Автореферат и диссертация по медицине (14.01.13) на тему:Терапевтическая эффективность лаферона в комплексном лечении больных острым вирусным гепатитом B

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ КИЇВСЬКИЙ НАУКОВО-ДОСЛІДНИЙ ІНСТИТУТ ЕПІДЕМІОЛОГІЇ ТА ІНФЕКЦІЙНИХ ХВОРОБ ім. Л.В. ГРОМАШЕВСЬКОГО

Р<<_ . Ляшок Ольга Василівна

‘ і

УДК 616.32-002-08 : 578.245

ТЕРАПЕВТИЧНА ЕФЕКТИВНІСТЬ ЛАФЕРОНУ В КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ ХВОРИХ НА ГОСТРИЙ ВІРУСНИЙ ГЕПАТИТ В

14.01.13 - інфекційні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Київ-1999

Дисертація є рукопис.

Робота виконана в Київському науково-дослідному інституті епідеміоло інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського

Науковий керівник - доктор медичних наук

. Алла Дмитрівна ВОВК,

Київський НДІ епідеміології та інфекційних хвороб, завідувач клініки вірусного гепатиту з блоком СНІДу Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Дмитро Федорович КИРИЧЕНКО, Вінницький державний медичний університет, ім. М.І. Пирогова, завідувач кафедри інфекційних хвороб

доктор медичних наук, професор ' Євген Васильович НІКІТІН,

Одеський державний медичний університет, завідувач кафедри інфекційних хвороб

Провідна установа - Харківський державний медичний

університет МОЗ України , м. Харків

Захист дисертації відбудеться:^агна. 2000 року о___________год.

на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.614.01 при Київському науково-дослідному інституті епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського (252015, м. Київ-15, вул. Січневого повстання, 23. Київський науково-дослідний Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Київського науково-дослідного інституту епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського.

Автореферат розісланий_________*^~ ___________ 1999 р.

Виконуючий обов’язки вченого секретаря

спеціалізованої вченої ради, я ___

доктор медичних наук А.О. Руденко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Останнє десятиріччя відзначається прогресу-очим інтересом до проблеми вірусних гепатитів, значними досягненнями в її швченні. Вірусні гепатити (ГВ) є важкою глобальною проблемою, все ще іалекою від свого вирішення.

Найбільшу увагу привертають вірусні гепатити з парентеральним шляхом іередачі, які мають високий хроніогенний потенціал. Саме тому HBV-, HCV-, HIDV-інфекції в основному формують всю групу хронічних захворювань печін-си - хронічні гепатити, цироз печінки, гепатоцелюлярну карциному (Угрю-лов Б.Л., 1988; Андрейчин М.А., 1990, 1999; Возіанова Ж.І., 1997; Alter M.J., Mast Е.Е., 1996).

За даними ВООЗ в різних країнах світу вірусними гепатитами інфіковано 5ільше одного млрд. населення, що значно перевищує розповсюдження ВІЛ-ін-})екції та більше третини населення світу вже було інфіковано і зараз 5% з них ;350 млн. чоловік) є носіями цієї інфекції. Кожного року в світі від патологій, юв’язаних з цією хворобою, помирає біля 2 млн. чоловік (Van Damme, 1995).

На відміну від багатьох інфекцій, що перебігають циклічно, ГВ нерідко назуває хронічного перебігу. У 5-10 % гострий гепатит В трансформується в фонічний.

Територія України належить до регіонів з високим рівнем розповсюд-кення ГВ. Так, у 1992 р. загальна захворюваність на ГВ складала 23,10, у 1993 р. - 24,82, в 1994 р. - 24,88, у 1995 р. - 25,21, у 1996 р. - 23,40, у 1997 р.

- 19,67, у 1998 р. - 17,80 на 100 тис. населення. Реальна кількість захворювань т ГВ в Україні у 5-6 разів перевищує дані офіційної статистики. Частота зиявлення носіїв HBsAg серед різних груп дорослого населення в середньому :тановить 2,2 %, а серед донорів - 1,2 % (Гураль А.Л. з співавт., 1999).

Хронічна форма вірусного гепатиту В оцінюється багатьма авторами як тайрозповсюдженіша хронічна вірусна інфекція в світі (Угрюмов Б.Л., Грома-шевська Л.Л. з співавт., 1994; Вовк А.Д., Татьянко Н.В., 1999; Соринсон С.Н., 1997; Sherlock S., Doodly, 1997).

Серед найбільш складних і до кінця не вирішених питань цієї багатогранної проблеми є лікування хворих на ГВ.

Клінічний досвід показує, що використання загальноприйнятого лікування не завжди забезпечує надійний терапевтичний ефект. Більшість медикаментів, їкі використовувалися раніше, сьогодні представляють лише історичний інтерес, інші - скоріше традиційні.

З метою підвищення ефективності лікування хворих на вірусні гепатити створюються різні препарати, що можуть бути використані як засоби етіотроп-ної та патогенетичної терапії.

Одним з найвизначніших досягнень сучасної гепатології слід вважати противірусну терапію (Андрейчин М.А, 1996; Лобзин Ю.В., Жданов К.В., 1997 Гебеш В.В., 1998).

В останні роки з’явилося багато публікацій вітчизняних та іноземних авторів про застосування в комплексній терапії вірусного гепатиту В препараті! ІФН, які мають такі важливі властивості, як противірусна та імуномодулююча Ці властивості є підставою для використання його в комплексній терапії ГВ яі етіопатогенетичного засобу.

Незважаючи на велику кількість публікацій, присвячених інтерфероно-терапії, однозначної думки щодо застосування противірусних препаратів немає кардинальні питання цієї проблеми потребують ще подальшого вивчення. Не з’ясовані показання для призначення, строки, дози та тривалість ІФН-терапії.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами

Робота виконана в плані загальної програми досліджень по проблемі “Ві русні гепатити”, є частиною планових науково-дослідних робіт, які виконува лись у Київському НДІ епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Грома шевського МОЗ України.

Мета і завдання дослідження

Підвищення ефективності лікування хворих па ГВ та попередженю несприятливих наслідків з урахуванням клінічних, біохімічних, серологічнш імунологічних даних та показників інтерфероногенезу.

Згідно з метою вирішувалися наступні задачі:

1. Визначити клінічну ефективність лаферону у хворих на ГВ із груї ризику хронізації в залежності від форми важкості, перебігу хвороби, дози ті тривалості призначення препарату.

2. Вивчити біохімічні показники, що характеризують синдром цитоліз] (активність АлАТ в цільній та розведеній сироватках крові), порушення обмію жовчних пігментів (показники загального та прямого білірубіну), а такс» тривалість НВв-антигенемії та інших маркерів ГВ у хворих, яким призначав^ лаферон.

3. Дослідити в динаміці показники клітинного імунітету та стан інтер фероногенезу у хворих на ГВ, які отримували лаферон.

4. Вивчити близькі та віддалені наслідки гепатиту В у хворих, яким приз начався лаферон.

з

Наукова новизна одержаних результатів. В роботі науково обгрунтована доцільність використання лаферону з метою попередження несприятливих наслідків ГВ.

Вивчена терапевтична ефективність вітчизняного генноінженерного альфа-2Ь-інтерферону при різних формах важкості ГВ у хворих з груп ризику хроні-зації, вивчені схеми його застосування.

Досліджений вплив лаферону на показники інтерфероногенезу у хворих на

ГВ.

Отримані нові дані щодо наслідків ГВ у хворих, які отримували лаферон.

Практичне значення одержаних результатів. В роботі показано, що застосування лаферону в комплексному лікуванні хворих на ГВ з груп ризику хронізації приводить до більш швидкої регресії клінічних симптомів, прискорює відновлення порушених в процесі захворювання функцій печінки, що проявляється у зниженні біохімічних показників (активності АлАТ, загального та прямого білірубіну), тривалості НВз-антигенемії; позитивно впливає на стан імунної системи та стимулює інтерфероногенез, зменшує кількість затяжних форм ГВ, запобігає трансформації гострого ГВ у хронічний.

Розроблені клінічні показники та схеми лікування першим вітчизняним препаратом - лафероном - хворих на гострий ГВ з груп ризику хронізації патологічного процесу.

Особистий внесок здобувача. Всі етапи дослідження дисертант здійснила самостійно. Автором персонально проаналізована наукова література з проблеми, яка досліджувалася, проведений інформаційний пошук, самостійно виконане клінічне обстеження хворих, проведена статистична обробка результатів дослідження, написані всі розділи роботи, сформульовані висновки та практичні рекомендації.

Основні положення дисертаційної роботи використовуються в практичній роботі при лікуванні хворих на ГВ.

Апробація результатів дисертації

Матеріали дисертаційної роботи обговорювались на наукових конференціях клінічного відділу КНДІЕІХ, доповідались на науково-практичних конференціях в мм. Києві (1993 р.), Хмельницькому (1993, 1996 рр.), Полтаві (1994 р.), Рівному (1995 р.), Львові (1995 р.), Ялті (1996 р.), Сумах (1997 р.), на IV Українському З’їзді інфекціоністів України (Тернопіль, 1998).

Отримані результати роботи включені до “Методичних основ клінічного застосування лаферону (рекомбінантного а-2Ь ІФН) “(ТФС-42 У-82-112-95), Рівне 1996 р. Апробація дисертації відбулася 27.10.99 р. на засіданні апробаційної Ради клінічного відділу КНДІЕІХ. .

За темою дисертації опубліковано 13 наукових робіт, з яких 5 у виданнях які визначені ВАКом України у якості таких, де можуть бути опубліковані матеріали кандидатських та докторських дисертацій, та 2 інформаційних листа.

Структура і обсяг дисертації. Робота викладена на І69Ьторінках машино писного тексту, складається із вступу, огляду літератури, розділу загаль-ноклінічних та спеціальних методів дослідження хворих, 5 розділів власнш досліджень, заключения, висновків, списку використаної літератури, якю включає 269 джерел. Дисертація містить 25 таблиць, ІЗ рисунків, 3 витягів і: історій хвороб.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження

Робота виконувалася у Київському НДІ епідеміології та інфекційних хво роб імені Л.В. Громашевського. Для виконання поставлених задач обстежені 217 хворих на ГВ віком від 15 до 62 років - 106 чоловіків (48,1 %) та 111 жіної (51,9 %). 137 хворих отримували лаферон в комплексному лікуванні (основи; група), з них 69 чоловік отримували лаферон по 2 млн. ОД внутрішньом’язовс протягом 14-20 днів (І група), 68 осіб - по 3 млн. ОД через день протягом 15 21 дня (II група). 80 хворих отримували завдьноприйняту базисну терапін (контрольна група).

Всі .обстежені хворі мали супутню патологію. За наявністю супутньо патології групи хворих, які досліджувалися, були однорідними.

Лаферон, який використовувався для лікування хворих на ГВ - першиі вітчизняний рекомбінантний а-2Ь інтерферон, технологія синтезу якого розроб лена в Інституті молекулярної біології та генетики НАН України. Цей препара-синтезований клітинами Е. соїі на основі гену, який кодує продукт, ідентичниі а-2 інтерферону людини, з використанням фагозалежної генно-інженерно біотехнології.

Аналіз ефективності лаферону в комплексному лікуванні хворих на ГІ проведений на підставі клінічних, біохімічних, серологічних, імунологічни: показників та стану інтерфероногенезу.

Спостереження за хворими проводились у відділенні вірусних гепатитів, після виписки з стаціонару через 1, 3, 6 та 12 місяців в диспансерно-полік лінічному відділенні КНДІЕІХ.

У всіх хворих діагноз ГВ був веріфікований виділенням HBsAg методам РНГА та ІФА на тест-системах НДІЕМ м. Нижній Новгород; у 54 хвори також наявністю HBeAg, аігги-НВе та анти-HBcIg М та G; у 50 хворих - HBV ДНК на тест-системах фірми Abbott (USA) та Sanofi Diagnostic Pasteu (Франція).

Форма важкості хвороби визначалися, виходячи з оцінки ступеня іагальної інтоксикації, інтенсивності жовтяниці, рівня гіперферментемії, збіль-пення розмірів печінки.

Концентрація білірубіну та його фракцій в сироватці визначали методом Jendrasiek,P. Grof, 1938; активність аланінамінотрансферази (АлАТ) в іільній та розведеній сироватці (1:10 фізіологічним розчином) методом S. leitman, F. Frankel, 1967 у модифікації Л.Л. Громашевської, 1970; тимолову іробу, холестерин, білкові фракції, протромбіновий індекс виконували уніфікованими методами. Біохімічні показники виражалися у Міжнародній іистемі одиниць СІ (1978 p.).

Стан клітинного імунітету визначали за допомогою методу комбінованого юзеткоутворення (N. Mendes, 1974; S. Limatibul, 1976).

Активність ІФН в сироватці крові досліджували загальноприйнятим іробірочним методом по пригніченню цитопатичної дії вірусу везикулярного :томатиту (штам Індіана) в культурі людських клітин Л-41. Для визначення нтерферонової реакції лейкоцитів (ІРЛ) використовували метод Соловйова З.Д., Бектемирова Т.А., 1979 р.

Статистична обробка отриманих результатів здійснювалася за допомогою іакету статистичної обробки інформації “Statpac” фірми “Microsoft” на ІВМ-умісному комп’ютері.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

При дослідженні епідеміологічного анамнезу встановлено, що протягом істанніх 2-12 місяців до захворювання, 40 пацієнтів (18,4%) отримували нутрішньовенні або внутрішньом’язові ін’єкції; 25 (11,5%) - лікувалися у гінеко-ога; 24 (11,1%) - у стоматолога; 62 (28,6%) - вживали парентерально наркотики;

і (1,4%) - здавали кров як донори; 20 (9,2%)- захворіли після проведення пераційних втручань або діагностичних маніпуляцій; 18 (8,3%) - інфікувалися татевим шляхом; 22 (10,1 %) склали медпрацівники, які мали контакт з кров’ю ворих; у 3 хворих (1,4%) шлях зараження встановити не вдалося.

Початок захворювання був повільним у 112 хворих (51,6%), гострим у 105 48,4%). У переджовтяничному періоді частіше всього спостерігалися агальноінфекційний (91,2%), артралгічний (23,5%), диспептичний (25,3%) индроми. Аналізуючи отримані дані, можна відзначити, що у всіх хворих була більшена печінка, у 30,6 % хворих з середньоважкою формою ГВ та у 34,9% сіб з важкою формою ГВ була збільшена селезінка і в клінічній картині ереважали загльноінфекційний, артралгічний, диспептичний синдроми в еріоді розпалу жовтяниці як при важкій, так і при середньоважкій формі ГВ.

Дослідження показали, що лікування лафероном хворих на ГВ як : середньоважкою, так і з важкою формою ГВ приводить до скорочення три валості всіх клінічних симптомів, порівняно з показниками контрольно! групи При цьому виявлені більш виражені позитивні зміни клінічного перебігу прі використанні препарату по 2 млн. ОД в/м кожного дня, ніж по 3 млн. ОІ через день.

Клінічну оцінку лікування хворих на ГВ, зокрема лафероном, доповнюют біохімічні показники. Аналізуючи отримані дані, виявлено, у хворих на ГВ важкою формою на 14-20 день вміст загального білірубіну зменшився на 59% ; хворих, які отримували лаферон по 2 млн. ОД в/м щоденно, на 71% у хворю які лікувалися лафероном по 3 млн. ОД в/м через день і лише на 35% у хвори: контрольної групи; вміст прямого білірубіну зменшився на ЬЩ 7^та 31 °Л активність АлАТ в цільній сироватці - на 63%, 54%, 35% відповідне порівнюючи з рівнем на момент госпіталізації.

У хворих з середньоважкою формою ГВ, яким призначали лаферої показники спаду вмісту загального та прямого білірубіну достовірно відріз нялися від показників хворих контрольної групи. Так, на 14-20 день лікуванн. у хворих основних груп, які отримували лаферон по 2 млн. ОД в/м щоденне вміст загального та прямого білірубіну зменшився на 69% та 90%; у хворих, яи лікувалися лафероном по 3 млн. ОД в/м через день - на 66% та 79%, а у хвори контрольної групи - лише на 53% та 66% відповідно. Слід відмітити, що хворих основних груп з важкою та середньоважкою формами ГВ спостерігалос повільне зниження вмісту загального, прямого білірубіну, АлАТ в цільній т розведеній сироватках крові під час лаферонотерапії на першій деках лікування та більш стрімке - в другій декаді інтерферонотерапії.

Відомо, що побічні дії зростають прямо пропорційно дозі препарату, ал< оскільки ми застосовували невеликі дози лаферону, то в цілому хворі йог переносили добре.

У 65,7 % пацієнтів побічних реакцій не було. У 47 (34,3 %) хвори спостерігався грипоподібний синдром.

Найчастішою побічною дією була пірогенна реакція, яка виникала на 1-введення через 6-8 годин після ін’єкції препарату.

Для вивчення показників клітинного імунітету нами було обстежено 11 хворих середньоважкою та важкою формами ГВ, з яких 39 осіб отримувал лаферон по 2 млн. ОД в/м щоденно, 36 - по 3 млн. ОД в/м через день," 4 хворий, які отримували базисну терапію, склали контрольну групу. Диферсі ційоване вивчення розеткоутворюючих Т-лімфоцитів виявило у хворих середньоважкою формою ГВ перш за все достовірне зменшення загальних Е

РУК та “активних” Е-РУК-Т-клітин з високою афінністю, яким приписується роль індукторних клітин.

Найбільш суттєві зміни в імунологічному стані виявлені у хворих на важку форму ГВ, яка характеризувалася зниженням всіх показників, особливо Е-РУК та Тфр.

Застосування лаферону у хворих на середньоважку форму ГВ як в дозі 2 млн. ОД щоденно, так і 3 млн. ОД через день, призводило до підвищення показників Е-РУК та Е-РУК-акт (Р<0,05) в порівнянні з показниками контрольної групи.

При застосуванні лаферону при важкій формі ГВ як в дозі 2 млн. ОД щоденно, так і 3 млн. ОД через день, достовірно (Р<0,05) зростала кількість Е-РУК, Е-РУК-акт, Тфр. Кількість Тфр-лімфоцитів достовірно (Р<0,05) зростала тільки при використанні 2 млн. ОД в/м щоденно. При лікуванні хворих на важку форму ГВ відмічалось достовірне (Р<0,05) зростання показників Е-РУК, Е-РУК-акт. та В-лімфоцитів в першій та другій основних групах в співставленні з показниками контрольної групи.

Діагноз гострого ГВ був веріфікований наявністю НВв.^ у 217 хворих, а також НВеАд, анти-НВе, анти-НВс^М та Є - у 54 хворих та НВУ-ДНК - у 50 хворих. Контроль за динамікою маркерів НВУ дозволив найбільш повно та надійно охарактеризувати перебіг інфекційного процесу,, визначити серологічний профіль хворого, а при проведенні противірусної терапії - об’єктивно оцінити її ефективність.

При використанні лаферону в комплексній терапії хворих на ГВ в дозі 2 млн. ОД в/м кожного дня та 3 млн. ОД в/м через день як при важкій, так і при середньоважкій формах ГВ сероконверсія НВєі^ на анти-НВе відбувалася у всіх хворих основних груп на момент виписки з стаціонару, а також не визначалась НВУ-ДНК в ПЛР. НВз^ при виписці реєструвався у 30,3% хворих з важкою формою ГВ, які отримували лаферон по 2 млн. ОД в/м кожного дня га у 36,4% пацієнтів, які лікувалися лафероном по 3 млн. ОД в/м через день; у 13,9% хворих з середньоважкою формою ГВ, які отримували лаферон по 2 млн. ОД в/м кожного дня та у 31,4% пацієнтів, які лікувалися лафероном по 3 млн. ОД в/м через день. У хворих контрольної групи з середньоважкою формою ГВ іа момент виписки сероконверсія НВеАй на анти-НВе спостерігалась у 75% іворих, НВУ-ДНК позитивна продовжувала реєструватися у 25% пацієнтів, а ювна елімінація НВзА^ відбулася лише у 40% хворих. Серед пацієнтів контрольної групи з важкою формою ГВ лише у 45% зареєстровано зникнення з крові, у 70% хворих спостерігалася сероконверсія НВе^ на анти-НВе га у 80% пацієнтів перестала виявлятися НВУ-ДНК в ПЛР.

Кращі дані серологічного профілю ГВ отримані при застосуванні противірусного препарату - лаферону в дозі 2 млн. ОД в/м кожного дня > хворих з середньоважкою та важкою формами ГВ. Найменший відсоток хворих у яких продовжувався реєструватися HBsAg при виписці склали хворі з середньоважкою формою ГВ, які отримували лаферон по 2 млн. ОД в/м кожного дня.

Одним з об’єктивних критеріїв оцінки ефективності лікування є вивчення інтерфероногенезу: вміст ІФН в сироватці крові та спроможність лейкоцитів де утворення ІФН. Інтерфероновий статус визначали у 121 пацієнта, з яких у 6С була важка форма ГВ, у 61 — середньоважка. 43 хворим з середньоважкою формою ГВ призначався лаферон, причому 24 пацієнта (І група) отримували його по 2 млн. ОД в/м кожного дня, 19 хворих (II група) - по 3 млн. ОД в/м через день; 40 пацієнтів з важкою формою отримували лаферон: 20 з них - пс

2 млн. ОД в/м кожного дня (І група) та 20 хворих - по 3 млн. ОД в/м через день (II група). Контрольну групу склали 20 пацієнтів з важкою формою та її

- з середньоважкою формою ГВ.

Показники інтерферонового статусу досліджувалися в динаміці тричі: і розпал хвороби до початку лікування, на 7-10 день від початку лікування тг перед випискою із стаціонару.

Порівнюючи титри сироваткового ІФН, ІРЛ та темпи їх зростання і основних групах між собою слід відмітити, що при середньоважкій формі ГВ } хворих, які отримували лаферон по 2 млн. ОД кожного дня, темпи зростанню титрів циркулюючого ІФН, ІРЛ були достовірно швидшими (Р<0,05), а титрі! ІФН та ІРЛ були достовірно вищими (Р<0,05) в усі періоди хвороби, ніж > пацієнтів, які отримували лаферон по 3 млн. ОД через день (рис. 1). У хворга

І групи з важкою формою ГВ така ж закономірність спостерігалась лише через 7-10 днів від початку лікування, а після всього курсу інтерферонотерапії і період ранньої реконвалесценції титр циркулюючого ІФН та ІРЛ у хворих ; важкою формою ГВ І та II груп достовірно не відрізнялись (Р>0,05) (рис. 2).

З метою оцінки ефективності лікування лафероном необхідне було вивчення близьких та віддалених наслідків, що вимагало спостереження за хворими з динамічним контролем за клінічним перебігом, біохімічними показниками т; маркерами НВУ-інфекції протягом 1 року. Тільки в такий строк можливе повніше оцінити наслідки гострого гепатиту В - одужання чи трансформацій: в хронічний гепатит.

Аналіз близьких наслідків ГВ показав, що у хворих, які отримувалі лаферон, відмічалось більш сприятливе завершення гострого періоду хвороба та реконвалесценти частіше виписувалися без залишкових явищ (табл.)

60 т Титр ІРЛ, МО/мл

56,0

| | - І група

НІ " 11 група

- контрольна група

Періоди хвороби

До початку лікування

Через:

7-10 днів від початку лікування

Перед

випискою

Рис.

1. Рівень ІРЛ в різні періоди гепатиту В (середньоважка форма)

І І - І група Ні - II група

- контрольна група

Періоди хвороби

Перед

випискою

До початку Через

лікування 7-10 днів

від початку лікування Рис. 2. РівеньІРЛ в різні періоди гепатиту В (важка форма)

Таблиця

Частота близьких наслідків гепатиту В у залежності від форм важкості та схеми лікування

Групи хворих

Наслідки Середньоважка фо эма Важка форма

основна група (п - -71) контрольна основна група (п - 66) контрольна

І група (п-36) II група (п-35) група (п-40) І група (п-33) II група (п-35) група (п-40)

абс. число % абс. число % абс. число % абс. число % абс. число % абс. число %

Гіпербілірубінемія 14 38.9 10 28.6 25 62.5 10 30.3 15 45.5 28 70.0

Гіпертрансфераземія 12 33.3 13 37.1 22 55.0 9 27.3 12 36.4 27 67.5

НВв-антигенемія 5 13.9 11 31.4 24 60.0 10 30.3 12 36.4 22 55.0

Затяжна реконвалесценція 3 8.3 5 14.3 10 25.0 4 12.1 6 18.2 16 40.0

Рис.

основні групи

важка форма

контрольна група середньоважка форма

25,0%

75,0 %

важка форма

40,0%

60,0

3. Перебіг гепатиту В в основних та контрольній групах в залежності від форми важкості та схеми лікування

І І — нормаль-

ний перебіг — затяжний перебіг

І§

Динаміка клінічних та біохімічних показників свідчила про те, що проце репарації затягувався на довший строк у реконвалесцентів контрольної груп (рис. 3).

Частота носійства НВбАй виявилася у 4 рази меншою в основній групі 2,2% - порівняно з контрольною - 8,8%. Протягом 6-12 місяців у 11 хвори контрольної групи (13,8%), у 1 пацієнта І основної групи (2,8%) та у 3 хвори

II групи (4,4%) спостерігалася трансформація в хронічний гепатит (рис. 4).

А

8,8 %

4,4 %

ҐТ ГР

13, 8%

2,8 %

4,4 %

ДМ

Рис. 4. Частота НВз-антигеноносійства (А) та показники

хронізації НВУ-інфекції (Б) при різних методах лікування:

1-у хворих, які отримували лаферон по 2 млн. ОД в/м кожного дня;

2-у хворих, які отримували лаферон по 3 млн. ОД в/м через день;

3-у хворих контрольної групи

Аналізуючи отримані дані можна зробити висновок щодо більш вдалі схеми призначення лаферону в дозі 2 млн. ОД кожного дня порівняно схемою - 3 млн. ОД через день. Всі показники близьких та віддалени наслідків після застосування лаферону в дозі 2 млн. ОД кожного дня у хвори на ГВ середньоважкою та важкою формами кращі порівняно з показникам після лаферонотерапії в дозі 3 млн. ОД через день.

Наведені матеріали свідчать, що застосування інтерферону в терапії хворих іа гострий вірусний гепатит В при правильно встановлених показаннях та декватній методиці лікування у багатьох хворих дозволяє попередити :ронізацію процесу. Важливо підкреслити переважний успіх при початку [ікування зразу при встановленні підвищеного ризику хронізації за даними [ервинного обстеження хворих.

ВИСНОВКИ

1. Застосування лаферону в комплексній терапії вірусного гепатиту В уттєво впливало на клінічні прояви та біохімічні показники - покращувався агальний стан хворих, прискорювалася регресія клінічних та біохімічних роявів (скорочувалася тривалість інтоксикації, жовтяничного періоду, строків :астання жовчного кризу, перебування в стаціонарі, швидше зменшувалися міст білірубіну та активність аланінамінотрансферази).

2. Моніторинг маркерів вірусного гепатиту В в динаміці показав, що при икористанні лаферону в комплексній терапії хворих на ГВ скоріше постерігалась елімінація НВэ.^ та на момент виписки у всіх хворих ставала егативною НВУ-ДНК в ПЛР і відбувалася сероконверсія НВеАд на анти-НВе.

3. При гепатиті В виявлена імунологічна недостатність по Т-клітинному ипу, що проявилася зниженням загальних Е-РУК та основних регуляторних анцюгів Т-системи імунітету. Терапія лафероном призводила до нормалізації лунної відповіді.

4. Використання лаферону в комплексній терапії гепатиту В стимулювало ггерфероногенез - призводило до підвищення показників сироваткового ітерферону та інтерферонової реакції лейкоцитів.

5. Довготривале диспансерне спостереження виявило зменшення частоти □сійства НВб^, затяжних форм та хронізації процесу у хворих, які гримували лаферон; застосування а2-ІФН сприяло попередженню )ансформації ГВ в хронічні форми.

6. Отримані результати дозволили запропонувати оптимальний алгоритм істосування лаферону у хворих з груп ризику хронізації.

Перелік робіт, що опубліковані за темою дисертації

1. Клініко-імунологічні аспекти вірусного гепатиту В // Інфекцій! хвороби. - 1995. - № 3. - С. 17-20 (у співавт. з Вовк А. Д.,Татьянко Н.В., Фе дорченко С.В.).

2. Течение и исход вирусного гепатита В у больных наркоманией / Врачебное дело. - 1996. - N° 5-6. - С. 119-123 (в соавт. с Татьянко Н.В Громашевской Л.Л., Вовк А.Д. и др.).

3. Интрон А в лечении больных вирусными гепатитами // Современны аспекты военной медицины. Сборник научных трудов. - Киев, 1998. - С. 141 142 (в соавт. с Вовк А.Д., Татьянко Н.В., Клименко Ж.Б.).

4. Клінічні варіанти дельта-інфекції // Інфекційні хвороби. - 1996. - № ;

- С. 44-48 (у співавт. з Вовк А.Д., Федорченко С.В., Татьянко Н.В.).

5. Интерфероновый статус у больных вирусным гепатитом В, леченны лафероном // Современные аспекты военной медицыны. Сборник научнь трудов. - Киев, 1998. - С. 258-260.

6. Лаферон в комплексном лечении больных вирусным гепатитом В / Лаферон в лікуванні онкологічних та інфекційних захворювань (матеріал науково-практичної конференції 15-16 листопада 1995 р. м. Рівне, обласни онкологічний диспансер). - 1996. - С. 36-38 (в соавт. с Вовк А.Д., Татьян» Н.В., Маричевым И.Л. и др.).

7. Десятирічний досвід застосування рекомбінантпих генноінженерні альфа-інтерферонів при вірусних гепатитах // Матеріали V з’їзду інфекції ністів України. - Тернопіль, 1998. - С. 28-30 (у співавт. з Вовк В.Д., Татьяш

Н.В., Федорченко С.В. та ін.).

8. Метод применения рекомбинантного интерферона альфа-2в (Интро! А) при хроническом вирусном гепатите С // Информационное письмо № 1 98 о нововведениях в ситеме здравоохранения. Вып. 2. - Киев. - 1998. - 2 с. в соавт. с Вовк А.Д., Антоненко С.В., Клименко Ж.Б. и др.).

9. Применение лаферона при ВГВ // Информационное письмо № 95. Киев. - 1997. - 2 с. (в соавт. с Вовк А.Д., Татьянко Н.В., Громашевской Л.. и др.).

10. Генноінженерний альфа-2в-рекомбінантний інтерферон (лаферон) комплексному лікуванні хворих на гострий вірусний гепатит В // Нове діагностиці та лікуванні хворих на гострий вірусних хвороб (матеріал науково-практичної конференції і Пленуму Асоціації інфекціоністів України

- Суми-Тернопіль, 1997. - С. 6-7 (в співавт. з Вовк А.Д., Татьянко Н.В.).

11. Лаферон в комплексному лікуванні гепатиту В // Інфекційні хвороби: >б. наук. пр. Вип. V. - Львів: “Ескулап”, 1997. - С. 24-25.

12. Вірусний гепатит у хворих на наркоманію // І нфекційні хвороби: 36. іаук. пр. Вип. I. - Львів: “Ескулап”, 1994. - С.18-19 (в співавт. з Татьянко Н.В., 5овк А.Д., Громашевською Л.Л. та ін.).

13. Клінічні особливості дельта-гепатиту // І нфекційні хвороби: 36. наук, ір. Вип. І. - Львів: “Ескулап”, 1994. - С. 7-8 (в співавт. з Вовк А.Д., Татьянко

1.В., Громашевською Л.Л. та ін.).

14. Застосування альфа-2в рекомбінантного інтерферону (лаферону) при ірусному гепатиті В // Інфекційні хвороби: 36. наук. пр. Вип. III. - Львів: Ескулап”, 1995. - С. С. 14-15 (в співавт. з Вовк А.Д., Татьянко Н.В., 'ромашевською Л.Л. та ін.).

15. Immunopathology of virus Hepatitis Type В // Materials of 7 nternational Congress for Infectious Diseases. - Hong Kong, 1996. - P. 253-254 with Vovk A.D., Fedorchenko S.V., Tatyanko N.V. et al.).

АНОТАЦІЇ

Ляшок O.B. Терапевтическая эфективность лаферона в комплексном іечении больных острым вирусным гепатитом В. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по пециальности 14.01.13 - инфекционные болезни. - Киевский НИИ пидемиологии и инфекционных болезней им. Л.В. Громашевского, Киев, 1999.

В диссертации изложены данные исследования терапевтической ффективности лаферона по результатам клинических, биохимических, серо-югических, иммунологических исследований, показателей интерфероногенеза у !17 больных острым гепатитом В. Наблюдения проводились в динамике - во іремя лечения - в отделении вирусных гепатитов, после выписки в течении ода - в диспансерно-поликлиническом отделении КНИИЭИБ.

Исследования показали, что в период разгара желтухи в клинической сартине как при тяжелой, так и при среднетяжелой формах ГВ, преобладали •бщеинфекционный, артралгический, диспептический синдромы и лечение іафероном больных ГВ проводили к сокращению длительности перечисленных линических симптомов в сравнении с показателями контрольной групы. При том выявлены более выраженные изменения клинического течения при гспользовании лаферона по 2 млн. ЕД в/м через день как при тяжелой, так и іри среднетяжелой форме ГВ.

Следует отметить, что у больных основных групп с тяжелой и средне тяжелой формой ГВ на первой декаде интерферонотерапии наблюдалос постепенное снижение количества билирубина и активности аланинаминс трансферазы, а на второй декаде лечения лафероном - более стремительно.

Дифференцированное изучение розеткообразующих Т-лимфоцитов выя вило у больных со среднетяжолой формой ГВ достоверное снижение общих Е-РОК и активных Е-РОК-Т-клеток с высокой афинностью, которьіі приписывалась роль индукторных клеток.

Более существенные изменения выявлены у больных с тяжелой формой Г! которая характеризовалась снижением всех показателей, особенно Е-РОК и ТФІ

Применение лаферона у больных со среднетяжелой формой ГВ как в доз

2 млн., так и 3 млн. ЕД в/м, приводило к достоверному повышени показателей Е-РОК и Е-РОК-акт, сравнивнительно с данными контрольно группы. При лечении больных тяжелой формой ГВ отмечалось достоверно увеличение показателей Е-РОК. Е-РОК-акт. и В-лимфоцитов в обеих основны группах, сравнительно с данными контрольной группы.

Лучшие результаты серологического профиля получены пр использовании лаферона в дозе 2 млн. ЕД в/м каждый день.

Показатели интерферонового статуса исследовались в динамике трижды: разгар болезни, на 7-Ю день лечения и перед выпиской из стационара, больных со среднетяжелой ГВ, леченных лафероном по 2 млн. ЕД в/ ежедневно, темпы роста и титры ИРЛ и циркулирующего ИФН был достоверно более быстрыми и высокими во все периоды болезни по сравнени с показателями II основной и контрольной групп, а у больных тяжелой формо ГВ такая же закономерность наблюдалась только на 7-10 день лечения.

Данные о близких и отдаленных исходах ГВ позволили определить боле удачную схему применения лаферона в дозе 2 млн. ЕД в/м ежедневно.

Ключевые слова: гепатит В, лаферон, лечение, эффективность, интерф роногенез, маркеры, иммунный статус.

Ляшок О.В. Терапевтична ефективність лаферону в комплексній терап хворих на гострий вірусний гепатит В. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук г спеціальністю 14.01.13 - інфекційні хвороби. - Київський НДІ епідеміології • інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського, Київ, 1999.

В дисертації викладені результати клінічних, біохімічних, серологічни імунологічних досліджень, дані інгерфероногенезу у 217 хворих на гостр форму вірусного гепатиту В.

Спостереження проводилися в динаміці - під час лікування в відділенні русних гепатитів; після виписки з стаціонару в диспансерно-поліклінічному дділенні КНДІЕІХ.

Застосування лаферону в комплексній терапії хворих на ГВ позитивно їливало на клінічні прояви та біохімічні показники. При використанні іферону швидше відбувалась елімінація HBsAg, нормалізувалися показники :унної відповіді за даними Т-клітинної реакції. Лаферон стимулює терфероногенез.

Диспансерне спостереження виявило зменшення частоти носійства HBsAg, тяжних форм та хронізації процесу у хворих, які отримували лаферон.

Ключові слова: гепатит В, лаферон, лікування, ефективність,

терфероногенез, маркери, імунний статус.

Ljashok O.V. Therapeutic effectivity of laferon on complex treatment Г patients on acute virus Hepatitis type B. — Manuscript.

Thesis for candidate’s degree by speciality 14.01.13 — infectious diseases.

Kiev Scientific and Research Institute of epidemiology and infectious dis-iscs named by L.V. Gromashevsky, Kiev, 1999.

The dissertation shows the aspects of clinical, biochemical, serological, nmunological investigations, interferonstatus of 217 patients on acute virus ’epatitis type B.

Investigations were provided during one year after check-out from the Dspital in the Kiev Scientific and Research Institute of epidemiology and ifcctions diseases.

Using interferon therapy improve clinical and biochemical results. To the id of interferon course more early eliminate HBsAg and normalize immuni-r response, according T-cells reaction.

Interferon therapy stimulates of interferonogenesis.

Outcome during one year shows patients treated by interferon have more iw HBsAg-carriers and transformate to chronically.

Key words: hepatitis type B, laferon, treatment, effectivity, interferono-jnesis, markers, immune status.

Висловлюю щиру подяку доктору медичних наук, професору, Заслуже-зму діячеві науки і техніки України Любові Леонтіївні Громашевській за остійну допомогу при виконанні дисертаційної роботи.

Підписано до друку 24.12.99 р. Формат 60x90/16. Ум. друк. арк. 0,9. Обл.-вид. арк. 0,9.

Наклад 100. Зам. 515.

м. Київ-150, вул. Червоноармійська, 57/3, к.201. Видавництво “Науковий світ” 227-41-23,294-71-27