Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Течение беременности и состояние новорожденных при сахарном диабете и гипотиреозе

На правахрукописи

ЗИЛЬБЕР МАРИНА ЮРЬЕВНА

ТЕЧЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И СОСТОЯНИЕ НОВОРОЖДЕННЫХ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ И ГИПОТИРЕОЗЕ

14.00.01. - Акушер ство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении - Уральской государственной медицинской академии Министерства Здравоохранения Российской Федерации на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета (г. Екатеринбург)

Научные консультанты:

Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор В.И.Кулаков Доктор медицинских наук, профессор В.И.Шилко

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Б. Л. Гуртовой В.Е.Радзинский М.А.Геворкян

Ведущее учреждение:

Московский областной научно - исследовательский институт акушерства и гинекологии Министерства Здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «_»_2004 г. в «_»часов на заседании диссертационного совета Д 001.053.01 при ГУ Научном Центре акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН

Адрес: 117997, г.Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГУ Научного Центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН

Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета доктор медицинских наук

Н.А.Каретникова

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АТП - антитела к тиреоидной пероксидазе АТГ - антитела к тиреоглобулину АФП - альфафетопротеин

ВЗРП - внутриутробная задержка развития плода

ДА - двигательная активность

ДДП - дыхательные движения плода

ГТТ - глюкозотолерантный тест

КТГ - кардиотокография плода

МПК - маточно-плодовый кровоток

ОПСИ - общий показатель степени инфицирования

ППК - плацентарно-плодовый кровоток

ПЛ - плацентарный лактоген

ПП - периконцепционная профилактика

ПН - плацентарная недостаточность

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ТТГ - тиреотропный гормон

СТ4 - свободный тироксин

УР - уровень риска

ЭТН - экспериментальная тиреоидная недостаточность ЭСД - экспериментальный сахарный диабет

национальная

библиотека

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Частота эндокринной патологии у беременных за последние годы увеличивается в нашей стране и за рубежом. Наиболее значимыми заболеваниями в репродуктивном аспекте для будущего поколения являются сахарный диабет и гипотиреоз.

Сахарным диабетом страдают 6,6% населения планеты, 5% - населения России. Численность больных возрастает в 2 раза каждые 10 лет (Дедов И.И., 1999, 2002, 2003) и составляет сегодня на территории РФ более 10 млн человек Среди всех беременных от 4 до 12% приходится на долю пациенток с сахарным диабетом (Краснопольский В.И., Федорова М.В., 1999). Вместе с тем, патология манифестировавшая в детстве, протекает тяжело, лабильно, быстро прогрессирует (Савельева Г.М.,1998; Князев Ю.А., 2001; Краснопольский В.И., Федорова М.В., 1999,2002) и к моменту решения женщинами репродуктивных проблем способствует формированию целого ряда поздних осложнений (Бессмертная Е.Г., Бузулукова П.С., 2001), оказывающих специфическое влияние на течение беременности и состояние новорожденного (Серов В.Н.1997, 2002; Гуртовой Б.Л., 2002; Евсюкова И.И., 2001; Вар-танян Н.Л., 2001; Гурьева В.М, 2001; Аржанова О.Н., 2003; Agapitos E., 1996). У беременных с сахарным диабетом тяжелые диабетические осложнения предрасполагают в 70 - 90% к развитию гипертензии, в 95% формируют нарушения внутриутробного развития плода. Это приводит к перинатальной смертности и младенческой заболеваемости, превышающей в 5-6 раз общепопуляционные показатели.

Для 1 млрд жителей Земли существует повышенный риск недостаточного потребления йода, у 200 млн наблюдается увеличение щитовидной железы, у 20 млн -умственная отсталость в результате йодной недостаточности (Герасимов Г.А., 1998, 2002; Lazarus J.H., 1999). Общая распространенность манифестного гипотиреоза в популяции среди женщин РФ достигает 0,2 - 2%, субклинического - 7 - 10% (Мельниченко Г.А.,Фадеев В.В., 2002), что влияет на характер репродуктивного поведения и нарушение репродуктивной функции, увеличивая количество выкидышей, мертворождений, частоту перинатальной и детской патологии (Evans I.V., 1999; Glinjtu D., 1999; Mecacci F., Paretti E., 2000). Эти заболевания взаимосвязаны и представляют важную медико-социальную проблему.

Между тем, несмотря на актуальность проблемы не уточненными остаются данные о сроках формирования плацентарной недостаточности при сахарном диабете и гипотиреозе, разноречивы мнения по принципам диагностики и лечения заболеваний во время беременности.

Кроме этого, документированное многими исследователями (Айламазян Э.К, 1998; Стрижаков А.Н., 1999, 2000; Сидельникова В.М., 2003; Тохиян А.А., 2003; Тютюник В.Л., 2003; Федотова А.В., 2003.) воздействие инфекций передающихся половым путем на формирование младенческой заболеваемости и смертности особенно значимо при изучаемой эндокринной патологии. «Наслоение» инфекции на гормональные и иммунологические нарушения при беременности, осложненной сахарным диабетом и гипотиреозом в условиях низкой противоинфекционной защиты организма, приводит не только к высокому уровню инфицирования организма матери, но и к формированию синдрома « затрудненной адаптации» (Imura S., 2000)

у новорожденного, с развитием в последующем нарушений центральной нервной системы, сердечно - сосудистой системы, патологии желудочно - кишечного тракта.

Однако, методология прогностического распознавания внутриутробной инфекции разработана частично, в современной литературе нет четкого представления о критериях внутриутробной инфекции (ВУИ) плода и новорожденного (Пас-ман Н.М., 2003; Подзолкова Н.М., 2003; Орджоникидзе Н.В., 2003), современные методы оценки состояния плода не могут полностью раскрыть патогенетические механизмы формирования плацентарной недостаточности при диабетической фето-патии или гипотиреозе. Требуется анализ сочетанного влияния гормонально - метаболических нарушений и инфекции на формирование перинатальных отклонений при данной патологии.

В научной литературе работы, посвященные исследованию роли ВУИ в перинатальных потерях, малочисленны (Орджоникидзе Н.В., Гуртовой Б.Л., 2003; Серебренникова К.Г., Шешко Е.Л., 2003; Федотова А.В., 2003; Кан Н.Е., 2003; Кпох СХ.,1997), продолжается широкая дискуссия по этому вопросу у акушеров и неона-тологов (Кулаков В.И., 1997-2003; Серов В.Н., 2003; Кан Н.Е., 2003; Сорокина С.Э., 2003; Simmons A., 2002, Jones С, 2003). К тому же, именно у беременных с эндокринной патологией крайне важно проведение профилактических и терапевтических мероприятий.

Таким образом, увеличение частоты сахарного диабета и гипотиреоза у беременных, наследственный характер передачи заболеваний, исключительно ранняя инвалидизация на фоне сниженной иммунореактивности организма, высокая перинатальная смертность, отсутствие поэтапного динамического подхода к прогнозированию, диагностике и периконцепционной профилактике - делают актуальным и необходимым решение проблемы ведения беременности при сахарном диабете, гипотиреозе и их сочетании.

Цель исследования

Улучшение исходов беременности у женщин с сахарным диабетом и гипотиреозом путем разработки и внедрения дифференцированного алгоритма ведения беременности, с учетом длительности течения основного заболевания, раннего прогнозирования, диагностики, патогенетически обоснованной терапии и профилактики гестационных осложнений.

Для выполнения указанной цели были поставлены следующие задачи.

Задачи исследования

1. Определить факторы риска развития эндокринной патологии у беременных с сахарным диабетом и гипотиреозом по возрастным периодам жизни женщины.

2. Установить роль генетических факторов в патогенезе гестационных осложнений у беременных с сахарным диабетом и гипотиреозом.

3. Экспериментально изучить влияние недостаточности поджелудочной и щитовидной желез на течение беременности и состояние потомства у животных.

4. Сопоставить тяжесть метаболических и гормональных нарушений при сахарном диабете и гипотиреозе с морфологическими изменениями плаценты у беременных.

5. Провести комплексную оценку влияния бактериально - вирусной инфекции на состояние системы мать - плацента - плод при сахарном диабете и гипотиреозе.

6. Обосновать и внедрить в акушерскую практику дифференцированный алгоритм ведения беременности при сахарном диабете, гипотиреозе, и их сочетании.

7. Оценить эффективность предложенной тактики ведения беременности по характеру и тяжести перинатальных исходов при сахарном диабете, гипотиреозе и их сочетании, для возможности представления в практику клинических стандартов диагностики, наблюдения и лечения.

Научная новизна

Представленная работа является обобщающим исследованием, посвященным комплексной оценке течения беременности, родов, послеродового периода, состояния плода и новорожденного у женщин с сахарным диабетом, гипотиреозом и при сочетании этих патологий.

В ходе проведенного многофакторного анализа развития сахарного диабета и гипотиреоза по периодам детства, определена структура и специфичность воздействия этиологических факторов в возрастном аспекте, подтверждена ведущая роль генетической детерминации в развитии тяжелых форм сочетанной эндокринной патологии.

Исследованиями антигенов системы HLA в совокупности с дерматоглифиче-ским анализом выявлена тесная корреляционная взаимосвязь между манифестными дерматоглифическими признаками, маркерными и протекторными антигенами системы HLA, определена частота их встречаемости в зависимости от тяжести эндокринной патологии.

В работе, с помощью эксперимента на «моделях» недостаточности поджелудочной и щитовидной желез у беременных животных, показано изменение метаболических и гомеостатических констант, нарушение адаптационного потенциала и снижение устойчивости к гипоксии у их потомства. Результаты эксперимента подтверждены клиническими данными о разноплановом влиянии гормонального дефицита при сахарном диабете и гипотиреозе.

Подтверждена связь между клиническими, гормонально-метаболическими, иммунологическими, параметрами при сахарном диабете и гипотиреозе и особенностями гистоморфологических исследований плаценты, оценена роль этих нарушений в развитии осложнений беременности и в течение периода ранней адаптации новорожденных.

Доказана осложняющая роль бактериально - вирусной инфекции в формировании плацентарной недостаточности при эндокринной патологии. Проведены параллели между клиническим течением гестационного и инфекционного процессов, морфологическими изменениями в плаценте и перинатальными исходами. Введено понятие общего показателя степени инфицированности, на основании которого предложен новый способ прогнозирования риска развития внутриутробной инфек-

ции у матерей, больных сахарным диабетом и гипотиреозом, а также способ оценки риска развития внутриутробной инфекции у новорожденных. Проведена оценка эффективности и научно обоснована целесообразность использования дифференцированной тактики ведения беременных с сахарным диабетом, гипотиреозом и их сочетанием. Доказано влияние дифференцированной тактики ведения беременных с сахарным диабетом, гипотиреозом и их сочетанием в снижении частоты перинатальной заболеваемости и смертности.

Практическая значимость

Определена распространенность основных этиологических факторов в развитии сахарного диабета, гипотиреоза и их сочетании по периодам детства и отрочества. На основании многофакторного анализа развития эндокринной патологии и выявления взаимосвязи манифестных дерматоглифических признаков и ассоциаций маркерных и протекторных антигенов системы HLA, сформированы группы повышенного риска по развитию первичной плацентарной недостаточности. Определены критерии включения беременных в группы риска по раннему развитию первичной плацентарной недостаточности.

Разработан и внедрен в практику клинико - диагностический алгоритм обследования для выбранной группы беременных. Разработаны новые способы прогнозирования. Способ выявления риска развития внутриутробной инфекции у больных сахарным диабетом матерей, и риска внутриутробной инфекции у их новорожденных легли в основу лечебного алгоритма у матерей и новорожденных с эндокринной патологией и инфекцией.

Оптимизирована и внедрена в практику дифференцированная тактика ведения женщин с сахарным диабетом, гипотиреозом и их сочетанием с учетом возраста возникновения основного заболевания, наличия эндокринных и гестационных осложнений, общего показателя степени инфицированности организма матери.

Результаты выполненной работы доступны и осуществимы в повседневной практической деятельности специализированных стационаров, амбулаторно - поликлинических приемов консультативных и перинатальных центров и могут быть использованы в акушерстве, эндокринологии и перинатологии. Внедрение дифференцированного алгоритма ведения в акушерскую практику позволяет значительно улучшить исходы беременности, предупредить прогрессирование осложнений основного заболевания и гестационного процесса, снизить показатели перинатальной заболеваемости и смертности.

Апробация работы

По материалам диссертации в последние 5 лет сделаны доклады на I и II Российских Форумах: "Мать и дитя" (Москва, 1999, 2000), на Y и УТ, YII Российских национальных Конгрессах «Человек и лекарство» (Москва 1998, 1999, 2000), на I диабетологическом конгрессе (Москва, 1998), на У Международном конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 1999), У! Всероссийском съезде анасте-зиологов и реаниматологов (Москва, 1998), международном семинаре "Проблемы беременности высокого риска" (Москва, 1999), на 3 Всероссийском международном симпозиуме «Физиологические механизмы природных адаптаций» (Иваново, 1999),

на I Международной конференции « Хроноструктура и хроноэкология репродуктивной функции» (Москва, 2000); IX Международной конференции «Эколого-физиологических механизмов адаптации (Москва, 2000). Материалы диссертации также доложены на 2 Всероссийской конференции: «Гипоксия, механизмы природных адаптаций» (Москва, 1999), Всероссийской междисциплинарной научно - практической конференции "Внутриутробные инфекции плода и новорожденного", (Саратов, 2000), на республиканских и региональных конференциях "Актуальные вопросы эндокринологии" (Пермь, 1999) и "Психофизио-логические аспекты адаптации и реабилитации" Екатеринбург, 2000.), на научной сессии Уральской государственной медицинской академии в 1999 году, на научно - практических конференциях городских клинических больниц №6 и № 40 в 1999,2000,2001,2002 годах.

Материалы диссертации используются в лекциях и практических занятиях с интернами и ординаторами на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета, кафедре детских болезней Уральской государственной медицинской академии.

Внедрение результатов в практику

Результаты исследований внедрены в повседневную практику специализированного по эндокринной патологии родильного дома, гинекологических и эндокринных клиник МУГКБ №40, родильных домов МУКБ № 27, ЦГБ № 1 г. Екатеринбурга, перинатальных центров на базе Демидовской больницы г.Нижнего Тагила и 7 больницы г.Каменска - Уральского. Основные положения исследований используются в педагогическом процессе на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета, кафедрах детских болезней, неонатологии и курсе эндокринологии УГМА.

Публикации результатов работы

По материалам диссертационных исследований опубликовано 46 работ, из них 26 - в центральной печати. Опубликованы - монография «Дифференциальная диагностика часто встречающейся тиреоидной патологии у беременных» и глава в монографии С.АШардина «Внутренняя патология у беременных». Изданы 3 методических пособия: «Эндокринная патология и беременность», «Диагностика и лечение гипотиреоза у беременных», «Осложнения беременности при гипотиреозе и их коррекция». Получены приоритетные справки на изобретения «Способ прогнозирования риска развития внутриутробной инфекции у матерей больных сахарным диабетом» № 2003115895/14(016801) от 27.05.2003 и «Способ прогнозирования риска внутриутробной инфекции у новорожденных» № 2003115789/14(016774) от 27.05.2003.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 343 страницах компьютерного текста в текстовом редакторе Microsoft Word и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 7 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Библиография включает 527 источников, в том числе 308 - отечественных и 219 зарубежных авторов. Работа проиллюстрирована 85 таблицами и 77 рисунками.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Существование тесной корреляционной связи между возрастом манифестации, генетической предрасположенностью и выраженностью осложнений основного заболевания - позволяют использовать выявленные закономерности в прогнозировании тяжести гестационных осложнений у беременных с сахарным диабетом, гипотиреозом и их сочетанием.

2. Возникновение акушерской и перинатальной патологии при сахарном диабете, гипотиреозе и их сочетании связано с формированием плацентарной системы в условиях метаболического и гормонального дефицита и обусловлено ранним развитием (16 - 18 недель) плацентарной недостаточности (ПН). Ведущим звеном в патогенезе развития ПН при сахарном диабете и гипотиреозе являются проявления патологической незрелости ворсин хориона, кровоизлияния, отсутствие компенсаторных приспособлений.

3. По результатам экспериментального моделирования инсулиновой и тирео-идной недостаточности, клинической оценке течения беременности и состояния неонатальной адаптации новорожденных при сахарном диабете и гипотиреозе, в основе нарушенной перинатальной адаптации потомства лежит гипоксия как проявление совокупности метаболических и гормональных изменений при рассматриваемой патологии.

4. Выраженность инволютивно - дистрофических изменений, циркуляторных расстройств, компенсаторно - приспособительных процессов в плаценте при сахарном диабете, гипотиреозе и их сочетании определяется давностью возникновения основного заболевания, состоянием иммунитета, частотой и тяжестью сопутствующей экстра- и урогенитальной инфекции. Присоединение инфекции осложняет течение беременности и послеродового периода, повышая уровень перинатальной заболеваемости и смертности, что вызывает необходимость их коррекции в гестаци-онном и послеродовом периодах.

5.Предложенный дифференцированный алгоритм, включает в себя перикон-цепционную профилактику с многофакторным анализом развития эндокринной патологии и генетическим скринингом; гестационный гормонально - метаболический мониторинг с патогенетически обоснованной терапией плацентарной недостаточности; послеродовую реабилитацию при сахарном диабете, гипотиреозе, и их сочетании и позволяет предупредить не только прогрессирование осложнений основного заболевания и гестационного периода за счет продления в этой категории беременных срока гестации до 38 - 39 недель, но и позволит улучшить перинатальный прогноз, за счет снижения перинатальных потерь, частоты РДС, неврологической симптоматики и обеспечения более качественной адаптации новорожденных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы

В основу работы положено проведенное нами за период 1995 - 2001 гг. комплексное обследование 593 детей, 696 беременных и их новорожденных, а также эксперименты на 186 животных. Исследована 131 плацента родильниц с эндокрин-

ной патологией. Обследованные контингенты и объем выборки представлены в таблице 1.

Для решения поставленных задач исследование проводилось по 5 основным направлениям.

При изучении основных факторов риска был проведен ретроспективный многофакторный анализ историй развития сахарного диабета и гипотиреоза за 30 - летний период по 4 возрастным периодам: ранний дошкольный, поздний дошкольный, препубертатный и пубертатный. Экспертно отобраны 593 истории девочек, 415 из которых имели эндокринную патологию (293 - сахарный диабет; 114 патологию щитовидной железы; 39 - сочетанную патологию; 178- представляли группу контроля. Выделенные, в ходе ретроспективного анализа факторы развития сахарного диабета и патологии щитовидной железы были учтены при проведении клинической характеристики беременных.

Таблица 1

Направления исследований и их объем__

Обследованные контингенты Основная группа Контрольная группа

1 - больные сахарным диабетом и гипотиреозом девочки от 1-18 лет 415 178

2 - беременные с сахарным диабетом, гипотиреозом и их сочетанием 486 210

3 - экспериментальные исследования 116 70

4 - беременные (оценка эффективности ведения беременности) 91 90

5 - новорожденные от матерей с сахарным диабетом и гипотиреозом 91 90

В рамках 2 направления, в период с января 1995 года по январь 2001 года, для обоснования дифференцированного подбора методов лечения - проводилось проспективное исследование, в ходе которого:

- проведена оценка исходной клинической характеристики, особенностей течения гестационного периода, родов, послеродового периода у 696 беременных, разделенных на 3 группы в зависимости от структуры эндокринной патологии. Из 486 беременных с эндокринной патологией исследовались 267 с сахарным диабетом; 174 - с гипотиреозом; 45 - с сочетанной патологией. Группа контроля составила 210 беременных. В основных группах с сахарным диабетом и гипотиреозом было предпринято разделение по степени тяжести основного заболевания.

Была изучена генетическая предрасположенность к развитию тяжелых форм сахарного диабета у беременных и ее влияние на исход гестационного процесса. Исследование проводилось по двум маркерам генетической предрасположенности -антигенам Н^ и дерматоглифическому анализу (61 признак), с учетом 15 анамнестических признаков.

На 3 направлении проводилась оценка репродуктивной функции и перинатальных исходов при экспериментальном моделировании инсулиновой и тиреоид-

ной недостаточности у 186 (116 с недостаточностью и 70 группой контроля) животных.

На 4 и 5 направлениях исследования проводился проспективный рандомизированный анализ эффективности разработанной акушерской тактики. Для обеспечения рандомизации исследуемые группы подбирались «слепым методом». Осуществлен анализ прегравидарного фона, особенностей течения беременности, родов, послеродового периода, морфологических особенностей последа, состояния новорожденных. Общая численность обследуемых составила - 181 беременную и 181 новорожденного, выделенных из основной клинической группы, равной численностью в группы с проведенным дифференцированным алгоритмом.

Используемые методы включали: клинические, биохимические, иммунологические, гормональные, генетические, морфологические, экспериментальные исследования. Многофакторный анализ детской эндокринной патологии осуществлялся с участием врачей перинатолога и педиатра.

Клиническая оценка акушерской ситуации, течения и исхода беременности проведена с учетом специальных методов обследования: ультразвуковых исследований плода и плаценты при помощи аппарата «Aloka SSD - 630", «Aloka SSD - 680 с использованием конвексного датчика с частотой 3,5 Мгц". Для определения структуры плаценты учитывали степень ее зрелости на основании общепринятой классификации (Grannum P. A. et al., 1979). Толщину плаценты измеряли в средней ее части, при оценке околоплодных вод по объему выделяли наблюдения с нормальным их количеством, многоводием, маловодием. Определение маточного - плацентарного и плодово - плацентарного кровотока проводилось в маточных артериях, артериях пуповины, средней мозговой артерии плода при помощи ультразвуковых сканеров «Aloka SSD - 1200", с использованием трансабдоминальных датчиков частотой 3,5 МГц. Мониторный контроль за состоянием плода осуществлялся при помощи аппаратов МТ-801 фирмы Toitu (Япония) и "НМ - 120 HillMed" (Великобритания) с математическим обеспечением анализа кардиограмм. Гормональная функция фето-плацентарного комплекса оценивалась по уровню содержания эстриола, прогестерона, альфафетопротеина, плацентарного лактогена в плазме периферической крови. Для интерпритации гормональных показателей применялясь иммунохемолюми-несцентная технология «Амерлайн» (Великобритания), с использованием реактивов фирмы «Джонсон и Джонсон», серии В-107.

Кардиотокографию (КТГ) у беременных проводили при помощи приборов Colometrics - 145 (США), Analogic Fetalgard - 2000 (США), Air Shields 1200 в течение 60 минут в положении на спине и на боку.

Специальные для пациенток с эндокринной патологией методы исследования осуществлялись по триместрам с оценкой состояния углеводного (гликемический профиль, глюкозурический профиль, ацетон крови, ацетон мочи, гликированный гемоглобин); липидного (триглицериды, холестерин, р - липопротеиды) и белкового обменов. Исследование функции щитовидной железы осуществлялось по определению показателей тиреотропного гормона (ТТГ), свободного тироксина (СТ4), определения антител к тиреоглобулину (АТГ) и к пероксидазе (АТП).

В генетическое исследование включена 91 "копия - пара" беременных, выделенных из основной группы и уравновешенная по 7 признакам. Определена инфор-

мативность отдельных антигенов и дерматоглифических признаков, после чего применялся многофакторный регрессионный анализ, в основе которого, выступал probit метод с подсчетом коэффициента детерминации, определена их взаимосвязь. Отдельно оценивалась связь между манифестными и протекторными антигенами гистосовместимости и дерматоглифическими признаками. Для сравнения использовались результаты исследований 182 беременных, типируемых по антигенам гистосовместимости и дерматоглифическим признакам одновременно. К группе протекторных были отнесены: A3, В7, Dw5, DR2, DR5. К группе манифестных: А2, Cw3, В8, В15, DR3, DR4, DQ1, DQ2, DQ3, DQ7. Конечный результат исследования выразился в величине Prob(F-statistic) и достоверность различий трактовалась по критерию Стьюдента.

Бактериально - вирусная инфекция верифицирована на основании микробиологической индентификации микроорганизмов, выявления в отделяемом цервикаль-ного канала ДНК методами ПЦР, серодиагностики с определением в крови антител классов Ig G и IgM (на автоматическом иммуноферментном анализаторе («Hofmann - La Rochec», Швейцария), и их авидности. Для определения антихламидийных антител к роду Clamidia классов М, A, G (Medac, Германия) использованы тест системы для выявления IgM, IgG антител, основным реагентом которых являются очищенные антигены Chlamydia trachomatis и Chlamydia psittaci. При оценке состояния иммунной системы использовались методы проточной цитофлюориметрии с использованием моноклональных антител основных популяций лимфоцитов; радиальная иммунодиффузия для определения концентрации иммуноглобулинов А, М, G. Оценка интерферонового статуса проводилась по уровню сывороточного интерферона, способности лимфоцитов продуцировать а- и g- интерферон.

Морфологическое исследование включало следующие методы:

- макроскопический - определение состояния плаценты, плодных оболочек и пуповины;

- морфометрический - определение массы и размеров плаценты, определение генераций ворсин, плотности их расположения, степени развития и характера компенсаторных процессов;

- гистологические методы исследования (окраска препаратов гематоксилином -эозином).

При проведении экспериментальных исследований на беременных животных и их потомстве оценивались интегральные и специфические методы для изучаемых моделей, гемодинамические показатели, углеводный обмен, определение степени выраженности гипоксии по мониторингу парциального давления кислорода (рО2) и ЧСС до и после повреждающего фактора. Характер полового цикла определялся методом микроскопии вагинальных мазков, разработанный для грызунов (G.Stokhard O.Papanicolau, 1917), описанный И.П. Западнюк с соавт. (1962) при окраске мазков 1% водно-спиртовым раствором метиленового синего. Влияние эндокринной недостаточности на репродуктивную функцию оценивали по факту нарушения способности к зачатию, остановке в развитии, гибели плодов на разных стадиях эмбриогенеза, гемодинамических гомеостатических показателях потомства.

Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась на персональном компьютере при помощи программ Microsoft Excel методом вариацион-

ного анализа, с определением средней арифметической - М, квадратичного отклонения - 5, ошибки средней - ц; для определения достоверности различий показателей и средних величин производился расчет критерия достоверности I и критерия %2. При отсутствии нормального распределения в связанных совокупностях количественных признаков, сравнение проводилось с помощью непараметрических критериев Виль-кинсона - Манна - Уитни, Смирнова - Колмогорова, Фишера. Различия между сравниваемыми величинами считали статистически достоверными при уровне значимости р<0,05. Множественный корреляционный анализ проведен с помощью критерия согласия Пирсона для количественных констант и Спирмена (для ранговых вариант). Для специфического анализа, строились решающие правила на основе реализованных в программе КВАЗАР алгоритмов обучения (на основе потенциальных функций и компетентных алгоритмов в порядке большинства и меньшинства) с учетом информативности признаков.

Результаты исследований и их обсуждение

Особенности течения сахарного диабета и гипотиреоза у детей и подростков. В процессе изучения факторов риска развития сахарного диабета и гипотиреоза, проведен ретроспективный анализ заболеваемости детей за 30-летний период по г. Екатеринбургу. Отмечен за этот период времени рост эндокринной патологии в 3 раза. При анализе причин возникновения сочетанной эндокринной патологии отмечено следующее. Так, влияние наследственной отягощенности имело место в 38,1% наблюдений; макросомия при рождении у 26,6% детей; увеличение в 2,7 раза, по сравнению с группой контроля, числа перинатальных поражений ЦНС; более раннее возрастное (в 9-11) лет развитие патологического аутоиммунного процесса в щитовидной железе и сахарного диабета (в11-13 лет) у девочек. Врожденный гипотиреоз выявляется в пределах первых 3-4 месяцев после рождения и зависит от своевременности диагностики. При увеличении щитовидной железы гипотиреоз диагностируется у 35% детей. Дебют аутоиммунного тиреоидита имеет место с возраста 7-9 лет (в 93%), манифестация его наблюдается в 10-13 лет (в 76%). Гипотиреоз манифестирует в 12-13-летнем возрасте (в 56%). Сочетание диабета и гипотиреоза осложняет течение обоих эндокринных заболеваний по всем возрастным периодам. При сочетанной патологии наблюдаются более низкие возрастные показатели массы тела и роста, высокий уровень заболеваемости в раннем детском возрасте, высокая распространенность хронических заболеваний. У 31,6% девочек наблюдалась задержка полового развития и позднее менархе, в 69,9% нарушения менструального цикла, ювенильные кровотечения и вторичная аменорея. Перечисленные нарушения представляют серьезную угрозу будущему репродуктивному здоровью в зрелом возрасте.

Вклад перечисленных выше факторов в формирование феномена «больного» ребенка различается в разные возрастные периоды. В соответствии с изложенными предпосылками, исследование трех когорт детей (1 - дети больные сахарным диабетом; 2 - больные гипотиреозом, 3 - дети без эндокринной патологии) проводилось по 4 возрастным периодам в совокупности по 124 признакам, с применением математических методов распознавания образов.

В младшем дошкольном возрасте когорты детей различались по числу перенесенных детских инфекций (информационный вес - 1.000), хронических инфекций, сформировавшихся до трехлетнего возраста, типичных для сахарного диабета и акушерского отягощенного анамнеза (информационный вес- 0.467, 0.433, 0.400) -более характерного для гипотиреоза. При выявлении информационного веса отдельных признаков в старшем дошкольном возрасте была определена следующая их последовательность: для больных гипотиреозом - отягощенный акушерский анамнез (выкидыши - 1.000); для сахарного диабета - эндокринные заболевания матери (0.985), многоводие (0.917); состояние здоровья до 3-х летнего возраста (0.829), и хронические инфекции ( 0.595). Для препубертатного возраста определен информационный вес следующих признаков - детские инфекции (1.000) и эндокринные заболевания матери (0.840), хронические инфекции препубертатного возраста (0.631) для детей, больных сахарным диабетом, тогда как острые респираторные инфекции (0.361), несбалансированность питания (0.354) и недостаточность рациона питания (0.354) имеют значение для обеих патологий. В пубертатном возрасте сохраняют свое влияние те же факторы, что и в препубертатном.

Таким образом, в процессе ретроспективного изучения эндокринной патологии у детей выявлен возрастной характер распределения факторов риска, что позволило применить подобный подход к изучению эндокринной патологии у беременных и выделить ведущую роль генетического фактора в ее развитии.

Результаты изучения особенностей течения гестационного процесса у больных сахарным диабетом и гипотиреозом. Основная исследуемая группа представлена 486 беременными, в том числе - 267 беременными с сахарным диабетом, 174 беременными с гипотиреозом, 45- с сочетанной патологией (сахарный диабет + гипотиреоз). Группу контроля представляли 210 беременных без эндокринной патологии, аналогичного возраста и паритета. Распределение беременных по степени выраженности инсулиновой недостаточности при диабете, представлено в таблице 2.

Среди наблюдаемых преобладал возраст 20-35 лет, наиболее активный с учетом социальной адаптации и возможности планирования семьи. Между группами эндокринной патологии средний возраст существенно не различался и составил: у беременных с сахарным диабетом - 24,41+0,39, у беременных с гипотиреозом -25,37+0,42 года (р > 0,05). Отличия по социальному составу имели место в группе беременных с диабетом I типа, из-за повышенной инвалидизации контингента.

Таблица 2

Распределение беременных с сахарным диабетом по подгруппам

Подгруппы Наименование подгрупп беременных Количество

п %

1 Диабет 1 типа 196 73,4

2 Диабет 2 типа 13 4,9

3 Гестационный диабет 43 16,1

4 Нарушение глюкозо - толерантного теста 15. 5,6

Всего 267 100

Учитывая роль наследственной передачи патологии и влияние заболевания на здоровье потомства, изучался наследственный анамнез. Он оказался отягощенным у 57(21,3%) беременных с сахарным диабетом из 267 и у 24 беременных с гипотиреозом (13,8%), при сочетанной патологии у 14 (31,1%). Нарушение углеводного обмена у сибсов (родные братья, сестры), пробандов (больные беременные) найдено в 18 случаях (6,7%) при диабете и в 9 (5,2%) случаях при гипотиреозе. В контрольной группе анамнез был отягощен у 5 беременных (4,4%), нарушение углеводного обмена у ближайших родственников отмечено в 7 (6,1%) семьях пробандов.

Особенностью анамнестического обследования беременных с гипотиреозом явилось то, что для диагностики данные клинической картины имели второстепенное значение. Дело в том, что в современных условиях хорошо известные врачам классические клинические проявления гипотиреоза, обладают крайне низкой диагностической чувствительностью. С одной стороны, пациенты с явным гипотиреозом могут вообще не предъявлять никаких жалоб, с другой - при отсутствии гипотиреоза пациенты могут предъявлять массу жалоб, которые сходны с таковыми при гипотиреозе. Эти данные подтверждают результаты исследования анализа чувствительности и специфичности различных симптомов у лиц с гипотиреозом, проведенный в Колорадском популяционном исследовании [Canaris GJ et al, 2000], включавшем 25862 человек, среди которых повышенный уровень ТТГ определялся у 2450 (9,5%).

Беременность в еще большей степени нивелирует клиническую картину заболевания, в частности гипотиреоза, из-за присоединения симптомов осложнения гес-тационного периода. По нашим данным наиболее частой жалобой больных были слабость, сонливость, выпадение волос, заторможенность. Средние показатели ТТГ в крови на фоне заместительной терапии в 1 триместре беременности составили 1,51 ± 0,45 мМЕ/мл, во 2 триместре - 2,34 ± 0,77 мМЕ/мл, третьем - 2,17 ± 0,57 мМЕ/мл. При атрофической форме АИТ объем щитовидной железы остался без изменений или увеличился ко 2 и 3 триместру с 14,37 ± 0,39 мл3, до 15,13 ± 0,58 мл3.

В таблице 3 представлено распределение беременных с гипотиреозом, в зависимости от степени нарушения тиреоидного гомеостаза.

Таблица 3.

Распределение беременных с гипотиреозом

Подгруппы Наименование подгрупп беременных Количество беременных

n %

1 Первичный гипотиреоз врожденный 15 8,6

2 Первичный гипотиреоз приобретенный 66 37,9

3 Гипотиреоз в исходе АИТ 56 32,2

4 Относительная гипотироксинемия 37 21,3

Всего 174 100

Из перенесенных детских инфекционных заболеваний в основной исследуемой группе - наиболее часто среди больных диабетом встречалась корь (в 69%, уз 3 1 % в группе контроля); эпидемический паротит (в 44%, уз 19% в группе контроля); скарлатина (в 29%, уз 13% в группе контроля). При гипотиреозе в 87% выявлены в анамнезе тяжелые ангины (в сравнении с 53% в группе контроля). Кроме этого, хро-

нические заболевания органов дыхания, включая вирусные респираторные инфекции, обнаружены в анамнезе почти у каждой третьей исследуемой с эндокринной патологией (при диабете - 66,8%, при гипотиреозе - 25,3%, при сочетанной патологии - 35,5%), что достоверно выше, чем в группе контроля (10,5%, при р< 0,001).

Из числа других заболеваний, выделяющихся по частоте, необходимо отметить заболевания мочевыделительной системы - хронические пиелонефриты у 142 беременных (72,5%) с сахарным диабетом 1 типа, у 29 (16,6%) беременных с гипотиреозом и у 39 (86,6 %) с сочетанной патологией, по сравнению с 31 беременной (14,7%) в группе контроля. Преобладание хронического процесса в структуре пиелонефрита гестационного периода отражает снижение иммунологической защиты организма беременных с диабетом, на фоне «дремлющей» инфекции и позволяет думать о хронической интоксикации, отражающейся на показателях гемопоэза. По нашим данным, анемия, в сочетании с хроническим пиелонефритом, наблюдается в 71% у беременных с сахарным диабетом и у 57% беременных с гипотиреозом, что более, чем в четыре раза превышает показатели в группе контроля (12,3%, р< 0,001). Гипертен-зия при хроническом пиелонефрите развилась в 47% у беременных с сахарным диабетом и у 36,8% беременных с гипотиреозом, по сравнению с 12,3% в группе контроля.

Патология органов кровообращения у эндокринных больных занимает также ведущее место и выявлена у 182 (68,7%) беременных с сахарным диабетом, у 99 (56,9 %) беременных с гипотиреозом и у 29 (64,5%) беременных с сочетанной патологией, по сравнению с 18 ( 8,6%) беременными в группе контроля. Ревматизм был обнаружен у 9 (4,6%) беременных с сахарным диабетом, у 4 (2,3%) беременных с гипотиреозом, у 5 (11,1%) беременных при сочетанной патологии, по сравнению с 1 (0,5%) беременной в контрольной группе. Гипертоническая болезнь выявлена у 47 (17,6%) беременных с сахарным диабетом, у 19 (10,9%) беременных с гипотиреозом, у 12 (26,6%) беременных с сочетанной патологией по сравнению с 3 (1,4%) беременными в группе контроля. Миокардиты обнаружены у 40 (14,8%) беременных с сахарным диабетом, у 13 (7,5%) беременных с гипотиреозом, у 8(17,7%) беременных с сочетанной патологией, по сравнению с 2 (0,9%) беременными контрольной группы. Миокардиодистрофия констатирована у 90 (33,7%) беременных с сахарным диабетом, у 87(50%) беременных с гипотиреозом, у 23 (51,1%) беременных с сочетанной патологией, по сравнению с 22 (10,5%) беременными в группе контроля. Поскольку печень играет важнейшую роль в поддержании гормонального и метаболического гомеостаза, важно предположить определенное значение ее патологии, как дополнительного фактора поражения клеток поджелудочной железы и регуляции тиреоидного обмена. В этой связи изучалась патология печени и была выявлена у 97 (49,4%) беременных с сахарным диабетом, у 6(5 (37,9%) беременных с гипотиреозом, у 37 (82,2%) беременных с сочетанной патологией, по сравнению с 25 беременными (11,9%) группы контроля. Таким образом при определении экстрагенитальной патологии отмечено преобладание достоверных различий (р< 0,001) по степени ее выраженности у беременных с сахарным диабетом, гипотиреозом и беременными без эндокринных заболеваний.

По характеру становления менструальной функции, только у 88 (32,9 %) бере-

менных с сахарным диабетом, 75 (43,1%) беременных с гипотиреозом, и у 9 (20 %) беременных с сочетанной патологией менструальный цикл был регулярным, и становление его происходило в пределах от 6-8 до 12 месяцев. В 16,1% изменение характера менструаций произошло в связи с замужеством и развитием заболевания; в 19,3% отмечались нарушения по типу опсоменореи. Выраженная болезненность во время регул констатирована у 27 (10,1%) пациенток, обильные менструации - у 19 (7,1%), скудные у 2 (8,6%). Беременные с сахарным диабетом 2 типа и беременные с гестационным диабетом не имели существенных различий с группой контроля в наследственной отягощенности и становлении менструальной функции. Иная картина наблюдалась в группе беременных с сочетанной эндокринной патологией: возраст менархе до 12 лет отмечен не был ни у одной обследованной, в 12-15 лет у 7 (15,5%); после 16 у 27(60%); нарушения менструального цикла по типу олигооп-соменореи и аменореи у 12 (26,6%), альгодисменореи у 19 (42,2%).

Заболевания половых органов в анамнезе отмечены одинаково часто во всех трех группах: (63,7%, 56,3% и 75,5%, соответственно, в сравнении с 31,4% у здоровых беременных), что свидетельствует о большей распространенности гинекологической патологии при эндокринных нарушениях. Первичное бесплодие, миома, пороки развития матки, кисты яичников отмечены в анамнезе у беременных с эндокринной патологией в 2-2,5 раза чаще.

Первые роды у беременных с сахарным диабетом предстояли 159 (59,5%) роженицам, повторные - 108 (40,5%), с учетом женщин с гестационным диабетом и нарушением углеводного обмена. В группе беременных с гипотиреозом доминировали повторнородящие - 117 (67,2%), при сочетанной патологии наблюдался равный паритет - 23 (51,1%) и 22 (48,9%). Различия между группами не были существенными (р>0,05). Отмечено большее число медицинских и самопроизвольных абортов в анамнезе у первородящих с эндокринной патологией, по сравнению с контрольной группой - в 61,1% при диабете, в 65,5% при гипотиреозе, в 75,6% при сочетанной патологии и в 32,9% в группе контроля ( р< 0,05), что может быть обусловлено гормональными нарушениями гомеостаза, декомпенсацией основного заболевания или вынужденным прерыванием беременности по медицинским показаниям. При оценке отягощенности акушерского анамнеза при повторных беременностях, отличий от популяционных показателей не отмечено.

Из объективного статуса обследуемых беременных с гипотиреозом заслуживает внимания: лабильность показателей гемодинамики и сосудистого тонуса с преобладанием нейроциркуляторной дистонии по гипотоническому и кардиальному типам. Стабильность же гемодинамики зависела от степени достаточной коррекции левотироксином. Наиболее отягощенными по экстрагенитальной патологии являлись беременные с диабетом 1 типа, у которых в 47,9% наблюдений развилась ги-пертензия. У беременных с сочетанной эндокринной патологией преобладала эклампсия и угрожающие преждевременные роды (82,2%).

Частота осложнений беременности при тиреоидной патологии представлена ниже, в таблице 4.

Самыми распространенными среди осложнений выявлены: анемия - у 72 (62,0%), угроза невынашивания - у 75 (64,6%), гипертензия у 47 (40,5%), частота

указанных осложнений достоверно выше, чем в контрольной группе: 20,0 % (р<0,001), 25,0 % (р< 0,05), 20,0 % (р<0,001), соответственно. Невынашивание беременности у женщин с первичным гипотиреозом наблюдалось в 3 раз чаще, чем в контрольной (р<0,001).

Чаще в 3 раза оказались и преждевременные роды, при четкой зависимости между длительностью заболевания и частотой преждевременных родов. Интересным оказался факт проявления вышеописанной тенденции при диагностике АИТ во время беременности и при длительности заболевания в течение 9 лет. Это связано, очевидно, с недостаточным эффектом заместительной терапии в первом случае и с выраженностью патологических изменений во втором. Оценка влияния аутоиммунного тиреоидита на репродуктивную систему беременных проводилось по вышеуказанным позициям.

Под нашим наблюдением находилась 56 беременных с гипотиреозом в исходе АИТ. Средний возраст обследуемых в группе беременных с АИТ составил 26,94 ± 4,8, старше 35 лет - 17,6% и не имел значимых статистических различий с возрастом беременных без эндокринной патологии (р> 0,05). Длительность заболевания свыше 7 лет до беременности имели 76,48%. Антропометрические данные позволили оценить средний рост исследуемых -158,4±6,3 и он оказался ниже чем в группе контроля (164 ± 5,6). Избыточная масса и ожирение обнаружены в 64,7% наблюдений по сравнению с 23,53% (р< 0,01) у беременных без эндокринной патологии. При исследовании особенностей менструальной функции у женщин с АИТ выявлено преобладание в 2,5 раза (р< 0,001) дисфункциональных нарушений, по сравнению с группой контроля.

Таблица 4

Частота осложнений беременности у больных с тиреоидной патологией, (%)

Подгруппы беременных Первичный гипотиреоз (1) Гипотиреоз в исходе АИТ (2) Огноситель-ная гипотарокси немия Контроль (Ю Р 1: К Р 2: К Р 3: К

Гипертеюия 21,5 24,5 12,4 9 <0,001 <0,001 >0,05

Угроза выкидыша 58,7 25,8 28,9 13,3 <0,001 <0,01 <0,001

Угроза преждевременных родов 28,1 26,1 27,2 13,9 <0,001 <0,01 <0,05

Многоводие 10,5 7,7 9,8 5,6 <0,05 Н.зн Н. зн.

Кольпит 57,4 39,5 42,1 23,3 <0,001 Н.зн. <0,05

Бессимптомная бактериурия 5,6 9,7 пр. 5,0 Н.зн. Н. зн. Н.зн

Обострение хронического пиелонефрита 14,8 16,4 9Л 11,1 Н.зн. Н. зн. Н. зн.

При анализе частоты осложнений данной беременности у обследуемых беременных с АИТ установлено в 95,7% сочетание различных акушерских причин.

Таким образом, анализ генеративной функции у беременных с сахарным диабетом, гипотиреозом и их сочетанием, по данным анамнеза, выявил исходно наличие более значительных нарушений со стороны функционального состояния репродуктивной системы, в сравнении с женщинами, не имевшими эндокринной патологии.

Для решения вопроса об «эндогенных причинах» предрасположенности беременных к развитию эндокринной патологии и наличия у них генетических маркеров нами в работе была исследована совокупность генетического и дерматоглифи-ческого анализа. В ходе проведения генетического анализа установлена взаимосвязь между частотой встречаемости манифестных HLA и дерматоглифов, возрастом дебютирования сочетания диабета с гипотиреозом.

Было найдено, что предрасположенность к развитию сахарного диабета 1 типа связана с HLAA2, Cw3, B8, В15, DR3, DR4, DQ1, DQ2, DQ3, DQ7 и встретилась в 59% в группе больных с диабетом 1 типа, в 41% в группе больных с сочетанной патологией, по сравнению с 9,3% в группе контроля ( р<0,001). К группе протекторных HLA были отнесены A3, В7, Dw5, DR2, DR5 и их частота составила 38% в группе контроля, по сравнению с 7,5% в группе больных с сахарным диабетом и 11,1% в группе с сочетанной патологией, (р<0,001). Совпадение между определяющими для развития сахарного диабета 1 дерматоглифическими признаками и манифестными HLA и тесные корреляционные связи протекторных HLA с отсутствующими для развития диабета признаками позволили подтвердить влияние генетического фактора на развитие репродуктивной функции при эндокринной патологии.

Для более глубокого осмысления влияния сахарного диабета, гипотиреоза и их сочетания на беременность и внутриутробное развитие плода проводился корреляционный анализ возраста манифестации диабета и развития последующих его осложнений, в ходе которого были выявлены очень сильные корреляционные связи: (г = + 0,91) с нефропатией Ш; (г = + 0,84) с ретинопатией III; (г = + 0,77) с ХПН; (г = + 0,72) с ретинопатией II; (г = + 0,65) с нефропатией П. Средняя положительная корреляционная связь (г = + 0, 51) выявлена с нефропатией I; средняя слабая связь (г = + 0,38) с ретинопатией I. Слабая связь (г = + 0,19) отмечалась с развитием ХПН в пубертатном возрасте, и средняя отрицательная связь (г = - 0,46) с развитием энцефалопатии и нейропатии (г = - 0,41) в возрасте после 15 лет. При изучении гормонально - метаболических показателей, параметров состояния фетоплацентар-ного комплекса, при проведении морфологических исследований учитывалось распределение беременных с сахарным диабетом и гипотиреозом соответственно тяжести течения основного заболевания (таб.5 и таб. 6). Беременные с сахарным диабетом с давностью заболевания от 1 года до 4 лет, не имеющие осложнений основного заболевания, составили 11,9%. В этой группе беременных с диабетом 1 типа была одна треть (12 человек - 37,5%). Остальной контингент был представлен беременными с диабетом 2 типа, гестационным диабетом, нарушением ГТТ (20 человек - 62,5%).

Таблица 5

Распределение беременных по степени тяжести сахарного диабета

Количество Количество

Группы Тяжесть течения диабета беременных беременных

n %

1 Диабет средней тяжести без осложнений 32 11,9

2 Диабет средней тяжести с начальными явлениями микроангиопатии (ретинопатия I или нефропатия I) 78 29,2

3 Диабет средней тяжести с ретинопатией II, нефропатией II, полинейропатией, инсулинорезистентностью 97 36,2

4 Диабет тяжелой степени с ретинопатией III, кровоизлияниями в стекловидное тело, нефропатией III, ХПН 61 22,7

Всего 267 100

Более половины (53,1%) беременных получали традиционную инсулинотера-пию: комбинацию продленного инсулина (хумулин, хамафан) с инсулином короткого действия (хоморап, актропид) перед основными приемами пищи. Компенсация сахарного диабета в этой группе наблюдалась у 17 беременных (53,1%), субкомпенсация у 13 беременных (40,6%), а у 2 беременных (6,3%) - декомпенсация. Гипер-тензия наблюдалась в 10% наблюдений. 77 беременных (29,2%), с сахарным диабетом средней тяжести и начальными проявлениями микроангиопатии имели различную давность заболевания: более 5 лет 48,7%; более 10 лет 38,5%; более 15 лет 12,8%. Компенсация сахарного диабета во время беременности отмечалась только у 13 (16,7%) больных; у 55 (70,5%) - субкомпенсация и у 10 (12,8%) - декомпенсация, сопровождающаяся в 8 случаях кетозом (10,2%), и 2 (2,6%) кетоацидозом. 47 (60,3%) беременных находились на традиционной инсуллинотерапии, а 31 в силу сложившихся обстоятельств, была переведена на интенсивную инсулинотерапию (4 инъекции инсулина в день). Преимущественно применялась базис-болюсная терапия. В качестве базисного инсулина использовался хумулин или хомофан. Среди 97 беременных - с давностью заболевания свыше 10 лет - 56 (57,7%) беременных и свыше 15 лет - 14 (14,4%) беременных, имели ретинопатия II имела место у 63 (64,9%) и ретинопатия III - у 20 (20,6%) женщин; нефропатия II в 51 (52,6%) наблюдений; нефропатия III в 18 (18,6%) наблюдениях; полинейропатия у 44 (45,3%) человек. Среди находившихся под наблюдением женщин компенсированное течение диабета наблюдалось только у 7(7,22%) беременных; субкомпенсация имела место у 35 (36,1%) беременных; декомпенсация носила более грозный характер и была констатирована у 37 беременных (38,1%). В процессе наблюдения было отмечено 6 случаев осложнившихся кетозом, 3 - кетоацидозом и 2 гипогликемические комы. Наблюдение за течением беременности у 61 женщины, с длительностью заболевания свыше 15 лет в 39,3% наблюдений, и страдавших ретинопатией II-III в 18 (29,5%) наблюдений и нефропатией III у 11 (18,1%) женщин, проводилось в условиях РАО. Поздняя обращаемость к эндокринологу отразилась на режиме инсули-

нотерапии: 83 (82,5%) человек получали традиционную инсулинотерапию, несмотря на тяжесть заболевания, и только 17 (17,5%) беременных были переведены на интенсивную инсулинотерапию. Характерной особенностью этой группы являлась более выраженная гипертензия. У 34 беременных (35Д%) была выявлена преэклам-псия, у 7 (7,22%) - эклампсия.

Исходы беременности преждевременными родами имели тесную связь с развитием диабета в дошкольном периоде (г = +0,94), среднюю степень корреляции при развитии его в препубертатном (г = + 0,54) и пубертатном периодах (г = + 0,49). Роды у наблюдавшихся в связи с сахарным диабетом беременных произошли на сроке беременности 36 недель - у 171 женщины (64,1%), у 51 женщин (29,3%) с гипотиреозом, и у 19 (42,2%) исследуемых с сочетанной эндокринной патологией. Тяжесть сахарного диабета, выраженные осложнения основного заболевания, обусловили тактику родоразрешения. С помощью операции кесарево сечения родоразрешены 81,2% беременных с диабетом 1 типа, 38,5% беременных с диабетом 2 типа; в 86,7% в группе с сочетанной патологией. У 8 (8,2%) беременных по жизненным показаниям кесарево сечение было произведено в сроке 30 - 32 недели, и родились глубоко недоношенные дети. Антенатальная гибель плода тоже имела тесную зависимость от сроков манифестации диабета. Так, при развитии заболевания в преддошкольном возрасте, корреляционный показатель связи с антенатальной гибелью плода был равен г =+ 0,91; в дошкольный г = + 0,32, в препубертатном г = + 0,24, в пубертатном г = + 0,27.

Перинатальные потери при диабете 1 тяжелой степени имели место в 5 из 61 наблюдения, в том числе у 3 женщин - антенатально, у одной- интранатально, у одной в раннем неонатальном периоде.

При обследовании беременных с гипотиреозом тяжесть патологического процесса оценивалась по длительности заболевания и распределилась следующим образом (см. таблицу 6). Отягощенная наследственность, как было указано выше, имела место в 13,8 %. Диагноз врожденного гипотиреоза, с длительностью гипотиреоза более 20 лет формировался на основании семейного анамнеза, динамической гипо-тироксинемии и увеличении ТТГ в анамнезе до 114,6 ± 17,43 мМЕ/л.

Таблица 6

Характеристика отдельных форм гипотиреоза по длительности заболевания,

годы (М ±т)*

1 Первичный гипотиреоз врожденный 22,6 ± 1,6 РМ< 0,001

2 Первичный гипотиреоз приобретенный 4,5+0,9 Р2-4<0,001

3 Гипотиреоз в исходе АИТ 8,9 ± 1,2 Р2,3<0,01

4 Относительная гипотироксинемия 0,8 ±0,09 Р3,4< 0,001

* Вероятность различий (р): [1,2,3,]: 4 < 0,001; 2:3 < 0,01

Первичный приобретенный гипотиреоз, со средней длительностью заболевания 4,5 ± 0,9 года имел место у 66 беременных с преимущественно послеоперационными формами заболевания, развившимися после удаления диффузного токсического зоба, узловых форм и рака щитовидной железы. Диагноз при гипотиреозе в

исходе АИТ устанавливался при формировании когорты 56 беременных на основе сочетания «больших диагностических признаков»: первичного гипотиреоза, наличием антител к ткани щитовидной железы и гшгоэхогенности железы по данным УЗИ. Длительность гипотиреоза в исходе АИТ до настоящей беременности составила 8,9 ±1,2 лет. Беременные с относительной гипотироксинемией выделены на основании снижения свободного уровня Т4 и повышения уровня ТТГ. По данным УЗИ средний объем щитовидной железы у пациенток, в контрольной группе составил 14,2 ± 0,39 млЗ, у беременных с гипотиреозом и аутоиммунным тиреоидитом объем железы не превышал 18 мл3, у беременных с врожденным гипотиреозом он находился в пределах 7,8 ± 1,9МЛ3, у беременных с приобретенным гипотиреозом - 8,27 ± 2,3 мл3, гипотиреозом в исходе АИТ- 10,3 ±1,6 мл3.

Уровень ТТГ у беременных с гипотиреозом и аутоиммунным тиреоидитом варьировал в пределах от 1,26 ± 0,1 до 56,0 ± 5,8 мМЕ/мл, и зависел от степени компенсации.

Субклинический гипотиреоз, обусловленный стойким пограничным снижением уровня тиреоидных гормонов в организме, при котором определяется нормальный уровень СТ4 в сочетании с умеренно повышенным уровнем ТТГ, был обнаружен у 95 беременных с первичным гипотиреозом (54,6%). При сравнении средних уровней исследованных гормонов было отмечено, что содержание ТТГ в сыворотке крови пациенток основной и контрольной групп на фоне заместительной гормональной терапии различались не значительно (1,95 ± 0,07 и 1,65 ± 0,12 мМЕ/мл соответственно). Уровень СТ4 в пределах от 7 до 9 нг/мл зарегистрирован у 37 беременных (21,2 %), у 25 (14,4%) - ниже нормы (от 4,5 до 6,9 нг/мл). У беременных контрольной группы уровни тиреоидных гормонов соответствовали норме (10,71 ± 0,52 нг/мл).

В первом триместре потребность в заместительной гормонотерапии была ниже у женщин с недостаточностью щитовидной железы на фоне онкологической патологии (ТТГ - 0,9 мМЕ/мл) и возрастала у беременных с аутоиммунным тиреоидитом (ТТГ - 6,6 мМЕ/мл). Второй триместр беременности требовал повышения доз лево-тироксина во всех подгруппах (36 подгруппа ТТГ - 4,95 мМЕ/мл; 1 подгруппа ТТГ -5,58 мМЕ/мл). Очевидно, это связано с увеличением линейного роста и массы плода, началом функционирования фетального гомеостаза. В третьем триместре, особенно за 2 недели до родов, резко снижалась потребность в заместительной терапии, сообразно уровню гормонов (ТТГ - 1,4 мМЕ/мл - 0,91 мМЕ/мл).

Таким образом, при определении уровня содержания ТТГ на протяжении беременности по триместрам у страдающих гипотиреозом женщин выявлена волно-образность течения тиреоидного гомеостаза, которая требовала коррекции доз лево-тироксина с учетом длительности заболевания.

Анализ уровня общих липидов в сыворотке крови беременных с эндокринной патологией выявил более чем 2,5-3 раза превышение показателей, чем в группе контроля (24,0 ± 0,5 ммоль/л): при гипотиреозе - 54,0 ± 4,4 ммоль/л; сочетанной патологии -71,0 + 4,2 ммоль/л; сахарном диабете с выраженными микроангиопатиями -81,0 + 2,6 ммоль/л. Уровень холестерина и триглицеридов по нашим данным коррелировал с наличием осложнений диабета и достигал 8,7 ±0,9-9,3 + 1,1 ммоль/л

при диабете, 8,8 + 1,4 при гипотиреозе и 9,3 ± 0,8 при сочетанной патологии, по сравнению с 4,0 ± ОД в группе контроля. Уровень триглицеридов при диабете (3,27 + 1,06 ммоль/л), гипотиреозе (2,34 + 0,94ммоль/л), сочетании диабета и гипотиреоза (2,97 ± 0,95 ммоль/л) значительно превышая показатели в группе контроля (0,99 ± 0,30 ммоль/л). Наши исследования совпадают с данными М.И. Балаболкина с соавт. (2000, 2002), согласно которым при уровне триглицеридов > 2,2 ммоль/л, и общего холестерина > 6,0 имеется высокая степень риска развития микроангиопатий. Подобной зависимости не обнаружено в группах беременных с диабетом 2 типа и ГСД.

При исследовании белкового состава крови беременных выявлены гипо- и диспротеинемия, нарастающие по мере декомпенсации диабета и подтверждающиеся снижением общего уровня альбуминов во всех группах беременных. Эти изменения приводят к пластическим потерям в организме плода и в плаценте, к формированию ранней плацентарной недостаточности, включая ВЗРП. Отдаленными проявлениями диспротеинемии может служить нарушение созревания ферментативных систем плода, что в последующем может оказать влияние на степень и развитие тяжести респираторного дистресс - синдрома. Нарушение регуляции фосфорно-кальциевого обмена оказалось выраженным в наибольшей степени в группе беременных с сочетанием диабета и гипотиреоза.

Определение фетальных (эстриол и АФП) и плацентарных (ПЛ и прогестерон) гормонов у 127 беременных с сахарным диабетом и 97 с гипотиреозом по четырем показателям, позволило установить последовательность и тяжесть нарушения функции плода и плаценты.

По нашим данным, у беременных без эндокринной патологии происходил плавный постоянный прирост прогестерона по триместрам с максимальным уровнем к 38 неделе (692 ± 147,31) нмоль/л. При сравнении уровня ПЛ у беременных без эндокринной патологии с данными ПЛ у беременных с сахарным диабетом по триместрам, были отмечены следующие изменения. У беременных с диабетом 2 типа и нарушением ГТТ в 1-м триместре беременности, показатели не различались с данными контроля, но были незначительно выше показателей беременных с диабетом 1 типа. В данном случае на уровень ПЛ в группе с диабетом 2 типа могла повлиять система перевода беременных на инсулинотерапию. У беременных с гипотиреозом результаты также зависели от адекватности заместительной гормонотерапии. При нормальными уровнями ТТГ и СТ4 значения ПЛ были несколько ниже контрольных, но с недостоверным различием. У беременных с нарушенным тиреоид-ным гомеостазом исходные показатели ПЛ были низкими. К 24 неделе беременности, отмечалось повышение уровня ПЛ у беременных со всеми проявлениями гипотиреоза, но с разными темпами. К 33-й неделе гестационного процесса отмечен резкий подъем уровня ПЛ до 7,55 ± 1,02 мг/л в группе беременных с диабетом 2 типа; до 7,83 ± 0,94 мг/л в группе с гестационным диабетом, до 6,91 ± 1,23 при беременности и нарушении ГТТ. При сахарном диабете 1 типа уровень подъема ПЛ следует рассмотреть особо, ибо исходная ранжировка диабета 1 (на подгруппы - по клиническому течению заболевания) соответствовала метаболическим различиям в зависимости от компенсации диабета к этому сроку и степени выраженности микро- и макроангиопатий. Эти данные еще раз подтверждают мнение других авторов (Сидо-

рова И. С, Макаров И.О., 2000) о ПЛ, как регуляторе кетоногенеза. Максимального уровня ПЛ достигает в контрольной группе к 37 - 39 неделе - 7,34 ± 1,68 мг/л, после чего происходит некоторое его снижение. Совпадение сроков снижения ПЛ при сахарном диабете с гестационным возрастом нарушения дифференцировки ворсин (остановка дифференцировки на сроке 32-34 недели), объясняют механизм нарушения созревания органов и систем плода и процесса созревания плаценты. Помимо этого, к 34-36 неделям беременности при диабете 1 волнообразное снижение концентрации инсулина в крови обусловлено действием релаксина, синтезируемого цитотрофобластом и относящегося к семейству инсулинов. Действие его обусловлено влиянием на рецепторы, расположенные в амнионе и хорионе. Это способствует активации специфических ферментов, под воздействием которых происходит деградация коллагена и уменьшение синтеза новых коллагеновых элементов, увеличение эластичности органов и тканей. Соответственно этому, по нашим предположениям, одной из причин падения уровня ПЛ у беременных с диабетом 1 может быть увеличение продукции релаксина в критический для преждевременных родов (34 недели) период. При учете сродства релаксина с семейством инсулинов, наряду с другими факторами, становится понятной возможная его роль во второй «гипогликемической волне».

Анализ концентрации эстриола у беременных с сахарным диабетом показал, что исходный уровень эстриола был значительно ниже таковых показателей в группе контроля. Низкие цифры ЭЗ в течение II триместра у беременных со всеми формами сахарного диабета, отражают неблагоприятные условия формирования ФПК, что может быть обусловлено и наступлением не планировавшейся беременности, и с неконтролируемой гликемией.

Таким образом, раннее снижение уровня прогестерона и низкие цифры эстриола в условиях нарушенного метаболизма при беременности, осложненной сахарным диабетом и гипотиреозом, дают основание для предположений относительно раннего развития плацентарной недостаточности. Для подтверждения отмеченных нами клинических и лабораторных проявлений плацентарной недостаточности, в работе было исследовано морфофункциональное состояние плацент с учетом степени тяжести изучаемой эндокринной патологии.

Исследованы плаценты 131 женщины, полученные у 61 беременной с сахарным диабетом, у 24 с гипотиреозом, у 12 с сочетанной эндокринной патологией и у 34 беременных без эндокринной патологии, которые были сопоставимы по возрасту и характеру осложнений беременности. Вместе с тем, из их числа наиболее отягощенными по экстрагенитальной патологии являлись беременные с диабетом 1 типа. Данные морфологического исследования представлены в таблице 7.

В соответствии с представленными данными, у беременных с сахарным диабетом и сочетанной эндокринной патологией отмечается более значительное увеличение толщины и массы плаценты. Кроме того, выявлены некоторые морфологические признаки преобладания различных генераций ворсин хориона: при сахарном диабете достоверное (р < 0,001) увеличение незрелых промежуточных ворсин, и преобладание их в группе с сочетанной патологией до 75%, в сравнении с 61,3% при сахарном диабете.

Таблица7

Морфологические параметры плаценты при эндокринной патологии (М± m)

Г] ?уппы беременных

Параметры плаценты Диабет Гипотиреоз Сочетанная патология (диабет + гипотиреоз) Контроль

Масса,г 577,5 ±29,7 515,3 ±21,7 590,7 ±41,4 496,5 ± 13,1

Диаметр,см 24,7 ± 1,5 19,1 ±1,8 25,1 ±2,1 16,9 ±0,7

Объем, см3 781,3 ±42,6 717 ±24,7 793,4 ±36,5 687,3 ± 19,9

Площадь материнской части, мм2 298,5±19,6 277,8 ±15,9 348,4 ±19,3 256 ± 13,8

Плодово - плацентарный коэффици-энт(ППК) 0,17 ±0,016 0,139 ±0,002 0,179 ± 0,007 0,162 ±0,003

В наших исследованиях 131 плаценты, доля плацент женщин с эндокринной патологией и сопутствующей инфекцией составила 62 (63,9%), по сравнению с 12 (35,3%) в группе контроля, при этом выраженных воспалительных поражений последа не было обнаружено. Только в 15 плацентах (24,2%), по сравнению с группой контроля - 9 (75%) были найдены незначительные воспалительные изменения, р< 0,001. При сочетании сахарного диабета с урогенитальной инфекцией отсутствовали в преимущественном большинстве случаев (>78%) признаки облитерирующей ан-гиопатии, запас компенсаторно - приспособительных реакций., преобладали признаки более глубокой незрелости.

В соответствии с полученными данными, специфическими особенностями плацентарной недостаточности при сахарном диабете является торможение созревания плаценты с явным преобладанием в гистиограмме виллезного дерева промежуточных и особенно незрелых ворсин; расширение стромальных каналов и увеличение клеток Кащенко-Гофбауэра в строме персистирующих незрелых ворсин; гиперплазия капилляров незрелых ворсин с формированием синцитио-капиллярньгх мембран; снижение содержания коллагена и отек стромы стволовых ворсин; формирование межворсинчатых тромбов в результате диапедезных кровоизлияний из гипе-ремированных капилляров ворсин хориона.

Гистологическое строение плацент при гипотиреозе показало, что дифференци-ровка ворсин менее нарушена, по сравнению с диабетом и при сочетании диабета с патологией щитовидной железы, в меньшей степени. Нарушение дифференцировки ворсинчатого хориона происходит в основном по типу хаотического склерозирования. Раннее склерозирование стромы сопровождается недостаточным образованием терминальных и специализированных ворсин, синциттио-капиллярньгх мембран и синцитиальных почек. При этом, однако, дифференцировка и строение хориальных и базальных пластин не нарушается, и дистрофические процессы и расстройства кровообращения выражены в меньшей степени. В соответствии с этим при беременности, отягощенной гипотиреозом формируется компенсированная и субкомпенси-рованная плацентарная недостаточность.

Отсутствие при эндокринной патологии адекватной воспалительной реакции на уровне плацентарного барьера не может предотвратить генерализации возбудителей, приводит к метаболической и гипоксической недостаточности плаценты, усугубляет исходную маточно - плацентарную недостаточность. Полученные данные подтверждают результаты клинических наблюдений и гормональных показателей в течение беременности.

Как известно, одним из значительных факторов в развитии ПН является внутриутробная инфекция. В связи с этим, нами проведено микробиологическое обследование 508 беременных в возрасте от 18 до 41 года, конце I, начале П триместра беременности (при наличии урогенитальной инфекции у 147 беременных с сахарным диабетом, у 129 с гипотиреозом, у 20 беременных с сочетанной патологией и у 212 беременных с эндокринной патологией без урогенитальной инфекции- у 93%, 97% и 25%, соответственно).

В группах с сахарным диабетом и сочетанной эндокринной патологией имело место полное отсутствие лактобацилл, что по сравнению с группой контроля (38,6%), свидетельствует о резко выраженном дисбиозе. Снижение и отсутствие лактофлоры, повышая агрессию условно-патогенных микроорганизмов, приводит к феномену незащищенности плода. В условиях дисбиоза и наличия патогенной флоры во влагалищном отделяемом возможен восходящий путь инфекции. Среди беременных с патологией щитовидной железы выявление лактобацилл составило 10,8%, что свидетельствовало об угнетении процессов колонизационной резистентности. Обсемененность влагалища, связанная с обнаружением у беременных анаэробной микрофлоры, соотносит обследуемых к группе риска на развитие внутриутробной инфекции.

С целью выяснения инфекционного спектра у беременных с диабетом и гипотиреозом нами проведено исследование состава микрофлоры цервикального канала и наиболее распространенных ассоциаций микроорганизмов. При исследовании констатирована бактериальная обсемененность в группах беременных с эндокринной патологией и инфекцией - эпидермальный стафилоккок до 65 % (по сравнению с контролем в 44%); дрожжи и дрожжеподобные грибы до 85% (по сравнению с 10,2%); золотистый стафилококк до 35% (по сравнению с 4,5%); стрептоккок в 25%, по сравнению с 3,4%); клепсиелла в 30% (по сравнению с 6,8%). Исследование ассоциаций микроорганизмов показало тенденцию повышенному инфицированию беременных женщин, страдающих сочетанной эндокринной патологией (90%, по сравнению с 59,8% и 42,6% при моносимптомной патологии). На основании проведенных исследований выявлено, кроме того, что у беременных с эндокринной патологией преобладает смешанный паразитоз с активным анаэробными и грибковыми компонентами. Вместе с тем следует, однако учитывать, что при лабораторном выявлении многокомпонентной паразитарной системы желательно выявлять ведущий патоген - "лидер" инфекционного процесса, оказывающий влияние на характер клинических проявлений и особенности течения болезни. Некультивируемые и персистирующие формы не могут выполнять роль лидирующей инфекции, не определяют тяжесть и клинические проявления процесса из-за низкого уровня метаболизма и вирулентности. Поэтому, помимо культуральной изоляции, микроорга-

низм должен определяться методами иммунофлюоресценции (ИФ), иммунофер-ментного анализа (ИФА), полимеразно - цепной реакции (ПЦР).

Выборка по обследованию урогенитальной инфекции (М. hominis, Ur. Ureal-iticum) составила: в 1 группе - 65 беременных с сахарным диабетом хламидиозом и микоплазмозами; по 24 беременных с ЦМВ и герпетической инфекцией; во 2 группе - 53 беременных с гипотиреозом, хламидиозом и микоплазмозами; по 21 беременных с ЦМВ и герпетической инфекцией; в 3 группе 20 беременных с сочетанной патологией хламидиозом и микоплазмозом, ЦМВ и герпетической инфекцией; в 4 группе 28 беременных без эндокринной патологии с хламидиозом, микоплазмоза-ми, ЦМВ и герпетической инфекцией.

Частота выявления микогшазменной инфекции по нашим данным составила: в группе беременных с сахарным диабетом - 5 (7,5 %) человек, в группе с гипотиреозом - 4 (7,5%) человека, при сочетанной патологии - 2 (10%), в группе беременных без эндокринной патологии - у 9 (9,1%). Уреаплазмы обнаружены: в группе беременных с сахарным диабетом у 5 (7,6%); в группе с гипотиреозом - 6 (11,3%); при сочетанной патологии - 3 (15%), в группе контроля - у 3 беременных (10,7%).

При определении антихламидийных антител, серологически положительными оказались результаты у 23 (35,3%) беременных с сахарным диабетом; у 16 беременных (30,1%) при гипотиреозе; у 4 беременных (20%) при сочетанной патологии; у 8 беременных (28,6%) в группе без эндокринной патологии. Наличие антител всех трех изотилов обнаружено в 4,6%, 5,7%, 5%, 14,2% наблюдений, соответственно. В 21,5%, 32%, 15%, 17,8 - обнаружено наличие только двух изотипов - Ig G Ig А. Выявляемые низкие титры антител Ig G свидетельствали об иммунологической памяти, «серологических шрамах». Однако диагностические титры антител, говорящие об остроте серопозитивности процесса были выявлены всего в 4,6%, 3,7%, 5%, и 14,2% наблюдений. Преобладала персистирующая инфекция.

Уровень высоких титров Ig G -анти ЦМВ в группах беременных составил -58,3% (р< 0,01); 29,4%; 65% (р< 0,01), по сравнению с 25% в группе контроля. При ВПГ инфекции - 62,5% (р< 0,001); 33,3%; 70,0% (р< 0,001) по сравнению с 17,8% в группе контроля. Уровень средних титров (1: 5000 при ЦМВ инфекции - 16,7%; 17,6%; 10%, по сравнению с 28,6%. При ВПГ - инфекции - 8,3% (р< 0,001); 38,1%; 5% (р< 0,001), по сравнению с 46,2%. Уровень низких титров при ЦМВ инфекции -12,5%(р< 0,001); 35,4%; 5% (р< 0,001) по сравнению с 39,3%. При ВПГ - инфекции -12,5% (р<0,001); 14,2% (р< 0,001); 15%( р< 0,001), по сравнению с 3,5% в группе контроля. Распределение серонегативных результатов исследования по группам составило - 12,5% (р< 0,05);17,6%( р< 0,001); 20% (р< 0,001), по сравнению с 7,1% при ЦМВ инфекции и 16,6% (р< 0,001); 14,2% (р< 0,001); 10% (р< 0,001), по сравнению с 3,5% в группе контроля при ВПГ - инфекции.

Таким образом, в исследуемых группах у беременных с эндокринной патологией нами не выявлена острая ЦМВ и герпетическая инфекция, а преобладали низкие титры IgG, что может указывать на инапарантную или латентную ЦМВИ.

Изучение иммунного статуса беременных с сахарным диабетом, гипотиреозом и сочетанием диабета и гипотиреоза выявило, при субпопуляционном анализе лимфоцитов периферической крови, статистически достоверные различия в относи-

тельном содержании Т - хелперов (СД4+) и В - клеток (СД 19+) даже при сравнении между группами эндокринной патологии. Среди беременных с гипотиреозом в исходе АИТ и беременных с тяжелым диабетом отмечено снижение уровня Т-лимфоцитов вследствие появления неспецифической иммуносупрессии. Низкими оказались показатели иммунорегуляторного индекса (соотношение устойчивых и чувствительных к теофиллину Т-лимфоцитов). Эти показатели у беременных с гипотиреозом, а также с не осложненным течением диабета и нарушением ГТТ не имели практических различий с показателями Т-хелперов в группе контроля. Однако при тяжелом течение сахарного диабета, сочетанной эндокринной патологии и на фоне присоединившейся урогенитальной инфекцией показатели были снижены.

Выявленное снижение функции Т-супрессоров обуславливает преобладание стимулирующего влияния Т-хелперов, в том числе и на В-клетки, продуцирующие нормальные аутоантитела. При этом определение количества последних достигает критического уровня и позволяет распознать повреждение собственных тканей. Количество Т-лимфоцитов, образующих розетки с аутологическими эритроцитами, было выше в группе с не осложненным течением диабета и с развившимся после хирургического вмешательства гипотиреозе, тогда как снижение количества Т-лимфоцитов было обнаружено у беременных с гипотиреозом в исходе АИТ. Отмеченное нами более значительное число беременных с низким уровнем Т-лимфоцитов соответственно степени прогрессирования сосудистых осложнений при диабете, может быть связано с потерей Т-клетками поверхностных специфических рецепторов путем опосредованного поражения процесса обновления мембранных белков лимфоцитов. Было проведено определение иммуноглобулинов классов А, М, в, содержание антигенно-неспецифических иммунных комплексов (ЦИК), определяющих патогенность и гемолитическую активность системы комплемента. При обследовании беременных с рассматриваемой эндокринной патологией выявлен нормальный уровень или превышающий его в незначительной степени - (912 г/л), при сосудистых осложнениях имелись два типа реакции (14-20 г/л и выше), при присоединении инфекции, наоборот снижение этого показателя до 7-8 г/л. При анализе иммуноглобулинов класса М было отмечено снижение этого показателя у всех беременных с эндокринной патологией до 0,4 - 1,1г/л, по сравнению с группой контроля (1,8± 0,09 г/л).

В целом, повышение уровня 1&А. (до 2,93 ± 0,19г/л), по сравнению с контролем у практически здоровых беременных (1,89± 0,1г/л) следует, по нашему мнению расценивать как зашитно-компенсаторную реакцию, направленную на нейтрализацию продуктов обмена, адреналина и аскорбиновой кислоты. У беременных с гес-тационным диабетом и диабетом 2 типа, при низким содержанием ^ в наблюдалось повышение ^ М, и относительная стабильное содержание ^ А. У беременных с осложненным диабетом показатели 1&А. имели более низкие значения.

При обследовании беременных с гипотиреозом отмечены более высокие показатели ЦИК, чем у беременных с сахарным диабетом. У здоровых беременных коэффициент К (соотношение крупных иммунных комплексов к средним и мелким) составлял 0,95 - 1,1. При тяжелой эндокринной патологии этот показатель был повышен до 1,31 - 1,61, что указывало на преобладание в кровотоке иммунных ком-

плексов средних и мелких размеров, вызывающих реакции повреждения. Низкие уровни ЦИК обусловлены отложениями ЦИК в эндотелии сосудов и базальных мембран клубочков почек, что свидетельствовало о почечной патологии. Увеличение же содержания ЦИК соответствовало активации фагоцитарной активности. Угнетение комплемента, одного из основных факторов естественной защиты, выявлено нами у беременных с сахарным диабетом (до 32,1 ± 2,2 ед) в сравнении с показателями его в группе контроля (50- 60 ± 4,2 ед). Повышение его значений до 61,6 ± 18,1 ед имело место у беременных с нарушенной толерантностью к глюкозе и при относительной гипотироксинемии. При сравнении показателей, полученных у беременных с эндокринной патологией и у беременных группы контроля, выявлено повышение уровня содержания и 1&А. на фоне снижения ^ М, повышения ЦИК, снижения содержание общего комплемента и его компонента СЗ. Интерфероновый статус исследовался нами по уровню продукции сывороточного, альфа - и гамма -интерферона, и был значительно снижен у беременных с эндокринной патологией. Сравнительное определение фагоцитарного индекса (ФИ) при беременности, осложненной различными формами изученной эндокринной патологии, выявило у беременных с сахарным диабетом выраженное угнетение моноцитов. Среди параметров фагоцитарной активности показатель КФЧ (коэффициент фагоцитарного числа) оказался повышенным в группе беременных с патологией щитовидной железы и сниженным у беременных с сахарным диабетом, что свидетельствовало о незавершенности фагоцитоза.

Таким образом, изучение параметров иммунитета и интерферонового статуса у беременных с сахарным диабетом, гипотиреозом и их сочетанием обнаружило на фоне исходного догестационного иммунного дисбаланса развитие на фоне беременности более глубоких иммуннодефецитных сдвигов.

Результаты экспериментальных исследований. Экспериментальное направление проведенных нами исследований подтвердило основные закономерности развившихся в течение беременности осложнений со стороны матери и плода при ин-сулиновой и тиреоидной недостаточности. Для выявления наиболее значимых направлений клинического поиска с целью выявления особенностей влияния эндокринной недостаточности на организм матери и плода, был проведен анализ показателей гомеостатического и репродуктивного поведения 120 половозрелых самок популяции «Вистар» (питомник Рапполово АМН) с экспериментально моделированной инсулиновой и тиреоидной недостаточностью и 66 особей их потомства 3-х недельного (поздний молочный период), 10 недельного (пубертатный) и 14 недельного возраста (половозрелые животные).

Проведенное экспериментальное исследование показало, что репродуктивная функция в группах животных с моделированной недостаточностью поджелудочной (ЭНПЖ) и щитовидной желез (ЭНЩЖ) имеет следующие особенности: более низкую адаптацию к гипоксии и стрессорным воздействиям у беременных животных; более высокую частоту нарушений продолжительности фаз эстрального цикла; выраженные изменения показателей углеводого обмена в зависимости от фаз эстраль-ного цикла по сравнению с контролем; более позднего наступления беременностей в

сериях экспериментальных «моделей»; большее число самопроизвольных выкидышей, неразвившихся беременностей и преждевременных родов.

У потомства экспериментальных животных определены разнонаправленные нарушения в гомеостатическом поведении. По двигательной активности - ДА отмечается планомерное ее нарастание с возрастом во всех группах животных. Однако, у потомства оперированных животных ДА значительно ниже по сравнению с группой контроля. Наряду с этим отмечено преобладание ДА среди потомства с экспериментальным сахарным диабетом (ЭСД), по сравнению с потомством с экспериментальной тиреоидной недостаточностью (ЭТН). У потомства с экспериментальной тирео-идной недостаточностью отмечено значительное снижение функций преодоления преграды и психо-эмоциональной ориентировки, что может быть обусловлено недостаточной выработкой и утилизацией тиреоидных гормонов, отвечающих за интеллект. Повышенная возбудимость в этой группе животных на стресс, подтверждает отсутствие эмоциональной балансировки при недостаточности щитовидной железы. Эмоциональная активность потомства животных с ЭСД, с одной стороны может являться признаком формирования гипервозбудимости при нарушенном углеводном метаболизме матери, с другой - при отсутствии реакции на стрессорное воздействие - признаком инфантильности развития некоторых мозговых структур. Изменчивость показателей рО2 у беременных животных и их потомства под воздействием гипоксии, показывает резкое нарушение адаптации по показателям исходной нормы, пику воздействия и восстановления в группах с инсулиновой и тиреоидной недостаточностью по сравнению с группой контроля.

Из проведенной экспериментальной части нашей работы можно сделать предположение об определенной органо - органной взаимосвязи гормонально - метаболических нарушений в группе оперированных животных, между матерью и плодом, требующих несомненной коррекции в постнатальном периоде. Результаты проведенных исследований легли в основу алгоритма ведения беременности при сахарном диабете, гипотиреозе и их сочетании.

Результаты проспективного изучения эффективности разработанной стратегии ведения гестационного процесса при сахарном диабете и гипотиреозе. Специального рассмотрения заслуживают комплексные лечебные мероприятия, разработанные нами для этого контингента беременных. Предложенный в ходе исследования стратегический алгоритм ведения беременности предусматривал такие этапы как: периконцепционная профилактика, гестационный мониторинг и послеродовая реабилитация. Планирование беременности при сахарном диабете и гипотиреозе осуществлялось минимум за 6 месяцев до зачатия при условии стойкой компенсации углеводного или тиреоидного обменов в течение последних трех месяцев. Ниже представлена схемы ведения беременности по этапам.

I этап включал проведение следующих мероприятий: прогнозирование тяжести развития беременности на основании данных многофакторного анализа и генетического скрининга; диагностику исходного состояния обменных процессов и параметров гомеостаза для решения вопроса об объеме их коррекции; лечение выявленных нарушений с целью определения возможности планирования беременности.

При выполнении мероприятий I этапа нами проведена диагностика компенсации основного заболевания, деконтаминация при инфицировании у 28 пациенток,

(16,1%), назначение комплекса метаболической терапии. Специфика наблюдаемого контингента послужила основанием для добавления в схему периконцепционной профилактики препаратов йодистого калия (не менее 150 мкг) и селена (50 мкг). Многофакторный анализ по периодам детства на основе уточнения анамнеза и анкетирования проводился для выяснения сроков дебютирования и манифестации заболевания с целью определения длительности системных изменений к моменту планирования беременности и уточнения факторов, влиявших на развитие заболевания с определением их информационного веса. При генетическом скрининге определялись манифестные и протекторные HLA DR, DQ и выполнялся дерматоглифический анализ.

На П диагностическом этапе периконцепционной профилактики оценивалась компенсация основного заболевания на момент планирования беременности, состояние систем гомеостаза, производилось определение индекса инфицированности, диагностика нарушений полового цикла и урогенитальных инфекций.

III этап - лечебный, проводится чаще в условиях стационара эндокринологического или гинекологического профиля и связан был с коррекцией выявленных нарушений (достигалась полная компенсация заболевания или подбирался оптимальный уровень заместительной гормональной терапии; проводилась метаболическая терапия, направленная на нормализацию параметров гомеостаза, лечение имеющихся осложнений основного заболевания, санация очагов инфекции).

При планировании беременности все женщины переводились на интенсифицированную инсулинотерапию с использованием рекомбинантных человеческих инсулинов. При диабете 2 типа производилась отмена пероральных препаратов, и осуществлялся перевод на инсулинотерапию. Наряду с нормализацией уровня гликемии и тиреоидного обмена проводилась метаболическая терапия, направленная на нормализацию параметров гомеостаза. Весь комплекс лечебных технологий можно разделить на следующие направления: препараты, направленные на лечение уроге-нитальной инфекции (ровамицин, вильпрофен); препараты, повышающие иммунологическую реактивность организма (иммуноглобулин, виферон, кипферон, полу-дан, деринат, плазмаферез, озонотерапия); препараты системной энзимотерапии (вобензим, флогэнзим); препараты, нормализующие метаболические нарушения ( никотиновая кислота, аскорбиновая кислота, тиамин хлорид, пиридоксин хлорид, токоферол ацетат, кальция пантотенат, «эссенциале», и др); препараты, профилак-тирующие развитие осложнений основныго заболевания (вессел Ду Эф, мильгамма, леспенефрил, канефрон, блокаторы АПФ, антогонисты кальция)

Гестационный мониторинг осуществлялся на протяжении всей беременности и предусматривал одновременное наблюдение за беременной акушером - гинекологом и эндокринологом кратностью 1 раз в 2 недели при отсутствии осложнений в первой половине беременности и 1 раз в неделю во второй. Мероприятия первого эпата (прогнозирование, диагностика и лечение) автоматически переносились на второй этап. При первом обращении (чаще в первом триместре) у всех беременных осуществлялась госпитализация с целью определения возможности вынашивания беременности, повторные госпитализации осуществлялись в 18, 28 и 34 недели для оценки состояния плацентарного комплекса, диагностики и лечения осложнений беременности. Оценивалось состояния плода и проводилась профилактика ослож-

нений беременности (невынашивание, гестоз) и диабетической фетопатии. Прена-тальное обследование плода осуществлялось в 3 этапа. В 10 - 14 недель уточнялась толщина воротникового пространства и особенности начального развития плода. Второй этап пренатального обследования приурочен к 18 - 24 неделям беременности. Проводилось исследование крови на альфафетопротеин, хориогонин и другие маркеры. УЗИ позволяло выявить врожденные пороки развития плода, патологию плаценты, синдром задержки плода, многоводие, маловодие. Инвазивные процедуры - кордоцентез, амниоцентез - для проведения цитогенетической диагностики, не использовались. На 3-м этапе УЗИ, доплерография, кардиотокография позволяют оценить темпы развития плода, выявить врожденные пороки развития с поздним проявлением. Выбор метода родоразрешения проводился с учетом максимально бережного подхода и в основном для диабета 1 типа являлся оперативным. Послеродовая реабилитация была направлена на предупреждение возможных после процесса вынашивания плода, осложнений.

Комплекс лечебных средств, применяемых у беременных с сахарным диабетом и гипотиреозом предусматривал, помимо препаратов нормализующих метаболические нарушений и предупреждающих усугубление развития тяжести основного заболевания, назначение препаратов для лечения урогенитальной инфекции и повышающих иммунологическую реактивность организма; применение препаратов, обладающих релаксирующим действием на маточную мускулатуру (спазмолитики, токолитики); препаратов, расширяющих сосуды маточно - плацентарно- плодового комплекса (дшшридимол, трентал, сермион, пирацетам); улучшающих реологические свойства крови (курантил, витамин Е, ксантинол никотинат, фраксипарин, гепарин) и предупреждающих развитие РДС у новорожденных. Кроме того, использовались комбинированные минерало - витаминные препараты в сочетании с препаратами йодистого калия.

При гипотиреозе, впервые диагностированном во время беременности, сразу назначалась полная заместительная доза левотироксина (эутирокса 100). Если гипотиреоз был диагностирован, и беременная уже получала левотироксин, то начиная со второго триместра, заместительная доза увеличивалась на 50 мкг и более. Беременные с гипотиреозом, который развился в исходе АИТ, получали ~ 1,9 мкг/кг левотироксина. При гипотиреозе в результате абляции щитовидной железы - 2,3 мкг/кг. При манифестном гипотиреозе проводилась заместительная терапия левоти-роксином в средней дозе 1,6 - 1,8 мкг/кг массы тела пациента. Критерием адекватности указанной терапии является стойкое поддержание нормального уровня ТТГ в крови. При субклиническом гипотиреозе также рекомендовалась заместительная терапия левотироксиномв случае стойкого повышения уровня ТТГ в крови (> 10 мМЕ/л), а также при двухкратном выявлении уровня ТТГ между 5-10 мМЕ/л. При наличии АТП решение принималось на основе результатов определения уровня ТТГ: при снижении его < 2 мМЕ/л лечения не проводили при условии повторного моноторинга в конце второго триместра; при уровне ТТГ 2-4 мМЕ/л назначали левотироксин. После родов доза левотироксина снижали до исходной, применявшейся до беременности.

Третий этап - реабилитационный, связан с ведением послеродового периода и включает в себя: оценку гликемического профиля и тиреоидного статуса после родов у матери и плода; применение заместительной гормональной или йодкорре-гирующей терапии; обеспечение адекватного интеллектуального развития потомства (диагностика физического и психоэмоционального развития).

Для оценки эффективности разработанной акушерской тактики был проведен анализ прегравидарного фона, особенностей течения беременности, родов, послеродового периода, морфологических особенностей последа, состояния плодов и новорожденных у 181 беременной с эндокринной патологией. В ходе проведения исследования тщательно изучались ретроспективные данные, проводилось сопоставление динамических изменений клинических, лабораторных, морфологических особенностей с перинатальными исходами, применялись различные варианты статистической обработки. В основную группу были включены 91 беременная женщина с рассматриваемой эндокринной патологией на фоне имевшегося инфекционного процесса, подвергшаяся полному клинико - лабораторному обследованию и лечению в соответствии с разработанным и приведенным выше алгоритмом. Вторую группу составили 90 беременных с эндокринной патологией и инфекционным процессом, находившихся под наблюдением с середины II триместра беременности и не прошедшие в связи с этим полного курса поэтапной реабилитации.

По исходной клинической характеристике беременных этих двух групп, значимых различий отмечено не было и они были сопоставимы. Нарушения ритма менструаций до беременности по типу опсоменореи отмечены у 37,7% и 36,1%, гипер-полименорея у 42,8% и 44,6%. Структура хронической гинекологической заболеваемости такой, как кольпиты ( 53,8% и 51,1%), аднекситы (36,3% и 34%), эндометриты (29,6% и 25,5%) и бесплодие (18,7% и 17,0 %, соответственно) были идентичными. Частота хронических инфекционных заболеваний во время данной беременности в основной группе пациенток была достоверно ниже, чем во второй (р < 0,05), среди них ведущее место принадлежало хроническому пиелонефриту. Частота обострений пиелонефрита на фоне проведенного лечения оказалась достоверно ниже, чем среди беременных, не прошедших реабилитационных мероприятий ( 36,7% и 70,2%, при р< 0,01).

Течение настоящей беременности у данных контингентов беременных имело существенные различия. Так, число наблюдений в женской консультации преобладало по количеству явок в группах пациенток с эндокринопатиями и достигало 100% по кратности явок более 15. Частота осложнений беременности также различалась и наибольшее число осложнений последней имело место у беременных 2 группы - в среднем в 2 раза выше, чем в 1 группе. Статистически значимыми оказались различия (р < 0,01) при сравнительной оценке частоты развития рвоты беременных ( 9,9% и 17%), преэклампсии ( 8,8% и 17%); эклампсии (3,35 и 6,4%); угрожающих преждевременных родов ( 45,1% и 70,2%) и многоводия ( 35,2% и 72,3%, при р < 0,001). Между тем, среди женщин прошедших реабилитационные мероприятия, частота ряда других осложнений превышала таковую в группе сравнения. Это касалось в частности таких осложнений, как угроза прерывания беременности во П триместре (37,4% и 16,6%, р<0,001),

10& НАЦИОНАЛЬНАЯ

нической плацентарной недостаточности (62,6% и 46,5%, р<0,001). На этом фоне проведение реабилитационных мероприятий позволило снизить в 1,6 раза количество преждевременных родов, в 2 раза случаев преэклампсии и эклампсии, в 2,2 раза развитие многоводия, на 16% формирование хронической плацентарной недостаточности. В результате сравнительной оценки структуры урогенитальной патология у беременных по группам отмечается снижение в 2 раза герпетической инфекции, хламидиоза и микоплазмоза у женщин, получивших лечебное воздействие до беременности.

Для оценки состояния фето - плацентарной системы при беременности, осложненной эндокринной патологией, был использован более широкий спектр функциональных тестов, чем при общепринятых функциональных методах исследования.

За основу определения состояния плацентарной системы во время беременности была взята Зх бальная шкала оценки. Показатели оценивались по Зх бальной системе и суммировались. Итоговый индекс указывал на степень предполагаемой выраженности плацентарной недостаточности и составлял в 1 группе - до 7 баллов 23%, по сравнению с 17% во 2 группе, указывая на о компенсированную ПН; от 8 -до 15 на субкомпенсированную ПН в 1 группе 36,9%, по сравнению с 58,9%; от 16 -20 на декомпенсированную ПН - 9,8% и 19,1%; и от 21 - 25 баллов на абсолютную ПН - 1,1% и 4,3%. Согласно результатам проведенного ультразвукового исследования, при эндокринной патологии преобладали нарушения со стороны дыхательных движений плода, проявлявшихся у 77 (86,4%) плодов в виде укорочения продолжительности ДДП, в 34 (37,3%) случаях присоединения аномальных форм ДДП (двойные, тройные ДДП). Однако процент икотообразных движений (6,6%) плода в 1 группе был достоверно ниже, чем во 2 (25,5%) группе. По показателям двигательной активности плодов у беременных больных сахарным диабетом - в каждом втором случае генерализованные движения сочетались с изолированными движениями конечностей; у беременых с гипотиреозом преобладали изолированные движения конечностей в 2/3 наблюдений; при сочетанной патологии - повышенная двигательная активность имела место чаще, чем в 3/4 случаев.

При сопоставлении особенностей течения беременности у женщин не прошедших до ее наступления реабилитационных мероприятий отмечена отчетливая тенденция к возрастанию числа тяжелых форм плацентарной недостаточности (р<0,01).

Заслуживают внимания данные плацентометрии у беременных с различной эндокринной патологией. Так, при сахарном диабете в 33 (54,1%) наблюдений отмечено отставание степени зрелости плаценты от гестационного срока на 3 - 4 недели, у 12 (19,7%) на 2 недели и этот процесс усугубляется при присоединении инфекции - 11 (68,8%) и 5 (31,2%); при гипотиреозе отмечается сочетание истончения плаценты и опережением степени ее зрелости у 15 (62,5%) беременных, при сочетанной патологии в 9 (64,2%) наблюдениях имело место утолщение плаценты с отставанием степени зрелости на 1 - 2 недели от гестационного срока. Маловодие преобладало у беременных с не леченной инфекцией и появлялось раньше на 2-3 недели по сравнению с группами с полноценной реабилитацией, что ставило перед акушерами вопрос об ускорении родоразрешения. У большинства беременных контрольной группы (35 3%) изучаемые показатели плацентометрии

группы (85,3%) изучаемые показатели плаценгометрии соответствовали нормальным показателям.

Данные КТГ проанализированы с помощью шкалы '^ИзИег и соавт (1976), и выявили преобладание выраженных (17,1%, по сравнению с 9,8%) и резко выраженных (14,8% по сравнению с 3,3%) изменений показателей в группе беременных без реабилитационных мероприятий. Учитывая сложность и не достаточную специфичность интерпретации показателей промежуточных форм нарушения состояния плода (начальные, выраженные изменения), дополнением с диагностике по шкале '^ИзИег явилось доплерометрическое исследование, показатели которого представ-ленны в таблице 8.

Как видно из приведенных данных, доплерометрическое исследование ма-точно - плацентарного кровотока в обеих маточных артериях выявило разноплановые нарушения. Особенно характерным доплерометрическим признаком нарушения маточно - плацентарного кровотока являлось снижение его диастолического компонента и соответственно повышение СДО (систоло - диастолического соотношения) более 2,4 во 2 группе обследованных. Кроме того характерным неблагоприятным признаком явилось появление продиастолической выемки в доплерограммах беременных с эндокринной патологией.

Эффективность коррекции нарушений в иммунном и интерфероновом статусах, оценивалась по улучшению общего состояния, снижению в 2,9 раза угрозы прерывания беременности, уменьшению в 2,6 раза в основной группе частоты рецидивов инфекции. Нормализация показателей интерферонового и иммунного статусов, являющаяся следствием применения иммунных модуляторов и плазмофереза позволило в 2,8 раза снизить число осложнений беременности и увеличить ее продолжительность у большего числа женщин.

Таблица 8

Функциональные методы исследования

Выявленные особенности Количество беременных Р

1 группа, п = 91 2 группа, п = 90

п % п %

Внутриутробное страдание плода по данным УЗИ 13 14,3 23 48,9 < 0,001

Задержка внутриутробного развития плода 7 7,7 6 12,8 <0,05

Снижение фетального кровотока при доплерометрии 9 9,8 16 34,1 < 0,001

Снижение маточно - плацентарного кровотока при доплерометрии 11 12,1 17 36,2 < 0,001

Запоздалое созревание плаценты 33 36,3 25 53,2 >0,05

У находившихся под нашим наблюдением беременных с эндокринной патологией произошли 181 роды, данные о которых представлены в таблице 9. Как видно из представленных в таблице данных, по характеру осложнений родового акта среди женщин с не пролеченной инфекцией преобладали: риск дородового излитая около-

плодных вод (65,9% vs 43,9%); острой гипоксии плода (31,9% vs 10,9%); гипотонических кровотечений (25,5% vs 12,1%); превышение кровопотери в последовом и раннем послеродовом периодах > 1000 мл (23,5% vs 8,8).

Таблица 9

Исходы беременности при эндокринной патологии

Исход беременности Количество беременных Р

Группы 1 группа 2 группа

Параметры п % п %

Самопроизвольные роды 25 27,5 14 15,5 <0,05

Кесарево сечение 66 72,5 77 85,5 >0,05

Преждевременные роды 30 32,9 59 65,56 < 0,001

Своевременные роды 61 67,1 31 34,4 <0,01

Аналогичная тенденция имела место и со стороны увеличения частоты развития послеродовых осложнений - субинволюции матки (25,5% vs 7,7%); метроэндо-метрита (6,4% vs 2,2%) и лактостаза (10,6% vs 4,4%).

Эффективность своевременного проведения предложенных нами мероприятий по подготовке женщин, страдающих диабетом и гипотиреозом, к беременности наиболее отчетливо может быть продемонстрирована показателями репродуктивных потерь. Так, общий показатель перинатальной смертности при своевременном проведении реабилитационных мероприятий по подготовке к беременности составил 66,6 %, по сравнению с 175,8%о, в том числе антенатальные потери 11,1%о в сравнении с 43,9 %о (р < 0,001); интранатальные 22,2 %о и 54,95 %о, прир < 0,001; иран-няя неонатальная гибель 33,3 %опо сравнению с 76,95 %о, при р < 0,00,1 соответственно.

В рамках настоящего исследования оценка эффективности проведенных для плода мероприятий проанализирована нами также в сравнении по группам у 181 ребёнка -1 группа (п = 91) - новорожденные от матерей с сахарным диабетом и гипотиреозом с проведенными лечебными мероприятиями; 2 группа (п = 90) новорожденные от матерей с сахарным диабетом и гипотиреозом с неполным курсом лечебных мероприятий.

Так, средняя масса новорожденных 1 группы была выше, чем 2 группы (3878± 122 г и 3567 ± 87 г, соответственно. При оценке состояния новорожденных по шкале Апгар в 1 группе 35,2 % новорожденных родились в удовлетворительном состоянии, 41,8 % в асфиксии легкой степени тяжести, 23,1% в асфиксии средней степени тяжести. Большинство (61,7 %) новорожденных 2 группы имели асфиксию средней степени тяжести, 28,5% новорожденных - тяжелую асфиксию и только 9,8 % - асфиксию легкой степени. Новорожденные 1 группы были более активны, имели удовлетворительный тургор кожи и влажность кожи. Структура нарушений адаптации у новорожденных в раннем неонатальном периоде показала преобладание более частое выявление тяжелых симптомов у новорожденных 2 группы (в 2,5 - 3 раза в сравнении с новорожденными 1 группы). Так, гипогликемия была обнаружена у 72,3% новорожденных 2 группы и у 27,5% в 1 группе; гипербиллирубинемия -82,9% и у 45,1%, соответственно. Показательна и структура патологических син-

дромов у новорожденных от матерей с эндокринной патологией, представленной в таблице 10.

Таблица 10

Структура патологических синдромов у новорожденных от матерей с _эндокринной патологией__

Количество новорожденных

Осложнения 1 группа 2 группа Р

п % п %

Гипертензионно-гидроцеф. синдром 15 16,4 20 44,4 <0,01

Судорожный синдром 10 10,9 28 31,1 <0,01

Респираторный дистресс синдром 33 36,3 72 80 <0,01

Абдоминальный синдром 8 8,8 20 22,3 <0,01

Инфекционные осложнения 7 7,7 22 24,4 <0,01

Пороки развития 2 2,2 6 6,6 <0,01

Очевидно, что внутриутробная инфекция приобретает все возрастающую роль в генезе перинатальных поражений.

Для определения роли контаминации материнской и плодовой инфекции в постнатальной адаптации новорожденных, нами были подвергнуты анализу результаты соответствующего обследования 116 новорожденных, в том числе 31 новорожденного от матерей с эндокринной патологией и пролеченной инфекцией, 27- новорожденных с эндокринной патологией не получавших полного комплекса лечения и 58 новорожденных от матерей с инфекцией без эндокринной патологии. При обследовании новорожденных на наличие хламидийной инфекции среди новорожденных от матерей с сахарным диабетом контаминация хламидийным антигеном выявлена у одного ребенка (8,3%); среди детей от матерей с гипотиреозом контаминация хла-мидийным антигеном выявлена также в 8,3%; при сочетанной патологии - в 14,2%. Проявления хламидийной инфекции выражались у новорожденных в виде конъюнктивитов, воспалительных заболеваний респираторного тракта.

При выявлении ЦМВ-инфекпии у обследованных новорожденных от беременных с сахарным диабетом отрицательный ответ с помощью ПЦР был получен у 66,6% наблюдений, положительный в 33,3%. Однако только у одного новорожденного из их числа (8,3%) были обнаружены серологические маркеры острой фазы ЦМВИ, и у одного (8,35) при ВПГ. Клинические симптомы поражения ЦНС у этих детей отсутствовали. Во 2 группе совпадение диагностики ПЦР и ИФА наблюдалось в 5 случаях (18,5%). Признаки ЦМВ-инфекции обнаружены у 3 новорожденных, (11,1%), ВПГ - у 4 (14,8%). Наряду с этим, у новорожденных 2 группы была отмечена большая частота неврологических нарушений(до 62,9% по сравнению с 32,2%).

Распространение микоплазмоза среди новорожденных 2 группы составило 14,8% в сравнении с 3,2% в первой группе, а уреаплазм -11,1% по сравнению с 3,2%, соответственно.

Катамнез детей был прослежен нами до 6 месячного возраста, в результате которого была констатирована большая подверженность детей второй группы различным инфекционно-воспалительным заболеваниям (10,6% по сравнению с 2,2%) .

Для подсчета показателя риска внутриутробной инфекции был использован метод множественного регрессионного анализа, с учетом хронической патологии матери в анамнезе, количества беременностей и факторов, определяющих хроническое инфицирование, и получены алгоритмы прогнозирования внутриутробного заражения плода

УР = 100х [ 0,5975 - 0,042 х А + (БхХ) + С ], где

УР - процентный показатель уровня риска внутриутробной вирусной инфекции;

А - порядковый номер имеющейся беременности;

Б - хроническая патология в анамнезе, способствующая активации эндогенной инфекции. При наличии патологии Б = 0,3968, или сумме нижеуказанных в таблице факторов, при их наличии. При отсутствии - Б=0.

X - численное значение количества факторов, определяющих хроническое инфицирование;

С - состояние иммунного статуса беременной, классифицируемого при его нарушении в зависимости от патологии, при удовлетворительном варианте - 0.

Рассчитав уровень риска, в зависимости от планируемой беременности, мы применяли его до зачатия или в первом триместре беременности.

При УР ^ 100 риск инфекции очень в ы с 75 ^сУй 9,9 - уровень риска высокий; при -уровень риска средний; УР < 50 уровень низкий.

Далее, проанализировав особенности течения беременности, а именно, присоединение острой инфекции, обострение хронической инфекции, развитие отеков и гипертензии, появление угрозы прерывания беременности, наличие анемии и декомпенсации основного заболевания, мы вводили показатель гестационного уровня риска, рассчитываемый следующим образом:

ГУР = УР + (К1 + К2 + КЗ+.....) + Г = УР +100 х [£ (Кп)], где

Кп- коэффициенты гестационных осложнений, имеющих различные прогностические значения; Г - внутриутробная гипоксия плода любого генеза. Отсутствие таковых равно нулю.

Достоверность предложенных вычислений подтверждалась данными бакте-риоскопического, бактериологического исследования; результатами ПЦР и ИФА диагностики; интранатальными показателями при рождении ребенка, представленными ниже.

Конечный результат исследования ОПСИ - общий показатель степени инфицирования у рожениц с эндокринной недостаточностью нашел отражение в следующем выражении:

ОПСИ= ГУР + 100 / (БИх N + ВИх Ы), где

БИ - бактериальная инфекция определяется по методам оценки микробного пейзажа;

ВИ - вирусная инфекция, выявленная методами ПЦР и ИФА

N - количество инфекционных ассоциаций;

ОПСИ должен соответствовать ИП по степени выраженности.

Предложенный показатель ОПСИ позволяет определить риск развития ВУИ, более полно выявить и отразить факторы, влияющие на внутриутробное инфицирование новорожденных и своевременно провести коррекцию нарушений.

Таким образом, клинический опыт ведения беременности при сахарном диабете и гипотиреозе, представленный в настоящей работе, позволил изучить, систематизировать и выявить ряд принципиальных особенностей взаимного влияния беременности и рассматриваемой эндокринной патологиии. Исследование сроков возникновения сахарного диабета и гипотиреоза по периодам детства позволило не только выявить важнейшие предрасполагающие факторы развития патологии в целом, но оценить и использовать эти данные при проведении соответствующего кор-регирующего лечения соматической и репродуктивной патологии к моменту планирования беременности. Обнаружение у беременных от 38% до 59% встречаемости манифестных признаков ИЬА и дерматоглифов и от 7,5% до 11,1% протекторных признаков с тяжелыми формами сахарного диабета и сочетанной патологией позволили выделить группу риска и в последующем предупредить прогрессирование эндокринных и гестационных осложнений. Полученные экспериментальные данные на «моделях» с экспериментальной инсулиновой недостаточностью и с экспериментальной тиреоидной недостаточностью продемонстрировали подверженность к воздействию гипоксии у беременных животных и нарушение адаптационного поведения их потомства, а также нашли подтверждение в последующих клинических исследованиях. Повышенное содержание показателей липидного спектра крови, снижение белкового и электролитного обменов при рассматриваемой патологии, наряду со сниженной иммунологической резистентностью определили роль иммунных и метаболических нарушений в раннем формировании плацентарной недостаточности. В условиях инсулиновой и тиреоидной недостаточности снижение компенсаторных возможностей плаценты, отставание в созревании ворсин и «иммунологическая супрессия» организма беременной создают условия для проникновение инфекционных агентов при дефектах антительного иммунитета плода, что выражается в низкой контаминации инфекции при выраженных адаптационных и патологических синдромах новорожденных и вызывает необходимость проведения профилактических мероприятий во время беременности. Разработанный алгоритм ведения беременности позволил уменьшить количество таких осложнений беременности как анемия, невынашивание, гипертензию; снизить тяжесть течения инфекционного процесса, частоту и длительность рецидивов хронической инфекции у беременных и родильниц. Предложенный алгоритм обеспечил снижение в 2,3 раза перинатальных потерь и обеспечил более качественную адаптацию новорожденных за счет продления в этой категории беременных срока гестации до 38-39 недель, снижения в 2,7 раза частоты РДС и в 2,4 раза неврологической симптоматики. Результаты проведенного исследования позволили стандартизировать диагностические и лечебно -профилактические мероприятия у беременных с сахарным диабетом, гипотиреозом и их сочетанием.

Комплексное изучение проблемы беременности при диабете и гипотиреозе позволило сделать следующие выводы и предложить алгоритм ведения планируемой беременности.

40

ВЫВОДЫ

1. Критическими для развития сахарного диабета, гипотиреоза и их сочетания явились: предимплантационный, эмбриональный и ранний фетальный периоды. Роль предимплантационного периода обусловлена возможностью передачи по наследству предрасположенности в 21,3 % к диабету, в 13,8 % к гипотиреозу и в 31,1% к сочетанию диабета и гипотиреоза. Декомпенсация основного заболевания в эмбриональном и раннем фетальном периодах в 5,6 % на фоне диабета матери, в 7,18% при гипотиреозе, и в 12,9% при сочетанной патологии, приводит к грубым нарушениям развития органов и систем плода (в 1,53% к синдрому каудальной регрессии, в 0,51% катрезии ануса, в 1,02% к анэнцефалии, в 9,7% к порокам сердечно - сосудистой системы при диабете, в 0,68% к гидроцефалии, в 0,45% к кретинизму, в 4,6 % к порокам развития нервной трубки).

2. Исследования антигенов системы ИЬА в совокупности с дерматоглифиче-ским анализом определили при сахарном диабете в 59%, по сравнению с группой контроля (9,3%) преобладание частоты встречаемости маркерных (ИЬА А2, Cw3, В8, Б15, БЯ3, БЯ4, Бр2, Бр3, Бр7) и уменьшение встречаемости (в 7,5%, по сравнению с 38%) протекторных ассоциаций (Н1А А3, В7, Dw5, БЯ2, БЯ5), имеющих разнонаправленные действия на эндокринный метаболизм. При сочетании диабета с гипотиреозом более чем при моносимптомном варианте доминировали манифестные (41%), и были снижены протекторные (11,1%) ассоциации ИЬА, что, возможно, обусловило аутоиммунный генез сочетанной патологии.

3. При экспериментальной недостаточности поджелудочной и щитовидной желез происходят изменения метаболических констант и гомеостатического поведения беременных животных, аналогичные клиническим и лабораторным данным у беременных женщин с сахарным диабетом и гипотиреозом. Неустойчивость к гипоксии по показателям снижения сатурации кислорода на 29,5% у потомства с экспериментальной инсулиновой надостаточностыо (ЭИН) и на 18,8% с экспериментальной тиреоидной недостаточностью (ЭТН) - осложняют постнатальное поведение животных снижением двигательной активности и психоэмоциональной ориентировки.

4. Осложнения сахарного диабета выявляются в 70,1% (ретинопатия II- III, нефропатия П-Ш, полинейропатия), гипотиреоза в 39,7% (гипертензия, анемия), при сочетанной патологии в 85,7% и становятся причиной замедленного созревания ферментативных систем плода, развития ранней плацентарной недостаточности, тяжелой гипоксии и патологических синдромов новорожденных.

5. Частота урогенитальной инфекции при сахарном диабете документируется в 12,7%, при гипотиреозе в 9,6%, при сочетанной патологии в 14,9%, и характеризуется преобладанием вирусно - бактериальных ассоциаций над моносимптомными формами, отсутствием остроты течения, частым рецидивированием, осложненным послеродовым периодом.

6. Изучение контаминации инфекции при хламидиозе определяет ее передачу в 12,5% у новорожденных от матерей с диабетом, в 6,3 % у новорожденных с гипотиреозом и 18,7% от матерей с сочетанной патологией. Контаминация ЦМВ и герпетической инфекции обнаружена в 16% и 12,5%; в 8% и 8,3%; 20,6 и 16,6% по

группам соответственно. Микоплазменная инфекция контаминирует от 6,6% до 7,7% в группах с диабетом и гипотиреозом и от 13,3% до 15,5% - при сочетанной патологии.

7. Реализация инфекции при сахарном диабете и при сочетании диабета с гипотиреозом проявляется в более глубокой недоношенности, осложненной адаптацией в раннем неонатальном периоде и повышенной заболеваемостью.

8. Ведущая патогенетическая роль в развитии перинатальной патологии при диабете обусловлена торможением созревания плаценты на стадии незрелых промежуточных ворсин. При гипотиреозе - нарушением нормальной дифференцировки ворсинчатого хориона по типу хаотического склерозирования с недостаточным образованием терминальных и специализированных ворсин, синцитио - капиллярных мембран и синцитиальных почек. При сочетанной патологии - разноплановым изменениям дифференцировки ворсин с выраженной ангиопатией сосудов. Тяжелые морфологические изменения во всех структурных образованиях плаценты, способствовали развитию перинатальной заболеваемости, достигающей в группе беременных с диабетом - 688, %0, при перинатальной смертности - 229%0; при гипотиреозе - перинатальной заболеваемости в - 375%0, и перинатальной смертности 83,3%О. При сочетанной патологии разноплановые нарушения дифференцировки ворсин и выраженная ангиопатия сосудов явились причиной перинатальной заболеваемости равной 833 %0 и перинатальной смертности равной 333 %0.

9. Сочетание инфекции с эндокринной патологией приводит к более выраженным формам диссоциированного развития хориона и функциональной незрелости ворсин, циркуляторным расстройствам и усугубляет формирование перинатальной патологии.

10. Предложенный нами для эндокринной патологии общий показатель степени инфицированности (ОПСИ), позволяет определить риск развития ВУИ и более проанализировать факторы, влияющие на внутриутробное инфицирование.

11. Разработанный нами и внедренный в акушерскую практику дифференцированный алгоритм ведения беременности позволил уменьшить количество осложнений, связанных с беременностью (в 1,7 раза гипертензию, в 2 раза анемию, в 3,6 раза угрозу невынашивания); снизил в 2,3 раза частоту рецидивов инфекционного процесса у беременных и осложнения родового акта (в 1,5 раза - несвоевременное излитие околоплодных вод, в 2 раза - острую гипоксию плода в родах); в 1,9 раза сократил длительность течения послеродовой инфекции; в 2,3 раза перинатальную заболеваемость.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Многофакторный анализ развития сахарного диабета и гипотиреоза по периодам детства и генетический скрининг маркерных и протекторных антигенов ИЬА в совокупности с дерматоглифическими параметрами, может быть рекомендован для выявления распространенности патологии, прогнозирования тяжести развития сосудистых и гестационных осложнений для проведения избирательной кон-цепционной профилактики.

2. Мероприятия по ликвидации метаболических, гормональных и инфекционных нарушений необходимо начинать до наступления беременности. Они должны включать:

выявление пациенток детородного возраста с декомпенсацией сахарного диабета, гипотиреоза и их сочетанием для диагностики и коррекции исходного состояния обменных процессов и параметров гомеостаза;

проведение комплексного лечения сопутствующих экстрагениталъных заболеваний и осложнений основного заболевания в условиях стационара эндокринологического или гинекологического профиля;

клинико - лабораторное обследование пациенток методами культуральной диагностики, ПЦР и ИФА, исследование иммунного и интерферонового статуса; определение индекса инфицированности, и тяжести урогенитальных инфекций, с последующей их коррекцией;

3. Планирование беременности возможно при стойкой компенсации в течение 6 месяцев течения основного заболевания, деконтаминации инфекции, переводе женщины на интенсифицированную инсулинотерапию с использованием рекомби-нантных человеческих инсулинов и адекватной заместительной терапии при гипотиреозе.

4. Гестационный мониторинг осуществляется на протяжении всей беременности и предусматривает в первой половине беременности одновременное наблюдение за беременной акушером - гинекологом и эндокринологом кратностью 1 раз в 2 недели и 1 раз в неделю во второй. Плановые госпитализации рекомендуются при установлении факта беременности с целью определения возможности вынашивания беременности; в сроки 18-20 недель и 28 - 30 недель для оценки состояния фетоп-лацентарного комплекса, диагностики и лечения осложнений беременности; в 34 -38 недель для подготовки к родам.

5. При определении лечебной тактики заместительной гормональной терапии следует учитывать:

- особенности потребности в инсулине и в тироксине по триместрам беременности;

- определение уровня гликемии в пятикратном суточном режиме, исследование уровня ТТГ и свободного Т4 каждые 8-12 недель;

- при наличие АТП решение принимается по результатам определения уровня ТТГ. Если уровень ТТГ составляет менее 2 мМЕ/л, лечение не показано, при осуществлении повторного контроля в конце второго триместра. При уровне ТТГ 2 - 4 мМЕ/л - назначается терапия левотироксином;

- одинаковые подходы к лечению манифестного и субклинического гипотиреоза с назначением полной заместительной дозы левотироксина (100 мкг/сут) при гипотиреозе, впервые выявленном во время беременности;

6. Весь комплекс лечебных технологий на этапе переконцепционной профилактики можно разделить на следующие направления:

- препараты, направленные на лечение урогенитальной инфекции (ровами-цин, вильпрофен);

- препараты и методы, повышающие иммунологическую реактивность организма (иммуноглобулин, виферон, кипферон, полудан, деринат, плазмаферез, озо-

нотерапия);

- препараты системной энзимотерапии (вобензим, флогэнзим)

- препараты, нормализующие метаболические нарушения ( никотиновая кислота, аскорбиновая кислота, тиамин хлорид, пиридоксин хлорид, токоферол ацетат, кальция пантотенат, «эссенциале», и др);

- препараты, профилактирующие развитие осложнений основного заболевания (вессел Ду Эф, мильгамма, леспенефрил, канефрон, блокаторы АПФ, антагонисты кальция);

- при манифестном гипотиреозе показана заместительная терапия левотирок-сином в средней дозе 1,6 - 1,8 мкг/кг массы тела пациентки; беременным с гипотиреозом, в исходе АИТ - 1,9 мкг/кг левотироксина; при гипотиреозе в результате абляции щитовидной железы - 2,3 мкг/кг левотироксина;

7. Комплекс лечебных средств, применяемых во время беременности расширяется, включением препаратов направленных на лечение плацентарной недостаточности:

- препараты, обладающие релаксирующим действием на маточную мускулатуру (спазмолитики, токолитики);

- антиоксиданты, антигипоксанты, препараты, улучшающие микроциркуляцию (актовегин - для коррекции плацентарной недостаточности в дозе 160 мг на 200 мл физиологического раствора курсом 10 дней; озонотерапия в качестве лечения антенатального дистресса плода (5 инфузий озонированного раствора хлористого натрия - 200 мл, с концентрацией медицинского озона 400 мг/л);

- препараты, расширяющие сосуды маточно - плацентарного и плодово- плацентарного комплекса (дипиридимол, трентал, сермион, пирацетам);

- препараты улучшающие реологические свойства крови (курантил, витамин Е, ксантинол никотинат, фраксипарин, гепарин);

Отсутствие эффекта от проводимой терапии в течение 5 суток, нарастание признаков страдания плода (критические значения показателей кровотока), резкое падение потребности в инсулине являются показаниями к оперативному родоразре-шению.

8. В послеродовом периоде проводится:

- оценка показателей гликемии и тиреоидного статусов у матери и плода, с применением заместительной гормональной или йодкоррегирующей терапии;

- антибактериальная терапия и иммунокоррегирующая терапия;

- профилактика развития осложнений основного заболевания.

9. Для более полного выявления и анализа факторов, влияющих на внутриутробное инфицирование новорожденных, а также для дифференцированного подхода к назначению антибактериальных препаратов показан расчет ОПСИ - общего показателя степени инфицированности, позволяющего определить риск развития ВУИ.

10. Для проведения профилактиктических мероприятий по предупреждению осложнений беременности и перинатальной патологии при сахарном диабете, гипотиреозе и их сочетании следует предусматривать:

- повышение уровня информированности населения через программу полового воспитания школьников, средства массовой информации;

- улучшение качества диспансерной эндокринологической службы подросткового населения и женщин репродуктивного возраста;

- проведение генетического консультирования, гинекологического обследования, санации хронических очагов инфекции за 3-4 месяца до зачатия;

- проведение за 2-3 месяца до беременности профилактического лечения витаминами, микроэлементами, прием фолиевой кислоты до 3 мг в сутки и йодистого калия в дозе 150 мг;

- использование в качестве генетического скрининга исследование предрасположенности к сахарному диабету, гипотиреозу и их сочетанию (исследование антигенов ИЬЛ в совокупности с дерматоглифическим методом);

- коррекция сопутствующей экстрагенитальной патологии с привлечением специалистов смежных специальностей;

- перинатальное обследование плода по триместрам (в 1 триместре - УЗИ, биопсия хориона по показаниям, исследование на хориогонин; во 2 триместре - исследование крови на альфафетопротеин, прогестерон, эстриол, плацентарный лакто-ген; выявление врожденных пороков развития плода, патологии плаценты, синдрома задержки развития плода, многоводна, маловодия; в 3 триместре - УЗИ, доплеро-графия, кардиотокография позволяют оценить темпы развития плода, выявить врожденные пороки развития с поздним проявлением);

- обеспечение адекватного интеллектуального развития потомства (диагностика физического и психо-эмоционального развития по периодам детства).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Зильбер М.Ю. Дифференциальная диагностика часто встречающейся тиреоид-ной патологии у беременных /М.Ю.Зильбер; Уральская гос. мед, академия. -Екатеринбург.-2003. -175 с.

2. Зильбер М.Ю. Диагностика и лечение гипотиреоза у беременных: Методические рекомендации/ М.Ю.Зильбер; Уральская гос. мед. академия. - Екатерин-бург.-2003.-27с.

3. Зильбер М.Ю. Осложнения беременности при гипотиреозе и их коррекция: Методические рекомендации /М.Ю.Зильбер; Уральская гос. Мед академия. -Екатеринбург,- 2003. - 28 с.

4. Способ прогнозирования риска развития внутриутробной инфекции у матерей больных сахарным диабетом М.Ю.Зильбер; Уральская гос. мед академия //Приорететная справка на изобретение 2003115895/14(016801).-М.,2003.-9 с.

5. Способ прогнозирования риска внутриутробной инфекции у новорожденных /М.Ю.Зильбер; Уральская гос. мед академия //Приорететная справка на изобретение 2003115895/14(016774).-М., 2003.-9 с.

6. Зильбер М.Ю. Эндокринные заболевания /С.АШардин, Л.А.Шардина; Уральск гос. мед. академия //Глава в книге:Внутренняя патология у беременных. - Екатеринбург, 2000,- С. 135 -148.

7. Зильбер М.Ю. Эндокринная патология и беременность: Методические рекомендации /М.ЮЗильбер; Уральская гос. Мед академия.- Екатеринбург.- 1996. -82 с.

8. Зильбер М.Ю. О возможности прогнозирования риска развития сахарного диабета у беременных /М.Ю. Зильбер, Н.Ю.Трельская; Уральская гос.мед академия// Тез докладов.- Екатеринбург.- 1993.-С. 117 -119.

9. Зильбер М.Ю. О состоянии вторичного иммунодефецита у беременных с ИЗСД / М.Ю.Зильбер, МЛ.Бейлин; Уральская гос. мед. академия //Заболевания репродуктивной системы человека: Тез. докладов. - Екатеринбург.-1994. - С.15 -16.

10. Зильбер М.Ю. Анализ перинатальной смертности за 1989 - 1993 годы у родильниц с ИЗСД / М.Ю.Зильбер, Г.Г.Урванцева; Уральская гос. мед. академия //Заболевания репродуктивной системы человека: Тез. докладов. - Екате-ринбург.-1994. - С.32-33.

11. Зильбер М.Ю. Метод прогнозирования перинатальной смертности у беременных с ИЗСД /М.Ю.Зильбер; Уральская гос. мед. академия. Тез. докладов. -Екатеринбург.-1994. - С.21-22.

12. Зильбер М.Ю. Особенности гормональной стимуляции фетоплацентарного комплекса у беременных с ИЗСД /МЮ.Зильбер, Л.И.Антонова // Тез. докладов Всероссийская научно - практической конференции.- Екатеринбург.- 1996.- С. 71-73.

13. Зильбер М.Ю. Алгоритм лечения фетоплацентарной недостаточности и диабетической нефропатии у беременных с ИЗСД /М.Ю.Зильбер, Н.Ю.Трельская; Уральская гос. мед академия // Тез. докладов 3 Всероссийского съезда эндокринологов, Москва, 1996.- С. 77.

14. Зильбер М.Ю. Особенности фетоплацентарного комплекса при почечно -ретинальном синдроме у беременных с ИЗСД/ И.И.Бенедиктов, М.Ю.Зильбер; Уральская гос. мед академия // Тез. докладов 2 го съезда перинатологов, г Москва, 1997.- С.37.

15. Зильбер М.Ю. Резервы нейро -лингвистического програмирования в познании больного с ИЗСД /М.Ю.Зильбер // Педагогика и психология высшей шко-лы.-Екатеринбург.-1997.-33 с.

16. Зильбер М.Ю. Этапность предоперационной подготовки анастезиологического пособия у беременных с ИЗСД, часть I / ВАБабаев, МЮ.Зильбер //Актуальные проблемы спинально - эпидуральной анастезии. Тез. докладов II, Ш, ГУ Всесоюзной конференции анастезиологов и реаниматологов.- Екатеринбург.- 1997.- с.10-11.

17. Зильбер М.Ю. Этапность предоперационной подготовки анастезиологиче-ского пособия у беременных с ИЗСД часть II / В.А.Бабаев, МЮ.Зильбер//Тез. докладов ХЬго Всероссийского Пленума правления общества и федерации анастезиологов -реаниматологов России.- Омск.-1997.-С. 97-98.

18. Зильбер М.Ю.Общность патоморфологических изменений в системе мать-плацента -плод у беременных с ИЗСД./ М.Ю.Зильбер, И.Н.Ожитанова; Ураль-

екая гос. мед академия //1 диабетологический конгресс. Тез. докладов, Моск-ва.-1998.-С. 133.

19. Зильбер М.Ю.Новая стратегия в комплексной терапии метаболических нарушений у беременных и детей с ИЗСД. /М.Ю.Зильбер, А.В.Кияев, Л.С.Рубин; Уральская гос. мед академия // Материалы У Российского национального конгресса « Человек и лекарство».- Москва.- 1998. - С. 487.

20. Зильбер М.Ю. Патогенетическое обоснование комплексной интенсивной терапии у беременных с ИЗСД/ ВАБабаев, М.Ю.Зильбер; Уральская гос. мед академия //XI Всероссийского съезда анастезиологов и реаниматологов. Тез. докладов.- Москва.- 1998. - С. 65.

21. Зильбер М.Ю.Патоморфологические особенности плацентарной недостаточности и фетопатии при сахарном диабете у беременных и родильниц / М.Ю.Зильбер, И.Н.Ожиганова // Тез. Докл. Юбилейной научно - практической конференции.- Екатеринбур.-1998. - С. 247 - 248.

22. Зильбер М.Ю. Патоморфология плаценты при эндокринной патологии у жен-щин/И.Н.Ожиганова, М.Ю.Зильбер, Н.В.Казанцева //Актуальные вопросы патологической анатомии. - Новосибирск..-1998- С. 166-168.

23. Зильбер М.Ю.Природный гипометаболизм в формировании эндокринной патологии у детей /В.И.Шилко, М.Ю.Зильбер; Уральская гос. мед академия //Физиологические механизмы природных адаптации. Тез. докладов 3 Всероссийского международнго симпозиума, Иваново, 1999. - С. 152-153.

24. Зильбер М.Ю. Течение беременности при недостаточности щитовидной железы / М.Ю.Зильбер, МВ.Кобякова //Современные подходы к диагностике и лечению важнейших заболеваний. Материалы 23 научно - практической конференции.- Екатсринбург.-1999.- С.46-48.

25. Зильбер М.Ю. Репродуктивная функция у беременных с аутоиммунным ти-реоидитом в условиях Уральского региона /М.Ю.Зильбер, Н.А.Гаврилина;Уральская гос. мед академия //Физиологические механизмы природных адаптации. Тез. докладов 3 Всероссийского международнго симпозиума, Иваново, 1999. - С.66-67.

26. Зильбер М.Ю. Циркадианная регуляция углеводного обмена у экспериментальных животных /М.Ю.Зильбер, Л.П.Ларионов, В.Е.Мезенцев; Уральская гос. мед академия // МатериалыУГ Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- Москва.-1999. - С. 31.

27. Зильбер М.Ю. Комбинированная заместительная терапия в коррекции геста-ционной тироксинемии /М.Ю.Зильбер, Н.Ю.Трельская, Л.Б.Сентюрина; Уральская гос. мед академия // Материалы У1 Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- Москва.-1999. - С. 161.

28. Зильбер М.Ю. Дерматоглифический анализ в диагностике патологии инсуляр-ного аппарата беременных и их потомства при ИЗСД /АЕ.Щербинов, М.Ю.Зильбер, Г.Г.Урванцева; Уральская мед.гос. академия. - Екатеринбург.-1999.- С.95-96.

29. Эвдоэкологическая коррекция при эндокринной патологии у беременных /М.Ю.Зильбер // Экология и здоровье человека. Материалы У1 международного конгресса.- Самара,-1999.- С.92-94.

30. Зильбер М.Ю. Специфика репродуктивного риска при эндокринологической патологии у детей с ИЗСД в критические периоды детства /В.И.Шижо, М.Ю.Зильбер //Проблемы здоровья матери и ребенка. Сборник научных трудов.- Екатеринбург.-1999.- С. 120-123.

31. Зильбер М.Ю. Формирование сочетанной эндокринной патологии у детей с ИЗСД в критические периоды детства /М.Ю.Зильбер, Л.Б.Луценко, Н.А.Гаврилина //Проблемы здоровья матери и ребенка. Сборник научных трудов, Екатеринбург, 1999.- С. 123-124.

32. Зильбер М.Ю. РОФЭС - скрининг в диагностике гипоксических состояний у беременных с эндокринной патологией /М.Ю.Зильбер, А.И.Корнюхин, М.В.Фокина //Физиологические механизмы природных адаптации. Тез. докладов 2 Всероссийской конференции.- Москва.-1999. - С.29-30.

33. 36. Зильбер М.Ю. Анализ патологии щитовидной железы у беременных г. Екатеринбурга /Н.Ю.Трельская, М.Ю.Зильбер, Л.Б.Сентюрина //Актуальные вопросы эндокринологии. Тез. докладов 2 Всероссийской научно - практической конференции.- Пермь.-1999.-С.86-87.

34. Зильбер М.Ю. Сочетание рака щитовидной железы и беременности /Н.Ю.Трельская, М.Ю.Зильбер, Л.Б.Сентюрина //Актуальные вопросы эндокринологии. Тез. докладов 2 Всероссийской научно - практической конференции.- Пермь.-1999.-С87- 88.

35. Зильбер М.Ю. Особенности инфекционного процесса при эндокринной патологии беременных» // Репродуктивное здоровье населения города Екатеринбурга в последнем пятилетии 20 века. Сборник научных трудов 35 больницы. -Екатеринбург,- 1999.- С.40 - 41.

36. Зильбер М.Ю. Гормональная коррекция гипотиреоза при беременности /М.Ю.Зильбер, В.А.Серебрянников, Л.В.Соловьева // Проблемы беременности высокого риска. Сборник научных трудов международного семинара.- Моск-ва.-1999.-С.131-134.

37. Зильбер М.Ю. Диагностика нарушений циркадианных ритмов у беременных при недостаточности эндокринных желез / М.Ю.Зильбер, М.В.Фокина, Л.Б.Луценко //Материалы региональной научно - практической конференции.-Екатеринбург.- 2000.-С.30-32.

38. Зильбер М.Ю. Оценка эффективности нефропротекторного действия сулодек-сита у беременных с ИЗСД /М.Ю.Зильбер, Г.Г.Урванцева, Н.А.Гаврилина // Материалы УЛ Российского национального конгресса «Человек и лекарство. -Москва.-2000.-С314.

39. Зильбер М.Ю. Эндоэкологическая коррекция недостаточности эндокринных желез /М.Ю.Зильбер, Г.Г.Урванцева, Н.АТаврилина // Материалы У11 Российского национального конгресса «Человек и лекарство.- Москва.- 2000.-С. 194.

40. Зильбер М.Ю. Дерматоглифический анализ при недостаточности эндокринных желез у беременных / Зильбер М.Ю; Уральская гос.мед. академия // Материалы II Российского форума «Мать и дитя».- Москва.- 2000 .-С.45.

41. Зильбер М.Ю. Нейропротекторный эффект дельторана у беременных с недостаточностью поджелудочной железы /М.Ю.Зильбер, Н. А.Гаврилина; Уральская гос.мед. академия // Материалы II Российского форума «Мать и дитя».- Москва.- 2000 .-С.46.

42. Зильбер М.Ю. Плазмофорез и озонотерапия в лечении TORCH - инфекции у беременных /В.А.Серебренников, Ж.К.Егорова, М.Ю.Зильбер // Внутриутробные инфекции плода и новорожденного. Тез. докладов Всероссийской междисциплинарной научно - практической конференции.- Саратов.-2000.- С. 146-147.

43. Зильбер М.Ю. Экспериментальная оценка гомеостатического поведения и статуса животных при экстирпации поджелудочной и щитовидной желез/ М.Ю.Зильбер, Н.А.Липлавк // Материалы Юбилейной конференции.- Екатеринбург.- 2001. - С.39- 41.

44. Зильбер М.Ю. Сочетание рака щитовидной железы и беременности /Н.Ю.Тре-льская, Л.Б.Сентюрина, М.Ю.Зильбер // Там же.- Екатеринбург.- 2001. - С.57-60.

45. Зильбер М.Ю.Эффективность диагностических и лечебных технологий при патологии щитовидной железы /М.Ю.Зильбер, Г.Г.Урванцева, ЯБ.Сентюрина // Там же.- Екатеринбург. -2001. - С.61-65.

46. Зильбер М.Ю.Опьгг совместного ведения беременных с эндокринной патологией акушерами- гинекологами и эндокринологами / Л.Б.Сентюрина, М.Ю.Зильбер // Там же.- Екатеринбург.- 2001. - С.72-75.

ЗИЛЬБЕР МАРИНА ЮРЬЕВНА

ТЕЧЕНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И СОСТОЯНИЕ НОВОРОЖДЕННЫХ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ И ГИПОТИРЕОЗЕ

14.00.01. - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

ЛР №020452 от 04.03.1997г. (продлена) Комитет РФ по печати

Подписано в печать 22.06.2004г. Формат 60x84 1/16 Усл. печ. л. 3.3. Тираж 200 экз. Заказ № 130. Отпечатано в типографии УГМА, г.Екатеринбург, ул. Репина, 3.

№22 599

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ Частота эндокринной патологии у беременных за последние годы увеличивается в нашей стране и за рубежом. Наиболее значимыми заболеваниями в репродуктивном аспекте для будущего поколения являются сахарный диабет и гипотиреоз.

Сахарным диабетом страдают 6,6% населения планеты, 5% - населения России. Численность больных возрастает в 2 раза каждые 10 лет (Дедов И.И., 1999, 2002, 2003) и составляет сегодня на территории РФ более 10 млн человек. Среди всех беременных от 4 до 12% приходится на долю пациенток с сахарным диабетом (Краснопольский В.И., Федорова М.В., 1999). Вместе с тем, патология манифестировавшая в детстве, протекает тяжело, лабильно, быстро прогрессирует (Савельева Г.М.,1998; Князев Ю.А., 2001; Краснопольский В.И., Федорова М.В., 1999, 2002) и к моменту решения женщинами репродуктивных проблем способствует формированию целого ряда поздних осложнений (Бессмертная Е.Г., Бузулукова П.С., 2001), оказывающих специфическое влияние на течение беременности и состояние новорожденного (Серов В.Н.1997, 2002; Гуртовой Б.Д., 2002; Евсюкова И.И., 2001; Вартанян H.JL, 2001; Гурьева В.М, 2001; Аржанова О.Н., 2003; Agapitos Е., 1996). У беременных с сахарным диабетом тяжелые диабетические осложнения предрасполагают в 70 - 90% к развитию гипертензии, в 95% формируют нарушения внутриутробного развития плода. Это приводит к перинатальной смертности и младенческой заболеваемости, превышающей в 5-6 раз общепопуляционные показатели.

Для 1 млрд жителей Земли существует повышенный риск недостаточного потребления йода, у 200 млн наблюдается увеличение щитовидной железы, у 20 млн - умственная отсталость в результате йодной недостаточности (Герасимов Г.А., 1998, 2002; Lazarus J.H., 1999). Общая распространенность манифестного гипотиреоза в популяции среди женщин

РФ достигает 0,2 - 2%, субклинического - 7 - 10% (Мельниченко Г.А.,Фадеев В.В., 2002), что влияет на характер репродуктивного поведения и нарушение репродуктивной функции, увеличивая количество выкидышей, мертворождений, частоту перинатальной и детской патологии (Evans I.V., 1999; Glinjtu D., 1999; Mecacci F., Paretti E., 2000). Эти заболевания взаимосвязаны и представляют важную медико-социальную проблему.

Между тем, несмотря на актуальность проблемы не уточненными остаются данные о сроках формирования плацентарной недостаточности при сахарном диабете и гипотиреозе, разноречивы мнения по принципам диагностики и лечения заболеваний во время беременности.

Кроме этого, документированное многими исследователями (Айламазян Э.К., 1998; Стрижаков А.Н., 1999, 2000; Сидельникова В.М., 2003; Тохиян А.А., 2003; Тютюник B.JL, 2003; Федотова А.В., 2003.) воздействие инфекций передающихся половым путем на формирование младенческой заболеваемости и смертности особенно значимо при изучаемой эндокринной патологии. «Наслоение» инфекции на гормональные и иммунологические нарушения при беременности, осложненной сахарным диабетом и гипотиреозом в условиях низкой противоинфекционной защиты организма, приводит не только к высокому уровню инфицирования организма матери, но и к формированию синдрома « затрудненной адаптации» (Imura S., 2000) у новорожденного, с развитием в последующем нарушений центральной нервной системы, сердечно - сосудистой системы, патологии желудочно — кишечного тракта.

Однако, методология прогностического распознавания внутриутробной инфекции разработана частично, в современной литературе нет четкого представления о критериях внутриутробной инфекции (ВУИ) плода и новорожденного (Пасман Н.М., 2003; Подзолкова Н.М., 2003; Орджоникидзе Н.В., 2003), современные методы оценки состояния плода не могут полностью раскрыть патогенетические механизмы формирования плацентарной недостаточности при диабетической фетопатии или гипотиреозе. Требуется анализ сочетанного влияния гормонально -метаболических нарушений и инфекции на формирование перинатальных отклонений при данной патологии.

В научной литературе работы, посвященные исследованию роли ВУИ в перинатальных потерях, малочисленны (Орджоникидзе Н.В., Гуртовой Б.Л., 2003; Серебренникова К.Г., Шешко Е.Л., 2003; Федотова А.В., 2003; Кан Н.Е., 2003; Knox C.L.,1997), продолжается широкая дискуссия по этому вопросу у акушеров и неонатологов (Кулаков В.И., 1997-2003; Серов В.Н., 2003; Кан Н.Е., 2003; Сорокина С.Э., 2003; Simmons А., 2002, Jones С., 2003). К тому же, именно у беременных с эндокринной патологией крайне важно проведение профилак-тических и терапевтических мероприятий.

Таким образом, увеличение частоты сахарного диабета и гипотиреоза у беременных, наследственный характер передачи заболеваний, исключительно ранняя инвалидизация на фоне сниженной иммунореактивности организма, высокая перинатальная смертность, отсутствие поэтапного динамического подхода к прогнозированию, диагностике и периконцепционной профилактике - делают актуальным и необходимым решение проблемы ведения беременности при сахарном диабете, гипотиреозе и их сочетании.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Улучшение исходов беременности у женщин с сахарным диабетом и гипотиреозом путем разработки и внедрения дифференцированного алгоритма ведения беременности, с учетом длительности течения основного заболевания, раннего прогнозирования, диагностики, патогенетически обоснованной терапии и профилактики гестационных осложнений.

Для выполнения указанной цели были поставлены следующие задачи.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить факторы риска развития эндокринной патологии у беременных с сахарным диабетом и гипотиреозом по возрастным периодам жизни женщины.

2. Установить роль генетических факторов в патогенезе гестационных осложнений у беременных с сахарным диабетом и гипотиреозом.

3. Экспериментально изучить влияние недостаточности поджелудочной и щитовидной желез на течение беременности и состояние потомства у животных.

4. Сопоставить тяжесть метаболических и гормональных нарушений при сахарном диабете и гипотиреозе с морфологическими изменениями плаценты у беременных.

5. Провести комплексную оценку влияния бактериально - вирусной инфекции на состояние системы мать - плацента - плод при сахарном диабете и гипотиреозе.

6. Обосновать и внедрить в акушерскую практику дифференцированный алгоритм ведения беременности при сахарном диабете, гипотиреозе, и их сочетании.

7. Оценить эффективность предложенной тактики ведения беременности по характеру и тяжести перинатальных исходов при сахарном диабете, гипотиреозе и их сочетании, для возможности представления в практику клинических стандартов диагностики, наблюдения и лечения.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Представленная работа является обобщающим исследованием, посвященным комплексной оценке течения беременности, родов, послеродового периода, состояния плода и новорожденного у женщин с сахарным диабетом, гипотиреозом и при сочетании этих патологий.

В ходе проведенного многофакторного анализа развития сахарного диабета и гипотиреоза по периодам детства, определена структура и специфичность воздействия этиологических факторов в возрастном аспекте, подтверждена ведущая роль генетической детерминации в развитии тяжелых форм сочетанной эндокринной патологии.

Исследованиями антигенов системы HLA в совокупности с дерматоглифическим анализом выявлена тесная корреляционная взаимосвязь между манифестными дерматоглифическими признаками, маркерными и протекторными антигенами системы HLA, определена частота их встречаемости в зависимости от тяжести эндокринной патологии.

В работе, с помощью эксперимента на «моделях» недостаточности поджелудочной и щитовидной желез у беременных животных, показано изменение метаболических и гомеостатических констант, нарушение адаптационного потенциала и снижение устойчивости к гипоксии у их потомства. Результаты эксперимента подтверждены клиническими данными о разноплановом влиянии гормонального дефицита при сахарном диабете и гипотиреозе.

Подтверждена связь между клиническими, гормонально-метаболическими, иммунологическими, параметрами при сахарном диабете и гипотиреозе и особенностями гистоморфологических исследований плаценты, оценена роль этих нарушений в развитии осложнений беременности и в течение периода ранней адаптации новорожденных.

Доказана осложняющая роль бактериально - вирусной инфекции в формировании плацентарной недостаточности при эндокринной патологии. Проведены параллели между клиническим течением гестационного и инфекционного процессов, морфологическими изменениями в плаценте и перинатальными исходами. Введено понятие общего показателя степени инфицированности, на основании которого предложен новый способ прогнозирования риска развития внутриутробной инфекции у матерей, больных сахарным диабетом и гипотиреозом, а также способ оценки риска развития внутриутробной инфекции у новорожденных. Проведена оценка эффективности и научно обоснована целесообразность использования дифференцированной тактики ведения беременных с сахарным диабетом, гипотиреозом и их сочетанием. Доказано влияние дифференцированной тактики ведения беременных с сахарным диабетом, гипотиреозом и их сочетанием в снижении частоты перинатальной заболеваемости и смертности.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Определена распространенность основных этиологических факторов в развитии сахарного диабета, гипотиреоза и их сочетании по периодам детства и отрочества. На основании многофакторного анализа развития эндокринной патологии и выявления взаимосвязи манифестных дерматоглифических признаков и ассоциаций маркерных и протекторных антигенов системы HLA, сформированы группы повышенного риска по развитию первичной плацентарной недостаточности. Определены критерии включения беременных в группы риска по раннему развитию первичной плацентарной недостаточности.

Разработан и внедрен в практику клинико - диагностический алгоритм обследования для выбранной группы беременных. Разработаны новые способы прогнозирования. Способ выявления риска развития внутриутробной инфекции у больных сахарным диабетом матерей, и риска внутриутробной инфекции у их новорожденных легли в основу лечебного алгоритма у матерей и новорожденных с эндокринной патологией и инфекцией.

Оптимизирована и внедрена в практику дифференцированная тактика ведения женщин с сахарным диабетом, гипотиреозом и их сочетанием с учетом возраста возникновения основного заболевания, наличия эндокринных и гестационных осложнений, общего показателя степени инфицированности организма матери.

Результаты выполненной работы доступны и осуществимы в повседневной практической деятельности специализированных стационаров, амбулаторно - поликлинических приемов консультативных и перинатальных центров и могут быть использованы в акушерстве, эндокринологии и перинатологии. Внедрение дифференцированного алгоритма ведения в акушерскую практику позволяет значительно улучшить исходы беременности, предупредить прогрессирование осложнений основного заболевания и гестационного процесса, снизить показатели перинатальной заболеваемости и смертности.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

По материалам диссертации в последние 5 лет сделаны доклады на I и II Российских Форумах: "Мать и дитя" (Москва, 1999, 2000), на Y и YI, YII Российских национальных Конгрессах «Человек и лекарство» (Москва 1998, 1999, 2000), на I диабетологическом конгрессе (Москва, 1998), на YI Международном конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 1999), YT Всероссийском съезде анастезиологов и реаниматологов (Москва, 1998), международном семинаре "Проблемы беременности высокого риска" (Москва, 1999), на 3 Всероссийском международном симпозиуме «Физиологические механизмы природных адаптаций» (Иваново, 1999), на I Международной конференции « Хроноструктура и хроноэкология репродуктивной функции» (Москва, 2000); IX Международной конференции «Эколого-физиологических механизмов адаптации (Москва, 2000). Материалы диссертации также доложены на 2 Всероссийской конференции: «Гипоксия, механизмы природных адаптаций» (Москва, 1999), Всероссийской междисциплинарной научно - практической конференции "Внутриутробные инфекции плода и новорожденного", (Саратов, 2000), на республиканских и региональных конференциях "Актуальные вопросы эндокринологии" (Пермь, 1999) и "Психофизио-логические аспекты адаптации и реабилитации" Екатеринбург, 2000.), на научной сессии Уральской государственной медицинской академии в 1999 году, на научно -практических конференциях городских клинических больниц №6 и № 40 в 1999, 2000, 2001, 2002 годах.

Материалы диссертации используются в лекциях и практических занятиях с интернами и ординаторами на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета, кафедре детских болезней Уральской государственной медицинской академии.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ Результаты исследований внедрены в повседневную практику специализированного по эндокринной патологии родильного дома, гинекологических и эндокринных клиник МУГКБ №40, родильных домов МУКЕ № 27, ЦГБ № 1 г. Екатеринбурга, перинатальных центров на базе Демидовской больницы г.Нижнего Тагила и 7 больницы г.Каменска -Уральского. Основные положения исследований используются в педагогическом процессе на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета, кафедрах детских болезней, неонатологии и курсе эндокринологии УГМА.

ПУБЛИКАЦИИ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ По материалам диссертационных исследований опубликовано 46 работ, из них 26 - в центральной печати. Опубликованы - монография «Дифференци-альная диагностика часто встречающейся тиреоидной патологии у беременных» и глава в монографии С.А.Шардина «Внутренняя патология у беременных». Изданы 3 методических пособия: «Эндокринная патология и беременность», «Диагностика и лечение гипотиреоза у беременных», «Осложнения беременности при гипотиреозе и их коррекция». Получены приоритетные справки на изобретения «Способ прогнозирования риска развития внутриутробной инфекции у матерей больных сахарным диабетом» № 2003115895/14(016801) от 27.05.2003 и «Способ прогнозирования риска внутриутробной инфекции у новорожденных» № 2003115789/14(016774) от 27.05.2003.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 372 страницах компьютерного текста в текстовом редакторе Microsoft Word и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 7 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Библиография включает 527 источников, в том числе 308 - отечественных и 219 зарубежных авторов. Работа проиллюстрирована 85 таблицами и 77 рисунками.

выводы

1. Критическими для развития сахарного диабета, гипотиреоза и их сочетания явились: предимплантационный, эмбриональный и ранний фетальный периоды. Роль предимплантационного периода обусловлена возможностью передачи по наследству предрасположенности в 21,3 % к диабету, в 13,8 % к гипотиреозу и в 31,1% к сочетанию диабета и гипотиреоза. Декомпенсация основного заболевания в эмбриональном и раннем фетальном периодах в 5,6 % на фоне диабета матери, в 7,18% при гипотиреозе, и в 12,9% при сочетанной патологии, приводит к грубым нарушениям развития органов и систем плода (в 1,53% к синдрому каудальной регрессии, в 0,51%) к атрезии ануса, в 1,02% к анэнцефалии, в 9,7%) к порокам сердечно - сосудистой системы при диабете, в 0,68% к гидроцефалии, в 0,45% к кретинизму, в 4,6 % к порокам развития нервной трубки).

2. Исследования антигенов системы HLA в совокупности с дерматоглифическим анализом определили при сахарном диабете в 59%, по сравнению с группой контроля (9,3%) преобладание частоты встречаемости маркерных (HLA А2, Cw3, В8, D15, DR3, DR4, DQ1, DQ2, DQ3, DQ7) и уменьшение встречаемости (в 7,5%, по сравнению с 38%) протекторных ассоциаций (Н1А A3, В7, Dw5, DR2, DR5), имеющих разнонаправленные действия на эндокринный метаболизм. При сочетании диабета с гипотиреозом более, чем при моносимптомном варианте доминировали манифестные (41%), и были снижены протекторные (11,1%) ассоциации HLA, что возможно обусловило аутоиммунный генез сочетанной патологии.

3. При экспериментальной недостаточности поджелудочной и щитовидной желез происходят изменения метаболических констант и гомеостатического поведения беременных животных, аналогичные клиническим и лабораторным данным у беременных женщин с сахарным диабетом и гипотиреозом. Неустойчивость к гипоксии по показателям снижения сатурации кислорода на 29,5% у потомства с экспериментальной инсулиновой надостаточностью (ЭИН) и на 18,8% с экспериментальной тиреоидной недостаточностью (ЭТН) - осложняют постнатальное поведение животных снижением двигательной активности и психоэмоциональной ориентировки.

4. Осложнения сахарного диабета выявляются в 70,1% (ретинопатия II-III, нефропатия II-III, полинейропатия), гипотиреоза в 39,7% (гипертензия, анемия), при сочетанной патологии в 85,7% и становятся причиной замедленного созревания ферментативных систем плода, развития ранней плацентарной недостаточности, тяжелой гипоксии и патологических синдромов новорожденных.

5. Частота урогенитальной инфекции при сахарном диабете документируется в 12,7%, при гипотиреозе в 9,6%, при сочетанной патологии в 14,9%, и характеризуется преобладанием вирусно - бактериальных ассоциаций над моносимптомными формами, отсутствием остроты течения, частым рецидивированием, осложненным послеродовым периодом.

6. Изучение контаминации инфекции при хламидиозе определяет ее передачу в 12,5% у новорожденных от матерей с диабетом, в 6,3 % у новорожденных с гипотиреозом и 18,7% от матерей с сочетанной патологией. Контаминация ЦМВ и герпетической инфекции обнаружена в 16% и 12,5%; в 8% и 8,3%; 20,6 и 16,6% по группам соответственно. Микоплазменная инфекция контаминирует от 6,6% до 7,7% в группах с диабетом и гипотиреозом и от 13,3% до 15,5% - при сочетанной патологии.

7. Реализация инфекции при сахарном диабете и при сочетании диабета с гипотиреозом проявляется в более глубокой недоношенности, осложненной адаптацией в раннем неонатальном периоде и повышенной заболеваемостью.

8. Ведущая патогенетическая роль в развитии перинатальной патологии при диабете обусловлена торможением созревания плаценты на стадии незрелых промежуточных ворсин. При гипотиреозе - нарушением нормальной дифференцировки ворсинчатого хориона по типу хаотического склерозирования с недостаточным образованием терминальных и специализированных ворсин, синцитио - капиллярных мембран и синцитиальных почек. При сочетанной патологии - разноплановым изменениям дифференцировки ворсин с выраженной ангиопатией сосудов. Тяжелые морфологические изменения во всех структурных образованиях плаценты, способствовали развитию перинатальной заболеваемости, достигающей в группе беременных с диабетом - 688, %о, при перинатальной смертности - 229%о; при гипотиреозе - перинатальной заболеваемости в -375%о, и перинатальной смертности 83,3%о. При сочетанной патологии разноплановые нарушения дифференцировки ворсин и выраженная ангиопатия сосудов явились причиной перинатальной заболеваемости равной 833 %о и перинатальной смертности равной 333 %о.

9. Сочетание инфекции с эндокринной патологией приводит к более выраженным формам диссоциированного развития хориона и функциональной незрелости ворсин, циркуляторным расстройствам и усугубляет формирование перинатальной патологии.

10. Предложенный нами для эндокринной патологии общий показатель степени инфицированное™ (ОПСИ), позволяет определить риск развития ВУИ и более проанализировать факторы, влияющие на внутриутробное инфицирование.

11. Разработанный нами и внедренный в акушерскую практику дифференцированный алгоритм ведения беременности позволил уменьшить количество осложнений, связанных с беременностью (в 1,7 раза гипертензию, в 2 раза анемию, в 3,6 раза угрозу невынашивания); снизил в 2,3 раза частоту рецидивов инфекционного процесса у беременных и осложнения родового акта (в 1,5 раза - несвоевременное излитие околоплодных вод, в 2 раза - острую гипоксию плода в родах); в 1,9 раза сократил длительность течения послеродовой инфекции; в 2,3 раза перинатальную заболеваемость.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Многофакторный анализ развития сахарного диабета и гипотиреоза по периодам детства и генетический скрининг маркерных и протекторных антигенов HLA в совокупности с дерматоглифическими параметрами, может быть рекомендован для выявления распространенности патологии, прогнозирования тяжести развития сосудистых и гестационных осложнений для проведения избирательной концепционной профилактики.

2. Мероприятия по ликвидации метаболических, гормональных и инфекционных нарушений необходимо начинать до наступления беременности. Они должны включать:

- выявление пациенток детородного возраста с декомпенсацией сахарного диабета, гипотиреоза и их сочетанием для диагностики и коррекции исходного состояния обменных процессов и параметров гомеостаза;

- проведение комплексного лечения сопутствующих экстрагенитальных заболеваний и осложнений основного заболевания в условиях стационара эндокринологического или гинекологического профиля;

- клинико - лабораторное обследование пациенток методами культуральной диагностики, ПЦР и ИФА, исследование иммунного и интерферонового статуса; определение индекса инфицированности, и тяжести урогенитальных инфекций, с последующей их коррекцией;

3. Планирование беременности возможно при стойкой компенсации в течение 6 месяцев течения основного заболевания, деконтаминации инфекции, переводе женщины на интенсифицированную инсулинотерапию с использованием рекомбинантных человеческих инсулинов и адекватной заместительной терапии при гипотиреозе.

4. Гестационный мониторинг осуществляется на протяжении всей беременности и предусматривает в первой половине беременности одновременное наблюдение за беременной акушером - гинекологом и эндокринологом кратностью 1 раз в 2 недели и 1 раз в неделю во второй. Плановые госпитализации рекомендуются при установлении факта беременности с целью определения возможности вынашивания беременности; в сроки 18-20 недель и 28 - 30 недель для оценки состояния фетоплацентарного комплекса, диагностики и лечения осложнений беременности; в 34 - 38 недель для подготовки к родам.

5. При определении лечебной тактики заместительной гормональной терапии следует учитывать:

- особенности потребности в инсулине и в тироксине по триместрам беременности;

- определение уровня гликемии в пятикратном суточном режиме, исследование уровня ТТГ и свободного Т4 каждые 8-12 недель;

- при наличие АТП решение принимается по результатам определения уровня ТТГ. Если уровень ТТГ составляет менее 2 мМЕ/л, лечение не показано, при осуществлении повторного контроля в конце второго триместра. При уровне ТТГ 2-4 мМЕ/л - назначается терапия левотироксином;

- одинаковые подходы к лечению манифестного и субклинического гипотиреоза с назначением полной заместительной дозы левотироксина (100 мкг/сут) при гипотиреозе, впервые выявленном во время беременности;

6. Весь комплекс лечебных технологий на этапе переконцепционной профилактики можно разделить на следующие направления: препараты, направленные на лечение урогенитальной инфекции (ровамицин, вильпрофен);

- препараты и методы, повышающие иммунологическую реактивность организма (иммуноглобулин, виферон, кипферон, полудан, деринат, плазмаферез, озонотерапия);

- препараты системной энзимотерапии (вобензим, флогэнзим)

- препараты, нормализующие метаболические нарушения ( никотиновая кислота, аскорбиновая кислота, тиамин хлорид, пиридоксин хлорид, токоферол ацетат, кальция пантотенат, «эссенциале», и др); препараты, профилактирующие развитие осложнений основного заболевания (вессел Ду Эф, мильгамма, леспенефрил, канефрон, блокаторы АПФ, антагонисты кальция); при манифестном гипотиреозе показана заместительная терапия левотироксином в средней дозе 1,6 - 1,8 мкг/кг массы тела пациентки; беременным с гипотиреозом, в исходе АИТ - 1,9 мкг/кг левотироксина; при гипотиреозе в результате абляции щитовидной железы - 2,3 мкг/кг левотироксина;

7. Комплекс лечебных средств, применяемых во время беременности расширяется, включением препаратов направленных на лечение плацентарной недостаточности:

- препараты, обладающие релаксирующим действием на маточную мускулатуру (спазмолитики, токолитики);

-антиоксиданты, антигипоксанты, препараты, улучшающие микроциркуляцию (актовегин - для коррекции плацентарной недостаточности в дозе 160 мг на 200 мл физиологического раствора курсом 10 дней; озонотерапия в качестве лечения антенатального дистресса плода (5 инфузий озонированного раствора хлористого натрия - 200 мл, с концентрацией медицинского озона 400 мг/л);

- препараты, расширяющие сосуды маточно - плацентарного и плодово-плацентарного комплекса (дипиридимол, трентал, сермион, пирацетам);

- препараты улучшающие реологические свойства крови (курантил, витамин Е, ксантинол никотинат, фраксипарин, гепарин);

Отсутствие эффекта от проводимой терапии в течение 5 суток, нарастание признаков страдания плода (критические значения показателей кровотока), резкое падение потребности в инсулине являются показаниями к оперативному родоразрешению.

8. В послеродовом периоде проводится:

- оценка показателей гликемии и тиреоидного статусов у матери и плода, с применением заместительной гормональной или йодкоррегирующей терапии;

- антибактериальная терапия и иммунокоррегирующая терапия;

- профилактика развития осложнений основного заболевания.

9. Для более полного выявления и анализа факторов, влияющих на внутриутробное инфицирование новорожденных, а также для дифференцированного подхода к назначению антибактериальных препаратов показан расчет ОПСИ - общего показателя степени инфицированное™, позволяющего определить риск развития ВУИ.

10. Для проведения профилактиктических мероприятий по предупреждению осложнений беременности и перинатальной патологии при сахарном диабете, гипотиреозе и их сочетании следует предусматривать:

- повышение уровня информированности населения через программу полового воспитания школьников, средства массовой информации;

- улучшение качества диспансерной эндокринологической службы подросткового населения и женщин репродуктивного возраста;

- проведение генетического консультирования, гинекологического обследования, санации хронических очагов инфекции за 3-4 месяца до зачатия;

- проведение за 2-3 месяца до беременности профилактического лечения витаминами, микроэлементами, прием фолиевой кислоты до 3 мг в сутки и йодистого калия в дозе 150 мг;

- использование в качестве генетического скрининга исследование предрасположенности к сахарному диабету, гипотиреозу и их сочетанию (исследование антигенов HLA в совокупности с дерматоглифическим методом); коррекция сопутствующей экстрагенитальной патологии с привлечением специалистов смежных специальностей;

- перинатальное обследование плода по триместрам (в 1 триместре -УЗИ, биопсия хориона по показаниям, исследование на хориогонин; во 2 триместре - исследование крови на альфафетопротеин, прогестерон, эстриол, плацентарный лактоген; выявление врожденных пороков развития плода, патологии плаценты, синдрома задержки развития плода, многоводия, маловодия; в 3 триместре - УЗИ, доплерография, кардиотокография позволяют оценить темпы развития плода, выявить врожденные пороки развития с поздним проявлением);

- обеспечение адекватного интеллектуального развития потомства (диагностика физического и психо-эмоционального развития по периодам детства).