Автореферат и диссертация по медицине (14.01.07) на тему:Терапия злокачественных лимфопролиферативных заболеваний с учетом индивидуальной чувствительности их к противоопухолевым химиопрепаратам

СП

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ ІНСТИТУТ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЇ ПАТОЛОГІЇ, ОНКОЛОГІЇ

.....І РАДІОБІОЛОГІЇ ім. Р.Є.КАВЕЦЬКОГО '

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ УКРАЇНСЬКИЙ НАУКОЗО-ДОСШДНИЙ ІНСТИТУТ онкологи ТА РАДІОЛОГІЇ

На правах рукопису

_ 9 ЙЮЛ 1997

ПОНШАРЬОВА Ольга Володимирівна

ТЕРАПІЯ ЗЛОЯКІСНИХ ЛІШШРОЛІФЕРАТЙВНИХ ЗАХВОЯОВАНЬ З УРАХУВАННЯМ ЇХ ІНДИВІДУАЛЬНОЇ ЧУТЛИВОСТІ ДО ПРОТИПУХЛИННИХ ХІМІОПРЕПАРАТІВ

14.01*07 - онкологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Київ - 1997

Роботу виконано в Українському науково-дослідному інституті онкології і радіології ШЗ України

Науковий керівник - заслужений діяч наук України, доктор .медичних наук, професор Л.П.Кіндзедьський Офіційні опоненти - доктор медичних наук, професор Г.І.Кулік

доктор медичних наук, професор А.Ф.Романова

Провідна установа - Київська ыедична академія пісзлядипломної

освіти.

Захист дисертації відбудеться "<2£" 1Э97 р. о !<2 ^годині

на засіданні спеціалізованої вченої ради Д. 01.83.02 в Інституті експери ментальної патології, онкології та радіобіології ім. Р.Є.Кавецького НАН України ва адресою: 252022, Київ, вул. Васильківська, 45.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці ІЕПОР НАН Уіфаїни Автореферат розісланий '* <ИН" ^[МЛііА 1997 р.

Вчений секретар спеціалігованої ради

Ю.В.Яніш

ЗАГАЛЬНА. ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність дослідження:

Протягом останніх років відмічається тенденція до зростання захворюваності на злоякісні новоутворення та смертності від них; це спостереження має відношення і до злоякісних лімфопроліфера-тивних захворювань. Так, у 1995 році на Україні вперше зареєстровано 7587 випадків злоякісних новоутворень лимфоїдної та кровоут-ворювадьної тканини, що складає 14,8 °/оооо. з них злоякісних лімфом - 7,0 0/0000- У 1981 р. захворюваність на гемобластози складала тільки 12,0 °/оооо; всього в 1981 році зареєстровано лише 5996 випадків гемобластозів. Помітною є також тенденція до підвищення рівню смертності від гемобластозів; навіть протягом останніх декількох років можна спостерігати збільшення кількості випадків смерті; так, у 1994 р. смертність від гемобластозів складала 11,0 °Лзооо* тоді як у 1992 р. - 10,8 °/оооп.

Злоякісні лімфопроліферативні захворювання найбільш паш-рені серед здатної до праці молоді та жінок дітородного віку, що робить осоилшзи актуальним завдання щодо оїїтїїмКБзді і існуючих лікувальних методик. Неблагонадійний екологічніш стан, що склався внаслідок аварії на Чорнобильскій атомній електростанції, сприяє агресивнішому перебігу злоякісних новоутворень на фоні надбаного імунодефіциту, що вимагає пошуку нових підходів до їх лікування.

Використання поліхіміотерапії у поєднанні з опромінюванням під час лікування злоякісних лімфопроліферативних захворювань у більшості хворих призводити до ’ довгострокових ремісій, що майже дорівнюють повному одужанню, тому що згадана група злоякісних новоутворень вельми чутлива до дії цитостатиків. Однак у частини пацієнтів перебіг захворювання мав схильність до частого виникнення рецидивів, пр викликає необхідність багаторазового повторного застосування хіміо-променевої терапії.

Внаслідок неодноразового використання у процесі лікування традиційних комбінацій протипухлинних препаратів до тих цитоста-тичних засобів, що вживались найчастіше, виникає резистентність, яка призводить до зниження ефективності терапії. Для того, щоб подолати явище стійкості до цитостатичних засобів та поліпшити безпосередні та віддалені результати лікування, є необхідним пошук нових нетрадиційних підходів до терапії хвороби Ходжкіна та неходжкинських лімфом.

- г -

Рівні способи можливі для покращання ефективності хіміотерапії. До них відноситься, по-перше, пошук нових протипухлинних засобів; по-друге, використання різних модулоочих препаратів, що відновлюють або підвищують чутливість клітин пухлини до цитостатиків; по-третє, пошук нових засобів введення протипухлинних препаратів; по-четверте, пошук нетрадиційних комбінацій хіміопрепаратів s урахуванням індивідуальної чутливості до них.

За даними літератури існує багато методик визначення чутливості до цитостатичних засобів in vitro перед початком лікування, що дозволяють прогнозувати ефективність хіміотерапії. Однак, запропоновані способи визначення індивідуальної чутливості до хіміопрепаратів не знайшли широкого застосування у клінічній практиці внаслідок необхідності створювання спеціальних умов для проведення дослідження, потреби у коштовній апаратурі, складності та травматичності отримання матеріалу для дослідження (а дуже часто

- і неможливості повторного дослідження у динашщі через необхідність багаторазового оперативного втручання) а також технічної складності самої методики та необхідності у довготривалій експозиції .

У 1984 році у Київському НДІ гематології та переливання крові А.С.Звєрновою із співавт. було розроблено простий та доступний диск-агаровий метод визначення чутливості до протипухлинних хіміопрепаратів з використанням за суботрат периферічної крові, що первісно був застосований для індивідуального добору хіміопрепаратів хворим на гострий лейкоз.

У практиці клінічної онкології до сього часу не було запропоновано доступного для широкого використання методу визначення індивідуальної чутливості до протипухлинних препаратів. Однак відомі експериментальні дані, щр демонструють схожі біохімічні особливості нормальних та зазнавших, .ялонкісної трансформації клітин хворої людини. Так, Lum D.L. е.а. (1993) доводить наявність експресії Р-глікопротеїну у нормальних тканинах людини; здійснена порівняльна оцінка рівню експресії Р-глікопротеїну та пкіг-гену, рівней глутатіонзалежних ферментів, активності 06-алкілгуа-нін-ДНКтрансферази у морфологічних зразках раку молочної залози, раку товстої кишки та у.нормальних тканинах; на підставі результатів дослідження зроблено висновок про відсутність істотної різниці між активністю ферментів у нормальних тканинах та клітинах

пухлини (Redmond S. е.а., 1990). Такі експериментальні спостереження дозволили авторові цього дослідження провести апробацію методики визначення індивідуальної чутливості до хіміопрепаратів з використанням як субстрату периферічної крові пацієнтів, хворих на лімфогранулематоз або неходжкінські лімфоми.

Мета дослідження:

Підняти ефективність лікування хворих на злоякісні лімфопро-ліферативні захворювання шляхом індивідуального добору цитостатичних препаратів, використовуючи результати визначення чутливості до них.

Завдання дослідження:

1.Провести дослідження залежності індивідуальної чутливості до протипухлинних препаратів від клітинної форми неходжкінської лімфоми або морфологічного варіанту хвороби Ходжкіна.

2.Вивчити особливості індивідуальної чутливості до хіміопрепаратів у первинних хворих та у пацієнтів, які раніше багаторазо-

■»*» ммолмам* • тя»* “ *■> л пігл«/п«жтш

,Ц -і W J.ОХ>СШrt Гк](|Л/П * Ot» w

3.Визначити залежність особливостей індивідуальної чутливості до цитостатичних засобів від локализації злоякісного процесу.

4.Визначити залежність особливостей індивідуальної чутливості до цитостатиків від соматичного стану хворого.

5.Провести дослідження ефективності курсів хіміотерапії, що складені з урахуванням індивідуальної чутливості до протипухлинних препаратів, у хворих на лімфогранулематоз або неходжкінські лімфами.

Наукова новизна дослідження:

Вперше отримані результати дослідження індивідуальної чутливості до протипухлинних препаратів за диск-агаровою методою у пацієнтів із злоякісними лімфопроліферативними захворюваннями та проведено вивчення впливу нозологічної форми, морфологічного варіанту або клітинної форми, локализації процесу та тяжкості соматичного стану хворого на індивідуальну чутливість до хіміопрепаратів у пацієнтів, хворих на лімфогранулематоз або неходжкінську лімфому.

Вперше розроблено нетрадиційні поєднання цитостатичних препаратів на основі їх індивідуального добору згідно з чутливістю, які було застосовано з подальшим урахуванням повноти та тривалості ремісії, якої було досягнуто, та загального виживання.

Практична цінність роботи:

Диск-агаровий метод, за допомогою якої визначалась чутдиЕість до цитостатиків, є дуже простою у виконанні, не вимагає тривалої експозиції та може бути повтореною неодноразово у процесі лікування для індивідуального добору протипухлинних препаратів хворим на лімфогранулематоз або неходжкінську дімфому, що дозволяв використовувати його як експрес-метод для попереднього прогнозування ефективності лікування, створення оптимальних комбінацій цитостатичних засобів та зшзьення рівню токсичної дії на організм хворого шляхом виключення низькоефегсшвних препаратів.

Серед хворих, які дістали хіміотерапію згідно із індивідуальною чутливістю, було досягнуто більшої кількості -повних ремісій та достовірно кращих віддалених результатів лікування (загального та вільного від рецидивів виживання).

Апробація роботи:

Дисертацію виконано згідно з планом досліджень Українського науково-дослідного інституту онкології та радіології МОЗ Уіфаїни ВН.18.00.0005.86 "Розробити індивідуальні методики діагностики та лікування розповсюджених форм та рецидивів лімфом" та ОК.18.00.0023.91 "Вивчити особливості перебігу, диференційної діагностики злоякісних дімфопроліферативних захворювань, розробити принципово нові підходи до їх лікування з урахуванням хронічного опромінення людей після аварії на ЧАЕС".

Основні положення дисертації було докладено на наукових конференціях Українського ВДІ онкології та радіології у 1993-1994 роках, Міжнародному Конгресі молодих вчених (Київ, 1994), на науково* практичній конференції онкологів України "Обгрунтування комплексних методів лікування злоякісних пухлин основних локали-зацій" (Керч, 1993), І Європейському конгресі із питань хіміотерапії (Глазго, 1995), VII Міжнародному конгресі із питань протиракового лікування (Парик, 1997). -

Упровадження у практику:

Результати, які були отримані, опубліковано у методичних рекомендаціях та упроваджено у практику роботи Українського НДІ онкології та радіології, Українського НДІ гематології та переливання крові.

Публікації:

Основні положення дисертації опубліковано у 9 друкованих роботах, у тому числі 1 методичних рекомендаціях.

* Структура та обсяг дисертації:

Дисертаційна робота викладена на ,.12>і сторінках машинопису та складається із вступу, 4 глав, заключної частини, висновків і списку літератури (57 вітчизняних та 96 іноземних). Робота ілюстрована 23 таблицями.

МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ

Загальна характеристика хвора, що спостерігались:

З метою оптимігації протипухлинної хіміотерапії було проведено 441 дослідження індивідуальної чутливості до цитостатичних препаратів 246 хворим злоякісними лімфапроліферативними захворюваннями, які знаходились на стаціонарному лікуванні у відділенні системних пухлинних захворювань Українського науково-дослідного

і ^пшііпп »»» і тп пігп^іл > \4ГУЗ тіг ггапч і и Л ҐІОО тгп

xii.Ui.114J! лу Л А АМг <14 М(^и «Г * *444 / X у X фЛ,\4

1991 року та згодом спостерігались протягом 1-5 лет. За даними обласних онкологічних диспансерів України було зібрано відомості про віддалені- результати лікування. Серед хворих основної групи у 161 було діагностовано лімфогранулематоз (65,5%), у 85 - неходжкінську лімфому (34,5%); ПОМІЖ них було 134 жінки (54,5%) та 112 чоловіків (45,5%) у віці від 15 до 79 років.

Контрольна група складалась із 204 хворих на лімфогранулематоз та 150 пацієнтів з неходжкінськими лімфомами, які дістали лікування з використанням традиційних схем поліхіміотерапії.

Всього у цьому дослідженні проаналізовано історії хвороби 600 пацієнтів із злоякісними лімфопроліферативними захворюваннями, серед них 365 - хворих на лімфогранулематоз (60,8%) та 235 -на неходжкінські лімфоми (39,2%); жінок - 345 (57,5%), чоловіків

- 255 (42,5%).

Діагноз вперше було встановлено у 251 хворих (41,8%), у 349 пацієнтів (58,2%) було діагностовано рецидиви захворювання рійної локалізації. Рецидиви були першими у 181 із 349 хворих (51,9%), а повторними - у 168 пацієнтів (48,1%).

Істинні рецидиви було визначено у 25 (7,2%) хворих із 349, рецидиви-розповсюдження - у 99 (28,4%) хворих, рецидиви-дисеміна-ції - у 144 (41,2%) пацієнтів, маргинальні рецидиви - у 14 (4,0%)

хворих; у 67 (19,2%) випадках із первісно діагностованої) IV стадією було визначено прогресування хвороби.

Методика дослідження:

Індивідуальна чутливість до цитостатичних засобів визначалась за допомогою диск-агарового методу, яку було розроблено у 1984 році у Київському НДІ гематології та переливання крові А.С.Звєрковов, В.П.Євтух, Т.В.Сосюрсго. У процесі дослідження 1 мл венозної кровї хворого, якої добуто стерильно на гепарині, наноситься на 27. м’ясо-пептонне агарове середовище к чашці Петрі. Після нанесення крові на чашку Петрі вона витримується 10-15 хвилин на горизонтальній поверхні для того, щоб клітіни осіли на агарі. Після того на кров накладають пінцетом диски, інфільтровані протипухлинним препаратом, маркуючи їх з боку денця чашки. На одну чашку Петрі можна наносити не більше чотирьох дисків. Після того чашки с кров'ю та препаратами інкубують при температурі 37° С 18 годин. Після інкубації виміряють зону, вільну від клітін, в ми, включно з-діаметром диску з цитостатичним препаратом. Діаметр диску дорівняє 6 мы. Ягацр вільної зони навколо диску немає або вона дорівнює 6-8 мм разом із диском, клітини вважаються нечутливими до препарату. Чим більше вільна зона навколо диску, тим виде рівень чутливості до препарату.

Индивідуальна чутливість визначалась до таких протипухлинних препаратів: циклофосфан, адріабластин, фарморубіцин, Ь-аспарагі-наза, вінбластин, розевін, цитозар, брунеоміцин, рубоміцин, вінк-ристин, онковін, натулан, 6-меркаптопурин, метотрексат, блеомі-цин, хлорбутін, допан, мустарген, кариолізин, тіофосфамід, прос-підин, спіробромин, дакарбазін, мівлосан, мієлоброшл.

Під час створення індивдуальної програми поліхіміотерапії в першу чергу призначались ті з цитостатиків, чутливість до яких визначалась як найвища. У тих випадках, коли рівень чутливості до декількох протипухлинних препаратів виявлявся рівним, перевагу було віддано тим з них, які в меньшій мірі завдавали токсичного впливу на органи та тканини; брались до уваги також індивідуальні особливості кожного клінічного випадку. Згідно із класичним каноне»» поліхіміотерапії, вважалось неприпустимим призначення протягом одного курсу поліхіміотерапії цитостатичниих препаратів, здатних взаємно посилювати токсичну дію.

Хворі, яких було включено до программи дослідження, поділені

на такі підгрупи:

1 - первинні хворі на лімфогранулематоз;

2 - хворі із недісемінованими формами рецидивів лімфогранулематозу;

3 - хворі із дисемінованими формами рецидивів хвороби Ходж-

кіна;

4 - хворі із неходжкинськими лімфомами низького ступеню злоякісності;

5 - пацієнти із неходжкинськими лімфомами проміжного ступеню злоякісності;

6 - хворі із неходжкинськими лімфомами високого ступеню злоякісності ;

7 - пацієнти із неходжкинськими лімфомами з неуточненою клітинною формою.

В залежності від наявності симптомів інтоксикації, ступеню розповсюдження системного пухлинного процесу та його гістологічного варіанту хворим призначалась моно-, поліхіміотерапія або комбінована хіміо-променева терапія. Хворим основної групи було призначено хіміотрералію а урахуванням індивідуальної чутливості, групи контролю - протипухлинні препарати у складі традиційних схем.

По закінченні курсу лікування було проведено оцінку безпосередніх (повнота ремсії), а у процесі подальшого спостереження -віддалених результатів лікування (загального та вільного від рецидивів виживання - через 3 місяці, 1, 3, та 5 років після закінчення лікування).

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Індивідуалізація хіміотерапевтичного лікування дозволила у багатьох випадках відмовитись від недостатньо обгрунтованого призначення препаратів групи резерву, які мають досить високий рівень загальногоксичної дії. Хіміотерапія з урахуванням індивідуальної чутливості в усіх випадках її застосування призвела до бажаного результату: у групі первинних хворих дозволила стабілізувати процес та розпочати променеву терапію, у пацієнтів із не-дисемінованими формами рецидивів - досягти реіндукції ремісії, а у випадках рецидивів-дисемінацій або прогресування IV стадії -ліквідувати клінічні та лабораторні ознаки активності процесу. Для інкурабельних хворих лікування з урахуванням чутливості до

цитостатиків, ир проводилось як "терапія відчаю", дозволило зменшити страждання, досягти покращання загального стану та в деякій мірі збільшити тривалість життя.

У цьому дослідженні проаналізовано історії хвороби 74 первинних пацієнтів, хворих на лімфогранулематоз, що отримали полі-хіміотерапію з урахуванням індивідуальної чутливості до цитостатиків, та 63 хворих групи контролю. Із 74 первинних хворих, що одержали поліхіміотерапію а урахуванням індивідуальної чутливості, закінчив лікування та доояг повної ремісії 71 хворий (95,8%). Часткової ремисі'і було досягнуто у двох хворих (2,78%) з ІУБ стадією захворювання. У одного з обстежених пацієнтів (1,42%) удалося досягти лише короткочасного покращання. Серед хворих контрольної групи клінічної ремісії було досягнуто тільки у 47 (74,6%), серед них повної - у 44 (69,8%); у 16 пацієнтів (25,4%) ефекту від лікування не було або спостерігалось прогресування на фоні лікування. Порівняння віддалених результатів лікування основної та контрольної груп дозволяють простежити статистично достовірне підвищення загального та вільного від рецидивів виживання у групі хворих, що дістали індивідуализованої поліхіміотерапії; це особливо помітно під час порівняння даних 1- та 3-річнога виживання у ремісії (98,63±5,14% основної та 78,86±1,35% контрольної груп наприкинці 1-го року спостереження та 87,3б±б,12% основної та 61,72+6,12% контрольної перед кінцем 3-го); на 5-му року спостереження відмічається тенденція до зрівняння показників вільного від рецидивів виживання. Поліпшення безпосередніх результатів відбувається внаслідок підвищення ефективності лікування пацієнтів, резистентних до традиційних схем поліхіміотерапії.

Підгрупа недисемінованих форм рецидивів лімфогранулематозу поєднує 37 випадків основної групи та 51 - контрольної. Усі пацієнти основної групи досягли повної (80,5%) або часткової (19,4%) ремісії, тоді як серед хворих групи контролю у 51,4% випадків ре-мисії досягнуто не було. Показники загального та вільного від рецидивів виживання хворих основної групи спочатку вищі за аналогічні показники групи контролю, однак пізніше показники вільного від рецидивів виживання груп, що порівнюються, має тенденцію до зближення та різниця між ними стає недостовірне® (1-річне безре-цидивне виживання у основній групі 100%, у контрольній - 70,15±7, 74%, 5-річне - 50,75±11,18% та 38,26±8,22% відповідно). Навпаки,

показники загального виживання основної та контрольної груп на початку спостереження істотно не відрізняються один від одного, але пізніше такий показник основної групи статистично достовірно перевищує аналогічний показник групи контролю (1-річне загальне виживання у основній групі - 1002, групі контролю'- 97,14±2,827., 5-річний - відповідно 67,69±10,16 та 38,0б±8,21%),що в істотним доказом переваги індивідуалізованої поліхіміотерапії над тра-дицїійною.

‘ Численною групою подані дисеміновані форми рецидивів лімфогранулематозу; у основній групі- 56 випадків, у контрольній - 90.

Безпосередні результати індивідуалізованого лікування хворих із дисемінованими формами рецидивів хвороби Ходжкіна можна оцінити як дуже задовільні для будь-якої локалізації вогнищ ураження. Навіть у пацієнтів з ураженням печінки, що віднесені до категорії інкурабельних, хіміотерапія з урахуванням індивідуальної чутливості викликала тимчасове полегшення стану та покращувала якість їх життя, У паціРнті* і я прогипотиано більш благонадійними локалізаціями процесу хіміотерапія з урахуванням індивідуальної чутливості призвела до повної або часткової ликвідації клінічних та лабораторних ознак захворювання (у 82,IX випадків з 56) та поліпшення віддалених результатів лікування. Серед 90 пацієнтів контрольної групи лише у 53,2% випадків безпосередні результати лікування були задовільними; переважали випадки прогресування на фоні традиційного лікування (46,81), у тому числі на фоні поліхіміотерапії з використанням препаратів резерву.

Найвищий рівень ефективності індивідуалізованої поліхіміотерапії особливо помітний у підгрупах, що містять прогностично неблагонадійні випадки. Так, З- та 5-річне загальне виживання у пацієнтів з дісемінованими рецидивами лімфогранулематозу у основній групі складає 62,3і±6,47% та 48,4646,68% відповідно, а у групі контролю - відповідно 36,72і5,08% та 17,40±3,99Х; показник 3-річного виживання основної групи вищий у 2 рази, ніж контрольної, а 5-річної - у 2,8 рази. Збільшення співвідношення показників загального виживання у цій підгрупі по мірі зростання строку спостереження може бути пояснено необхідністю частого проведення курсів поліхіміотерапії хворим зі схильністю до безперервного виникнення рецидивів, що дозволяє істотно збільшити тривалість їх життя за допомогою індивідуалізації лікування. Більш демоне-

трагивним є показник Севрецидявного виливання, є найвищий у ранні -строки спостереження; далі величини цього показника у основній та контрольній групах у деякій мірі зрівнюються. Так, у підгрупі дисемінованих форм рецидивів 3-місячне-безрецидивне виживання у основній групі - 74,55і5,82%, та у контрольній - 38,64+ 5,13%, а 5-річне - б,99±3,41% і 4,01±2,07% відповідно.

Аналізу піддані також 235 випадків неходжкінських лім$ом різних клітинних форм, з яких хіміотерапію з урахуванням індивідуальної чутливості дістали 85 хворих, а 150 увійшли у склад контрольної груш. Звертає на себе увагу значно більша кількість дисемінованих стадій (21 з 55 первинних хворих основної групи -38,2%) та форм рецидивів (18 з ЗО рецидивів - 60,0%). Практично усі IV стадії (20 з 21 - 95,3%) Суди встановлені внаслідок метастатичного ураження кісткового моаоку - так званої лейкемізації.

До лімфом низького ступіню злоякісності віднесено 15 випадків основної групи (8 первинних хворих - 53,3% та 7 випадків -40,0% - рецидивів) та 15 хворих групи контролю. Безпосередні результати лікування пацієнтів основної групи були вельми задовільні. В усіх хворих на лімфоми низького ступеню злоякісності досягнуто повної або часткової ремісії; для цієї клітинної групи характерною ознакою є досить швидке одержання стійкого відгуку на лікування, щр є наслідком відносно доброякісного перебігу. Тому безпосередні результати дікувааня основної та контрольної груп істотно один від одного не відрізняються. Недостовірною Б також різниця у показниках загального та безрецидивного виживання, що виявляються тільки по закінченні 3-річного периоду. Другою можливою причиною незначної різниці показників безпосередніх та віддалених результатів є традиційно мала кількість курсів поліхіміотерапії, що запроваджуються у лікувальну програму.

Неходжкінські лімфоми проміжного ступеню злоякісності подані 57 випадками: 21 пацієнт належить до основної та 36 - до конт-

рольної групи. Серед хворих основної групи досягли повної ремісії 19 пацієнтів (90,48%); у 2 хворих (9,52%) із прогресуванням IV стадії ремисії досягти не удалось та ефект від індивідуалізованого лікування було зведено до короткочасного полгешення. У групі контролю ремисія була досягнута тільки у 75% хворих. Цікаво, що у

2 пацієнтів, яким лікування було розпочате з використанням без ефекту традиційної схеми АВУ, щр містить препарати резерву, по-

дальше лікування а урахуванням індивідуальної чутливості дозволило досягти ремісії; в обох випадках удалось уникнути інтенсифікації хіміотерапії.

До неходжкінських лімфом високого ступіню злоякісності належать 100 випадків: 38 пацієнтів основної та 62 - контрольної групи. Безпосередні результати індивідуалізированої та традиційної хіміотерапії відрізняються за рахунок більшої кількості повних ремісій у основній групі (52,631 проти 35,48% групи контролю), що поясняється повнішім знищенням чутливих до різних цитостатиків клонів пухлинних клітин. Навіть у випадках найагресивнішого перебігу запущених лімфом високого ступеню злоякісності, коли мова йшла про паліативну хіміотерапію для полегшення стану безнадійного пацієнта, індивідуалізована хіміотерапія дозволяла максимально досягти бажаного ефекту при мінімальній загальнотоксичній дії.

НбХОДЖКІНСЬКІ ЛІМфоШЇ 3 КеуїОЧНбНиЮ КЛІТИННОЮ фОрМиП подані

11 випадками основної групи та 37 - контрольної. Усі хворі основної групи досягли стану повної (9 хворих - 81,82%) або неповної (2 випадки - 18,18%) ремісії. У контрольній групі число повних ремісій складав тільки 51,357. спостережень; у 8,41% пацієнтів відмічалось прогресування на фоні лікування.

Недостатня кількість спостережень у кожній окремій підгрупі лімфом не дозволяв дістати статистично достовірних результатів при порівнянні загального та вільного від рецидивів виживання -основної та контрольної груп. Загальні закономірності перебігу хвороби лімфом проміжного,високого ступеню злоякісності та лиіфш

з неуточненою клітинною

формою . дозволяють поєднати, ці підгрупи для обчислення та порівняння показників віддалених результатів. При неходжкінських лімфомах проміжного та високго ступіню злоякісності по мірі вростання строку спостереження різниця у показниках вільного від рецидивів виживання основної та контрольної груп зростав. Так, по закінченні 3-місячного строку виживання у ремісії основної групи складало 71,42±5,39%, контрольної - 56,72± 4,26% (перевищення у 1,3 рази), 1-річного відповідно 35,71+5,73 та 22,61+3,60% (у 1,6 рази), пізніше - більш ніж у 2 рази (через

5 років - відповідно 20,04+4,78% та 7,49±2,26%). Різнщя у показниках загального виживання основної та контрольної груп також став помітнішою пізніше; так, якщо 1-річне загальне виживання у

основній групі перевищує показник контрольної у 1.2 рази (відповідно 75,03±5,19% та 60,77±4,20%), то 5-річне - у 2.1 рази (30,01 ±5,48% га 13,99±2,99% відповідно).

Таким чином, лікування лімфогранулематозу та неходжкінських лімфом різного ступіню злоякісності 8 урахуванням- індивідуальної чутливості до цитостатиків дозволяє поліпшити безпосередні та віддалені результати лікування за рахунок оптимізації терапії хворих, резистентних до традиційних схем поліхіміотералії та зниження рівню токсичності лікування завдяки виключенню з програші лікування неефективних цитостатиків та необгрунтовано застосованих препаратів резерву.

Аналізуючи залежність індивидуальної чутливості від нозоло-гичної форми, цитоморфологічного варіанту, локалізації та розповсюдження процесу та соматичного стану хворого, слід відзначити:

1. Рівень індивидуальної чутливості та' її спектр залежить від соматичного стану пацієнта; чим тяжчий стан під час визначен-ро чутливості, тим нжчик її рівень. У тих 2ИП2ДК2Х, коди у про* цесі лікування загальний стан пацієнта поліпшувався, рівень чуг-ливості піднімався та спектр її збільшувався. У первинних хворих низький рівень чутливості б поганою прогностичною ознакою, навіть при задовільному загальному стані.

2. Єдиним препаратом, чутливість до якого була високою практично в усіх хворих, є цикдофосфан. Навіть після введення його у склад декількох послідовних курсів поліхіміотералії чутливість до нього зберігалась або тимчасово знижувалась, а випадки повної резистентності були одиничними та оборотними. У первинних хворих у переважній більшості випадків рівень чутливості практично до усіх протипухлинних препаратів був досить високим, що часто приводило до збігу складу індивідуально добраної комбінації в традиційною схемою. У хворих в рецидивами чутливість до цитостатиків була вельми вибірною, що викликало необхідність вводити у склад хіміотерапевтичної програми препарати, щр у цей час рідко застосовуються у терапії злоякісних лімфопроліфератвних захворювань, або лікувати традиційними цитостатиками у нестандартних сполученнях.

3. Переконливих даних про залежність спектру чутливості від нозологічної форми та цитоморфологічного варіанту пухлини здобуто не було. Однак звертав на себе увагу залежність мінливості індивідуальної чутливості від ступеня злоякісності пухлини. У хворих

на прогностично більш благонадійні форми при дослідженні чутливості у динаміці на першій план виходять стійкі індивідуальні особливості, що простежуються протягом усього періоду спостереження та пов'язані, як видно, із співвідношенням біохомічних складових кожного організму. У випадках агресивнішого перебігу індивідуальні особливості практично відсутні, а спектр препаратів та рівень чутливості до них дуже мінливий. Цей факт пояснюється, очевидно, поліморфізмом клітинних пулів пухлини, чутливих до різних цитостатичних препаратів; як наслідок отримання хіміотерапією тієї їх частини, яка чутлива до застосованих цитостатиків, резистентні до використаних препаратів клітини потрапляють у комфортніші з точки зору трофіки умови та завдяки схильності до швидкої проліферації скоро займають домінуюче становите. У пацієнтів з лейкемізацією кісткового мозоку відбувається викид патологічного субстрату у периферичну кров, що сприяє демоистративнішій маніфестації змін чутливості.

4. Залежність рівню та спзктру чутлисссті від локалізації уражених лімфатичних вузлів не простежується, але можна виявити деякі закономірності залежності спектру препаратів з високим рівнем чутливості від локалізації екстранодальних вогнищ при дисемі-нованих формах. Так, при ураженні печінки високим є рівень чутливості до цитозару, похідних антрацикліну та Ь-аспарагінааи, легень - до блеоміцину та додану, кісток скелету - до допану, центральної нервової системи - до метотрексату та 5-меркаптопурину; при лейкемізації кісткового мозоку - до метотрексату, цитозару та Ь-аспарагінази. 7 окремих випадках підвищення чутливості до якогось із препаратів передувало маніфестації рецидиву.

Таким чином, дослідження індивідуальної чутливості до протипухлинних препаратів дозволило виявити деякі загальні закономірності, що дозволяють оптимізувати хіміотерапію хворих на злоякісні лімфопроліферативні захворювання. Застосування індивідуалізованої хіміотерапії дає можливість поліпшити безпосередні та віддалені результати лікування пацієнтів, хворих на лімфогранулематоз та неходжкінські лімфо;®.

ВИСНОВКИ

1. Рівень та спектр індивідуальної чутливості пухлини до цитостатиків залежить від ступеню злоякісності лімфопроліфе-

ративного захворювання (але не від конкретної нозологічної форми), а також від соматичного стану пацієнта під час здобуття матеріалу для дослідження; чим тяжчий соматичний статус та чим вища ступінь злоякісності, тим нижчий рівень чутливості до цитостатиків та тим менша кількість потенційно ефективних препаратів.

2. Обсяг цитостатичної терапії, що передувала дослідженню, впливає на рівень та спектр індивідуальної чутливості до цитостатичних засобів; у пацієнтів, щр багаторазово діставали хіміо-променеву терапію, чутливість до хіміопрепаратів вельми вибірна та планування курсу хіміотерапії таких хворих вимагає індивідуального підходу.

.. 3. Мінливість чутливості пухлини до хіміопрепаратів залежить від ступеню її злоякісності. У хворих на прогностично більш благонадійні форми зберігаються протягом всього періоду спостереження індивідуальні особливості, пов'язані, як видно, із співвідношенням біохімічниих складових кожного організму. У пацієнтів з ягпрглгвніпгім перебігом хвороби спектр ггпеттдтті в а високим рівнем чутливості є дуже мінливим, щр пояснюється поліморфізмом клітинних пулів пухлини, чутливих до рівних цитостатиків.

4. Спектр індивідуальної чутливості пухлини до цитостатичних препаратів залежить від ураженого органу та не залежить від локализації патологічно змінених лімфатичних вузлів.

5. Індивідуалізована хіміотерапія дозволяє досягти поліпшення безпосередніх та віддалених результатів лікування, тобто допомагає збільшенню кількості ремісій,подовжує вільний від рецидивів період та підвищує показник загального виживання, що особливо помітно у прогностично неблагонадійних підгрупах. Так, 3- та 5-річ-не загальне виживання у пацієнтів з дісемінованими формами рецидивів хвороби Ходжкіна у основній групі складає 62,3146,47% та 48,4646,68% відповідно, а у групі контролю - відповідно 36,724 5,08% та 17,40±3,99%. Демонстративнім є показник вільного від рецидивів виживання при неходжкінських лімфомах проміжного та високого ступіню злоякісності: по закінченні 3-місячного строку у основній групі він складає 71,4245,39% а у контрольній - 5б,72± 4,26%, 1-річного - 35,7145,73 та 22,6143,60%, через 5 років -20,0444,78% та 7,4942,26% відповідно.

СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ

1. Шалимов С.А., Тверской Л.А., Киндзельский Л.П., Пономарева О.В., Кейсевич Л. В. Применение пектинового гидрогеля в терапии острых постлучевых эпителиитов и трофических расстройств.// Клінічна хірургія.-1995.-N°3.-с.26-27.

2. Киндзельский Л.П., Сивкович С.А., Пономарева О.В. Лечение неходжкинских лимфом с учетом индивидуальной чувствительности к химиопрепаратам. //Врачебное дело. -1996. -Н°3-4.-с. 104-108.

3. Пономарева О.В., Киндзельский Л.П. Лечение болезни Ходжкина с учетом индивидуальной чувствительности к противоопухолевым, препаратам.//Врачебное дело,-1997,-№l.-с.103-106

4. Кіндзельский Л.П., Сівкович С.О., Злочевська Л.Л., Бутенко А. К., Циганок Т. В., Губарева Г. 0., Пономарьова О.В., Зотіков Л.О., Шабаєва М.М. Дьоміна Е.А., Усатенко В.Д., Томіліна И.О., Калінос Г.В. Особливості клінічного перебігу та лікування хворих на лімфо-ми, що підпали під хронічне опромінення внаслідок аварії на ЧА-ЕС.// МвТОДЙЧНІ Р9КОМ9ВДнці 1. - Киї2, 1994.-е.3-16.

„ 5. Пономарева О.В., Сивкович С.А. Лекарственная устойчи-

вость к противоопухолевым препаратам и пути её преодоления (об-зор)//Архів онкології: Збірка наукових праць. Вйп.1.-Лу-

ганськ, "Світлиця", 1996.-с.103-107.

6. Сивкович С.А., Киндзельский Л.П., Пономарева О.В. Эффективность химио-лучевой терапии неходжкинских лимфом низкой степени злокачественности в зависимости от цитоморфологического варианта опухоли//Архів онкології: Збірка наукових праць. Бип.1.-Луганськ, "Світлиця",1996.-с.90-92.

8. 0.Ponomareva. Treatment of lymfoproliferatlve disease dependence on individual sensitivity to chemotherapeutic drugs. //First European Congress of Chemotherapy. Abstracts. Glasgow, 1996. F161.

9. Ponomareva O.V., Kindzelsky L.P. Elimination of drug resistance in patients with malignant lymphomas exposed to Chomobyl accident/ZSeventh International Congress on anticancer treatment.Paris, 1977. Abstracts, -p.163,

10. Пономарьова О.В. Лікування хвороби Ходжкіна з урахуванням індивідуальної чутливості до протипухлинних хіміопрепаратів//VI Конгрес Світової федерації українських лікарських товариств. Одеса, 8-13 вересня 1996. Тези доповідей, с.124

АННОТАЦИЯ

Пономарева О.В. Терапия злокачественных лимфопролиферативнык заболеваний с учетом индивидуальной чувствительности их к противоопухолевым химиопрепаратаы (рукопись).

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинких наук по специальности 14.01.07-онкология, Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии, Киев, 1997.

Защищается рукопись диссертации, по материалам которой опубликовано 9 научных работ, содержащих исследования индивидуальной чувствительности злокачественных лимфопролиферативных заболеваний к цитостатикам и эффективность проведенного о учетом чувствительности лечения. Установлено, что уровень, спектр и изменчивость чувствительности зависят от степени злокачественности процесса, соматического статуса, локализации экстранодальных очагов и предшествующего лечения. Индивидуализированная химиотерапия улучшает непосредственные и отдаленные результаты лечения.

SUMMERY.

Ponomareva O.V. The treatment of malignant lymphoproliferative diseases according to individual sensitivity to anti-tumor drugs (manuscript).

Thesis to achievement of scientific degree of candidate of medical science on a speciality 14.01.07-oncology, R.E.Kavetsky, Institute of Experimental Pathology, Oncology and Radiobiology.

The manuscript and 9 scientific works are advocated, which contain the investigation of the individual sensitivity of malignant lymphoproliferative deseases to cytotoxic druds as well as efficiency of treatment, carried out according to above mentioned sensitivity. It was stated, that level, spectrum and variety of tumor sensitivity depend on the degree of malignancy, seriousness of patient somatic status, localization of extranodal patology and preliminary treatment. Individualized chemotherapy dives the possibility to improve the early responoe rate and disease-free survival. '

КЛЮЧОВІ СЛОВА: лімфогранулематоз, неходакінські лімфоми, хіміотерапія, протипухлинні хіміопрепарати.