Теоретическое обоснование, получение и исследование новых дезагрегантов на основе известных лекарственных препаратов

Вотинцев, Николай Павлович

Диссертации по медицине → Фармацевтическая химия, фармакогнозия

Автореферат и диссертация по медицине (14.04.02) на тему:Теоретическое обоснование, получение и исследование новых дезагрегантов на основе известных лекарственных препаратов

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Вотинцев, Николай Павлович Пятигорск 2012 г.

Ученая степень: кандидата фармацевтических наук

ВАК РФ: 14.04.02

Автореферат диссертации по медицине на тему Теоретическое обоснование, получение и исследование новых дезагрегантов на основе известных лекарственных препаратов

На правах рукописи

ВОТИНЦЕВ НИКОЛАЙ ПАВЛОВИЧ

ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ, ПОЛУЧЕНИЕ И ИССЛЕДОВАНИЕ НОВЫХ ДЕЗАГРЕГАНТОВ НА ОСНОВЕ ИЗВЕСТНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата фармацевтических наук

1 7 .м .о

¿и и

Пятигорск 2012

005043352

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пятигорская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: доктор химических наук

Погребпяк Андрей Владимирович

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

Оганесян Эдуард Тоникович,

доктор фармацевтических наук, профессор, ГБОУ ВПО Пятигорская ГФА Минздравсоцразвития России, заведующий кафедрой органической химии

Прокопов Алексей Александрович,

доктор химических наук, профессор, ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Минздравсоцразвития России, профессор кафедры общей и биоорганической химии ГБОУ ВПО Пермская ГФА Минздравсоцразвития России

Защита состоится «29» мая 2012 года в 1100 на заседании Диссертационного сове Д 208.069.01 при ГБОУ ВПО Пятигорская ГФА Минздравсоцразвития Роса (357532, Ставропольский край, Пятигорск, пр. Калинина, 11).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Пятигорская ГФ Минздравсоцразвития России (357532, Ставропольский край, г.Пятигорс пр.Калинина, 11).

Автореферат разослан «27» апреля 2012 г. Учёный секретарь

диссертационного совета Е.В. Компанцева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Поиск новых лекарственных средств является одной из важнейших проблем современной науки. До недавнего времени основным методом поиска являлся синтез новых веществ и их фармакологический скрининг. Из известных химических соединений, число которых превышает 60 млн., доступны для исследования более 15 млн. Однако их фармакологический скрининг является дорогостоящим и не может быть реализован практически.

В то же время, последние 50 лет большое развитие получает виртуальный скрининг. Этот метод стал возможным благодаря возросшей доступности вычислительных ресурсов. Следует отметить, что для эффективного использования этого метода необходимы данные расчётов геометрического и электронного строения молекул и оценка его влияния на биологическую активность веществ.

Этот метод в определённой степени может компенсировать высокую стоимость и трудоёмкость тотального фармакологического скрининга. По усреднённым данным на создание нового оригинального лекарственного вещества затрачивается от 800 млн до 2 млрд долларов США, большая часть из которых расходуется на фармакологический скрининг. При этом следует сказать, что более 98% веществ отсеиваются на этапе предварительного скрининга. Использование виртуального анализа позволяет снизить издержки данной стадии.

Помимо указанного выше, компьютерный анализ может быть использован для выявления фармакологического действия ранее не описанного для уже применяемых лекарственных веществ. Такой подход выгодно отличается от общепринятого подхода «сначала синтез, потом исследование». Для известных веществ изучена фармакокинетика, фармакодинамика, токсичность и поэтому эти вопросы не требуют дополнительного исследования.

Это особенно актуально по отношению к некоторым заболеваниям, для лечения которых поиск новых лекарственных веществ требует больших усилий и финансовых затрат. К таким заболеваниям относятся нарушения кровообращения, часто сопровождающиеся повышенным тромбообразованием.

На сегодняшний день наиболее широко применяемым антиагрегантн препаратом остаётся ацетилсалициловая кислота, при этом она не лишена р: существенных недостатков: резистентность к препарату, серьёзные побочи эффекты при длительном применении.

Наиболее перспективной группой антиагрегантов являются блокато гликопротеиновых рецепторов ПЬ/Ша. Анализ механизмов их действия и разрабо-его математической модели даёт возможность поиска новых дезагрегантов и частности, блокаторов гликопротеиновых рецепторов ПЬ/Ша.

Поиск новых дезагрегантов среди известных препаратов с помощ компьютерного прогнозирования позволит значительно ускорить решеь поставленной задачи.

Следует отметить, что процесс выбора препарата лечащим врачом включае себя анализ сопутствующих заболеваний и риска развития осложнений. Поэто наличие у препарата активности, снижающей риск развития тромбоза, являет дополнительным аргументом в пользу его выбора, а работы посвященные решен] этой проблемы имеют высокую актуальность.

Исходя из вышеизложенного, поиск новых дезагрегантов с помощ компьютерного прогнозирования является актуальной проблемой х фармацевтической науки и практики.

Цель настоящего исследования - разработка метода направление расширения спектра применения известных лекарственных препаратов и с практическая апробация на модели антиагрегантной активности. В задачи исследования входило:

• разработка теоретических основ метода;

• написание программного обеспечения реализующего метод прогнозировани

• расчёт физико-химических дескрипторов применяемых лекарственн: препаратов методами молекулярной механики, квантовой химии молекулярной динамики;

• создание математической модели прогнозирования антиагрегантного действ

на основе анализа структуры известных лигандов гликопротеинов!

рецепторов ИЬ/Ша и степени их молекулярного подобия к исследуемым веществам;

• теоретическая оценка возможного антнагрегантного действия для полного массива применяемых лекарственных препаратов, выделение наиболее перспективных;

• экспериментальное подтверждение прогнозируемого вида активности методами фармакологического скрининга;

• прогноз химической трансформации ранее отобранных соединений, приводящий к возможному улучшению фармакодинамических свойств; осуществление соответствующего синтеза и практическое доказательство его целесообразности.

Научная новизна и теоретическая значимость работы.

Разработана методика расширения спектра применения известных

лекарственных препаратов. Концепция поиска построена на последовательном

сравнении множества молекулярных дескрипторов, принадлежащих каждой

молекуле. Существенная часть дескрипторов была получена при проведении

высокоточных ab initio расчётов квантово-химическими методами (для 1056

структур), что выгодно отличает предлагаемый нами метод от существующих.

Существенным моментом методологии является включение в алгоритм

прогнозирования как физико-химических, так и топологических дескрипторов.

На основе данного компьютерного алгоритма осуществлён прогноз и

экспериментально доказана ранее неописанная биологическая активность для пяти

известных лекарственных препаратов: дилтиазема, лизиноприла, моэксиприла,

цетиризина и эналаприла.

Разработана компьютерная программа для прогнозирования биологической

активности и управления химическими базами данных - DRUG (свидетельство о

регистрации № 2010620288). На основе созданной компьютерной программы

доказана возможность модификации структуры некоторых веществ с целью

улучшения их фармакодинамических свойств и проведён виртуальный скрининг

химических трансформаций 5-ти лекарственных препаратов (гидроксизин,

лизиноприл, моэксиприл, цетиризин, эналаприл), улучшакнщ фармакодинамические свойства, по итогам которого осуществлен направленны синтез 2-[2-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил]этокси]ацетата и ег фармакологическое исследование.

Таким образом, проведённые исследования позволяют выявить новы фармакологические свойства лекарственных веществ и расширить спектр и применения.

Практическая значимость. Созданный алгоритм прогнозирования позволяв осуществлять поиск антиагрегантной активности в ряду известных лекарственны средств. Помимо прямого прогнозирования, использование программы позволяе генерировать новые структуры, локализовать оптимальные пути химическо! модификации и задавать направление синтеза для получения препаратов улучшенными свойствами. Результаты работы программы могут быть использован! для решения широкого спектра задач фармацевтической практики, вклгоча: модификацию существующих лекарственных средств.

Для пяти препаратов экспериментально доказана возможность новоп направления использования (антиагрегангное действие), которая может стать основой для расширения показаний к применению.

Внедрение результатов исследования. Разработанная компьютерная программа DRUG внедрена в работу и используется в НИИ ФОХ ЮФУ (г. Ростов-на-Дону) и НИИ БМХ РАМН (г. Москва).

Связь задач исследования с проблемами фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы кафедры физической и коллоидной химии ГБОУ ВПО Пятигорская ГФА Минздравсоцразвития России. Положения, выдвигаемые на защиту: • структура и содержание программы прогнозирования биологической активности; алгоритм компьютерного анализа и прогнозирования антиагрегантного действия биологически активных соединений, реализованный в компьютерной программе DRUG;

• результаты исследования геометрического и электронного строения 1056 молекул лекарственных препаратов, а также ряда структур созданных in silico, методами молекулярной механики, квантовой химии и молекулярной динамики;

• итоги прогноза антиагрегантной активности для ряда химических производных исследуемых препаратов, выявление наиболее перспективных, синтез и доказательство структуры;

• результаты фармакологического эксперимента, доказывающие активность новых антиагрегантных агентов.

Апробация работы. Основные фрагменты диссертационной работы доложены и обсуждены на 65-й, 66-й и 67-й региональных конференциях «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции», проводимых на базе ПятГФА (Пятигорск, январь 2009 г., январь 2010 г., январь 2011г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ, в том числе 2 в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 141 странице текста компьютерного набора и состоит из обзора литературы, 4-х глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы, включающего 211 источников, в том числе 157 иностранных; содержит 27 таблиц, 15 рисунков и 3 приложения.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Развитие универсальных методов прогноза биологического действия органических веществ, ориентированных на предсказание любого числа активностей и их механизмов, восполняет пробел между использованием «узких» техник виртуального скрининга (докинг к известной молекулярной мишени) и дорогим тотальным фармакологическим скринингом.

Совершенствование алгоритмов анализа многомерных массивов структурных и квантово-химических данных, служащих для быстрого отбора активных соединений, является на сегодняшний день одним из самых перспективных

направлений молекулярного дизайна. Присутствие на рынке программного обеспечения всего нескольких универсальных схем прогноза биологической активности явно недостаточно для создания атмосферы научной конкуренции, естественным образом приводящей к отбору или, напротив, к выходу из употребления этих схем.

Необходимость разработки отечественных средств прогнозирования диктуется, в первую очередь, закрытой архитектурой и высокой стоимостью владения зарубежными аналогами или их недоступностью, вызванной корпоративными интересами.

Настоящая работа посвящена созданию и практической апробации такого алгоритма прогнозирования биологической активности, основанного на использовании квантово-химических дескрипторов.

Теоретическое обоснование и практическое использование молекулярных дескрипторов для прогнозирования биологической активности известных лекарств

Основной целью нашего исследования являлся поиск ранее неизвестных антиагрегантных свойств у уже применяемых препаратов. Поэтому, изначально, было необходимо определить состав выборки соединений входящих в группу «применяемые лекарственные средства». Отбор химических структур производился нами в соответствии с Системой международных непатентованных названий (МНН) ВОЗ для фармацевтических субстанций, которые принципиально присваивается только одиночным, чётко определимым веществам, которые можно однозначно охарактеризовать химической номенклатурой (или формулой). В последний сводный перечень МНН для фармацевтических субстанций включены более 8000 МНН. По нашим собственным оценкам в отечественной медицинской практике одновременно используются менее 1500 индивидуальных химических соединений.

Так как отобранные соединения используются нами в качестве обучающей выборки (для каждой молекулы необходимо провести расчет дескрипторов), то к ним предъявляются дополнительные требования. В этой связи в исходный набор были включены соединения, содержащие в молекуле до 100 неводородных атомов,

или имеющие общее количество атомов не более 300. Самой «большой» структурой т.о. является ангиотензинамид (молекулярная масса 1031 а.е.м., 74 тяжёлых атома); за ним с большим отрывом следует амфотериции (924 а.е.м.). Самой «маленькой» молекулой является циклопропан (42 а.е.м.), поэтому отсечение с данными границами не приводит ни к каким ограничениям. Вне расчёта остались структуры, подобные гепарину, белки и т.п., при этом прогностическая ёмкость обучающей выборки остаётся на практически одинаковом уровне. Следует отметить, что однородность массива и близость к нему пробного объекта - важный критерий объяснимости и воспроизводимости результата прогнозирования.

Основными критериями отбора соединений являлись: индивидуальность, разрешение к применению препарата на территории России, соответствие требованиям расчёта необходимых дескрипторов. В итоговый перечень используемых нами соединений вошло 1056 молекул (далее именуемые «применяемые лекарственные средства»). Информация о веществах, заносимая в первичный сегмент базы данных DRUG, делится на несколько логических блоков: описание структуры молекулы (линейная нотация SMILES; линейная нотация InChI (включая InChIKey); MDL Molfile); справочная информация (название, ИЮПАК наименование, торговые наименования, лекарственные формы, номер по классификации CAS); фармакологические свойства (механизм действия, виды проявляемой активности, мишени); информационные ссылки на описание вещества в системах (PubChem, DrugBank, PharmGKB).

Структурные формулы вводились в программе AccelrysDraw (до 2011 г. SymyxDraw, до версии 2.3 - ISIS/Draw). В состав оригинальной программы DRUG первоначально была включена информация о 1056 соединениях, в последующем, для расширения обучающей выборки, общее число БАВ было доведено до 4609 соединений, 3243 из которых являются экспериментальными. Число видов проявляемой ими активности составляет 551, число биологических мишеней, на которые они воздействуют, 2474.

После формирования двумерного представления молекул, решалась задача создания трёхмерных моделей. Для этой цели использовался пакет программ

HyperChem Prof. 8.0 (академическая лицензия Hypercube, Inc.), оригинальный алгоритм, включённый в программу DRUG или интерфейс программы GAUSSIAN.

Предварительная оптимизация геометрии молекул производилась при помощи итерационной процедуры поиска локального (в случае удачи - глобального) минимума на поверхность потенциальной энергии молекулы. Локализация минимума осуществлялась двумя основными расчетными схемами: молекулярная механика - предварительно (силовое поле ММ+ в составе пакета HyperChem) и методом молекулярных орбиталей (полуэмпирические методы AM 1 и РМЗ в составе пакетов МОРАС, HyperChem или GAUSSIAN).

Часть расчётов осуществлялась в вычислительном центре департамента химии Южного Федерального Университета на вычислительном кластере «SILVER», доступ к которому был предоставлен директором НИИ ФОХ ЮФУ академиком РАН Минкиным В.И. и заведующим центром д.х.н. Стариковым А.Г., за что мы выражаем им глубокую признательность. Вычислительный кластер «SILVER» состоит из 50 блэйд-серверов FujitsuSiemens PRIMERGY ВХ620 S4 (20-е место в 9-й редакции ТОП50 суперкомпьютеров СНГ). Программное обеспечение - GAUSSIAN. Оптимизация геометрии молекул методами AMI и 6-31G производилась как в газовой фазе, так и с учетом эффектов гидратации при физиологической температуре, для чего использовалась модель поляризуемого континуума.

Рассчитывались следующие физико-химические дескрипторы молекул: адиабатические потенциал ионизации и сродство к электрону; a-поляризуемость, р-гиперполяризуемость, дипольный момент, молекулярная масса, параметры ван-дер-ваальсовой модели молекулы, теплота образования аниона и катиона, энергия высшей занятой молекулярной орбитали и нижней вакантной молекулярной орбитали, энергия образования полости в воде, энергия электростатического взаимодействия с гидратной оболочкой и др.

Обоснование алгоритма прогнозирования (виртуального скрининга) дезагрегантной активности известных лекарств

Большую роль в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний играют меры по предотвращению развития тромбозов, которые в основном

заключаются в постоянном приёме антиагрегантных препаратов в малых дозах. Перспективной группой таких средств являются блокаторы гликопротеиновых рецепторов ПЬ/Ша непептидной природы, в особенности тирофибан:

ОН

Препараты данной группы применяются только парентерально, так как при пероральном приёме вызывают внутренние кровотечения. Поиск новых гликопротеиновых блокаторов, приём которых не приводит к развитию кровотечений, но достаточен для профилактических целей, является важной задачей.

Для прогнозирования биологической активности использовалось очевидное допущение, что у молекул со сходным видом биологической активности будет сходный набор их дескрипторов, рассчитанных на основании анализа молекулярного графа и трёхмерной структуры.

Расчёт совокупности дескрипторов для молекул «А» и «В» с заведомо известным биологическим действием, даёт возможность на основании расчета этой же совокупности дескрипторов для новой молекулы «С» определить степень её близости к множествам дескрипторов молекул «А» и «В» в п-мерном пространстве дескрипторов (где п - их общее количество).

Количественно оценивая и сравнивая эти расстояния, получаем, что если множество дескрипторов молекулы «С» ближе к таковому у молекулы «А», то и вероятность проявления молекулой «С» такого же биологического действия повышается. Определение расстояний между двумя множествами дескрипторов может быть проведено при помощи кластерного анализа или иного метода, позволяющего рассчитать матрицу расстояний.

В Ы-мерном пространстве расстояние между двумя точками:

^ = (Х1А'Х2А>ХЗА> — хЫА)

В — (Х1В' Х2В■ Хзв> — %в) можно найти по формуле:

N N

__ив

1=1 ~

Метод к-средних позволяет получить классификацию с изначально заданным числом групп. Для определения оптимального количества кластеров нами была проведена серия расчётов с определением качества классификации. Качество классификации оценивалось по внутригрупповому разбросу (сумма квадратов евклидовых дистанций до центра кластера), так как общий разброс является константой, а межгрупповой - функция общего и внутригруппового:

1=1 у=1

в =^п1(12(т1,М) ¡=1 т Щ

(=1/=1 Б + В

где Б - общий разброс; В - межгрупповой разброс; - внутригрупповой разброс; гп - количество кластеров; п, - численность ¡-го кластера; X, -j.fi член 1-го кластера; М - общий центр масс; т, - центр масс ¡-го кластера; с1(х,,хг) - евклидова дистанция между точками х, и х2.

Оптимизация и результаты работы математического алгоритма расчета степени сходства молекул лекарственных веществ и дескрипторной модели рецептора ПМНа

Для апробации метода на антиагрегантной активности нами был выбран в качестве «вещества сравнения» тирофибан - антиагрегант, механизм которого основан на блокировании гликопротеиновых рецепторов НЬЛПа на тромбоцитах (рис. 1).

ас_асе(у ас_а(1ело зс_атто ас_а$сог ас_Ьепго

ас_па|й

-'0.949

ас_ас1епо

29.273

.20.934 23.444

ас_аггто

42,600

0.000

25.729

12.310

асЬепго

31.520

26.518

12.497

8.870

27.144

12 057

11.511]

19,000

14.700

10.910

Рисунок 1 - Трехмерное строение молекулы тирофибана (6-310)

Результатом работы нашего алгоритма явилась матрица расстояний между точками, соответствующими молекулам в 140-мерном пространстве их дескрипторов. Фрагмент результирующей матрицы приведен в таблице 1.

Таблица 1 - Фрагмент матрицы расстояний

ас асе!о

ac_acety

11.949

12.057

На основании анализа данных матрицы расстояний последовательно формировались и выделялись её фрагменты, привязанные к «молекуле сравнения»

тирофибану (МС). В результате была определена и сформирована группа вещее максимально близких к тирофибану по совокупности топологических и физик химических дескрипторов. В табл. 2 приведен список первых 40 вещест находящихся максимально близко к тирофибану в 140-мерном пространст рассчитанных дескрипторов.

Таблица 2 - Ближайшие соседи МС в дескрипторном пространстве

№ Лекарственный препарат Оти. расст. № Лекарствен» ы й препарат Отп. расст.

1 моэксиприл 7.906 21 лизиноприл 12.391

2 рамиприл 8.206 22 периндоприл 12.463

3 латанопрост 9.245 23 пропафенон 12.613

4 сальметер 9.486 24 гликвидон 12.964

5 алпростадил 9.843 25 дизопирамид 12.976

6 цилазалрил 10.413 26 дилтиазем 13.469

7 правастатин 10.416 27 пиритрамид 13.505

8 мизопростол 10.481 28 тианептин 13.610

9 гаибенкламид 10.484 29 гидроксизин 13.629

10 пропанидид 11.081 30 этацизин 13.909

11 дииопростон 11.186 31 силденафил 13.945

12 дистигмина бром. 11.284 32 окселадин 13.999

13 эналаприл 11.510 33 карбокромен 14.080

14 талинолол 11.513 34 флувастатин 14.104

15 пентоксифиллин 11.632 35 цетиризин 14.127

16 динопрост 11.738 36 гексопреналин 14.229

17 цизаприд 11.916 37 нафтидрофурил 14.311

18 лефрадафибан 11.952 38 бетаксолол 14.425

19 пипотиазин 11.982 39 мексидол 14.436

20 тамсулозин 12.134 40 хенофальк 14.461

После формирования массива ближайших соседей МС по матрице расстояний нами был проведён рациональный анализ и отбор молекул перспективных для проведения фармакологических испытаний. Критериями отбора служили доступность препарата, его стоимость и сочетание основного фармакологического эффекта с прогнозируемым.

По итогам рационального анализа было отобрано шесть соединений-лидеров (табл. 3):

Таблица 3 - Соединения-лидеры

Гидроксизин Цетиризин

1 ' * О

Лизиноприл Энапаприл

Л1Н2 "нот° /о Х.0 о Ч^ о О

Дилтиазем Мозксиприл

и V0 ^Чэ Т / ^о 0 / ¿ сг^ ° сАэн*

Как источник субстанций нами были использованы монокомпонентные лекарственные препараты (Табл. 4):

Таблица 4 - Лекарственные препараты, производители и серия

Атаракс (МИН: гидроксизин) лекарственная форма: таблетки ЮСБ Фарма СА, Бельгия серия: 0000064450

Дилтиазем (МНИ: дилтиазем) лекарственная форма: таблетки АЛКАЛОИД АО, Республика Македония серия: 2659) 0210

Лизиноприл (МИН: лизиноприл) лекарственная форма: таблетки, 5 мг ЗАО «Северная заезда», Россия серия:40610

Моэкс (МИН: мозксиприл) лекарственная форма: таблетки Шварц Фарма Продакшинз ГмбХ, Германия серия: 2964101

Цетрин (МНИ: цетиризин) лекарственная форма: таблетки, 10 мг Д-р Редди'с Лабораторис Лтд., Индия серия: У000425

Эналаприл (МНИ: энапаприл) лекарственная форма: таблетки, 5 мг РУП «Борисовский завод медицинских препаратов», Республика Беларусь серия: 000853

Фармакологическое исследование гидроксизина, дилтиазема, лизиноприла, моэксиприла, цетиризина, эналаприла

Экспериментальные исследования проводились на бодрствующих животных (белые крысы, в серии 6 животных) с использованием коагулографа Н-334. Кровь у животных забирали из вен языка (две-три капли). Полученные результаты оценивались относительно контроля и препаратов сравнения с использованием стандартных статистических методов.

Препараты вводили внутрибрюшинно за 90 - 120 минут до взятия крови. Дозы лекарственных средств вводили из расчета максимальной суточной дозы на человека с учетом коэффициента пересчета на белых крыс, что составило: ацетат гидроксизина - 10 мг/кг; гидроксизин - 10 мг/кг; дилтиазем - 25 мг/кг; лизиноприл - 2,5 мг/кг; моэксиприл - 2,5 мг/кг; цетиризин - 0,8 мг/кг; эналаприл - 2,5 мг/кг;

Выявлены достоверные изменения свертываемости крови при назначении белым крысам лекарственных средств. Достоверные изменения продолжительности свертывания крови регистрировали после введения всех препаратов. Результаты приведены в таблице 5.

Таблица 5-Влияние препаратов на показатели свертывающей системы крови у животных (М±ш, секунды)

Препараты Начало Конец Продолжительность

свёртывания свертывания свертывания

сек % сек % сек %

Контроль 43,8±2,9 100 244±5,4 100 155±5,0 100

Ацетилсалициловая 50,6±2,1 116 260±6,4 107 176±4,8 114

кислота

Ацетат гидроксизина 53,2±8,0 121 232±8,2 93 203±5,1 129

Гидроксизин 68,5±4,9 156 229±6,8 94 155±16,6 100

Дилтиазем 5 2,4± 13,2 120 231±16,0 94 200±9,2 129

Лизиноприл 50,4±2,3 115 254±8,1 104 178±3,9 115

Моэксиприл 41 ¿±4,7 94 287±28,4 117 245±12,9 158

Цетиризин 32,0±4,2 73 105±25,8 43 67,5±4,8 44

Эналаприл 48,1±1,8 110 252±5,7 103 211±7,1 136

Препараты лизиноприл, моэксиприп и эналприл (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента) и дилтиазем - антагонист кальциевых каналов Ь-типа применяются при сердечно-сосудистых заболеваниях, которые, как

правило, возникают в пожилом и старческом возрасте. Известно, что при повышении уровня артериального давления, риск увеличения тромбообразования в сосудистом русле существенно выше, по сравнению с нормальными величинами артериального давления. Эти препараты существенно увеличивают продолжительность свертывания крови на 15, 58, 36 и 29% соответственно. Учитывая то, что с возрастом продолжительность свертывания крови уменьшается, что может приводить к ухудшению кровоснабжения органов и тканей, применение лекарственных средств, обладающих антиагрегантными свойствами оправдано и соответствует требованиям рациональной фармакотерапии.

Гидроксизин в дозе 10 мг/кг массы тела существенно не влияет на показатели свертывания крови, а его ацетилпроизводное в дозе 10 мг/кг повышает продолжительность свёртывания крови на 29%.

Виртуальный скрининг н направленный синтез производного гидроксизина с улучшенными фармакодинамическими свойствами

Представляло интерес проверить и доказать возможность использования разработанного метода прогнозирования не только для известных лекарственных препаратов, но и для продуктов их возможной химической трансформации, обладающих улучшенными, по сравнению с исходными структурами, фармакодинамическими свойствами. Все применяемые лекарственные препараты практически лишены проблемы низкой биодоступности, поэтому оптимизация у них данной характеристики не актуальна. Для них представляет интерес повышение активности и селективности, понижение токсичности.

Предлагаемый алгоритм поиска химических трансформаций, обладающих улучшенными, по сравнению с исходными структурами, фармакодинамическими свойствами базируется на его классической реализации, описанной выше, с той лишь разницей, что поиски степени близости биологической активности осуществляются в пространстве соединений-лидеров и их химических модификаций, а не в пространстве дескрипторов основных применяемых лекарственных веществ.

Для реализации поставленной цели для шести исследуемых препаратов были созданы и построены библиотеки структурных вариаций. Библиотеки создавались использованием возможностей программного комплекса DRUG по комбинационно" генерации развёрнутых формул соединений па основе исходных структур и набор заместителей.

Данная операция выполнялась в несколько этапов: подготовка исходны соединений, подготовка набора структурных заместителей, генерация возможны химических модификаций исходных соединений на основе комбинации заместителей в различных, ранее размеченных, положениях исходных соединений. В роли исходных соединений выступали отобранные ранее соединения-лидеры (исключая дилтиазем). На их молекулярных формулах были отмечены возможные точки присоединения заместителей. Точки выбирались рационально, с учетом реальных возможностей провести синтез по присоединению к точке заместителя. Разметка проводилась в визуальном редакторе программы DRUG, путем простановки в необходимых местах молекулы символов-меток (Ri,R2,...,Rn).

Полученные соединения с метками (базовые структуры) записывались в виде строковых последовательностей спецификации SMILES. На следующем этапе была создана библиотека заместителей по аналогичной методике.

На заключительном этапе проведена генерация возможных химических модификаций исходных соединений, основанная на цикличном обходе каждой из базовых структур и поочередного присоединения к точкам разметки каждого из заместителей. В случае наличия у базовых структур нескольких точек присоединения, генерация новых структур осуществлялась с учетом всех возможных комбинаций.

Полученные в результате генерации структуры проходили процедуру оптимизации геометрии и расчёта физико-химических и топохимических дескрипторов. Рассчитанные значения дескрипторов использовались для определения степени близости химических модификаций к препарату сравнения. В табл. 6 приведены частичные результаты прогноза: 10 ближайших к препарату сравнения химических модификации исходных соединений.

Таблица 6- Химические модификации соединений, ближайшие к тирофибану (локализация заместителей показана знаком * в табл. 3)

№ п/п Базовая структура Заместитель Расстояние

1 Моэксиприл бутил 5,637

2 Моэксиприл бензил 5,825

3 Моэксиприл 1-метил-этанол-2-ил 5,898

4 Моэксиприл 1 -циклогексил-этанол-2-ил 6,196

5 Гидроксизин ацетил 6,204

6 Гидроксизин этил 6,491

7 Цетиризин парахлорбензил 6,502

8 Гидроксизин пара-метилбензил 6,517

9 Цетиризин ортохлорбензил 6,584

Цетиризин 1 -мета-хлорфенил-этанол-2-ил 6,631

По результатам прогноза максимально близким к тирофибану в 140-мерном пространстве дескрипторов являются соединения, в основе которых лежит моэксиприл, однако для дальнейших исследований было использовано вещество -производное гидроксизина (ацетат). Гидроксизин в фармакологическом эксперименте не оказал влияния на показатели свёртываемости крови, при этом структурно близкий к нему цетиризин оказал существенное влияние на изменение продолжительности времени свёртываемости крови (табл. 5). Проверка возможностей метода на примере качественного проявления активности («есть» или «нет») имеет более высокий доказательный вес.

Источником гидроксизина являлся препарат Атаракс (11СВ З.А.РЬаппаЗесЮг, Бельгия). Контроль чистоты полученного гидроксизина осуществлялся путем сравнения ТСХ, УФ-спектров и Т„л полученного гидроксизина и показателей, полученных в результате анализа таблеток, а также данных по гидроксизину из

химических баз данных (УФ-спектр и Т„я). После двукратной перекристаллизаци выход составил 42% (из этанола). Схема представлена на рис. 2.

СН3СООН

2-{2-[4-[(4-Хлорфенил)фенилметил1-1 -пиперазинил!этокси]этанол

2-(2-[4-[{4-Хлорфежл)фенилметил]-1-пиперазинил)этокси]ацетат

Рисунок 2 - Схема реакции ацетилирования гидроксизина Методика синтеза

К 0,5 г 2-[2-[4-[(4-Хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил]этокси]этанола приливают 3,00 мл свежеперегнанного уксусного ангидрида и добавляют 7-8 капель концентрированной серной кислоты. Смесь осторожно нагревают до полного растворения, затем доводят до кипения и кипятят в течение 2-х часов с обратным холодильником. После прекращения выпадения осадка смесь охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают, тщательно промывают эфиром до исчезновения запаха уксусного ангидрида. В результате получают белоснежные кристаллы 2-[2-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил]этокси]ацетата. Контроль за ходом реакции и индивидуальностью синтезированных соединений

осуществляли методом ТСХ па пластинках с А1203 (элюент - этиловый спирт, проявление в УФ-свете и парами йода во влажной камере).

Для проведения фармакологического исследования ацетата гидроксизина использовался метод, описанный ранее. Регистрировались достоверные изменения продолжительности свёртывания крови после введения вещества, результаты приведены в табл.5. Выяснено, что гидроксизин в указанной дозе не оказывает влияния на процесс коагуляции, однако его ацетилпроизводное в той же дозе уменьшает скорость коагуляции на 29%, что подтверждает выполненный ранее прогноз.

Общие выводы

1. Сформирован массив двух- и трёхмерных моделей 1056 молекул используемых в клинической практике лекарственных препаратов. Проведен расчёт и анализ их топологических и физико-химических дескрипторов с использованием современных программных средств: GAUSSIAN, HyperChem, МОРАС, Dragon. Объединение результатов расчетов в базе данных DRUG позволило создать единую дескрипторную модель каждого соединения.

2. В качестве реперного соединения для поиска антиагрегантов отобран тирофибан - блокатор гликопротеиновых рецепторов НЬ/П1а, для которого построен дескрипторный набор, характеризующий комплементарность к рецептору.

3. Разработан алгоритм прогнозирования биологической активности, основанный на анализе степени близости молекул в многомерном пространстве их дескрипторов. Проведена его апробация на модели антиагрегантной активности. Получен прогноз для полного массива соединений и выявлены наиболее перспективные.

4. Проведены фармакологические исследования и установлено, что дилтиазем, лизиноприл, моэксеприл и эналаприл увеличивают продолжительность свертываемости крови на 29, 15, 58 и 36% соответственно; гидроксизин не оказывает влияния, а цетиризин понижает продолжительность свертываемости крови на 56%. Итоги биологических испытаний подтверждают высокую точность результатов работы алгоритма прогнозирования.

5. Для расширения спектра практического использования в программный комплекс DRUG встроена возможность генерации новых структур. На основе

комбинирования заместителей и последующего прогноза для гидроксизи лизиноприла, моэксиприла, эналаприла и цетиризина сгенерировано виртуалы соединение-лидер 2-[2-[4-[(4-хлорфенил) фенилметил]-1-пиперазини этокси]ацетат, осуществлён его синтез и анализ структуры физико-химически методами. Фармакологические исследования подтвердили возможно! использования алгоритма для виртуального скрининга новых структур модификации свойств молекул в желаемом направлении.

6. Разработан программный комплекс DRUG, позволяющий осуществл: направленное расширение спектра биологической активности извести лекарственных препаратов и их химических модификаций.

Публикации по теме диссертации:

1. Погребняк, A.B. Поиск новых фармакологических свойств извести лекарственных препаратов методами компьютерного моделирования / А Погребняк, Н.П. Вотинцев // Медлайн.РУ (Medline.Ru). - 2010. - Т.П. - С. 703-1 (издание, рекомендованное ВАК).

2. Вотинцев, Н.П. Компьютерное прогнозирование и эксперименталы доказательство антиагрегантных свойств целина, глюренорма, моэкса и дилтиазе / Н.П. Вотинцев // Вестник ДГТУ. - 2011. - Т.II, №2. - С. 288-309 (издан рекомендованное ВАК).

3. Влияние некоторых ингибиторов АПФ на свертывание крови / Н.П. Вотиш [и др.] // Тез. докл. XVI Междунар. конгр. по реабилитации в медицине иммунореабилитации 30 апр. - 3 мая 2011 г. - Париж, Франция - Аллергологи) иммунология,- 2011,- Т. 12, №1. -С.47 (издание, рекомендованное ВАК).

4. Молекулярное моделирование и практическое подтверждение новых вщ биологического действия компонентов дереворазрушающих базидиомицетов / А.'. Айрапетова, Н.П. Вотинцев // Бюллетень Волгоградского научного центра РАМН 2008. - №3. - С. 65-66.

5. Вотинцев, Н.П. Поиск новых путей использования некотор зарегистрированных лекарственных препаратов / Н.П. Вотинцев // Свет знаний -имя здоровья человека: материалы науч. студ. конф- Пятигорск, 2008.- Вып.б С. 94-97.

6. Погребняк, A.B. Поиск новых свойств известных лекарственных препарато: привлечением методов квантовой химии, молекулярного моделирования многомерной статистики / A.B. Погребняк, Л.В. Погребняк, Н.П. Вотинцев Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных пробл и прикладных научных задач: тез. докл. сессии ИВТН-2008. - М., 2008. - С. 40.

7. Вотинцев, Н.П. Поиск путей повышения эффективности использован известных лекарств / Н.П. Вотинцев // Разработка, исследование и маркетинг нов фармацевтической продукции: сб. науч. тр. - Пятигорск, 2009. - Вып. 64. - С. 3< 399.

8. Погребняк, A.B. «Drug» - компьютерная база хранения химических и биологических данных на основе системы управления базами данных MySQL / А В Погребняк, Н.П. Вотинцев // Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных проблем и прикладных научных задач: тез докл сессии ИВТН-2009. - М., 2009. - С. 17.

9. Вотинцев, Н.П. Прогнозирование в системе «DRUG» новых свойств известных лекарственных препаратов: эланаприла, лизиноприла, моэксеприла дилтиазема, цетрина, гидроксизина / Н.П. Вотинцев, A.B. Погребняк, М.Н. Ивашев!! Информационно-вычислительные технологии в решении фундаментальных проблем и прикладных научных задач: тез. докл. сессии ИВТН-2010. - М., 2010. - С. 24.

10. Вотинцев, Н.П. Теоретическое обоснование и исследование новых дезагрегантов на основе известных лекарственных препаратов / Н.П. Вотинцев // Человек и лекарство: тез. докл. XVII Рос. нац. конгресса 12-16 апреля 2010 г - М 2010.-С. 594.

11. Вотинцев, Н.П. Разработка и программирование инновационного продукта «DRUG» - компьютерной базы хранения химических и биологических данных на основе системы управления базами данных MySQL / Н.П. Вотинцев, A.B. Погребняк // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции- сб науч. тр. - Пятигорск, 2010. - Вып. 65. - С. 290-292.

12. Вотинцев, Н.П. Экономически эффективный расчет физико-химических дескрипторов, разработка методов прогнозирования фармакологической активности и априорное определение рационального сочетания компонентов лекарственных форм и косметических компонентов / Н.П. Вотинцев [и др.] // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб науч тр -Пятигорск, 2010. - Вып. 65. - С. 292-293.

13. Вотинцев, Н.П. Результаты практического использования инновационного продукта «DRUG» для прогнозирования новых свойств известных лекарственных препаратов (эналаприла, лизиноприла, глюренорма, дилтиазема, цетрина, гидроксизина) и прогнозирования структуры нового сложного эфира гидроксизина / Н.П. Вотинцев, A.B. Погребняк, М.Н. Ивашев // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр - Пятигорск 2011 -Вып. 66.-С. 491-493. '

14. Вотинцев, Н.П. Практические результаты прогнозирования новых областей использования известных лекарств / Н.П. Вотинцев // Успехи современного естествознания. - 2012. - № 1. - С. 78-80.

ВОТИНЦЕВ НИКОЛАЙ ПАВЛОВИЧ

14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата фармацевтических наук

Подписано к печати 23.04.2012 г. Формат бумаги 60x84 1/16 Бумага книжно-журнальная. Печать ротапринтная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № £

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «ПЯТИГОРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ АКАДЕМИЯ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЩ (357532, г Пятигорск, пр. Калинина, 11)

Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия, фармакогнозия", Вотинцев, Николай Павлович, автореферат

В то же время, в последние 50 лет большое развитие получает виртуальный скрининг. Этот метод стал возможным благодаря возросшей доступности вычислительных ресурсов. Следует отметить, что для эффективного использования этого метода необходимы данные расчётов геометрического и электронного строения молекул и оценка его влияния на биологическую активность веществ.

Этот метод в определённой степени может компенсировать высокую стоимость и трудоёмкость тотального фармакологического скрининга. По усреднённым данным на создание нового оригинального лекарственного вещества затрачивается от 800 млн. до 2 млрд. долларов США, большая часть из которых расходуется на фармакологический скрининг. При этом следует отметить, что более 98% веществ отсеиваются на этапе предварительного скрининга. Использование виртуального анализа позволяет снизить издержки данной стадии.

Помимо указанного выше, компьютерный анализ может быть использован для выявления фармакологического действия, ранее не описанного, для уже применяемых лекарственных веществ. Такой подход выгодно отличается от общепринятого - «сначала синтез, потом исследование». Для известных веществ изучена фармакокинетика, фармакодинамика, токсичность и поэтому эти вопросы не требуют дополнительного исследования.

Это особенно актуально по отношению к некоторым заболеваниям, для лечения которых поиск новых лекарственных веществ требует больших усилий и финансовых затрат. К таким заболеваниям относятся, в том числе, нарушения кровообращения, часто связанные с повышенным тромбообразованием.

На сегодняшний день наиболее широко применяемым антиагрегантным препаратом остаётся ацетилсалициловая кислота, при этом она не лишена ряда существенных недостатков: резистентность к препарату, серьёзные побочные эффекты при длительном применении.

Наиболее перспективной группой антиагрегантов являются блокаторы гликопротеиновых рецепторов ИЬ/Ша. Анализ механизмов их действия и разработка его математической модели даёт возможность поиска новых дезагрегантов и, в частности, блокаторов гликопротеиновых рецепторов ПЬ/Ша.

Поиск новых дезагрегантов среди известных препаратов с помощью компьютерного прогнозирования в значительной степени позволит ускорить решение поставленной задачи.

Следует отметить, что процесс выбора препарата лечащим врачом включает в себя анализ сопутствующих заболеваний и риска развития осложнений. Поэтому наличие у препарата активности, снижающей риск развития тромбоза, является дополнительным аргументом в пользу его выбора, а работы, посвященные решению этой проблемы, имеют высокую актуальность.

Исходя из вышеизложенного, поиск новых дезагрегантов с помощью компьютерного прогнозирования является актуальной проблемой для фармацевтической науки и практики.

Цель настоящего исследования - разработка метода направленного расширения спектра применения известных лекарственных препаратов и его практическая апробация на модели антиагрегантной активности.

В задачи исследования входило:

• разработка теоретических основ метода;

• написание программного обеспечения, реализующего метод прогнозирования;

• расчёт физико-химических дескрипторов применяемых лекарственных препаратов методами молекулярной механики, квантовой химии и молекулярной динамики;

• создание математической модели прогнозирования антиагрегантного действия на основе анализа структуры известных лигандов гликопротеиновых рецепторов Ilb/IIIa и степени их молекулярного подобия к исследуемым веществам;

• теоретическая оценка возможного антиагрегантного действия для полного массива применяемых лекарственных препаратов, выделение наиболее перспективных;

• прогноз химической трансформации ранее отобранных соединений, приводящей к возможному улучшению фармакодинамических свойств; осуществление соответствующего синтеза и практическое доказательство его целесообразности.

Научная новизна и теоретическая значимость работы. Разработана методика расширения спектра применения известных лекарственных препаратов. Концепция поиска построена на последовательном сравнении множества молекулярных дескрипторов, принадлежащих каждой молекуле. Существенная часть дескрипторов была получена при проведении высокоточных ab initio расчётов квантово-химическими методами (для 1056 структур), что выгодно отличает предлагаемый нами метод от существующих. Существенным моментом методологии является включение в алгоритм прогнозирования как физико-химических, так и топологических дескрипторов.

На основе данного компьютерного алгоритма осуществлён прогноз и экспериментально доказана ранее неописанная биологическая активность для пяти известных лекарственных препаратов: дилтиазема, лизиноприла, моэксиприла, цетиризина и эналаприла.

Разработана компьютерная программа для прогнозирования биологической активности и управления химическими базами данных -DRUG (свидетельство о регистрации № 2010620288). На основе созданной компьютерной программы доказана возможность модификации структуры некоторых веществ с целью улучшения их фармакодинамических свойств и проведён виртуальный скрининг химических трансформаций 5-ти лекарственных препаратов (гидроксизин, лизиноприл, моэксиприл, цетиризин, эналаприл), улучшающих фармакодинамические свойства, по итогам которого осуществлен направленный синтез 2-[2-[4-[(4-хлорфенил)фенилметил]-1-пиперазинил]этокси]ацетата и его фармакологическое исследование.

Таким образом, проведённые исследования позволяют выявить новые фармакологические свойства лекарственных веществ и расширить спектр их применения.

Практическая значимость. Созданный алгоритм прогнозирования позволяет осуществлять поиск антиагрегантной активности в ряду известных лекарственных средств. Помимо прямого прогнозирования, использование программы позволяет генерировать новые структуры, локализовать оптимальные пути химической модификации и задавать направление синтеза для получения препаратов с улучшенными свойствами. Результаты работы программы могут быть использованы для решения широкого спектра задач фармацевтической практики, включая модификацию существующих лекарственных средств.

Для пяти препаратов экспериментально доказана возможность нового направления использования (антиагрегантное действие), которая может стать основой для расширения показаний к применению.

Связь задач исследования с проблемами фармацевтических наук.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы кафедры физической и коллоидной химии ГБОУ ВПО Пятигорская ГФА Минздравсоцразвития России. Положения, выдвигаемые на защиту;

• структура и содержание программы прогнозирования биологической активности; алгоритм компьютерного анализа и прогнозирования антиагрегантного действия биологически активных соединений, реализованный в компьютерной программе DRUG;

• результаты фармакологического эксперимента, доказывающие активность новых антиагрегантных агентов.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ, в том числе 2 в журналах, рекомендованных ВАК.

Заключение диссертационного исследования на тему "Теоретическое обоснование, получение и исследование новых дезагрегантов на основе известных лекарственных препаратов"

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

2. В качестве реперного соединения для поиска антиагрегантов отобран тирофибан - блокатор гликопротеиновых рецепторов Ilb/IIIa, для которого построен дескрипторный набор, характеризующий комплементарность к рецептору.

3. Разработан алгоритм прогнозирования биологической активности, основанный на анализе степени близости молекул в многомерном пространстве их дескрипторов. Проведена его апробация на модели антиагрегантной активности. Получен прогноз для полного массива соединений, и выявлены наиболее перспективные.

5. Для расширения спектра практического использования в программный комплекс DRUG встроена возможность генерации новых структур. На основе комбинирования заместителей и последующего прогноза для гидроксизина, лизиноприла, моэксиприла, эналаприла и цетиризина сгенерировано виртуальное соединение-лидер 2-[2-[4-[(4-хлорфенил) фенилметил]-1-пиперазинил]этокси]ацетат, осуществлён его синтез и анализ структуры физико-химическими методами. Фармакологические исследования подтвердили возможность использования алгоритма для виртуального скрининга новых структур и модификации свойств молекул в желаемом направлении.

6. Разработан программный комплекс DRUG, позволяющий осуществлять направленное расширение спектра биологической активности известных лекарственных препаратов и их химических модификаций.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Вотинцев, Николай Павлович

1. А 3D QSAR Pharmacophore Model and Quantum Chemical Structure— Activity Analysis of Chloroquine(CQ)-Resistance Reversal / A.K. Bhattacharjee et al. // Chemlnform. 2002. - Vol.33, №50. - P. 213-213.

2. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease / P.A. Gum et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2003. - Vol.41, №6. - P. 961-965.

3. About the mutagenicity of chlorine-substituted furanones and halopropenals. A QSAR study using molecular orbital indices / K. Tuppurainen et al. // Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. 1991. - Vol.247, №1. - P. 97-102.

4. Acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice is dependent on Tlr9 and the Nalp3 inflammasome / A.B. Imaeda et al. // J. of Clinical Investigation. -2009. Vol. 119, №2. - P. 305-314.

5. Adams, C.P. Estimating The Cost Of New Drug Development: Is It Really $802 Million? / C.P. Adams, V.V. Brantner // Health Affairs. 2006. -Vol.25, №2.-P. 420-428.

6. Anglada, J.M. A reduced-restricted-quasi-Newton-Raphson method for locating and optimizing energy crossing points between two potential energy surfaces / J.M. Anglada, J.M. Bofill // J. Comput. Chem. 1997. - Vol.18, №8.-P. 992-1003.

7. Aspirin and risk of hemorrhagic stroke: a meta-analysis of randomized controlled trials / J. He et al. // J. Am. Med. Assoc. 1998. - Vol.280, №22.-P. 1930-5.

8. Aspirin Intake and Survival After Breast Cancer / M.D. Holmes et al. // J. of Clinical Oncology.-2010.-Vol.28, №9.-P. 1467-1472.

9. Aspirin-Resistant Thromboxane Biosynthesis and the Risk of Myocardial Infarction, Stroke, or Cardiovascular Death in Patients at High Risk for Cardiovascular Events / J.W. Eikelboom et al. // Circulation. 2002. -Vol.105, №14.-P. 1650-1655.

10. Automated site-directed drug design using molecular lattices / R.A. Lewis et al. // J. Mol. Graphics. 1992. - Vol. 10, №2. - P. 66-78.

11. Bachs, M. Optimization of solute cavities and van der Waals parameters in ab initio MST-SCRF calculations of neutral molecules / M. Bachs, FJ. Luque, M. Orozco // J. Comput. Chem. 1994. - Vol. 15, №4. - P. 446-454.

12. Barbara, A. Acetazolamide in Treatment of Epilepsy / A. Barbara, C. Edwin // Brit. Med. J. 1956. - Vol. 1, №4968. - P. 650-654.

13. Baumann, K. Distance Profiles (DiP): A translationally and rotationally invariant 3D structure descriptor capturing steric properties of molecules / K. Baumann // Quant. Str.-Act. Relat. 2002. - Vol.21, №5. - P. 507-519.

14. Bello-Ramirez, A.M. A QSAR analysis to explain the analgesic properties of Aconitum alkaloids / A.M. Bello-Ramirez, J. Buendia-Orozco, A.A. Nava-Ocampo // Fundamental & Clinical Pharmacology. 2003. - Vol.17, №5.-P. 575-580.

15. Besler, B.H. Atomic charges derived from semiempirical methods / B.H. Besler, K.M. Merz, P.A. Kollman // J. Comput. Chem. 1990. - Vol.11, №4.-P. 431-439.

16. Bhatt, D.L. Scientific and therapeutic advances in antiplatelet therapy / D.L. Bhatt, E.J. Topol // Nat. Rev. Drug Discov. 2003. - Vol.2, №1. - P. 15-28.

17. Bingham, R.C. Ground states of molecules. XXV. MINDO/3. Improved version of the MINDO semiempirical SCF-MO method / R.C. Bingham, M.J.S. Dewar, D.H. Lo // J. Am. Chem. Soc. 1975. - Vol.97, №6. - P. 1285-1293.

18. Bodor, N. A new method for the estimation of partition coefficient / N. Bodor, Z. Gabanyi, C.K. Wong // J. Am. Chem. Soc. 1989. - Vol.111, №11.-P. 3783-3786.

19. Bravi, G. Application of MS-WHIM Descriptors: 1. Introduction of New Molecular Surface Properties and 2. Prediction of Binding Affinity Data / G. Bravi, J.H. Wikel // Quant. Str.-Act. Relat. 2000. - Vol.19, №1. - P. 2938.

20. Bravi, G. Application of MS-WHIM Descriptors: 3. Prediction of Molecular Properties / G. Bravi, J.H. Wikel // Quant. Str.-Act. Relat. 2000. - Vol.19, № 1. - P. 39-49.

21. Brown, P.J. Keys to correlate biological activity with molecular structure of chemical compounds / P.J. Brown // The Statistician. 1971. - Vol.20, №4. -P. 3-49.

22. Brown, R.E. On the applicability of CNDO indices for the prediction of chemical reactivity / R.E. Brown, A.M. Simas // Theor. Chem. Accounts: Theory, Comput., and Modeling. 1982. - Vol.62, №1. - P. 1-16.

23. Calvete, J.J. On the structure and function of platelet integrin alpha lib beta 3, the fibrinogen receptor / J.J. Calvete // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1995. -Vol.208, №4. -P. 346-60.

24. Cammarata, A. Interrelationship of the regression models used for structure-activity analyses / A. Cammarata // J. Med. Chem. 1972. - Vol.15, №6. -P. 573-7.

25. Cammarata, A. Electronic representation of the lipophilic parameter pi / C. A., R. K.S. // J. Med. Chem. 1971. - Vol. 14, №4. - P. 269-74.

26. Chemical Similarity Assessment through Multilevel Neighborhoods of Atoms: Definition and Comparison with the Other Descriptors / D. Filimonov et al. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1999. - Vol.39, №4. - P. 666-670.

27. Chong, C.R. New uses for old drugs / C.R. Chong, D.J. Sullivan // Nature. -2007. Vol.448, №7154. - P. 645-646.

28. Correlation of Biological Activity of Phenoxyacetic Acids with Hammett Substituent Constants and Partition Coefficients / C. Hansch et al. // Nature. 1962. - Vol. 194, №4824. - P. 178-180.

29. Cramer, R.D. Comparative molecular field analysis (CoMFA). 1. Effect of shape on binding of steroids to carrier proteins / R.D. Cramer, D.E. Patterson, J.D. Bunce // J. Am. Chem. Soc. 1988. - Vol.110, №18. - P. 5959-5967.

30. Creager, M.A. Results of the CAPRIE trial: efficacy and safety of clopidogrel / M.A. Creager // Vascular Medicine. 1998. - Vol.3, №3. - P. 257-260.

31. De Luca, G. Glycoprotein Ilb-IIIa Inhibitors / G. De Luca // Cardiovascular Therapeutics. 2011. - Vol.30, №3. - P. 740-747.

32. Dearden, J.C. The Development and Validation of Expert Systems for Predicting Toxicity. Vol. 24 / J.C. Dearden. Nottingham: Fund, 1997. -30 p.

33. Description of several chemical structure file formats used by computer programs developed at Molecular Design Limited / A. Dalby et al. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1992. - Vol.32, №3. - P. 244-255.

34. Development and use of quantum mechanical molecular models. 76. AMI: a new general purpose quantum mechanical molecular model / M.J.S. Dewar et al. // J. Am. Chem. Soc. 1985. - Vol.107, №13. - P. 3902-3909.

35. Dewar, M.J.S. Ground states of molecules. 38. The MNDO method. Approximations and parameters / M.J.S. Dewar, W. Thiel // J. Am. Chem. Soc. 1977. - Vol.99, №15. - P. 4899-4907.

36. DiMasi, J.A. The price of innovation: new estimates of drug development costs / J.A. DiMasi, R.W. Hansen, H.G. Grabowski // J. Health Economics. -2003.-Vol.22, №2.-P. 151-185.

37. Dipyridamole plus aspirin versus aspirin alone in secondary prevention after TIA or stroke: a meta-analysis by risk / P.H.A. Halkes et al. // J. Neurology, Neurosurgery & Psychiatry. 2008. - Vol.79, №11. - P. 12181223.

38. Discriminating between Drugs and Nondrugs by Prediction of Activity Spectra for Substances (PASS) / S. Anzali et al. // J. Med. Chem. 2001. -Vol.44, №15. - P. 2432-2437.

39. Doweyko, A.M. The hypothetical active site lattice. An approach to modelling active sites from data on inhibitor molecules / A.M. Doweyko // J. Med. Chem. 1988. - Vol.31, №7. - P. 1396-1406.

40. Dragon: software for the calculation molecular descriptors. Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.talete.mi.it/products/dragon description.htm. - Загл. с экрана.

41. Drago, R.S. Bonding and molecular structure: a molecular orbital approach / R.S. Drago. Minnesota: Bogden & Quigley, 1971. - 19 p.

42. Drug Target Identification Using Side-Effect Similarity / M. Campillos et al. // Science. 2008. - Vol.321, №5886. - P. 263-266.

43. Electronic-Topological Investigation of theStructure Acetylcholinesterase Inhibitor Activity Relationship in the Series of N-Benzylpiperidine Derivatives / A.S. Dimoglo et al. // Quant. Str.-Act. Relat. - 2001. -Vol.20, №1. - P. 31-45.

44. Endothelial cell damage and thrombus formation after partial arterial constriction: relevance to the role of coronary artery spasm in the pathogenesis of myocardial infarction / S.D. Gertz et al. // Circulation. -1981.-Vol.63, №3.-P. 476-486.

45. Ertl, P. Molecular structure input on the web / P. Ertl // J. Cheminformatics. -2010.-Vol.2, №1.-P. 1.

46. Evaluation of Dynamic Polar Molecular Surface Area as Predictor of Drug Absorption: Comparison with Other Computational and Experimental Predictors / K. Palm et al. // J. Med. Chem. 1998. - Vol.41, №27. - P. 5382-5392.

47. Expert Consensus Document on the Use of Antiplatelet Agents / C. Patrono et al. // European Heart J. 2004. - Vol.25, №2. - P. 166-181.

48. Flower, D.R. On the Properties of Bit String-Based Measures of Chemical Similarity / D.R. Flower // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1998. - Vol.38, №3. -P. 379-386.

49. Free, S.M. A Mathematical Contribution to Structure-Activity Studies / S.M. Free, J.W. Wilson // J. Med. Chem. 1964. - Vol.7, №4. - P. 395-399.

50. Gawaz, M. Blood platelets: physiology, pathophysiology, membrane receptors, antiplatelet drugs, coronary heart disease, stroke, peripheral arterial disease / M. Gawaz. NY: Thieme, 2001. - 190 p.

51. Gerhardt, С. Untersuchungen über die wasserfreien organischen Säuren / C. Gerhardt // Justus Liebigs Annalen der Chemie. 1853. - Vol.87, №1. - P. 57-84.

52. Gerrard, J.M. Platelet aggregation: cellular regulation and physiologic role / J.M. Gerrard // Hospital practice (Office ed.). 1988. - Vol.23, №1. - P. 8998.

53. Goodford, P.J. A computational procedure for determining energetically favorable binding sites on biologically important macromolecules / P.J. Goodford // J. Med. Chem. 1985. - Vol.28, №7. - P. 849-857.

54. Haider, N. Functionality Pattern Matching as an Efficient Complementary Structure/Reaction Search Tool: an Open-Source Approach / N. Haider // Molecules. 2010. - Vol.15, №8. - P. 5079-5092.

55. Handbook of Molecular Descriptors / R. Todeschini et al.. NY: John Wiley & Sons, 2008. - 667 p.

56. Hansch, С. р-ст-л; Analysis. A Method for the Correlation of Biological Activity and Chemical Structure / C. Hansch, T. Fujita // J. Am. Chem. Soc. 1964.-Vol.86, №8.-P. 1616-1626.

57. Harrison, P. A method of cluster analysis and some applications / P. Harrison // J. Appl. Stat. 1968. - №3. - P. 226-236.

58. Hirst, J.D. Nonlinear quantitative structure-activity relationship for the inhibition of dihydrofolate reductase by pyrimidines / J.D. Hirst // J. Med. Chem. 1996. - Vol.39, №18. - P. 3526-32.

59. Hoffbrand, A.V. Essential Haematology / A.V. Hoffbrand, P.A.H. Moss, J.E. Pettit. Oxford: Blackwell Pub., 2006. - 380 p.

60. Hoffmann, R. An Extended Hiickel Theory. I. Hydrocarbons / R. Hoffmann // J. Chem. Phys. 1963. - Vol.39, №6. - P. 1397-1412.

61. HyperChem Professional official website. Электронный ресурс. -Режим доступа: http://www.hyper.com/?tabid=360. - Загл. с экрана.

62. Improved methods for semiempirical solvation models / D.A. Liotard et al. // J. Comput. Chem. 1995. - Vol. 16, №4. - P. 422-440.f

63. International Nonproprietary Names. Электронный ресурс. Режимдоступа: http://www.who.int/medicines/services/inn/en/. Загл. с экрана. (i

64. Jeffreys, D. Aspirin: The Remarkable Story of a Wonder Drug / D. Jeffreys. f NY: Bloomsbury, 2005. - 352 p.

65. Johnson, M.A. Concepts and applications of molecular similarity / M.A.t

66. Johnson, G.M. Maggiora. NY: Wiley, 1990. - 393 p.

67. Kellogg, G.E. KEY, LOCK, and LOCKSMITH: Complementary hydropathic map predictions of drug structure from a known receptor-receptor structure from known drugs / G.E. Kellogg, D.J. Abraham // J. Mol. Graphics. 1992. - Vol.10, №4. - P. 212-217.

68. Khan, M.S. Molecular Modeling for Generation of Structural and Molecular Electronic Descriptors for QSAR Using Quantum Mechanical Semiempirical and ab initio Methods /M.S. Khan, Z.H. Khan // Genome Informatics. 2003. - Vol. 14. - P. 486-487.

69. Klamt, A. Calculation of UV/Vis Spectra in Solution / A. Klamt // J. Phys. Chem. 1996. - Vol.100, №9. - P. 3349-3353.

70. Koch, H. Coupled cluster response functions / H. Koch, P. Jorgensen // J. Chem. Phys. 1990. - Vol.93, №5. - P. 3333-3344.

71. Koopmans, T. Ordering of Wave Functions and Eigenenergies to the Individu-al Electrons of an Atom / T. Koopmans // Physica. — 1933. №1. -P. 104-113.

72. Kubinyi, H. 3D QSAR in Drug Design: Theory, Methods and Applications / H. Kubinyi. Leiden: Escom, 1993. - 788 p.

73. Kubinyi, H. Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA) / H. Kubinyi // The Encyclopedia of Computational Chemistry. John Wiley & Sons, Ltd, 1998.-P. 448-460

74. Kubinyi, H. From Narcosis to Hyperspace: The History of QSAR / H. Kubinyi // Quant. Str.-Act. Relat. 2002. - Vol.21, №4. - P. 348-356.

75. Lincoff, A.M. Platelet glycoprotein lib/Ilia receptor blockade in coronary artery disease / A.M. Lincoff, R.M. Califf, E.J. Topol // J. Am. Coll. Cardiol. 2000. - Vol.35, №5. - P. 1103-1115.

76. Long-term Use of Aspirin and Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs and Risk of Colorectal Cancer / A.T. Chan et al. // J. Am. Med. Assoc. 2005. -Vol.294, №8.-P. 914-923.

77. Macdonald, S. Aspirin use to be banned in under 16 year olds / S. Macdonald // Brit. Med. J. 2002. - Vol.325, №7371. - P. 988.

78. MacQueen, J.B. Some Methods for Classification and Analysis of Multivariate Observations. Vol. 1 / J.B. MacQueen. Berkeley, Califonia: Univ. California Press, 1967. - 325 p.

79. Mann, C.C. The aspirin wars: money, medicine, and 100 years of rampant competition / C.C. Mann, M.L. Plummer. Knopf, 1991. - 432 p.

80. McNaught, A. The IUPAC International Chemical Identifier: InChl — A New Standard for Molecular Informatics / A. McNaught // Chem. International. 2006. - Vol.28, №6. - P. 12-15.

81. Mezey, P.G. Shape-similarity measures for molecular bodies: A 3D topological approach to quantitative shape-activity relations / P.G. Mezey // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1992. - Vol.32, №6. - P. 650-656.

82. Miner, J. The Discovery of Aspirin's Antithrombotic Effects / J. Miner, A. Hoffhines // Texas Heart Institute J. 2007. - Vol.34, №2. - P. 179-186.

83. Moller, C. Note on an Approximation Treatment for Many-Electron Systems / C. Moller, M.S. Plesset // Physical Rev. 1934. - Vol.46, №7. - P. 618622.

84. Murray-Rust, P. Chemical Markup, XML, and the World Wide Web. 4. CML Schema / P. Murray-Rust, H.S. Rzepa // J. Chem. Inf. Comput. Sci. -2003. Vol.43, №3. - P. 757-772.

85. Naylor, C.M. Build Your Own Expert System / C.M. Naylor. London: Halsted Press, 1983. - 249 p.

86. New uses for old drugs: Novel therapeutic options / U. Verma et al. // Indian J. Pharmacology. 2005. - Vol.37, №5. - P. 279-287.

87. Open Babel: An open chemical toolbox / N. O'Boyle et al. // J. Cheminformatics. 2011. - Vol.3, №1. - P. 33.

88. Oprea, T.I. On the information content of 2D and 3D descriptors for QSAR / T.I. Oprea // J. Brazilian Chem. Soc. 2002. - Vol. 13. - P. 811-815.

89. Orozco, M. Development of optimized MST/SCRF methods for semiempirical calculations: The MNDO and PM3 Hamiltonians / M. Orozco, M. Bachs, F.J. Luque // J. Comput. Chem. 1995. - Vol.16, №5. -P. 563-575.

90. Patankar, S.J. Classification of Inhibitors of Protein Tyrosine Phosphatase IB Using Molecular Structure Based Descriptors / S.J. Patankar, P.C. Jurs // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2003. - Vol.43, №3. - P. 885-899.

91. Payne, A.W.R. Molecular recognition using a binary genetic search algorithm / A.W.R. Payne, R.C. Glen // J. Mol. Graphics. 1993. - Vol. 11, №2.-P. 74-91.

92. Pearlman, R.S. Metric Validation and the Receptor-Relevant Subspace Concept / R.S. Pearlman, K.M. Smith // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1999. -Vol.39, №1.-P. 28-35.

93. Pearlman, R.S. Novel software tools for chemical diversity / R.S. Pearlman, K.M. Smith // Perspectives in Drug Discov. and Design. 1998. - Vol.9-11, №0. - P. 339-353.

94. Perucca, E. Pharmacological and Therapeutic Properties of Valproate: A Summary After 35 Years of Clinical Experience / E. Perucca // CNS Drugs. -2002. Vol.16, №10.-P. 695-714.

95. Platelet adhesion, release and aggregation in flowing blood: effects of surface properties and platelet function / H.R. Baumgartner et al. // Thrombosis and haemostasis. 1976. - Vol.35, №1. - P. 124-38.

96. Polanski, J. Self-organizing neural network for modeling 3D QSAR of colchicinoids / J. Polanski // Acta biochimica Polonica. 2000. — Vol.47, №1.-P. 37-45.

97. Pople, J.A. Approximate Self-Consistent Molecular-Orbital Theory. V. Intermediate Neglect of Differential Overlap / J.A. Pople, D.L. Beveridge, P.A. Dobosh // J. Chem. Phys. 1967. - Vol.47, №6. - P. 2026-2033.

98. Pople, J.A. Molecular orbital theory of the electronic structure of organic compounds. I. Substituent effects and dipole moments / J.A. Pople, M. Gordon // J. Am. Chem. Soc. 1967. - Vol.89, №17. - P. 4253-4261.

99. Pople, J.A. Approximate Self-Consistent Molecular Orbital Theory. II. Calculations with Complete Neglect of Differential Overlap / J.A. Pople, G.A. Segal // J. Chem. Phys. 1965. - Vol.43, №10. - P. 136-151.

100. Prediction of the n-Octanol/Water Partition Coefficient, logP, Using a Combination of Semiempirical MO-Calculations and a Neural Network / A. Breindl etal.//J. Mol. Modeling. 1997. - Vol.3, №3. - P. 142-155.

101. Prophylactic aspirin and risk of peptic ulcer bleeding / J. Weil et al. // Brit. Med. J. 1995. - Vol.310, №6983. - P. 827-830.

102. Protective effects of aspirin against acute myocardial infarction and death in men with unstable angina. Results of a Veterans Administration Cooperative Study / H.D. Lewis et al. // N. Engl. J. Med. 1983. - Vol.309, №7. - P. 396-403.

103. Puddu, P.E. Glycoprotein Ilb/IIIa Antagonists in Acute Coronary Syndromes Undergoing PCI: A Long Way to Select Optimal Agent and Route / P.E. Puddu, M. Schiariti, R. Bugiardini // ISRN Vascular Medicine. -2011.-Vol.2011.-P. 3-12.

104. Qian-Nan, H. The Matrix Expression, Topological Index and Atomic Attribute of Molecular Topological Structure / H. Qian-Nan, L. Yi-Zeng, F. Kai-Tai // J. Data Science. 2003. - Vol.1, №1. - P. 361-389.

105. QSRR Correlation of Free-Radical Polymerization Chain-Transfer Constants for Styrene / F. Ignatz-Hoover et al. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2001. -Vol.41, №2.-P. 295-299.

106. Raevsky, O.A. 3D hydrogen bond thermodynamics (HYBOT) potentials in molecular modelling / O.A. Raevsky, V.S. Skvortsov // J. Computer-Aided Mol. Design.-2002.-Vol. 16, №1.-P. 1-10.

107. Ramos, M.N. Electronic structure and hypolipidemic activity of phthalimide and related compounds. A QSAR study / M.N. Ramos, B. de B. Neto // J. Comput. Chem. 1990. - Vol. 11, №5. - P. 569-572.

108. Randomised double-blind trial of fixed low-dose warfarin with aspirin after myocardial infarction / // The Lancet. 1997. - Vol.350, №9075. - P. 389396.

109. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17 187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2 / // The Lancet. 1988. - Vol.332, №8607. - P. 349-360.

110. Rao, S.N. Partially Unified Multiple Property Recursive Partitioning (PUMP-RP) Analyses of Cyclooxygenase (COX) Inhibitors / S.N. Rao, T.P. Stockfisch // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2003. - Vol.43, №5. - P. 16141622.

111. RDKit: Cheminformatics and Machine Learning Software. Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.rdkit.org/. - Загл. с экрана.

112. Recent Developments of the Chemistry Development Kit (CDK) An Open-Source Java Library for Chemo- and Bioinformatics / C. Steinbeck et al. // Current Pharmaceutical Design. - 2006. - Vol. 12, №17. - P. 2111-2120.

113. Regular aspirin use and lung cancer risk / K. Moysich et al. // BMC Cancer. 2002. - Vol.2, №1. - P. 31.

114. Reye's Syndrome in the United States from 1981 through 1997 / E.D. Belay et al. // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol.340, №18. - P. 1377-1382.

115. Rogers, D. Application of Genetic Function Approximation to Quantitative Structure-Activity Relationships and Quantitative Structure-Property Relationships / D. Rogers, A.J. Hopfinger // J. Chem. Inf. Comput. Sci. -1994. Vol.34, №4. - P. 854-866.

116. Rozas, I. Chemlnform Abstract: Molecular Lipophilic Potential on van der Waals Surfaces as a Tool in the Study of 4-Alkylpyrazoles / I. Rozas, M. Martin // Chemlnform. 1996. - Vol.27, №45. - P. 345-351.

117. Rudolph, P. A Semi-Empirical Theory of the Electronic Spectra and Electronic Structure of Complex Unsaturated Molecules. II / P. Rudolph, G.P. Robert // J. Chem. Phys. 1953. - Vol.21, №5. - P. 767-776.

118. Schaper, K.J. Analysis of water solubility data on the basis of HYBOT descriptors: Part 2. Solubility of liquid chemicals and drugs / K.J. Schaper, B. Kunz, O.A. Raevsky // Quant. Str.-Act. Relat. & Combin. Sci. 2003. -Vol.22, №9-10. - P. 943-958.

119. Siess, W. Molecular mechanisms of platelet activation / W. Siess // Physiological Rev. 1989,-Vol.69, №1.-P. 58-178.

120. Sildenafil (VIAGRATM), a potent and selective inhibitor of type 5 cGMP phosphodiesterase with utility for the treatment of male erectile dysfunction / N.K. Terrett et al. // Bioorganic Med. Chem. 1996. - Vol.6, №15. - P. 1819-1824.

121. SMARTS A Language for Describing Molecular Patterns. Электронный ресурс. - Режим доступа: http://www.daylight.com/dayhtml/doc/theory/ theory.smarts.html. - Загл. с экрана.

122. Sneader, W. The discovery of aspirin: a reappraisal / W. Sneader // Brit. Med. J. 2000. - Vol.321, №7276. - P. 1591-1594.

123. Starko, K.M. Salicylates and Pandemic Influenza Mortality, 1918-1919 Pharmacology, Pathology, and Historic Evidence / K.M. Starko // Clinical Infectious Diseases. 2009. - Vol.49, №9. - P. 1405-1410.

124. Stewart, J.P. Optimization of parameters for semiempirical methods II. Applications / J.P. Stewart // J. Comput. Chem. 1989. - Vol.10, №2. - P. 221-264.

125. Stewart, J.P. Optimization of parameters for semiempirical methods. Ill Extension of PM3 to Be, Mg, Zn, Ga, Ge, As, Se, Cd, In, Sn, Sb, Те, Hg, Tl, Pb, and Bi / J.P. Stewart // J. Comput. Chem. 1991. - Vol.12, №3. - P. 320-341.

126. Stockfisch, T.P. Partially unified multiple property recursive partitioning (PUMP-RP): a new method for predicting and understanding drug selectivity / T.P. Stockfisch // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2003. - Vol.43, №5.-P. 1608-1613.

127. Structure-activity relationship oriented languages for chemical structure representation / V.V. Avidon et al. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1982. -Vol.22, №4.-P. 207-214.

128. Surhone, L.M. Soft Independent Modelling of Class Analogies / L.M. Surhone, M.T. Timpledon, S.F. Marseken. NY: VDM Verlag, 2010. -88 p.

129. SYBYL Line Notation (SLN): A Versatile Language for Chemical Structure Representation / S. Ash et al. // J. Chem. Inf. Comput. Sei. 1997. -Vol.37, №1.-P. 71-79.

130. Testa, B. The concept of molecular structure in structure-activity relationship studies and drug design / B. Testa, L.B. Kier // Med. Research Rev. 1991. - Vol. 11, №1. - P. 35-48.

131. The official Gaussian website. Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.gaussian.com/. - Загл. с экрана.

132. The Return of Thalidomide: Can Birth Defects Be Prevented? / J.M. Lary et al. // Drug Safety. 1999. - Vol.21, №3. - P. 161-169.

133. Thiel, W. Extension of MNDO to d Orbitals: Parameters and Results for the Second-Row Elements and for the Zinc Group / W. Thiel, A.A. Voityuk // J. Phys. Chem. 1996. - Vol.100, №2. - P. 616-626.

134. Thiel, W. Extension of the MNDO formalism to d orbitals: Integral approximations and preliminary numerical results / W. Thiel, A.A. Voityuk // Theor. Chem. Accounts: Theory, Comput., and Modeling. 1992. -Vol.81, №6.-P. 391-404.

135. Todeschini, R. SD-modelling and Prediction by WHIM Descriptors. Part 5. Theory Development and Chemical Meaning of WHIM Descriptors / R. Todeschini, P. Gramatica // Quant. Str.-Act. Relat. 1997. - Vol.16, №2. -P. 113-119.

136. Topol, E.J. Platelet GPIIb-IIIa blockers / E.J. Topol, T.V. Byzova, E.F. Plow // The Lancet. 1999. - Vol.353, №9148. - P. 227-231.

137. Tryon, R.C. Cluster Analysis / R.C. Tryon. Ann Arbor: Edwards Brothers, 1939.-92 p.

138. Wang, Т.Н. Aspirin and Clopidogrel resistance: an emerging clinical entity / Т.Н. Wang, D.L. Bhatt, E.J. Topol // European Heart J. 2006. - Vol.27, №6. - P. 647-654.

139. Warltier, D.C. Platelet Glycoprotein Ilb/IIIa Antagonists: Pharmacology and Clinical Developments / D.C. Warltier, P.C.A. Kam, M.K. Egan // Anesthesiology.-2002.-Vol.96, №5.-P. 1237-1249.

140. Warner, T. Cyclooxygenase-3 (COX-3): Filling in the gaps toward a COX continuum? / T. Warner, J. Mitchell // Proceedings Nat. Acad. Sci. 2002. -Vol.99, №21. - P. 13371-13373.

141. Waterbeemd, H. Computer-assisted lead finding and optimization: current tools for medicinal chemistry / H. Waterbeemd, B. Testa, G. Folkers. -Verlag Helvetica Chimica Acta, 1997. 553 p.

142. Weininger, D. SMILES, a chemical language and information system. 1. Introduction to methodology and encoding rules / D. Weininger // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1988.-Vol.28, №1. - P. 31-36.

143. Weininger, D. SMILES. 2. Algorithm for generation of unique SMILES notation / D. Weininger, A. Weininger, J.L. Weininger // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1989. - Vol.29, №2. - P. 97-101.

144. Wiswesser, W.J. How the WLN began in 1949 and how it might be in 1999 / W.J. Wiswesser // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1982. - Vol.22, №2. - P. 8893.

145. Witkop, B. Paul Ehrlich and His Magic Bullets—Revisited / B. Witkop // Proc. Am. Phil. Soc. 1999. - Vol. 143, №4. - P. 540-547.

146. Wold, H.O.A. The Fix-point approach to interdependent systems / H.O.A. Wold. North-Holland Pub. Co., 1981.-336 p.

147. Yan, A. Prediction of Aqueous Solubility of Organic Compounds by Topological Descriptors / A. Yan, J. Gasteiger // Quant. Str.-Act. Relat. & Combin. Sci. 2003. - Vol.22, №8. - P. 821-829.

148. Young, D.C. Computational Chemistry: A Practical Guide for Applying Techniques to Real World Problems / D.C. Young. Wiley, 2001. - 408 p.

149. Zhou, Z. New measures of aromaticity: absolute hardness and relative hardness/Z. Zhou, R.G. Parr//J. Am. Chem. Soc. 1989. - Vol.111, №19. -P. 7371-7379.

150. Авидон, В.В. Критерии сравнения химических структур и принципы построения информационного языка для информационно-логической системы по биологически активным соединениям / В.В. Авидон // Хим.-фармац. журн. 1974. - №8. - С. 22-25.

151. Айвазян, С.А. Прикладная статистика: основы моделирования и первичная обработка данных / С.А. Айвазян, И.С. Енюков, Л.Д. Мешалкин. М.: Финансы и статистика, 1983. -470 с.

152. Бабин, В.Н. Новые подходы к разработке лекарственных средств / В.Н. Бабин и др. // Рос. хим. журн. 1996. -Т.40, №2. - С. 125-130.

153. Барышникова, Г.А. Применение дипиридамола в общетерапевтической практике / Г.А. Барышникова // Спр. поликлинического врача. 2007. -№14.-С. 11-16.

154. Белоусов, Ю.Б. Роль аспирина в профилактике сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пожилых пациентов с сосудистыми заболеваниями / Ю.Б. Белоусов // Фарматека. 2002. - №2/3. - С. 2430.

155. Бикел, П. Математическая статистика: пер. с англ. / П. Бикел, К. Доксам. М.: Финансы и статистика, 1983. -280 с.

156. Васильев, П.М. Компьютерная система прогноза свойств органических соединений «Микрокосм» / П.М. Васильев // Молекулярное моделирование: тез. докл. 2-й Всерос. конф., 24-26 апр. 2001 г. М., 2001.-С. 21

157. Васильев, П.М. Прогноз канцерогенной опасности органических соединений методом шансов / П.М. Васильев, В.В. Орлов, В.Е. Дербишер // Хим.-фармац. журн. 2000. - Т.34, №7. - С. 19-22.

158. Волков, В.Б. Параметры для полуэмпирических методов расчета молекул с полным пренебрежением дифференциальным перекрыванием / В.Б. Волков, Д.А. Жоголев // Журн. структ. химии. -1979. Т.20, №4. - С. 693-713.

159. Галявич, A.C. Применение блокаторов гликопротеиновых рецепторов Ilb/IIIa в лечении больных инфарктом миокарда / A.C. Галявич, Э.И. Махиянова // Казан, мед. журн. -2011.- №3. С. 417-421.

160. Глаз, А.Б. Адаптация структуры перцептрона на примере классификации химических соединений / А.Б. Глаз, JI.A. Растригин,

161. A.Б. Розенблит // Автоматика и вычислительная техника. 1972. - №1. -С. 41-55.

162. Глориозова, Т.А. Тестирование компьютерной системы предсказания спектра биологической активности PASS на выборке новых химических соединений / Т.А. Глориозова, Д.А. Филимонов, A.A. Лагунин // Хим.-фармац. журн. 1998. -№12. - С. 33-39.

163. Голендер, В.Е. Вычислительные методы конструирования лекарств /

164. B.Е. Голендер, А.Б. Розенблит. Рига: Зинатне, 1978.-232 с.

165. Горелик, А.Л. Методы распознавания / А.Л. Горелик, В.А. Скрипкин. — М.:Выс. Шк., 2004.-260 с.

166. Дашевский, В.Г. Полуэмпирические квантово-химические методы расчета геометрии молекул и конформационных энергий / В.Г. Дашевский // Успехи химии. 1973. - Т.42, №12. - С. 2097-2129.

167. Дембовский, С.А. Порядок, беспорядок и геометрические информационные индексы молекул / С.А. Дембовский, П.А. Козьмин // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1996. - №8. - С. 1912-1926.

168. Димогло, A.C. Влияние строения и электронных свойств производных урацила на ингибирование тимидинфосфорилазы / A.C. Димогло, М.Ю. Горбачев, И.Б. Берсукер // Хим.-фармац. журн. 1985. -№9. - С. 10861096.

169. Дугин, И. Новое это забытое старое / И. Дугин // Фармац. вестн. -2005.-№42.-С. 10-11.

170. Жукоцкий, A.B. Использование аппаратно-программного комплекса "Диаморф" для изучения молекулярно-биологических механизмов действия противовирусных препаратов / A.B. Жуковицкий, Н.И. Бахов

171. Человек и лекарство: тез. докл. 4 Рос. нац. конгр., 7-12 апр. 1997г. -М., 1997. С. 260

172. Заградннк, Р. Основы квантовой химии: пер. с чешек. / Р. Заградник, Р. Полак. М.: Мир, 1979. - 504 с.

173. Ингибирование системы обратного захвата дофамина аналогами нейротоксического метаболита МФП. Связь структура-активность / С.О. Бачурин и др. // Докл. Академии Наук. 1996. - №346. - С. 549551.

174. Компьютерная система прогноза токсичности / A.B. Кирлан и др. // Башк. хим. журн. 2001. - Т.8, № 1. - С. 36-39.

175. Компьютерное предсказание биологической активности химических веществ: виртуальная хемогеномика / В.В. Поройков и др. // Информ. вести. ВОГиС. -2009. Т. 13, №1. - С. 137-143.

176. Кузнецов, С.О. Об одной модели обучения и классификации, основанной на операции сходства / С.О. Кузнецов, В.К. Финн // Обозрение приклад, и пром. математики. 1996. - Т.З, №1. - С. 66-67.

177. Ландау, М.А. Методы теории распознавания образов: определение вида активности химических соединений / М.А. Ландау // Журн. орг. химии. 1997. -Т.ЗЗ, №1.-С. 9-20.

178. Лошаков, Л.А. Система международных и национальных непатентованных названий лекарственных средств / Л.А. Лошаков // Вестн. Росздравнадзора. -2008.-№6.-С. 31-33.

179. Лужков, В.Б. Квантово-химические расчеты в изучении противоопухолевых соединений / В.Б. Лужков, Г.Н. Богданов // Успехи химии. 1986. -Т.55, №1. - С. 3-28.

180. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей / М.Д. Машковский. М.: Новая волна, 2010. - 1216 С.

181. Машковский, М.Д. Современные принципы поисков лекарственных веществ / М.Д. Машковский // ЖВХО им. Д.И. Менделеева. 1970. -Т. 15, №2.-С. 132-144.

182. Ноотропное действие некоторых антигипертензивных препаратов: компьютерный прогноз и экспериментальное тестирование / С.А. Крыжановский и др. // Хим.-фармац. журн. 2011. - Т.45, №10. - С. 25-31.

183. Осовский, С. Нейронные сети для обработки информации / С. Осовский, И.Д. Рудинский. М.: Финансы и статистика, 2002. - 344 с.

184. Панченко, Е.П. Ингибиторы Нв/Ша рецепторов тромбоцитов новое направление в антитромбоцитарной терапии / Е.П. Панченко // Терапевтический арх. - 1997. - №9. - С. 66-71.

185. Погребняк, A.B. Молекулярное моделирование и дизайн биологически активных веществ: дис. д-ра хим. наук / A.B. Погребняк. Ростов-на-Дону, 2004. - 294 с.

186. Полонский, В.М. Новые горизонты клопидогреля: применение при нестабильной стенокардии (исследование cure) / В.М. Полонский // Фарматека. 2002. - №1 (54). - С. 3-8.

187. Раевский, O.A. Дескрипторы молекулярной структуры в компьютерном дизайне биологически активных веществ / O.A. Раевский // Успехи химии. 1999. - Т.68, №6. - С. 555-576.

188. Раевский, O.A. Моделирование связи структура-активность. Системный физико-химический подход к конструированию биологически активных веществ / O.A. Раевский, А.Н. Сапегин // Хим.-фармац. журн. 1990. -Т.24, №1. - С. 41 - 46.

189. Расчетные методы конформационного анализа углеводов / А.Г. Гербст и др. // Биоорганич. химия. -2007. -Т.ЗЗ, №1. — С. 28-43.

190. Резистентность к аспирину: распространенность, известные и предполагаемые причины, принципы диагностики, клинические исходы / Ю.И. Гринштейн и др. // Болезни сердца и сосудов. 2007. -№4. - С. 4-8.

191. Результаты комбинированной терапии с использованием левамизола для пациентов с гриппом осложненным пневмонией / C.B. Грищенко и др. // Вопросы вирусологии. 1984. - Т.29, №2. - С. 175-179.

192. Руда, М.Я. Антитромбоцитарная терапия ацетилсалициловой кислотой / М.Я. Руда. М.: Химические свойства, 1998. - 345 с.

193. Себер, Д. Линейный регрессионный анализ: пер. с англ. / Д. Себер. -М.: Мир, 1980.-456 с.

194. Станкевич, М.И. Топологические индексы в органической химии / М.И. Станкевич, И.В. Станкевич, Н.С. Зефиров // Успехи химии. -1988. Т.57, №3. - С. 337-366.

195. Филимонов, Д.А. Метод самосогласованной регрессии для количественного анализа связи структуры и свойств химических соединений / Д.А. Филимонов, Д.В. Акимов, В.В. Поройков // Хим.-фармац. журн. 2004. - Т.38, №1. - С. 21-24.

196. Филимонов, Д.А. Прогноз спектра биологической активности органических соединений / Д.А. Филимонов, В.В. Поройков // Рос. хим. журн. 2006. - Т.50, №2. - С. 66-75.

197. Челышева, О.В. Патенты на химические соединения: объем прав и их нарушение / О.В. Челышева. М.: Инфра-М, 1996. - 64 с.

198. Чистяков, В.В. Применение методов планирования эксперимента в моделировании количественных соотношений структура-активностьобзор) / B.B. Чистяков, O.A. Раевский, JI.M. Долматова // Хим.-фармац. жури. 1995.-Т.29, №11.-С. 8-12.

199. Чувылкин, Н.Д. Кваитово-химические методы построения волновых функций многоэлектронных систем, альтернативные приближению Хартри-Фока / Н.Д. Чувылкин, Е.А. Смоленский, Н.С. Зефиров // Успехи химии. 2005. - Т.74, № 11. - С. 1118-1131.

200. Шалаев, C.B. Антитромбоцитарные средства в лечении острых коронарных синдромов / C.B. Шалаев // Фарматека. 2003. - №12 (75). -С. 94-100.

201. Шилов, A.M. Антиагреганты в практике лечения сердечно-сосудистых заболеваний / A.M. Шилов, С.А. Князева, С.А. Мацевич // Лечащий врач. 2007. - №6. - С. 48-54.

202. Шилов, A.M. Профилактика тромбозов и тромбоэмболий при терапевтических и хирургических заболеваниях / A.M. Шилов, М.В. Мельник, И.Л. Сиротина // Рос. мед. журн. 2004. - Т. 12, №9. - С. 519523.

203. Шилов, A.M. Антиагреганты современное состояние вопроса / A.M. Шилов, И.С. Святов, И.Д. Санодзе // Рос. мед. журн. Кардиология. -2003.-№9.-С. 552-556.

204. Юдаев, A.B. Использование компьютеров в конструировании лекарственных форм / A.B. Юдаев // Вестн. новых мед. технологий. -1994.-Т.1,№1.-С. 35-36.

Введение диссертации по теме "Фармацевтическая химия, фармакогнозия", Вотинцев, Николай Павлович, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Вотинцев, Николай Павлович

Похожие научные работы

Каталог диссертаций