Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Теоретические и практические аспекты моделирования нарушений углеводного обмена

На правах рукописи Давидович Михаил Григорьевич

ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ И ПРАКТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ МОДЕЛИРОВАНИЯ НАРУШЕНИЙ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

14.00.16 - патофизиология

Челябинск -2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего образования «Башкирский государственный медицинский университет Министерства Здравоохранения и Социального Обеспечения Российской Федерации»

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Сибиряк Сергей Владимирович доктор медицинских наук, профессор Турьянов Альфрет Хабибович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Долгих Владимир Терентьевич доктор медицинских наук, профессор Лисоченко Геннадий Васильевич доктор медицинских наук, профессор Кондрор Вилен Иосифович

Ведущая оорганизация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Российский Государственный медицинский университет Министерства здравоохранения и социального обеспечения Российской Федерации (г. Москва)

Защита состоится «Д/» 2005 года в /<^^~часов

на заседании Диссертационного Совета Д 208.117.02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская Государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения Российской Федерации» по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского,64

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская Государственная медицинская академия Министерства Здравоохранения Российской Федерации».

Автореферат разослан О ^_2005 года.

Ученый секретарь Диссертационного Совета,

доктор медицинских наук, профессор Кривохижина Л.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В концепции Президентской программы «Здоровье работающего населения России на 2004-2015 г.г.» приводятся оценки, по которым Российская Федерация по состоянию здоровья населения и его благосостоянию относится к категории развивающихся стран. Действительно, в России ежегодно более 1 миллиона человек впервые признаются инвалидами, а смертность трудоспособного населения в 4,5 раза превышает аналогичный показатель по Евросоюзу. В связи"" с этим, раннее выявление и эффективная терапия таких тяжелых хронических заболеваний, как сахарный диабет (СД), приобретает медико-социальное значение. Это определяется его широкой распространенностью в мире - по данным ВОЗ (2002) оно занимает третье место после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, тяжелыми осложнениями, приводящими к инвалидизации [Дедов И.И. и соавт., 2003], и экономическими затратами, связанными с организацией помощи больным СД, обеспечением их лабораторным обследованием и лекарствами [Белоусов Ю.Б., 2001]. СД хроническое заболевание и оно накапливается в общей популяции. По разным данным [Дедов И.И., 2002; Балаболкин М.И. и соавт., 2003; Майоров А.Ю. и соавт., 2003; Петеркова В.А и соавт. 2003; Ludvigsson J., Bolli G.B., 2001; Libman I.M. et al., 2003] число больных всеми формами СД в мире составляет от 70 до 200 миллионов и эта цифра ежегодно увеличивается на 5-7%, а каждые 15 лет удваивается [Касаткина Э.П. и соавт., 1999]. Поэтому негативное влияние СД на демографическую ситуацию не вызывает сомнений. Не случайно во многих странах программа профилактики и лечения СД приобрела не только медицинское, но и общегосударственное значение. Свидетельством тому является принятие во многих странах государственных программ по борьбе с этим заболеванием [Шестакова М.В. и соавт., 2003].

Понятно, что для эффективной профилактики и терапии СД необходимо максимально точное понимание процессов патогенеза заболевания, который, несмотря на множество опубликованных научных работ на эту тему, еще недостаточно изучен. На данный момент в специальной литературе превалирует аутоиммунная концепция патогенеза СД типа 1, согласно которой основным патогенетическим звеном заболевания является развитие аутоиммунного инсулита [Дедов И.И., 2002; Балаболкин М.И. и соавт., 2003] и избирательного апоптоза, приводящих к деструкции в-клеток [Махорт Т.В. и соавт., 2000; Grodzicky Т., Elkon К.В., 2002; O'Braen B.A. et al., 2002; Dhamidhrka V.R. et al., 2002; Prudhomme G.J. et al., 2002]. Д.А. Воеводин и соавт. (2003), обосновывают токсико-инфекционную концепцию патогенеза СД 1, отмечая, что при формировании антистрессового механизма организма в задачи центральной нервной системы входит, главным образом, этап инициации реакции адаптации, а за поддержание и контроль этого процесса в большей мере ответственна иммунная система.

Не требует аргументации тот факт, что иммунная система, участвуя^в

поддержании гомеостаза функционирует в тесной взаимосвязи и с другими системами организма. Ключевыми регуляторами развития и эффекторных функций иммунной системы являются стероидные гормоны, в первую очередь, глюкокортикостероиды. Существует и обратная связь - иммунная система способна регулировать синтез и биотрансформацию стероидов [Сибиряк СВ., 2003]. При этом известно [Балаболкин М.И., 2000], что избыток контринсулярных гормонов, в том числе, стероидов за счет влияния на различные звенья процесса метаболизма глюкозы в организме часто приводят к нарушению углеводного обмена. В'некоторых исследованиях значительная роль в развитии и течении СД отводится реакции центральной нервной системы на психоэмоциональную и физическую травму - стресс [Прихожан В.М., 1981; Кондратьева Е.И., 2001 ]. В связи с этим, весьма актуальной проблемой является углубление знаний в области взаимодействия центральной нервной, эндокринной, иммунной систем и метаболических сдвигов в патогенезе развития и течения сахарного диабета типа 1.

Для нашего исследования принципиально важным в обосновании выбора объектов исследования являются литературные данные об общей закономерности - снижении уровня инсулина в сыворотке крови при любом стрессе [Тигранян Р.А.,,1990; Меерсон Ф.З., 1993; Хегай М.Г., 1998; Kahn C.R. et al., 1994; Rabin B.S. et al., 1996; Niisato N. et al., 1999; Hurley B.F. et al., 2000; Lemmer L.T. et al., 2001], позволяющем мобилизации запасы глюкозы, что важно для расширения границ адаптации [Меерсон Ф.З., 1993; Чебышева Е.В. и соавт., 2002; Dengel D. et al., 1996; Eriksson J. et al., 1998; Ryan A.S., 2000]. Как оказалось, глюкоза важна не только как энергетический материал [Berger Metal., 1988; 1993;Ткачук В.А., 2002], но и для биосинтеза кортизола из холестерола [Мак-Кьюсик У, 1980; Назаренко Г.И., Кишкун А.А., 2002]. Некоторые авторы [Nieman D.C. et al., 1999; Joseph L.J.O. et al., 1999] считают, что изменение уровня глюкозы в крови свидетельствует о динамике уровня стресс-гормонов и их влияния на иммунную функцию. Этот вывод о прямой зависимости уровня глюкозы и стресс-гормонов, на наш взгляд, недостаточно оценен, поскольку предполагает упрощение процесса диагностики, уменьшая количество дорогостоящих методов исследования.

Принципиально важным фактором сохранения качества и продолжительности жизни пациентов с СД 1 является их своевременная адекватная патогенетическая терапия. На сегодняшний день не существует методов радикального излечения СД 1. Поэтому введение экзогенного инсулина является единственным и основным методом лечения [Петеркова ВА и соавт., 2003].

Современная концепция терапии СД расширяет показания к назначению инсулина [Дедов И.И. и соавт., 2000; 2002; 2004; Балаболкин И.И. и соавт., 2003]. Число больных сахарным диабетом типа 2 (СД 2), требующих лечения инсулином, неуклонно возрастает, уже давно превысив количество больных СД 1. В настоящее время около 30% всех больных СД 2 получают инсулин [Майоров А.Ю. и соавт., 2003] и около 60-70% для постоянного контроля гликемии нуждаются в инсулинотерапии на долгосрочной основе [Levy Ph.,2003].

По мнению И.И. Дедова, М.В. Шестаковой [2003], с позиции патофизиологии инсулинотерапия в определенной степени может компенсировать все три главных дефекта, характерных для СД 2: недостаточность секреции инсулина, избыточную продукцию глюкозы печенью и снижение периферической утилизации глюкозы.

А.Ю. Майоров и соавт. (2003) считают, что эффективность инсулинотератга во многом определяется компетентностью врачей, а также осведомленностью и мотивацией больных. По данным А.Г. Мазовецкого (1990), А.В. Древаль и соавт. (1993), Т.Е. Чазовой (2002), И.И. Дедова и соавт. (2002) и для больного, и для врача серьёзной проблемой продолжает оставаться эмпиризм в подборе дозы препарата. Одной из задач современной диабетологии является оптимизация и интенсификация терапевтических подходов, которые позволили бы повысить как терапевтическую, так и экономическую эффективность лечения больных СД [Петеркова В.А. и соавт., 2003].

С учетом дороговизны средств лечения СД 1, серьезное значение приобретает разработка ресурсосберегающих технологий контроля гликемии. Попытки различных исследователей предложить математические подходы к решению задач адекватного лечения СД [Ackerman E. et al., 1965; Norvich K.H., 1969; Бергман Р., Бьюколоу P., 1973; Шуб А.И., 1974; Антомонов Ю.Г. и соавт., 1977; BolieV.W., 1978; Фрадкин С.Э. и соавт., 1978; ДэвисМ.Дж., 1979;КендышИ.Н., 1985; Hosker J. et al., 1985; Bergman R. et al., 1985; Швитра Д.И., 1986; Christin L. et al., 1986; Alibrd F. et al., 1987; Harada M. et al., 1987; Shennan N.M. et al., 1987; Швитра Д.И. и соавт., 1989; Holt Т., 2002] не привели к разработке оптимальной прикладной модели. Поэтому становится очевидным, что разработка прикладных методик, позволяющих создавать индивидуализированную модель терапии больных СД 1 с помощью программ для персональных компьютеров, является актуальной научной и практической задачей.

Цель исследования.

Обосновать с позиций патофизиологии математическую модель нарушений углеводного обмена на примерах сахарного диабета типа 1 и истощающих физических нагрузок.

Задачи исследования:

1) Разработать математическую модель нарушения углеводного обмена при декомпенсированном сахарном диабете типа 1 «Диабет».

2) На основе модели «Диабет» разработать улучшающую эффективность терапии сахарного диабета типа 1 автоматизированное рабочее место врача-диабетолога (АРМВД).

3) Для оценки непосредственных результатов применения АРМВД и интенсивной схемы инсулинотерапии (ИИТ) при декомпенсированном сахарном диабетеа типа 1 изучить динамику клинических проявлений и психонейроиммунно-эндокринного статуса.

4) Изучить эффективность отдаленных результатов лечения больных с декомпенсацией сахарного диабета типа 1 при использовании АРМВД и ИИТ.

5)Разработать математическую модель энергетического обеспечения организма при истощающих физических нагрузках «Спорт» для подготовки спортсменов и оценить ее эффективность.

6) Разработать новый сорбент на основе пористого силикагеля, модифицированного глицерилпропилсиланом и эпихлоргидрином с иммобилизованной мета-аминофенилбороновой кислотой для определения

ньа1С.

Основные положения, выносимые на защиту:

1) Создана математическая модель нарушения углеводного обмена -основного патогенетического звена сахарного диабета типа 1 (СД 1), на основе которой разработана прикладная программа автоматизированное рабочее место врача-диабетолога (АРМВД). Применение АРМВД по сравнению с интенсивной схемой инсулинотерапии (ИИТ) не приводит к существенному улучшению клинико-биохимических, иммунных и психо-нейроэндокринных показателей непосредственно в период госпитализации, но позволяет значительно улучшить отдаленные результаты лечения (статистически достоверно уменьшить сроки пребывания пациента на больничной койке, снизить эффективную дозу инсулина и повысить процент достижения компенсации углеводного обмена, снизить показатели среднего пребывания больного в стационаре и больничной летальности, увеличить оборот койки, а также снизить количество случаев инфекционно-воспалительных осложнений, кетоза, гипогликемии и необходимости в экстренной госпитализации) за счет более адекватной стратегии инсулинотерапии.

2) Разработанная информационная технология является универсальной и может быть использована для управления механизмами энергообеспечения при истощающих физических нагрузках в процессе подготовки спортсменов. Использование прикладной математической модели «Спорт» позволяет индивидуализировать тренировочный процесс и достигать высших спортивных результатов при более щадащем режиме тренировки.

3) Сорбент на основе пористого силикагеля, модифицированного глицерипро-пилсиланом и эпихлоргидрином с иммобилизованной мета-минофенилбороновой кислотой обеспечивает 45-кратное определение НЬА1с с высокой точностью.

Научная новизна

АРМ врача-диабетолога, разработанная на основе математической управляюще-прогностической модели «Диабет», позволяет наиболее полно учитывать нарушения гомеостаза у больных при декомпенсации сахарного диабета типа 1 и повысить эффективность непосредственных и отдаленных результатов лечения. В качестве расширенного применения предложенной нами технологии разработки математических моделей биологических объектов, создана модель энергетического обеспечения организма при истощающих физических нагрузках «Спорт», показавшую высокую эффективность при подготовке спортсменов.

У больных с тяжелой формой декомпенсированного СД 1 выявлен

патогенетический синдром дезадаптации с клиническими проявлениями напряженности нервной системы. В основе этих нарушений лежат нарушения гомеостаза, выражающиеся в гормональных изменениях, характерных для стресса, стимулирующих катаболические процессы, что проявляется в метаболических и иммунологических сдвигах.

Впервые получены данные, позволяющие охарактеризовать иммунную систему больных с тяжелой формы сахарного диабета типа 1 с длительностью заболевания более 10 лет как состояние патологической активации в сочетании с функциональной недостаточностью.

Впервые установлено, что преобладание процессов системного апоптоза наиболее характерно для тяжелой формы сахарного диабета типа 1 с длительностью заболевания более 10 лет с сопутствующими инфекционно-воспалительными заболеваниями.

В работе показано, что повышение уровня тканеспецифических антител к ретинальному S-антигену может служить одним из основных патогенетических признаков развития универсальной диабетической микроангиопатии. Полученные данные расширяют представления о механизме патологии иммунитета при тяжелой форме сахарного диабета типа 1.

Разработанный нами сорбент на основе пористого силикагеля, модифицированного глицерилпропилсиланом и эпихлоргидрином с иммобилизованной мета-аминофенилборо-новой кислотой, обеспечивает 45-кратное определение НЬЛ1с с высокой точностью, значительно превышающей точность его определения при использовании сорбента на основе агарозы, который используется для определения НЬЛ1с.

Практическая значимость исследования

Разработанный в ходе исследования АРМ врача-диабетолога на основе упра-вляюще-прогностической математической модели «Диабет» повышают эффективность терапии больных сахарным диабетом и могут использоваться организаторами здравоохранения при планировании сети эндокринологических коек, использоваться врачами эндокринологами.

Результаты диссертационной работы, используются в ряде специализированных центров и учреждений Республики Башкортостан: в отделе иммунологии и ВИЧ Всероссийского Центра глазной и пластической хирургии МЗ РФ (г. Уфа); врачами диабетологами Республиканской клинической больницы им. Г.Г. Куватова, Республиканской детской клинической больницы, Отделенческой больницы станции Уфа Куйбышевской железной дороги МПС РФ, городской клинической больницы № 13 г. Уфы, эндокринологических кабинетах поликлиник г. Уфы; врачами Республиканского врачебно-физкультурного диспансера; тренерским составом школы высшего спортивного мастерства Республики Башкортостан, федерации пауэрлифтинга РФ и РБ.

Материалы диссертационной работы, относящиеся к научной и практической новизне, включены в учебный процесс кафедр Башкирского государственного медицинского университета: физического воспитания, лечебной физкультуры и врачебного контроля; поликлинической медицины. Материалы диссертационной

работы используются при проведении семинаров для тренеров в Уфимском филиале Челябинской академии физической культуры.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на: 2-м Всероссийском съезде эндокринологов (Челябинск, 1991); 4-Й Всеуральской научно-практической конференции «Физическая культура и олимпийское движение Урала» (Уфа, 1997); Башкирской республиканской научно-практи-ческой конференции «Актуальные вопросы эндокринологии» (Уфа, 1997); Российской научно-практической конференции «Фун-даментализация образования в современном обществе» (Уфа, 1998); Башкирской республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической эндокринологии» (Уфа, 1998); 5-м Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1998); меж-кафедральной конференции Башкирского государственного медицинского университета (Уфа, 2003), межрегиональной конференции «Актуальные вопросы патологии» (Уфа, 2004), VII международной научно-практической конференции «Физическая культура и спорт в системе образования. Здоровьесберегающие технологии» (Красноярск, 2004), VII междисциплинарном симпозиуме «Новое в дерматовенерологии, андрологии, акушерстве и гинекологии: наука и практика» (Москва, 2004), Всероссийском центре глазной и пластической хирургии МЗ РФ (Уфа, 2004), расширенном межлабораторном семинаре Института биологии Уфимского филиала РАН (Уфа, 2004).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 43 научные работы, в том числе 6 монографий, получен патент на изобретение № 2231059.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 244 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4 главы собственных, исследований, заключения, выводов и списка литературы, включающего 391 источник, из которых 156 опубликовано в отечественных и 235 в зарубежных изданиях. Работа иллюстрирована 48 таблицами и 36 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Объектом изучения были изменения показателей здоровья и констант гомеостаза 120 больных с клинико-метаболической декомпенсацией сахарного диабетом типа 1 (СД 1), находившихся на стационарном лечении в отделении эндокринологии Отделенческой больницы станции Уфа Куйбышевской железной дороги МПС РФ в период с 1992 по 2000 год. Диагноз СД 1 оформлялся на основании МКБ-10. Исследованные показатели состояния здоровья и константы гомеостаза сравнивались среди групп и подгрупп. Биохимические, иммунологические показатели и уровень гормонов в крови больных СД 1

сопоставлялись с аналогичными показателями доноров, состояние здоровья которых соответствовали регламентам Закона Российской Федерации от 9 июня 1993 г. № 5142-1 «О донорстве крови, ее компонентов». Донорскую группу составляли сотрудники Центра пластической хирургии глаза МЗ РФ, а также лица, проходившие иммунологическое или биохимическое обследование при подготовке к оперативному лечению по поводу отдаленных последствий травм глаза и века.

Основаниями для включения больных СД 1 в наше исследования были: клинико-метаболическая декомпенсация, потребовавшая госпитализации, длительность заболевания свыше 10 лет, наличие признаков поздних осложнений СД (хроническая почечная недостаточность, ангиоретинопатия, полинейропатия, гепатоз, ангиопатия сосудов нижних конечностей и т.д.). Больные были распределены на 3 подгруппы: 1-я подгруппа (46 человек) - получали лечение с применением АРМВД, 2-я подгруппа (43 человека) - интенсивной терапии и 3-я подгруппа (31 человек )- интенсивной терапия +,ладастен.

При математическом моделировании процесса энергетического обеспечения больных сахарным диабетом была использована схема Рунге-Кутта для численного интегрирования системы дифференциальных уравнений [Калиткин Н.Н., 1978]. Математическая модель была реализована в языковой среде СУБД "FoxPro 2.5 for Windows" для компьютеров типа IBM PC.

Для решения системы дифференциальных уравнений использовался метод Эйлера (Кори Г., Кори Т., 1984), заключающий в себе возможности пошагового выполнения вычислений.

При разработке программного продукта прикладной модели «Диабет» были использованы принципы декомпозиции и иерархического упорядочивания [Вендеров A.M., 1999], а в качестве моделей (диаграм): 1) SADT (Structured Analysis and Design Technique) модели и соответствующие функциональные диаграммы; 2) DFD (Data Flow Diagrams) диаграммы потоков данных; 3) ERD (Entity-Relationship Diagrams) диаграммы «сущность-связь» [Кулимов Г.Г. и соавт., 1999 ]. Для реализации данной структуры был использован стандартный шаблон Microsoft Excel - Книга. Навигация по листам осуществляется путем выбора соответствующей закладки [Додж М. и соавт., 2000].

При построении АРМ-врача-диабетолога, в качестве средства разработки, поддерживающего SADT- методологию, использовался пакет Design /TOEF 3.5. [Design / IDDF, 1994]. Функциональная модель проекта представлена в виде IDEFO - диаграмм, а практическая реализация - в виде рабочих карт пациента.

Сведения для формирования оценок и выводов получены на основании выкорпирования данных из следующих документов: 1) Медицинская карта стационарного больного - форма № 003У, из которых выкопировались лечебные процедуры, биохимические анализы и время их проведения; 2)Отдаленные результаты лечения изучали на основании ответов на специально разработанную нами анкету, включающую в себя вопросы, характеризующих основные результаты диспансеризации (схема и дозы инсулинотерапии, методы, регулярность и обеспеченность специальным оборудованием для проведения самоконтроля, частоту проявлений декомпенсации заболевания).

^^роль состояния ЦНС опосредованно проводился через изучение динамики индивидупльно-психологических особенностей личности больных СД 1. Для этого использовался цветовой тест M. Люшера в модификации ГА Аминова (1982), с дополнительно введенными коэффициентами, рекомендуемыми в выпуске ГП «ИMАТОН» [Тимофева В.И., Филимоненко Ю.И., 1995].

Белковый обмен изучался путем определения в крови уровня общего белка (по биуретовой реакции), мочевины (по цветной реакции с диацетил-монооксимом) [Березов Т.Т., Kоровкин Б.Ф., 1998], креатинина (по методу Поппера) [Вельтищев Ю.Е., Еисляк Н.С., 1979], а обмен липидов - путем определения общего холестерина в сыворотке крови прямым методом (реакция Либермана-Бурхарда или метод Илька) [Березов Т.Т., Kоровкин Б.Ф., 1998], ?-липопротеидов (по Бурштейну) [Вельтищев Ю.Е., Kисляк Н.С., 1979], триглицеридов (по цветной реакции с хромотроповой кислотой), неэстерифицированных жирных кислот (фотометрическим метродом) [Березов Т.Т., Kоровкин Б.Ф., 1998]. Нарушения углеводного обмена выявлялись путем динамического мониторинга уровня глюкозы в крови глюкозооксидазным методом [Вельтищев Ю.Е., Еисляк Н.С., 1979], а функциональная активность печени контролировалась через определение общего билирубина (по методу Ендрашика-Грофа) [Любина Л.Я и соавт., 1984], аланиламинотрасферазы, аспартатаминотрасферазы (метод Райтмана-Френкеля) [Березов Т.Т., ^^вкин Б.Ф., 1998]. Биохимический анализ крови вышеуказанных параметров проводился с помощью биохимического анализатора Cormay Livia (Польша). Уровень гликированного гемоглобина (НЬА 1с) определяли на приборе DCA 2000 Analezer (Bayer) методом латексного ингибирования иммуноагглютинации с помощью «Hemoglobin Ale Reagent Kit».

Функциональная активность коры надпочечников определялась через определение уровня кортизола, а щитовидной железы - тиреотропного гормона (ТТГ)> трийодтиронина (ТЗ), тироксина (Т4) в крови. Уровень гормонов в крови определялся с помощью иммуноферментного анализатора Multiscan Plus Labsistems методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием наборов реактивов фирмы ЗАО «Алкор Био» (Россия).

Определение показателей уровня белка, глюкозы, рН, пировиноградной кислоты и кетокислот в моче проводилось с использованием диагностических полосок для исследования мочи Cormay Uritest-2 (Польша), пентафан (Lahema, Чехия), глюкотест и кетотест (Россия) [Березов Т.Т., Kоровкин Б.Ф., 1998].

Оценку субпопуляционной структуры лимфоцитов периферической крови проводили методом непрямого иммунофлюоресцентного окрашивания с использованием стандартных панелей моноклональных антител (MЕА) серий LT (ООО «Сорбент», НИИ Иммунологии M3 РФ) и ICO (ВОНЦ РАMН). Для выявленеия зрелых СОЗ+-Т-лимфоцитов и их основных популяций CD4+, CD8+ была исполь-зована панель MKА серий LT-LT3, LT4, LT8, соответственно, для выявления В-клеток-анти CD72 MKА 3F3, NK-клеток, анти CD16 MЕА CD16 LT16. Также выявлялись лимфоциты, несущие маркеры активации HLA-DR (aHLA-DR) и CD25+(IC0-105). Экспрессию Fas (CD95) оценивали с помощью

моноклональных антител DX-2 (IgGl, Caltag Lab.). В качестве «вторых антител» использовали ФИТЦ-меченные (Fab-2) - фрагменты козьих антител (ICN Biochimicals). Процедуру иммунофлюоресцентного окрашивания проводили, как описано С.В.Сибиряком и соавт. (1997).

Уровень сывороточных иммуногаобулинов классов G, М, А определяли стандартным методом радиальной иммунодиффузии по Манчини (Mancini G. et а!., 1964), используя моноспецифические сыворотки против иммуноглобулинов человека (Новгородский НИИ эпидемиологии и микробиологии).

Для оценки фагоцитарной активности нейтрофилов использовлся традиционный тест латекс-фагоцитоза. Интенсивность фагоцитоза оценивали путем подсчета фагоцитарного числа, ФЧ (% активных фагоцитов) и фагоцитарного индекса, ФИ (среднее число частиц, поглощенных одной активной клеткой).

Для оценки интенсивности кислородзависимого метаболизма нейтрофилов использованы спонтанный и индуцированный НСТ (NBT)-TecTbi в модификации D. Campbel, S. Douglas (1997). Для индукции НСТ использовали агрегированный нагреванием зимозан (Sigma) в конечной концентрации 250 мкг/мл.

Статистическую обработку данных проводили с использованием стандартного пакета статистических программ Windows 95 (Stat Windows 4.0). Для каждого признака предварительно оценивался характер распределения. Для отвержения «нулевой» гипотезы и использовались параметрические и непараметрические критерии различий (критерий Стьюдента, Манн-Уитни). Использовался также стандартный метод дисперсионного анализа ANOVA. Различия считались существенными при Р £0,05. Для сравнения различий между сопряженными признаками, в зависимости от характера распределения, использовались критерии Стьюдента для сопряженных признаков или критерий Вилкоксона.

Результаты исследований

Предпосылкой для разработки экспертно-прогностической математической модели «Диабет» послужила достаточно типичная клиническая ситуация, возникающая при лечении больных СД в состоянии декомпенсации СД, отображенная на рис. 1. За 20 час ов терапии в отделении реанимации больному было введено 68 ед. инсулина короткого действия (глюкозы - в пересчете на сухой остаток - 45 г. в виде 5%-раствора). По колебаниям гликемии можно отметить развитие у больного одного гипогликемического и двух гипергликемических «пиков», а именно это является неблагоприятным фактором в плане развития тяжелых церебральных осложнений и высокой летальности [Чазова Т.Е., 2002; Berger M., 1993].

При разработке математической модели «Диабет», мы исходили из предосылок:

1) Изменение концентрации глюкозы в сыворотке крови dS/dt снижается пропорционально активности транспортных каналов для глюкозы (интегральный показатель возможности клетки усваивать глюкозу) и концентрации глюкозы TS и возрастает со скоростью продукции глюкозы печенью сг и со скоростью поступления экзогенной глюкозы V,(S,t) в кровь.

2) Концентрация инсулина по времени ^ХЛй) снижается пропорционально концентрации инсулина в сыворотке крови Y (ед/кг) и возрастает со скоростью внутривенной инфузии инсулина W(Y ,t) и со скоростью поступления в кровь подкожно введенного инсулина F(Y,t).

3) Изменение концентрации транспортных каналов для глюкозы dT/dt увеличивается пропорционально доле неактивных транспортных каналов для глюкозы и концентрации инсулина в сыворотке крови и уменьшается пропорционально доле активных транспортных каналов для глюкозы (Т).

4) Эффективность сахароснижающего действия инсулина обратно пропорциональна кетонурии и прямо пропорциональна доле неактивных (1-Т) транспортных каналов для глюкозы.

15 15 15 глюсоа, т

1-9-V-

1 6 6 * Ю 13 в НКуЛШВДи, сх>

*-»-?-»—»-»-У-

( мсулнвА), «я.

I —I—|—|—|—|—1—|—|—(—|—|—|—|—I—|—|—1—(—I—I—I—I—I—I—I I 1 3 3 4 5 < 1 » • М 11 13 13 14 15 М 1Т 11 1» 31 31 >3 33 34 Ч*»™. *ас

Рис.1. Колебанияуровня глюкозы в сыворотке крови больногоДимы К. (возраст 19 лет, масса 67кг).

Другой задачей было обеспечение учета других компонентов декомпенсации СД 1, оказывающих решающее влияние на исход терапии - изменения объема циркулирующей крови (ОЦК), интенсивность резервирования глюкозы печенью, фармакодинамики и фармакокинетики экзогенного инсулина и энергетические характеристики диеты больного.

В качестве вариантов выхода за область определения функции использовался полином первого и высших порядков (1.1):

Г =а>+агХ +~+о,--У ол>

Алгебраический полином высокой степени обладает большей точностью апрок-симации, чем полином первой степени, но в качестве моделирующей функции выбрана линейная функция (1.2), в связи с простотой расчета.

Расчет погрешности апроксимации линейной функцией относительно полинома высокой степени производится по формуле (1.3).

Где У» - значение К-ой выборки полинома пятой степени, Ytit - значение К-ой выбор«« линейной функции, N - количество выборок.

Расчет коэффициентов полинома vs производится путем решения системы шести уравнений (1.4).

+ + ¿-Y, (t.4)

«0

Моделирование процесса активизации инсулина производится с использованием двух линейных функций (отрезок АВ и ВС рисунок 2).

В качестве входных параметровмодели используются следующие физические характеристики: продолжительность действия инсулина = отрезок АС на рисунке 12; 2) время, через которое наступает пик действия инсулина = отрезок AD на рисунке 12; 3) доза инъекции инсулина = площади треугольника ABC на рисунке 2.

Значение площади треугольника приравнивается дозе инъекции инсулина. Это поясняется с помощью сравнения с равномерным «распределением» определенной дозы инсулина по треугольнику, с учетом того, что в конкретное время «t» активизированным является количество инсулина, равное значению площади подграфика линейной функции (формула 1.6 а, б) на интервале [0,t]. При известных значениях отрезков AD и DC и подбирается угол BAD так, чтобы значение площади треугольника ABC стало равным значению дозы инъекции инсулина, ЕД. В результате значение BD рассчитывается по формуле:

ВОЕВАЛ «АО

При 1, принадлежащим интервалу [А, Б].

(1-5)

Рис.2. Моделирование фармакодинамики инсулина с использованием двух линейных функций

Модель процесса активизации инсулина описывается следующей системой линейных уравнении:

При 1, принадлежащем интервалу [Б, С].

Система уравнений (1.6) позволяет рассчитать в любой момент времени I количество активного инсулина в плазме крови после введения одной инъекции.

При расчете комбинации инъекций в случае наложения по времени действия инъекций эффект суммируется и рассчитывается по формуле (1.7).

т (0-1 »И (О ил

I

Где 1 - количество инъсгцнй

В связи с дальнейшей необходимостью вычисления площади подфункции W sum (t) для определения суммарной дозы инсулина на момент времени t, необходимо определиться с порядком шага дискретизации временной оси для расчета интеграла (формула 1.8) по методу трапеций (формула 1.9).

о

к-* I

Где девьта<-дат дискретами «ргмеянсй оси, \Ук - к-« сыборка функцга N - количество выборок.

Для определения оптимального порядка шага дискретизации проводится эксперимент. По формуле (1.9) для трех вариантов значений шага дискретизации рассчитывается значение S для комбинации инъекций с суммарной дозировкой S фак = 60 ЕД на временной оси от 0 до 24 часов. Выбор линейной функции для аппроксимации процесса активизации инсулина с использованием оптимального шага дискретизации 0,1 обеспечивает достаточную точность моделирования процесса активизации инсулина.

Описание физико-математической модели процесса утилизации глюкозы клеткой осуществлялось на основе «ферментно-субстратного» принципа.

Ключевым моментов в моделировании процесса утилизации глюкозы клеткой является количественная информация о транспортных каналах клетки для глюкозы.

В связи с отсутствием в научной литературе достоверной информации о «количестве инсулиновых рецепторов на одну клетку» и «количестве клеток в инсулинзависимых тканях», было введено общее понятие - доля «открытых транспортных каналов для глюкозы (Т)» и доля «закрытых транспортных каналов для глюкозы» (1-Т). Значения величины Т - лежат в диапазоне от 0 («все транспортные каналы открыты») до 1 («все транспортные каналы закрыты»).

Для описания процесса утилизации глюкозы клеткой использовано понятие «концентрации глюкозы». При низкой концентрации глюкозы в системе вероятность его связывания с ферментом транспортного канала несущественна и факт проникновения глюкозы в клетку будет происходить медленно* С повышением концентрации глюкозы возрастает вероятность взаимодействия с ферментами. Фактически на этой стадий процесса при удвоении концентрации субстрата скорость образования продукта реакции возрастает вдвое.

Таким образом, график зависимости скорости (V) ферментативной реакции от концентрации субстрата представляет восходящую прямую, описываемую уравнением:

V С ♦ [S],

где С - константа.

(1.10)

Логично, что линейная зависимость не может продолжаться бесконечно. В случае насыщения системы глюкозой скорость реакции описывается уравнением:

где V max - постоянная максимальная скорость.

Математическое уравнение, описывающее зависимость скорости от концентрации субстрата в присутствии постоянного количества фермента (в случае по-стоянного числа «открытых» траспортных каналов «Т») на основе изложенных выше представлений о взаимодействии фермента и субстрата (глюкозы) выражается в следующем виде:

KmaxofS]

(1.12)

где Кт - обобщенная константа скорости (константа) Михаэлиса.

Уравнение (1.12) выражает изменение скорости при всех величинах концентрации субстрата и описывает кривую, имеющую форму прямоугольной гиперболы на графике зависимости V от 8 (рисунок 14) [Мак-Мюррей У, 1980].

Рис. 3. Соотношение Михаэлиса - Ментен между скоростью ферментативной реакции (V) и концентрацией субстрата ([S]). Vmax- максимальная скорость при насыщающей концентрации субстрата; Km - концентрация субстрата, при которой скорость равна половине Vmax.

Два линейных участка кривой, описанные ранее, выводятся из этого уравнения. В первом случае, когда концентрация субстрата очень мала, [8] значительно меньше, чем Кт. При этих крайних условиях знаменатель Кт + [8] стремиться к Кт, поскольку [8] очень мала относительно Кт. Уравнение приобретает вид:

поскольку Утах и Кт — постоянные величины.

Во втором случае, при выраженной гипергликемии, [8] значительно больше, чем Кт. При данных крайних условиях величина знаменателя Кт + [8] стремиться к [8], так как Кт относительно [ 8] - настолько малая величина, что ею можно пренебречь. Уравнение, как отмечено выше, приобретает вид:

Если фермент характеризуется высоким значением Кт, то это означает, что потребуется большое его количество для того, чтобы увеличить скорость (эффект) реакции до половины максимального; низкая величина Кт указывает на то, что все транспортные каналы для глюкозы «открыты» ( Т = 1). Это эквивалентно соотношению, приведенному ранее транспортных каналов Т=1, достаточно небольшого количества глюкозы. Из этих положений следует, что «фермент-глюкозные пары» с низким значением Кт характеризуются высоким сродством друг к другу и наоборот.

Изменение концентрации «открытых» транспортных каналов для глюкозы ёТ/& увеличивается пропорционально доле «закрытых» транспортных каналов для глюкозы и концентрации инсулина в сыворотке крови (1-Т) У и уменьшается пропорционально концентрации «открытых» транспортных каналов для глюкозы (Т) и концентрации глюкозы (8).

где Кг 1 - коэффициент воздействия инсулина на активизвцию транспортных каналов для глюкозы, а Кг2- - коэффициент воздействия глюкозы на инактивацию транспортных каналов для глюкозы.

Изменение концентрации глюкозы в сыворотке крови ё8/& снижается пропорционально доле «открытых» транспортных каналов для глюкозы и концентрации глюкозы крови (чем выше концентрация глюкозы, тем больше вероятность проникновения ее в клетку) Т*8. С учетом принципа «ферментно-глюкозной» реакции получается следующую зависимость:

ж л

Т8 Ктз+Я

+УЬ_эгОЦ)-Кпе'ф, (1.17)

где К - коэффициент (параметр адаптации модели); Кт§ - константа Михаэлиса (для процесса взаимодействия транспортного канала для глюкозы Т и уровня глюкозы крови 8).

При разработке модели «Диабет» учитывались и дополнительные факторы, влияющие на изменение гликемии:

1) экзогенное поступление глюкозы в кровь (в ходе проведения лечения, через вену). Вследствие этого, изменение концентрации возрастает пропорционально скорости поступления глюкозы в кровь Уз_3К3(1); 2) процесс резервирования глюкозы печенью — Кпеч * Л(1), где Л(1) временная активность гликогенобразующей функции печени, выраженная в долях.

Изменение концентрации инсулина снижается пропорционально

концентрации инсулина в сыворотке крови (У) - чем больше концентрация инсулина, тем больше инсулина утилизируется) и возрастает со скоростью инъекционной инфузии инсулина ^^цт (1) (формула 1.7).

где Ку - коэффициент (параметр адаптации модели).

При моделировании гликогенобразующей функции печени было учтено, что:

1) Повышенный уровень инсулина является активатором процесса усвоения глюкозы печеночной клеткой;

2) Существует максимально возможный объем глюкозы, который может зарезервировать печень. Он зависит от массы печени (примерно 1/50 от массы тела ^сЬатЬасИ Не а1., 1986]).

3) Основным лимитирующим фактором гликогенообразования является уже зарезервированное количество глюкозы в печени.

Учитывая вышеприведенные доводы, работа печени по резервированию глюкозы при достаточном уровне инсулина представляется в следующем виде:

Начальный восходящий характер графика объясняется повышением уровня инсулина в крови (вследствие начала действия инъекции инсулина). Повышенный уровень инсулина является сигналом к началу процесса резервирования печенью глюкозы (у здорового человека при приеме пищи начинает вырабатываться инсулин, который активизирует процесс гликогенеза). По истечению определенного времени начинает сказываться факт приближения к накоплению максимально возможного объема глюкозы, что в итоге и приводит к прекращению процесса резервирования печенью глюкозы.

Вследствие негативного воздействия кетоацидоза на момент поступления больного в стационар активность (А=0) печени принималась за практически равной нулю. Кроме того, было принято, что по истечению времени Тац уровень кетоновых тел в крови практически не сказывается на работоспособности печени

(А=1).

Динаыма резервирования печенью тагам при йвстюочнои урони инсулина

кмпслмаюмяний тэдяяфй яряпяр

урпми аисумш юмцспм ммоамя

Рис.4. Динамика резервирования печенью глюкозы при достаточном уровне

инсулина.

Тац - время, по истечении которого воздействие кетоновых тел в крови на работу печени становится несущественным.

Моделирование работы печени (рис. 4) до наступления момента времени Тац производится с использованием линейной функции (1.23):

А = -1—,

Тац <ш> >

где А - активность печени в процессе резервирования глюкозы (измеряется в долях).

Моделирование работы печени (рис. 7) с момента времени Тац по Тмакс производится с помощью степенной функции вида (1.24):

где Qmax - максимальный объем глюкозы, которую может зарезервировать печень, Q - суммарный объем глюкозы , зарезервированный к моменту времени 1

По мере накопления печенью глюкозы, значение Q(t) растет и приближается к Qmax. При приближении Q(t) к Qmax подкоренное выражение стремиться к нулю (А->0, печень снижает свою активность), что означает резервирование печенью максимально возможного количества глюкозы ^ = Тмакс).

Коэффициент К предназначен для изменения характера кривой. Значения 1/ К принадлежат диапазону (0,1). При увеличении 1/К кривая более пологая и дольше приближается к точке накопления гликогена в печени (к оси 1), а при уменьшении - наблюдается обратный эффект.

В итоге получена следующая система дифференциальных уравнений (1.19), опи-сывающая основные закономерности изменения гликемии (8), транспортных каналов для глюкозы (Т) и инсулинемии (У) во времени:

Для решения дифференциальных уравнений используется метод Эйлера (1.20) [Кори Г, Кори Т., 1984].

(1.20)

где к - количество выборок, дельта X - фиксированное приращение (шаг дискре-тизации временной оси), Л=у (хк) - значение производной функции кой выборки.

Применение метода Эйлера для решения системы дифференциальных уравне-ний (1.19) заключается в пошаговом выполнении в интервале от 0 до 24 ч с шагом дис-кретизации дельта X = 0,1 ч следующей системы уравнений (1.21 и 1.22):

При разработке структуры данного программно-информационного комплекса учитывались функциональные обязанности врача-диабетолога и новые требования, связанные с свойствами АРМ: 1) Работа с визуальным интерфейсом (набор форм для ввода данных), позволящим оперативно вводить информацию; 2) Владение навыками подбора индивидуальных коэффициентов по имеющимся данным предыдущего лечения.

С учетом отмеченных требований и особенностей АРМ разработана структура программно-информационного комплекса, представленная на рис.5.

Рис. 5. Структура программно-информационного комплекса.

На рис. 5 представлены пять основных элементов структуры, которые составляют часть АРМ врача-диабетолога, предназначенного для выведения больного СД 1 из состояния декомпенсации.

Элемент структуры «Пациент» учитывает массу больного, показатель кетоза, рабочий объем крови, гликемию при поступлении. Элемент структуры «Лечение» описывает график инсулинотерапии, начало инъекции, доза инсулина, путь введения инсулина (внутривенный, внутримышечный, подкожный), тип инсулина - простой (п), пролонгированный (л), график и скорость введения раствора глюкозы с указа-нием, таких параметров как: объем раствора, процентное содержание глюкозы, время начала процедуры, время окончания процедуры. В элементе структуры «Справочник» вводятся: справочник, содержащий расчетные параметры фармакодинамики инсулина: доза инъекции, пик действия инсулина, продолжительность действия инъекции в зависимости от пути введения (внутривенный, внутримышечный, подкожный) [М.И. Балаболкин, 2000].

Облигатными элементами структуры «Расчет» являются такие параметры, как: Т - доля активных транспортных каналов для глюкозы; У - концентрация инсулина в крови; 8 - концентрация сахара в крови; 'Миш - суммарный эффект комбинации инъекций; V крови - рабочий объем крови; Уз - скорость экзогенного поступления глюкозы.

информация о больном и его состоянии

динамика моделируем состояния больного

параметры инъекций инсулина и т.п.

Составными частями элемента структуры «Статистика» являются: диаграмма динамики уровня сахара в крови больного в течение суток. Регистрируются индивиду-альные коэффициенты больного: коэффициент воздействия инсулина на активизвцию транспортных каналов для глюкозы (Кг1); коэффициент воздействия глюкозы на инактивацию транспортных каналов для глюкозы (Кг2); коэффициент, определяющий скорость инактивации инсулина (Ку); коэффициент утилизации глюкозы (Ks).

Для реализации данной структуры нами был использован стандартный шаблон Microsoft Excel - Книга. Навигация по листам осуществляется путем выбора соответствующей закладки [Додж М. и соавт., 2000].

Книга состоит из пяти объектов-листов Excel: пациент; лечение; статистика; расчет; справочник. Вышеперечисленные 5 объектов-листов Exel представляют АРМ врача-диабетолога, позволяющего рассчитать оптимальный график инсулинотерапии и визуализировать результат лечения.

GE S — — — —

4jbiuini ; г - От« «ms " * СИДОР DI И»ан nerpoiHM

i_

1_

H

Данные больного

Г«* ее« я* и«« и**«« т«л«; ir. HltM» f«JI»*IM , С TJX liñiirt.iMi 24 июнь 1046 г. 80 24 Июнь f 960 г.

_I ' I

!

■•**«.<«« - mjm ш lli i тип ш "7Т*1 7IT Il'i" ш 1ГГ Ж "Ш Т" т

■гягамгя ГА fl ' пи

I I I I I i i i i i i

Рис. б Лист Excel «Пациент»

Лист «Пациент». На рис. 6 представлена выкопированная из карты стационарного больного С, разработанная нами компьютерная форма листа «Пациент». Из представленных данных можно отметить, что лист «Пациент» разделен на четыре области: Идентификация больного - № истории болезни, ФИО; Данные больного- масса тела, дата рождения, дата установки диагноза, длительность заболевания и результаты анализов (показатели гликемии).

Лист «Лечение». На рис. 7 представлена информация о содержании листа «Лечение». Основное назначение листа «Лечение» заключается в составлении графика лечебных процедур. Можно отметить, что данный лист состоит из 2-х областей: 1. Область для ввода инъекций инсулина - разделяется на две подобласти: для ввода инъекций инсулина продленного и короткого действия. Здесь заносится информация следующего плана: 1) количество вводимых единиц (ЕД) инсулина; 2) время инъекции; 3) тип инсулина (классификатор, по которому осуществляется выборка из листа «Справочник»). 2. Область для

демонстрации процесса моделирования: - предназначена для наглядной демонстрации качества моделирования от показателей фактической гликемии, прогнозируемой гликемии, инсулинемии и поступления углеводов в организм.

На листе «статистика» проставляются контрольные точки, с которыми происходит сравнение смоделированного состояния пациента на отклонение от данных анализов.

Подбор осуществляется путем смещения по времени инъекций инсулина или с помощью изменения доз инсулина. После нажатия соответствующих кнопок «обновить», результат изменения хода лечения оперативно отражается на листе «статистика». ; .

Лист «Статистика». Данный лист разделен на две части. Слева находится область для отображения и ввода аналитическая информации, где отображаются индивидуальные коэффициенты: Кг1 - эффективность воздействия инсулина на «открытие» транспортных каналов для глюкозы; Кг2 - эффективность воздействия глюкозы на «закрытие» транспортных каналов для глюкозы; К -степень утилизации глюкозы клеткой; Ку - коэффициент, определяющий время жизни (действия) инсулина в организме; Тац - время выведение «ацетона» из организма, по истечению которого работоспособность клетки, вследствие проведения комплекса лечения, восстанавливается; Кпеч - коэффициент скорости образования гликогена в печени; Qmax - максимальное количество глюкозы, которое может усвоить печень в виде гликогена; 1/К - коэффициент, задающий характер (крутизну) кривой при создании моде-ли работы печени.

<ас 8 9 10 12 13 и и 16 17 18 19 20 21 22 23 0 1 2 3 4 3 6 )

д 22 2

1 1 Я е- о. с

ч «

ч % 1 с А 5 5

"♦—Фактическая гликемия —•—Инсулин а крови —Поступление углеводов «^Прогнозируемая гликемия

Рис. 7.ЛистЕхсе1«Лечение».

Справа находится область, заполненная рабочими графиками, отображающими динамику изменения: 1) уровня глюкозы в крови (на графике отображается как «смоделированый» уровень глюкозы в крови, так и фактические данные анализов); 2) доли «открытых» транспортных каналов для глюкозы; уровня инсулина в крови; 3) «временную активность» печени.

Данный лист позволяет по предварительно введенным данным анализов и лечебных процедур подобрать индивидуальные коэффициенты больного. Методика подбора заключается в минимизации значения суммы квадратов отклонений модели от данных анализов.

Лист «Расчет» предназначен для расчета всех основных парамет-ров и процессов. Структура данного листа представлена в виде временной оси t, расположенной в виде вертикального столбца, с периодом дискретизации 0,1 часа и интервалом от 0 до 24 часов. Также представлены столбцы для расчета следующих переменных: Y - концентрация инсулина, ЕД /л (рассчитывается путем деления суммарного эффекта Wsum на текущий объем крови); Wsum -суммарный эффект комбинации инъекций инсулина, ЕД (рассчитывается в модуле VBasic, результат заносится в ячейки Excel); fky - изменение концентрации инсулина; Vkr - рабочий объем крови (рассчитывается с учетом вводимого раствора глюкозы); Т - доля «активных» транспортных каналов для глюкозы (определяется уровнем глюкозы и инсулина в крови); flcr - изменение доли «активных» транспортных каналов для глюко-зы; Vs - скорость поступления экзогенной глюкозы в кровь; S-концентрация глюкозы, г/л; А-активность резервирования печенью глюкозы; Q- фактор, тормозящий синтез гликогена в печени;<2 max - моделируется с помощью степенной функции.

Лист «Справочник». Основное назначение данного листа - это содержание структурированной справочной информации, к которой осуществляется выборочный доступ из других модулей.

Данный лист содержит три справочника: 1) Справочник параметров инъекций инсулина, который состоит из трех вертикальных областей. Назначение первой заключается в идентификации строк, определяющих набор параметров моделирования действия определенной дозы и типа инъекции инсулина. В качестве идентификации используются: доза инъекции в ЕД; введение инсулина внутривенно (в/в) либо внутримышечно (в/м); тип инсулина (короткого действия, пролонгированный). Следующая область предназначена для ввода данных, определяющих характер распределения активности действия инсулина (рисунок 1.5): Пик - время, по истечению которого эффект действия инсулина достигает максимума. Продолжительность - время действия инсулина; К1 - коэффициент значение которого равно тангенсу угла ВАС на рис. 5. Путем изменения данного параметра подбирается доза инъекции инсулина (фактически путем варьирования коэффициентом подбирается площадь треугольника ABC (рис. 5) из расчета равности площади треугольника дозе инсулина).

Пользовательский интерфейс программно-информационного комплекса,' представленного в виде пяти листов-Excel, разработан с учетом специфики предметной области. Общим подходом при разработке страниц-Excel является выделение областей для ввода данных отдельным цветом (желтым), что

обеспечивает наглядность и удобство АРМа для медицинского персонала (пользователя).

Таким образом, в разработанной нами математической управляюще-прогностической модели управления гликемией «Диабет» и АРМ врача-ди-абетолога заложены возможности для учета максимального количества вероятностей развития событий в связи с особенностями клиники и терапии СД1.

В нашем исследовании оценка эффективности осуществлялась на основе анализа исходного состояния и динамики комплекса параметров, характеризующих клинические проявления, индивидуально-психологические свойства личности обследованных. У больных дополнительно исследовались отдаленные результаты лечения СД1.

С учетом методологии патофизиологии, больные СД 1 были разделены на 2 подгруппы. В первой подгруппе (п=46) применялось АРМ врача-диабетолога (АРМВД), во второй (п=43) - интенсивная схема инсулинотерапии (ИИТ).

Таблица 1

Динамика клинических показателей в подгруппах больных СД 1 в результате применения дифференцированных схем управления лечением

№ Клинические АРМВД ИИТ

пп признаки (п=43) Г«|=46)

Пост. выписка Пост. выписка

Абс % Абс % Абс % Абс %

1. Полидипсия 43 100 1 2,3 46 100 3 6,5

2. Полиурия 43 100 1 2,3 46 100 2 4,3

3. Сухость кожи 43 100 2 4,6 46 100 3 6,5

4. Фурункулез и псевдофурункулез 18 41,9 2 4,7 14 36,8 2 5,3

5. Грибковые поражения кожи 18 41,9 5 11,6 15 39,5 5 13,2

6. Обострение хронических заболеваний:

Бронхит Пиелонефрит Холецисто- 8 28 22 18,6 65,2 51,2 1 1 2,3 2,3 7 24 19 18,4 63,2 50,0 2 2 1 5,3 5,3 2,6

панкреагит

7. Лейкоцитурия 36 83,7 8 18,6 30 78,9 7 18,4

8. ЭКГ по ишемическому типу 31 72,1 25 58,1 25 65,8 23 60,5

В таблице 1 приведены сведения о динамике клинических проявлений СД 1 в сравниваемых подгруппах больных в зависимости от примененных методов управления лечением, где можно отметить практически полное обратное развитие классических симптомов декомпенсации.

Сравнительное изучение результатов применения дифференцированных схем управления позволяют отметить несколько лучшие итоги при применении АРМВД по сравнению с интенсивной схемой управления лечением. Статистически достоверных отличий динамики клинических признаков декомпенсации СД в подгруппах не выявлено.

Анализ применения дифференцированных схем управления лечением СД 1 на индивидуально-личностные характеристики показал, что у больных с применением АРМВД неблагоприятный при поступлении показатель ваготонии (ВБ=-4,9±1,12) сменился повышением тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы (ВБ =+1,88 ± 0,88; Р<0,05), повысился коэффициент работоспособности (Р=+18,2 ± 0,87;Р<0,05), появилась уверенность в себе, самостоятельность (Г= 6,88± 0,3; Р<0,05).

При использовании интенсивной модели инсулинотерапии (ИИТ) подгруппе больных при выписке из стационара, также как и при АРМВД, хотя и менее заметно, уменьшились проявления гетерономии, психологической неустойчивости (Г=10,3±2,6;Р< 0,05), отмечалось преобладание симпатического отдела вегетативной нервной системы (ВБ=н-4,3±1,1; Р<0,05), повышалась работоспособность (Р= 13,1± 3,4; Р <0,05).

В результате проведенного лечения у больных обеих подгрупп наблюдалось достоверное (Р<0,01) улучшение при выписке из стационара показателей ВБ, работоспособности и гетерономии. Тем не менее, при сопоставлении показателей больных с контрольной группой, ни один показатель индивидуально-личностных свойств у представителей обеих подгрупп не сравнялся с показателями «здоровых» (Р<0,05), что можно объяснить тяжестью заболевания и недостаточной длительностью стационарного наблюдения.

Таким образом, применение разработанной нами АРМВД по отношению к интенсивной схеме терапии больных СД 1, позволяет добиться более значимой положительной динамики индивидуально-психологических свойств личности (баланса вегетативной нервной системы, гетерономности, работоспособности и стрессовой готовности), во многом определяющих качество жизни, что позволяет сделать вывод о большей адекватности проводимой терапии с помощью АРМВД. '

Под влиянием дифференцированных схем лечения в обеих подгруппах наблюдалась статистически достоверная (Р<0,05) положительная динамика показателей гликемии, ИЬЛ1с, глюкозурии, кетонурии, протеинурии. Показатели пировиноградной кислоты (ПВК) и кислотности мочи (РИ) практически нормализовались. При применении АРМВД динамика изучаемых метаболитов в моче выглядит предпочтительнее ИИТ. '

По данным, представленным в таблице 2, можно отметить достоверное (Р<0,05) улучшение в обеих подгруппах показателя гликемии натощак, мочевины, креатинина, ферментемиии, ИЬЛ1с, триглицеридов и общего билируби-на. Незначительно улучшились показатели общего холестерина, в-липопротеидов и общего белка крови. Динамика исследованных показателей у больных СД 1 с применением АРМВД выглядит предпочтительнее ИИТ.

По сведениям, представленным в таблице 3, можно отметить, что в результате лечения, уровни всех исследованных гормонов в обеих подгруппах заметно

улучшились. Улучшение показателей тиреоидных гормонов в обеих подгруппах было статистически значимым (Р<0,05). Показатель Т4 во всех подгруппах под влиянием лечения нормализовался, а показатель ТЗ - только в подгруппе с использованием АРМВД. По результатам лечения наблюдалась нормализация уровня кортизола в обеих подгруппах.

Таблица 2

Динамика биохимических показателей в подгруппах больных СД1 в результате применения дифференцированных схем управления лечением (М±т)

Бнхнмическне показатели Исходные биохимические показатели при декомпенсации СД 1 (п=120) АРМВД (1-я подгруппа; п=46) Интенсивная t инсулинотерапш (2-я подгруппа; п=43)

Мочевина (ммоль/л) 8,99±2,1 6,4±2,0» 6,Ш,9*

Креатинин (ммоль/л) 149,Ш2,7 76,7±11,7* 78,7±12,9*

ALT (ммоль/л) 32,9±3,6 18,9±5,8* 19,6±5,9*

AST (ммоль/л) 28,0±2,8 19,8i2,9* 21,7±2,3»

Общий холестерин (ммоль/л) 5,7±0,3 5,3±1,1 5,3±1,0

В-липопротевды (Г/л) 5,4±0,2 4,9±1,1 5,3±0,9

Триглицериды (Г/л) 1,6±0,3 1,2±0,4* 1,2±0,3*

Гликемия (ммоль/л): Натощак Через 2 часа Через 4 часа 14,8±3,9 17,1±4,1 16,8±3,1 7,9±3,8* 10,9±3,9* 8,7±4,3* 8,3±3,4* 11,3±4,3* 9,1 ±4,8*

НЬА|С-определялся оригинальным методом с помощью аффин-теста ** (см. стр.40) 12,7±3,8 8,9±3,4* 9,3±3,1*

Общий белок (Г/Л) 62,4±2,1 71,2±6,2 69,3±5,2

Общий билирубин (моль/л) 14,2±4,9 11,3±3,7* • 11.8±3,8*

*- отличия статистически достоверны по отношению ко всем больным СД 1 в стадии декомпенсации (Р <0,05).

** - НЬА1с - определялся оригинальным методом с помощью аффин-теста.

Иммунологические исследования проведены у 120 больных С Д1. В качестве пилотного исследования в качестве иммуномодулятора у 31 больного применялся ладастен.

В таблице 4 представлены показатели клеточных и гуморальных факторов иммунитета у больных СД 1 в зависимости от схемы лечения.

Таблица 3

Динамика показателей гормонального компонента в зависимости от схем контроля гликемии при СД 1 (М±т)

Группы обследованных п ттг мкМЕ/мл тз нмоль/л Т4 нмоль/л Кортизол нмоль/л

Все больные СД 1 при поступлении. 120 4,3 ±0,2 2,9±0,1 86,3±4,4 212,6±49,8

В т.ч. АРМВД 43 4,2±0,8 3,1±0,3 95,0±3,9 211,7±21,2

В т.ч. ИИТ 46 4,4±0,2 3,0±0,1 92,1 ±4,7 216,7±27,3

Все больные СД 1 при выписке 120 3,7±0,2 3,0±0,2 90,7±3,9 270,4±28,7*

В т.ч. АРМВД 43 3,0±0,2* 2,9±0,2 95,5±4,3 276,4 ±29,2*

В т.ч. ИИТ 46 3,9±0,3* 3,4±0,3 94,7±3,4 266,7±23,8

Контрольная группа 34 0,9± 0,4 2,7± 0,3 93,5 ±8,7 243,7±28,7

*- изменения статистически значимы по отношению показателей «поступление/выписка» (Р< 0,05).

Интенсивная модель инсупинотерапии СД 1 (ИИТ) приводила к нормализации ряда иммунологических параметров: субпопуляционной структуры Т-лимфоцитов, уменьшение содержания В-лимфоцитов, однако показатели функциональной активности Т-клеток, готовности клеток к апоптозу, эк-спрессия активационных антигенов, фагоцитарная активность нейтрофилов практически оставались неизменными, а содержание КК-лимфоцитов снижалось.

В подгруппе пациентов с АРМВД наблюдалась иная картина. Прослеживалась отчетливая активация лимфопоэза, значимо возрастала пролиферативная активность Т-клеток при их стимуляции ФГА и отмечалась отчетливая тенденция к усилению митогенеза при воздействии анти СБ3 МКА. Существенно, что, несмотря на то, что экспрессия активационных антигенов, НЬЛ-ОЯ и СБ25+ практически оставалась неизменной, экспрессия СБ 95+ значимо снижалась, что сопровождалось выраженным снижением показателя готовности клеток к апоптозу. Примечательным явилось и то, что, несмотря на отсутствие статистически значимых различий между подгруппами, у пациентов, получавших ладастенЛ отмечалась явная тенденция к нарастанию содержания иммуноглобулинов классов в и М. Нормализовалась и фагоцитарная активность нейтрофилов, показатели которой практически не отличались от таковых в контрольной группе.

Значимые нарушения выявлялись и при анализе одного из основных звень-

ев неспецифической иммунорезистентности - фагоцитарно-метаболической функции нейтрофилов. Так, содержание активных фагоцитов снижалось, в равной мере уменьшалась и интенсивность фагоцитоза индивидуальной клеткой (фагоцитарное число).

Таблица 4

Показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных СД 1 в зависимости от схемы инсулинотерапии и иммунокоррекции (М ± т)

Иммунологические показатели в Больные СД1 после лечения Конт рольная группа п=120

АРМВД п=43 иит п=46 ИИТ+ +ладастен п=31

Лимфоциты, % 34.7 ±9.6 35.0 ±10.0 36.0 ±9.6 35.9 ±7.6

Лимфоциты, абс. Кл/мкл 2.09±1.16 1.84±1.04 2.50±1.46 2.00± 0.66

СОЗ+ Т-лимфоциты, % 62,7 ±9.7 60,9 ±10.5 60,4 ±9.5 60.1 ±5.4

С04+Т-хелперы, % 45.3 ±6.1 44.7 ±7.8 48.8 ±6.1 44.1 ±3.0

СР8+ Т ЦТЛ, % 25,0 ±6.9 •24.8 ±6.2 26,0 ±6.6 25.0 ±2.2

СШ+/С08+ 1.88 ±0.67 1.92 ±0.56 1.98 ±0.45 1.90 ±0.17

СО 19+ В-лимфоциты, % 14,1±3.3 12.9 ±5.4 15,0±5.8 11.8±5.4

СЭ16+Ж-лимфоциты, % 19.7 ±6.6 14.7 ±7.8* 20.7 ±4.3 21.1 ±3.6

НЬА-ОЫ+ лимфоциты, % 24.3 ± 8.5 23.2 ±9.2 22.4 ±7.1 21.1 ±2,6

СБ25+ лимфоциты, % 20.1 ±16.4* 20,4± 10.7* 14.7 ±8 .3 11.4±3.0

СБ95+ лимфоциты, % 15.7±4.8 * 16.7 ±3.4* 12.5±3.1* 8.1 ±2.9

Показатель готовности к апоптозу 0.41±0.4* 0,47 ±0.1* 0.35±0.2* 0.20±0.1

РБТЛ с анти СОЗ МКА, ИС 15.3 ±10.8* 10.3 ±7.4* 18.3 ±14.2 20.5±6,9

ДО г/л 9,4 ±3.9 8.9 ±2.3 11,01 ±4.5 10.9 ±4.4

1йМ г/л 1.38 ±022 1.29±0.14* 1.86 ±0.41 1.44±0.16

1кА г/л 2.46 ±1.69 2,82 ±1.57 2.11 ±1.33 1.7Ы.17

Фагоцитарный индекс, ФИ 27,4± 9.3* 24.6 ±8.9* 34,9±13.3 37,6±9.1

Фагоцитарное число, ФЧ 2.91 ±2.11 2.74 ±1.36* 3.24 ±2.00 3.75±1.67

нет, % 8.7 ±6.8 8.2 ±3.1 9.9 ±8.4 9.7 ±6.1

Цитохимический коэффициент 0.13 ±0.12 0.11 ±0.06 0.10 ±0.09" 0.15±0.11

*. различия с контрольной группой статистически значимы (Р < 0.05).

Интенсивность кислородзависимого метаболизма клеток (по НСТ-тесту), несмотря на наличие воспалительного процесса не изменялась в сравнении с контрольной группой, что также свидетельствует о низкой реактивности бактерицидных систем нейтрофилов.

Выявленные нарушения клеточного и гуморального иммунитета вряд ли можно рассматривать как специфические для сахарного диабета типа 1. Эти изменения, свидетельствующие о выраженном иммунном дисбалансе, функциональной недостаточности иммунной системы, преобладании апоптотических процессов являлись, скорее всего, следствием вторичных инфекционных осложнений и, с патофизиологических позиций, являются проявлением дезадаптации иммунной системы.

Полученные данные, безусловно, недостаточны для понимания глубоких механизмов иммуномодулирующего действия ладастена при СД1. Однако можно полагать, что препарат не только восстанавливает функциональную активность лимфоцитарного звена и снижает интенсивность апоптотического иммунодефицита, но и обеспечивает более адекватный характер реагирования иммунной системы т.е. «иммунореставрирующее» действие. Эти данные хорошо согласуются с работой Ю.В. Вахитовой и соавт. [2002], где показано, что ладастен является модулятором пролиферативного ответа и апоптоза лимфоцитов в зависимости от характера активационного сигнала.

Роль нарушений иммунитета в патогенезе развития поздних осложнений СД была исследована на основании изучения возможности прогноза поражения сетчатки - как одного из наиболее частых и неблагоприятных проявлений универсальной диабетической микроангиопатии [Ефимов А.С., 1989; Балабол-кин М.И., 2000-2003]. По данным литературы [Зайцева Н.С., 1997] установлена роль аутоаллергии к ретинальному S-антигену (S-АГ) в патогенеза диабетической ангиоретинопатии.

Определение уровня тканеспецифических антител к S-АГ проводилось у 21 больного с СД 1 по методу, разработанному В.Г. Яковлевой [2003].

Частота встречаемости ИФА-позитивных сывороток в группе больных СД 1 составила 62%, что с высокой степенью достоверности превышало таковую в группе здоровых доноров (ч2=33,9;Р<0,001). Среди больных СД 1, имеющих выраженные признаки диабетической ангиоретинопатии (71%, 15 человек), частота встречаемости антител к S-антигену составила 95%, в тоже время как в группе больных без признаков ангиоретинопатии (6 человек) антитела к S-антигену были выявлены лишь в 1 случае (ч2=7,49; Р<0,006). Коэффициент ранговой корреляции между наличием или отсутствием диабетической ангиоретинопатии и позитивными результатами ИФА составил 0,77 (Р<0,001).

Таким образом, наличие антител к S-антигену, по результатам наших исследований, можно рассматривать как патогномоничный признак ретинопатии при СД 1, что согласуется с данными других авторов [Зайцева Н.С., 1997; Яковлева В.Г., 2000].

Полученные данные еще раз подчеркивают значение стимуляции иммунитета на развитие специфических поздних осложнений СД (микроангиопатии) как на системном, так и на так и на органно-тканевом уровне.

Оценка результатов применения проводилась на основании анализа результатов терапии как на стационарном, так и на амбулаторно-поликлиническом этапах.

В таблице 5 представлены сведения об отдаленных результатах применения 2-х схем лечения больных СД 1.

Из приведенных данных можно отметить, что при применении АРМВД статистически достоверно (Р<0,05) уменьшались сроки пребывания пациента на больничной койке, эффективная доза инсулина и достижение состояния компенсации ко дню выписки.

Действующие в стране медико-экономические стандарты, достаточно жесткая регламентация сроков госпитализации, как можно было отметить из таблицы 5, не позволяют в 100% случаев достигнуть компенсации. По этому показателю, примененные технологии располагаются в следующей последовательности - АРМВД - 92,1%, ИИТ -81,4%.

Таблица 5

Эффективность лечения больных СД 1 в зависимости от схемы терапии.

Критерии эффективности лечения Лечение больных СД 1 по интенсивной схеме Лечение больных СД 1 с применением АРМВД

п=43 11=46

Длительность госпитализации в койко-днях** 24,1 ±5,3** 17,9±4,8*

Суточная доза инсулина (ед.) 48,6±15,3 34,5±6,4*

Достижение компенсации углеводного обмена (% больных). 35(81,4%) 42*(91,3%)

*- различия статистически значимы (Р < 0,05);

** -длительность госпитализации не ограничивалась нормативными сроками, рекомендуемыми медико-экономическими стандартами.

Полученные нами на основе анализа среднего пребывания больного с декомпенсированным СД 1 в стационаре на основе сводных годовых отчетов Отделенческой больницы станции Уфа, Республиканской клинической больницы (РКБ) и городской клинической больницы № 21 (городской центр эндокринологии) за 1992-2000 гг.

Из представленных на рис. 8 данных, можно отметить, что внедрение наших предложений по оптимизации диагностики и лечения СД 1, позволили за 9 лет исследования (1992-2000 гг.) снизить показатель среднего пребывания больного СД 1 в стационаре на 33,9% (с 27,1 до 17,9). На рис. 9 представлены показатели

больничной летальности при СД 1 в сравниваемых ЛПУ. Можно отметить существенное (в 6,5 раз) снижение показателя внутрибольничной летальности при СД 1 в Отделенческой больнице станции Уфа за период непосредственной курации автором исследования пациентов, страдающих СД 1. За счет увеличения оборота койки на 32,6%, повышения интенсивности и эффективности работы медицинского персонала, внедрения АРМВД позволило снизить расходы на стационарную эндокринологическую помощь.

Рис. 8. Динамика показателя средней длительности пребывания больных СД 1 в Отделенческой больнице ст. Уфа за 1992-U-2000 гг. в сравнении с ГКБ№21 иРКБ.

Рис. 9. Динамика показателя внутрибольничной летальности (в %) от СД 1 по данным Отделенческой больницы ст. Уфа, РКБ и городской центр эндокринологии (ГКБ№ 21г. Уфы).

Для повышения степени объективности заключений об эффективности примененных технологий управления лечением СД 1, нами было проведено социологическое исследование отдаленных (через 1 год после выписки) результатов лечения. Анкета содержала 11 вопросов с 46 вариантами ответов (таблица 6).

Таблица 6

Отдаленные результаты лечения СД 1 в зависимости от методического подхода по результатам анкетирования (средние показатели за 1995-2000 г.г.)

Методический подход к терапии СД 1 Случаев инфеюционно-воспалигельных осложнений в год на 1 больного Случаев кетоацидоза на 1 больного в гол Случаев гипогликемии на 1 больного в месяц Случаев экстренной госпитализации в год на 1 больного

АРМВД (п=4б) 0,24 1,2 1,6 0,08

ИИТ (п=43) 0,33* 2,1* 3,3* 0,21*

*. различия статистически значимы (Р < 0,05).

Можно отметить, что в течение 1 года после выписки у пациентов, лечение которых строилось на основе модели «Диабет», по сравнению с интенсивной схемой инсулинотерапии, снизилось количество случаев инфекционно-гнойных осложнений на одного больного в год в 1,4 раза, случаев кетоацидоза на 1 больного в год в 1,75 раза, случаев гипогликемии на 1 больного в месяц - в 2,1 раза. В подгруппе с применением АРМВД в течение 1 года после выписки по сравнению с пациентами, применявшими ИИТ, необходимость в экстренной госпитализации снизилась в 2,6 раз (Р< 0,001).

Таким образом, проведенное изучение непосредственных и отдаленных результатов при использовании дифференцированных схем лечения сахарного диабета типа 1 показало преимущества АРМВД по сравнению с интенсивной инсулинотерапией за счет более быстрого и частого достижения клинико-метаболической компенсации, а также глубокого и устойчивого контроля различных звеньев гомеостаза в течение длительного промежутка времени.

Использование технологии разработки модель «Диабет»

для создания математической модели энергообеспечения организма

при истощающих физических нагрузках «Спорт».

С целью демонстрации расширенных возможностей использования методологического подхода разработки модели «Диабет», была создана математическая модель механизма энергетического обеспечения «Спорт». Для разработки модели использован «субстратный принцип», в котором взаимодействуют два субстрата: X - инициирующий и У - топливный (1). При взаимодействии субстратов, У разлагается с выделением энергии. Концентрация субстрата X в начальный момент времени близка к нулю, затем увеличивается, но никогда не превосходит максимального значения X .Рост концентрации X

лимитируется разностью концент]:(Х -Х)и описывается системой двух дифференциальных уравнений:

После интегрирования для максимальной мощности механизма получается выражение: ,

Так как С, значительно больше С2 (накопление инициирующего субстрата идет значительно быстрее расхода топливного субстрата) последнее выражение

Из выражения «2» вычисляется'момент времени, соответствующий максимальной развиваемой мощности механизма:

Получается, что время, соответствующее максимальной мощности механизма, есть постоянная величина, определяемая постоянными коэффициентами.

Таким образом,, временные характеристики зависимостей мощности механизмов энергетического обеспечения постоянны для каждого из них (время развертывания, «плато» и время снижения мощности постоянны).

Для расчетов мощностей отдельных механизмов энергетического обеспечения необходимо получить характеристики зависимости мощности от времени (рис. 10), когда максимальная мощность нормирована единицей =1) и соответствует моменту времени.

Учитывая, что емкость механизма вычисляется интегрированием его

мощности по времени, «плато» и снижения мощности, можно рассчитать емкость механизма энергообеспечения. Определением площади подинтегральной кривой и, делением полученного значения на величину максимальной мощности, вычисляется константа механизма. Если максимальную мощность умножить на полученную константу механизма, то вычисляется его энергоемкость.

Для измерения мощности и емкости лучше всего подходят производные педагогического контроля - скорость и время. В качестве единицы измерения индивидуальной мощности можно принять величину куба скорости в плавании (м/с)3 или скорость для бега в легкой атлетике (м/с). Тогда емкость механизмов будет выражена в (м7с2) для плавания и в (м) для бега. Можно в качестве единицу измерения мощности принять максимальную креатинфосфатную мощность за, 100%. В этом случае емкость механизма энергообеспечения будет измеряться в «процентосекундах»(%с).

Рис. 10. Временные соотношения при изменении мощности механизма энергетического обеспечения физической деятельности.

При анализе временных соотношений развертывания, удержания и снижения мощности вследствие исчерпания энергоресурса, приводимых в литературе для разных источников энергетического обеспечения [Петрович Г.И. и соавт., 1990; ГилевВ.А., 1997], выяснилось, что рассматриваемые интервалы времени хорошо согласуются с отношением 1:1:2.

Первый блок рассчитывает модельные нормированные на единицу характеристики источников энергетического обеспечения.

Второй блок вводит скорость преодоления дистанции и результаты тестирования механизмов энергетического обеспечения спортсмена на дистанции.

В третьем блоке рассчитывается мощность и емкость каждого механизма

энергетического обеспечения на основании результатов тестирования.

В четвертом блоке производится вычисление развертывания механизмов энергетического обеспечения, уровней мощности каждого из механизмов энергетического обеспечения, взаимодействие источников обеспечения энергией при заданном уровне мощности.

Пятый блок модели выводит результаты моделирования в виде таблиц и графиков.

Рис. 11. Алгоритм экепертно-прогностической модели мониторинга энергообеспечения «Спорт».

Математический анализ показал, что гармоничное соотношение мощностей рассматриваемых источников энергетического обеспечения (креатинфосфатного, гликолитического, аэробно-углеводного и аэробно-липидного) определяется соотношением 100: 56:32:28 (4:3:2:1).

Первый тип соотношений характеризуется небольшим отличием между гликолитической и аэробными мощностями (1-5), что соответствует хорошей утилизации продуктов распада анаэробных (углеводных) механизмов энергетического обеспечения.

Другой тип соотношений (6-7) отличается существенно большей разницей

между гликолитической и аэробными мощностями, что соответствует низкому уровню аэробной мощности. Наблюдается значительно меньшее отличие между креатинфосфатной и гликолитической мощностью. Создается впечатление, что гликолитическая мощность искусственно увеличена. Такой тип соотношения мощностей, предположительно, должен наблюдаться у спортсменов, применяющих анаболичекие стероиды.

Рис. 12. Соотношениямощностей креатинфосфатного (КРФ) ,гликолитического (Гл), аэробноуглеводного (АУ) и аэробнолипидного (АЛ) источников энергообеспеченияу спортсменов-пловцов: 1-спринтера, 2 • средневика, 3 - стаера м/с РФ; 4-Олимпийского чемпиона 1992г. Е.Садового (на 1994г.); 5-Олимпийского чемпиона 1996г. Д.Панкратова (на 1994г.); 6,7-спортсменов, примененявшиханаболические стероиды.

Специализация спортсмена определялась по разработанной нами методике [Тверяков И.Л., Давыдович М.Г. и соавт., 1990], основанной на сравнении результатов тестовых упражнений. Соотношения развития креатинфосфатной, гликолитической, аэробно-углеводной и аэробно-липидной мощностей были расчитаны: для спринтера как 100:58:26:21 (5:2:1:1), а для стаера-100:54:38: 34(3:2:1:1).

Исследование эффективности использования дифференцированных схем тренировочного процесса у спортсменов осуществлялось на основе анализа исходного состояния и динамики комплекса параметров, характеризующих индивидуально-психологические свойства личности обследованных, а также биохимических, гормональных и иммунологических показателей. Также исследовалась динамика занятых мест на соревнованиях.

С учетом методологии клинической патофизиологии, спортсмены были подразделены на 2 подгруппы. В первой подгруппе применялась медико-педагогическая и управляюще-прогностическая модель «Спорт» (п=36), во второй - стандартная схема тренировки (п=37).

Анализ применения экспертно-прогностической математической модели «Спорт» показал существенное улучшение результатов, которое выражалось в количестве занятых призовых мест на соревнованиях (табл. 7).

В пересчете на одного спортсмена в год, в 1-й подгруппе было завоевано 0,24 медали, из них золотых - 0,14, серебрянных-0,08 и бронзовых - 0,025, во 2-й подгруппе соответственно - 0,09; 0,05; 0,01.

Аналогичные динамика результатов наблюдалась и у спортсменов - пловцов.

В результате наших исследований появляется достаточно оснований для суждения о целесообразности применения разработанной нами математической медико-педагогической и экспертно-прогностической модели «Спорт» в подготовке к престижным соревнованиям.

Таблица 7

Количество медалей, завоеванных спортсменов-пауэрлифтеров в 1992-1996 гг. на чемпионатах мира.

Всего Завоеванные призовые места

Подгруппы спортсменов

Программа «Спорт»-1-я подгруппа (п=20) Традиционная модель -2-я подгруппа (п=16)

Золото Серебро Бронза Золото Серебро Бронза

42 14 8 3 9 5 1

Разработка сорбента для аффинного определения пикированного

гемоглобина (HbAlc).

Нами предложен сорбент для аффинного определения гликированного гемоглобина (НЬА1с). Недостатком известного сорбента на основе агарозы является ограничение кратности использования одной порции сорбента 3-6 циклами, высокое значение неспецифического связывания белков и гликопротеидов, делающее его низкоэффективным при использовании в качестве сорбента для аффинного определения НЬА1с.

Поставленная задача решалась сорбентом для аффинного определения НЬА1 с на основе кремнезема, содержащим иммобилизованную мета-аминофенилбороновую кислоту, в котором в отличие от прототипа в качестве носителя используется пористый силикагель, модифицированный глицерилпропилсиланом, активированный эпихлоргидрином, имеющий формулу:

о он

8Ю-81-0-СНг-СНгСН2-0-СН1-СН(0Н>СН1-0-СН2.СН-СН2.НРЬВ(0Н)2

о он он

51-0-51-0-СНГСНГСН2-0-СН2-СН(0Н)-СН2-0-СНг-СН-СНг-НРЬВ(0Н)2

о он он

Введение в сорбент в качестве спейсера между силикагелем и м-АФБК глицерилпропилсилана и эпихлоргидрина увеличивает гидрофильность сорбента, в результате чего снижается неспецифическая сорбция гликопротеидов, что приводит к повышению селективности определения HbAlc.

Подтверждением протекания химической реакции между лигандом (м-АБФК) и носителем, активированным эпихлоргидрином, служит результат иодометрического титрования альдегидных групп носителя, получающихся после его окисления периодатом натрия до и после посадки м-АФБК: количество альдегидных групп после связывания м-АФБК на 14, 2 ±0,6% меньше их количества, полученного для немодифицированного носителя.

Для получения сорбента использовали силикагель фирмы "Serva" марки SP-500, модифицированный глицерилпропилсиланом (ЛАОстерман, 1985). Носитель представляет собой микрочастицы силикагеля с общей формулой SiO2 Н2О, пронизанные порами со средним диаметром 500 А ° (ангстрем). Поверхность частиц модифицирована глицерилпропилсиланом за счет реакции между его силанольными группами и поверхностными силанольными группами силикагеля.

Таблица 8

Определения показателя гликированного гемоглобина (HbAlc) на хроматографе AUTO Al CTMHA-8110 ( Kyoto,Kagaku Co, Japan) и с помощью аффин-теста на основе пористого селикагеля у больных СД 1 и в контрольной группе

№ лп Обследовжный контингент Количество обследованных Я *< е SO sí-y 1 н Й» 25 ^ SlslS Stsuf с. а.3 а я Б и 2 Ж о е в я с. 2 S.W В И HbAlc,определяемый с помощью аффин-теста (норма 4,0-8,0%) Уровень гликемии натощак(ммоль/л) s * S 1 i * И g Еи 3 2 3 ! s

1 Больные СД 1 (при поступлении) 120 12,7±7,8 13,3± 7,5 14,8±3,9 15,9±53

2 Больные СД 1 при выписке 120 9,0±3,2* 9,2± 3,3* 8,0 ±1,4* 9,4± 3,6*

3 Контрольная группа 49 4,3±1,1** 4,0±1,1** 4,2± 0,7** 4,4± 0,7**

* - отличие от группы больных СД 1 в стадии декомпенсации статистически достоверно (Р< 0,05);

**- отличие от группы больных СД 1 в стадии декомпенсации статистически достоверно (Р <0,01).

Соединение активировали эпихлоргидрином в щелочных условиях для введения на поверхность активных оксирановых групп. Затем проводили связывание с м-АФБК в щелочных условиях за счет реакции аминогруппы м-АФБК с оксирановыми группами, связанными с поверхностью сорбента. Непрореагировавшие оксирановые группы устраняли за счет реакции с моноэтаноламином.

Элементный анализ 30 проб полученного сорбента показал, что содержание бора в нем составляет 0,18±0,04%, что подтверждает его высокую специфическую емкость.

Таким образом, разработанный нами сорбент на основе пористого силикагеля, модифицированного глицерилпропилсиланом и эпихлоргидрином с иммобилизованной мета-аминофенилбороновой кислотой обеспечивает 45-кратное определение HbAlc с высокой точностью, значительно превышающей точность его определения при использовании сорбента агароза с иммобилизованной мета-аминофенилбороновой кислотой (м-АФБК), который используется для определения HbAlc.

ВЫВОДЫ

1. Математическая модель нарушений углеводного обмена при декомпенсированном сахарном диабете типа 1 «Диабет», позволяет выделять основное патогенетическое звено системы регуляции углеводного обмена, создавая условия для адекватного прогноза динамики гликемии и повышения эффективности управления инсулинотерапией.

2. На основе математической модели «Диабет» разработано прикладное автоматизированное рабочее место врача-диабетолога (АРМВД) для оптимизации инсулинотерапии больных сахарного диабета типа 1.

3. Клинические проявления декомпенсации тяжелой формы сахарного диабета 1 с длительностью более 10 лет (жажда, полифагия, системные нарушения микроциркуляции, повышение частоты инфекционно-воспалительных заболеваний), индивидуально-личностных свойств (повышение стрессовой готовности, нарушение баланса вегетативной нервной системы, снижение работоспособности), нарушение обмена веществ (гипергликемия, повышение уровней мочевины, креатинина, АЛТ, ACT, ТГ и р-липопротеидов), показателей гормонов крови (повышении уровня ТТГ,ТЗ,Т4 и кортизола) и патологическая активация иммунитета в сочетании с его функциональной недостаточностью (снижение содержания IgG, лимфоцитов, СОЗ+Т-лимфоцитов, фагоцитарного индекса и фагоцитарного числа и CD4+T-хелперов при повышении показателей готовности к апоптозу, уровня IgA и НСТ-позитивных нейтрофилов) позволяет рассматривать совокупность этих признаков как синдром дезадаптации.

4. Использование АРМВД, по сравнению с интенсивной инсулинотерапией у больных с сахарным декомпенсированным диабетом типа 1, не позволяет достичь статистически достоверных различий в динамике непосредственных результатов (клинических данных, индивидуально-личностиных свойств, нару-

шений обмена, уровня гормонов крови и показателей иммунитета), но существенно улучшает отдаленные результаты терапии (позволяет уменьшить сроки пребывания пациента в стационаре на 34,6%, увеличить оборот койки на 32,6%, повысить возможность достижения компенсации углеводного обмена на 9,9%, снизить эффективную дозу инсулина на 29,0%, показатель больничной летальности в 6,6 раз, количество случаев инфекционно-воспали-тельных осложнений в 1,4 раза, кетоацидоза в 1,75 раза, гипогликемии в 2,1 раза и необходимости в экстренной госпитализации в 2,6 раза).

5. Разработана экспертно-прогностическая математическая модель энергетического обеспечения организма при истощающих физических нагрузках «Спорт», позволяющая повысить эффективность тренировочного процесса и результаты выступлений на престижных соревнованиях.

6.Сорбент на основе пористого силикагеля, модифицированного глицерин-пропилсиланом и эпихлоргидрином с иммобилизованной мета-аминофе-нилбороновой кислотой обеспечивает 45-кратное определение HbAlc с высокой точностью.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Применение автоматизированного рабочего места врача-диабетолога (АРМВД) в клинической практике позволит оптимизировать результаты терапии больных сахарным диабетом типа 1.

2. АРМВД в достаточно полной мере соответствует функциональным обязанностям врача-диабетолога, позволяет оперативно пополнять банк данных, оптимизировать отчет и индивидуализировать тактику лечения заболевания.

3. Предлагаемый нами подход к разработке математической модели управления терапией сахарным диабетом типа 1 после дополнительного исследования может быть применен и при других заболеваниях.

4. Для повышения эффективности лечебно-реабилитационных мероприя-тий при декомпенсации сахарного диабета типа 1 целесообразно проведение одновременной комплексной патогенетической терапии, направленной на коррекцию дисфункций метаболизма, ЦНС, гормонального фона и иммунитета.

5. Большое количество инфекционно-воспалительных заболеваний (1,8 на одного пациента) указывают на необходимость более широкого использования методов иммунодиагностики и иммунокоррекции в комплексном лечении больных с декомпенсацией сахарного диабета типа 1.

6. Применение экспертно-прогностической математической модели энергетического обеспечения организма «Спорт» позволит оптимизировать тренировочный процесс и повысить результаты выступлений на престижных соревнованиях.

7. Использование аффинного сорбента на основе пористого силикагеля, модифицированного глицерилпропилсиланом и эпихлоргидрином с иммобилизованной мета-аминофенилбороновой кислотой, позволит существенно упростить и удешевить процесс контроля за эффективностью терапии больных сахарным диабетом.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ

ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Еникеев Д.А. Случай успешного лечения сахарного диабета у новоро

жденного ребенка / Д.А. Еникеев, Ц.Л. Воронова, М.Г.Давыдович //

Проблемы эндокринологии: 1979.- T.XXY-N3.-C.42-43.

2. Давидович М.Г. Некоторые показатели углевод ного обмена у детей с отягощенной по сахарному диабету наследственностью / М.Г. Давыдович // Раннее распознавание эндокринных заболеваний и новые методы лечения. Вопросы экспериментальной эндокринологии: 1 всероссийский съезд эндокринологов.- Уфа.-1984.-С93

3. Давыдович М.Г. Эффективность метода самоконтроля при инсулино зависимом сахарном диабете у пожилых / М.Г. Давыдович , С.С. Максютова, P.P. Газизова // Медико-социальные аспекты геронтологии и гериатрии. Часть II. Тезисы меж региональной научно-практической Республиканской конференции.- Уфа-1990.- С. 63-65.

4. Давыдович М.Г. Реабилитация лиц пожилого возраста с ишемической болезнью сердца при сахарном диабете/ М.Г. Давыдович// Реабилитация больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы// Тезисы докладов межрегиональной научно-практической конференции.- Уфа-1990.- С.75-76.

5. Давыдович М.Г. Биохимический контроль состояния спортсмена-пловца по показателям уровня молочной кислоты в сыворотке крови / М.Г.Давыдович,

B.Г. Романко, РА. Каримов, И.Л. Тверяков //Проблемы физического воспитания студентов. Тезисы докладов III Республиканской межвузовской научно-методической конференции.-Уфа.-1990.-е. 102.

6. Тверяков И.Л. К вопросу о зависимости некоторых показателей сердечнососудистой си стемы и гликолитического механизма энерго обеспечения у спорте менов-пловцов / И.Л. Тверяков, М.Г.Давыдович, В.П. Афанасьев, В.Г. Романко // Проблемы физического воспитания студентов. Тезисы докладов III Республиканской межвузовской научно-методической конференции.-Уфа.-1990.-с.101.

7. Афанасьев В.П.Оценка функционального состояния спортсмена-пловца по уровню мочевины в сыворотке крови/ В.П. Афанасьев, М.Г. Давыдович, И.Л. Тверяков, В.Г. Романко // Проблемы физического воспитания студентов. Тезисы докладов III Республиканской межвузовской научно-методической конференции.-Уфа.-1990.-с.101-102.

8. Давыдович М.Г. Опыт применения экспресс-методов для оценки эффективности тренировочной работы /М.Г.Давыдович, И.Л. Тверяков, В.П. Афанасьев, В.Г. Романко//Проблемы физического воспитания студентов. Тезисы докладов III Республиканской межвузовской научно-методической конференции.-Уфа.-1990.-е. 103.

9. Давыдович М.Г. Использование метода последовательного статистического анализа и математической модели для ранней диагностики и управления лечением при сахарном диабете у детей / М.Г.Давыдович, В.Г.Романко// Информатика и кибернетика в педиатрии. Сб. научных трудов//М.- 1990.-

C.91-96.

10. Еникеев Д.А Состояние репродуктивной функции у женщин с язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки / ДА Еникеев , М.Г. Давыдович // Всеевропейский конгресс патофизиологов // М.1990.- С.38.

11. Давыдович М.Г. Использование физической работы аэробной направленности для лечения сахарного диабета/М.Г. Давыдович, И.Л. Тверяков,

B.Г. Романко// Проблемы физического воспитания студентов. Уфа.-1991.-с.39.

12. Афанасьев В.П. Система построения тренировочного процесса пловцов в зависимости от результатов, показанных на спринтерской дистанции / В.П. Афанасьев, И.Л. Тверяков, М.Г. Давыдович, В.Г. Романко // Проблемы физическо-го воспитания студентов. Тез докладов.-Уфа.-1991.-с.105.

13. Каримов Р А К вопросу о регулировании объема тренировочной нагрузки в зависимости от функционального состояния спорт смена/ РА Каримов, И.Л. Тверяков, М.Г. Давыдович, В.Г. Романко // Проблемы физического воспитания студентов. Тез докладов.-Уфа.-1991.-с.105-106.

14.Романко В.Г К вопросу об оптимальных соотношениях различных механизмов энергообеспечения у пловцов-спринтеров/ В.Г.Романко, В.П. Афанасьев , И.Л. Тверяков, М.Г. Давыдович // Проблемы физического воспитания студентов. Тез докладов.-Уфа.-1991.-с. 106-107.

15. Давыдович М.Г.Особенности течения сахарного диабета у пожилых / М.Г. Давыдович// Тезисы 3-й научно-практической конференции эндокринологов Баш-кортостана. - Уфа. -1992. -С.24-25.

16. Давыдович М.Г.Контроль функционального состояния спортсмена с помощью методов экспресс-диагностики по моче на примере плавания / М.Г. Давыдович, В.Г. Романко, И.Л .Тверяков, РА Каримов// 2-я научно-практическая конференция «Физическая культура и олимпийское движение Урала»// Пермь-1993.-С. 146.

17. Давыдович М.Г Контроль эффективности тренировочной' работы спортсменов-пловцов в базовом мезоцикле подготовки по уровню мочевины в сыворотке крови / М.Г.Давыдович, И.Л. Тверяков, В.Г. Романко, РА Каримов // 2-я научно-практическая конференция «Физическая культура и олимпийское движение Урала».-Пермь.- 1993.-С. 157-158.

18. Давыдович М.Г. Распространенность дерматофитий среди больных сахарным диабетом/ М.Г.Давыдович, ГАКригер, Л.Ф.Гумерова // Современные проблемы дерматовенерологии. Сб. трудов, посвященный 75-летию дерматовенерологической службы Республики Башкортостан.- Уфа-1995. -

C.49-50.

19. Давыдович М.Г. Актуальные вопросы инсулинотерапии на современном этапе /М.Г.Давыдович, АЮ.Трапезникова, НАПоликарпова, Т.М.Бабина // Современные аспекты профилактической и клинической медицины .-Уфа. 1995.-С.ЗЗ-35.

20. Давыдович М.Г. Актуальные вопросы инсулинотерапии больных сахарным диабетом/М.Г.Давыдович, АЮ.Трапезникова, ПАКригер// Вопросы теоретической и практической медицины. Тезисы Республиканской научной конференции молодых ученых //Уфа-1996.- с. 16-17.

21. Давидович М.Г. Распространенность дерматофитии среди больных сахарным диабетом / М.Г Давыдович., ГА Кригер., Л.Ф Гумерова., А.Ю. Трапезникова // Вопросы теоретической и практической медицины. Тезисы Республиканской научной конференции молодых ученых //Уфа-1996.- с. 17.

22. Давыдович М.Г. Специфика гипогликемического симптомокомплекса при использовании человеческих инсулинов для лечения больных сахарным диабетом 1 типа /М.Г Давыдович., ГХ. Чурмантаева, А.Ю. Трапезникова, ГА. Кригер // Вопросы теоретической и практической медицины. Тезисы Республиканской научной конференции молодых ученых //Уфа-1996,- с.35-36.

23. Давыдович М.Г. Распространенность дерматофитии среди больных сахарным диабетом / М.Г. Давыдович, Г.А Кригер, Л.Ф.Гумерова, Г.Х.Чурмантаева // Актуальные вопросы в клинике внутренних болезней. Материалы 1 Республиканской научно-практической конференции .-Уфа.-1996.-С.194.

24. Давыдович М.Г. Особености инсулинотерапии при лечении больных сахарным диабетом /М.Г. Давыдович, ТА Юлмухаметов, Е.Н. Дубровина, АА Белкина, А.Ю., Трапезникова ОА Бондаренко, Л.Ю. Юшкова, В.Г. Романко // Актуальные вопросы в клинике внутренних болезней. Материалы 1 Республиканской научно-практической конференции.- Уфа.-1996.- с .195-196.

25. Давыдович М.Г. Об участии врача в повышении интенсивности тренировочного процесса / М.П Давыдович, И. Л. Тверяков, В.Г Романко, РА Каримов // Физическая культура и олимпийское движение Урала. Материалы 4-й Всеуральской научно-практической конференции. Часть 1 //Уфа.-1997.-С.95-97.

26. Давылович М.Г. Недостаточность коры надпочечников / М.Г. Давыдович, А.Ю. Трапезникова// Уфа.-1997,91 С.

27. Романко В.Г. Роль и место физической культуры в программе современной школы / В.Г. Романко, И.Л. Тверяков, М.Г. Давыдович // Фундаментализация образования в современном обществе. Матер. Российской 1 научно-практической конференции .-Уфа. -1998,-Часть I. -C.91-92.

28. Сибиряк С.В. Бромантан как психонейроим муномодулятор в комплексной терапии сахар ного диабета/ С.В.Сибиряк, СА.Сергеева , Р.Ш. Юсупова, Н.Н. Курчатова, В.Л. Киреев, М.Г.Давыдович // 5 Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство»// М.-1998.-С.524.

29. Давыдович М.Г. Наш опыт инсулинотерапии при экстренных состояниях у больных сахарным диабетом / М.Г. Давидович, НА Поликарпова, Т.М.Бабина, Бурылов В.И., А.Н. Канафьев, НАСавинова, Л.Ю.Юшкова // Актуальные вопросы скорой медицинской помощи (Материалы научно-практической конференции, посвященной 75-летию уфимской станции скорой медицинской помощи). - Уфа.-1999.- С.42-43.

30. Давьщович М.Г. Азбука диабета/ М.Г. Давыдович// Уфа. -2001,240 С.

31. Яковлева В.Г.Антитела к ретинальному S-антигену у больных инсулинозависимым сахарным диабетом (ИЗСД) и связь тканеспецифического иммунного ответа с иммунным / В.Г. Яковлева, С.В.Сибиряк, М.Г. Давыдович //Ж. Медицинская иммунология, - 2001.-T.3,N2.- С.190-191.

32. Давидович М.Г. Физиолоия и фармакология спорта: теория и практика/ М.Г. Давидович, А.Х. Турьянов, СВ. Сибиряк, Л.Л. Гурьева //Уфа.-2002, 186 С.

33. Давидович МГ.Физиология и фарфакология спорта высших достижений / М.Г. Давидович, А.Х. Турьянов, СВ. Сибиряк, П. С Горулев, СВ. Павлов // Уфа.-2003,188 С

34.Шакиров Д.Ф. / Д.Ф.Шакиров, М.Г.Давидович, В.Г.Романко // Энергообеспечение жизнедеятельности человека, Уфа.-2004,96 с.

35. Давидович М.Г. Сорбент для аффинного определения гликозилированного гемоглобина/ МХ.Давыдович, М.И. Гарипова, СВ. Сибиряк/ / Изобретения полезные модели. Официальный бюллетень Российского агенства по патентам и товарным знакам.-Москва.-2004.-17,с 564-555.

36. Турьянов А.Х. Биохимические исследования желчи при заболеваниях желчевыводящей системы. Материалы VII междисциплинарного симпозиума «Новое в дерматовененрологии, андрологии, акушерстве и гинекологии: наука и практика» /АХТурьянов, Л-В.Волевач, ЕА.Павлова, М.Г. Давидович, Я.Ю. Планида// Вестник последипломного медицинского образования.-М.-2004.-с.62-65.

37. Давыдович М.Г Показатели иммунитета у больных сахарным диабетом типа 1 при клинико-метаболической декомпенсации/ М.Г. Давыдович, СВ. Сибиряк, А.Х. Турьянов//Вестник последипломного медицинского образования.-М.-2004.-С.8-11.

38. Давыдович М.Г. Информационно-технологическое обеспечение управления гликемией при сахарном диабете типа 1/ М.Г.Давыдович, В.Г. Романко// Здравоохранение Башкортостана.-2004.-№4.-с.76-77.

39. Давыдович М.Г Показатели иммунитета у больных сахарным диабетом типа 1 при клинико-метаболической декомпенсации/ М.Г.Давыдович, СВ. Сибиряк, А.Х. Турьянов//Здравоохранение Башкортостана.-2004.-№4.-с.77-78.

40.Сибиряк СВ. Показатели иммунитета у спортсменов в базовом тренировочном цикле под влиянием истощающих психо-эмоциональных и физических нагрузок/ С В. Сибиряк, М.Г. Давыдович, В.Г. Романко // Материалы VII международной научно-практической конференции «Физическая культура и спорт в системе образования. Здоровьесберегающие технологии»,-Красноярск.- 2004, с. 56-57.

41 .Турьянов АХКлинические проявления последствий истощающих психофизических нагрузок в базовом тренировочном цикле /АХ. Турьянов, М.Г.Давыдович// Материалы VII международной научно-практической конференции «Физическая культура и спорт в системе образования. Здоровьесберегающие технологии»,- Красноярск,- 2004, с. 61-62.

42. Давыдович М.Г. Контроль интенсивности физических нагрузок в спорте по определению метаболитов в моче / М.Г. Давыдович, А.Х. турьянов // Материалы VII международной научно-практической конференции «Физическая культура и спорт в системе образования. Здоровьесберегающие технологии». -Красноярск. - 2004, с. 19-20.

43. Давидович М.Г. Индивидуально-психологические характеристики больных сахарным диабетом типа 1 при клинико-метаболической декомпенсации /М.Г.Давыдович, А.Х. Турьянов //Здравоохранение Башкортостана.-2004.-№4.-с.79-80.

Давидович Михаил Григорьевич

ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ И ПРАКТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ МОДЕЛИРОВАНИЯ НАРУШЕНИЙ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Издательская лицензия № 06788 от 01.11.2003г.

Подписано в печать 14.03.2005г. Формат 60x84/16. Гарнитура Times New Roman. Бумага офсетная. Усл. печ. л. 1,63. Уч.-изд. л. 1,74. Тираж 100. Заказ № 52.

Отдел дизайна Всероссийского центра глазной и пластической хирургии МЗ РФ. г. Уфа.

""S i ^

2 2 АПР 2005 I U

т

I I V I

В концепции Президентской программы «Здоровье работающего населения России на 2004-2015 г.г.» приводятся оценки, по которым Российская Федерация по состоянию здоровья населения и его благосостоянию относится к категории развивающихся стран. Действительно, в России ежегодно более 1 миллиона человек впервые признаются инвалидами, а смертность трудоспособного населения в 4,5 раза превышает аналогичный показатель по Евросоюзу. В связи с этим, раннее выявление и эффективная терапия таких тяжелых хронических заболеваний, как сахарный диабет (СД), приобретает медико-социальное значение. Это определяется его широкой распространенностью в мире - по данным ВОЗ (2002) оно занимает третье место после сердечнососудистых и онкологических заболеваний, тяжелыми осложнениями, приводящими к инвалидизации [Дедов И.И. и соавт., 2003], и экономическими затратами, связанными с организацией помощи больным СД, обеспечением их лабораторным обследованием и лекарствами [Белоусов Ю.Б., 2001]. СД хроническое заболевание и оно накапливается в общей популяции. По разным данным [Дедов И.И., 2002; Балаболкин М.И. и соавт., 2003; Майоров А.Ю. и соавт., 2003; Петеркова В.А. и соавт. 2003; Ludvigsson J., Bolli G.B., 2001; Libman I.M. et al., 2003] число больных всеми формами СД в мире составляет от 70 до 200 миллионов и эта цифра ежегодно увеличивается на 5-7%, а каждые 15 лет удваивается [Касаткина Э.П. и соавт., 1999]. Поэтому негативное влияние СД на демографическую ситуацию не вызывает сомнений. Не случайно во многих странах программа профилактики и лечения СД приобрела не только медицинское, но и общегосударственное значение. Свидетельством тому является принятие во многих странах государственных программ по борьбе с этим заболеванием [Шестакова М.В. и соавт., 2003].

Понятно, что для эффективной профилактики и терапии СД необходимо максимально точное понимание процессов патогенеза заболевания, который, несмотря на множество опубликованных научных работ на эту тему, еще недостаточно изучен. На данный момент в специальной литературе превалирует аутоиммунная концепция патогенеза СД 1, согласно которой основным патогенетическим звеном заболевания является развитие аутоиммунного ин-сулита [Дедов И.И., 2002; Балаболкин М.И. и соавт., 2003] и избирательного апоптоза, приводящих к деструкции (З-клеток [Махорт Т.В. и соавт., 2000; Grodzicky T., Elkon К.В., 2002; O'Braen В.A. et al., 2002; Dharnidhrka V.R. et al., 2002; Prudhomme G J. et al., 2002]. Д.A. Воеводин и соавт. (2003), обосновывают токсико-инфекционную концепцию патогенеза СД 1, отмечая, что при формировании антистрессового механизма организма в задачи центральной нервной системы входит, главным образом, этап инициации реакции адаптации, а за поддержание и контроль этого процесса в большей мере ответственна иммунная система.

Не требует аргументации тот факт, что иммунная система, участвуя в поддержании гомеостаза функционирует в тесной взаимосвязи и с другими системами организма. Ключевыми регуляторами развития и эффекторных функций иммунной системы являются стероидные гормоны, в первую очередь, глюкокортикостероиды. Существует и обратная связь — иммунная система способна регулировать синтез и биотрансформацию стероидов [Сибиряк C.B., 2003]. При этом известно [Балаболкин М.И., 2000], что избыток кон-тринсулярных гормонов, в том числе, стероидов за счет влияния на различные звенья процесса метаболизма глюкозы в организме часто приводят к нарушению углеводного обмена. В некоторых исследованиях значительная роль в развитии и течении СД отводится реакции центральной нервной системы на психо-эмоциональную и физическую травму - стресс [Прихожан В.М., 1981; Кондратьева Е.И., 2001]. В связи с этим, весьма актуальной проблемой является углубление знаний в области взаимодействия центральной нервной, эндокринной, иммунной систем и метаболических сдвигов в патогенезе развития и течения сахарного диабета типа 1.

Для нашего исследования принципиально важным в обосновании выбора объектов исследования являются литературные данные об общей закономерности - снижении уровня инсулина в сыворотке крови при любом стрессе

Тигранян P.A., 1990; Меерсон Ф.З., 1993; Хегай М.Г., 1998; Kahn C.R. et al., 1994; Rabin B.S. et al., 1996; Niisato N. et al., 1999; Hurley B.F. et al., 2000; Lemmer L.T. et al., 2001], позволяющем мобилизации запасы глюкозы, что важно для расширения границ адаптации [Меерсон Ф.З., 1993; Чебышева Е.В. и соавт., 2002; Dengel D. et al., 1996; Eriksson J. et al., 1998; Ryan A.S., 2000]. Как оказалось, глюкоза важна не только как энергетический материал [Berger M. et al., 1988; 1993; Ткачук B.A., 2002], но и для биосинтеза корти-зола из холестерола [Мак-Кьюсик У., 1980; Назаренко Г.И., Кишкун A.A.,

2002]. Некоторые авторы [Nieman D.C. et al., 1999; Joseph L.J.O. et al., 1999] считают, что изменение уровня глюкозы в крови свидетельствует о динамике уровня стресс-гормонов и их влияния на иммунную функцию. Этот вывод о прямой зависимости уровня глюкозы и стресс-гормонов, на наш взгляд, недостаточно оценен, поскольку предполагает упрощение процесса диагностики, уменьшая количество дорогостоящих методов исследования.

Принципиально важным фактором сохранения качества и продолжительности жизни пациентов с СД 1 является их своевременная адекватная па- , тогенетическая терапия. На сегодняшний день не существует методов радикального излечения СД 1. Поэтому введение экзогенного инсулина является единственным и основным методом лечения [Петеркова В.А. и соавт., 2003].1

Современная концепция терапии СД расширяет показания к назначению инсулина [Дедов И.И. и соавт., 2000; 2002; 2004; Балаболкин И.И. и соавт.,

2003]. Число больных сахарным диабетом типа 2 (СД 2), требующих лечения инсулином, неуклонно возрастает, уже давно превысив количество больных СД 1. В настоящее время около 30% всех больных СД 2 получают инсулин [Майоров А.Ю. и соавт., 2003] и около 60-70% для постоянного контроля гликемии нуждаются в инсулинотерапии на долгосрочной основе [Levy Ph.,2003].

По мнению И.И. Дедова, М.В. Шестаковой [2003], с позиции патофизиологии инсулинотерапия в определенной степени может компенсировать все три главных дефекта, характерных для СД 2: недостаточность секреции инсулина, избыточную продукцию глюкозы печенью и снижение периферической утилизации глюкозы.

А.Ю. Майоров и соавт. (2003) считают, что эффективность инсулиноте-рапии во многом определяется компетентностью врачей, а также осведомленностью и мотивацией больных. По данным А.Г. Мазовецкого (1990), A.B. Дре-валь и соавт. (1993), Т.Е. Чазовой (2002), И.И. Дедова и соавт. (2002) и для больного, и для врача серьёзной проблемой продолжает оставаться эмпиризм в подборе дозы препарата. Одной из задач современной диабетологии является оптимизация и интенсификация терапевтических подходов, которые позволили бы повысить как терапевтическую, так и экономическую эффективность лечения больных СД [Петеркова В.А. и соавт., 2003].

С учетом дороговизны средств лечения СД 1, серьезное значение приобретает разработка ресурсосберегающих технологий контроля гликемии. Попытки различных исследователей предложить математические подходы к решению задач адекватного лечения СД [Ackerman Е. et al., 1965; Norvich К.Н., 1969; Бергман Р., Бьюколоу P., 1973; Шуб А.И., 1974; Антомонов Ю.Г. и соавт., 1977; Bolie V.W., 1978; Фрадкин С.Э. и соавт., 1978; Дэвис М.Дж., 1979; Кендыш И.Н. , 1985; Hosker J. et al., 1985; Bergman R. et al., 1985; Швитра Д.И., 1986; Christin L. et al, 1986; Alford F. et al., 1987; Harada M. et al., 1987; Shennan N.M. et al., 1987; Швитра Д.И. и соавт., 1989; Holt Т., 2002] не привели к разработке оптимальной прикладной модели. Поэтому становится очевидным, что разработка прикладных методик, позволяющих создавать индивидуализированную модель терапии больных СД 1 с помощью программ для персональных компьютеров, является актуальной научной и практической задачей.

Цель исследования. Обосновать с позиций патофизиологии математическую модель нарушений углеводного обмена на примерах сахарного диабета типа 1 и истощающих физических нагрузок.

Задачи исследования:

1) Разработать математическую модель нарушения углеводного обмена при декомпенсированном сахарном диабете типа 1 «Диабет».

2) На основе модели «Диабет» разработать улучшающую эффективность терапии сахарного диабета типа 1 автоматизированное рабочее место врача-диабетолога (АРМВД).

3) Для оценки непосредственных результатов применения АРМВД и интенсивной схемы инсулинотерапии (ИИТ) при декомпенсированном сахарном диабетеа типа 1 изучить динамику клинических проявлений и психоней-роиммунно-эндокринного статуса.

4)Изучить эффективность отдаленных результатов лечения больных с декомпенсацией сахарного диабета типа 1 при использовании АРМВД и ИИТ.

5)Разработать математическую модель энергетического обеспечения организма при истощающих физических нагрузках «Спорт» для подготовки спортсменов и оценить ее эффективность.

6) Разработать новый сорбент на основе пористого силикагеля, модифицированного глицерилпропилсиланом и эпихлоргидрином с иммобилизованной мета-аминофенилбороновой кислотой для определения HbAlc.

Основные положения, выносимые на защиту:

1)Создана математическая модель нарушения углеводного обмена - основного патогенетического звена сахарного диабета типа 1 (СД 1), на основе которой разработана прикладная программа автоматизированное рабочее место врача» диабето л ora (АРМВД). Применение АРМВД по сравнению с интенсивной схемой инсулинотерапии (ИИТ) не приводит к существенному улучшению кли-нико-биохимических и психо-нейроэндокринных показателей непосредственно в период госпитализации, но позволяет значительно улучшить отдаленные результаты лечения (статистически достоверно уменьшить сроки пребывания пациента на больничной койке, снизить эффективную дозу инсулина и повысить процент достижения компенсации углеводного обмена, снизить показатели среднего пребывания больного в стационаре и больничной летальности, увеличить оборот койки, а также снизить количество случаев инфекционно-воспали-тельных осложнений, кетоацидоза, гипогликемии и необходимости в экстренной госпитализации) за счет более адекватной стратегии инсулинотерапии.

2) Разработанная информационная технология является универсальной и может быть использована для управления механизмами энергообеспечения при истощающих физических нагрузках в процессе подготовки спортсменов. Использование прикладной математической модели «Спорт» позволяет индивидуализировать тренировочный процесс и достигать высших спортивных результатов при более щадащем режиме тренировки.

3)Сорбент на основе пористого силикагеля, модифицированного глицерил-пропилсиланом и эпихлоргидрином с иммобилизованной мета-минофенилборо-новой кислотой обеспечивает 45-кратное определение НЬА1с с высокой точностью.

Научная новизна

АРМ врача-диабетолога, разработанная на основе математической управляюще-прогностической модели «Диабет», позволяет наиболее полно учитывать нарушения гомеостаза у больных при декомпенсации сахарного' диабета типа 1 и повысить эффективность непосредственных и отдаленных результатов лечения. В качестве расширенного применения предложенной нами технологии разработки математических моделей биологических объектов, создана модель энергетического обеспечения организма при истощающих физических нагрузках «Спорт», показавшую высокую эффективность при подготовке спортсменов.

У больных с тяжелой формой декомпенсированного СД 1 выявлен патогенетический синдром дезадаптации с клиническими проявлениями напряженности нервной системы. В основе этих нарушений лежат нарушения гомеостаза, выражающиеся в гормональных изменениях, характерных для стресса, стимулирующих катаболические процессы, что проявляется в метаболических и иммунологических сдвигах.

Впервые получены данные, позволяющие охарактеризовать иммунную систему больных с тяжелой формы сахарного диабета типа 1 с длительностью заболевания более 10 лет как состояние патологической активации в сочетании с функциональной недостаточностью.

Впервые установлено, что преобладание процессов системного апоптоза наиболее характерно для тяжелой формы сахарного диабета типа 1 с длительностью заболевания более 10 лет с сопутствующими инфекционно-воспалите-льными заболеваниями.

В работе показано, что повышение уровня тканеспецифических антител к ретинальному 8-антигену может служить одним из основных патогенетических признаков развития универсальной диабетической микроангиопатии. Полученные данные расширяют представления о механизме патологии иммунитета при тяжелой форме сахарного диабета типа 1.

Разработанный нами сорбент на основе пористого силикагеля, модифицированного глицерилпропилсиланом и эпихлоргидрином с иммобилизованной мета-аминофенилбороновой кислотой, обеспечивает 45-кратное определение НЬА1с с высокой точностью, значительно превышающей точность его определения при использовании сорбента на основе агарозы, который используется для определения НЬА1с.

Практическая значимость исследования

Разработанный в ходе исследования АРМ врача-диабетолога на основе управляюще-прогностической математической модели «Диабет» повышают эффективность терапии больных сахарным диабетом и могут использоваться организаторами здравоохранения при планировании сети эндокринологических коек, использоваться врачами эндокринологами.

Результаты диссертационной работы, используются в ряде специализированных центров и учреждений Республики Башкортостан: в отделе иммунологии и ВИЧ Всероссийского Центра глазной и пластической хирургии МЗ РФ (г. Уфа); врачами диабетологами Республиканской клинической больницы им. Г.Г. Куватова, Республиканской детской клинической больницы, Отделенческой больницы станции Уфа Куйбышевской железной дороги МПС РФ, городской клинической больницы № 13 г. Уфы, эндокринологических кабинетах поликлиник г. Уфы; врачами Республиканского врачебно-физкультурного диспансера; тренерским составом школы высшего спортивного мастерства Республики Башкортостан, федерации пауэрлифтинга РФ и РБ.

Материалы диссертационной работы, относящиеся к научной и практической новизне, включены в учебный процесс кафедр Башкирского государственного медицинского университета: физического воспитания, лечебной физкультуры и врачебного контроля; поликлинической медицины. Материалы диссертационной работы используются при проведении семинаров для тренеров в Уфимском филиале Челябинской академии физической культуры.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на: 2-м Всероссийском съезде эндокринологов (Челябинск, 1991); 4-й Всеуральской научно-практической конференции «Физическая культура и олимпийское движение Урала» (Уфа,1997); Башкирской республиканской научно-практической конференции «Актуальные вопросы эндокринологии» (Уфа, 1997); Российской научно-практической конференции «Фундаментализация образования в современном обществе» (Уфа, 1998); Башкирской республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической эндокринологии» (Уфа, 1998); 5-м Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1998); межкафедральной конференции Башкирского государственного медицинского университета (Уфа, 2003), межрегиональной конференции «Актуальные вопросы патологии» (Уфа, 2004), VII международной научно-практической конференции «Физическая культура и спорт в системе образования. Здоровьесбе-регающие технологии» (Красноярск, 2004), VII междисциплинарном симпозиуме «Новое в дерматовенерологии, андрологии, акушерстве и гинекологии: наука и практика» (Москва, 2004), Всероссийском центре глазной и пластической хирургии МЗ РФ (Уфа, 2004), расширенном межлабораторном семинаре Института биологии Уфимского филиала РАН (Уфа, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 44 научные работы, в том числе 6 монографий, получен патент на изобретение № 2231059.

выводы i

1. Математическая модель нарушений углеводного обмена при деком-пенсированном сахарном диабете типа 1 «Диабет»,-' позволяет выделять основное патогенетическое звено системы регуляции углеводного обмена, создавая условия для адекватного прогноза динамики'гликемии и повышения эффективности управления инсулинотерапией.

2. На основе математической модели «Диабет» разработано прикладное автоматизированное рабочее место врача-диабетолога (АРМВД) для оптимизации инсулинотерапии больных сахарного диабета типа 1.

3.Клинические проявления декомпенсации тяжелой формы сахарного диабета 1 с длительностью более 10 лет (жажда, полифагия, системные нарушения микроциркуляции, повышение частоты инфекционно-воспалительных заболеваний), индивидуально-личностных свойств (повышение стрессовой готовности, нарушение баланса вегетативной нервной системы, снижение работоспособности), нарушение обмена веществ (гипергликемия, повышение уровней мочевины, креатинина, AJIT, ACT, ТГ и (3-липопротеидов), показателей гормонов крови (повышении уровня ТТГ,Тз,Т4 и кортизола) и патологическая активация иммунитета в сочетании с его функциональной недостаточностью (снижение содержания IgG, лимфоцитов, СОЗ+Т-лимфоцитов, фагоцитарного индекса и фагоцитарного числа и С04+Т-хелперов при повышении показателей готовности к апоптозу, уровня IgA и НСТ-позитивных нейтрофилов) позволяет рассматривать совокупность этих признаков как синдром дезадаптации.

4.Использование АРМВД, по сравнению с интенсивной инсулинотерапией у больных с сахарным декомпенсированным диабетом типа 1, не позволяет достичь статистически достоверных различий в динамике непосредственных результатов (клинических данных, индивидуально-личностиных свойств, на-ру-шений обмена, уровня гормонов крови и показателей иммунитета), но существенно улучшает отдаленные результаты терапии (позволяет уменьшить сроки пребывания пациента в стационаре на 34,6%, увеличить оборот койки на 32,6%, повысить возможность достижения компенсации углеводного обмена на 13,1%, снизить эффективную дозу инсулина на 29,0%, показатель больничной летальности в 6,6 раз, количество случаев инфекционно-воспали-тельных осложнений в 1,4 раза, кетоацидоза в 1,75 раза, гипогликемии в 2,1 раза и необходимости в экстренной госпитализации в 2,6 раза).

5. Разработана экспертно-прогностическая математическая модель энергетического обеспечения организма при истощающих физических нагрузках «Спорт», позволяющая повысить эффективность тренировочного процесса и результаты выступлений на престижных соревнованиях.

6. Сорбент на основе пористого силикагеля, модифицированного глице-рилпропилсиланом и эпихлоргидрином с иммобилизованной мета-аминофе-нилбороновой кислотой обеспечивает 45-кратное определение НЬА1с с высокой точностью. N

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Применение автоматизированного рабочего места врача-диабетолога i

АРМВД) в клинической практике позволит оптимизировать результаты терапии больных сахарным диабетом типа 1.

2. АРМВД в достаточно полной мере соответствует функциональным обязанностям врача-диабетолога, позволяет оперативно пополнять банк данных, оптимизировать отчет и индивидуализировать тактику лечения заболевания.

3. Предлагаемый нами подход к разработке математической модели управления терапией сахарным диабетом типа 1 после дополнительного исследования может быть применен и при других заболеваниях.

4. Для повышения эффективности лечебно-реабилитационных мероприятий при декомпенсации сахарного диабета типа 1 целесообразно проведение одновременной комплексной патогенетической терапии, направленной на коррекцию дисфункций метаболизма, ЦНС, гормонального фона и иммунитета.

5. Большое количество инфекционно-воспалительных заболеваний (1,8 на одного пациента) указывают на необходимость более широкого использования методов иммунодиагностики и иммунокоррекции в комплексном лечении больных с декомпенсацией сахарного диабета типа 1.

6. Применение экспертно-прогностической математической модели энергетического обеспечения организма «Спорт» позволит оптимизировать тренировочный процесс и повысить результаты выступлений на престижных соревнованиях.

7. Использование аффинного сорбента на основе пористого силикагеля, модифицированного глицерилпропилсиланом и эпихлор-гидрином с иммобилизованной мета-аминофенилбороновой кислотой, позволит существенно упростить и удешевить процесс контроля за эффективностью терапии больных сахарным диабетом.

211