Температура,щелочность и осмотическая активность лекарств как факторы их местного действия на орган зрения

Кашковский, Максим Леонидович

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Температура,щелочность и осмотическая активность лекарств как факторы их местного действия на орган зрения

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Кашковский, Максим Леонидович Смоленск 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Температура,щелочность и осмотическая активность лекарств как факторы их местного действия на орган зрения

Ю-5 4139

На правах рукописи

С&

Кашковский Максим Леонидович

ТЕМПЕРАТУРА, ЩЕЛОЧНОСТЬ И ОСМОТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ЛЕКАРСТВ КАК ФАКТОРЫ ИХ МЕСТНОГО ДЕЙСТВИЯ НА ОРГАН ЗРЕНИЯ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Смоленск-2010

Работа выполнена на кафедре общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия Росздрава»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Ураков Александр Ливиевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Демидова Марина Александровна

кандидат медицинских наук, доцент Климкина Елена Ивановна

Ведущая организация: Учреждение Российской академии медицинских наук «Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В.Закусова РАМН», г. Москва

заседании диссертационного с , , ОУ ВПО

«Смоленская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 454092, г.Смоленск, ул. Воровского, 64

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан "_" __2010 г.

Защита диссертации состоится

часов на

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

А.А.Яйленко

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Применяемые для лечения заболеваний органа зрения лекарства нередко вводятся непосредственно в конъюнктивальную полость и в иные структуры и ткани глаза. При этом в органе зрения реализуется местное действие лекарств, которое не всегда соответствует их общему действию во всем организме пациента. В последние годы установлено, что местное действие лекарств на кровь при внутривенных инъекциях и на подкожно-жировую клетчатку при подкожных инъекциях определяется в значительной мере качеством применяемых препаратов и физико-химическими факторами их взаимодействия с тканями на путях введения (Стрелков Н.С. и соавт., 2002; Ураков А.Л. и соавт., 2007).

Однако зависимость локальной офтапьмофармакокинетики и офтальмофармакодинамики растворов лекарственных средств от физико-химических факторов взаимодействия с тканями органа зрения остается не достаточно изученной (Логвиненко C.B., 2005; Ураков А.Л. и соавт., 2007; Харкевич Д.А., 2007). Причем, считается, что физико-химическое состояние глазных капель полностью соответствует состоянию слезной жидкости. В то же время показано, что каждое лекарственное средство может иметь разные показатели качества, например температуру, а это, в свою очередь, может изменять локальную фармакокинетику и фармакодинамику препаратов на путях введения (Сергеев П.В., Шимановский Л.Н., 1987; Ураков А.Л. 1997). Кроме этого, существенное влияние на местное действие лекарств могут оказывать изменения рН, осмотической активности, вязкости и удельного веса препаратов (Коровяков А.П., и соавт., 2003; Иванова Л.Б., 2009; Толстолуцкий А.Ю., 2010).

Следовательно, изучение зависимости фармакологических эффектов от физико-химических факторов взаимодействия лекарств с эпителием, слезной жидкостью и гнойными массами конъюнктивальной полости в норме и при различных патологических состояниях органа зрения может вскрыть резервы в повышении безопасности и эффективности местного применения лекарств.

Цель исследования.

Выяснение роли температурного режима, кислотной и осмотической активности растворов лекарственных в их местном действии на функциональное состояние органа зрения.

Задачи исследования:

1. Конкретизировать в лабораторных условиях диапазон значений температурного режима, осмотической и кислотной активности лекарственных препаратов, вводимых в орган зрения в офтальмологической практике.

2. Исследовать в эксперименте и клинике особенности офтапьмофармакокинетики и офтальмофармакодинамики лекарственных средств в условиях локальной гипо- и гипертермии.

3. Изучить зависимость местного действия лекарств от величины их рН и осмотической активности.

4. Определить безопасные для органа зрения диапазоны значений температуры, кислотной (щелочной) и осмотической активности, при которых могут вводиться в орган зрения глазные капли, и разработать способ оценки локальной токсичности глазных капель.

Научная новизна результатов. Впервые показано, что качественные «глазные капли» и «растворы для инъекций», содержащие одно и то же лекарственное средство, но произведенные разными производителями и представляющие разные серии продукции, отличаются друг от друга физико-химическими показателями качества и локальной токсичностью. Впервые предложено оценивать безопасность глазных капель по их локальной токсичности для органа зрения у поросят. Впервые в эксперементальных и клинических условиях установлены закономерности местной офтальмофармакокинетики и офтальмофармакодинамики лекарственных средств с учетом их физико-химических показателей качества и локальной токсичности. Установлено, что введение в конъюнктивальную полость холодных, горячих, либо гипо- или гиперосмотических водных растворов натрия хлорида, раствора 20% сульфацила натрия, обладающего чрезмерной гиперосмотичностью, вызывает раздражение органа зрения и его воспалительную реакцию в виде локальной гипертермии и гиперемии склер, чувства жжения в глазу, повышенной слезоточивости и блефароспазма, переходящего затем в период учащеного мигания век.

Впервые показано, что пиолитическая активность растворов лекарственных средств в отношение густого и твердого конъюнктивального гноя обеспечивается высокой щелочностью препаратов. Впервые в качестве эффективного и безопасного пиолитического лекарственного средства, пригодного для промывания конъюнктивальной полости при гнойном конъюнктивите, предложен раствор 4% натрия гидрокарбоната.

Научно-практическая ценность работы. Установлено, что нормотермия, изощелочность и изоосмотичность растворов лекарственных средств повышает безопасность их местного действия на орган зрения, а гиперосмотичность, гипертермичность и гиперкислотность повышают локальную токсичность препаратов, которая может быть выявлена по локальной гипертермии. Для оценки офтапьмотоксичности лекарственных средств по степени локальной гипертермии предложено проводить мониторинговое исследование динамики локальной температуры органа зрения в инфракрасном диапазоне спектра излучения с помощью тепловизора после введения в глаз исследуемого препарата. Показано, что слезоточивое действие растворов лекарственных средств с

гиперосмотической активностью может быть устранено путем разведения их водой для инъекций вплоть до изоосмотического уровня, либо путем предварительной анестезии конъюнктивальной полости за счет введения в нее 1 - 2-х капель раствора 0,25% новокаина или 2% лидокаина гидрохлорида.

Выяснено, что среди современных глазных капель отсутствуют препараты, предназначенные для эффективного разжижения густых

гнойных масс. Обнаружено, что эффективным пиолитическим действием обладает раствор 4% натрия гидрокарбоната при температурном режиме +37 - + 42°С.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в деятельность ООО «Поликлиника Медлайф» города Перми. Материалы диссертации используются в преподавательской деятельности кафедры общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия Росздрава».

Тема диссертации является составной частью научно-исследовательской работы кафедры общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». Полученные результаты легли в основу изобретений: «Способ оценки локальной токсичности лекарственных средств» (Патент РФ на изобретение № 2396562) и «Способ катетеризации вены и многократного внутривенного введения лекарств (Патент РФ на изобретение № 2387465).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Температурный режим, щелочность и осмотическая активность растворов лекарственных средств являются факторами взаимодействия, изменяющими офтальмофармакокинетику и офтапьмофармакодинамику лекарств при их введении в орган зрения, поэтому должны учитываться при введении препаратов в глаз.

2. Увеличение температуры, кислотности и осмотической активности растворов лекарственных средств до чрезмерных величин придает им раздражающую и прижигающую активность.

3. Внутрикожная и подкожная инъекция охлажденного до +18 - +20°С раствора лекарственного средства позволяет визуализировать локализацию, размеры и процесс рассасывания медикаментозного инфильтрата в инфракрасном диапазоне спектра излучения за счет термоконтрастирования тканей.

4. Согревание раствора лекарственного средства до +37°С перед введением в орган зрения исключает в нем реактивное воспаление, связанное с возбуждением терморецепторов.

Апробация работы. Материалы работы были доложены на конференции «Фармация и общественное здоровье» (г. Екатеринбург, 17 февраля 2009 г.), на межрегиональной научно-практической конференции «Здоровье финно-угорской молодежи. Роль семьи в формировании здоровья» (г. Ижевск, 21-22 мая 2009 г.), на ХУ111 Российском симпозиуме с международным участием «Современные аспекты хирургической эндокринологии» (г. Ижевск, 9-11 сентября 2009 г.), на совместном заседании кафедр общей и клинической фармакологии, хирургических болезней, акушерства и гинекологии ИГМА (2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ, из них 5 публикации в журналах, рекомендованных ВАК, получены 2 патента РФ на изобретения № 2387465 и № 2396562.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста. Она состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, 6 глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего работ 140 отечественных и 127 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 15 таблицами, 7 рисунками и 5 фотографиями

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведен ретроспективный анализ амбулаторных карт 550 пациентов, обратившихся за помощью в офтальмологическое отделение ООО «Поликлиники «Медлайф» города Перми на протяжении 2008 - 2009 годов для оказания помощи в связи с острыми воспалительными заболеваниями переднего отрезка глазного яблока. Анализировалось общее число пациентов, обратившихся за медицинской помощью, и тех, кто обратился за помощью с воспалительными заболеваниями переднего отрезка глаза. Оценивались перечень предъявляемых жалоб, симптомы, выявляемые врачами, диагнозы, выставляемые при осмотре, объемы оказанной медицинской помощи в кабинете, перечень назначенных в кабинете лекарственных средств с указанием производителей, номеров серий лекарств и технологий их местного применения. Кроме этого у пациентов, обратившихся за медицинской помощью по поводу острых воспалительных заболеваний переднего отрезка глаза, проанализирован возраст, степень распространенности воспалительного процесса, необходимость

амбулаторного или клинического лечения, перечень лекарственных средств, использованных при лечении.

При анализе качества лекарственных средств исходили из учета производителя, номера серии препарата, физико-химических показателей его качества. Оценка технологии применения препаратов производилась с учетом изменений в органе зрения, наступающих в нем после введения лекарств. В работе использованы готовые растворы глазных капель разных производителей и серий, отвечающие своим качеством требованиям соответствующих фармакопейных статей и снабженные сертификатами качества и паспортами лекарственных средств установленного образца.

Измерение температуры тканей и оценка симптомов воспаления в органе зрения проводилась у пациентов, обратившихся за медицинской помощью в ООО «Поликлиника Медлайф» г. Перми, а также в эксперименте на 10 бодрствующих 2-х месячных поросятах обоего пола массой от 5 до 7 кг. Препараты вводились в конъюнктивальную полость в объеме 2-х капель. Изучалась динамика локальной температуры и наличие симптомов раздражения глазного яблока и конъюнктивы после закапывания препаратов. Симптомы раздражения оценивались по наличию блефароспазма и его продолжительности, по частоте и продолжительности учащенного мигания

век, по степени гиперемии склер, продолжительности периода гиперемии, а также по продолжительности локальной гипертермии. Измерение локальной íeMneparypbi органа зрения осуществляли в инфракрасном диапазоне спектра излучения при помощи тепловизора NEC ТН91ХХ (Япония).

Кроме этого проведено изучение температуры лекарств и динамики локальной температуры и симптомов воспаления при подкожных инъекциях готовых растворов лекарственных средств в переднюю стенку живота бодрствующих поросят. Растворы вводились в объеме 0.5 мл. При помощи тепловизора производилось исследование динамики локальной температуры кожи над местом инъекции до ее проведения, а также в течение 25 минут после ее выполнения. Процессы рассасывания постинъекционных медикаментозных инфильтратов в подкожно-жировой клетчатке изучены с помощью визуального наблюдения за временем, динамикой и направлением создания и рассасывания постинъекционного медикаментозного инфильтрата во время выполнения инъекции и в ближайшие минуты после нее, а также с помощью тепловизора.

Осмотичность растворов лекарственных средств определяли с помощью прибора OSMOMAT-030 RS производства фирмы ANSELMA Industries у (Австрия), работающего на криоскопическом принципе. Прибор регистрирует температурный режим исследуемого раствора, при котором начинается его кристаллизация (замерзание). Величина рН растворов лекарственных средств опаределена потенциометрическим методом с использованием универсального ионометра ЭВ-74.

Статистическую обработку цифровых данных проводили с помощью методов вариационной статистики на персональном компьютере типа IBM PC марки LG LW65-P797 с использованием пакета прикладных программ STATISTICA 6.0. Вычисляли среднюю арифметическую (М), ошибку средней арифметической (ш), а также коэффициент достоверности (±) и коэффициент корреляции (г). Статистическую достоверность оценивали путём применения t-критерия Стьюдента для непарных выборок. Проверку статистических гипотез осуществляли на уровне зависимости, равной и меньшей 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исследование врачебных назначений, сделанных в офтальмологическом отделении, показало, что общий перечень назначенных лекарств составил 23 наименования. При этом в амбулаторных картах и историях болезни отсутствовали указания на производителей лекарственных средств и номеров серий примененных препаратов, что препятствует ретроспективному исследованию качества лекарств.

Анализ нормативно-технических документов, сопровождающих каждую серию каждого лекарственного средства, показал, что показатель рН относится, а температурный режим и осмотическая активность не относятся к контролируемым показателям качества глазных капель и растворов для инъекций. Тем не менее, проведенное нами определение значений

температуры, кислотности и осмотичности лекарств, применяемых в офтальмологической практике, показало, что эти показатели могут существенно отличать лекарства друг от друга и от слезной жидкости (рис. 1 и 2).

мОсм/л воды 12000

10000

123456789 10 11

Рис. 1. Величина осмотической активности воды для инъекций (1) и растворов 0,25% левомицетина (2), 1 % мезатона (3), 1% дикаина (4), 1% лидокаина гидрохлорида (5), 2% супрастина (6), 4% гентамицина (7), 0,1% дексаметазона (8), 0,9% натрия хлорида (9), 20% сульфацила натрия (10), 3% преднизолона (11).

Как видно из приведенных результатов, вода для инъекций, раствор 0,25% левомицетина, раствор 1% мезатона, раствор 2% супрастина и раствор 1% лидокаина гидрохлорида имеют гипоосмотическую активность, а растворы 20% сульфацил натрия и 3% преднизолона имеют гиперосмотическую активность. В дополнительных исследованиях нами установлено, что растворы всех лекарств, содержащие лекарственные средства в концентрации более 10%, обладают гиперосмотической активностью. При этом степень гиперосмотичности их возрастает с увеличением величины концентрации. Показано, что растворы, содержащие лекарственные средства в концентрации около 1% и менее этой величины, могут обладать гипо-, нормо- и гиперосмотической активностью, поскольку в растворе помимо лекарственного средства могут присутствовать иные компоненты, обладающие осмотической активностью, но не указанные на упаковке, этикетке и маркировке.

Рн

9 ; ! 8,1

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Рис. 2. Величина рН растворов 20% сульфацила натрия (1), 0,25% левомицетина (2), 1% дикаина (3), 0,1% дексаметазона (4), 4% тауфона (5), воды для инъекций (6), 0,9% натрия хлорида (7), 2% лидокаина гидрохлорида (8), преднизолона 30 мг/мл (9), 2% супрастина (10), 1% мезатона (11), 4% гентамицина сульфата (12).

Исследование величины рН растворов лекарственных средств показало, что почти все готовые растворы лекарственных средств имеют рН ниже 7,0, то есть являются кислыми (Рис. 2). Причем, самым кислым оказался раствор 4% гентамицина сульфата, величина рН которого была в пределах 4,55±0.07 единиц. В то же время, слезная жидкость имеет не кислую, а щелочную среду.

Определение температуры лекарств, вводимых в орган зрения, показало, что препараты имеют температуру от +18°С до +33°С, то есть вводятся в орган зрения холодными. Величина показателя температуры каждого препарата в каждом конкретном случае определялась величиной комнатной температуры, в которой хранился препарат непосредственно перед его введением в орган зрения.

Исследование роли температуры лекарств для

офтальмофармакокинетики и офтальмофармакодинамики проведено в экспериментах на бодрствующих поросятах. В первой серии опытов

исследовано влияние холодных растворов. В конъюнктивальную полость животных вводились растворы 0,9% натрия хлорида, 0,1% дексаметазона и 20% сульфацила натрия в объеме 2-х капель каждый при различных температурных режимах препаратов. Полученные результаты показали, что введение любого из исследованных препаратов при температуре +26 °С вызывает первоначально кратковременную локальную гипотермию конъюнктивальной полости, после чего температура ее повышается выше исходных значений, наступает непродолжительный период локальной гипертермии, а затем температура постепенно достигает исходных значений. Установлено, что в период локальной гипертермии развивается слезотечение, блефароспазм, гиперемия и отек конъюнктивы, учащенное моргание, звуковая и двигательная гиперреактивность животного.

Показано, что динамика постинстилляционной локальной температуры в органе зрения несколько различна при введении различных лекарств. Различна также выраженность симптомов раздражен™ органа зрения, после инсталляции исследуемых препаратов (Рис. 3).

°С

Мин

Рис. 3. Динамика температуры глазного яблока поросенка при инсталляции в конъюнктивальную полость 2-х капель растворов 0,9% натрия хлорида( ♦ ♦), 0,1% дексаметазона( Ш И) и 20% сульфацила натрия(^-^А") при температуре +26°С.

Во второй серии экспериментов изучалась динамика температуры и симптомов раздражения поверхности глазного яблока в ответ на введение в конъюнктивальную полость «горячих» (при температуре +39,0°С) растворов лекарственных средств, а именно: раствора 0,9% натрия хлорида, раствора 0,1% дексаметазона и раствора в объеме 2-х капель каждый. Выявлена

следующая общая закономерность динамики изменения температуры. Сразу после инсталляции препаратов развивается локальная гипертермия, а затем наблюдается постепенное снижение температуры глазного яблока до исходной величины. (Рис. 4).

Кроме этого, при возникновении локальной гипертермии развивается слезотечение, блефароспазм, гиперемия и отек конъюнктивы, учащенное моргание, звуковая и двигательная гиперреактивность животного.

Как следует из полученных результатов, конкретные офтальмотермограммы и выраженность симптомов раздражения глазного яблока после инсталляции лекарств несколько отличаются друг от друга.

°С

Мин

Рис. 4. Динамика температуры глазного яблока поросенка при инсталляции в конъюнктивальную полость 2 капель «горячих» (+39°С) растворов 0,9% натрия хлорида(Ш И), 0,1% дексаметазона(^А^А-) и 20% сульфацила натрия( Ф Ф).

В третьей серии экспериментов нами изучалась динамика локальной температуры и симптомов раздражения поверхности глазного яблока глаза поросенка после инсталляции в конъюнктивальную полость этих же растворов лекарственных средств, но при температуре глаза (+32,0°С). Препараты вводились в полость конъюнктивы в объеме 2-х капель каждый.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что температура глазного яблока после инсталляции лекарств в условиях нормотермии изменяется. Сразу после инсталляции препаратов развивается локальная гипертермия, а затем происходит постепенное снижение температуры глазного яблока до исходных значений. (Рис.5).

Выявлено также, что в период локальной гипертермии развивается слезотечение, блефароспазм, гиперемия и отек конъюнктивы, учащенное

мигание век, звуковая и двигательная повышенная активность животных. Так, после введения раствора 0,9% натрия хлорида слезоточивость и блефароспазм исчезали через 6 минут, учащенное миганье век исчезало через 8 минут, отек и гиперемия конъюнктивы исчезали через 10 минут после закапывания раствора. После инсталляции раствора 0,1% дексаметазона слезотечение длится 8 мин, блефароспазм продолжается 10 мин, отек, и гиперемия конъюнктивы - 12 минут. После инсталляции раствора 20% сульфацила натрия слезотечение, блефароспазм, и гиперемия конъюнктивы исчезают только к 12 минуте.

°С

Мин

Рис. 5. Динамика локальной температуры глазного яблока поросенка при инсталляции в конъюнктивальную полость 2-х капель 0,9% натрия хлорида( И И), 0,1% дексаметазона(^-^А") и 20% сульфацила натрия( ♦ ♦) при температуре глазного яблока (+32,0°С).

Следующие экспериментальные исследования были посвящены изучению роли температурного режима, осмотической активности и кислотности растворов лекарственных средств для проявления ими локальной токсичности при подкожных инъекциях. Исследования проведены на бодрствующих поросятах.

В первой серии экспериментов изучалась динамика температуры медикаментозного инфильтрата, образованного введением под кожу передней брюшной стенки поросенка раствора 0,9% хлорида натрия или раствора 0,1% дексаметазона по 0,5 мл при температуре +24°С. Результаты исследований показали, что в месте инъекции возникает характерное изменение динамики локального температурного режима, которая характеризуется трехфазностью (Рис. 6).

Как видно из приведенных результатов, в области медикаментозного инфильтрата сразу после инъекции раствора температура снижается, затем период локальной гипотермии сменяется периодом локальной гипертермии, после чего температура постепенно достигает исходных значений. В частности, раствор 0,9% натрия хлорида вызывает максимальное снижение исходной температуры до +30,0°С уже на первой минуте после введения. Спустя 3 минуты после введения препарат вызывает максимальный подъем локальной температуры, которая достигает уровня +31,7°С. Восстановление исходной температуры наблюдается на 14 минуте после введения препарата. При введении раствора 0,1% дексаметазона на первой минуте отмечается максимальное снижение локальной температуры до +29,9°С. Максимальный подъем температуры до +32,3°С возникает через 3 минуты после введения. Восстановление исходной температуры наблюдается через 16 минут после введения препарата.

°С

Рис. 6. Динамика температуры кожи кожу передней брюшной стенки поросенка в области медикаментозных инфильтратов, образованных инъекцией по 0,5 мл растворов 0,9% хлорида натрия( ■ ■) или 0,1% дексаметазона(-^^А") при температуре +24°С.

В следующей серии экспериментов изучалась динамика температуры кожи в области медикаментозных инфильтратов, образованных инъекциями под кожу передней брюшной стенки поросенка растворов 0,9% хлорида и 0,1% дексаметазона при температуре +39,0°С.

Как показали исследования, область инъекции «горячих» растворов тут же нагревается на несколько градусов, затем на протяжении 14 минут происходит постепенное восстановление температуры до исходного уровня (Рис.7).

Так, раствор 0,9 % натрия хлорида вызывает повышение исходной температуры уже через 0,5 минуты после инъекции. При этом максимальный уровень локальной гипертермии зафиксирован на 4 минуте после инъекции, и температура в этот период превышала исходные значения на 2,8°С. Полное восстановление исходной температуры произошло спустя 14 минут. При введении раствора 0,1% дексаметазона отмечается подобная же динамика локального температурного режима. При этом через 0,5 мин после инъекции происходит подъем температуры. Максимальный подъем зафиксирован на 4 минуте после инъекции и температура при этом превышала исходное значение на 4.8°С. Полное восстановление исходной температуры произошло спустя 14 минут.

°С

Мин

Рис. 7. Динамика температуры кожи передней брюшной стенки поросенка в области медикаментозных инфильтратов, образованных инъекциями под кожу по 0,5 мл растворов 0,9% хлорида натрия( Ф Ф) и 0,1% дексаметазона (И И) при температуре +39,0°С.

Затем в экспериментах изучалась динамика температуры кожи над медикаментозными инфильтратами, образованными инъекциями под кожу поросенка по 0,5 мл растворов 0,9% хлорида натрия и 0,1% при температуре передней брюшной стенки поросенка, которая в наших опытах составляла +34,0°С. Результаты, полученные в экспериментах, показывают, что оба препарата изменяют температуру образованного ими инфильтрата. При этом динамика температуры характеризуется двухфазным течением, причем наиболее выраженные изменения вызывает дексаметазон (Рис.8).

°с

Мин

Рис. 8. Динамика температуры кожи передней брюшной стенки поросят в области медикаментозных инфильтратов, образованных инъекциями под кожу по о,5 мл растворов 0,9% хлорида натрия( Ф ♦) или 0,1% дексаметазона( ИИ) при температуре кожи (+34,0°С).

Таким образом, температурный режим, кислотная (щелочная) и осмотическая активность растворов лекарственных средств, вводимых в орган зрения в таких лекарственных формах, как «глазные капли» и «растворы для инъекций», влияют на локальную офтальмофармакокинетику и офтальмофармакодинамику препаратов, включая локальную токсичность, поэтому должны учитываться при местном применении лекарств.

ВЫВОДЫ.

1. Растворы лекарственных средств, вводимые в орган зрения в офтальмологической практике, являются, как правило, холодными, так как имеют температуру в диапазоне от +18 до +26°С, кислыми, щелочными или нейтральными, так как имеют рН ниже, выше или равным 7,0, а также гипо-, гипер- или изоосмотичными, так как имеют осмотическую активность ниже, выше или равную 280 мОсмоль/л воды.

2. Изоосмотичность, изощелочность и изотермичность растворов лекарственных средств обеспечивают их локальную безопасность, а гиперосмотическая, гиперкислотная, гипо- и гипертермическая активность способствуют проявлению ими локальной токсичности при инсталляции в конъюнктивальную полость и подкожной инъекции, вызывая появление симптомов локального воспаления тканей на путях введения препаратов.

3. Инстилляция в конъюнктивальную полость холодных (при комнатной температуре), теплых (при температуре конъюнктивы) или горячих (при температуре +39 - +42°С) глазных капель 20% сульфацила натрия или раствора преднизолона (ЗОмг/мл), выпущенного в лекарственной форме «раствор для инъекций», вызывает обратимые симптомы реактивного воспаления органа зрения: блефароспазм, слезотечение, учащенное миганье век, локальную гиперемию, локальную гипертермию и чувство жжения в глазу. Локальная токсичность этих препаратов для конъюнктивы обусловлена их чрезмерной гиперосмотической активностью, поскольку осмотичность раствора 20% сульфацила натрия равна 1600 мОсм/л воды, а осмотичность раствора преднизолона (ЗОмг/мл) превышает 3000 мОсм/л воды, что свидетельствует о превышении осмотического уровня слезной жидкости в 5 и 10 раз соответственно.

4. Предварительное разведение раствора 20% сульфацила натрия в 5 раз, раствора 10% натрия хлорида и раствора преднизолона (ЗОмг/мл) в 10 раз водой для инъекции, либо раствором 0,25% левомицетина или 0,25% новокаина устраняет их гиперосмотическую активность и локальную токсичность для тканей органа зрения и подкожно-жировой клетчатки.

5. Инстилляция в конъюнктивальную полость при гнойном конъюнктивите раствора 4% гидрокарбоната натрия при температуре +37 -+42°С ускоряет разжижение густого гноя и оптимизирует лечение за счет выраженного пиолитического действия.

6. Непрерывный мониторинг с помощью тепловизора теплоизлучения органа зрения после введения в него лекарственного средства позволяет контролировать динамику локальной температуры. При этом локальная изо-и гипотермия свидетельствуют о безопасности, а локальная гипертермия свидетельствует о локальной токсичности препарата.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Инъекционное введение в теплые ткани органа зрения холодного раствора лекарственного средства, например 0,9% натрия хлорида, образует в нем на короткий промежуток времени «холодный инфильтрат», наличие и расположение которого может быть визуализировано в инфракрасном спектре излучения с помощью тепловизора за счет возникшего термоконтрастирования тканей.

2. Для своевременного выявления локального воспаления органа зрения после введения в него лекарства с локальной токсичностью, необходимо контролировать динамику локальной температуры глаза не менее 5 минут в видимом и инфракрасном диапазонах спектра излучения.

3. Для предотвращения раздражающего действия на орган зрения глазных капель, содержащих 20% сульфацил натрия, их нужно развести водой в 5 раз либо за несколько минут до введения ввести в конъюнктивальную полость 1-2 капли раствора местного анестетика.

4. Для оценки локальной токсичности раствора лекарственного средства его закапывают в минимальной разовой дозе в конъюнктивапьную полость бодрствующего поросенка, после чего измеряют температуру органа зрения с помощью тепловизора и при развитии локальной гипертермии в первые минуты после введения лекарства выдают заключение о высокой локальной токсичности препарата.

ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ оценки локальной токсичности лекарственных средств. [Текст]: пат. 2396562 Рос. Федерация: МПК7 G01N 33/15 Ураков А.Л., Черешнев В.А., Уракова H.A., Демаков В.А., Гаврилова Т.В., Соколова Н.В., Решетников А.П., Кашковский M.JL, Егорова A.B., Назарова Л.А. заявитель и патентообладатель Институт прикладной механики Ур.О РАН. -№ 2008151214; заявл. 23.12.2008; опубл. 10.08.2010. Бюл. № 22 . - 8 с.

2. Способ катетеризации локтевой вены и многократного внутривенного введения лекарств. [Текст]: пат. 2387465 Рос. Федерация: МПК7 А61М 25/01, А61К 31/7004, А61К 31/727, А61 КЗ 1/167, А61К 33/14, А61Р 43/00, А61В 8/00. Ураков А.Л., Уракова H.A., Уракова Т.В., Мальчиков А.Я., Касаткин A.A., Кашковский М.Л., Соколова Н.В., Михайлова H.A., Назарова Л.А., Большаков С.Э., Дементьев В.Б., Забокрицкий H.A. заявитель и патентообладатель Институт прикладной механики Ур. О РАН. -№ 2008146526/14; заявл.25.11.2008; опубл.27.04.2010. Бюл. № 12. - 10 с.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Мальчиков А.Я., Макро- и микроструктура гноя при его инфильтрировании водными растворами антисептических средств. / А.Я.Мальчиков, А.Л.Ураков, Н.А.Уракова, Т.В.Уракова, А.Ю.Толстолуцкий, Ю.Н.Щинов, М.Л.Кашковский, Н.В.Соколова, Л.А.Назарова, С.А.Зворыгин, Ю.С.Сюткина.// Морфологические ведомости. 2008. - № 3 - 4. - С. 179 - 180.

2. Уракова H.A., Управление перемещением лекарств на путях их введения за счет изменения расположения пациента в пространстве. / Н.А.Уракова, М.Л.Кашковский, А.Ю.Толстолуцкий // «Фармация и общественное здоровье» (Материалы конференции. Екатеринбург, 17 февраля 2009 г.). Секции: Фармакология. Фарм.химия. Фарм.Технология. Управление экономики фармации. - 2009. - С. 77 - 79.

3. Ураков А.Л., Однократное кратковременное механическое сдавливание мягких тканей как «неведомый» фактор, способный изменить локальное действие лекарств./ А.Л.Ураков, В.И.Витер, А.А.Касаткин, М.Л.Кашковский, Н.А.Забокрицкий, Ю.С.Сюткина, М.В.Рязанцева // Фундаментальные исследования. 2009. № 7. С. 64 - 65.

4. Ураков А.Л., Использование тепловизора для оценки постинъекционной и постинфузионной локальной токсичности растворов лекарственных средств./ А.Л.Ураков, Н.А.Уракова, Т.В.Уракова,A.A.

Касаткин, М.Л.Кашковский, В.Б.Дементьев, Н.В.Соколова, В.И.Шахов, А.П.Решетников, Ю.С.Сюткина // Проблемы экспертизы в медицине. - 2009.-№ 1. - С. 27- 29.

5. Ураков А.Л., Термоконтрастирование и визуализация тканей в инфракрасном диапазоне спектра излучения как безопасный способ исследования беременных./ А.Л.Ураков, Н.А.Уракова, А.А.Касаткин, М.Л.Кашковский, М.В.Рязанцева, Ю.С.Сюткина, А.С.Максимов // Здоровье финно-угорской молодежи. Роль семьи в формировании здоровья: материалы межрегиональной научно-практической конференции. (21-22 мая 2009 г., Ижевск) Ижевск, 2009. - С. 136 - 139.

6. Соколова Н.В., Способ визуализации подкожных вен у пациентов с ожирением 2 -3 степени./ Н.В.Соколова, Н.А.Уракова, Л.А.Назарова, А.П.Решетников, А.А.Касаткин, М.Л.Кашковский II Современные аспекты хирургической эндокринологйи: материалы ХУ111 Российского симпозиума с международным участием. (Ижевск, 9-11 сентября 2009 г.) Ижевск, 2009. С. 241-242.

7. Кашковский М.Л. Влияние температуры и осмотического давления растворов на функциональное состояние органа зрения. // Вестник уральской медицинской академической науки. - 2009. - № 2 (25).- С. 115-116.

8. Ураков А.Л., Температурный режим органов и тканей как фактор изменения их состояния, реактивности и устойчивости к гипоксии, ишемии, воспалению и лекарствам./ А.Л.Ураков, С.А.Помосов, А.А.Касаткин, М.Л.Кашковский, Ю.Н.Щинов // Международный журнал по имунореабилитации. - 2009. - Т. 11, - № 1. - С. 27.

9. Кашковский М.Л., Регистрация потинстилляционной гипертермии в органе зрения с помощью тепловизора как способ выявления ятрогенного конъюнктивита. / М.Л.Кашковский, А.Л.Ураков, Н.А.Уракова //Вестник РУДН. Серия Медицина. - 2009. - № 4. - С. 482 -485.

10. Ураков А.Л., Прижизненная тепловизорная визуализация и морфометрия термоконтрастированных медикаментозных инфильтратов./ А.Л.Ураков, Н.А.Уракова, Н.А.Забокрицкий, М.Л.Кашковский, А.А.Касаткин, Р.И.Таджиев, Р.Х.Касимов // Морфологические ведомости. - 2009. - № 3 - 4. - С. 135 - 137.

11. Дементьев В.Б., Особенности эрозии патологического биологического агента при его вспенивании, нагревании и защелачивании. / В.Б.Дементьев, А.Л.Ураков, Н.А.Уракова,Н.А.Михайлова, Н.В.Соколова, А.Ю.Толстолуцкий, Ю.Н.Щинов, Н.А.Назарова, М.Л.Кашковский, Ю.С.Сюткина // Химическая физика и мезоскопия. 2009. Т. 11, № 2, С. 229 -234.

Подписано в печать 16.09.2010 Тираж 100 экз. Заказ №09-2010. Формат 60x90/16

Издательство РМИАЦ МЗ УР 426076, Удмуртская Республика, г. Ижевск, ул. Свободы, 139

Отпечатано на предприятии ООО "Мединформсервис" С оригинал-макета Заказчика 426076, Удмуртская Республика, г. Ижевск, ул. Свободы, 139

21225

2luyj-' ■

2009128112

Оглавление диссертации Кашковский, Максим Леонидович :: 2010 :: Смоленск

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ УЧАСТИЯ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ОРГАН ЗРЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

2.1. Роль физико-химических показателей качества лекарственных средств в реализации местного и резорбтивного видов действия

2.2. Значение физико-химических показателей качества лекарственных средств для локальной офтальмофармакокинетики и офтальмофармакодинамики.

2.3. Использование контролируемых и неконтролируемых показателей качества лекарственных препаратов для повышения эффективности и безопасности их местного применения в офтальмологической практике.

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Ретроспективное определение перечня, путей введения и качества лекарств, применяемых в офтальмологической практике

3.2. Определение температурного режима, осмотической и кислотной активности растворов лекарственных средств, произведенных в виде глазных капель и растворов для инъекций.25 3.3 Регистрация и оценка симптомов воспаления в органе зрения после введения лекарственных средств условиях эксперимента и клиники.

3.4. Статистическая обработка результатов исследований.

МАТЕРИАЛЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

4. КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЛОКАЛЬНОЙ ОФТАЛЬМОФАРМАКОКИНЕТИКИ И ЛОКАЛЬНОЙ ОФТАЛЬМОФАРМАКОДИНАМИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.

4.1. Выяснение клинико-фармакологических и офтальмологических проблем, связанных с выбором, назначением и введением лекарственных препаратов в орган зрения в виде глазных капель

4.2 Выяснение клинико-фармакологических и офтальмологических проблем, связанных с выбором, назначением и введением лекарственных препаратов в орган зрения в виде растворов для инъекций.

5. ИЗУЧЕНИЕ ДИАПАЗОНОВ ТЕМПЕРАТУРНОГО РЕЖИМА, ОСМОТИЧЕСКОЙ И ЩЕЛОЧНОЙ АКТИВНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ВВОДИМЫХ В ОРГАН ЗРЕНИЯ.

5.1. Определение диапазона осмотической активности некоторых лекарственных средств, произведенных в виде глазных капель и растворов для инъекций.

5.2. Определение диапазона щелочности некоторых лекарственных средств, произведенных в виде глазных капель и растворов для инъекций.

5.3 Определение диапазона температуры лекарственных средств, вводимых в орган зрения в условиях клиники.

5.4 Динамика температурной, осмотической и щелочной активности патологического биологического отделяемого органа зрения.

6. ИЗУЧЕНИЕ ТЕРМОЗАВИСИМОСТИ РАЗДРАЖАЮЖЩЕГО . ДЕЙСТВИИЯ НЕКОТОРЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА

СЛИЗИСТЫЕ ОБОЛОЧКИ ОРГАНА ЗРЕНИЯ И ПОДКОЖНО

ЖИРОВУЮ КЛЕТЧАТКУ

6.1. Исследование особенностей раздражающего действия на глаз поросенка растворов 20% сульфацила натрия, 0,9% натрия хлорида и раствора 0,1% дексаметазона в условиях гипо-, нормо-, и гипертермии препарата.

6.2. Исследование особенностей раздражающего действия на ПЖК поросенка растворов 0.9% натрия хлорида и 0.1% раствора дексаметазона в условиях гипо-, нормо-, и гипертермии препарата.

7. РАЗРАБОТКА НОВЫХ СПОСОБОВ .И УСТРОЙСТВ ДЛЯ

ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ОРГАНА ЗРЕНИЯ.

8. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

9.ВЫВОД Ы.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Кашковский, Максим Леонидович, автореферат

Актуальность проблемы.

Применяемые для лечения заболеваний органа зрения лекарства нередко вводятся непосредственно в конъюнктивальную полость и в иные структуры и ткани глаза. При этом в органе зрения реализуется местное действие лекарств, которое не всегда соответствует их общему действию во всем организме пациента. В последние годы установлено, что местное действие лекарств на кровь при внутривенных инъекциях и на подкожно-жировую клетчатку при подкожных инъекциях определяется в значительной мере качеством применяемых препаратов и физико-химическими факторами их взаимодействия с тканями на путях введения (Стрелков Н.С. и соавт., 2002; Ураков A.JI. и соавт., 2007).

Однако зависимость локальной офтальмофармакокинетики и офтальмофармакодинамики растворов лекарственных средств от физико-химических факторов взаимодействия с тканями органа зрения остается не достаточно изученной (Логвиненко C.B., 2005; Ураков A.JI. и соавт., 2007; Харкевич Д.А., 2007). Причем, считается, что физико-химическое состояние глазных капель полностью соответствует состоянию слезной жидкости. В то же время показано, что каждое лекарственное средство может иметь разные показатели качества, например температуру, а это, в свою очередь, может изменять локальную фармакокинетику и фармакодинамику препаратов на путях введения (Сергеев П.В., Шимановский Л.Н., 1987; Ураков A.JI. 1997). Кроме этого, существенное влияние на местное действие лекарств могут оказывать изменения рН, осмотической активности, вязкости и удельного веса препаратов (Коровяков А.П., и соавт., 2003; Иванова Л.Б., 2009; Толстолуцкий А.Ю., 2010).

Цель исследования.

Задачи исследования:

2. Исследовать в эксперименте и клинике особенности офтальмофармакокинетики и офтальмофармакодинамики лекарственных средств в условиях локальной гипо- и гипертермии.

3. Изучить зависимость местного действия лекарств от величины их рН и осмотической активности.

Научная новизна результатов.

Впервые показано, что качественные «глазные капли» и «растворы для инъекций», содержащие одно и то же лекарственное средство, но произведенные разными производителями и представляющие разные серии продукции, отличаются друг от друга физико-химическими показателями качества и локальной токсичностью. Впервые предложено оценивать безопасность глазных капель по их локальной токсичности для органа зрения у поросят. Впервые в эксперементальных и клинических условиях установлены закономерности местной офтальмофармакокинетики и офтальмофармакодинамики лекарственных средств с учетом их физико-химических показателей качества и локальной токсичности. Установлено, что введение в конъюнктивальную полость холодных, горячих, либо гипо- или гиперосмотических водных растворов натрия хлорида, раствора 20% сульфацила натрия, обладающего чрезмерной гиперосмотичностью, вызывает раздражение органа зрения и его воспалительную реакцию в виде локальной гипертермии и гиперемии склер, чувства жжения в глазу, повышенной слезоточивости и блефароспазма, переходящего затем в период учащеного мигания век.

Научно-практическая ценность работы.

Установлено, что нормотермия, изощелочность и изоосмотичность растворов лекарственных средств повышает безопасность их местного действия на орган зрения, а гиперосмотичность, гипертермичность и гиперкислотность повышают локальную токсичность препаратов, которая может быть выявлена по локальной гипертермии. Для оценки офтальмотоксичности лекарственных средств по степени локальной гипертермии предложено проводить мониторинговое исследование динамики локальной температуры органа зрения в инфракрасном диапазоне спектра излучения с помощью тепловизора после введения в глаз исследуемого препарата. Показано, что слезоточивое действие растворов лекарственных средств с гиперосмотической активностью может быть устранено путем разведения их водой для инъекций вплоть до изоосмотического уровня, либо путем предварительной анестезии конъюнктивальной полости за счет введения в нее 1 - 2-х капель раствора 0,25% новокаина или 2% лидокаина гидрохлорида.

Выяснено, что среди современных глазных капель отсутствуют препараты, предназначенные для эффективного разжижения густых гнойных масс. Обнаружено, что эффективным пиолитическим действием обладает раствор 4% натрия гидрокарбоната при температурном режиме +37 - + 42°С. Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены в деятельность ООО «Поликлиника Медлайф» города Перми. Материалы диссертации используются в преподавательской деятельности кафедры общей и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия Росздрава».

Основные положения, выносимые на защиту: 1. Температурный режим, щелочность и осмотическая активность растворов лекарственных средств являются факторами взаимодействия, изменяющими офтальмофармакокинетику и офтальмофармакодинамику лекарств при их введении в орган зрения, поэтому должны учитываться при введении препаратов в глаз.

3. Внутрикожная и подкожная инъекция охлажденного до +18 -+20°С раствора лекарственного средства позволяет визуализировать локализацию, размеры и процесс рассасывания медикаментозного инфильтрата в инфракрасном диапазоне спектра излучения за счет термоконтрастирования тканей.

Апробация работы.

Материалы работы были доложены на конференции «Фармация и общественное здоровье» (г. Екатеринбург, 17 февраля 2009 г.), на межрегиональной научно-практической конференции «Здоровье финно-угорской молодежи. Роль семьи в формировании здоровья» (г. Ижевск, 2122 мая 2009 г.), на ХУ111 Российском симпозиуме с международным участием «Современные аспекты хирургической эндокринологии» (г. Ижевск, 9-11 сентября 2009 г.), на совместном заседании кафедр общей и клинической фармакологии, хирургических болезней, акушерства и гинекологии ИГМА (2010).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 11 работ, из них 5 публикации в журналах, рекомендованных ВАК, получены 2 патента РФ на изобретения № 2387465 и № 2396562.

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста. Она состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, 6 глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических

Заключение диссертационного исследования на тему "Температура,щелочность и осмотическая активность лекарств как факторы их местного действия на орган зрения"

9.ВЫВОДЫ

0,25% новокаина устраняет их гиперосмотическую активность и локальную токсичность для тканей органа зрения и подкожно-жировой клетчатки.

5. Инстилляция в конъюнктивальную полость при гнойном конъюнктивите раствора 4% гидрокарбоната натрия при температуре +37 - +42°С ускоряет разжижение густого гноя и оптимизирует лечение за счет выраженного пиолитического действия.

6. Непрерывный мониторинг с помощью тепловизора теплоизлучения органа зрения после введения в него лекарственного средства позволяет контролировать динамику локальной температуры. При этом локальная изо- и гипотермия свидетельствуют о безопасности, а локальная гипертермия свидетельствует о локальной токсичности препарата.

10. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

4. Для оценки локальной токсичности раствора лекарственного средства его закапывают в минимальной разовой дозе в конъюнктивальную полость бодрствующего поросенка, после чего измеряют температуру органа зрения с помощью тепловизора и при развитии локальной гипертермии в первые минуты после введения лекарства выдают заключение о высокой локальной токсичности препарата.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Кашковский, Максим Леонидович

1. Аладышева Ж.И. Стратегия управления рисками в сфере обращения лекарственных средств.// Аладышева Ж.И., Воробьев A.A.// Вестник РАМН.-2005. №. 11.-С. 37-41.

2. Арушанян Э.Б. Хронофармакология. Ставрополь. Изд-во: СГМА, 2000. - 422 с.

3. Астахов В.А. Влияние эпидуральной анестезии на центральную гемодинамику при вмешательствах на прямой кишке, сопровождающихся лимфадемномэктомией// Астахов В.А., Хачатурова Э.А., Крикунова A.A.// Вестник интенсивной терапии. 2004. № 1. — С. 82-83.

4. Балткайс Я.Я. Взаимодействие лекарственных веществ (фармакотерапевтические аспекты). /Балткайс Я. Я., Фатеев В.А.// М.: Медицина, 1991. - 304 с.

5. Баркаган З.С. От больного к открытию: традиционный путь распознавания ранее неизвестных болезней и компонентов биологических систем// Тер. Архив. 2004. - № 7. - С. 92 94.

6. Ю.Беленький А.Г. Эпидуральные инъекции в лечении вертебрального корешкового синдрома.// Consilium medicum 2004 -. № 8.- С 555 - 557.

7. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия /Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К.// М.: "Универсум Паблишинг", 1997.- 532с.

8. Большая Российская энциклопедия лекарственных средств: в 2-х т. Том 1 / председатель редколлегии Ю.Л.Шевченко. М.: Ремедиум, 2001. -354с.

9. Большая Российская энциклопедия лекарственных средств: в 2-х т. Том 2 / председатель редколлегии Ю.Л.Шевченко. М.: Ремедиум, 2001. -821с.

10. Бондарева Л.В. Мониторинг качества лекарственных средств, находящихся в обороте на региональном фармацевтическом рынке. /Бондарева Л. В., Шаповалов В.В., Шаповалова В.А. // Человек и лекарство: IX Российский национальный конгресс. М., 2002. - 832 с.

11. Борзунов Е. Е. Осмолярность и несовместимость некоторых растворов для инъекций /Борзунов Е. Е., Корынюк Е.К., Шумило Т.В.// Врачебное дело. 1990. - № 11. - С. 98-99.

12. Бояринцева A.B. Клинические особенности реализации местного действия ринотропных лекарственных средств с учетом морфофункционального состояния слизистой оболочки полости носа: Автореф. дис. канд. мед. наук. Саранск., 2004. 25 с.

13. Бруххаузен Ф.Фон Фармакотерапия. Клиническая фармакология /Бруххаузен Ф.Фон, Вельхенер X., Гробекер X. и др./: Практическое руководство / Под ред. Г. Фюльграффа, Д. Пальма // Пер. с нем. Г.И. Шаранды и др. Минск, Беларусь, 1996.-689 с.

14. Быков В.Л. Цитологии и общая гистология (функциональная морфология клеток и тканей человека).- СПб.: СОТИС, 1999. 243с.

15. Ватулин В.В. Клинико-фармакологические возможности в повышении эффективности и безопасности регионарного введения растворов лекарственных средств в пальцы кисти: Автореф. дис. канд. мед. наук. Саранск., 2006. 21 с.

16. Витер В.И. Вопросы экспертизы фальсифицированных лекарственных средств в судебной медицине и фармации // Проблемы экспертизы в медицине. 2003. - №3. - с. 29-30.

17. Воробьев П.А. Кого, как, чем и зачем мы лечим.// Клиническая геронтология. 2005. - № 1. - С. 4 - 12.

18. Воробьев C.JI. Новые подходы к организации клинико-анатомического анализа в лечебно-профилактических учреждениях// Воробьев С.Л., Чибисов В.Н.// Архив патологии. 2005. - № 5. - С. 56 -60.

19. Вудли М. Терапевтический справочник Вашингтонского университета. /Вудли М, Уэлан А. // — М. ¡Медицина, 1995. 831 с.

20. Гаевый М.Д. Фармакотерапия с основами клинической фармакологии./ Гаевый М. Д., Галенко-Ярошевский П.Р., Петров В.И. и др. // Волгоград. 1996. - 451 с.

21. Генис Р. Биомембраны: Молекулярная структура и функции: Пер с англ./Генис P. /- М.: Мир, 1997. 624с., ил.

22. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / Под ред. А. Г. Чучалина. М. - 2002. - 160 с.

23. Государственная Фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа / МЗ СССР. 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987. - 336 с.

24. Государственная Фармакопея СССР: Вып: 2 / МЗ СССР. М.: Медицина, 1989. - 664 с.

25. Грэхам-Смит Д.Г. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. /Грэхам — Смит Д. Г., Аронсон Дж.К.// -М.: Медицина 2000. - 744 с.

26. Данилов Р.К. Руководство по гистологии/ Под ред. Р. К. Данилова, В. Л. Быкова.// С-Пб.: СпецЛит, 2001. - Том I. - 495 с.

27. Жданов К.В. Коагулопатия дефицита, обусловленная нарушением синтеза К-витаминзависимых факторов свертывания крови, у больного хроническим гепатитом С на фоне противовирусной терапии.// Жданов

28. К.В., Гусев Д.А., Лобзин Ю.В. и др.// Рос. Журнал Гастроэнтерол., Гепатол., Колопроктол. 2004. - № 2. - С. 61 - 63.

29. Жердев В.П. Гармонизация проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов: вопросы и их возможное решение/ В. П. Жердев, Г. Б. Колыванов, А. А. Литвин и др.// Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003. - № 2. — С. 60-64.

30. Жердев В.П. Роль и организация фармакокинетических исследований//Жердев В.П., Литвин A.A.// Клиническая фармакокинетика. -2005.-№2(3).-С. 1-3.

31. Иванов C.B. Экспериментально-клиническое исследование влияния некоторых показателей качества глазных капель на морфофункциональное состояние глаза: Автореферат канд. дисс. Саранск. 2004.- 17 с.

32. Каркищенко H.H. Фармакокинетика/ H.H. Каркищенко, В.В. Хоронько, С. А. Сергеева и др./. Ростов н/Д.: Феникс, 2001. - 384 с.

33. Каркищенко H.H. Фармакологические основы терапии: Рук-во и справочник для врачей и студентов. М.: IMP — Медицина, 1996. - 560 с.

34. Кассиль B.JI. Руководство по интенсивной терапии (в клинике внутренних болезней). /Кассиль В. JL, Руда М. Я.// М.: Медицина, 1976. -224 с.

35. Касумова К.В. Разработка методик анализа лекарств в лекарственных формах/К.В. Касумова, В. Д. Урибе-Эчевария, JI. И. Коваленко и др.// Актуальные проблемы современной фармации: Сб. научн. трудов. М, 1986. - С. 46-49.

36. Катсунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология: в 2-х томах. -Пер. с англ./ Катсунг Б.Г./ — М. — СПб: Бином Невский Диалект, 1998. -Т.1-612 е.; Т.2.-670 с.

37. Кирсанов В.И. Установка для определения концентрации осмотически активных веществ в биологических жидкостях. /Кирсанов В.И., Монин Ю.Г., Соколова М.М. // Физиологический журнал СССР. -1976. Т.ХИ, № 10. - С. 1546-1548.

38. Клиническая фармакология. /Ред. В. Г. Кукес. — М.: Издательство Московской медицинской академии. 1991. 444 с.

39. Клинические рекомендации. Стандарты ведения больных. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 928 с.

40. Краснюк И.И. Стандартизация и совершенствование методов контроля технологического процесса инфузионных лекарственных препаратов на основе осмотических характеристик: Автореф. дис. . докт. мед. наук.-/Краснюк И.И./М, 1999. 46 с.

41. Крылов Ю.Ф. Фармакология: учебник /Крылов Ю. Ф., Бобырев В.М. // М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 1999. - 352 с.

42. Кукес В.Г. Взаимодействие лекарственных средств/ Кукес В.Г., Рудаков А.Г.//Клиническая медицина.-1984.-№6.-С.9-16

43. Кукес В.Г. Клиническая фармакология: Учебник /Научн. Ред. А.З. Байгурина. 2 изд. перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. - 528 с.

44. Курпешев O.K. Возможности и перспективы использования гипертермии в медицине /Курпешев O.K./ Клиническая медицина.-1996.-№1.-С.14-16

45. Ленг Ричард. Приоритетные лекарственные средства для Европы и мира // Клиническая фармакология и терапия.-2005.-№4.-Приложение.-(Тезисы конференции «Качественное использование лекарств и фармаконадзор».- Казань, 12-14 октября 2005 г.).- С. 38

46. Лоуренс Д. Р. Клиническая фармакология / Д.Р. Лоуренс, П.Н. Бенитт// Пер. с англ. М.: Медицина, 1993. - 640 с.

47. МакКулу Лила Использование информационных технологий в здравоохранении // Клиническая фармакология и терапия.-2005.-№4,-Приложение.- (Тезисы конференции «Качественное использование лекарств и фармаконадзор».- Казань, 12-14 октября 2005 г.).- С. 16

48. Машковский М.Д. Лекарственные средства 14-е изд./М.: Медицина, 2000.-Т. 1.- 540 с.

49. Машковский М.Д. Лекарственные средства 14-е изд./М.: Медицина, 2000.-Т. 2.- 608 с.

50. Михайлов И.Б. Клиническая фармакология: Учебник для студ. пед. и леч. ф-в в мед. вузах. :"Фолиант" СПб, 1998, 496 с.

51. Михайлов И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии Руководство для врачей — СПб.: Фолиант. - 2001 .-736 с.

52. Михайлов И.Б. Основы рациональной фармакотерапии.-СПб.:Фолиант, 1999. 480 с.

53. Пальчун В.Т. Основные критерии доказательной медицины. Вестник отолоарингологии. — 2005. № 2.- С. 4 — 7.

54. Пирузян Л.А. Метаболический паспорт человека — основа новой стратегии в фармакологии.// Анестезиология и реаниматология. — 2005. -№ 2. — С. 4 11.

55. Покровский В.И. Эпидемиологический подход и причинная обусловленность болезней человека// Покровский В.И., Брико Н.И.// Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2005. № 6. — С. 4 — 8.

56. Практическое руководство по разработке и внедрению формулярной системы в лечебных учреждениях/ Проект "Рациональныйфармацевтический менеджмент в России" Арлингтон, Вирджиния / Москва, Россия, 1997.

57. Практическое руководство по регистрации лекарственных средств. -М.: «Информационно-издательское агентство «Ремедиум», 2001. 256 с.

58. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. М.: ООО «PJIC-2004». 2004. 1502 с.

59. Руководство по диагностике, лечению и профилактике бронхиальной астмы / Под ред. А. Г. Чучалина. М. - 2005. - 51 с.

60. Руководство по рациональному использованию лекарственных средств / под ред. А.Г. Чучалина, Ю.Б. Белоусова, Р.У. Хабриева, JI.E. Зиганшиной. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 768 с.

61. Руководство по стандартизации лекарственных средств. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2006. - 352 с.

62. Рязанцева Т.П. Экспериментально-клиническое исследование влияния кристаллоидных и коллоидных плазмозамещающих жидкостей на осмолярность плазмы при гипо-, нормо- и гиперосмолярных состояниях: Автореф. дис. . канд. мед. наук.- Саранск, 2003.-24 с.

63. Сергеев П. В. Очерки биохимической фармакологии / П. В. Сергеев, П. А. Галенко Ярошевский, H. JI. Шимановский.// М.: РЦ «Фармед-инфо», 1996.-384 с.

64. Сергеев П.В. Рецепторы физиологически активных веществ /Сергеев П.В., Шимановский Н.Л.// М.: Медицина, 1987. 400с., ил.

65. Середенин С.Б. Генетико-биохимическое развитие проблемы индивидуальной чувствительности к лекарственным средствам /Середенин С.Б., Вальдман Е.А.// Экспериментальная и клиническая фармакология. -2003. -т.66. -№2.- С.57-59.

66. Середенин С.Б. Тревога и нейродегенерация, общие химические пути и возможности для фармакологической регуляции// Середенин С.Б., Яркова М.А.// Материалы 4-й международной конференции

67. Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (13-16 марта 2006 г. Москва) М. -2006. -С. 66.

68. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. Изд. 12-е, перераб., исправл. и дополненное. М.: ЗАО «АстраФармСервис». — 2006. 1632 с.

69. Стрелков Н. С. Способ инфузионного введения лекарственных средств больным сахарным диабетом/ Н.С. Стрелков, А. Л. Ураков, А. П. Коровяков и др.// Изобретения. Полезные модели. 2003. - № 9. - с. 312.

70. Таричко Ю.В. Хирургия без донорской крови. /Таричко Ю.В., Ермолов A.C., Немытин Ю.В., и др./ Хирургия. 2004. - № 10. — С. 63 — 67.

71. Тихомирова М.Ю. Влияние некоторых физико-химических показателей качества лекарств на их фармакодинамику при введении в ликвор: Автореф. дис. канд. мед. наук. Саранск., 2004.- 20 с.

72. Ураков A.JI. Изменение состояния крови при введении в нее плазмозамещающих жидкостей и растворов иных лекарственных средств. /Ураков A.JL, Уракова H.A., Коровяков А.П.// Тюменский медицинский журнал. 2002. - №2. - С. 50-52.

73. Ураков A.JI. Использование закономерностей гравитационной внутриполостной фармакокинетики лекарственных средств для управления процессом их перемещения внутри полостей./ Ураков A.JI., Уракова H.A.// Биомедицина. 2006. - № 4. - С. 66 - 67.

74. Ураков A.JI. Как действуют лекарства внутри нас. (Самоучитель по фармакологии). Ижевск: Удмуртия. — 1993. - 432 с.

75. Ураков A.JI. Медицинская фармакология и основы медицинской термофармакологии /Ураков A.JI. / Труды Ижевской государственной медицинской академии. Ижевск, 1998. - T.XXXVI. - С.59-63.

76. Ураков A.JI. Морфологическая характеристика постинъекционного медикаментозного инфильтрата тканей /Ураков A.JI., Садилова П.Ю., Ватулин В.В./ Морфологические ведомости. 2004.- № 3 4. — С. 64.

77. Ураков А.Л. Основы клинической фармакологии. Ижевск: Ижевский полиграфкомбинат, - 1997. - 164.

78. Ураков А.Л. Рецепт на температуру. Ижевск: Удмуртия, 1988. - 80с.

79. Ураков А. Л. Способ биологической оценки степени постинъекционной безопасности лекарственных средств /Ураков А.Л., Стрелков Н.С., Садилова П.Ю. и др./ Проблемы экспертизы в медицине. -2006.-№4.-С. 67-69.

80. Ураков А.Л. Экспертиза правильности выбора, эффективности и безопасности применения антидотов при инъекционном введении раствора кальция хлорида в подкожно-жировую клетчатку /Ураков А.Л., Уракова

81. H.A., Садилова П.Ю./ Проблемы экспертизы в медицине. 2006. - № 4. -С. 42 - 44.

82. Ураков A.JI. Экспертиза причин развития постинъекционного некроза тканей на примере инъекционного введения раствора диклофенака натрия/Ураков A.JL, Стрелков Н.С., Любимова Н.Е. и др./ Проблемы экспертизы в медицине. — 2005. № 3. — С.34 — 36.

83. Уракова H.A. Клиническая термозависимость местного действия лекарственных средств /Уракова H.A., Стрелкова Т.Н., Соколова Н.В./ Труды Ижевской государственной медицинской академии. Т. XLII. Ижевск: Экспертиза.- 2004.-С. 45

84. Федоров В.Д. Учение о ране: от A.B. Вишневского до наших дней./ Федоров В.Д., Светухин A.M., Глянцев С.П./ Хирургия. 2004.- № 8. - С. 56-58.

85. Фисенко В. Сосудистый компонент ремоделирования при бронхиальной астме и эффекты лекарственных средств // Врач. 2007. - № 1.-С. 17-18.

86. Фисенко В.О механизме действия и побочных эффектах теофиллина / Фисенко В., Чичкова H./ Врач. 2004. - № 7. - С. 52-54.

87. Фисенко В. Принципы действия глюкокортикостероидов при бронхиальной астме / Фисенко В., Чичкова Н. / Врач. 2006. - № 2. - С. 5257.

88. Фисенко В. Ремоделирование при бронхиальной астме: принципы формирования и возможности фармакологического воздействия/ Фисенко В., Чичкова Н. / Врач. 2006.-№ 12.-С. 14-20.

89. Хабриев Р.У. Качество лекарственных средств на российском фармацевтическом рынке: основные тенденции// Хабриев Р.У., Ягудина Р.И.// Фармация. 2005. - № 4. - С. 22 - 24.

90. Хабриев Р.У. Современные проблемы защиты интересов социально уязвимых граждан при оказании лекарственной помощи// Хабриев Р.У., Тельнова Е.А., Пархоменко Д.В.// Фармация. 2005 - № 4. - С. 5 - 8.

91. Харкевич Д. А. Фармакология: Учебник— 6-ое изд., перераб. и доп. -М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. 661 с.

92. Харкевич Д.А. Фармакология: Учебник. 7-е изд. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - 728 с.

93. Чекман И. С. Осложнения фармакотерапии К.: Здоров'я, 1980. -235 с.

94. Adriansson С. The use of topical anaesthesia at children's minor lacerations: an experimental study. / Adriansson C, Suserud BO, Bergbom I. //Accid Emerg Nurs. 2004 Apr;12(2):74-84.

95. Albaugh J.A. Intracavernosal injection algorithm. Urol. Nurs. 2006 Dec;26(6):449-53.

96. Anbinder A.L., Junqueira J.C., Mancini M.N., Balducci I., Rocha R.F., Carvalho Y.R. Influence of simvastatin on bone regeneration of tibial defects and blood cholesterol level in rats. Braz. Dent. J. 2006;17(4):267-73.

97. Andres A.M., Burgos L., Lopez Gutierrez J.C., Encinas J.L., Diaz M., Rivas S., Ros Z. Treatment protocol for extravasation lesions Cir. Pediatr. 2006 Jul;19(3):136-9. Spanish.

98. Arevalo M.I. Rapid skin anesthesia using a new topical amethocaine formulation: a preclinical study.// Arevalo MI, Escribano E, Calpena A, Domenech J. / Anesth Analg. 2004 May;98(5): 1407-12, table of contents.

99. Berardi T. Subareolar injection for sentinel lymph node biopsy in multiple breast cancer G. Chir. 2006 Nov-Dec;27(l 1-12):436-41. Italian.

100. Brown D. Local anesthesia for vein cannulation: a comparison of two solutions.J Infus Nurs. 2004 Mar-Apr;27(2):85-8.

101. Butcher D. Pharmacological techniques for managing acute pain in emergency departments. Emerg. Nurse. 2004 Apr;12(l):26-35; quiz 36. Review.

102. Carrillo M.M. Prospective study comparing lidocaine 2% jelly versus sub-Tenon's anaesthesia for trabeculectomy surgery. / Carrillo MM, Buys YM, Faingold D, Trope GE.//Br J Ophthalmol. 2004 Aug;88(8): 1004-7.

103. Chen S., Liu X.M. Effect of Salvia miltiorrhiza injection on hyperpolarization-activated current channels in dorsal root ganglion neurons of rats. Yao. Xue. Xue. Bao. 2006 Nov;41(l l):1038-43.

104. Chetta A., Zanini A., Olivieri D. Therapeutic approach to vascular remodeling in asthma // Pulm. Pharmacol. Therap. 2007. - Vol. 20. - P. 1-8.

105. Cui Y., Bai J. Comparison of Parameter Estimations Using Dual-Input and Arterial-Input in Liver Kinetic Studies of FDG Metabolism. Conf. Proc. IEEE Eng. Med. Biol. Soc. 2005;3:2345-8.

106. Ertugrul F. A comparison of the efficacies of different pre-treatment drugs in resolving the injection pain of rocuronium. J Int Med Res. 2006 Nov-Dec;34(6):665-70.

107. Estebe J.P. Contralateral effect of amitriptyline and bupivacaine for sciatic nerve block in an animal model of inflammation./ Estebe JP, Gentili ME, Corre PL, Leduc C, et al// Br J Anaesth. 2004 Sep 17- P. 751-753

108. Fang N., Meng P., Zhang H., Sun Y., Chen D.D. Systematic optimization of exhaustive electrokinetic injection combined with micellar sweeping in capillary electrophoresis. Analyst. 2007 Feb; 132(2): 127-34.

109. Follet H., Li J., Phipps R.J., Hui S., Condon K., Burr D.B. Risedronate and alendronate suppress osteocyte apoptosis following cyclic fatigue loading. Bone. 2006 Dec 19.

110. Fu L.M., Lin C.H., Chang G.L. Multiple volume injection technique for high-resolution DNA sample detection utilizing planar microfluidic chip. Conf. Proc. IEEE Eng. Med. Biol. Soc. 2004;7:5017-20.

111. Gomis A., Miralles A., Schmidt R.F., Belmonte C. Nocicep-tive nerve activity in an experimental model of knee joint osteoarthritis of the guinea pig: Effect of intra-articular hyaluronan application. Pain. 2006 Dec 29

112. Gunnlaugsdottir E., Oehman D.O., Gunnarsdottir S.G., Stefansson E. Macular oedema and intravitreal triamcinolone injections. Laeknabladid. 2006 Dec;92(12):847-57. Icelandic.

113. Hadzic A. Combination of intraneural injection and high injection pressure leads to fascicular injury and neurologic deficits in dogs/ Hadzic A, Dilberovic F, Shah S, Kulenovic A. et al //. Reg Anesth Pain Med. 2004 Sep-Oct;29(5):417-23.

114. Hanniffy S.B., Carter A.T., Hitchin E., Wells J.M. Mucosal delivery of a pneumococcal vaccine using Lactococcus lactis affords protection against respiratory infection. J. Infect. Dis. 2007 Jan 15; 195(2): 185-93.

115. Harrod S.B., Booze R.M., Mactutus C.F. Sex differences in nicotine levels following repeated intravenous injection in rats are attenuated by gonadectomy. Pharmacol. Biochem. Behav. 2006 Dec 20

116. Hsiao C.C., Jao J.C., Ting Y.N., Pan H.B., Lai S.T., Chen P.C. The Quantitative Assessment of Gd-DTPA in Contrast Enhanced Magnetic Resonance Angiography. Conf. Proc. IEEE Eng. Med. Biol. Soc. 2005;2:1385-7.

117. Huang S.Y., Wang C.C., Chang W.K., Chan K.H., Chu C.C. Intravenous propofol precipitates the hypotension induced by inadvertent epidural thiopental injection. Acta. Anaesthesiol. Taiwan. 2006 Dec;44(4):239-42.

118. Hung M.H., Wang Y.M., Chia Y.Y., Chou Y.M., Liu K. Intramyometrial injection of vasopressin causes bradycardia and cardiac arrest — report of two cases. Acta. Anaesthesiol. Taiwan. 2006 Dec;44(4):243-7.

119. Ichimura K. Application and limitation of office surgeries in the field of Otorhinolaryngology Nippon. Jibiinkoka. Gakkai. Kaiho. 2006 Nov;109(ll):767-73. Review. Japanese.

120. Ivanova V.F., Puzyrev A.A. Structure-functional changes in the rat pancreas after glucose injection. Morfologiia. 2006;129(1):67-71. Russian.

121. Jao J.C., Wang Y.M., Ou M.H., Hsie Chen S., Chen Y.K., Jaw T.S., Liu G.C., Chen P.C. The Characterization and Imaging Behavior of a New Developed Paramagnetic Contrast Agent NMG2Gd(TTDA-BOM).Conf. Proc. IEEE Eng. Med. Biol. Soc. 2005;2:1650-1.

122. Justis N., Zhang D.Y., Lo Y.H. Integrated dynamic fluidic lens system for in vivo biological imaging. Conf. Proc. IEEE Eng. Med. Biol. Soc. 2004;2:1256-9.

123. Kalpadakis P. Muscle surgery in patients with Graves' disease using topical anesthesia./ Kalpadakis P, Rudolph G, Mueller A, Boergen KP. //Ophthalmology. 2004 Aug;lll(8):1563-8.

124. Kaya M. A low-dose bupivacaine: a comparison of hyperbaric and hypobaric solutions for unilateral spinal anesthesia. / Kaya M, Oguz S, Asian K, Kadiogullari N.//Reg Anesth Pain Med. 2004 Jan-Feb;29(l): 17-22.

125. Kenkel J.M. Pharmacokinetics and safety of lidocaine and monoethylglycinexylidide in liposuction: a microdialysis study. / Kenkel JM, Lipschitz AH, Shepherd G, Armstrong VW //Plast Reconstr Surg. 2004 Aug; 114(2):516-24; discussion 525-6.

126. Kermode M., Muani V. Injection practices in the formal & informal healthcare sectors in rural north India. Indian J. Med. Res. 2006 Nov; 124(5):513-20.

127. Konopka T., Nalepa P., Rzepecka-Wozniak E. Long-term survival after a suicidal intravenous injection of mercury. Arch. Med. Sadowej. Kryminol. 2006 Oct-Dec;56(4):267-70. Polish.

128. Lad E.M., Moshfeghi D.M. Minimizing the risk of endophthalmitis following intravitreal injections. Compr. Ophthalmol. Update. 2006 Nov-Dec;7(6):277-84.

129. Lee D.H., Jee D.L., Kim S.Y., Kim J.M., Lee H.M. Magnesium sulphate attenuates tourniquet-induced hypertension and spinal c-fos mRNA expression: a comparison with ketamine. J Int Med Res. 2006 Nov-Dec;34(6):573-84.

130. Lee E.W., Hariprasad S.M., Mieler W.F., Newman T.L., Apte R.S. Short-term Intraocular Pressure Trends After Intravitreal Triamcinolone Injection. Am. J. Ophthalmol. 2007 Feb;143(2):365-7.

131. Li Z., Shi G., Zhang S. A clinic study on treatment of chronic frontal sinusitis with endoscopic surgery and permanent implantation of a place holder. Lin. Chuang. Er. Bi. Yan. Hou. Ke. Za. Zhi. 2006 Dec;20(23): 1065-8. Chinese.

132. Liang Y., Wei H., Zhang J., Hou L., Luo X. Efficacy of subcutaneous administration of gonadotropin-releasing hormone agonist on idiopathic central precocious puberty. J. Huazhong Univ. Sci. Technolog. Med. Sci. 2006;26(5):558-61.

133. Lim E.C., Quek A.M., Seet R.C. Botulinum Toxin-A injections via electrical motor point stimulation to treat writer's cramp: Pilot study. Neurol. Neurophysiol. Neurosci. 2006 Jun 30;:4.

134. Liu J.P., Dai C.F., Wang Z.M., Chi F.L., Tian J., Da C.D. Distribution of gentamicin in inner ear after intratympanic gentamicin injection. Zhonghua Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi. 2006 Nov;41(l l):851-6. Chinese.

135. Liu Y., Wang M. Manufacture and characterization of a bioactive and biodegradable composite developed for bone tissue repair. Conf. Proc. IEEE Eng. Med. Biol. Soc. 2005;4:4103-6.

136. Liu Y.K., Niu C.Y., Zhao Z.G., Zhang Y.P., Du S.T., Jiang H. Effects of ligustrazine injection on lymph circulation in rats with acute microcirculation disturbance. Zhong Yao Cai. 2006 Sep;29(9):936-40. Chinese.

137. Lockman L.E. Practice tips. Knee joint injections and aspirations: the triangle technique. Can. Fam. Physician. 2006 Nov;52(l 1): 1403-4.

138. Magdalan J., Antonczyk A. Three cases of suicidal morbital intoxication—preparation for euthanasia of small animals Pol. Arch. Med. Wewn. 2006 Feb;115(2):139-43. Polish.

139. Maia Junior O.O., Takahashi W.Y., Bonanomi M.T., Nascimento V.P., Melo C.S. Intravitreal triamcinolone injection in the treatment of idiopathic juxtafoveal telangiectasis. Arq. Bras. Oftalmol. 2006 Nov-Dec;69(6):941-4. Portuguese.

140. Maloney J., Santini J. Jr. Implantable microchips for controlled drug delivery. Conf. Proc. IEEE Eng. Med. Biol. Soc. 2004;4:2668-9.

141. Margolis R, Singh RP, Kaiser PK. Branch retinal vein occlusion: clinical findings, natural history, and management. Compr. Ophthalmol. Update. 2006 Nov-Dec;7(6):265-76.

142. Marsh-Matthews E., Deaton R. Resources and offspring provisioning: a test of the Trexler-DeAngelis model for matrotrophy evolution. Ecology. 2006 Dec;87(12):3014-20.

143. Meairs S., Hennerici M.G. Future developments in neurovascular ultrasound. Front Neurol Neurosci. 2006;21:261-8.

144. Mert T., Gunes Y., Gunay I. Local analgesic efficacy of tramadol following intraplantar injection. Eur. J. Pharmacol. 2006 Dec 1

145. Miller C.A., Lombard F.W., Wu C.T., Hubbard C.J., Silbajoris L., Borel C.O., Niklason L.E. Role of vascular mitogens in subarachnoid hemorrhage-associated cerebral vasculopathy. Neurocrit Care. 2006;5(3):215-21.

146. Miller J.D., Bell J.B., Lee R.J., Tarvin F. Blood return on aspiration before immunotherapy injection. J Allergy Clin Immunol. 2007 Feb;l 19(2):512.

147. Mischi M., Jansen A.H., de Aard R.P., Korsten H.H. Contrast ultrasound methods for left-ventricle ejection fraction measurements. Conf. Proc. IEEE Eng. Med. Biol. Soc. 2005;4:4306-9.

148. Mizogami M. Local anesthetics adsorbed onto infusion balloon./ Mizogami M, Tsuchiya H, Takakura K. // Anesth Analg. 2004 Sep;99(3):764-8

149. Mo Z.X., An S.L., Zhou J.Y. Effects of Caulis Sinomenii and sinomenine on morphine-induced place preference and brain histamine level in mice Nan. Fang. Yi. Ke. Da. Xue. Xue. Bao. 2006 Dec;26(12):1709-13. Chinese.

150. Movahedi AF, Rostami S, Salsali M, Keikhaee B, Moradi A. Effect of local refrigeration prior to venipuncture on pain related responses in school age children. Aust. J. Adv. Nurs. 2006 Dec-2007 Feb;24(2):51-5.

151. Munis JR, Marcukaitis AW, Sprung J. Delayed emergence from anesthesia associated with absent brainstem reflexes following suboccipital craniotomy. Neurocrit Care. 2006;5(3):206-9.

152. Negro S, Rendon AL, Azuara ML, Sanchez Y, Fernandez-Carballido A, Barcia E. Compatibiliity and stability of furosemide and dexamethasone combined in infusion solutions. Arzneimittelforschung. 2006;56(10):714-20.

153. Nelson A.L., Katz T. Initiation and continuation rates seen in 2-year experience with Same Day injections of DMPA. Contraception. 2007 Feb;75(2):84-7.

154. Netzer P, Inauen W. Continuous infusion or repeated intravenous bolus injection of high-dose omeprazole in patients at high risk of rebleeding from peptic ulcers? Am. J. Gastroenterol. 2006 Dec;101(12):2888-9; author reply 2889.

155. Newton D.J. The effect of adjuvant epinephrine concentration on the vasoactivity of the local anesthetics bupivacaine and levobupivacaine in human skin./ Newton DJ, McLeod GA, Khan F, Belch JJ. // Reg Anesth Pain Med. 2004 Jul-Aug;29(4):307-11.

156. Ng K.O., Tsou M.Y., Chao Y.H., Mui W.C., Chow L.H., Chan K.H. Urinary catheterization may not be necessary in minor surgery under spinal anesthesia with long-acting local anesthetics. Acta. Anaesthesiol. Taiwan. 2006 Dec;44(4): 199-204.

157. Niemi-Murola L. Localization of local anesthetic solution by magnetic resonance imaging./ Niemi-Murola L, Krootila K, Kivisaari R, Kangasmaki A.// Ophthalmology. 2004 Feb;l 11(2):342-7.

158. Okere K., Jones M.C. A case of skin hypopigmentation secondary to a corticosteroid injection. South Med J. 2006 Dec;99(12): 1393-4.

159. Park J., Kim D.J., Kim H.Y., Seo J.A., Kim S.G., Baik S.H., Choi D.S. Extensive venous thrombosis of the upper extremity in a diabetic patient with a hyperosmolar hyperglycemic state. Korean. J. Intern. Med. 2006 Dec;21(4):244-7.

160. Park K.S., Kim N.J., Hong J.H., Park M.S., Cha E.J., Lee T.S. PDA based Point-of-care Personal Diabetes Management System. Conf. Proc. IEEE Eng. Med. Biol. Soc. 2005;4:3749-52.

161. Parra L.E., Borja-Cabrera G.P., Santos F.N., Souza L.O., Palatnik-de-Sousa C.B., Menz I. Safety trial using the Leishmune ® vaccine against canine visceral leishmaniasis in Brazil. Vaccine. 2006 Dec 13

162. Raudys S. Trainable fusion rules. II. Small sample-size effects. Neural. Netw. 2006 Dec;19(10):1517-27.

163. Robinson I.C., Gevers E.F. Visualizing and Manipulating Growth Hormone (GH) Responses in Muscle and Other GH Target Tissues. Horm. Res. 2006;66 Suppl 1:35-41.

164. Rooney B.A., Crown E.D., Hulsebosch C.E., McAdoo D.J. Preemptive analgesia with lidocaine prevents Failed Back Surgery Syndrome. Exp. Neurol. 2006 Dec 20.

165. Schramm-Baxter J., Mitragotri S. Investigations of Needle-free Jet Injections. Conf. Proc. IEEE Eng. Med. Biol. Soc. 2004;5:3543-6.

166. Severtson S., Graham C., Mitchell M., Floyd L., Latimer W. Factors associated with HIV and HCV infection among individuals with a history of injection drug use in Baltimore. Retrovirology. 2006 Dec 21;3 Suppl 1:P59.

167. Sivevski A. Spinal anaesthesia for cesarean section with reduced dose of intrathecal bupivacaine plus fentanyl. Prilozi. 2006;27(2):225-37.

168. Smith F.L. Related Articles, Links Influence of intracellular Ca2+ release modulating drugs on bupivacaine infiltration anesthesia in mice./ Smith FL, LeBlanc SJ, Carter R.//Eur J Pain. 2004 Apr;8(2): 153-61.

169. Smith S., Clagett P.G. Human thrombin for treatment of pseudoaneurysms: comparison of bovine and human thrombin sonogram-guided injection. Perspect. Vase. Surg. Endovasc. Ther. 2006 Sep;18(3):267-8.

170. Smuck M., Fuller B.J., Yoder B., Huerta J. Incidence of simultaneous epidural and vascular injection during lumbosacral transforaminal epidural injections. Spine J. 2007 Jan-Feb;7(l):79-82.

171. Spine J. 2007 Jan-Feb;7(l):74-8.

172. Su T., Liu B., Zhao J.H., Zhao Y.F. Cryotherapy combine with pingyangmycin for the treatment of venous malformations Zhonghua Zheng Xing Wai Ke Za Zhi. 2006 Nov;22(6):453-4. Chinese.

173. Suhadev M, Nyamathi AM, Swaminathan S, Venkatesan P, Raja Sakthivel M, Shenbagavalli R, Suresh A, Fahey JL. A pilot study on willingness to participate in future preventive HIV vaccine trials. Indian J Med Res. 2006 Dec; 124(6):631-40.

174. Suitthimeathegorn O, Turton J.A., Mizuuchi H., Florence A.T. Intramuscular absorption and biodistribution of dexamethasone from nonaqueous emulsions in the rat. Int. J. Pharm. 2007 Mar 1;331(2):204-10.

175. Thidarmyint H., Yoshida H., Ito T., He M., Inoue H., Kuwayama H. Combined administration of ghrelin and GHRH synergistically stimulates GH release in Holstein preweaning calves. Domest. Anim. Endocrinol. 2006 Dec 26.

176. Torres R.J., Muccioli C., Casella A.M., Regonha E., Luchini A., Weiss W., Frecceiro P.R. Angiography: safety & economy. Arq. Bras. Oftalmol. 2006 Nov-Dec;69(6):837-43. Portuguese.

177. Vafidis G. Comments on: Minimizing the Risk of Endophthalmitis Following Intravitreal Injections. Compr Ophthalmol Update. 2006 Nov-Dec;7(6):285-6.

178. Walker P., Kannangara S., Bruce W.J., Michael D., Van der Wall H. Lateral Hip Pain: Does Imaging Predict Response to Localized Injection? Clin. Orthop. Relat. Res. 2006 Dec 27

179. Wang H., Li S., Yang M. Synthetical treatment for facial paralysis using static and dynamic techniques Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi. 2006 Dec;20(12): 1189-92. Chinese.

180. Wang Y.C., Guo Q.L., Wang E., Zou W.Y. Spinal anesthesia with low dose sufentanil-bupivacaine in transurethral resection of the prostate. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2006 Dec;31(6):925-8. Chinese.

181. Wei X, Geng F, He D, Qiu J, Xu Y. Liposomal Contrast Agent for CT Imaging of the Liver. Conf. Proc. IEEE. Eng. Med. Biol. Soc. 2005;6(1):5702-5705.

182. Wilson J. W., Hii S. The impotence of the microvasculature in asthma // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2006. - Vol. 6. - P. 51-55.

183. Wu C., Wei J., Gao K., Wang Y. Dibenzothiazoles as novel amyloid-imaging agents. Bioorg Med Chem. 2006 Nov 16;

184. Xu D., Liang Z.P., Wu Y., Kevin Hitchens T., Ho C. High-resolution dynamic imaging of contrast agent uptake in a beating heart. Conf. Proc. IEEE Eng. Med. Biol. Soc. 2005;7:7397-400.

185. Yan J.F., Liu J., Zhou Y.X. Infrared image to evaluate the selective (directional) freezing due to localized injection of thermally important solutions. Conf. Proc. IEEE Eng. Med. Biol. Soc. 2005;4:3559-62.

186. Yao Y.Y., Yin H., Shen B., Chao L., Chao J. Tissue kallikrein infusion prevents cardiomyocyte apoptosis, inflammation and ventricular remodeling after myocardial infarction. Regul. Pept. 2006 Dec 27

187. Yu C.M., Chen C.H., Liu H.T., Dai M.H., Wang I.C., Wang K.C. Subacromial injections of corticosteroids and xylocaine for painful subacromial impingement syndrome. Chang Gung Med. J. 2006 Sep-Oct;29(5):474-9.

188. Zaharoff D.A., Rogers C.J., Hance K.W., Schlom J., Greiner J.W. Chitosan solution enhances both humoral and cell-mediated immune responses to subcutaneous vaccination. Vaccine. 2006 Dec 4.

189. Zhang Y., Liu L.M. The changes in the HIF-1 alpha expression during hypovolemic shock and its role in the pathogenesis of vascular hyporeactivity Zhonghua Shao. Shang. Za. Zhi. 2006 Oct;22(5):343-6. Chinese.

190. Zuckerman A.J. Safety of hepatitis B vaccines. Travel Med Infect Dis. 2004 May;2(2):81-4.