Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Терапия сосудистоселективным антагонистом кальция фелодипином (в медленновысвобождающейся форме) и ингибитором АПФ квинаприлом больных гипертонической болезнью

Р Г Б ОД

1 7 ОПТ 1996

На правах рукописи

ЕРШОВА Ангелина Евгеньевна

УДК 616.12-008.331.1:615.225.2

ТЕРАПИЯ СОСУДИСТОСЕЛЕКТИВНЫМ АНТАГОНИСТОМ КАЛЬЦИЯ ФЕЛОДИПИНОМ (В МЕДЛЕННОВЫСВОБОЖДАЮЩЕЙСЯ ФОРМЕ) И ИНГИБИТОРОМ АПФ КВИНАПРИЛОМ БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ

Кардиология - 14.00.06.

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА - 1996

Работа выполнена в Центральной клинической больнице Медицинского центра Управления делами Президента Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Б.А.Сидоренко

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Арабидзе Г.Г. доктор медицинских наук, профессор Жаров Е.И.

Ведущая организация: Российский медицинский Государственный Университет

& ом?, /У

Защита диссертации состоится "..." .......... 1996 г. в ..! часов на заседании

диссертационного совета в Учебном научном центре Медицинского Центра Управления делами Президента Рос-сийской Федерации (Д 151.18.01.) по адресу: 103875 Москва, Воздвиженка, 6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Медицинского Центра Управления делами Президента Российской Федерации.

№ се и?,

Автореферат разослан "..." ......... 1996 г.

Ученый секретарь диссертационнного совета, доктор медицинских наук Н.К.Розова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы. Артериальная гипертензия (АГ) является одним из наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний и одним из основных факторов риска в отношении потери трудоспособности, смертности и заболеваемости середечно-сосудистой патологией. Проспективные эпидемиологические наблюдения, проведенные среди населения, и исследования с целью оценки эффективности длительного лечения больных АГ позволили, во-первых, прийти к заключению, что АГ у лиц среднего и пожилого возраста является одним из факторов, значительно увеличивающих риск возникновения ишемической болезни сердца и инсульта, во-вторых, получить данные, свидетельствующие о снижение общей смертности в результате многолетней контролируемой антигипертензивной терапии (Мазур H.A., 1990). В последние годы расширились наши представления о патофизиологии гипертонической болезни. Доказано значение внесосудистой и внутрисосудистой ренин-ангиотензиновой системы, альдостерона, установлена роль трансмембранного тока кальция по медленным кальциевым каналам в регуляции тонуса периферического сосудистого русла. В связи с гетерогенностью ведущих патофизиологических механизмов АГ у отдельных больных становится очевидным, что для дальнейшего совершенствования фармакотерапии АГ требуется внедрение в клиническую практику антигипертензивных средств, способных обеспечить индивидуализированный подход при выборе оптимального средства для коррекции АГ. Медикаментозная коррекция АГ с использованием метода поэтапного наращивания комбинируемых лекарственных средств позволила существнно снизить летальность от острого нарушения мозгового кровообращения и уменьшить число больных с тяжелыми формами АГ с прогрессирующей почечной недостаточностью. Ценность наиболее часто применявшихся при лечении АГ b-блокаторов и диуретиков ставится под сомнение, т.к. они неблагоприятно изменяют липидный профиль и обладают рядом других метаболи-

ческих эффектов, снижающих их клиническую ценность, особенно у больных с ИБС.

В последние годы в практике лечения больных АГ прочно утвердились антагонисты кальция и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (Арабидзе Г.Г., 1988; Гогин Е.Е., 1991). Необходимость изучения этих двух групп антигипертензивных препаратов связана с тем, что они имеют некоторые преимущества перед диуретиками и адренергическимим средствами: в частности, они снижают АД в результате уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС), что во многих случаях сочетается с увеличением сердечного выброса, не оказывают отрицательного влияния на липидный состав крови. При длительном лечении АГ с помощью антагонистов кальция и ингибиторов АПФ, по данным литературы, происходит обратное развитие гипертрофии левого желудочка, что теоретически должно благоприятно отразиться на прогнозе (Рудык Б.И.,1992; Dahlof В. et al.,1992; Frishman W.H. et al.,1989; Mancia G. et al.,1993).

Препараты этих групп хорошо переносятся больными, не вызывают развитие толерантности и редко приводят к серьезным побочным эффектам (Арабидзе Г.Г.,Новикова Л.С.,1990; Белоусов Ю.Б.,1991; Мазур H.A. и др.,1989). При назначении антигипертензивной терапии ингибиторы АПФ и антагонисты кальция наряду с b-блокаторами и диуретиками могут служить препаратами первого ряда и использоваться при монотерапии АГ, а при необходимости и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами (Weidmann P..Ferrari Р.,1992).

Таким образом, проблема выбора лекарственного препарата при лечении АГ остается весьма актуальной. В связи с этим представляется целесообразной оценка антигипертензивной эффективности и переносимости монотерапии сосудисто-селективными антагонистами кальция и ингибиторами АПФ, особенно длительного действия, больных АГ. Важными показателями, отражающимим эффективность антигипертензивного

лечения, являются также динамика физической работоспособности и величины АД, регистрируемого во время физической нагрузки, данные суточного мониторования АД, динамика ОПСС и мабл миокарда левого желудочка (ММЛЖ) по данным эхокардиографического исследования.

Цель и задачи исследования. Изучение антигипер-тензивной эффективности сосудисто-селективного антагониста кальция из группы дигидропиридинов фелодипина ЕИ в сравнении с другим антагонистом кальция нифедипином БЯ и антигипертензивной эффективности нового ингибитора АПФ квинаприла при монотерапии больных АГ.

В соответствии с этим решались следующие задачи:

1. Сравнить антигипертензивную эффективность и переносимость фелодипина ЕР и нифедипина 81^ при их курсовом применении у больных АГ.

2. Сравнить влияние фелодипина ЕР и нифедипина на некоторые параметры гемодинамики при их курсовом применении.

3. Изучить антигипертензивную эффективность и переносимость квинаприла при его курсовом применении у больных АГ.

4. Изучить влияние квинаприла на некоторые параметры гемодинамики и на уровень физической работоспособности по данным велоэргометрической пробы при его длительном применении.

5. Изучить влияние квинаприла на уровень АД и ЧСС при острой пробе по данным суточного мониторирования АД.

Научная новизна. На основании данных клинико-инструментального обследования больных гипертнической болезнью различных стадий в работе показано, что сосудистоселективный антагонист кальция дигидропиридинового ряда пролонгированного действия фелодипин ЕЙ вызывает отчетливый антипшертензивный эффект по сравнению с плацебо. При этом не возникает нежелательная тахикардия, присущая дигидропиридиновым антагонистам кальция короткого действия, а имеющиеся побочные явления (головная боль, оте^ ног, при-

ливы) легко переносимы и связаны с прямым вызодилатирующим эффектом указанных препаратов.

В работе установлено, что новый ингибитор АПФ квинаприл уже при однократном приеме оказывает антигипертензивный эффект по данным суточного мониторирования АД. Этот эффект сохраняется у больных АГ на протяжении трехмесячной монотерапии препаратом при его хорошей переносимости.

Впервые методом велоэргометрии показано ослабление реакции АД на нагрузку и повышение толерантности к физической нагрузке у больных АГ при длительном курсовом назначении квинаприла.

Изучение влияния сосудистоселективных антагонистов кальция фелодипина ЕЯ и нифедипина 5Й и ингибитора АПФ квинаприла на показатели насосной функции сердца, общее периферическое сосудистое сопротивление и массу миокарда левого желудочка по данным эхокардиографического исследования выявило достоверное снижение ОПСС только при назначении фелодипина ЕЯ и нифедипина БИ без существенного влияния на другие параметры гемодинамики.

Практическая значимость. Монотерапия антагонистами кальция дигидропиридинового ряда пролонгированного действия (фелодипина ЕЙ и нифедипина БЮ и нового ингибитора АПФ квинаприла оказывет выраженный антигипертензивный эффект. При этом по эффективности и переносимости не выявлено существенных различий между двумя антагонистами кальция. Преимуществом фелодипина Е1? в отличие от нифедипина БЯ является возможность его назначения 1 раз в сутки.

Изучены основные побочные эффекты и установлена хорошая переносимость фелодипина ЕЙ, нифедипина БИ и квинаприла при их курсовом назначении.

Установлено положительное влияние квинаприла на переносимость больными физических нагрузок при коротком и длительном курсовом назначении препарата.

Показан антигипертензивный эффект квинаприла, сохраняющийся в течение суток, при его однократном назначе-

нии по данным суточного мониторирования АД.

Внедрение в практику. Результаты диссертационного исследования внедрены в практику работы кардиологических отделений Центральной клинической больницы Медицинского центра Управления делами Президента РФ.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на совместном заседании кафедры кардиологии и общей терапии Учебного научного центра и врачей Центральной клинической больницы Медицинского центра Управления делами Президента РФ (11 июня 1996).

Публикации. По теме диссертации опубликовано четыре работы.

Струкура и объем диссертации. Диссертация изложена на 199 страницах и содержит следующие главы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, изложение результатов в двух главах, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации и список литературы. Библиография включает 301 отечественных и зарубежных источника. Диссертация иллюстрирована 22 таблицами и 18 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материалы и методы исследования. Материалом для диссертационной работы послужили результаты, полученные в нашей клинике при выполнении научной работы в рамках двух многоцентровых исследований: "Сравнение фелодипина ЕЙ, принимаемого 1 раз в день, и нифедипина 51?, принимаемого 2 раза в день, при монотерапии больных гипертензией слабой и средней степени" и "Клинические испытания препарата квинаприл (аккупро)". Первое исследование проводилось в 1992 году и предполагало включение 300 больных в 5 центрах, второе - в 1994 г.и включало в целом 100 больных в 5 центрах. В связи с этим результаты исследования рассматриваются раздельно по каждому из препаратов.

В исследование включались пациенты с диастолическим АД 95-115 мм рт. ст. для больных в группе, получавшей нифедипин

или фелодипин ER и ДАД 95-120 мм рт. ст. для больных, получавших квинаприл в возрасте от 18 до 70 лет, давшие согласие на участие в исследовании.

Из исследования исключались женщины детородного возраста, беременные и кормящие, больные со вторичной АГ, инфарктом миокарда или инсультом менее, чем за 3 месяца до начала исследования, тяжелой печеночной, почечной или сердечной недостаточностью, стенокардией напряжения П-Ш ФК, атриовентрикулярной блокадой 2-3 степеней, тяжелыми сопутствующими заболеваниями, с указанием на злоупотребление лекарственными препаратами и алкоголем в анамнезе, а в исследовании с квинаприлом также и с бронхиальной астмой, приобретенными пороками сердца, аутоиммунными заболеваниями, больные, применяющие иммуносупрессоры, стероиды и/или нестероидные препараты, антагонисты альдостерона, препараты, снижающие липиды.

Первоначальное обследование прошли 127 больных АГ, из которых условиям запланированной работы соответствовали 94 человека.

Диагноз гипертонической болезни устанавливали на основании данных клинико-инструментальных обследований больных.

Степень тяжести АГ оценивалась как 1 (мягкая АГ) при ДАД 90-99 мм рт. ст., 2 (умеренная АГ) - при ДАД 100-109 мм рт. ст., 3 (тяжелая АГ) -при ДАД 110-119 мм рт.ст., 4 (очень тяжелая АГ) - при ДАД свыше 120 мм рт.ст.

Среди 94 больных, включенных в исследование, было 40 мужчин и 54 женщины в возрасте от 38 до 69 лет (в среднем 54,0+0,8 лет). Характеристика больных по группам представ-лена в таблице 1.

Таблица 1.

Характеристика больных, включенных в исследование.

Препарат Число больных Средний возраст. годы Пол М Ж Степень АГ 12 3 4 Длительность течения АГ. годы

Фелодипин Ей 31 54,6+1,5 13 18 18 < 6 0 12,5+1.1

Ннфедн-пнн Бй. 29 51.2+1.8 12 17 19 4 6 О 14.9±1.2

Квинаприл 34 53,7+1.9 15 19 15 10 б 3 11.0+2.1

Всего 94 54.0±0,8 40 54 52 21 18 3 13.4+0.9

Во время визитов к врачу больным проводилось общеклиническое обследование, включавшее сбор анамнеза, клинический осмотр больного, измерение АД и ЧСС, исследование сосудов глазного дна окулистом, выполнение общего и биохимического анализов крови, анализа мочи, регистрацию ЭКГ, измерение веса тела, учет побочных эффектов; эхокардиографическое исследование; а в группе, принимавшей квинаприл, также велоэргометрическую пробу и суточное мониторирование АД.

Оценка антригипертензивной активности изучаемых препаратов проводилась по следующим критериям: хороший эффект - ДАД в положении больного лежа (или сидя в группе, принимавшей квинаприл) снизилось до 90 мм рт. ст. и ниже; удовлетворительный эффект - ДАД не достигло 90 мм рт. ст., однако, снизилось на 10 мм рт. ст. и более от исходного уровня; отсутствие эффекта - степень снижения ДАД не отвечает вышеперечисленным критериям или ДАД повысилось.

Эхокардиография. В группе больных, получавших фелодипин ЕЯ/нифедипин БЯ, исследование проводилось в конце 2-й и 6-й недели терапии. В группе, получавшей квинаприл, - перед началом, через неделю после монотерапии и в конце 12-й недели лечения. В работе использовался эхокардиограф 77030

фирмы "Hewlett-Packard", (США). В ходе исследования оценивались размеры камер сердца, состояние клапанного аппарата, сократимость левого желудочка. Определяли конечный систолический (КСР), конечный диастолический (КДР) размеры левого желудочка, толщину задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки в диастолу, диастолический размер правого желудочка, диаметр аорты и левого предсердия. На основании полученных данных по формулам вычислялись: конечный диастолический (КДО) и конечный систолический (КСО) объемы левого желудочка (У=7,0/(2,4+Д)*Д3,где V - КДО или КСО, а Д - КДР или КСР); ударный объем (УО) (УО=КДО-КСО); минутный объем (МО) (МО=УО*ЧСС ); ударный индекс (УИ) и сердечный индекс (СИ) (yH=yO/BSA, CH=MO/BSA, где BSA - площадь поверхности тела); фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ФВ=УО/КДО * 100%); масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ) (формула Penn-cube: ММ Л Ж= 1,04 * (КД Р+Тмжп+Тзс) -13,6, где Тмжп и Тзс-толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка в конце диастолы); общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС=АДср. * 1332*60/М0 дин.сек.см где АДср. - среднее АД, рассчитываемое по формуле: АДср.=ДАД+ 1/3*(САД-ДАД).

Велоэргометрическая проба. Велоэргометрическую пробу (ВЭМ) проводили в соответствии с методиками, рекомендованными ВОЗ. Исследование проводилось на велоэргометре EL 400 фирмы "Tunturi", Финляндия, в положении больного сидя. При проведении ВЭМ применяли ступенчато-возрастающую нагрузку с начальной мощностью 50 вт с последующим увеличением мощности на 25 вт каждые 3 минуты. Периодов отдыха между ступенями нагрузки не было. При проведении ВЭМ оценивались следующие показатели: уровни ЧСС, САД и ДАД на всех ступенях нагрузки и уровень физической работоспособности до лечения и в конце 1-й и 12-й недели терапии квинаприлом, общая продолжительность нагрузки.

Суточное мониторирование АД. Суточное мониторирование АД проводилось неинвазивным методом с помощью портативной системы фирмы "Spacelabs". Измерение АД проводилось монитором каждые 30 минут с 6 до 18 часов и каждые 60 минут с 18 до 6 часов. Анализировались следующие показатели: САД и ДАД - максимальные, минимальные и средние значения в целом за сутки, а также отдельно за "дневной" (с 6 до 18 часов) и "ночной" (с 18 до 6 часов) период. Изучался суточный профиль ЧСС. Анализировалось количество (в процентах ко всем регистрациям) подъемов АД по таким критериям: в "дневной" период - САД > 140 мм рт. ст., ДАД > 90 мм рт. ст.; в "ночной" период - САД > 120 мм рт ст., ДАД > 80 мм рт.ст.

В исследовании использовались: антагонисты кальция из группы дигидропиридинов, предоставленные фирмой "Astra", Швеция - фелодипин ER (Extended Release) - медленновысво-бождающаяся форма фелодипина, применяемая один раз в сутки; нифедипин SR (Slow Release) медленновысвобождающаяся форма нифедипина, применяемая два раза в сутки (таблетки плацебо, фелодипин ER по 5 и 10 мг и нифедипин SR по 10 и 20 мг); ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, содержащий карбоксильную группу, - квинаприл (препарат "Аккупро"), предоставленный фирмой "Godeke Parke-Davis", Германия (таблетки по 20 мг).

Сравнительное исследование фелодипина ER и нифедипина SR являлось двойным слепым параллельным с использованием плацебо. Общая длительность лечения составляла б недель, разделенных на три периода по 2 недели. Первые две недели больные получали плацебо. В течение вторых двух недель больные получали фелодипин ER в дозе 5 мг в сутки или нифедипин SR 10 мг 2 раза в сутки с интервалом в 12 часов. В течение следующих двух недель дозы принимаемых препаратов зависели от диастолического артериального давления (ДАД). Больным с ДАД, измеренным в положении лежа, менее 90 мм рт. ст. назначали фелодипин ER 5 мг в сутки или нифедипин SR 10 мг 2 раза в сутки. Больным с ДАД более 90 мм рт. ст.

назначали фелодипин ER 10 мг в сутки или нифедипин SR 20 мг 2 раза в сутки. Во время исследования пациенты не принимали другое антигипертензивные препараты. Все таблетки не отличались друг от друга по внешнему виду и принимались 2 раза в день независимо от препарата. При назначении фелодипина ER в качестве второй таблетки давалось плацебо.

Изучение квинаприла проводилось открытым методом без использования плацебо. Общая длительность лечения составляла 12 недель. Все гипотензивные препараты на время исследования отменялись. В течение первой недели все больные получали квинаприл в дозе 10 мг один раз в сутки утром. В течение следующих двух недель тем больным, у которых ДАД в положении сидя превышало 90 мм рт. ст., доза препарата удваивалась. Во время третьего визита пациента при ДАД более 90 мм рт. ст. проводилось дальнейшее удвоение дозы до 40 мг в сутки (в один или два приема). У ряда больных в течение следующих трех недель лечения из-за недостаточного эффекта монотера-пии к квинаприлу добавляли нифедипин 20-30 мг в сутки.

Итоговая статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере фирмы "Hewlett-Packard" по специальной программе с использованием стандартных методов вариационной статистики.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ. 1. Сравнительная оценка антигипертензивной эффективности фелодипина ER и нифедипина SR.

У больных АГ 1 степени в период плацебо достоверных изменений САД не выявлено. После 2-х недель активной терапии достоверное снижение САД отмечено только у больных, получавших фелодипин ER: в среднем со 154,9 до 142,2 мм рт.ст. в положении лежа. Дальнейшая 2-недельная активная терапия привела к достоверному снижению САД при использовании обоих препаратов, которое в абсолютных цифрах относи-тельно окончания периода плацебо достигало: для нифедипина SR - 12,8 и 13 мм рт.ст. в положении лежа и стоя, соответ-

ственно, а для фелодипина ЕЯ - 11,6 и 11,5 мм рт.ст. в поло-жении лежа и стоя, соответственно.

У больных АГ 2-3 степени отмечалась аналогичная картина. В плацебо период САД достоверно не менялось. Через 2 недели активного лечения достоверное снижение САД выявлено только в группе, получавшей фелодипин ЕЙ - в среднем с 172,7 до 154,8 мм рт.ст. в положении лежа. После 4-х недель активного лечения под влиянием обоих препаратов произошло достоверное изменение САД; относительно окончания периода плацебо САД снизилось в среднем на 16,6 и 15,4 мм рт.ст. в положении лежа и стоя, соответственно, для нифедипина Бй, и на 25,8 и 16,9 мм рт.ст. в положении лежа и стоя, соответ-ственно, для фелодипина Е1?.

Следовательно, достоверное снижение САД происходило только после 4-х недель активного лечения обоими сравни-ваемыми препаратами как у больных с более легкими, так и с более тяжелыми степенями тяжести АГ.

При лечении больных как АГ 1, так и 2-3 ст. плацебо период не сопровождался достоверными сдвигами ДАД. В группе больных с АГ 1 ст. в отличие от динамики САД отмечено достоверное снижение ДАД уже через 2 недели лечения при применении обоих изучаемых препаратов; ДАД в среднем снизилось с 98,1 (в конце периода плацебо) до 87,0 мм рт.ст. при применении нифедипина 51? и с 98.6 до 86,3 мм рт.ст. при применении фелодипина ЕЯ в положении лежа. Достоверный гипотензивный эффект сохранялся к концу 4-й недели терапии. Так, ДАД относительно окончания периода плацебо снизилось на 10,7 и 7,8 мм рт.ст. в положении лежа и стоя, соответственно, при лечении нифедипином БИ; на 12,1 и 6,7 мм

рт.ст. в положении лежа и стоя, сответственно, при лечении фелодипином ЕЯ.

Указанная закономерность прослеживается и у больных АГ 2-3 ст. Сравнительная оценка двух препаратов показала, что нифедипин БЯ в большей степени снижал ДАД у больных АГ 1 ст. (на 10,9% в положении лежа в конце 4-й недели активного лечения) по сравнению с больными с АГ 2-3 ст. (на 7,5%). Выраженность антигипертензивного эффекта фелодипина ЕЙ к концу лечения была одинаковой у больных АГ различной степени тяжести. В то же время антигипертензивная эффективность фелодипина ЕЙ у больных АГ 2-3 ст. на протяжении лечения (от 2-й к 4-й неделе активной терапии) возрастала, что связано как с продолжительностью применения препарата, так и с увелчением его дозы.

В течение всего периода применения как фелодипина ЕЯ, так и нифедипина 8Я, отсутствовали достоверные сдвиги ЧСС.

У больных АГ 1 ст. антигипертензивный эффект, как правило, проявлялся уже через 2 недели активной терапии. При лечении фелодипином ЕЙ в течение первых двух недель анти-гипертензивный эффект достигнут у 13 из 18 больных (72%), нифедипином БЯ - у 14 из 19 больных (74%). Согласно схеме испытания в течение следующих 2 недель доза фелодипина ЕЯ была удвоена (до 10 мг в сутки) у 6 из 18 больных, доза нифедипина БЯ была увеличена до 40 мг в сутки у 5 из 19 больных. У больных АГ 1 ст. увеличение дозы фелодипина ЕЯ в среднем с 5 до 6,7 мг в сутки и нифедипина БН с 20 до 25,3 мг не сопровождалось заметным возрастанием числа больных с положительным эффектом. Так, при лечении фелодипином ЕЯ антигипертензивный эффект в конце лечения (6 неделя) был достигнут у 14 из 18 больных (78%), нифедипином БЯ - у 14 из 17 больных (82%).

У больных АГ 2 и 3 ст. в конце 4-й недели лечения при лечении фелодипином ЕЯ антигипертензивный эффект был достигнут у 8 из 13 больных (61%), нифедипином 8Я - у 7 из 10 больных (70%). Согласно схеме испытания в течение

следующих 2 недель лечения доза фелодипина ЕР была удвоена у 9 из 13 больных, доза нифедипина 31? - у 6 из 10 больных. Увеличение средней суточной дозы фелодипина ЕЯ у больных АГ 2-3 ст. с 5 до 8,5 мг и нифедипина Б)? с 20 до 32 мг привело к более выраженному по сравнению с больными АГ 1 ст. повышению антигипертензивной эффективности изучаемых препаратов. После завершения лечения гипотензивный эффект был достигнут у 11 их 13 больных, принимавших фелодипин ЕБ{ (84%), и у 8 из 9 больных, принимавших нифедипин БИ (89%).

Высокая эффективность фелодипина ЕЯ в нашем исследовании отражает также и его стойкий 24-часовой антигипертензивный эффект, т.к. измерения АД мы проводили в конце интервала дозы (т.е. через 24 ч. после приема очередной дозы препарата).

Сравнение антигипертензивной эффективности изучаемых препаратов не выявило существенных различий между ними.

При повторном осмотре глазного дна после завершения курса лечения у больных, имевших исходно признаки ангиопатии сетчатки (29 больных в группе, принимавшей фелодипин ЕЙ, п=31; 25 больных в группе, принимавшей нифедипин п=29), окулистом была выявлена

положительная динамика в виде уменьшения венозного полнокровия, улучшения кровоснабжения сетчатки у 18 больных из группы, принимавшей фелодипин ЕР (62%), и у 17 больных из группы, принимавшей нифедипин

(68%).

При лечении нифедипином 51? побочные явления отмечались у 5 человек (17%): головная боль у 3 больных, отеки ног и гиперемия лица у 1 больной, тахикардия у 1 больной. За время терапии фелодипином ЕР побочные явления зарегистрированы у 6 больных (19%): головная боль у 3 больных, гиперемия лица у 1 больной, отеки ног у 1 больной, тахикардия у 1 больной. Анализ побочных явлений показал, что все они (головная боль, отеки голеней, гиперемия лица, тахикардия) характерны для антагонистов кальция и связаны обычно с их основным механизмом действия -дилятацией артериол.

Из группы больных, принимавших нифедипин БЯ, выбыло 3 человека: в одном случае - из-за выраженных головных болей, в другом - из-за отсутствия эффекта, в третьем - в связи с отказом участвовать в исследовании. В группе, получавшей фелодипин ЕЯ, выбывших не было.

Терапия как фелодипином ЕЙ, так и нифедипином 5Я существенно не сказалась на динамике электрокардиографических и лабораторных данных у обследовйных больных.

Таким образом, оба изучаемых препарата показали хорошую переносимость в сочетании с клинической эффективностью.

Хорошая переносимость фелодипина ЕЯ в нашем исследовании может быть объяснена как высокой сосудистой селективностью препарата, так и его медленновысвобождающейся формой, позволяющей снизить пиковую концентрацию препарата в плазме, а также, вероятно, и постепенным увеличением назначаемых доз в нашем исследовании.

Эхокардиографическое исследование проводилось до лечения фелодипином ЕЯ и нифедипином 8Я и после 4-недельного курса терапии указанными препаратами. При анализе гемодинамических параметров по данным эхокардиографического исследования единственным статистически достоверно менявшимся показателем было ОПСС: фелодипин ЕЯ снизил его в среднем с 1977,13±403,67 до 1583,94±268,41 дин.с.см-5 (р<0,01, -19,9%), нифедипин 8Я - в среднем с 1952,19±553,67 до 1564,81+401,55 дин.с.см-^ (р<0,05, -19,8%). Снижение ОПСС в результате артериальной вазодилятации и является основой антигипертензивного действия изучаемых в нашей работе антагонистов кальция. При изучении динамики массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) статистически достоверных изменений выАено не было. Следует отметить, что маловероятно ожидать динамику ММЛЖ в короткие сроки нашего исследования (4 недели).

Итак, фелодипин ЕЯ и нифедипин БЯ статистически достоверно снижают САД и ДАД у больных АГ всех степеней

тяжести к концу 4-й недели активной терапии. На фоне терапии обоими изучаемыми препаратами отсутствовали достоверные сдвига ЧСС. Как фелодипин ЕБ£, так и нифедипин 81? оказались высокоэффективными в коррекции АД к концу 4-й недели активной терапии. Причем у больных АГ 1 ст. увеличение дозы препаратов со 2-й недели терапии не сопровождалось заметным возрастанием числа больных с положительным эффектом, тогда как увеличение дозы препаратов у больных АГ 2-3 ст. привело к более выраженному повышению их антигипертензивной эффективности. Сравнение антигипертензивной эффективности изучаемых препаратов не выявило существенных различий между ними. Фелодипин ЕЯ и нифедипин БЯ показали в исследовании хорошую переностимость с небольшим числом в основном легко переносимых побочных эффектов. Кроме того, под влиянием 4-недельной терапии фелодипином ЕЯ и нифедипином БЯ отмечено статистически достоверное снижение ОПСС по данным эхокардиографического исследования без существенного влияния на другие показатели гемодинамики.

2. Оценка антигипертензивной эффективности квинаприла.

Назначение квинаприла в суточной дозе 10 мг не привело к достоверному снижению САД и ДАД к концу 1-й недели терапии. При измерении АД в конце 3-й недели лечения выявлено достоверное снижение как САД, так и ДАД. Так, САД снизилось по сравнению с исходными цифрами в среднем на 15,2 и 13,6 мм рт.ст. в положении сидя и стоя, соответственно; ДАД - на 6,8 и 8,4 мм рт.ст. в положении сидя и стоя, соответственно (р<0,05). К концу 12-й недели терапии антигапертензивный эффект стал более выраженным. САД (в положении сидя) снизилось со 164,9+4,9 мм рт ст. (на стадии отбора) до 145,8+4,2 мм рт.ст. (-11,3%, р<0,01). В положении стоя САД и ДАД уменьшились на 13,3 и 11,9%, соответственно (р<0,01). Статистически достоверных изменений ЧСС на всех этапах исследования отмечено не было.

Суммарная оценка антигипертензивного действия квинаприла показывает, что в течение 1-й недели лечения

хороший эффект был достигнут у одного больного, удовлет-ворительный - у 3 больных, эффект отсутствовал у 17 больных. Суточная доза квинаприла была увеличена до 20 мг у 19 больных. К концу 3-й недели лечения (средняя суточная доза 19,0+0,7 мг) хороший эффект был достигнут у 5 больных, удовлетворительный - у 4 больных, эффект отсутствовал у 11 больных. С 3 недели доза квинапрла была увеличена до 40 мг в сутки у 8 больных. Одному больному доза квинаприла была увеличена до 40 мг в сутки с 6 недели терапии. На 5-6-й неделе исследования в связи с отсутствием достаточного антигипертензивного эффекта 4 больным к лечению был добавлен нифедипин (коринфар) 20-30 мг в сутки. Среди 18 больных, завершивших лечение, к концу 12-й недели исследования (средняя суточная доза квинаприла - 27,8+2,8 мг) антигипертензивный эффект был достигнут у 12, из них хороший - у 7, удовлетворительный - у 5, эффект отсутствовал у 6 больных.

В нашем исследовании монотерапия квинаприлом оказалась умеренно эффективной. К концу 12-й недели терапии хороший и удовлетворительный результаты были получены только у 44% больных. Такие результаты, возможно связаны с преобладанием в группе, леченной квинаприлом, больных с тяжелыми степенями АГ. Увеличение дозы квинаприла и длительности лечения вело к возрастанию числа больных с позитивным эффектом. Добавление нифедипина к квинаприлу у 4 больных привело к увеличению положительных результатов до 67%.

Переносимость квинаприла в целом оказалась хорошей. У 3 из 22 больных (14%) была отмечена неадекватная гипотензивная реакция в ответ на прием первой дозы препарата. Побочные явления в виде болей в эпигастрии отмечены у 1 больной, страдавшей хроническим панкреатитом. Хорошая переносимость квинаприла, возможно связана с селективным снижением периферического сосудистого сопротивления без влияния на ЧСС, а также с постепенным увеличением дозы препарата в

нашем исследовании.

Терапия квинаприлом не сказалась существенно на динамике электрокардиографических и лабораторных данных у обследованных больных. Однако, у 5 больных после 12-недельного курса терапии отмечено незначительное повышение уровня мочевины.

Всего из исследования выбыло 4 больных: 1 больная с болями в эпигастрии и 3 больных из-за отсутствия эффекта и необхоимости добавления других ангигипертензивных препаратов.

Таким образом, при назначении квинаприла сочетаются клиническая эффективность и хорошая переносимость.

Эхокардиографическое исследование проводилось до лечения и через 1 и 12 недель после терапии квинаприлом у 18 больных. Основной гемодинамический эффект ингибиторов АПФ - это снижение периферической сосудистой резистентности. По данным эхокардиографического исследования в нашей работе не отмечено существенного влияния квинаприла на показатели гемодинамики. К концу 12-й недели терапии отмечено лишь небольшое снижение ОПСС (в среднем с 4322,33±245,37 до 4163,62+300,82 дин.с.см"5). Принимая во внимание погрешность метода эхокардиграфии при определении массы миокарда левого желудочка, за достоверную положительную динамику принято считать ее снижение на 10 г и более (Шхвацабая И.К. и соавт.,1986; Ольбинская Л.И.,1989). Квинаприл в нашем исследовании к 12-й недели от начала терапии вызывал снижение ММЛЖ в среднем на 16 г (с 279,0±14,2 до 263,0+12,6 г), которое было, однако, статистически недостоверным. В целом ММЛЖ уменьшилась более, чем на 10 г, у II больных.

Велоэргометрическая проба была проведена 18 больным до лечения и через 1 и 12 недель лечения квинаприлом. Критериями прекращения пробы до лечения являлись: достижение максимальных цифр АД (САД более 240 , ДАД более 130 мм рт.ст.) -у 6 больных, субмаксимальной ЧСС - у 11 больных, боль в ногах - у 1 больной. Через 12 недель терапии: максимальные цифры АД - у 3 больных, субмаксимальная ЧСС -

у 14 больных, боль в ногах - у 1 больной. До лечения нагрузку мощностью свыше 100 вт выполнили в целом 5 больных, что составило 28% от всех больных, которым проведена ВЭМ проба. К концу 12-й недели терапии такую нагрузку выполнили уже 9 больных - 50%. Следовательно, систематический прием гипотензивного препарата - квинаприла способствовал повышению толерантности к физической нагрузке у обследованных больных.

При лечении квинаприлом был отмечено статистически недостоверное, возрастающее от 1-й к 12-й неделе терапии, снижение САД на каждой ступени нагрузки по сравнению с исходными данными. Темп прироста САД на фоне терапии не изменялся. ДАД также снижалось по сравнению с показателями до лечения; однако, статистически достоверные данные получены лишь для ДАД в покое и при нагрузке 50 вт через 1 неделю терапии (ДАД снизилось в среднем на 5,6 и 8,3 мм рт.ст.), и при нагрузке 50 и 150 вт через 12 недель терапии (ДАД снизилось на 9,4 и 4,2 мм рт.ст., соответственно). Степень снижения ДАД и темп прироста не изменились от 1-й к 12-й неделе лечения. Квинаприл не оказывал существенного влияния на ЧСС при физической нагрузке. Следовательно, терапия квинаприлом приводит к снижению цифр АД на всех степенях физической нагрузки без существенного влияния на ЧСС.

При максимальной физической нагрузке отмечено статис-тически недостоверное снижение ЧСС в процессе лечения кви-наприлом. Максимальное САД снизилось с 209,2 до 197,2 мм рт.ст., а максимальное ДАД - с 111,9 до 106,4 мм рт.ст. к концу 12-й недели терапии (статистически недостоверно). Как уже было показано выше, у обследованных больных отмечено повышение толерантности к физической нагрузке. Пороговая мощность нагрузки возросла с 91,7 до 101,4 вт к концу 1-й недели и до 112,5 вт к концу 12-й недели исследования. На фоне терапии квинаприлом возросла также и общая продолжи-

тельность нагрузки: с 6,8+0,9 мин. до лечения до 8,7±0,7 мин. к концу 12-й недели терапии.

Велоэргометрическая проба является информативным ме-тодом контроля за эффективностью проводимой терапии. Сис-тематический прием квинаприла в нашем исследовании спо-собствовал повышению толерантности к физической нагрузке у обследованных больных, увеличению общей продолжительности нагрузки. Величина САД и ДАД на фоне антигипертензивной терапии квинаприлом была ниже, чем до лечения, на всех ступенях нагрузки, а ЧСС существенно не изменилась. На фоне терапии квианприлом снизилась также доля критических ги-пертонических реакций, служивших причиной прекращения ВЭМ пробы.

Суточное мониторирование АД проводилось 12 больным АГ накануне и в день приема внутрь 20 мг квинаприла (острая лекарственная проба). На рисунке представлена динамика САД и ДАД до и после приема квинаприла по усредненным данным часовых измерений АД. Отчетливо видно, что после приема квианаприла кривая АД ниже, чем исходная, и при этом суточный профиль АД на фоне препарата сохраняет свою исходную направленность.

АО, мм рт. ст.

100 -

6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 2 4 6

Рисунок. Суточная динамика систолического (вверху) и диа-столического (внизу) АД-до и после приема 20 иг квинаприла <1=12).

Штриховая линия — исходный уровень АД, сплошная — на фоне приема 20 мг квинаприла, тонкая — верхняя граница нормы систолического и диастолического АД.

Влияние квинаприла на максимальные подъемы ( САД и ДАД было умеренным, статистически недостоверным.

Изучение влияния гипотензивных препаратов на мини-мальные уровни АД очень важно, т.к. слишком низкие величины связаны с опасностью снижения мозгового и коронарного кровотока. Под влиянием квинаприла выявлены следующие статистически достоверные сдвиги (р<0,05): снижение минимального суточного САД с 117,2±7,9 до 95,8+3,3 мм рт.ст. (-18,3%); снижение минимального суточного ДАД с 65,3±5,1 до 54,1±2,0 мм рт.ст. (17,2%); снижение минимального дневного САД с 120,4±7,5 до 99,2±3,6 мм рт.ст. (-17,6%); снижение минимального дневного ДАД с 68,6±4,3 до 56,8+1,5 мм рт.ст. (-17,2%); снижение минимального ночного САД с 119,&±5,9 до 101,1+3,8 мм рт.ст. (-15,6%). В связи с вариабельностью АД в течение суток минимальные суточные величины АД были весьма низкими. Квинаприл снижал эти цифры дополнительно. Отмеченное снижение минимального АД не сопровождалось какими-либо негативными проявлениями. Возможно, это было связано с тем, что у обследованных больных исходно отсутствовали признаки мозговой и коронарной недостаточ-ности.

Одним из важнейших показателей эффективности лечения АГ является снижение средних величин АД в течение суток. Под влиянием препарата отмечено достоверное снижение среднесуточного САД с 145,3±6,7 до 129,5+4,9 мм рт.ст.

(-11,2%, р<0,05); среднедневного САД - с 146,0+6,3 до 130,9+4,4 мм рт.ст (-10,3%, р<0,05). Снижение среднесуточного ДАД в среднем на 8,1 мм рт.ст. (-9,2%), среднедневного ДАД в среднем на 8,1 мм рт.ст. (-9,0%), средненочного САД в среднем на 13,6 мм рт.ст. (-9,7%), средненочного ДАД в среднем на 6,3 мм рт.ст. (-7,5%) было статистически недостоверным.

Статистически достоверного влияния квинаприла на ЧСС не отмечено.

Частота подъемов АД, превышающих уровни пограничной и истинной гипертензии в течение суток обладает большой прогностичностью с точки зрения осложнений АГ. При анализе частоты патологических подъемов (в процентах ко всем измерениям) САД и ДАД было выявлено следующее: частота подъемов дневного САД выше 140 мм рт.ст. сократилась на фоне приема препарата с 49,4 до 29,8%; дневного ДАД выше 90 мм рт.ст. с 45,1 до 23%; ночного САД выше 120 мм рт.ст. 78,6 до 54,4%; ночного ДАД выше 80 мм рт.ст. с 54,8 до 33,2%.

Таким образом, по данным суточного мониторирования АД квинаприл в суточной дозе 20 мг уже при первом приеме демонстрирует хороший антигипертензивный эффект. После приема препарата отмечалось достоверное снижение показателей минимального АД, среднесуточного и среднедневного САД без существенного влияния на ЧСС, а также уменьшилась доля пограничных подъемов дневного и ночного АД.

Итак, начиная с 3-й недели терапии квинаприл достоверно снижает цифры АД у обследованных больных. Показано, что антигипертензивная эффективность препарата возрастает с увеличением дозы и длительности лечения. Добавление нифедипина повышает антигипертензивный эффект квинаприла. Терапия квинаприлом не сказалась существенно на динамике электрокардиографических и лабораторных данных у обследованных больных. Однако, у 5 больных после 12-недельного курса терапии отмечено незначительное повышение уровня мочевины. Препарат хорошо переносился больными с низким чистом побочных эффектов. Не отмечено существенного влияния препарата на параметры гемодинамики по данным эхокардиографического исследования. Систематический прием квинаприла способствовал повышению толерантности к физической нагрузке у обследованных больных по данным велоэргометрической пробы. Величина АД на фоне терапии квинаприлом на всех ступенях нагрузки была ниже, чем до лечения, без существенных изменений ЧСС. На фоне терапии квинаприлом снизилась также доля критических гипертонических

реакций, служивших причиной прекращения ВЭМ пробы, увеличилась общая продолжительность нагрузки. По данным суточного монигорирования АД квинаприл в суточной дозе 20 мг уже при первом приеме демонстрирует хороший антигипертензивный эффект. После приема препарата отмечалось достоверное снижение минимального АД, среднесуточного и среднедневного САД без существенного влияния на ЧСС, а также снизилась доля пограничных подъемов АД.

ВЫВОДЫ.

1. Монотерапия сосудистоселективным антагонистом кальция из группы дигидропиридинов фелодипином ЕЙ при его назначении 1 раз в сутки вызывает устойчивое достоверное по сравнению с плацебо снижение систолического и диастолического АД, которое сохраняется в течение 24 часов. Увеличение суточной дозы препарата, особенно у больных АГ 2-3 ст., приводит к повышению его антигипертензивной эффективности.

2. По выраженности антигапертензивного эффекта фелодипин ЕЕ не уступает нифедипину.

3. Фелодипин ЕЙ хорошо переносился больными. Все наблюдаемые побочные эффекты (головная боль, приливы, отеки ног, тахикардия) не носили выраженного характера и были связаны с прямым вазодилатирующим действием указанных препаратов. Он не вызывал рефлекторной тахикардии, характерной для дигидропиридиновых антагонистов кальция короткого действия.

4. При изучении показателей центральной гемодинамики отмечалось достоверное в равной степени для фелодипина ЕЙ и нифедипина БИ снижение общего периферического сосудистого сопротивления без ухудшения насосной функции сердца и достоверных изменений других гемодинамических параметров.

5. Уже при однократном назначении ингибитор АПФ квинаприл в суточной дозе 20 мг вызывает снижение систолического и диастолического АД при сохранении исходной направленности суточного профиля АД. Антигипертензивный

эффект квинаприла сохраняется при его трехмесячном применении в дозах 10-40 мг в сутки. При этом антигипер-тензивная эффективность препарата возрастает с увеличением дозы и длительности лечения. Добавление антагониста кальция

к монотерапии квинаприлом повышает его антигипертензивный эффект.

6. Систематический прием квинаприла способствует повышению толерантности к физической нагрузке у обследованных больных по данным велоэгрометрической пробы. Величина систолического и диастолического АД на фоне терапии квинаприлом была ниже, чем до лечения, на всех ступенях нагрузки, а ЧСС существенно не изменилась. Под влиянием квинаприла снизилась доля критических гипертонических реакций, служивших причиной прекращения ВЭМ пробы, возросла общая продолжительность нагрузки.

7. Отмечена хорошая переносимость больными квинаприла с небольшой частотой слабовыраженных побочных эффектов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При оценке эффективности антигипертензивных препаратов наряду с данными клиники, динамики АД дополнительную информацию дают: динамика толерантности к физической нагрузке при проведении велоэргометрической пробы, суточное мониторирование АД, анализ параметров центральной гемодинамики по данным эхокардиографического исследования.

2. Сосудистоселективный антагонист кальция фелодипин ЕЯ и новый ингибитор АПФ квинаприл могут быть препаратами выбора при монотерапии больных АГ, особенно 1-2 ст., в связи с их хорошей переносимостью и отсутствием неблагоприятных гемодинамичесих эффектов.

3. Антигипертензивный эффект фелодипина ЕЯ и квинаприла сохраняется при их многодневном применении без увеличения числа побочных эффектов. Фелодипин ЕЯ и квинаприл применяют один раз в сутки.

4. При необходимости усиления антигипертензивного эффекта рекомендуется повышать дозы указанных препаратов или использовать комбинации с препаратами, имеющими иные механизмы антигипертензивного действия.

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Фелодипин в лечении артериальной гипертензии.// Клинический вестник.-1994.-К 2.-С.59 (совместно с Ликовым В.Ф.).

2. Суточное мониторирование АД в оценке антигипер-тензивного эффекта квинаприла.// Кардиология,-1996.-X 8.-с.71-72 (совместно с Крыловой Г.В. Сидоренко Б.А.).

3. Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента квинаприла на диастолическую функцию левого желудочка у больных гипертонической болезнью.// Кардиология.-1996.^ 7.-С.38-41 (совместно с Алехиным М.Н., Седовым В.П., Сидоренко Б.А.).

4. Фелодипин в лечении больных артериальной гипертензией.// Клиническая фармакология и фармакотерапия.-199 6.-К З.-с. 39-40 (совместно с Б.А.Сидоренко).

Материалы диссертации доложены на международной конференции по проблемам лечения артериальной гипертензии, проходившей в г. Белграде в ноябре 1994 г.