Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Типовые реакции и особенности многоуровневых взаимосвязей ремоделирования миокарда и сосудов у пациентов с артериальной гипертензией 1-2 степени, их вклад в конечные точки сердечно-сосудистого континуума

На правах рукописи

ГРИГОРИЧЕВА

Елена Александровна

ТИПОВЫЕ РЕАКЦИИ И ОСОБЕННОСТИ МНОГОУРОВНЕВЫХ ВЗАИМОСВЯЗЕЙ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ МИОКАРДА И СОСУДОВ У ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ 1-2 СТЕПЕНИ, ИХ ВКЛАД В КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО КОНТИНУУМА (15-ЛЕТНЕЕ ПРОСПЕКТИВНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ)

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Екатеринбург-2007

003065122

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ»

Научный консультант: доктор медицинских наук профессор

Волкова Эмилия Гиршевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Агеев Фаиль Таипович

доктор медицинских наук, профессор Оранский Игорь Евгеньевич

доктор медицинских наук, профессор Кузин Анатолий Иванович

Ведущая организация - государственное учреждение «Научно-исследовательский институт кардиологии Томского Научного центра Сибирского отделения Российской Академии Медицинских наук»

Защита состоится «17» октября 2007 года в часов на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.102.02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 620028, г.Екатеринбург, ул. Репина, д.З

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО УГМА Росздрава по адресу: 620028, г. Екатеринбург, ул. Ключевская, д. 17, а с авторефератом — на сайте Высшей Аттестационной Комиссии www.vak.ed.gov.ru.

Автореферат разослан «3 » СММ-Щь007 г. Ученый секретарь Совета,

доктор медицинских наук профессор. Е.Д.Рождественская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Ремоделирование сердца и сосудов, являясь патогенетическим компонентом регуляции сосудистого тонуса и гомеостаза в условиях хронического повышения системного артериального давления, становится предиктором прогрессирования и осложненного течении артериальной гипертензии (АГ), определяя исходы сердечно-сосудистого континуума. Термин «ремоделирование» включает весь комплекс структурно-функциональных многоуровневых проявлений, соответствующих понятию «гипертоническое сердце», поражение органов-мишеней, морфологические и функциональные изменения сосудистого звена в виде вазоспастической реакции, утолщения и повышения жесткости сосудистой стенки [Метелица В.И., 1992, Шляхто Е.В., Конради А.О. и соавт.,2002, Агеев Ф.Т., 2005, Бойцов С.А., 2006, Чазов Е.И., 2006, Хозяинова Н.Ю., 2006, Fröhlich D., 1987, Devereux R.B. et al., 2001, Verdecchia P. et al., 2001, Kenchaiah S., 2004]. В свою очередь сердечнососудистый континуум предполагает непрерывную цепь взаимодействия его составляющих, среди которых можно выделить факторы риска («традиционные» и «новые»), изменения сердечно-сосудистой системы, присоединение атеросклеротического процесса, вначале клинически бессимптомного, затем проявляющегося нефатальными и фатальными осложнениями [Braunwald Е., 1997]. Поступательность процесса обеспечивается взаимодействием его вертикальных составляющих путем сложных межуровневых связей «дефект клеточных мембран — сердечнососудистое ремоделирование — декомпенсация в виде атеросклероза и функциональной недостаточности» [Меерсон Ф.З., 1993, Хаютин В.М., 1996, Волкова Э.Г., 1997, Постнов Ю.В., 1998, Беленков Ю.Н., 2002, Агеев Ф.Т., 2005, Folkow В., 1982]. В качестве отправных точек сердечнососудистого континуума выступают факторы риска, в качестве конечных -осложнения атеросклероза и гипертонического повреждения сердечнососудистой системы. Сердечно-сосудистая дисфункция и бессимптомный атеросклеротический процесс являются промежуточными звеньями, которые вмешиваются в течение патологического процесса и выступают в качестве суррогатных маркеров неблагоприятного исхода [Temple R.J., 1995, Hansson L., 1997, Kaski J.C., 2007]. Триггерными механизмами формирования сердечно-сосудистого ремоделирования является активизация симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-апьдостероновой систем, экспрессия ростковых факторов и веществ межклеточного взаимодействия. На характер структурно-функционального поражения органов-мишеней в условиях АГ оказывают влияние хронический стресс (высокострессовая АГ), метаболический синдром, гиперурикемия, высокий порог чувствительности к соли. На субклеточном уровне ремоделирование включает развитие фиброза, изменение взаимного

расположения кардиомиоцитов, выход в сосудистое русло провоспалительных цитокинов и факторов роста, инициацию процессов апоптоза [Кобалава Ж.Д. и соавт., 2001, Чазова И.Е., 2003, Бойцов С.А., 2006, Folsom A.R. et al., 1998, Bragulat E.et al., 2002, Chang H.J. et al., 2003]. Проявлениями поражения органов-мишеней при АГ являются гипертрофия (миокарда и сосудистой стенки), дисфункция (систолическая и диастолическая левого желудочка, почечная, эндотелиальная) и атеросклероз. Они связаны между собой как едиными факторами риска, так и общими патогенетическими процессами и в конечном итоге определяют прогноз пациента. Термин "гипертоническое сердце" используется для обозначения функциональных и

морфологических изменений в самом сердце как органе-мишени вследствие возникновения и развития артериальной гипертензии [Метелица В.И., 1992, Шляхто Е.В., 1999], от ранних проявлений нарушения расслабления до последующей концентрической гипертрофии, нарушения насосной функции и сердечной недостаточности. Эти процессы реализуются нарушением расслабления, снижением сократительной активности миокарда, электрической нестабильностью, снижение коронарного резерва. На уровне структурных соотношений миокарда понятие ремоделирование сводится к той или иной геометрической модели левого желудочка [Savage D.D. et al., 1979, Canau A. et al., 1992]. Анализ клинических и эпидемиологических

исследований, посвященных проблеме распространенности гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), ее связи с факторами риска и сердечнососудистыми осложнениями позволяет считать ГЛЖ самостоятельным фактором риска, не уступающим по значимости общепринятым [Kännel W.B., 1983, Devereux R.B. et al.„ 1999]. Повреждение сосудов у больных АГ определяется наличием ремоделирования сосудистой стенки, включающим дисфункцию эндотелия и утолщение слоя интима-медиа (ТИМ). Сосудистая стенка является точкой приложения большинства факторов риска (дислипидемия, курение, сахарный диабет, возраст, менопауза), создает вазоспастическую реакцию сосудов и предпосылки для развития ГЛЖ и миокардиального фиброза [Иванова О.В. и соавт, 1998, Шляхто Е.В. и соавт., 2002, Маколкин В.И. и соавт., 2002, Bots M.L. et al.,1999, Ferneres J. et al., 1999, Brevetti A. et al., 2003].

Таким образом, ремоделирование сердечно-сосудистой системы является сложным мультифакторным многоуровневым процессом и результатом взаимодействия гемодинамических и гуморальных составляющих, процессов адаптации и дезадаптации, на него оказывает безусловное влияние состояние сосудистой стенки, экспрессия генов гипертрофии, предшествующая медикаментозная терапия.

Можно выделить следующие направления научного поиска в изучении проблемы ремоделирования сердца и сосудов и их роли в реализации процесса сердечно-сосудистого континуума у пациентов с АГ:

• Характер и направленность воздействия «традиционных» и «новых» факторов риска в реализации «конечных точек» сердечно-сосудистого континуума на разных стадиях формирования гипертонической болезни сердца и сосудистого поражения [Хозяинова Н.Ю., 2006, De Simone et al., 2002, G. Devereaux P.J., 2003];

• Реализация патогенетических клеточных и тканевых механизмов регуляции сосудистого тонуса и сердечного выброса на этапах становления и развития сердечно-сосудистого ремоделирования у больного АГ [Хаютин В.М., 1996, Конради А.О., 2003, Хамасуридзе И.С. и соавт., 2003, Elliott H.L., 1998];

• Роль и место различных этапов сердечно-сосудистого ремоделирования в реализации процессов сердечно-сосудистого континуума в конкретной клинической ситуации с индивидуализацией прогноза пациента с АГ [Чазова И.Е. и соавт., 2002, Agewall S., 2001, Cuspidi С. et al., 2002].

Несмотря на многочисленность работ, посвященных механизмам развития, клинико-функциональным особенностям и прогностической значимости отдельных клинико-патофизиологических вариантов сердечнососудистого ремоделирования при АГ, не проводилось системного исследования с одновременным изучением структурно-функциональных типов ремоделирования сердца, сосудистой стенки и паренхиматозного кровотока в органах-мишенях, их взаимоотношений и межуровневых связей при длительном проспективном наблюдении. Проведенное исследование позволит установить этапы формирования сердечнососудистого ремоделирования, положительные и отрицательные связи, механизмы долговременной адаптации и дезадаптации этого процесса и его роль в реализации конечных точек сердечно-сосудистого континуума у пациентов с АГ на первых этапах его инициации. Цель исследования.

На основе системного анализа разработать модель многоуровневого взаимодействия различных вариантов ремоделирования миокарда, сосудов и органов-мишеней, исследовать влияние структурно-функциональных типов изменения сердца на течение и прогноз пациентов с артериальной гипертензией 1-2 степени. Задачи исследования.

1. Установить частоту факторов риска и особенностей профиля артериального давления у пациентов с АГ 1-2 степени;

2. Исследовать основные типы ремоделирования сердца, их распространенность, их взаимосвязь с факторами риска и параметрами суточного мониторирования АД (СМАД) у пациентов с АГ 1-2 степени;

3. Выявить основные варианты патологических реакций структурно-функциональных составляющих ремоделирования сосудов (толщины сосудистой стенки общей сонной артерии, реакции плечевой артерии по результатам пробы с реактивной гиперемией и паренхиматозного кровотока в органах-мишенях), их частоту и характер взаимосвязи с факторами риска и параметрами СМАД;

4. Определить основные закономерности взаимосвязи компонентов сердечно-сосудистого ремоделирования и суррогатных маркеров атеросклеротического процесса;

5. Определить вклад и место факторов риска и основных компонентов ремоделирования сердца и сосудов в реализации конечных точек сердечно-сосудистого континуума по результатам 15-летнего проспективного наблюдения;

6. Разработать многофакторную модель стратификации риска и долгосрочного индивидуального прогнозирования сердечнососудистого риска у пациентов с АГ 1-2 степени по результатам 15-летнего проспективного наблюдения.

Научная новизна.

1. Впервые в клинических условиях ремоделирование сердечнососудистой системы рассмотрено как системный комплексный процесс, при этом установлены многоуровневость, гетерогенность, типологические патофизиологические реакции и связи, формирующие сердечный и сосудистый континуумы;

2. Впервые на когортах населения, являющихся типовыми для средней полосы Российской Федерации, установлены количественные параметры основных типов ремоделирования сердца и сосудов, их частота, взаимосвязь с факторами риска, с профилем АД и процессами атеросклероза у пациентов с АГ 1 и 2 степени и их место в реализации конечных точек сердечно-сосудистого континуума по результатам длительного 15-летнего проспективного наблюдения;

3. Установлен вклад основных нарушений паренхиматозного кровотока в органах-мишенях в многоуровневом процессе сердечно-сосудистого ремоделирования у пациентов с АГ.

4. Определен количественный вклад основных составляющих сердечнососудистого ремоделирования и «традиционных» факторов риска в реализации конечных точек сердечно-сосудистого континуума по данным 15-летнего проспективного наблюдения.

5. Впервые разработана модель стратификации риска развития сердечнососудистых осложнений у пациентов с АГ, включающая выраженность факторов риска, количественные параметры ремоделирования сердца, показатели АД.

Практическая значимость.

1. Впервые для популяции данного региона определены количественные критерии для факторов риска (общий холестерин выше 5,8 ммоль/л,) и параметров эхокардиографического исследования (толщина задней стенки левого желудочка выше 0,9 см, масса миокарда левого желудочка /рост выше 170 г/м2), позволяющие на научно-доказательной основе проводить лечебно-профилактические мероприятия.

2. Разработан алгоритм диагностики и клинической интерпретации процессов сердечно-сосудистого ремоделирования, включающий оценку показателей эхокардиографического исследования, показания к стрессэхокардиографии, оценку функционального и морфологического состояния сосудистой стенки, паренхиматозного кровотока в органах-мишенях и процессов атерогенеза;

3. Разработаны таблицы риска фатальных и нефатальных осложнений артериальной гипертензии с включением в стратификацию «традиционных» факторов риска (ФР) и основных показателей сердечно-сосудистого ремоделирования, что позволило строить индивидуальную долгосрочную модель сердечно-сосудистого континуума с первых этапов его инициации.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Высокая распространенность факторов риска, липидно-метаболических нарушений, патологически измененный профиль артериального давления, определяющиеся уже на ранней стадии артериальной гипертензии, подтверждают наличие системных изменений, формирующихся параллельно повышению АД или предшествующих им;

2. Комплекс патофизиологических изменений при ранних стадиях АГ включает, наряду с ремоделированием миокарда, параллельное ремоделирование сосудов (утолщение сосудистой стенки, атеросклеротический процесс, снижение вазодилатационной и гемостатической функции эндотелия) и перфузионные нарушения почек и головного мозга. При этом вазоконстрикторный тип периферического кровотока ассоциирован с поражением сердца (гипертрофия левого желудочка преимущественно по концентрическому типу), а гипоперфузионный - с сосудистыми поражениями (с утолщением ТИМ и дисфункцией эндотелия);

3. Гетерогенность структурно-функциональных изменений миокарда и сосудов обусловлена многоуровневым системным процессом сердечнососудистого ремоделирования и характеризуется стадийностью, типовыми патологическими реакциями (нарушение расслабления и гипертрофия миокарда и сосудистой стенки) с последующей

гипоперфузией и однонаправленностью с развитием атеросклеротического процесса; 4. Определение количественных параметров сердечно-сосудистого ремоделирования позволяют стратифицировать индивидуальный риск и прогноз у пациентов с АГ 1-2 степени. Внедрение в практику. В практику отделения функциональной диагностики Клиники Челябинской Государственной медицинской академии внедрен стандартный протокол ультразвукового сердечнососудистого обследования у пациента с артериальной гипертензией, включающий эхокардиографическое исследование, измерение толщины сосудистой стеки, проведение пробы с реактивной гиперемией плечевой артерии, триплексное сканирование среднемозговых артерий и аркуатных артерий почек. Метод стратификации сердечно-сосудистого риска у пациентов артериальной гипертензией внедрен в практику работы цеховой службы Южно-Уральской железной дороги. Материалы, полученные в ходе исследования, использовались при разработке Положения и программы Школы артериальной гипертензии в Локомотивном депо станции Челябинск. Методы исследования кровотока в органах-мишенях внедрены в работу отделения функциональной диагностики Дорожной Клинической больницы станции Челябинск. Методы исследования эндотелиальной системы гемостаза внедрены в практику работы биохимической лаборатории Дорожной Клинической больницы станции Челябинск. По материалам диссертации оформлен патент (получена приоритетная справка), получено свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ N 960459, программа для создания и анализа базы данных эхокардиограммы у больных артериальной гипертензией, зарегистрирована в РОСАПО 22.11.1996., заявка N 960476.

Результаты работы используются в лекционном курсе и на практических занятиях при обучении студентов 6 курса, интернов, ординаторов на кафедрах поликлинической терапии и госпитальной терапии ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава, на циклах профессиональной переподготовки и тематического усовершенствования по специальностям «Кардиология» и «Функциональная диагностика» на кафедре терапии, функциональной диагностики, профилактической и семейной медицины ГОУ ДПО УГМАДО Росздрава. Апробация работы.

Результаты работы доложены на следующих форумах:

1. Всероссийская конференция «Прикладные аспекты исследования скелетных, сердечных и гладких мышц» (Пущино, 1996);

2. Заседание Челябинской научной ассоциации кардиологов (1997, 2006);

3. III съезд специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (Москва, 1999);

4. II съезд специалистов ультразвуковой диагностики Сибири (Новосибирск, 2003);

5. XI ежегодная кардиологическая конференция с международным участием (Тюмень, 2004);

6. Всероссийский кардиологический клинико-диагностический форум (Тюмень, 2005);

7. XI Всемирный конгресс кардиологического доплеровского общества (Тюмень, 2006);

8. «Диагностика. Современное состояние и перспективы». Межрегионарная конференция, посвященная 15-летию Диагностического центра (Челябинск, 2006);

9. «Новые лабораторные технологии в диагностике и лечении заболеваний человека». Конференция, посвященная 25-летию Центральной научно-исследовательской лаборатории Челябинской Государственной медицинской академии (Челябинск, 2006).

Публикации.

По теме диссертации имеется 29 публикаций, из которых 26 на российском и международном уровне, одна в иностранном журнале, 13 публикаций в изданиях, рекомендованных ВАК. Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 319 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 7 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы.

Материалы исследования иллюстрированы 60 рисунками и 53 таблицами. Указатель литературы содержит библиографические сведения о 460 литературных источниках, из них 156 - отечественных и 304 -зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика клинических наблюдений и методы исследования.

За период 1991 - 2006 год проведено когортное контролируемое проспективное клинико-функциональное и биохимическое исследование 687 человек в возрасте 40-59 лет, из которых 552 составили основную группу (пациенты с артериальной гипертензией), 135 практически здоровых вошли в группу контроля. В основную группу вошли работники двух промышленных предприятий г. Челябинска (255 мужчин, 295 женщин), с выявленным на периодическом медицинском осмотре двукратным в течение месяца повышением АД 140/90 мм рт.ст и выше. Средний возраст основой группы составил 51,2±4,7 года. Критерии исключения из исследования: АГ III стадии, АГ 3 степени, сахарный диабет, наличие хронических сопутствующих заболеваний, проявления симптоматической артериальной гипертензии, нарушения ритма, кроме желудочковой экстрасистолии 1 ФК по Лауну. Не менее чем за две недели до исследования пациентам отменялась антигипертензивная терапия.

Группу контроля составили 135 практически здоровых работников этих же предприятий (61 мужчина и 74 женщины), с уровнем АД менее 140/90 мм рт.ст. в анамнезе и по данным двукратного в течение месяца измерения АД, без признаков гипертрофии левого желудочка и изменений на глазном дне. Средний возраст включенных в группу контроля составил 50.8±4,5 лет. Работникам одного промышленного предприятия (232 пациентов с АГ и 60 человек из группы контроля) проведено 5-, 10- и 15-летнее динамическое наблюдение, работникам другого (320 пациентов с АГ, 75 человек из группы контроля) - углубленное лабораторно-инструментальное исследование.

Клиническое исследование было стандартным и проводилось для верификации АГ и ее степени, выявления критериев исключения из исследования и факторов риска сердечно-сосудистых осложнений (отягощенная наследственность по артериальной гипертензии, избыточная масса тела, объем талии, курение).

Лабораторное исследование включало: липидограмму с определением концентрации общего холестерина (ОХ) сыворотки крови, триглицеридов (ТГ), липопротеидов высокой и низкой плотности (ЛПВП, ЛПНП), уровень фибриногена, мочевой кислоты, креатинина, тощаковой глюкозы крови, уровня активного антикоагулянта протеина С. Для оценки нарушений в системе протеина С применялся набор реактивов фирмы "Технология-Стандарт». О нарушениях в системе протеина С судили на основании нормализованного отношения НО ниже 0.7. Анализ мочи проводился рутинным методом.

Проводились следующие инструментальные исследования:

1. ЭКГ по стандартной методике в 12 отведениях.

2. Двухмерная ЭхоКГ и допплерЭхоКГ на ультразвуковых сканерах «Ultramark-8» (ATL) и ACUSON ASPEN датчиком 3.0 мГц в положении больного лежа на спине и на левом боку под углом 45°.

Измерялись максимальный и минимальный передне-задний размеры левого предсердия (ЛП шах, ЛП min), диаметр аорты (Ао), толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка в диастолу (ТМЖП, ТЗС), конечно-систолический и конечно-диастолический размеры левого желудочка (КСРЛЖ, КДРЛЖ), пиковую скорость раннего и позднего наполнения по показателям трансмитрального кровотока (Vi, V2) с вычислением их соотношения V2/Vi, время замедления раннего наполнения (DT), время изоволемического расслабления (ВИР). Размер левого предсердия индексировался к площади поверхности тела (ИЛП). Масса миокарда ЛЖ (ММЛЖ) вычислялась по формуле R.Devereux и N.Reicheck (1977), и индексировалась к площади поверхности тела (ИММЛЖ) и к росту. Конечно-систолический, конечно-диастолический объемы ЛЖ (КСОЛЖ, КДОЛЖ), фракция выброса (ФВ) вычислялись по формуле Teichholz

L.(1975). Индекс относительной толщины стенок (ОТС) ЛЖ рассчитывался по формуле ОТС=(ТМЖП+ТЗСЛЖ)/КДР.

За признак ГЛЖ взят стандартный критерий — ИММЛЖ>125г/м2 для мужчин и 110>г/м2 для женщин. Типы геометрии левого желудочка определялись на основании соотношения 2ТЗС/КДР (менее 0,45 -эксцентрический, 0,45 и более - концентрический) и включали неизмененную геометрию, концентрическое ремоделирования, концентрическую и эксцентрическую гипертрофию.

Для оценки диастолической функции левого желудочка применялась проба с ручной изометрической нагрузкой (ИН) по методике: 75% максимального волевого усилия (МВУ) - 1 мин., 50% МВУ - 1 мин., 25% МВУ - 1 мин (Григоричева Е.А, 1997). В конце пробы проводили допплерЭхоКГ для оценки динамики трансмитрального кровотока (ТМК). Нормативы реакции на ИН рассчитаны на основании обследования 60 здоровых лиц в возрасте 40-59 лет и составляют среднее ± 2а в группе контроля.

3. Измерение толщины интимы-медии сонной артерии (ТИМ) на ультразвуковом сканнере ACUSON ASPEN датчиком 10,5 мГц по методике A.Poli и E.Tremoli (1991) в общей сонной артерии, на ее дальней стенке, на 2 см проксимальнее бифуркации сонной артерии. % стеноза измерялся по формуле: площадь функционирующего просвета артерии/площадь всего просвета артериихЮО.

5. Проба с реактивной гиперемией плечевой артерии по методу Celemajer D.S. в модификации Ивановой О.В. (1998). Вычислялись напряжение сдвига на эндотелии t до нагрузки, на 1 минуте после снятия манжеты (t,tl) по формуле t=4nVcp/d (n-вязкость крови (0.05 Пз), Vcp- средняя скорость кровотока, d-диаметр артерии), Ad - прирост диаметра плечевой артерии в % на 1 минуте после пробы, AV - прирост максимальной скорости кровотока в плечевой артерии в % на 1 минуте после пробы, At -прирост напряжения сдвига на эндотелии плечевой артерии в % на 1 после пробы, t восстановления, мин - время восстановления кровотока. Прирост диаметра артерии (Д d,%) свыше 10 % совпадал с общепринятой нормой и был принят за показатель нормального прироста диаметра.

6. Ультразвуковая допплерография (УЗДГ) среднемозговых артерий (СМА) с измерением кровотока на ультразвуковом сканере «ACUSON ASPEN» датчиком 2 МГц, с двух сторон. Измерялись максимальная и минимальная пиковые скорости кровотока (Vmax и Vmín) и вычислялся индекс резистентности (IR). Границами нормы для кровотока в среднемозговых артериях считали среднее ±2а в группе контроля, для Vmax 0.76-0.92 м/с, для IR 0,54-0,60.

7. Визуализация почечного паренхиматозного кровотока на ультразвуковом сканере «ACUSON ASPEN» датчиком 5 МГц, с двух сторон, с измерением скорости кровотока в аркуатных артериях почек.

Измерялись максимальная и минимальная пиковые скорости кровотока (Ушах и Утт) и вычислялся индекс резистентности (1Я). Границами нормы для кровотока в аркуатных артериях считали среднее ±2а в группе контроля, для Ушах 23,1-35,3 см/с, для т 0,55-0,62.

8. Ангиографическое исследование коронарных артерий по методу М.ЛкИапэ (1967 г.) выполнялось для диагностики коронароатеросклероза,

9. Суточное мониторирование АД (СМАД) проводилось на аппарате «Кардиотехника» (КТ-4000 АД). Оценивались средние показатели уровня АД (систолического и диастолического) в дневные и ночные часы (САД днем, ДАД днем, САД ночью, ДАД ночью) и % снижения систолического и диастолического АД ночью по сравнению с дневными часами (% САД, %ДАД).

10. Осмотр глазного дна проводился для исключения ангиопатии при отборе практически здоровых лиц в группу контроля и ангиоретинопатии при включении пациента с АГ в исследование.

По дизайну исследование было когортным, сплошным, контролируемым и проспективным.

Когорту обследованных составили работники двух промышленных предприятий г.Челябинска с выявленным повышенным уровнем артериального давления при периодических медицинских осмотрах и последующим диспансерным учетом у кардиолога. За период 1991-2006 год в рамках проекта проведено сплошное клинико-лабораторное и инструментальное исследование 2580 работников, подлежащих в административном порядке ежегодному углубленному обследованию. Всем, включенным в исследование, проводились двукратное измерение артериального давления, клиническое обследование с выделением факторов риска (пол, возраст, курение, избыточная масса тела), Биохимическое исследование с определением общего холестерина, сахара и креатинина крови, эхокардиография с доплеровским анализом трансмитрального кровотока в покое и после изометрической нагрузки. Из 2580 человек выявлено 840 пациентов в возрасте 40-59 лет с артериальной гипертензией различной давности. У 288 пациентов обнаружены критерии исключения из исследования. Группу пациентов с артериальной гипертензией составили, таким образом, 552 человека в возрасте 40-59 лет с первичной артериальной гипертензией, обнаруженной на периодических медицинских осмотрах. Группу контроля составили 135 человек, сопоставимых с основной группой по полу и возрасту, признанных по данным углубленного исследования практически здоровыми. Работники одного промышленного предприятия составили группу углубленного исследования, работники второго — группу проспективного наблюдения

Углубленное исследование проведено у 320 (58%) пациентов с АГ в возрасте 40-59 лет, 145 мужчин и 175 женщин и у 75 человек (55,5%), 35 мужчин и 40 женщин из группы контроля и включало липидограмму,

фибриноген крови, ультразвуковую допплерографию сосудов шеи, измерение ТИМ, УЗДГ сосудов почек и среднемозговых артерий. Уровень протеина С исследован у 105 пациентов с артериальной гипертензией и у 45 человек из группы контроля. Коронароангиография выполнялась у 75 больных АГ и 23 человек из группы контроля.

Проспективное наблюдение начато в 1991 году у 232 пациентов с АГ (42%) в возрасте 40-59 лет (средний возраст 51.2±4,7 лет), 110 мужчин и 122 женщины. Группу контроля составили 60 практически здоровых человек (44,5%), обследованных по вышеприведенной схеме. Динамическое наблюдение осуществлялось трижды: в 1995, 2000 и 2005 годах. В 2006 году получены сведения о 207 пациентах, что составило 89% и обо всех, включенных в группу контроля. Конечными точками при 15-летнем наблюдении считали общую смертность, сердечно-сосудистую смертность, в том числе фатальные инфаркты миокарда (ИМ), нефатальный острый коронарный синдром (ОКС), в том числе нефатальные О- инфаркты миокарда (С^-ИМ), острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), в том числе фатальные и нефатапьные, включающие ишемические инсульты и транзиторные ишемические атаки, и общую конечную точку (количество человек с тем или иным осложнением АГ). Статистические методы анализа.

Материал представлен в форме М+/-М8, где М - среднее, а МБ -стандартное отклонение. Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием стандартного пакета программ ЗРББП и ЕХЕЬ5. Для оценки различий альтернативных критериев в двух сравниваемых группах (курение, наследственность, окружность талии свыше 102 см) применяли критерий у2 и показатель относительного риска (ОР), для непрерывных показателей - критерий Стьюдента I или непараметрический и-критерий Манна - Уитни в зависимости от типа распределения. За значимый уровень достоверности принимали р<0.05. Для оценки связи между явлениями использовали г -коэффициент корреляции Пирсона (при нормальном распределении) и ранговый коэффициент Спирмена (для альтернативных критериев и непараметрического распределения). Оценка значимости изучаемых факторов в прогнозе пациента проводилась с использованием методов линейной регрессии, построения «классификационного дерева», пошаговой регрессии и нестандартизированного дискриминантного анализа.

Результаты исследования и их обсуждение

1. Сравнительный анализ частоты факторов риска, липидного и метаболического профиля, гемодниамических показателей АГ, структурно-функционального состояния сердца у пациентов с АГ 1-2 степени и у практически здоровых лиц.

Включенные в исследование пациенты с АГ относительно равномерно представлены по полу (47% мужчин, 53 % женщин) и по возрасту (24% в возрасте 40-44 года, 19% - 45-49 лет, 28% - 50-54 года, 29 % - 55-59 лет, средний возраст 51.2±4,7 лет, р>0,05). Группа контроля была практически сопоставима по полу (47% мужчин и 53 % женщин) и возрасту (средний возраст 50.8±4,5 лет) с исследуемыми пациентами. Среди пациентов с АГ курение отмечено у 229 человек (41%), у 140 мужчин (62%) и 19 женщин (6.5%). Распространенность курения в группе контроля у мужчин была реже (24 чел., 40%,у2 5,8, р<0,01), у женщин практически не различалась (5 чел., 6%) по сравнению в больными АГ. Наследственный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям присутствовал у 176 пациентов (32%), что достоверно чаще по сравнению с группой контроля достоверно (у 24 чел., 18%, у! 4,4, р<0,05).

Изучен вклад ФР в развитие АГ в изучаемой когорте (рис.1).

( Артериальная V. гипертензия у?

Рисунок 1. Факторы риска у пациентов с АГ в изучаемой когорте.

У пациентов с артериальной гипертензией при уровне АД, соответствующем критериям АГ 1-2 степени, при стаже гипертензии не более 5 лет, достоверно чаще по сравнению с соответствующими по полу и взрасту здоровыми лицами встречались такие факторы риска, как наследственность (32%, ср. с 18% в гр. контроля, ОР 1,9, р<0.05), курение (62% у мужчин, ср.с 40% в гр. контроля, ОР 1,5, р<0.01), нарушения липидного обмена (ОХ 5,3±0,85 ммоль/л, ср. с. 4,8±0,47 в гр. контроля ммоль/л, р<0.01). Пациенты с АГ по сравнению с группой контроля отличались повышенной массой тела (р<0,05), большей окружностью талии (р<0,05), повышенным уровнем тощаковой глюкозы. У женщин с АГ дополнительно по сравнению с группой контроля отмечен повышенный уровень мочевой кислоты (349±53 мкмоль/л, ср.с 296±39 мкмоль/л).

Параметры СМАД соответствовали умеренной систоло-диастолической артериальной гипертензии с нарушением суточного ритма АД в виде недостаточного снижения АД ночью (р<0,05). Обнаружены следующие изменения эхокардиографических показателей у больных АГ:

1) Дилатация полостей миокарда левого предсердия (38,6±5,5 мм, ср.с 34,7±4,8 в группе контроля, р<0.01) и левого желудочка в систолу 3,08±0.77 см, ср. с 2,71±0,59 см в группе контроля, р<0.05) и диастолу (4.99±0.81 см, ср. с 4,53±0,52 в группе контроля, р<0,05);

2) Увеличение толщины МЖП (1,15±0,31 см, ср. с 0,86±0,15 см, р<0,001) и задней стенки миокарда левого желудочка (1,06±0,26 см, ср. с.0,85±0,13 см в группе контроля, р<0,001);

3) Последующее увеличение массы миокарда левого желудочка (232.4±48,9 г, ср. с 156,6±21,6 в группе контроля, р<0,001);

4) Преобладание второй фазы ТМК (У2/У1 0,99±0,32, ср. с 0,73±0,15 в группе контроля, р<0,01), удлинение ВИР (0,14±0,03, ср. с 0,10±0,03 в группе контроля, р<0,001) и ЭТ (0,19±0,03, ср. с группой контроля 0,15±0,02, р<0,05), что свидетельствует о нарушении процессов расслабления в левом желудочке.

За признак ГЛЖ взят стандартный критерий - ИММЛЖ>125г/м2 для мужчин и 110>г/м2 для женщин. ГЛЖ встречалась у 275 пациентов (в 50% случаях), у 104 женщин (35%) и у 169 мужчин (66%) и была ассоциирована с нарушением суточного ритма АД с недостаточным снижением САД (142,2±6,9 мм рт.ст., ср. с 137,4±5,8 мм рт.ст. у пациентов без ГЛЖ, р<0,05) ДАД (88,4±5,1 мм рт.ст., ср. с 87,1±7,1 мм рт.ст., р<0,01) в ночные часы, мужским полом (%2 5,20), наследственностью (%2 5,0), метаболическим ожирением (%2 4,1).

В графическом виде данные представлены на рисунке 2.

Рисунок 2. Факторы риска, параметры СМАД и ГЛЖ.

Таким образом, гипертрофия левого желудочка становится точкой приложения ряда «традиционных» и «новых» факторов риска сердечно-

сосудистых осложнений, реализующих свое действие через сердечнососудистое ремоделирование.

У 39% пациентов геометрия левого желудочка соответствовала норме. Наиболее частым типом ремоделирования ЛЖ была концентрическая гипертрофия ЛЖ (30%), реже встречались эксцентрическая гипертрофия (19%) и концентрическое ремоделирование (12%).

О нарушении диастолической функции свидетельствовало наличие хотя бы одного показателя: У2/У1 >1 (0.5 у лиц старше 50 лет), ВИР > 0.12, ЭТ > 0.24. Признаки диастолической дисфункции в покое обнаружены у 315 пациентов (58%). С учетов реакции трансмитрального кровотока (ТМК) на ИН частота ДДФЛЖ составляет 78% (у 430 пациентов из 552), из которых почти треть приходится на псевдонормальный тип, не диагностируемый при рутинной ЭхоКГ покоя. Распространенность нарушений релаксации и псевдонормального типа ТМК у пациентов с ГЛЖ и/или левым предсердием выше 4.0 см составила 96%.

По результатам анализа данных ЭхоКГ у пациентов с АГ 1-2 степени сделаны следующие выводы:

• Гипертрофия ЛЖ встречается в изучаемой группе в 50% случаях (у мужчин чаще, чем у женщин) и ассоциирована с наследственностью, высоким уровнем АД ночью, повышением фибриногена и мочевой кислоты, абдоминальным типом ожирения.

• Концентрическая гипертрофия ЛЖ является наиболее распространенной геометрическим вариантом ГЛЖ и встречается у 30% пациентов с АГ.

• Частота нарушений процессов расслабления у пациентов с «доклинической» формой АГ составляет 78%.

2. Структурно-функциональное ремоделирование сосудистой стенки, нарушение паренхиматозного кровотока в органах-мишенях, процессы формирования атеросклеротической бляшки — составные компоненты сосудистого континуума у больного с АГ.

Утолщение сосудистой стенки 0,9 мм и выше у пациентов с АГ 1-2 степени выявлялось в 64% случаев, что достоверно чаще, чем в группе контроля (33%, ОР 1,9, ДИ 0,2-3,8, р< 0.01). Параметры СМАД у пациентов с АГ практически не влияли на ремоделирование сосудистой стенки сонных артерий. Семейный анамнез повышал риск увеличения ТИМ в 2 раза (ДИ 1,2-3,8, р<0,001). У мужчин ТИМ была достоверно выше (0,94 ±0,25 мм) по сравнению с женщинами (0,84±0,29 мм, р<0.001, %2 5,2). Среди компонентов липидно-метаболического синдрома связанными с ТИМ были уровень мочевой кислоты (379,5±88,8 мкмоль/л, ср. с. 338,1±69,8 мкмоль/л при неизмененной ТИМ, р<0,05), фибриногена

(3,88±0,32 ммоль/л, ср. с. 3,45±0,52 ммоль/л при неизмененной ТИМ, р<0,05) и уровень холестерина низкой плотности (3,7±0,8 ммоль/л, ср. с 3,3±0,7 ммоль/л при неизмененной ТИМ, р<0,001), что позволяет считать сосудистую стенку мишенью воздействия факторов риска и комплексным показателем выраженности этого воздействия. На рисунке 3 представлены факторы риска, ассоциированные с ТИМ.

Рисунок 3. Факторы риска и показатели СМАД у пациентов с АГ и разной величиной ТИМ.

Обследуемые пациенты были разделены на две группы: с нормальной функцией эндотелия - 78 пациентов (24%) и с признаками ее дисфункции - 242 человека (76%). В группе контроля у 62 пациентов (82%) Д(1,% не превышал принятого норматива. У пациентов с АГ, как видно из рисунка, уменьшается прирост диаметра плечевой артерии (6,1±12,5%, ср. с группой контроля 24,3±16,9%, р<0.01). Реакция скоростных показателей практически сопоставимы (Ушах 15,3±32,5%, ср. с группой контроля 18,3±23,4%, р>0.05). Под воздействием сопоставимого увеличения кровотока в сосуде пациенты с АГ реагируют меньшим, по сравнению с группой контроля, приростом диаметра сосуда, что сопровождается повышением сдвига на эндотелии (28,3±5,8%, ср. с группой контроля 12,6±3,9%, р<0.05) и замедлением восстановления диаметра сосуда (5,2±0,6 мин, ср. с группой контроля 2,3±0,4 мин, р<0.05). Функциональная способность эндотелия не была связана с «традиционными» факторами риска (возраст, курение, наследственность), с нарушением липидного обмена, с параметрами СМАД, практически не различалась у мужчин и женщин. Уровень мочевой кислоты у пациентов с дисфункцией эндотелия составил 387,5±85,8 мкмоль/л, ср. с 285,1±69,8 мкмоль/л у пациентов с неизмененной функцией эндотелия (р<0,05).

По данным УЗДГ кровотока в почках в аркуатных артериях Ушах у больных АГ составила 24,3±6,2 см/с, ср. с группой контроля 26,4±5,9 см/с, р>0,05, Ж в исследуемой группе 0,66±0,11, ср. с группой контроля

0,61±0,21, р<0,01, что соответствует повышенному сопротивлению в терминальных артериях почек при АГ. Несмотря на то, что средние значения Ушах у пациентов с АГ соответствуют норме, характер распределения этого показателя в изучаемых группах различен. В группе контроля представлены лишь 2 и 3 квартиль Ушах, что соответствует нормальным значениям. У больных 1-2 степенью АГ чаще встречались повышение скоростных показателей кровотока в почках (41%), что в совокупности с высоким периферическим сопротивлением соответствует спастическому состоянию сосудистого русла - и снижение пиковой скорости (21%), что соответствует обеднению кровотока в почках. Только у 38% пациентов с АГ показатели паренхиматозного почечного кровотока соответствовали нормальным значениям. Для сосудистой системы почек больного АГ характерны признаки вазоспазма (повышение максимальной скорости кровотока и повышение 1Я) либо обеднение кровотока со снижением скоростных показателей в аркуатных артериях почек.

По данным ультразвуковой допплерографии среднемозговых ратерий Ушах (в) у больных АГ составила 73,0±18.5 см/с, ср. с группой контроля 82.6±7.9 см/с, р<0,05, Ушах (с!) 73,2±19.3 см/с, ср. с группой контроля 76.5±7.2 см/с, р<0,05, Ж в исследуемой группе 0,65±0,18, ср. с группой контроля 0,57±0,16, р<0,01. Снижение пиковой скорости в среднемозговых артериях выявлено у 24% пациентов. Таким образом, пациенты с АГ отличаются повышенным сопротивлением в сосудах головного мозга и симметричным снижением кровотока в среднемозговых артериях.

Атеросклеротическое поражение сонных артерий в изучаемой группе встречалось более чем в половине случаев пациентов (54%),однако гемодинамически значимые стенозы являлись редкой ультразвуковой находкой. В группе контроля атеросклеротические бляшки встречались в 30% случаев (%2 4,6). Атеросклероз коронарных артерий встречался у больных АГ в 52% случаев, из которых почти половина (42%) приходится на гемодинамически значимые стенозы (^2=4,5 в сравнении с группой контроля).

Таким образом, основными типами реакции сердечно-сосудистой системы у пациентов с АГ 1-2 степени являются:

■ Нарушение расслабления левого желудочка (78%), гипертрофия левого желудочка (48%), преимущественно по концентрическому типу (30%);

■ Нарушение расслабления сосудистой стенки (78%), утолщение сосудистой стенки (64%);

■ Нарушение кровотока в органах-мишенях по вазоконстрикторному (41%) или гипоперфузионному типу (21%);

■ Атеросклеротический процесс (у 50% пациентов), гемодинамически значимый в 4-9% случаях).

3. Взаимосвязь и взаимоотношения ремоделирования сердца и сосудистого поражения у пациента с АГ.

Выявлена достоверная связь средней силы между ТИМ - и ИММЛЖ левого желудочка (коэффициент корреляции 0.41), что свидетельствует об однонаправленности процессов сердечно-сосудистого ремоделирования. Показатели толщины сосудистой стенки у пациентов с преимущественной гипертрофией стенки левого желудочка (КГЛЖ) достоверно превышали ТИМ у пациентов с преимущественной дилатацией полости ЛЖ (0.98+/-0.051, ср. с 0.88 +/-0.048, р<0.01).

В таблице 1 представлены показатели функции эндотелия у пациентов без ГЛЖ (163 человека) и с ГЛЖ (157 человек).

Таблица 1.

Функция эндотелия у пациентов с разным ИММЛЖ.

показатели Нет ГЛЖ Есть ГЛЖ Р г

(163 чел.) (157 чел.)

Дс1.% 5.3±1.1 3.2±0.8 >0.05 0.14

ДУ.% 13.5±24.1 19.2±18.2 <0.05 0.29

М.% 14.2±243 35.5±24.1 <0.05 034

Воемя восстановления, мин 2.5±0Л 4.2±0.2 <0.05 031

Поотеин С. ел 0.84±0.14 0.71±0.15 <0.05 034

У пациентов с ГЛЖ наблюдается неадекватная реакция эндотелия в виде повышения сдвига на эндотелии (прирост скорости без прироста диаметра сосуда), замедления времени восстановления диаметра сосуда и снижения гемостатической способности сосудистой стенки. В таблице 2 представлены показатели функции эндотелия у пациентов с концентрическим (92 чел.) и эксцентрическим (65 чел.) типами геометрии левого желудочка.

Таблица 2.

Функция эндотелия у пациентов с разными типами ГЛЖ.

показатели КГЛЖ ЭГЛЖ Р г

(92 чел.) (65 чел.)

Д<1.% -0.01±0.4 3.4±.0.5 <0.05 031

ДУ.% 17.4±24.1 18.3±14.9 >0.05 0.11

м.% 35.5±24.1 14.2±243 <0.05 0.27

Вцемя восстановления, мин 4.7±03 2.7±0.3 <0.05 030

Поотеин С. ед 0.71±0.13 0.85±0.14 <0.05 033

В группе пациентов с преобладающей толщиной стенок прирост диаметра плечевой артерии был достоверно ниже, а напряжение сдвига на эндотелии - выше.

В таблице 3 представлены показатели паренхиматозного кровотока в органах-мишенях (в аркуатных артериях почек и в среднемозговых артериях) и уровня креатинина в двух группах с ГЛЖ (157 человек) и с ММЛЖ в пределах нормы (163 чел.).

Таблица 3.

Ремоделирование артерий почек и головного мозга у пациентов с АГ и

Показатели сердечно- ГЛЖ ММЛЖ Р г

сосудистого в норме

ремоделирования (157 чел.) (163 чел.)

кровоток в спеднемозговых артериях

-V шах. см/с 68.3±12.1 66.3±15.9 >0.05 0.20

-т. 0.65±0.19 0.64±0.15 >0.05 0.22

кровоток в аркуатных артериях почек

-Утях, си/с 28.7И2Л 2 4.6±11.0 <0.05 0.34

-т 0.69±0.12 0.62±0.15 <0.05 0.32

креатинин. мкмоль/л 81.1±15.8 75.6±13.7 >0.05 0.21

Гипертрофия левого желудочка ассоциирована с нарушениями почечного кровотока в виде вазоспастической реакции (повышение скорости кровотока и индекса резистентности). В таблице 4 сравниваются два геометрических типа ГЛЖ - концентрический (92 чел.) и эксцентрический (65 чел.). Вазоспастическая реакция среднемозговых артерий с повышением скорости кровотока и увеличением периферического сопротивления ассоциирована с концентрическим типом гипертрофии левого желудочка.

Таблица 4.

Ремоделирование артерий почек и головного мозга у пациентов с разными типами ГЛЖ

Показатели ремоделирования Концентрический тип ГЛЖ Эксцентрический тип ГЛЖ Р г

кровоток в среднемо: ¡говых артериях

-V тах. см/с 71.5±15.2 64.3±11.5 <0.05 0.33

-т 0.67±0.16 0.64±0.15 <0.05 0.31

кровоток в аркуатных артериях

-V шах. см/с 29.4±13.2 27.5±12.5 >0.05 0.21

-Ж 0.68±0.14 0.69±0.14 >0.05 0.15

креатинин.мкмоль/л 80.5±13.1 77.9±11.8 >0.05 0.18

На рисунке 4 изображен характер связи гипертрофии левого желудочка и процессов сердечно-сосудистого ремоделирования.

Рисунок 4. Взаимосвязь процессов ГЛЖ и ремоделирования сосудов.

В таблице 5 представлены показатели эндотелиальной функции и эндотелиального гемостаза в двух сравниваемых группах — с неизмененной и повышенной ТИМ. Как и гипертрофия левого желудочка,

увеличение ТИМ ассоциировано с нарушенной функцией эндотелия, в частности, с недостаточной способностью сосудистой стенки к релаксации и нарушениями в эндотелиальном звене гемостаза.

Таблица 5.

Функциональная способность эндотелия в зависимости от ТИМ _

функция эндотелия ТИМ<0.9мм п=84 чел. ТИМ>0.9мм п=205 чел Р г

М.% 16.2±15.1 8.2±14.3 <0.01 0.34

ДУ.% 19.3±41.5 24.б±29.1 >0.05 0.14

м.% 24.3±34.2 11.5±18.7 <0.01 0.27

Шотеин С. ел. 0.83±0.17 0.72±0.16 <0.05 -0.32

В таблице 6 представлены показатели кровотока в органах-мишенях у пациентов с разной толщиной сосудистой стенки.

Таблица 6.

Кровоток в органах-мишенях ТИМ<0.9мм п=84 чел. ТИМ>0.9мм п=205 чел Р г

кповоток в соеднемозговых аотеоиях

-V шах. см/с 69.1±18.1 62.7±11.7 <0.05 0.31

-т 0.61±0.15 0.68±0.21 <0.01 0.34

коовоток в апкуатных аотеоиях почек

-V шах. см/с 24.8±7.3 24.0±5.3 >0.05 0.14

-т 0.64±0.14 0.63±0.11 >0.05 0.17

коеатинин.мкмоль/л 77.0±18.8 81.2±26.5 >0.05 0.21

Выявлена достоверная корреляционная связь средней силы ТИМ с ИММЛЖ, КДО/ММЛЖ, ТЗС и с показателями дисфункции эндотелия -Ай,% и Д1,%. С одной стороны, увеличение толщины сосудистой стенки закономерно возрастает по мере нарастания толщины стенок левого желудочка. С другой стороны - налицо явная связь ТИМ с сосудистыми расстройствами, в частности, с функциональной способностью эндотелия и снижением кровотока в системе среднемозговых артерий.

Ассоциативные связи функции эндотелия (маркером которой выступил показатель Лс1), приведены на рисунке 5. Функциональная способность эндотелия, являясь частью глобального сердечно-сосудитого ремоделирования, становится фактором гипоперфузионных осложнений. Процессы концентрического ремоделирования левого желудочка, утолщения сосудистой стенки и дисфункция эндотелия объединены в очень жестком едином патогенетическом механизме формирования осложнений "гипертонического сердца" и определяют, в качестве суррогатных маркеров атеросклероза, прогноз пациента с АГ.

Рисунок 5. Место дисфункции эндотелия среди процессов сердечнососудистого ремоделирования.

Ассоциация степени выраженности коронароатеросклероза и возможных "кандидатов на роль" его суррогатных маркеров была вычислена методом Спирмена. Самая сильная корреляционная связь была обнаружена с ТИМ (г=0.55), ГЛЖ (г=0.45), ТЗС (г=0.43). Связь средней силы была с КДО/ММЛЖ (г=-0.28) и М (г=0.31). Таким образом, для атеросклеротической бляшки в коронарных артериях толщина стенки левого желудочка и сосудистой стенки выступают в качестве основных суррогатных маркеров. Ассоциация степени выраженности атеросклероза сонных артерий и возможных "кандидатов на роль" его суррогатных маркеров была вычислена методом Спирмена. Сильная

корреляционная связь была обнаружена с ТИМ (г=0.61), связь средней силы была с ГЛЖ (г=0.34) и скоростью кровотока в среднемозговой артерии (г=-0.32).

Корреляционные связи внутри сердечно-сосудистого континуума свидетельствуют об однонаправленности процессов утолщения стенок левого желудочка, структурно-функциональных изменений сосудистой стенки и процесса атерогенеза в рамках единого, «гипертрофического» типа перестройки сердечно-сосудистой системы. Процессы

концентрической гипертрофии левого желудочка, структурно-функционального ремоделирования сосудистой стенки и вазоконстрикторный тип кровотока в органах-мишенях объединены генетическими детерминантами, едиными патогенетическими механизмами, ассоциацией с общими факторами риска. Гипоперфузия органов-мишеней является закономерным проявлением сосудистых расстройств и ассоциирована с утолщением ТИМ, дисфункцией эндотелия и атеросклеротическим процессом.

4. Пятилетнее, десятилетнее и пятнадцатилетнее проспективное наблюдение за пациентами с артериальной гипертензиен. Роль «традиционных» факторов риска в реализации конечных точек сердечно-сосудистого континуума.

В 1996 году получены сведения о 221 больном АГ из 232, включенных в исследование (95%), в 2005 году о 216 пациентах (93%), в 2006 году о 207 пациентах (89%) и о 100% включенных в группу контроля.

Данные пятилетнего наблюдения свидетельствуют о достаточно благополучном состоянии пациентов, сердечно-сосудистые осложнения в виде нефатальных ОКС установлены лишь у 13 пациентов (5.8%), что достоверно не отличается от группы контроля, в которой в ближайшие 5 лет не было ни одного сердечно-сосудистого события. Десятилетнее проспективное наблюдение подтверждает достаточно мягкое течение артериальной гипертензии в изучаемой группе. Сердечно-сосудистая смертность у пациентов с АГ составила менее 2%, что соответствует низкой группе риска по шкале SCORE. Достоверные различия с

группой контроля получены для объединенной конечной точки и нефатальных ОКС, хотя уже к 10 году наблюдения наблюдается тенденция к увеличению нефатальных Q-ИМ у пациентов с АГ. Артериальная гипертензия увеличивала в 2-3 раза (ОР от 2,3 до 3,1) риск развития нефатальных ОКС и общей конечной точки.

В таблице 7 приведены данные наблюдения в сравниваемых группах (АГ и группа контроля) через 15 лет после начала наблюдения. Наиболее частыми осложнениями стали нефатальный ОКС (36%) и ОНМК (17%). Общая смертность в этой группе составила 10%, сердечно-сосудистая -8%. В структуре сердечно-сосудистой смертности преобладали ОКС, верифицированные по ЭКГ либо по результатам патанатомической экспертизы как Q-ИМ (в 11 случаях из 16). Среди практически здоровых лиц в группе контроля через 15 лет сердечно-сосудистые осложнения наблюдались в 26% случаев (16 чел.), нефатальные ОКС выявлялись в 11% (7 чел.), нефатальные ОНМК в 8% случаев (5 чел.), общая смертность в этой группе составила 7% (4 чел.), сердечно-сосудистая смертность 5% (3 чел.). Основным сердечно-сосудистым событием у пациентов с АГ 1-2 степени по данным 15-летнего наблюдения стал нефатальный ОКС.

Таблица 7.

Данные 15-летнего наблюдения у больных АГ и в группе контроля.

Исходы АГ (207 человек) Контроль (60 человек) ОР ди *

Общая смертность 21 чел.(10%) 4 (6,6%) 1,5 0,4-1,9 0,6

-в т.ч. сердечнососудистая 16 чел.(7,7%) 3 (5%) 1,5 0,6-2,4 0,5

-в т.ч. фатальные ИМ 11 чел.(5,3%) 2 (3,3%) 1,6 0,7-2,8 0,3

-в т.ч. фатальные ОНМК 1 чел (0,5%) 0 0,0

Нефатальные ОКС 74чел.(36%) 7(11%) 3,2 1,5-6,1 6,2

Из них нефатальные О-им 36 чел. (17,4%) 4 (6,6%) 2,6 1,8-5,6 12 7

Нефатальные ОНМК 34 чел. (17%) 5 (8,3%) 2,0 0,9-3,9 2,4

Общая конечная точка 105 чел. (52%) 16 (35%) 2,0 1,2-3,5 8,6

На рисунке 6 приведены направления воздействия факторов риска на исходы артериальной гипертензии по результатам 15-летнего наблюдения.

Рисунок 6. Направленность воздействия основных ФР при длительном проспективном наблюдении за больными АГ.

Риск фатальных осложнений и нефатального Q-ИМ ассоциирован с мужским полом, курением, уровнем общего холестерина, факторами риска ОНМК являются наследственность и САД.

5. Место гипертрофии левого желудочка и ее геометрического варианта среди предикторов сердечно-сосудистых осложнений по результатам длительного проспективного наблюдения.

Из 207 пациентов, закончивших исследование, критерии ГЛЖ на первичном осмотре были выявлены у 105 человек. У 102 пациентов при первичном исследовании в 1991 году признаков ГЛЖ выявлено не было. В таблице 8 приведены данные о частоте различных осложнений у пациентов с разной ММЛЖ.

Таблица 8.

Фатальные и нефатальные осложнения АГ у пациентов с АГ и разной

ММЛЖ.

Осложнения Наличие ГЛЖ (105 чел.) Отсутствие ГЛЖ (102 чел.) ОР ди Х2

Обшая смертность 15С14%1 6(6%) 2,4 1.3-5.1 4.1 *

Смептность от ССЗ 12(11%) 4(4%) 2,9 1.2-5.2 4.1 *

Фатальные ИМ 9(9%) 2(2%) 4,5 2.0-6.4 4.5*

Не<Ъатальные ОКС 4Ш9%1 41(32%) 1,2 0.6-1.9 1.1

НесЬатальные О —ИМ 24(23%) 12(12%) 1,9 1.1-3.1 4.6*

НесЬатальные ОНМК 22(21%) 12(11%1 1,8 1.2-4.1 3.8*

Обшая конечная точка 70(67%) 35í34°/o> 2 1.4-3.9 8.8 **

* - р<0.05; ** -pO.Ol;

У пациентов с ГЛЖ 15-летний риск смерти повышен в 2,4 раза, смерти от сердечно-сосудистых причин в 2,9 раза, риск фатальных ИМ — в 4,5 раза. Гипертрофия ЛЖ повышает риск нефатального <3 - ИМ и ОНМК — в 2 раза. Частота развития всех ССО у пациентов с ГЛЖ достоверно возрастает в 2 раза по сравнению с больными с неизмененной ММЛЖ (х*8,8; р<0.01).На рисунке 7 приведены кривые дожития в двух сравниваемых группах - с наличием и отсутствием ГЛЖ.

Ь о д $« м ма I Р и«е Мо я

1 3 5 7 9 11 13 15 лет наблюдения Рисунок 7. Кривые дожития в двух сравниваемых группах — с наличием и отсутствием ГЛЖ при первичном обследовании.

Из графика видно, что в течение первых 7 лет кривые смертности в двух исследуемых группах идут практически параллельно, к 11 году наблюдения наблюдается отчетливая тенденция к повышению общей смертности у пациентов с ГЛЖ. К четырнадцатому году наблюдения эти различия становятся достоверными (р<0,003). На рисунке 8 приведены кривые сердечно-сосудистой смертности в двух сравниваемых группах - с наличием и отсутствием. ГЛЖ.

I о д Э и г V1V а IР и п с Но п

Рисунок 8. Кривые сердечно-сосудистой смертности в двух сравниваемых группах — с наличием и отсутствием ГЛЖ при первичном обследовании.

Из графиков видно, что кривые сердечно-сосудистой смертности «расходятся» с самого начала наблюдения, к четырнадцатому году наблюдения эти различия становятся достоверными (р<0,05).

На рисунке 9 приведены кривые развития С2-ИМ в двух сравниваемых группах - с наличием и отсутствием ГЛЖ. Кривые развития <3-ИМ «расходятся» с самого начала наблюдения, к 13 году эти различия становятся достоверными (р<0.05).

I о д 5 и и ¡V а IР и п с По п

.iv«

13 5 7 9 11 13 15 лет наблюдения Рисунок 9. Кривые развития (2-ИМ в двух сравниваемых группах - с наличием и отсутствием ГЛЖ при первичном обследовании.

При применении метода Каплана-Майера достоверных различий в частоте развития ОНМК при наличии/отсутствии ГЛЖ выявлено не было (р=0,08 в конце наблюдения).

Таким образом, проанализировав связь ГЛЖ и осложнений АГ при длительном проспективном наблюдении, можно сделать следующие выводы:

1. Гипертрофия левого желудочка повышает относительный риск практически всех осложнений у пациентов с АГ. У пациентов с ГЛЖ 15-летний риск смерти повышен в 2,4 раза, смерти от сердечно-сосудистых причин в 2,9 раза, риск фатальных ИМ - в 4,5 раза. Гипертрофия ЛЖ повышает риск нефатального <3 - ИМ и ОНМК - в 2 раза.

2. Уравнения линейной регрессии дают возможность прогнозировать риск фатальных осложнений и нефатального (2-ИМ у больного АГ на основании показателя ИММЛЖ;

3. Достоверность различий по сравниваемым исходам (фатальные осложнения, С2-ИМ у пациентов с разной ММЛЖ) проявляется к 13 -14 году наблюдения.

5. Геометрические типы гипертрофии ЛЖ в реализации сердечнососудистых осложнений у больных АГ.

Из 207 пациентов, закончивших наблюдение, выявлены следующие модели геометрии ЛЖ:

- неизмененный - 80 человек;

- концентрическое ремоделирование- 22 человека;

- концентрический тип ГЛЖ — 66 человек;

-эксцентрический тип ГЛЖ - 45 человек.

В таблице 9 приведены данные о частоте различных осложнений у пациентов с разными типами ГЛЖ.

Таблица 9.

Фатальные и нефатальные осложнения АГ у пациентов с АГ и разной геометрической моделью ГЛЖ. _____

Осложнения КГЛЖ (66 чел.) ЭГЛЖ (45 чел) ОР ДИ Х2 Р

Общая смертность 10(15%) 6(13%) 1.0 0,4-2,9 0.07 >0,05

Смертность от ССЗ 8(12%) 4(8%) 1.3 0,4-4,2 0.28 >0,05

Фатальные ИМ 6(9%) 2(4%) 2.0 0,4-9,6 0.86 >0,05

Нефатальные ОКС 27(41%) 14(30%) 0.8 0,3-1,8 0.35 >0,05

Нефатальные (}-ИМ 18(27%) 6(13%) 2.0 0,8-4,7 3.0 >0,05

Нефатальные ОНМК 16(24%) 6(13%) 1.8 0,6-3,4 2.0 >0,05

Объединенная 43(65%) 27(60%) 1.1 0,5-12,3 0.30 >0,05

Из приведенной таблицы видно, что сердечно-сосудистые осложнения обусловлены в основном гипертрофией левого желудочка, а не ее геометрическим вариантом, по крайней мере, общепринятым. Концентрический тип геометрии ЛЖ в 1,8-2 раза повышал риск развития <3-ИМ и ОНМК, но статистически незначимо.

Существующие общепринятые критерии типов ремоделирования ЛЖ основаны на выделении концентрического и эксцентрического вариантов ГЛЖ и концентрического ремоделирования без ГЛЖ. Эта стандартная схема была несколько модифицирована по нескольким соображениям: во-первых, по данным как литературы, так и собственным, в качестве отдельного типа ГЛЖ есть смысл рассматривать смешанный, во-вторых, в обследуемой группе с достаточно высокой частотой регистрировался асимметричный тип ГЛЖ с увеличением коэффициента асимметрии ТМЖП/ТЗС свыше 1.3. Среди остальных пациентов с ГЛЖ было рассчитано соотношение объем - масса левого желудочка (КДО/ММЛЖ). При разработке критериев различных геометрических моделей руководствовались соотношением

КДО/ММЛЖ в группе контроля. У 90% группы контроля этот показатель был в пределах 0.5-0.77 (нормальная геометрия), что позволило нам выделить три группы пациентов: показатель выше 0.77 расценивался как эксцентрический тип ГЛЖ (ЭГЛЖ), при уменьшении КДО/ММЛЖ меньше 0.5 - как концентрический тип (КГЛЖ), промежуточный вариант расценивался как смешанный тип (СГЛЖ). Пациенты с меньшим ИММЛЖ составили группу "без ГЛЖ" (БГЛЖ). Группу АГЛЖ составили 29 чел. (14%), группу КГЛЖ - 34 чел. (16%), группу СГЛЖ - 16 чел. (8%), группу ЭГЛЖ - 26 чел. (13%), группу БГЛЖ - 103 чел.(49%). На диаграмме (рисунок 10) представлена структура геометрических типов ГЛЖ у изучаемых пациентов.

□ АГЛЖ И КГЛЖ

□ сглж

□ эглж

ШБГПЖ

Рисунок 10. Частота различных геометрических типов ремоделирования ЛЖ у больных АГ.

Наиболее часто регистрировался типичный концентрический тип ГЛЖ. реже - эксцентрический и асимметричный. Смешанный тип встречался редко.

На рисунке ] 1 приведена частота фатальных сердечнососудистых событий у пациентов с разными геометрическими типами ГЛЖ. Из рисунка видно, что смертность от сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГЛЖ и ЭГЛЖ практически не отличалась от больных с неизмененной ММЛЖ. ГЛЖ реализуется как фактор риска сердечно-сосудистой смерти у пациентов с гипертрофией стенок ЛЖ в рамках КГЛЖ и СГЛЖ.

18% 25%

■ Ь * -

3% 414 4%

I

□ АГЛЖ

□ КГЛЖ

□ СГЛЖ

о эглж

■ БГЛЖ

смертность от ССЗ

Рисунок 11. Сердечно-сосудистая смертность у пациентов с разными типами геометрии ЛЖ.

Смешанный тип гипертрофии левого желудочка, несмотря па сохраненную геомегрию в рамках «нормальной», по частоте фатальных сердечно-сосудистых осложнений соответствует концентрическому тину ГЛЖ, а при сопоставимой массе миокарда левого желудочка даже его превосходит. Частота нефатальных 0-ИМ у пациентов с разными геометрическими типами ГЛЖ Представлена на рисунке 12.

Рисунок 12. Нефатальные С> - ИМ у пациентов с АГ и разными геометрическими типами ГЛЖ.

Закономерность, наблюдаемая при исследовании нсфатальных осложнений, проявляется и при изучении нсфатальных. Частота О-ИМ практически совпадала у больных с АГЛЖ и ЭГЛЖ и соответствовала пациентам с неизмененной ММЛЖ. У пациентов с КГЛЖ н СГЛЖ этот показатель увеличивался в два-три раза.

На рисунке 13 приведена частота ОНМК при разных типах геометрии ЛЖ. Частота ОНМК практически соответствовала группе контроля у пациентов с БГЛЖ (12%), АГЛЖ (10%) и ЭГЛЖ (15%), несколько увеличивалась при СГЛЖ (25%) н была максимальной (35%) при КГЛЖ. Это, пожалуй, единственное осложнение, частота которого выше ори КГЛЖ. чем при СГЛЖ. В случае ОНМК очевидно, большее значение имеет абсолютная толщина стенки ЛЖ, а не масса ЛЖ, которая у пациентов с СГЛЖ выше, чем при КГЛЖ.

35% I 535!

10% 15% 15%

г~ ? а

□ АГЛЖ

■ КГЛЖ

□ СГЛЖ

□ ЭГЛЖ

■ БГЛЖ

нефагапнны# ОНМК

Рисунок 13. ОНМК при разных типах ремоделирования ЛЖ,

Частота неблагоприятных исходов у пациентов с асимметричным и эксцентрическим типами геометрии ЛЖ практически не отличалась от пациентов с «нормальной» ММЛЖ. Эти типы ГЛЖ протекали относительно доброкачественно. У пациентов с концентрическим и смешанным типами ГЛЖ частота неблагополучных исходов возрастала в 2-3 раза. Таким образом, утолщение стенок левого желудочка в рамках концентрического и смешанного геометрических типов является предиктором "сосудистых" осложнений и может быть расценено как суррогатный маркер осложненного течения АГ.

6. Возможности индивидуального прогнозирования сердечнососудистых событий у пациентов с АГ по результатам 15-летнего проспективного наблюдения.

Путем многофакторного анализа (Classification Tree) выделено три независимых фактора риска общей смертности для данной популяции: общий холестерин выше 5,8 ммоль/л, ТЗС выше 1,1 мм и мужской пол.

Путем логистической регрессии выявлено два независимых фактора риска общей смертности: толщина задней стенки левого желудочка и мужской пол. Вероятность развития фатальных осложнений через 15 лет у больного с АГ выглядит следующим образом:

е-«,6+3,4ТЗС+0,«4"(мужской ^-6,6+3,4Т1С+0,64"{мужской пол)

Предсказательная ценность этой формулы около 85%.

Путем многофакторного анализа (Classification Tree) выделено три независимых фактора риска смертности от сердечно-сосудистых причин: общий холестерин выше 5,8 ммоль/л, мужской пол и ТЗС выше 1,1см. Путем канонического регрессивного анализа рассчитано, что сердечно-сосудистая летальность обусловлена набором следующих ФР: ТЗС, наследственный сердечно-сосудистый анамнез, ОХ. Вероятность развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений через 15 лет у больного с АГ выглядит следующим образом:

e-16J+3,«T3C+l,l*(H»tii.)+M8*OXyj+ е-1«Д+3,8ТЗС+1,1*(Насл.)+1^8*ОХ

Формула позволяет строить прогноз с высокой степенью вероятности (96%).

В таблице 10 приведены вычисленные показатели вероятности сердечнососудистой летальности у двух категорий пациентов - с наследственностью и без наследственности по сердечно-сосудистым заболеваниям.

Таблица 10.

Показатели вероятности сердечно-сосудистой смертности

А. Без наследственного анамнеза сердечно-сосудистых осложнений _

ОХ, ммоль/л 5 5,5 6 6,5 7 7,5 8 8,5 9

ТЗС 0,8 см

1 см

1,2 см

1,4 см

1,6 см

Б. С наследственным анамнезом сердечно-сосудистых осложнений

ОХ, ммоль/л 4 4,5 5 5,5 6 6,5 7 7,5 8 8,5 9

ТЗС 0,8 см

1 см

1,2 см

1,4 см

1,6 см

Вероятность менее 5% Вероятность 5 - 9% Вероятность 10-14 % Вероятность 15-19% Вероятность 20% и выше

После проведенного многофакторного анализа (Classification Tree) независимым фактором риска нефатального ОКС явилось утолщение задней стенки ЛЖ выше 9 мм. Независимыми предикторами нефатального Q - ИМ являются курение, наследственный сердечнососудистый анамнез, ТЗС, ОХ выше 5,7 ммоль/л. Наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям повышает относительный риск нефатального Q — ИМ в 3.1 раза, курение в 4 раза, ОХ выше 5,7 ммоль/л в 4.5 раза. Вероятность развития нефатального Q - ИМ через 15 лет у больного с АГ была рассчитана методом канонического дискриминантного анализа и выглядит следующим образом:

е-5,7+1,4ТЗС+0,79*(Насл.)+0,7"ОХ+0,48*к)'реняед+е-5,7+1,4ТЗС+0,79*(П»сл.)+0,7'ОХ+0,48*курение

При использовании этой формулы процент ошибок велик (% совпадений около 60%), что явно недостаточно для индивидуального прогноза. Независимыми факторами риска нефатального ОНМК явились уровень САД свыше 162 мм рт.ст. и ММЛЖ/рост выше 170 г/м. Независимыми факторами риска ОНМК по данным канонического регрессионного анализа стали ММЛЖ/рост и САД. Вероятность развития нефатального ОНМК через 15 лету больного с АГ выглядит следующим образом:

е-8,2+0,011ММЛЖ/рост+0,032САДд+ с-8,2+0,011ММЛЖ7рост+0,032САД МОЖвТ быТЬ

рассчитана с помощью таблицы (таблица 10) с вероятностью 85%.

Таблица 11.

Вероятность развития ОНМК у пациента с АГ

САД, мм рт.ст. 120 130 140 150 160 170 180

ММЛЖ/рост, 50 г/м

75 г/м

100 г/м

125 г/м

150 г/м

175 г/м

200 г/м

225 г/м

250 г/м

__1 Вероятность менее 5%

_ Вероятность 5 - 9%

_ Вероятность 10-14 %

Вероятность 15-19% - Вероятность 20% и выше

Независимыми факторами риска сердечно-сосудистых осложнений стали толщина ЗС левого желудочка свыше 1,1 мм. и уровень ОХ выше 5,7 ммоль/л. Независимые факторы риска осложненного течения АГ по данным логистического регрессионного анализа: наследственный анамнез сердечно-сосудистых осложнений, ММЛЖ и ОХ. Вероятность

развития сердечно-сосудистых осложнений через 15 лет у больного с АГ была рассчитана методом кононического дискриминантного анализа и выглядит следующим образом:

е-6,8+2,4ТМЖП-Ю,92*(Н>сл.)+0,73*ОХд+е-«,8+2,4ТМЖП+0,92«(Пясл.)+0,73»ОХ

При использовании этой формулы процент совпадений мал и составляет менее 65%. Выводы.

1. Артериальная гипертензия уже на ранних стадиях (1-2 степень повышения АД, длительность АГ менее 5 лет) ассоциируется с отягощенным по сердечно-сосудистым заболеваниям наследственным анамнезом (ОР 1.9, р<0.05), курением (ОР 1.5, р<0.01), нарушениями липидного обмена (р<0.01), абдоминальным типом ожирения (р<0,05), повышенным уровнем тощаковой глюкозы (р<0,05), мочевой кислоты (р<0,01), нарушенным суточным ритмом артериального давления по данным СМАД (р<0,05).

2. Установлены следующие основные типы реакции сердечнососудистой системы у пациентов с АГ 1-2 степени:

■ Функциональные нарушения в виде нарушения расслабления левого желудочка (78%) и сосудистой стенки (83,5%);

■ Морфологические изменения в виде гипертрофии левого желудочка (48%), преимущественно по концентрическому типу (30%) и утолщение сосудистой стенки (64%);

■ Нарушение перфузии в почках по вазоконстрикторному (41%) или гипоперфузионному типу (21%) и среднемозговых артериях (24%);

■ Атеросклероз сонных и коронарных артерий (у 50% пациентов), гемодинамически значимый в 4-9% случаях.

3. ГЛЖ в изучаемой когорте ассоциируется с нарушением суточного ритма АД с недостаточным снижением САД (р<0,05)и ДАД (р<0,01) в ночные часы, мужским полом (у2 5,20), наследственным сердечнососудистым анамнезом (у2 5,0), абдоминальным типом ожирения (у2 4,1). Увеличение ТИМ ассоциировано с наследственным сердечно-сосудистым анамнезом (у2 8,2), мужским полом (у2 5,2), повышенными уровнями мочевой кислоты (р<0,05), фибриногена (р<0,05) и липопротеидов низкой плотности (р<0,01). Процессы гипертрофии левого желудочка и сосудистой стенки являются точкой приложения и показателями степени воздействия большинства факторов риска и компонентов липидно-метаболического синдрома.

4. Корреляционные связи внутри сердечно-сосудистого континуума (г=0.31-0.41) свидетельствуют об однонаправленности процессов утолщения стенок левого желудочка, структурно-функциональных изменений сосудистой стенки в рамках единого, «гипертрофического» типа перестройки сердечно-сосудистой системы.

5. Установленные корреляционные связи между ИММЛЖ и процессами атеросклероза сонных (г=0.34) и коронарных артерий (г=0.43) позволяют считать гипертрофию левого желудочка, наряду с ТИМ и функциональным состоянием эндотелия, суррогатным маркером атеросклероза.

6. Установлена гетерогенность изменений кровотока в почках. Повышение скоростных показателей кровотока с повышенным периферическим сопротивлением и признаками ангиоспазма выявляются у 41% пациентов, гипоперфузионные нарушения в виде снижения скоростных показателей в аркуатных артериях почек у 21% пациентов. Вазоконстрикторный тип периферического кровотока ассоциирован с поражением сердца (гипертрофия левого желудочка преимущественно по концентрическому типу), а гипоперфузионный — с сосудистыми поражениями (с утолщением ТИМ и дисфункцией эндотелия).

7. Пациенты с АГ 1-2 степени отличаются симметричным снижением кровотока в среднемозговых артериях и повышенным сопротивлением в сосудах головного мозга. Снижение пиковой скорости в среднемозговых

артериях выявлено у 24% пациентов и ассоциировано с процессами гипертрофии левого желудочка и сосудистой стенки, нарушенной способностью плечевой артерии к дилатации, процессом атеросклероза в сонных артериях (р<0,05).

8. Гипертрофия левого желудочка повышает относительный риск практически всех конечных точек сердечно-сосудистого континуума. При этом у пациентов с ГЛЖ 15-летний относительный риск фатальных осложнений повышен в 2,4 раза, смерти от сердечно-сосудистых причин в 2,9 раза, риск фатальных ИМ - в 4,5 раза, риск нефатального - ИМ и ОНМК - в 2 раза. Различия по сравниваемым исходам проявляются к седьмому году наблюдения и становятся достоверными к 13-14 году. Пациенты со смешанным типом ГЛЖ отличаются высокой смертностью от сердечно-сосудистых причин и частым развитием ОКС, концентрический тип ГЛЖ является предиктором нефатальных ОНМК.

9. Независимыми факторами риска сердечно-сосудистых осложнений по данным 15-летнего проспективного наблюдения являются толщина задней стенки левого желудочка (свыше 1,1 мм), уровень общего холестерина крови (выше 5,7 ммоль/л) и наследственность. Независимыми факторами риска фатальных сердечно-сосудистых осложнений являются общий холестерин (выше 5,8 ммоль/л), мужской пол, толщина задней стенки левого желудочка (выше 1,1 см). Независимые предикторы острого коронарного синдрома — толщина задней стенки левого желудочка (выше

0.9.мм), уровень общего холестерина, наследственность и курение, а нефатапьного ОНМК — уровень систолического артериального давления выше 162 мм рт.ст. и ММЛЖ/рост выше 170 г/м2.

10. Процессы структурно-функционального ремоделирования миокарда и сосудистой стенки объединены в многоуровневую систему формирования поражения органов-мишеней с их последующей гипоперфузией и инициацией генерализованного атеросклеротического процесса и являются показателями высокого риска сердечно-сосудистых осложнений по результатам длительного проспективного наблюдения. Практические рекомендации.

1. Установленный количественный вклад каждого фактора риска, включая такие, как общий холестерин (выше 5.7 ммоль/л), наследственный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям, показатели эхокардиографического обследования (толщина ЗС выше 0,9 см, ММЛЖ/рост выше 170г/м2) позволяют использовать эти данные для индивидуального динамического контроля, обозначения целевых уровней факторов риска и оценки эффективности лечебно-профилактических мероприятий.

2. Определенные в работе тесные взаимосвязи между отдельными компонентами сердечно-сосудистого континуума дают основание

рекомендовать комплексный интегрированный подход для достижения наиболее эффективных лечебно-профилактических мероприятий.

3. Результаты работы позволяют выявить группы пациентов с наиболее высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности, такие, как гипертрофия левого желудочка, преимущественно по концентрическому и смешанному типам, увеличение общего холестерина (выше 5,7 ммоль/л).

4. Стратификация сердечно-сосудистого риска у пациентов с АГ 1-2 степени по составленным таблицам риска с включением в качестве исходных показателей «традиционные» факторы риска и основные параметры сердечно-сосудистого ремоделирования позволяют с высокой долей вероятности строить долгосрочную модель сердечно-сосудистого континуума в конкретной клинической ситуации.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Григоричева, Е.А. Структурно-функциональная характеристика миокарда левого желудочка при гипертонической болезни II стадии [Текст] / Е.А. Григоричева // 2 съезд ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине: тезисы докл.. - Москва, 1995.-С.49.

2. Григоричева, Е.А. Особенности функционального состояния сердца у больных эссенциальной гипертензией различного пола и возраста [Текст] / Е.А.Григоричева, А.С Празднов // Новые технологии профилактики, диагностики и лечения в клинике внутренних болезней,-Челябинск, 1997. - С.33-34.

3. Григоричева, Е.А. Стрессэхокардиография с изометрической нагрузкой в диагностике нарушений диастолы у больных эссенциальной гипертензией [Текст] / Е.А. Григоричева, A.C. Празднов, С.А. Празднов // Визуализация в клинике. - 1998. — N13. -С.6-8.

4. Григоричева, Е.А. Функциональное состояние миокарда у больных эссенциальной гипертензией с различными типами гипертрофии левого желудочка [Текст] / Е.А. Григоричева, A.C. Празднов // Артериальная гипертензия. - 1998. - Том 4, N1. - С.74-75.

5. Григоричева, Е.А. Типы ремоделирования левого желудочка у больных постинфарктным кардиосклерозом по данным эхокардиографического и допплерэхокардиографического обследования [Текст] / Е.А. Григоричева, A.C. Празднов, О.А.Турышева и соавт. // Артериальная гипертензия. - 1998. - Том 4, N1. - С.76-77.

6. Григоричева, Е.А. Функциональное состояние левого желудочка у больных артериальной гипертонией с различными типами гипертрофии левого желудочка в покое и при ручной изометрической нагрузке [Текст] / Е.А. Григоричева, A.C. Празднов // Кардиология. -1999. - Том 39, N 39. -С.17-20.

7. Григоричева, Е.А. Диастолическая дисфункция у больных эссенциальной гипертензией без электрокардиографических и эхокардиографических признаков гипертрофии левого желудочка [Текст] // Е.А. Григоричева, A.C. Празднов // Всероссийский кардиологический журнал. -1999. -N4.- С.35-36.

8. Григоричева, Е.А. Диастолическая функция левого желудочка у больных эссенциальной гипертензией. Клинико-инструментальное сопоставление [Текст] / Е.А. Григоричева, A.C. Празднов, Л.М.Яшина // III съезд Российской Ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине: тезисы докл.- Москва, 1999. - С.46.

9. Григоричева, Е.А. Типы ремоделирования левого желудочка и функциональное состояние сердца у больных эссенциальной гипертензией по данным эхокардиографического исследования в покое и при изометрической нагрузке [Текст] / Е.А. Григоричева // III съезд Российской Ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине:тезисы докл.- Москва, 1999. - С.202.

Ю.Бурмистрова, А.Л. Хроническое хламидиозное носительство и атеросклеротическое поражение сосудов у больных артериальной гипертензией. Клинико-инструментальные и иммуногенетические аспекты [Текст] / А.Л. Бурмистрова, Е.А.Григоричева, Т.А.Суслова // Проблема инфекции в клинической медицине. Научная конференция и VIII съезд Итало-Российского общества по инфекционным болезням. -Санкт-Петербург, 2002. - С.58-59.

11.Григоричева, Е.А. Объемная перегрузка левого желудочка в диагностике пластических изменений миокарда у больных артериальной гипертензией с асимметричным ремоделированием левого желудочка [Текст] / Е.А. Григоричева, М.Е. Квиринг, М.А.Щипицын // Актуальные проблемы кардиологии:тезисы конференции с международным участием. -Тюмень, 2002. -С.48-50.

12.Григоричева, Е.А. Цитокиновый профиль у больных артериальной гипертензией [Текст] / Е.А. Григоричева, И.В. Шмунк., А.Л. Бурмистрова // International Jornal on Immunorehabilitation. - 2003. - Том 5, N2. -C.255.

13.Григоричева, Е.А. Типы геометрии и функциональное состояние левого желудочка у больных постинфарктным кардиосклерозом по данным эхокардиографического и допплерэхокардиографического обследования [Текст] / Е.А. Григоричева // Спорные и нерешенные вопросы сердечной недостаточности: тезисы конференции. - Москва, 2003. - С.32.

14.Григоричева, Е.А. Место Chlamydia Pneumonia в развитии атеросклероза сонных артерий у больных артериальной гипертензией[текст] / Е.А. Григоричева, А.Л. Бурмистрова, A.C.

Празднов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2003. —Том 2,N3 (приложение). - С. 90.

15.Сорокин, A.B. Толщина комплекса интимы-медии сонной артерии в оценке риска сердечно-сосудистых осложнений у больных артериальной гипертензией [Текст] / A.B. Сорокин, Е.А. Григоричева, A.C. Празднов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2003. — Том 2,N3 (приложение). - С.302.

16.Григоричева, Е.А. Иммунологические и дисметаболические нарушения в реализации процессов ремоделирования левого желудочка у больных артериальной гипертензией [Текст] / Е.А. Григоричева, A.JI. Бурмистрова., A.C. Празднов и соавт. // Актуальные вопросы кардиологии: материалы XI ежегодной научно-практической конференции с международным участием. — Тюмень, 2004. - с.70.

17.Григоричева, Е.А. Вклад иммунологических и дисметаболических нарушений в формирование гипертрофии левого желудочка и ее вариантов (по материалам кардиологического отделения ДКБ г.Челябинска) [Текст] /Е.А. Григоричева, А.Л.Бурмистрова, И.В.Шмунк и соавт. // Актуальные вопросы кардиологии и внутренней патологии: материалы научно-практической конференции— Челябинск, 2004. — С.10-12.

18.Григоричева, Е.А. Ремоделирование сердца и сосудов у больных артериальной гипертензией, ассоциированной с сахарным диабетом [Текст] / Е.А. Григоричева, М.Г. Москвичева // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2004. —N1.- С. 132-133.

19.Григоричева, Е.А. Морфо-функциональные особенности поражения сердца и сосудов у больных сахарным диабетом, ассоциированным с артериальной гипертензией [Текст] / Е.А. Григоричева, М.Г. Москвичева // Сердечная недостаточность 2004: материалы конференции.- Москва,2004. - С.67.

20.Сорокин, A.B. Роль отягощенной наследственности в ремоделировании сердца и сосудов у работников локомотивных бригад с различным уровнем артериального давления [Текст] / А.В.Сорокин, Е.А. Григоричева, Д.Л. Пестова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2004. -Том 3, N4 (приложение 2). -С.459.

21.Григоричева, Е.А. Дисфункция эндотелия и поражение органов-мишеней у больных артериальной гипертензией [Текст] / Е.А. Григоричева // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2004. — Том 3,N4 (приложение 2). -С.124.

22.Дубачинский, Л.Я. Ремоделирование сердца и сосудов у работников железнодорожного транспорта, больных артериальной гипертензией / Л.Я. Дубачинский, Е.А. Григоричева, A.B. Сорокин, Д.Л. Пестова // Здравоохранение на железнодорожном транспорте государств-

участников СНГ на современном этапе: теория и практика: сб. науч.-практ. работ: в 2 т. - М., 2004. - T. I. - С. 332-336.

23.Григоричева, Е.А. Результаты 10-летнего проспективного наблюдения за больными артериальной гипертензией с разными геометрическими типами ремоделирования левого желудочка [Текст] / Е.А. Григоричева // Вестник аритмологии. —2005. -Том 39, приложение А.- С.32-33.

24.Григоричева, Е.А. Проба с реактивной гиперемией плечевой артерии -комплексный показатель функциональной перестройки сосудистого звена у больных артериальной гипертензией [Текст] / Е.А. Григоричева // Артериальная гипертензия в практике врача терапевта, невролога, эндокринолога и кардиолога: тезисы конференции. - Москва, 2006. -С.45.

25.Grigoricheva, Е.А. Endothelial function and cardiovascular remodeling in patient with arterial hypertension [Text] / E.A. Grigoricheva, N.S. Krasnopolskaya // V World Cjngress of the International Cardiac Doppler Society.-abstract book. -Tumen. -2006. - C.6-7.

26.Shmunc, I.V. Relation of Serum Cytokine Concentrations, Antibodies to Chlamydia Pneumonia and HLA to Cardiovascular Markers in Patients with Essential Arterial Hypertension under Condition of Man-caused Loading of Chelyabinsk City [Text] / I.V. Shmunc, A.L. Burmistrova, T.F. Suslova, E.A. Grigoricheva // European Journal of Natural History. -2006. -N3. -P130-131.

27.Бурмистрова, АЛ. HLA и цитокины у больных эссенциальной артериальной гипертензией [Текст] / A.JI. Бурмистрова, И.В. Шмунк, Т.В. Суслова, Е.А. Григоричева//Аллергология и иммунология. -2006. -Том 7,N3. —С.343-344.

28.Григоричева, Е.А. Нагрузочные пробы в верификации систолической и диастолической дисфункции у больных артериальной гипертензией [Текст] / Е.А. Григоричева // Задачи кардиологии в реализации национального проекта «Здоровье» - Челябинск, 2006. - С.43-44.

29.Шмунк, И.В. HLA - антигены, антитела к Chlamydia Pneumonia и уровень цитокинов у больных эссенциальной артериальной гипертензией [Текст] / И.В.Шмунк, Т.А.Суслова, А.Л.Бурмистрова, Е.А.Григоричева II Успехи современного естествознания. -2006. —N6. -С.92-93.

ГРИГОРИЧЕВА Елена Александровна

ТИПОВЫЕ РЕАКЦИИ И ОСОБЕННОСТИ МНОГОУРОВНЕВЫХ ВЗАИМОСВЯЗЕЙ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ МИОКАРДА И СОСУДОВ У ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ 1-2 СТЕПЕНИ, ИХ ВКЛАД В КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО КОНТИНУУМА (15-ЛЕТНЕЕ ПРОСПЕКТИВНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ)

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Автореферат напечатан по решению профильной комиссии ГОУ ВПО УГМА Росздрава от 17.05.07 г.

Отпечатано в ООО «Проспект-Центр» с готовых оригинал-макетов заказчика

Тираж 100 экз. Заказ № 341

г.Челябинск, пр.Ленина, д.53, тел.2-308-200, факс 236-13-14