно женщины (38 чел.) в возрасте от 22 до 67 лет (средний возраст 39,4 года), с длительностью основного заболевания более 5 лет, с хроническим вариантом течения заболевания (23 чел.), I и П стадиями ССД, I и П степенью активности и выраженным синдромом Шегрена (22 чел.)» По клиническим признакам эта группа больных характеризовалась наличием синдрома Рейно у 100% (при ССД 100$, при БШ 46,4$), но рене, чем при ССД поражением кожи (82,5% против 100%) и скелетных мышц, чем при ССД и БШ (10% против 23,8% и 23,7/5 соответственно). Ни у одного больного не было геморрагических васку-литов. Т.о. группа больных ССД с СИ имела преимущественно клинические признаки, присущие ССД.

Методы исследования.Обследование больных проводилось с использованием общепринятых современных клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования.

Состояние тканевой ыикроциркуляции оценивалось по результатам одновременного исследования конной и мышечной гемоциркуляции методом клиренса радиоиндикагора из внутритканевого депо и кожной методом лазер-Допплер флоуыегрии:

- метод клиренса позволяет определить эффективный (нутритив-ный) кровоток путем введения в ткань 30 микрокюри Хе в 0,05 мл физиологического раствора. Скорость клиренса радиоиндикатора регистрировалась с помощью Гамма-детектора (ВНР), соединенного с самописцем, с последующей обработкой кривых в полулогарифмическом

масштабе. Кровоток рассчитывался по формуле, предложенной (-,аяеп 71.

-т —т

(1964) и выражался в абсолютных величинах: мл-ЮОг -мин«, . Эффективный кожный кровоток определялся в области нижней трети наружной поверхности предплечья, как правило, участка клинически непораженной кожи» При необходимости исследовались пораженные участки. Эффективный мышечный кровоток исследовался в состоянии покоя и пост-ишемической с нагрузкой реактивной гиперемии, вызванной пережатием сосудов исследуемой конечности манжеткой под давлением 250 мм ртост. в течение 2-х минут с одновременными сгибательными и разги-бательными движениями в голеностопном суставе, что позволило оценить компенсаторные возможности микроциркуляторного русла скелетной мышцы и отдифференцировать функциональные изменения от органических» Область исследования - середина передней большеберцовой мышцы голени;

- кожная гемоциркуляция одновременно исследовалась методом лазер-Допплер флоуыетрии, позволяющим длительно и в реальном времени регистрировать кровоток в системе микроциркуляторного русла с использованием различных функциональных тестов» Принцип метода -изменение частоты световой волны гелио-неонового лазера малой мощности (2 ц/и ), отражающейся от движущихся эритроцитов и неподвижной кони и обладающей проникающей способностью на глубину 1-1,5 ш, т.е. в поле зрения луча лазера попадают все отрезки МЦ-русла, включая А-В анастомозы. Это особенно важно для кони, где большая часть сосудов участвует в терморегуляции и лишь небольшая в нутритивном кровообращении. Допплеровский сигнал через преобразователь подается на выход прибора и самописец, выражаясь в вольтах, т„е. имеется возможность объективной (количественной) оценки кровотока,, С помощью лазер-Допплер флоуыетра (Л-Д-Ф) регистрировались базальный кровоток и изменения его под влиянием различных функциональных тест-тов, направленных на определение нервной (симпатической) - задержка дыхания на высоте вдоха в течение 15 секунд, метаболической -

реактивная постишемическая гиперемия, вызванная пережатием сосудов предплечья манжеткой под давлением 250 мм рт.ст. в течение 3-х минут и местной регуляции - локальное нагревание до + 40° С в течение 3-х минут. Величина кровотока в вольтах параллельно оценивалась по шкале прибора и показателям самописца» Для унификации оценки полученных результатов в работе приводятся величины базального кровотока в вольтах, а изменения его под влиянием функциональных тестов - в процентах от исходной величины.

Для оценки состояния реактивности микрососудов кожи использовалась проба с адреналином в виде аппликации 0,01$ раствора в течение 5 минут: кровоток исследовался до и после аппликации методом

т^з

клиренса Хе о

Метаболизм фибриногена в плазме крови больных изучался с помощью меченого йодом 125 фибриногена. Был использован принцип расчета обмена белка, предложенный МаЛ&ча £&>.(1957), заключающийся в графическом разлоиении кривой клиренса на простые экспоненты»

В работе использованы результаты гистоморфологического исследования биоптатов клинически непораженной кожи предплечья 83 больных РЗ, проводившегося д.м.Но !Л.С.Вениковой, и биомикроскопии конъюнктивы глаза 63 больных РЗ, проводившейся КоМ.Но Н„В.Аникиной.

Результаты исследования обработаны методом вариационной статистики с вычислением критериев Стызденга.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ II ОБСУЖДЕНИЕ Ревматоидный артрит. Исследование тканевой микроциркуляции (величины потока крови) методом клиренса ^^ Хе из внутритканевого депо показало статистически достоверное (Р^.0,01) ее снижение во всех подгруппах больных, прогрессирующее с развитием признаков системности. Наибольшие изменения претерпевала кожная гемоциркуляция. Обращал на себя внимание факт более низких величин кожного кровото-

ка у больных серонегативным РА только с суставными поражениями, по сравнению с серопозитивным РА (табл.1).

Таблица I.

Показатели

РА, РФ+, л=125

РА, РФ-,

гемоци^куляции суставн. п=30 (системные ! п =95 суставн. п=18 {системн. 1 я =20 | /7=20

ЭКК мл° Шг"1« ШШо"^ 16,38+ 0,86" 10,89* 0,54" 13,67* 10,97* 1,0 26,68* 2,21

Кожный кровоток Л-Д-Ф в вольтах 0,062* 0,010" 0,072* 0,006" 0,068* 0,014" 0,075* 0,011' 0,064* 0,008"

ЗМК в покое ыл-ЮОг^мин."^ 2,53* 0,34" 3,21* 0,63" 3,01* 0,65' 4,04* 0,73 4,11* 1,25"

РНДФН, кратное число 5,93* 1,36 4,05* 0,59 3,10* 0,40' 3,91* 1,15 8,4* 1,25

Увеличение возраста больных, длительности основного заболевания и системных проявлений оказывали однонаправленное действие на тканевую микроциркуляцию - показатели ее уменьшались, в то же время активность по-разному влияла при РА серопозитивном (РФ+) и РА серонегативном (РФ-) с системными проявлениями: с нарастанием активности при РФ+ эффективный кожный кровоток (ЗКК) уменьшался с 13,87-0,73 при I степени до 9,77*0,81 Ш'ЮОг^мин.-1 при Ш степени, а при РФ- увеличивался с 8,79*1,58 при I степени до 13,97*2,15 мл-ЮОг^мин «""■'■ при III степени активности процесса. Увеличение активности воспалительного процесса при РФ+ и РФ- только с суставными поражениями сопровождалось относительным увеличением ЗКК: 14,83* 2,17 (I ст.) до 19,8*1,16 мл-ЮОг^мин."1 (Ш) при РФ+ и 12,47* 1,43

(I) до 14,22*2,05 мл-ЮОг^мин."1 (Ш) при РФ-. Наруиение мышечной гемоциркуляции стабильно выражалось умеренным снижением ее в покое (ЗМК) и неадекватно малым увеличением кровотока в постишемичзскую с нагрузкой реактивную гиперемию (РНДФН), причем эти нарушения бы-

ли более выраненными у больных только с суставными поранениями, чем с системными, что подтверждает патогенез мышечных поражений при РА - следствие собственно васкулитов и ограничения подвижности из-за болей и изменения периартикулярных тканей.

Развитие таких внесуставных (системных) проявлений как синдром Рейно, Р-узлы, ишемическая полинейропатия, дигитальный артериит, кожный васкулит (¡-¡чес/о гШс.и1аг/& ^ поражение внутренних органов, основой которых является васкулит, способствуют ухудшению течения и прогноза заболевания. Среди исследованных нами: больных признаки системности были у 70,5$, в разных сочетаниях у одного и того ке больного. Так, Р-узлы чаще сочетались с ишемической полиней-ропатией и реже с дигитальным артериитом. Преобладание Р-узлов сопровождалось снижением ЭКК в пределах от 17,7 до 3,81 мл-ЮОг^мин." тогда как сочетание их с ишемической долинейропатией до 6,76*0,75мл-ЮОг^мин.более тяжелым течением и высокой иммунологической активностью. Сочетание дигитального артериита с Р-узлами и полиней-ропатией приводило к снижению ЭКК до 6,12*0,15 мл'100г~*мин„~:'"« Синдром Рейно был у 10 больных и ЭКК составлял 9,31-2,08 мл 100г~* мине"^-, у больных с кожным васкулитом 6,79*1,52 мл.100г"5ино"^.

Среди исследованных больных РА у 53 имелись признаки генерализованного васкулига, а у 24 из них - лихорадка, лимфаденопатия, поражение почек, прогрессирующая амиотрофия и ЭКК у них вариировал от 9,70 до 1,66 мл- ИОг^мин."1 (ср, 6,84*0,4 мл-ЮОг"? мин."1).

Клинические признаки поражения мышц (преимущественно амиотрофия) имелись у 41 больного (35%), исследование ке мышечной гемоцир-куляции выявило ее нарушение практически у всех больных, но разной выраженности: снижение ЭМК в покое и неадекватно малое (или отсутствие) увеличение его в постишемическую реактивную гиперемию, наибольшее с развитием мышечной патологии, особенно при РФ- и синдроме Рейно (Р < 0,01).

Больные РА подросткового возраста или заболевшие в подростка-

вом возрасте (29 находились под наблюдением в течение нескольких лег) были разделены на 3 подгруппы в зависимости от начала и течения заболевания (Суровцева В.М.,1982): I - 10 чел. с РФ- монооли-гоартритом, I стадией и 1-3_ст«ктмвности, П - 37 чел» с классическим полиартритом, преимущественно РФ-t-, П-Ш стадией и П ст. активности и Ш - 7 чел» с системными проявлениями, все РФ-, I-П стадией и Ш ст. активности, причем у 3-х был генерализованный васкрит, миокардит, высокое содержание иммунных комплексов в крови. Исследование тканевой микроциркуляции показало ее снижение уже в I подгруппе, прогрессирующее с развитием признаков системности: ЭКК -19,86*2,65 и 10,9^2,07 мл-100г~* мин«,""* соответственно, разница между ними достоверна (Р <0,005)» Нарушение мышечной гемоциркуля-ции выражалось недостаточным увеличением кровотока в постишемиче-скую реактивную гиперемию» Обострение основного процесса сопровождалось еще болыаим снижением ЗКК, а в состоянии ремиссии кровоток увеличивался иногда до нормальных цифр» Динамическое наблюдение за 29 больными в течение от I до 4-х лет выявило следующее: из I п/гр» (3 чел.) в течение 2-х лет I больная переыла во И п/гр., ЭКК снизился с 21,34 до 15,24 мл-ЮОг-1- мин»-1; из П п/гр. (26 чел.) 7 перешли в Ш - у 2 развился асептический некроз головки бедренной кости, ЭКК уменьшился с 15,63 до 6,38 мл-ЮОг"^ мин.""*, у 5 произошла значительная потеря массы тела и вовлечение почек в патологический процесс (нефрит и амилоидоз), что сопровождалось уменьшением ЗКК с 15,77 до 7,79 мл-ЮОг-*' мин."*, причем показатели МЦ снижались до поязления клинико-лабораторных признаков этих поражений.

По данным различных авторов синдром Шегрена наблюдается у 15-25fo больных РА (по данным Васильева В.И., 1980, - 24$) и развивается как правило, уже на фоне длительного течения основного заболевания и сочетается с признаками системности - Р-узлами, синдромом

Рейно, поражением периферической нервной системы с развитием полиневритов дистальных отделов конечностей. Исследование внаневой ыикроциркуляции показало также значительное ее нарушение, более выраженное чем при РА и БШ (табл. 2).

Таблица 2.

Показатели |Группы больных гемоциркулявдш !_

М * (Г7 1 РА+СШ, п=2Ц РА, РФ+ п= 125 | БШ, г? =97

ЭКК мл- ЮОг"1 • мин."1 9,20*0,88 12,23*0,50 13,47*0,57

Базальный кровоток Л-Д-Ф в вольтах 0,056-0,003 0,070*0,005 0,054*0,004

ЗМК.в покое ыл-ЮОг"1' мин.~* 2,28*0,29 2,87*0,54 3,16*0,22

РНДФН (увеличение в кратное число раз) 3,43*0,95 4,52*0,96 2,61*0,28

При васкулитах - Рузлах и полинейропатии кожный кровоток снижался до 7,37 * 1,6 и 7,50 1 1,31 ыл-ЮОг^мин,"1, тогда как при РА без СШ до 10,63 * 0,78 и 10,44 * 0,91 мл-ЮОг^мин.-1 соот-

ветственно. Возраст больных, длительность основного заболевания и системных проявлений оказывали меньшее влияние на микроциркуляцию, чем при РА без СШ и БШ, т.е. несомненно синдром Шегрена усугубляет микроциркуляторные нарушения за счет присущей ему гипервязкости плазмы крови.

Изучение факторов нервной и местной регуляции кожного кровообращения на участках клинически непораженной кони больных РА выявило новые факты. Так, известно, что _симпатич_еская _сттщл_я1щя может уменьшать кровоток в коже до 50"о за счет сужения венозной части МЦ-русла. При РА и РА с СШ с системными проявлениями рефлекторная симпатическая активность была снинена, по сравнению с РА только с суставными поранениями и контролем: кровоток уменьшался на 16,74*2,64%. Васкулиты -Ьчес1о ге!1I си Сане , ишемическая поли-

нейропатия и особенно дшжальный артериит сопровождались еще большим снижением симпатической активности: кровоток под влиянием симпатической стимуляции снижался лишь на 13,38*5,38 и 5,6*3,91% соответственно, а синдром Рейно, наоборот, увеличением до 43,9* 9,7% (контроль 21,6*0,96%).

Местная £егулядяя:

- метаболическая (посгокклкзионная реактивная гиперемия) при РА была увеличена, по сравнении с контролем: кровоток увеличивался на 586,4*81,5% (контроль 389,6*26$), васкулиты - дигитальный артериит и Р-узлы сопровождались еще большим увеличением кровотока: 657*134,6% и 703,5*154,8% соответственно;

- локальное повышение температуры, при этом происходит повышение метаболизма с увеличением количества сосудораспирящих метаболитов. Известно, область предплечья бедна А-3 анастомозами в нормальных условиях и увеличение кровотока происходит главным образом за счет расширения капилляров, а не включения анастомозов. При РА с васкулитамп, особенно с дигягальным артериитом вазодиля-гационный потенциал был очень зысоким- кровоток увеличивался на 1396*510% (контроль 770,8*54,7%) и еще больше при синдроме Рейно,

Реактивность микрососудоз кожи к адреналину, являющемуся мощным зазоконстрикгором, оказалась в 1,5 раза ниже, чем при ССД.

Скорость метаболизму бибрин^гена при РА с системными проявлениями (Р-узлы, ииемическая полинейропатия, асептический некроз головки бедренной кости) была выше, по сравнению с контролем -Т1/2=3,45*0,42 дня и 4,14*0,095 дня соответственно, что монет быть оюъяснено повышенным его потреблением на внутрисосудистую^коагу-ляцию.

Сравнительный анализ МЦ-показателей и данных гистоморфологи-ческого исследования биоптатов клинически непораженной кожи предплечья 35 больных РА и биомикроскопии конъюнктивы показал, что набольшее ухудшение кожной МЦ коррелировало со сниженным количеством

функционирующих сосудов, выраженными продуктивным васкулиташ и значительному расширению венулярной части МЦ-русла.

Таким образом, результаты исследования тканевой микроциркуляции в клинически непораженных коне и скелетной мышце больных РА позволили придти к заключению о наличии генерализованной мнкроангиопа-тии, тлеющей место уае на ранней стадии заболевания и при наличии только суставных поражений, прогрессирующей с развитием внесустав-ных признаков и распространенностью болезни. Полученные данные подтверждают существующее мнение о том, что сосудистые изменения как в синовиальной ткани, так и как часть "системной ревматоидной болезни" являются интегральной составляющей воспалительного процесса, характеризующего РА. Сегодня ухе можно говорить с достаточной определенностью о системной природе васкулита при РА, исхода из факта отлояення пмадунных комплексов, вырабатываемых синовиальными клетками, далеко от синовиальной мембраны (Русакова М.С.,1983,-Гусева Н.Г. с соавт.,1283; Веникова И.С., 1984; бопгс 1ег Т. , 1985;7П-1986).

Снижение величины потока крови по шкрососудам при РА явяля-ется следствием вазоопазыа и органической обструкции сосудов. Известно, местом развития иммунопатологической реакции при РЗ является венулярная часть МЦ-русла в силу своих структурных и физиологических особенностей - значительная дилятация с замедленным кровотоком. Наши исследования выявили низкую чувствительность к симпатической стимуляции у больных РА, которая с развитием васкулитов, особенно дигитального артериита и ишемической полинейропатии еще больше снижалась, в то время как синдром Рейно сопровождался повышением чувствительности к симпатической стимуляции. Симпатическая стимуляция вызывает констрикцию венозной части сосудов, но при аутоиммунном воспалении процесс развивается именно в венулярной части МЦ-русла со снижением его тонуса и еще большей далятацией про>

света. Предположительно, иммунные депозиты сосудистой стенки инги-

бируют сократительную способность гладномышечных клеток. Т.к. иммунные комплексы состоят из белков, являющихся основными связывающими веществами для ионов кальция, то они, связываясь с белками, тем самым препятствуют присущему равновесию кальция во внутри- и внеклеточном пространстве и могут действовать как дополнительная "емкость1 для него, что приводит к уменьшению концентрации кальция в комплексе актин-миозпн, тем самым сниная тонус гладномышечных клеток сосудов. Снижение тонуса венул не позволяет им адекватно ответить на симпатическую стимуляцию - вазоспазмом и снижением кровотока. Т.к. основой ревматоидного васкулита является депозицкя иммунных комплексов в стенку сосудов, то низкая чувствительность к симпатической стимуляции макет слушть отличительным признаком васкулита от реакции Щ-русла на воспаление. Увеличение кожного кровотока в ответ на ишемию и локальное нагревание вследствие выделения вазоак-тивных метаболитов происходит как за счет чрезмерного выделения этих метаболитов, так и за счет расширения адекватного капилляров и наибольшим было при дигитальном артериите, Р-узлах и синдроме Рейно, что позволяет сделать вывод о наличии значительного вазоди-лятационного потенциала при васкулитах. Следовательно, ш вправе считать снижение величины объемного потока крови в капиллярах как результат дополнительного функционального вазоспазма в ответ на еще большую долятавдю венул, что ганае мажет служить отличительным признаком васкулита.

Работами последних лет установлено, что наличие иммунных депозитов или комплемента дли их вместе в стенках сосудов клинически непораженной кожи больных РА ассоциируется не только с внесустав-ными поранениями, но дане наибольшая депозиция обнаруживалась на ранней стадии болезни у больных только с суставными поражениями. Последующее наблюдение за этими больными в течение года показало развитие признаков системности у большинства из них (1ДОг1£есИ с соавт., 1987). Наши наблюдения за больными подростками показали

снижение кожной гемоцнркуляции при прогрессировали заболевания и нередко опережали развитие клинико-дабораторных признаков системности, что согласуется с данными ff scher 177. с соавт.(1984), изучавших гемоциркуляцшо в кончиках пальцев рук больных РА без признаков поражения сосудов и обнаруживших обструкцию дигитальных артерий. Одновременное изучение биоптатов кожи голеней выявило у 1/2 больных депозицпю иммунных комплексов в стенке сосудов. Эти и аналогичные находки друтих авторов (Deichet* И. с соавт., 1981) позволяют предположить, что депознция иммунных комплексов в сосудах клинически непораженной коки больных РА только с суставными поражениями и нарушение гемоцирвуляции коки при отсутствии хшшических признаков сосудистой патологии могут быть фактором риска для развития внесуставных поражений и такие больные требуют пристального наблюдения с целью возмоаного предотвращения нрогрессирования заболевания и ухудшения прогноза.

Системная красная волчанка^ независимо от варианта течения отмечалось статистически достоверное снижение величин кожной и мышечной гемоциркуляции, возникающее уже на ранней стадии и прогрессирующее с распространенностью заболевания ж развитием почечной патологии. Так, исследование тканевой шкроциркуляции у 12 больных СКВ в возрасте от 19 до 31 года и длительностью заболевания 4-6 месяцев, с высокой воспалительной н иммунологической активностью (низким содержанием гемолитического комплемента в снворотке крови) и полисиндромной клинической картиной болезни (кардит у 5, полисерозит у 6, активный люпус-нефрит у 8, полиартрит у 7, поражение кожи в виде эритемы в зоне"бабочки" п калилляритов кончиков пальцев у 5 и миалгии у 4) показало наличие значительных ее нарушений (табл. 3).

Таблица 3

Группы больных | экк -г I эмк

Показатели гемоциркуляции М-т |

РЦЩН | СН50

(ш-ЮОг \в покое ш-| ига.-1 |100г~1шн.~1

кратное число

Общая груша, л =12 12,73*1,46 3,95*1,10 4,41*1,48 28,7*2,39

С ведущей почечной 9,08*0,47 25,2*3,13

патологией, п = 7

Мышечная патология, 5,82*1,68 1,47*0,23

П = 4

С увеличением активности воспалительного процесса отмечалось бс лылее снижение показателей микроциркуляции хотя статистически не достоверное: ЭКК при I степени активности I2.23il.I2 и Ш 11,17*0,89 ш-100г~Ллпн.~1.

Пораяеняе сосудов при СКВ проявлялось синдромом Рейно, кашл-ляриташ, люпус-нефритом, цереброваскулитом, пневыонитом, морфологическим сусбстратом которых является васкулит. Микроциркуляторные нарушения были более выраженными при множественных васкулитах (табл. 4).

Таблица 4

Показатели Конный Кожный васку- Генерализован-

гемоциркуляции васкулит лит+др.локали- ный васкулит

М ±т п=П зация п= 15 П= 50

ЭКК мл - 100г~*шн~* 19,93*7,71 3,95*0,78 9,59*0,65

Базалькый кровоток Л-Д-Ф в вольтах 0,062 ¿0,006 0,049*0,006 0,049^0,004

ЗМК в покое т ш-ЮОг'-таин 3,07*0,35 3,0*0,64 2,83*0,34

РНДФН (увеличение в кратное число раз) 4.97+1,17 3,32*1,П 5,74*1,13

Длительность реактив ной гиперемии в мин. ~ 2,71*0,2 2,5 *0,45 2,53*0,15

Существует мнение, что длительная стероидная терапия способствует процессу склерозирования микрососудов и развитию микроангио-патин. Налги многолетние наблюдения показали, что микродаркуляторные нарушения со стабилизацией основного процесса становятся меньше. Особенно показательными явились результаты динамического наблюдения за 58 больными СКВ подросткового возраста или заболевших в подростковом возрасте. Эта груша больных отличалась тем, что у 42 больных уне в дебюте болезни имелись признаки почечной патологии. У всех них были статистически достоверно снижены конная и мышечная гемоциркуляцня, больше при ведущем в клинической картине болезни почечном синдроме и большей длительности заболевания (табл.5).

Таблица 5

Показатели гемовдркулягцш М - т

Длительность заболевания в годах и ведущий синдром

менее года Г! =14

1-3 л =23

> 3

а =21

почки !др.лок!почки !др.лок. Л =9 I п=5 I Я =181 Л =5

¡почки !др.лок.

| и =16 | Г}=О

э К К

ш -100г~*мин-*

3 М К в покое мл •100г-"Лшн~^

РБДФН,кратное число паз

13,37* 26,68* 10,4* 14,56* 3,97* 16,23*

1,23 0 1,03 4,12 1,28 2,74

3,19* 2,73* 2,85± 3,59* 3,14* 4,03±

0,45 0,73 0,36 0,44 0,59 1,31

2,22* 2,32± 4,83* 4,61* 4,34* 4,67*

0,41 1,45 1,65 1,40 1,34 1,96

20 из 58 больных наблюдались более 6 лет: клинически у 4 наступило улучшение, у 4 - ремиссия и у 12 заболевание прогрессировало (у I развились васкулиты, у 3 - люпус-нефрит и у 8 - ухудшение почечного процесса). Показатели тканевой шкроцпркуляции тесно коррелировали с клинпческшди (таблица 6).

Таблица 6

Клинико-лаборатошая динамика

Эффективный кояный кровоток М * W ш-ТООг-*

исходная величина

в динашке

достоверность различий

Улучшение, л=4 6,13*0,61 Ремиссия, п = .4 17,35*3,06 Ухудшение, п=12 13,25*1,86

15,63*3,22 14,16*1,07 8,18*0,71

Р <с 0,02 не достов. Р 0,005

Обращал на себя внимание факт большей частоты синдрома Рейно при СКВ в сочетании с синдромом Шегрена, чем при СКВ и Ш. Причем синдром Рейно, как правило, сочетался с другими васкуллтами и сопро-воядался наибольшим снижением величины тканевой шкроциркуляцип (табл. 7).

Таблица 7

Показатели гемовдркуляции Группы больных

1.1 * т СКВ и СЫ СКВ п =29 л =121 на П =27

ЭКК, мл-ГООг^шн-1 11,17 * 0,78 12,07 * 0,64 13,47*0,57

Еазальный кровоток, Л-Д-Ф в вольтах 0,061* 0,012 0,053 ¿0,002 0,054*0,004

ЗМК в покое ш -100г_Ашн-1 2,82*0,34 2,53 *0,23 3,16*0,22

РНДЗН (увеличение в статное число раз) 2,53* 0,52 5,46 *0,73 2,61*0,28

Увеличение активности воспалительного процесса и выраженности синдрома Шегрена приводили к еще большему синению величин тканевой микроцлркулящш, хотя разница была статистически не достоверной.

Синдром Шегрена при СКВ привлек внимание клиницистов с 50-х годов. По данным В.И.Васильева (1280), сложилось впечатление о доброкачественности течения C3II при СКВ и СКВ в сочетании с СЖ. Частота

зго встречаемости по данным разных .авторов вариирует от 4 до %. Гак, Тачмурадова ÍJ.P. (1984) установила, что СШ при CIS часто сочетался с синдромом Рейно и у больных в клинической картине болезни пре обладал сосудистый синдром вплоть до развития васкулитов у больных, генез которых объяснялся глубокими аутоиммунными и собственно сосудистыми нарушениями, причем в биоптатах клинически непораженной кожи этих больных обнаруживались продуктивные васкулиты и склероз сосудов.

Состояние, регуляции кровотока в микросос2Дах_кожи

Сишатическая 1нервна®2- в среднем СКВ характеризовалась некоторой тапреактивностыо симпатической н.с.: под влиянием симпатической стимуляции кожный кровоток уменьшался на 2D,3¿2,98$ (контроль-21,6-2,98%), но при длительности заболевания менее 3-х лет имела место значительная гиперактивность симпатической н.с. - кровоток под влиянием симпатической стимуляции уменьшался на 42,17-15,04$. Кожный васкулит (Livedo reticularis: к кашшшриты) и синдром Рейно также сопровождались гиперактявность® симпатической н.с. - кровоток уменьшался на 38,4±6,45 и 35,3¿8,5$ соответственно.

В отличие от СКВ при СКВ с СШ и васкулпташ, также как и при ЕШ выявлялась гппоактивность симпатической н.с.

Местная регуляция:

- метаболическая характеризовалась большим, чем в норме увеличением кровотока в реактивную постшяемическую гиперемию - на 599,0 ¿40,8$ (контроль 389,6-26,0$), что может свидетельствовать об увеличенном вццеленш вазоактивных веществ, участвующих в воспалении, причем максимальная метаболическая активность отмечалась у больных с множественными васкулытами, кровоток у них увеличивался на 722,7± 104,5$, что согласуется с наличием высокой воспалительной и иммунологической активности у этих больных;

- локальное повышение температуры: увеличение кровотока было значительным - 1177-09,8%, а при васкуллгах в сочетания с синдромом Рейно - 1243,6Í134,4$ (контроль 770,8Í54,7$), т.е. СКВ был свойст-

венен высокий вазодалятационный'потенциал.

СКВ с СШ характеризовалась таким se состоянием местной регуляции. Реактивность микрососудов кожи к адреналину была ниже, чем у больных ССД - уменьшение кровотока после аппликации адреналина было на 35$.

¡Летабожз!л_фибюшогена_в плазме крови при СКВ характеризовался увеличением его скорости (Т 1/2 составило 3,37Î0,39 дня, контроль 4,14*0., 095 дня), развитие se почечной патологии сопровождалось еще большим увеличением скорости метаболизма фибриногена - Т 1/2 составило 1,4 для и коррелировало с признаками гпперкоагуляции, показателями а-ДНК и гипокоыплементемией.

Сравнительный анализ микроциркуляторных показателей - величины объемного потока крови в коле и данных бпомпкроскопии конъюнктивы с результатами гистоморрологического исследования биоптатов клинически непораженной кояи предплечья 18 больных CI© выявил соответствие низких величин копной гемощгркуляции спазму сосудов (о,67± 0,58 мл- КОгТ^щн-1) и продуктивным васкулитам (9,77*1,37 ш-ЮОг"1 ш"^), у этих не больных выявлялись высокая чувствительность к симпатической стимуляции, высокий вазодплятацпонный потенциал и сочетание сужения артериол с дплятацией венул я агрегацией эритроци-" тов. 7 3-х больных с морфологическими признаками продуктивного вас-кулита и склероза сосудов коаная гемоциркуэшщя вариировала от 4,26 до 6,27 ш-ЮОг^мия-1.

Помимо микроангнопатии, в клинике СКВ нередки поражения сосудов среднего калибра - тромбофлебиты сосудов внутренних органов, глубоких вен нижних конечностей, тяжелый коронарокардиосклероз, нередко заканчивающиеся катастрофами. В последние годы большое значение придается изучению волчаночного антикоагулянта и антител к кардиолипину, как одному из важнейших механизмов развития флебитов (Алекберова З.С. с соавт. ,1988; Я7с Hugh П.с соавт.,1988 и др.).

Механизм сосудистой патологии при СКВ сложный, помимо нарушений со стороны свертывающей системы крови (Насонова В.А. с соавт.,1985; Сайковская Т.В.,1986), большое значение имеют возможные ответные реакции на депозицзю иммунных комплексов в стенку сосудов, в частности,. ангиоспазм (Р»"ле*</ и др.,1986).По нашим данным, уже на--ранней стадии СКВ отмечалось значительное уменьшение величины потока крови в микрососудах, гиперактивность симпатической н.с., сочетающиеся с высокой иммунологической активностью, выраженной депози-цией ИК в стенке сосудов кожи и высоким вазодилятационным потенциал : ом. Васкулиты и поражение внутренних органов, особенно почек, сопровождались еще большими изменениями. С развитием заболевания, увеличением его длительности йолыцое значение в углублении кикроангиопа-тии приобретают склеротические изменения сосудов, снижение их реактивности. Известно, что васкулит коки при СКВ наиболее частый признак, вовлекающий в патологический процесс микрососуды, но теперь вне сомнений пораяение сосудов внутренних органов,в частности, сердца, голввного мозга, легких, почек, кишечника, селезенки. Очень вак» помнить, что системный васкулит может иметь место у части больных без каких либо клинических и иммунологических признаков СКВ и только наблюдение за больными позволяет поставить диагноз СКВ. Наличие не поражения кони в виде васкулита должно настораживать клиницистов на возможное существование васкулитов внутренних органов,что имеет большое значение в выборе лечения.

Синдром Шегрена при СКВ сопровождался низкой чувствительностью к симпатической стимуляции даже при развитии васкулитов, что приближает механизм Щ-нарушений при НИ (значительные реологические сдвиги £д£Т£щая с!«е£одешпя_ характеризовалась также снижением величины объемного потока 1фови по микрососудам кожи и скелетной мышцы, но менее выраженным, чем при друтих РЗ, а также одновременным увеличением исходного (базального) кровотока, измеренного методом лазер-Допплер тлоуметрии, что свидетельствовало о включении в кро-

вообращение А-В шунтов (юкстакалиллярное кровообращение). Обращало на себя внимание большее снижение конной гемоциркуляции у лиц молоке 30 лет с подострим вариантом течения ССД - 12 ,'35*1,8 ш 100г~* мин-1 (у лиц старше 30 лет - 19,2*1,32 мл ГООг'^лин-1), Длительность истадия основного заболевания не оказывали существенного влияния на показатели тканевой микроциркуляции, тогда как поражение козки существенно ухудшало их: саше низкие величины кровотока тлелись у больных с поражением кожи в стадии индурации, что кояет быть объяснено собственно сосудистыми поранениями и механическим сдавле-нием измененной тканью сосудов (табл.8).

Таблица 8

Показатели Стадия поражения каш

гемоциркуляции И * т инду-рация, п =24 индур. гилер-пигкент л =29 плотный .отек л =20 плотн. отек, яндур. п =6 плотный отек, гиперпи-гглеят. 1=3 пл.отек индурация гиперпигментация п =3

ЭКК 14,94^ 19,92± 18,04± 18,94± 25,0± 19,25*

г.ш • 1СЮг"*мин~* 1,7 1,46 Г,48 1,13 2,27 4,36

Базальный кровоток Л-Д-Ф в вольтах 0,114* 0,023 0,082* 0,021 0,076* 0,008 0,12* 0,007 0,025* 0 0,227* 0,10

ЭМК в покое т мл - ЮОг'^мин"1 2,87* 0,31 3,03* 0,41 3,03* 0,32 3,25* 0,83 2,43* 0,15 2,66* 0,61

РНДФН (увеличение 1,79* в кратное число раз)0,4 3,820,81 3,72* 0,77 3,94* 2,53 1,87* 0,53 4,93* 1,54

Представляет интерес группа больных с быстропрогрессирующим течением ССД, которая характеризовалась диффузным или распространенным поражением коли, выра~енннм синдромом Рейно с быстрым развитием трофических язвочек, потерей веса и вовлечением в патологический процесс внутренних органов - у них практически не был снижен кожный кровоток - 21,35*1,79 ш- 100г""?шн~-'-, тогда как мышечный в покое составил 2,08*0,29 ш-100г~Л.ган~"®т1 увеличивался в постишемнче-скую реактивную гиперемию лишь в 1,31*0,26 раза.

Больше ССД с СШ характеризовались большими нарушениями кожной гемоциркуляции, чем только ССД и приближались к группе больных Ш, мышечная циркуляция была нарушена больше, чем при ССД и БШ (таблица 3).

Таблица 9

Показатели гемоциркуляции М * m Группы больных

Gl и СОД П=40 сил л =105 ш (1=97

ЭКК

ш • ЮОг'^г.шн--'- 13,71*0,98 18,08*0,84 13,47*0,57

Базальный кровоток Л-Д-Ф в вольтах 0,068-0,006 0,08*0,009 0,054*0,004

ЭМК в покое т ш«Ю0г~ч,пш 3,46*0,54 2,84*0,17 3,16*0,22

ИЭДШ (увеличение в кратное число раз) 4,35*1,26 3,81*0,42 2,61*0,28

В отличие от ССД при ССД и СШ возраст, длительность основного

заболевания способствовали ухудшению шзфоциркушщии, что приближал этих больных к группе БШ: 17,48*2,19 при возрасте до 30 лет и 9,60* 1,57 т'100г~\шЕ~^стаще 50 лет (Р^0,01); 16,38 при длительности основного заболевания менее 3 лет и 9,38 мя-ЮОг-1- мин--1- более 10 лет (Р<0,01). Развитие стадии основного заболевания способствовало еще большему снижению показателей гемоциркуляции, что также отличало эту группу больных от грушы только ССД. По данным разных авторов, СШ при ССД наблюдается у15$ (Васильев В.И.,1980) и, как правило, присоединяется к уже развернутой клинической картине основного заболевания, хотя возможно одновременное развитие примерно у 1/3 больных и в ряде случаев даже его опережение. Синдром Рейно-частое явление при СШ, но очень трудно решить, следствием какого заболевания он является.

Состояние регуляции кровотока в штоосос2Дах_кожи Симпатическая 1нервная2 - ССД и ССД с СШ оказалась

свойственна типерактнвность симпатической н.с.: под влиянием симпатической стимуляции 1фовоток в KOse уменьшался на 40,4*2,77^ и

39,6* 4,87$ (контроль 21,6*0,96$). ССД была присуща высокая реактивность сосудов к адреналину - кровоток уменьшался на 50,6$.

Местная цетулшрзя:

- метаболическая регуляция характеризовалась нормальным или сниженным ответом в'реактивную постшпемическую гиперемию, особенно при поражении коки на стадии индурацпп и плотного отека - увеличение кровотока составило лишь 268,4*41,3$ и 206,0*49,6$ соответствен но (контроль 389,6*26,07$);

- аналогичные результаты получены и при локальном нагревании, т.е. имело место явное снижение вазодилятадионного потенциала.

Необходимо иметь ввиду, что ССД характеризовалась высоким ба-зальным кровотоком, что отличало ее от других РЗ, особенно при наличии индурацап и сочетания индурают с плотным отеком коне - 0,12* 0,07 вольт, прячем у части больных он достигал 0,2 - 0,3 вольт (контроль 0,064*0,08 вольт), что может говорить о распространенных изменениях сосудов с окклюзией просвета, уменьшением числа функционирующих и включением неполноценного (шунтирующего) кровообращения в качестве компенсаторного.

Скорость_метаболизш^фибо1сгогена_з плазме хфовя оказалась повышенной (Т 1/2 составило 2,76*0,3 дня, контроль - 4,14*0,033 дня), т.е. имело место повышенное потребление его на внутрисосудистую коагуляцию. Известно, уяе на ранней стадии ССД и при высокой активности имеется распространенный капклляротромбоз с лизисом капиллярных стенок, утолщением стенок и эксцентрическим сужением просвета арте-риол и слабой пролиферацией эндотеля венул, что находится в полном согласии с налшми результатами.

Сравнительный анализ данных исследования гемодаркулящш мето-

тоо

дом клиренса Хе и биошкроскопии конъюнктивы с результатами ги-стоморфологического анализа биоптатов кони больных ССД показал, что саше низкие величины кожной гемоциркуляции соответствовали склеротическим и спастическим изменениям сосудов дермы (морфологиче-

ские признаки) и спазму артериол, уменьшению "числа функционирующих • сосудов (данные биомтсроскопии).

Болезнь Щегрена характеризовалась достоверным снижением величин объемного потока крови в микрососудах клинически непораженных тканей со снижением их адаптационных возможностей, с сохранением базального кровотока, измеренного методом 1-Д-Ф (таблица 10).

Таблица 10

Показатели З^уппы больных Ш Контроль

гемоциркуллцпи общая подострое хроническое и оП

течение течение п

Mir« п =97 /j=60 rj =37

ЭКК мл • 100г~^мин~^ 13,47±0,57 12,06*0,77 12,92*0,95 26,68*2,21 Еазальный кровоток

Л-Д-Ф в вольтах 0,054*0,004 0,055*0,005 0,050*0,004 0,064*0,008 ЭМК в покое т

мл-ЮОг-Ллш"1 3,16*0,22 3,24±0,29 2,02*0,34 4,11*1,21 РНДФН (увеличение

в кратное число раз) 2,61*0,28 2,78*0,36 2,55*0,49 8,4 *1,25

С увеличением возраста больных и выраженности стадии болезни показатели тканевой микроциркуляции снижались еще больше, тогда как длительность заболевания и активность воспалительного процесса существенного влияния не оказывали. Клинические проявления сосудистой патологии, имеющей в своей основе как иммунологические, так и собственно микроциркуляторные нарушения,сопровождались еще большим снижением кожной гемоциркуляции, особенно при язвенно-некротическом васкулите, по сравнению с больными йез клинических признаков вас-кулита (Р< 0,005)-таблица II.

Одновременное исследование кокного кровотока методом лазер-Допплер флоуметрии в области клинически непораженной kosh (предплечье) и пораженной (область голеней) показало, что базальный 1фовоток практически мало различался и коэффициент корреляции сос-

тавил 0,944, что еще раз подтверждает факт наличия генерализованной васкулопатии при БШ.

Таблица II

Показатели Сосудистая патология

гемоциркуляцпи -

синдром гипергам- криоглобу язвенно- без сосуд. ч + т Рейно матлобу- лшемич. некротич. патологш

1 ~ линемич. пурпура васкулит

пурпура

п =32 п =23 п =Г0 п =14 П =17

ЭКК т Т 14,03* ш-100г~хшн~-1- 0,92 12,02* . 0,82 12,85* 2,4 9,25* 0,91 16,46* 1,1

Базальный кровоток 0,046* Л-Л-Ф в вольтах 0,004 0,0520,008 0,067* 0,011 0,09* 0,007 0,046* 0,006

ЭМК в покое т 2,96* ш-Ю0г~ 1.П1Н 1 0,35 3,31* 0,42 4,64* 1,14 2,90* 0,38 3,27* 0,43

РНДуН (увеличение 3,5 * в кратное число раз)0,6 2,24* 0,56 2,09* 0,95 2,09* 0,46 1,97* 0,34

В отличие от других РЗ при БШ ж не выявили достоверного различия мезду показателями мышечной гемоциркуляцип в группах болышх с наличием и отсутствием клинических признаков поражения мышц, за исключением показателя длительности реактивной гиперемии, которая была короче у больных с клиническими признака!,га поражения мышц.

Состояние регуляции кровотока в ьшфос£с2дах_коян

Симпатическая _(нервная]_ цегуляция - практически мало отличалась от контраля, под влиянием симпатической стимуляции кровоток уменьшался на 20,6*4,93$ (контроль 21,06*0,96/0, но с увеличением возраста и длительности заболевания ответ на симпатическую стимуляцию уменьшался еще больше - на 16,5*3,и 11,2*1,70$ соответственно При синдроме Рейно в отличие от РА, ССД, ССД с СШ и СКВ тлелась ги-поактквность симпатической н.с. как и при СКВ с СШ, т.е. в возникновении синдрома Рейно решающую роль играла не активация симпатической н.с.

Местная регуляция:

- метаболическая: выявлен самый"-высокий ответ в постшпемпчес-

кую реактивную гиперемию - щювоток увеличивался на 637,1±68,1$, а при синдроме Рейно на 742,3$ (контроль 389,6*26,07$), что свидетельствует об увеличенном выделении вазоактивных метаболитов, принимающих участие в воспалении;

- локальное нагревание способствовало выявлению высокого вазо-дилятационного потенциала: кровоток увеличивался на 1220*160,7$, а при ишергамшглобулияешчесной пурпуре и синдроме Рзйно на 1376,8* 269$ (контроль 770,8*54,7$).

Гистоиорфолопгческие п инструментальные сопоставления выявили соответствие самых низких величин кожной гемоцпркуляцпи морфологическим признакам литуфогистиоцитарной периваскулярной инфильтрации, а высокие - продуктивным васкулитагл.

Таким образом, болезни Еегрена свойственна генерализованная глщроаягпопатпя, характеризующаяся снижением величины объемного потока крови, пшоактивностью симпатической н.с. и высоким вазодпля-тационным потенциалом, усугубляющихся с развитием васкулитов, основой которых являются поражение капилляров и венул с глубокими нарушениями реологических свойств крови (гяпервязкость плазмы).

Результаты проведенных исследований тканевой микроциркуляции при основных РЗ позволили определить общие и отличительные признаки ее нарушения:

- общим признаком для всех РЗ является статистически достоверное снижение величины объемного потока крови (истинного, или обменного) на уровне капилляров и венул, прогрессирующее с развитием васк улитов и почечной патологии при РА, СКВ и Ш и распространенного

поражения кожи при ССД с включением в кровообращение А-В анастомозов (развитием неполноценного компенсаторного кровообращения);

- отлнчзтельные,связанные с нарушением нервной и местной регуляция:

РА - нормальная реакция на симпатическую стшлуляцию и умеренный вазодилятационный потенциал;

СКВ - повышенная реакция на симпатическую стимуляцию и высокий вазодилятационный потенциал;

ССД - гиперактивность симпатической н.с., сниженный вазодилятационный потенциал, включение в кровообращение А-В анастомозов с даль нейшей неполноценной их функцией;

БШ - снижение или отсутствие ответа на симпатическую стимуляцию и чрезмерный вазодилятационный потенциал.

Синдром Рейно при РА,СКВ и ССД характеризовался повышенным ответом на симпатическую стимуляцию и высоким вазодилятационным потенциалом при РА и СКВ и сниженным или отсутствием его при ССД; при БШ выявлен сниженный ответ на симпатическую стимуляцию и чрезмерный вазодилятационный потенциал.

Влияние лечения на микрошгокуляцшо

Лечение РЗ является сложной задачей, решение которой зависит от наличия возможностей устранения причинных факторов и эффективного воздействия на ведущие патогенетические механизмы, в число которых входят я нарушения в системе микропзркуляшга. Наряду с такими традиционными методами лечения как применение кортикостероидов, противовоспалительных препаратов нестероидного ряда, широко используются цитотоксические иымунодепрессанты, производные никотиновой кислоты в сочетании с далетилсульфоксндом (местно), различные дезагрегангы. В последние годы в ревматологии нашли применение методы интенсивного лечения - внутривенное введение ударных доз кортикостероидов в сочетании с цитостатикаш (пульс-терапия), методы экстракорпорального лечения (гемосорбция, плазмаферез, здиосорбция и т.д.). Для коррекции сосудистых расстройств, особенно при ССД, начали применяться блокаторы входа кальция.

В последнее десятилетие для лечения ССД в качестве основного средства применяют Д-пешпшлламин, производное бензилпенпциллина, механизм действия которого до конца не изучен. Помимо выраженного

латирогенного антифиброзного действия, Д-пеницилламин (его тиоло-вая группа) стшлулирует синтез проотагландина Е, обладающего сильным сосудорасширяющим эффектом, уменьшает сосудистое периферическое сопротивление, ингибирует высвобождение норадреналина и адреналина и агрегацию тромбоцитов, т.е. является местным регулятором микрс васкуляторных ответов. Правда, в литературе имеются противоречивые .:: сведения о действии Д-пенициллашна на микроциркуляторное русло (Насонова Б.Л. с соавт.,1981; Балабанова P.M. с соавт.,1982; Гусева Н.Г. с соавт. ,1986;PleLUiedtс соавт. ,197?;Hlunihe £. с соавт., 1973¡Howard- Lock И.£.с соавт. ,1986).

Оценка действия Д-пенициллашна на МЦ-русло проводилась у 34 больных ССД по длительности его применения? менее года (8 чел.), до 3 лет (12 чел.) и более 3 лет (14 чел.). Группу сравнения составили 14 больных ССЖ, принимавших только преднизолон. Под влиянием лечения Д-пешщиллашном практически у всех больных наступило улучшение кояного и сосудистого синдромов, а улучшение коксной микроцирку-ляцни было большим у больных, принимавших препарат менее I и более 3 лет, т.е. у 62,5% и 71,4$. В группе сравнения у всех больных кровоток снизился с 19,56*2,1 до 14,61*1,51 мл•100г~-|-мин~"!'.

Блокаторы входа кальция.Действие препаратов направлено на понижение сократительной способности гладкомышечных клеток сосудов, тем самым способствуя вазодалятации. Кальций активирует тромбоциты с высвобождением их содержимого, регулирует процессы образования арахидоновой кислоты из фосфолшшдов и синтез тромбоксана 12 (fflebta J.L. ,1985). Имеются предварительные данные о способности блокаторов входа кальция повышать синтез простацыкяина.

Оценка действия коринфара (нифедепин фирмы "Germed?, ГДР) на МЦ-русло через 2 недели его приема проводилось у 20 больных СОД в возрасте от 22 до 53 лет с давностью заболевания от Г года до 25 лет, преимущественно с подострим вариантом течения болезни (13), 1-П степени активности и П стадии болезни. 7 всех больных имелись характерное для ССД поражение кони с преимущественной локализацией

улучшение шкроциркулявди у 20 (76,3$), средняя разница кровотока составила + 4,45±1,09 мл-ЮОг-* шн-1 (Р<0,01). У всех больных с положительной динамикой микродаркуляторных показателей выявлялось увеличение вазодилятационного потенциала. Влияние гемосорбцип на различные РЗ выглядело так: при СКВ положительный клинико-лабора-торный эффект был у 87,5$ и Щ у 75$; при РА - 71,4 и 57,1$, БШ -75 и 66,6$, ССД - 100 и 40$ соответственно.

Отсутствие положительного эффекта геглосорбции на микроцирку-ляцшо у 3 из 5 больных ССД мажет быть объяснено более глубокими стру турныш поражениями сосудов ойяитерирующего характера. Следует отметить, что у больных ССД с отрицательной Щ-динамикой под влиянием гемосорбцип было зарегистрировано увеличение чувствительности к симпатической стимуляции и еще большее снижение вазодилятационного потенциала.

3. Плазмаферез. Применение плазмафереза для лечения СКВ отмечается угле с 1975 г. (ЪгапЛл й.с соавг,1975; МаИасеЪ. с соавт.,1977; 1ПогапС.]-с соавт.,1979 и др.). Б последние годы в лечении идпопа-тической смешанной криоглобулинеши успешно применяется плазмаферез в сочетании с высокими дозами гормонов и цитостатикав (Андреева Н.З. 1984; Васильев В.И.с соавт.,1987; бегЬпвгВ. с соавт.,1981; ^.evoJ • , 1982). Под влиянием плазмафереза у больных СКВ сразу же после процедуры снижались сывороточные белки, включая }д{7,1дМ, }д А , цж, уменьшалась суточная протеинурия у больных люпус-нефритом, признаки васкулита при БШ с одновременным снижением признаков иммунологяче-ской активности и улучшением Щ-показателей.

Динамическое исследование шкроциркуляция проводилось у 9 больных РЗ (2 СКВ, 3 РА и 4 ЕЛ) под влиянием плазмафереза (двойная фильтрация плазмы с помощью монитора КМ-8500 фирмы Кураре, Япония).

Клиннко-лабораторный эффект отмечался у 8 из 9 больных (88,8$), а улучшение шкроциркулядаи у 6 (66,6$), средняя разница кожной

т т

гемощгркуляпди составила + 6,64*1,48 мл-ЮОг • (Р<0,01), у

3-х больных была отрицататьная динамика. По отдельным К оценка влияния пяазмафереза на шкроциркуляцию выглядела следующим образом: клннико-лабораторный эффект при СКЗ у 100$, микроциркулятор-ный у 50$, при РА - 100$ и 66,6$, при ЕЛ - 75$ и 750 соответственно. Улучшение микроциркуляции сопровождалось увеличением вазодилята-цнонного потенциала.

Механизм действия плазмафереза остается пока еще не достаточно изученным, но предполагается, что двойная фильтрация плазмы способствует удалению различных аутоантител и Ж из кровяного русла, что приводит к уменьшению отложения их в тканях-мишенях, в частности, микрососудах, и видоизменению иммунного ответа, тем сашы уменьшается их повреждающее действие на шкроциркуляторное русло.

Таким образом, при всех использованных методах лечения РЗ у большинства больных отмечался положительный клнникочкабораторный эффект, согфоваждаюднйся, как правило, улучшением шкроциркуляции. Более эффективным для ССД оказалось применение блокаторов входа калы цпя, для СКВ - пульс-терапия и гемосорбция с последующей пульс-тера~ плен, а для РА и БШ - шгазмашерез, что является патогенетически оправданным. Наличие корреляции между кпинино-лабораторным эффектом и динамикой МЦ-показателей позволяет попользовать последние для оценки эффективности проводимого лечения и косвенно прогноза заболеваний в целом.

ВЫВОДЫ

I. Комплексное исследование тканевой шкроциркуляцин (преимущественно в клинически непораженных коже и скелетной мышце) у 626 больных ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, системной склеродермией, болезнью Шегрена и синдромом Шегрена при РА,

СКВ, ССД, БШ и синдромом Шегрена в сочетании с РА, СКВ и ССД установило наличие генерализованной микроангиопатии, отражающей механизм развития заболеваний, коррелирующей с распространенностью и клиническими особенностями болезней, имеющей общие и отличительные признаки.

2. Общим признаком микроциркуляторных нарушений было статистически достоверное (Р <0,001) снижение величины эффективного кровотока преимущественно в коне уне в раннюю стадию заболеваний и прогрессирующее с развитием васкулитов при ревматоидном артрите и болезни Шегрена, поражением почек при системной красной волчанке и кожи при системной склеродермии.

3. Исследование конного кровотока с использованием метода лазер-Допплер флоуметрии выявило особенности нарушения нервной регуляции: наличие повышенного ответа на симпатическую стимуляцию у больных системной красной волчанкой молодого возраста и с длительностью заболевания менее 3-х лет и значительного при системной. склеродермии; наличие нормального ответа при ревматоидной артрите только с суставными поражениями и сниаенного при болезни Еегрена.

4-. Изучение местных механизмов регуляции кожного кровотока выявило наличие избыточного ответа в постишемическую реактивную гиперемию при ревматоидном артрите, системной красной волчанке и болезни Шегрена и сниаенного или нормального при системной склеро-д ермии, связанного с повышенным выделением сосудорасширяющих метаболитов в ответ на воспаление и адекватной реакцией сосудов на уровне капилляров при РА, СКВ и БШ и первичным склеротическим пора® ниеы сосудов на всех уровнях микроциркуляторного русла при ССД и в силу этого раннего включения в кровообращение А-В анастомозов и неадекватной их реакцией на физиологические стимулы.

5« Системные васкулиты при ревматоидном артрите, системной красной волчанке и болезни Шегрена сопровождались еще большим (статистически достоверным, Р 40,05) снижением величины объемного потока крови в коже ( кровоток вариировал от 13,3 * 5,38 до 5,6 * 3,9 ыл-100г~?ыин»~^), снижением ответа на симпатическую стимуляцию и высоким вазодилягационным потенциалом в постишемическую реактивную гиперемию и после локального нагревания, сопровождающимися выраженными иммунологическими расстройствами. Полученные данные свидетельствуют об иммунокомплексном механизме поранения сосудов - ингибиция иммунодепозитами в сосудистой стенке сократительной способности гладкомышечных клеток венул,

6. Синдром Рейно и кожный васкулит - гг^сл/л-и^ при РА и СКВ характеризовался избыточным ответом на симпатическую стимуляцию - кровоток уменьшался на 43,0 * 9,7% и 35,3 * 8,5$ (норма 21,6 * 0,96%), а при БШ и сочетании синдрома Шегрена с РА

и СКВ - нормальным или^сниженным ответом и высойим вазодилятацион-ным потенциалом, что монет свидетельствовать о разных механизмах поражения сосудов при этих проявлениях васкулита при разных ревматических заболеваниях.

7. Нарушение мышечной гемоциркуляции при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, системной склеродермии, болезни Шегрена и синдроме Шегрена в сочетании с РЗ носило однонаправленный характер: снижение величины эффективного мышечного кровотока

в покое и недостаточная реакция в постишемическую реактивную нипе-реыию, особенно при БШ (Р ^ 0,01) уже при отсутствии клинических признаков поражения мьшц, с появлением их кровоток в покое снижался еще больше, а величина прироста его в постишемическую реактивную гиперемию была незначительной или отсутствовала. Зависимости от длительности заболевания и лечения не выявлено.

8. Сопоставление данных кожной гемоциркуляции 93 больных РА, СКВ, ССД и БШ с результатми биомикроскопии и гистоморфологи-ческого исследования биолтатов кожи предплечья установило, что основным морфологическим субстратом для снижения величины потока крови в микрососудах является: при РА продуктивные васкулиты и снижение количества .функционирующих сосудов, при СКВ - спазм ар-териол с одновременной дилягацией венул и агрегация эритроцитов, при ССД - спазм артериол, склероз сосудов и деваскуляризация, при БШ - лимфогистиоцитарная периваскулярная инфильтрация.

9. Динамическое исследование тканезой микроциркуляции на фоне лечения различными методами выявило преимущественное положительное действие на микроциркуляторное русло Д-пеницилламина (61,7$) и блокаторов входа кальция (85$) при системной склеродермии и методов интенсивного лечения при РА (82,5$), СКВ (78,8$) и БШ (83,3$), коррелирующее с клинико-лабораторными данными.

10. На основе коыплексног изучения тканевой микроциркуляции при ревматоиднонбартрите, системной красной волчанке, системной склеродермии, болезни Пегрена и синдроме Ыегрена в сочетании с РА, СКВ и ССД были выделены общие и отличительные признаки нарушения микроциркуляции, характерные для каждого заболевания и васкулитов, которые могут быть включены в комплекс признаков для дифференциальной диагностики.

Динамическое исследование микроциркуляции под влиянием различных методов лечения патогенетического позволяет считать показатели тканевой микроциркуляции пригодными для оценки эффективности проводимого лечения в комплексе с другими показателями и косвенно прогноза заболеваний в целом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I. Исследование тканевой микроциркуляции является информативным и должно быть включено в комплекс обследования больных

ревматическими заболеваниями с целью ранней диагностики ее нарушения«

2. Исследование кокной микроциркуляции методом лазер-Допплер флоуметрии с использованием различных функциональных тестов позволяет выделить особенности нарушения регуляции конного кровотока при различных РЗ и развитии васкулигов, которые могут служить для дифференциальной диагностики в качестве дополнительных признаков.

5. Увеличение кожного кровотока у больных ССД является прогностически неблагоприятным признаком, указывающим на глубокие структурные изменения в системе микроциркуляции и использование всех компенсаторных возможностей.

А. Динамическое исследование тканевой микроциркуляции выявило наличие корреляции между показателями кожного кровотока и прогрессированиеи основного заболевания, а также выраженностью системных проявлений.

5. Показатели кожной микроциркуляции могут быть использованы для оценки эффективности проводимого лечения в качестве дополнительных критериев.

ОПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. К вопросу о значимости определения конной микроциркуляции при системной красной волчанке. Тер.архив, 1979, 7, с. .68- 70 (соавт. Сперанский А.И.)

2. Динамическое исследование кожной микроциркуляции при лечении волчаночного нефрита цитогоксическими иммунодепрессантами. Тер. архив, 1980, 6, с.ПЗ-П6)соавт. Соловьез С.К., Иванова Ы.М.)

Зо Влияние базисной терапии на систему микроциркуляции у больных системной склеродермией. Матер. йекдунар.симпозиума по ревмат.,

4i;

Тбилиси, 1980, с.14 (соавт. Балабанова Р.М.,Алекберова З.С. и др.)

4. Динамическое исследование коаной микроциркуляции при люпус-нефрите. Матер. 2 Бсес. съезда нефрологов. Баку, 2980, с. (соавт. Соловьев С.К. Иванова У.М.)

5. Бысгропрогрессирующее течение системной склеродермии.

Тер. архив, 1981, II, с. 79-86 $соавт. Насонова В.А.,Балабанова Р.!,! и др.).

6. Динамика микроциркуляторных нарушений при ССД под влиянием лечения Д-пеницилламиноц. Клин, медицина, 1981, II, с. 57-61 (соавт. Насонова В.А., Балабанова P.M. и др.).

7. Влияние цитогоксических средств на клинические и лабораторные показатели люпус-нефрита (длительное наблюдение). Матер. 15 Междунар. конгр.резыат. Пария, 1981, й 0484 (соавт. Иванова Насонова В.А., Соловьев С.К. и др.).

8. Ыикроциркуляторные нарушения при ревматоидном артрите у подростков. Тр. УП Всес, научн.конф. ревмаг. Ярославль, дек.1981, с. 146-147 (соавт. Суровцева В.М.).

9. Диагностика и характер нарушений микроциркуляции при ревматических заболеваниях. В кн.:Вопр. диагностики и профилакг. ревмат.забол. Таллин, 1982, с.251-233 (с оавт. Гусева Н.Г., Балабанова P.M. и др.).

10.Состояние тканевой микроциркуляции при ревматоидном артрите. Тер. архиз, 1982, 6, с.78-82 (соавт. Насонова В.А., Уметова М.Д. и др. (.

11. Морфологические, иммуногистохимические и микроциркулятор-ные нарушения при ревматордноы артрите. В кно:," Ревм^артрит.. :м„ Медицина, 1983, с.64 (соавт. Уметова М«Д. и др.).

12.Состояние тканевой микроциркуляции при резматоидном артрите. В кн. :Ревм. артрит.LI., Медицина, 1983, с.66 (соавт.Уметова 1,1.Д.)

13.Клинико-имыунологичес;-сие черты ревматоидного артрита с ревматоидными узлами. Матер. X Европ.конгр.ревмат.Москва,июль IS83,

с.131 (соавт. Уметова М.Д. и др.)»

14. Кожный кровоток при СКВ и РА. Матер. X Европ.конгр.ревмат Москва, июль 1983, с.314- (соавт.Сперанский А.И., Ахназарова В.Д.).

15. Коринфар в терапии синдрома Рейно при ССД . Натер. X координац. совещ.ревматол.соц.стран. Варшава, 1984,с. (соавт, Щербаков A.B., Гусева Н.Г.).

16.Пульс-терапия в комплексном лечении тнкелых форм синдрома и болезни Иегрена. Тез.докл» 3 Всес„съезда ревмат. Вильнюс,

1985, с.116 (в соавт. Васильев В.И., Симонова М.В. и др.).

17. Лечение нифедепином синдрома Рейно при ССД. Тез докл. 3 Всес.съезда ревмат. Вильнюс, 1985,с.266 (соавт.Щербаков A.B. и др.)

18. Коринфар в терапии синдрома Рейно при ССД (предварительные данные). Тер. архив, 1985, 5,с.14-1-144 (соавт. Щербаков A.B., Гусева Н.Г.).

19. Обмен меченного фибриногена у больных системной красной волчанкой. Тез.докл. 3 Всес.конф."Противотр.терапия в клин.практике". И.,1985, с. (соавт.Насонова В.А., Сайковская Т.В. и др.).

20. Нарушение микроциркуляции в генезе скдеродермической неф-ропатии. Тер.архив, 1986,8,с.62 (соавт.Аникина Н.В.,Гусева Н.Г.).

21. Длительное применение Д-пеницилламина при системной склеродермии и ревматоидной артрите. Клин.медицина, 1986, 6, с.44 (соавт.Гусева Н.Г.,Агабабова Э.Р. и др.).

22. Влияние геыосорбцни в сочетании с пульс-терапией на состояние микроциркуляции у. больных ревматическими заболеваниями. Матер.I Всес.конф.по зкстракорп.методам лечения. Ярославль, сент.

1986, с„53 (соавт. Егорова Н.К.).

23. Лазер-Допплеровская флоуметрия в ревматологии. Ревматология, 1987, 4, с.48-51 (соаЕТ. Щербаков A.B.).

24. Интенсивное лечение тянелых форм болезни Иегрена. Матер« XI.Европ.конгр.ревмат. Грециялиюнь 1987, Р53? (соав.Васильев В.И.,

. 43 Чикликчи A.C. и др.)»

25. Новое в исследовании микроциркуляции при РЗ. Матер.Всес. совещ.по проблеме "Воспал.и нарушение микроциркуляции при РЭ". Ope нбург,окт.1987,с.24-25 (самост.).

26. Диагностика микроциркуляторных нарушений при ревматических заболеваниях. Матер.2 Совм.симпоз.ревматол.ГДР и СССР. Бад Фрайенвальд, апр.1989, с.35 (самост.).

27. Влияние экстракорпоральных методов лечения на микроцирку-ляторные нарушения при ревматических заболеваниях. Матер, 2 Совм, симпоз. ревматол. ГДР и СССР. Бад Фрайенвальд, апр. 1989, с.77 (соавт. Соловьев С.К., Чикликчи A.C., Васильев В.И.).

28. Сравнительные клинико-иммунологические и никроциркуля-торные исследования в семьях больных сахарным диабетом I типа а системной красной волчанкой. Вестн.АМ СССР, 1989, 5, с.22-27 (соавт. Насонова В.А,, Денисов Л.Н., Мазовецкий А.Г.и др.).

Авторское свидетельство Иг 1496772 на изобретение "Способ дифференциальной диагностики системной склеродермии", зарегистрировано I апреля 1989 г., соавторы А.Б.Щербаков, Н.Г.Гусева.