Автореферат и диссертация по медицине (14.00.07) на тему:Связь начального поражения почек с экологически обусловленной токсической нагрузкой свинцом и кадмием и его профилактика (эпидемиологическое и экспериментальное исследование)

КИРЕЕВА Екатерина Петровна

i

СВЯЗЬ НАЧАЛЬНОГО ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК С ЭКОЛОГИЧЕСКИ ОБУСЛОВЛЕННОЙ ТОКСИЧЕСКОЙ НАГРУЗКОЙ ОРГАНИЗМА СВИНЦОМ И КАДМИЕМ И ЕГО ПРОФИЛАКТИКА (ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.00.07 - гигиена

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидат медицинских, наук

Екатеринбург, 2007

11111181111

ООЗШО1ЭБ

Работа Выполнена в Федеральном государственном учреждения науки «Екатеринбургский медицинский научный центр профилактики и охраны здоровья рабочих промпредприятий» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека

Научный ¡руководитель

Заслуженный деятель науки РФ

доктор медицинских наук, профессор Кациельсон Борис Александрович Руководитель отдела токсикологии и биопрофипактики

Федерального государственного учреждения науки «Екатеринбургский медицинский научный центр профилактики и охраны здоровья рабочих промпредприятий» Федеральной службы но зору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека

Консультант

Доктор медицинских наук, профессор Хрущева Нина Александровна

Заведующая кафедрой детских болезней педиатрического факультета Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Официальные оппоненты;

Доктор медицинских наук, профессор Ползи к Евгений Владимирович

Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального обучения (Уральский научно практический центр медико-социальных и экономических проблем здравоохранения) министерства здравоохранения Свердловской области

Кандидат медицинских наук, доцент Русясва Ля риса Васильевна

Кафедры гигиены и экология Гвсударственною образовательною учреждения высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Ведущая организация

Государственное учреждение здравоохранения «Пермский краевой Научно-исследовательский клинический институт детской экопатологии»

Защита диссертации состоится « (рч{р /^>^/2007 г. в я часов, на заседании совета по защите кандидатских диссертаций К 208,102.01 по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» в зале ученого совета по адресу: 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО УГМА Росздрава

по адресу: 620028, г. Екатеринбург, ул. Ключевская, д. 17, и авторефератом - на сайте академии

лу^у.изтаги.

Автореферат разослан «_»___2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Насыбуллина Г.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы Хроническая патология системы мочевыделения и, в частности, заболевания с поражением почечных канальцев (пиелонефрит, губулоин-терстициальный нефрит, тубулоинтерстициальный компонент при гломерулонефри-те) играют важную роль в заболеваемости детского населения России Одно из первых мест занимают в этом отношении Свердловская область и, в особенности, некоторые ее города Так, например, если в 1996 году заболеваемость этой системы составляла по Российской Федерации 15,4, а в 1997 году - 16,3 на 1000 детей, то по Свердловской области - 38,3 и 39,6, а по городу Верхняя Пышма (вместе со Средне-уральском) - 60,0 и 65,4 соответственно Подобные соотношения сохранились и в последующие годы так, в 2002 г показатели по области варьировали от 45,1 до 49,3 на 1 000 детей (в зависимости от возраста), причем в 75% случаев речь шла о тубуло-интерстициальных заболеваниях почек (М С Скляр и соавт, 2003)

Такое особое положение этого региона косвенно свидетельствует о существенной роли в развитии рассматриваемой патологии промышленного загрязнения среды обитания, в первую очередь, токсическими металлами Являясь для многих металлов основным органом выведения из организма, почки испытывают повышенную токсическую нагрузку и поэтому служат мишенью токсического действия и нередко повреждаются сами Некоторым же металлам (например, кадмию, свинцу, ртути) способность поражать канальцевый эпителий почек, называемая нефротоксичностью, присуща в особой степени, так что для них почки оказываются одним из критических органов развития интоксикации в целом

Между тем, именно соединения свинца и кадмия относятся к чиспу приоритетных загрязнителей производственной и окружающей среды Уральского региона, а также многих других регионов России Кадмий и свинец характерны как загрязнители среды обитания предприятиями цветной металлургии, причем в условиях Свердловской области наибольший вклад вносят заводы медеплавильной промышленности Судя по данным о содержании этих двух металлов в моче детей младшего школьного и дошкольного возраста, именно в городах, находящихся под воздействием выбросов таких заводов, нагрузка детского организма кадмием и свинцом, как правило, ifaiitpo-

лее высока (JIИ Привалова и соавт, 2003) В городах со значительной транспортной нагрузкой существенный вклад в загрязнение среды обитания свинцом на протяжении многих десятилетий вносило использование этилированного бензина, и стойкое загрязнение этим металлом почвы, а также биоты сохраняет свое значение и после запрещения этого вида горючего

Имеющиеся в литературе данные эпидемиологических исследований, которые подтверждают нефротоксичность этих двух металлов, во-первых, относятся преимущественно к рабочим или к взрослому населению территорий с высокими уровнями кадмия в среде обитания, а во-вторых, были, как правило, получены в ситуациях, в которых заведомо превалирует действие либо кадмия (Jarup, Elinder, 1998, Nogawa, 1980, 1989, Nakagawa, 1987, IPCS, 1991), либо свинца (Campbel, 1997, Pocock, 1984, IPCS, 1991). Соответствующих данных по детскому населению в литературе до недавнего времени не было, а немногие работы, проведенные в последние годы, дают противоречивые результаты (Bernard еа, 1995, Verberk еа, 1996, de Burbure еа, 2003,2006)

На ранней стадии развития экологически обусловленной почечной патологии можно ожидать эффекта от применения средств, направленных как на выведение токсичных металлов из организма, так и на ослабление их токсических эффектов, то есть от так называемой биологической профилактики, разрабатываемой Екатеринбургским Медицинским научным центром профилактики и охраны здоровья рабочих промпредприятий (Кацнельсон Б А и соавт, 1999,2004,2005) Многими экспериментальными исследованиями была подтверждена высокая эффективность ряда биопрофилактических комплексов (БПК), далее апробированных в контролируемых курсах их применения у детей и внедренных для широкой биопрофилактики Однако ранее не обращалось специальное внимание на показатели ослабления нефротоксического действия металлов и, кроме того, ни один БПК не исследовался на фоне комбинированного токсического действия кадмия и свинца

Цель исследования На основе эколого-эпидемиологических и экспериментально-токсикологических исследований доказать роль комбинированной свинцово-кадмиевой экспозиции как фактора риска развития токсического поражения почек и обосновать способ его биологической профилактики у детей

Задачи исследования

1 Провести эколого-эпидемиологическое исследование по типу «случай - контроль» для оценки влияния свинцовой и кадмиевой экспозиции (с учетом индивидуальных факторов риска) на развитие донозологической почечной патологии у детей

2 Провести экспериментально-токсикологическое изучение комбинированной нефротоксичности кадмия и свинца

3 Теоретически обосновать и испытать на экспериментальной модечи комбинированной интоксикации свинцом и кадмием защитное действие комплекса биопротекторов

4 Разработать и внедрить (через дополнение к медико-технологическим стандартам) систему гигиенической диагностики экологически обусловленного начального поражения почек у детей, выявления групп риска, реабилитационных и профилактических мероприятий

Научная новизна и теоретическая значимость Впервые получены воспроизводимые эпидемиологические данные, подтверждающие связь начальных (доклинических) признаков повреждения эпителия почечных канальцев у детей с экологически обусловленной нагрузкой свинцом и кадмием В эксперименте впервые исследован характер комбинированной токсичности свинца и кадмия с особым вниманием к действию на почки Обоснована возможность комплексной биологической профилактики вредных эффектов комбинированного нефротоксического действия этих металлов

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1 Существует прямая связь между экологически обусловленным воздействием свинца и кадмия на детей дошкольного возраста, проживающих в промышленных городах, и вероятностью развития у них начального повреждения почечных канальцев, оцениваемого по повышению экскреции микроглобулина В2, а также относительной плотности мочи

2 В субхроническом токсикологическом эксперименте комбинированное воздействие свинца и кадмия вызывает поражение почек, причем при свинцовой интоксикации преобладают повреждения канальцевого эпителия, а при воздействии кадмия

- гломерулярно-интерстициальные изменения, но в обоих случаях имеется сочетание всех этих проявлений нефротоксического действия

3 Предложенный и апробированный в эксперименте комплекс биопротекторов токсикокинетической и токсикодинамической направленности действия существенно ослабляет вредное влияние свинца и кадмия на почки и может быть рекомендован для практического применения на экологически неблагополучных территориях, загрязняемых этими металлами

Практическая значимость и внедрение результатов исследования

1 Обоснованы подходы к гигиенической диагностике экологически обусловленного начального поражения почек у детей, выявлению групп риска, реабилитационным и профилактическим мероприятиям

2 Рекомендован комплекс средств биологической профилактики, позволяющий снизить риск развития вредного действия на почки экологически обусловленной экспозиции детского населения к комбинированному действию токсических металлов

3 На основании обобщенных результатов проведенных исследований и данных литературы подготовлено информационно - методическое письмо, утвержденное Ученым советом ФГУН ЕМНЦ и ПОЗРПП, пособие для врачей «Гигиеническая диагностика и индивидуальная профилактика экологически обусловленного свинцово-кадмиевого поражения почек у детей», одобренное Ученым Советом Федерального научного Центра гигиены им Ф Ф Эрисмана и представленное им Федеральной службе по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека для рассмотрения и утверждения, а также пособие для врачей «Подходы к организации массовой биологической профилактики вредного влияния химического загрязнения среды обитания на здоровье детского населения и к оценки ее эффективности (опыт Свердловской области)» Утвержденное Советом Федерального научного Центра гигиены им Ф Ф Эрисмана 15 12 2005 г Протокол №6

4 Предложенная система мер по гигиенической диагностике экологически обусловленного начального поражения почек у детей, выявлению групп риска и его профилактике получила практическую апробацию в рамках целевой программы в Свердловской области 2007 года по реабилитации здоровья детского населения, проживающего на экологически неблагополучных территориях, и включена в территори-

альный медико-технологический стандарт «Клинико-организационное руководство по оказанию медицинской помощи детям с хроническими заболеваниями почек», утвержденный приказом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 23 04 2007 г № 368-ri, Екатеринбург

Апробация материалов диссертации Материалы работы представлены на Всероссийской научно-практической конференции «Медицинские и эколого-гигиенические проблемы аллергических заболеваний кожи и респираторного тракта у детей и подростков» (г Сочи, 2006), Всероссийской научно-практической конференции «Роль государства и бизнеса в охране здоровья населения промышленных городов» (Екатеринбург, 2006), региональной научно-практической конференции, посвященной 75-летию кафедры Гигиены и эколт ии УГМА «Интеграция образования, науки и практики в укреплении здоровья и обеспечения санитарно-эпидемиологического благополучия населения» (Екатеринбург, 2007), заседании Ученого Совета ФГУН ЕМНЦ и ПОЗРПП (Екатеринбург, 2007), годичных научных конференциях Международного общества экологической эпидемиологии (Йоханнесбург, 2005, Париж, 2006)

Публикации. По теме диссертации опубликованы 8 работ из них 2 — в журналах, рекомендованных ВАК РФ

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 171 странице компьютерного текста и состоит из введения, 5 глав, обсуждения результатов исследования, выводов, списка литературы Работа иллюстрирована 8 рисунками и 14 таблицами Список литературы содержит 217 наименований, в том числе 102, отечественных и 115 иностранных авторов

Материалы по теме диссертации получены в результате исследований, в которых автор являлся ответственным исполнителем фрагментов договоров на НИР № 006/097/007 с Минздравом России «Совершенствование нормативно-методического обеспечения санитарно-эпидемиологического благополучия населения в промышленно развитых peí ионах, разработка критериев оценки риска и высокоэффективных технологий профилактики, диагностики и лечения профессиональных заболеваний, вызванных воздействием на человека неблагоприятных факторов окружающей среды обитания (№ госрегистрации 01 200 116233) и № 92-Д «Научно-

методическое обеспечение и апробация экологически обусловленным риском здоровью населения в районах размещения металлургической, горнодобывающей и машиностроительной промышленности» (№ госрегистрации 01 2007 02 171)

Диссертационная работа выполнялась в рамках отраслевых научно-исследовательских программ «Системная разработка мероприятий по гигиенической безопасности России» (2001-2005 гг) и « Гигиеническая безопасность России проблемы и пути обеспечения (на 2006-2010 г г)», а также областных целевых программ «Экология и природные ресурсы Свердловской области» (на 2005-2007 гг) Работа выполнена на базе ФГУН «Екатеринбургский медицинский научный центр профилактики и охраны здоровья рабочих промпредприятий» Роспотребнадзора МЗиСР РФ

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы. Эколого-эпидемиологические исследования проводились на детях обоего пола возраста 3-7 лет в городах Среднеуральске, Сысерти (2004г), Первоуральске и Ревде (2005г) Выбор этих городов был обусловлен тем, что Среднеуральск, Первоуральск и Верхняя Пышма расположены вблизи предприятий медеплавильной промышленности, загрязняющих среду обитания свинцом, кадмием и другим металлами, а Сысерть, не имеющая промышленных источников загрязнения, связана с напряженной транспортной магистралью

Все дети были осмотрены квалифицированными педиатрами-нефрологами с целью отбора тех, у которых на данный момент и в анамнезе не было явных признаков заболевания системы мочевыделения Группы, включенные в последующее исследование, насчитывали 89 детей в 2004 г и 187 — в 2005 г У всех этих детей проводились стандартные клинические анализы мочи и крови Наряду с этим, в моче определялось содержание кадмия и свинца, выбранное в качестве биомаркера токсической экспозиции к ним Металлы определяли методом атомно-абсорбционной спектрофо-тометрии с электротермической атомизацией на приборе Shimadzu АА-6650 (Япония) В качестве основного биомаркера нефротоксического эффекта использована концентрация в моче бета-2-микроглобулина (В2и), которая измерялась иммуно-энзимным способом с использованием набора реагентов фирмы ORGENTIC (5ВМ30618) и аппаратуры фирмы ORGANON TEKNIKA (Германия)

Эколо! о-эпидемиологические исследования были построены по дизайну «случай

- контроль» Как «случаи» обозначались дети, у которых уровень микретлобулина В2и оказался выше медианного в данном распределении значений, а как «контроля»

- те, у которых он не превышал медианы В качестве ориентировочного свидетельства возможной связи между экспозицией и ответом использовали различие между «случаями» и «контролями» по средним концентрациями свинца или кадмия в моче Затем с помощью логистического регрессионного анализа, осуществляемого с использованием пакета STATA-6, определялись величины отношения шансов (odds ratio -OR) по очереди для каждого из индивидуальных факторов риска (ИФР), предполагаемых согласно общепринятым воззрениям педиатров, а также для каждого металла в отдельности Те ИФР, для которых на этой стадии анализа были найдены OR, обличающиеся от 1,0 статистически значимо, наряду с концентрацией свинца или кадмия, а также переменными «пол» и «город», затем вводились в многовариантную регрессионную модель с включением в нее концентраций обоих металлов по отдельности или одновременно При рассмотрении результатов регрессионного анализа величина отношения шансов, значимо отличающаяся от 1,0, может расцениваться как показатель влияния того или иного ИФР повреждения почек на вероятность попадания индивидуума в группу «случаев»

Для создания модели субхронической интоксикации использовали ацетат свинца и хлорид кадмия, которые вводили внутрибрюшинно в течение 6 недель по 3 раза в неделю в дозе 0,05 или 0,025 от DL50 каждого из металлов На фоне субхронической интоксикации комбинацией металлов в большей дозировке оценивали эффективность вводимого перорально биопрофилактического комплекса, состоящего из глутамината натрия, пектинового свекловично-яблочного энтеросорбента, поливитаминно - минерального препарата «Витрум Кидс» (Юнифарм, США), и биодобавки «Супермелкий биокальций» (Корпорация «ДоЮань», КНР) В конце эксперимента оценивали функциональные показатели состояния животных В моче оценивали концентрацию свинца и кадмия, а также общий белок Кроме toi о, оценивали массу почек и их функцию по содержанию эндогенного креатинина в сыворотке крови, концентрационного индекса, суточного креатинина, мочевины, мочевой кислоты в моче Проводилось гистологическое исследование почек, включавшее в себя качественное описание

препаратов с определением процента кариолизиса и количества внутриядерных эо-зинофильных фрагментов, по данным литературы, являющихся внутриядерными свинцовыми включениями (с участием к м н И Б Валаминой), с последующим мор-фометрическим анализом (к б н О Ю Береснева) Данные обрабатывались статистически с использованием методов Фишера и Петерса в модификации Монцевичюте -Эрингене При статистической обработке результатов морфометрических исследований использовали метод объединения выборок (В Ю Урбах, 1964)

Результаты исследований

Эпидемиологические исследования Результаты обоих эпидемиологических исследованиях в принципе совпадают Как видно из Таблицы 1 и Рисунков 1 и 2, в обоих исследованиях средние концентрации В2и и металлов в моче в группах «случаев» выше, чем в группах «контролей»

Для В2и такое различие соответствует дефиниции этих групп, но для металлов оно согласуется с рабочей гипотезой об их повреждающем действии на почки

Таблица 1

Средние концентрации бета-2-микроглобулина, кадмия и свинца в моче у «случаев» и «контролей»

Группа детей Арифметическая средняя концентрация (±э е ), мкг/л

В2и Кадмий Свинец

Первое исследование^

"Случаи" 227,0±28,0 1,31±0,26 23,73±3,43

"Контроли" 61,0±4,0 0,75±0,13 12,71±2,01

? = 5,78 1,95 2,77

Второе исследование*

"Случаи" 241,5±19,7 6,5±0,7 62,1±2,7

"Контроли" 82,1±3,0 4,9±0,6 41,9±2,5

/ = 8,0 1,9 5,5

"Объединенная когорта по Среднеуральску и Сысерти, медиана В2и = 100 ц^Ь Объединённая когорта по Первоуральску и Ревде, медианаВ2и " 120 ц^Ь

Рис:,!. Средние концентрации кадмия в моче детей, мкг/л

Рис.2. Средние концентрации свинца в моче детей, мкт/л

В исследовании 2004 годаотношений шансов, полученные в регрессионных моделях с включением одного металла и априорных независимых переменных (пол и город проживания), были равны: 1,65 (1,01-2,69; Р<0,05) для СМ и 1.19 (1,07-1,31; Р<0,001) для РЬ. (В скобках указан 95%-ный доверительный интервал. Здесь и ниже все значения ОК даны в расчёте на ! мкг/л металла).

Результаты аналогичного анализа данных, проведенного в исследовании 2005 года, приведены в таблицах 2 и 3. Из Таблицы 2 видно, что величины (Ж, которые статистически значимо превышаю-]' 1,0, в простых регрессионных моделях получены для обоих металлов. Из прочих учтённых ИФР значимыми оказались только нега-

0

Срсднеуральек, Сыссрть

иСгуы'К , □ Контроли

11ервоуралт,ск, Ревда

тивное влияние частых простудных заболеваний в анамнезе (при Р<0,05) и, напротив, защитное влияние полученных в прошлом (1 и/или 2 года тому назад) курсов биопрофилактики (при Р<0 1)

Исходя из этих результатов, в многовариантную регрессионную модель по данным исследования 2005 года для оценки влияния того или иного из металлов был включен, наряду с теми же априорными конфаундерами (пол и город), также наиболее значимый ИФР, т е частые простудные заболевания в анамнезе При этом строились три модели с включением концентраций только свинца, только кадмия и обоих металлов

Таблица 2

Результаты регрессионного анализа, включающего один предполагаемый ИФР и поправки на пол и город влияние ИФР на вероятность попадания индивидуума в число «случаев» превышения медианного уровня В2и (120 мкг/л) Объединенный массив данных по городам Ревде и Первоуральску

Индивидуальный фактор риска Отношение шансов Р 95% доверительный интервал

Концентрация свинца в моче* 1,03 0,000 1,02-1,05

Концентрация кадмия в моче* 1,13 0,002 1,05-1,22

Низкая длина тела при рождении 0,73 0,541 0,27-1,97

Низкая масса тела при рождении 0,42 0,292 0,08-2,13

Недоношенность 0,97 0,953 0,34-2,77

Профилактические прививки 1,03 0,964 0,33-3,23

Простудные заболевания 4 и более раз в год* 2,06 0,022 1,11-3,80

Другие заболевания 1,76 0,377 0,50-6,22

Заболевания системы мочевыведения в семье 0,66 0,228 0,33-1,30

Заболевания сердечно-сосудистой системы в семье 1,38 0,298 0,75-2,54

Внешние малые аномалии 1,69 0,323 0.60-4,80

Анализ крови с отклонениями от нормы 1,66 0,218 0,74-3,69

Полученные в прошлом курсы биопрофилактики 0,62 0,071 0,36-1,04

Примечание Жирным шрифтом выделены ИФР, по которым получены значимые при

Р<0,1, звездочкой * отмечены те из них, по которым Р<0,05

Как видно из таблицы 3, вероятность повышенного (надмедианного) уровня В2и у детей, проживающих в Ревде, выше, чем у проживающих в Первоуральске - в особенности, судя по модели только для кадмия

Это можно объяснить тем, что если различие между городами по средним концентрациями свинца в моче было невелико, то по концентрациям кадмия оно было четырехкратным и высоко значимым статистически соответственно, 8,%±0,67 и 2,13±0,17 мкг/л (Р<0,001) Таким образом, признак «проживание в Ревде» является дополнительным маркером вероятности сравнительно более высокой кадмиевой экспозиции ребенка

Таблица 3

Результаты многовариантного регрессионного анализа1 влияние ИФР на вероятность попадания индивидуума в число «случаев» превышения медианного уровня В2и (120 мкг/л) Объединенный массив данных по городам Ревде и Первоуральску

Индивидуальный фактор риска Отношение шансов Р 95% довери гельный интервал

Модель с включением только свинца

Проживание в гор Ревде 1,17 0,638 0,61-2,26

Мужской пол 0,74 0,377 0,38-1,44

Частые простудные заболевания 2,26 0,017 1,16-4,40

Концентрация свинца в моче 1,03 <0,0001 1,02-1,05

Модель с включением только кадмия

Проживание в гор. Ревде 3,13 0,006 1,39-7,08

Мужской пол 0,87 0,662 0,46-1,63

Частые простудные заболевания 2,05 0,027 1,08-3,86

Концентрация кадмия в моче 1,13 0,002 1,04-1,22

Модель с включением обоих металлов

Проживание в гор Ревде 1,06 0,902 0,40-2,82

Мужской пол 0,74 0,373 0,38-1,44

Частые простудные заболевания 2,27 0,016 1,02-1,05

Концентрация свинца в моче 1,04 <0,0001 1,02-1,05

Концентрация кадмия в моче 0,99 0,792 0,90-1,08

Примечание Жирным шрифтом выделены ИФР, по которым получены СЖ#1,0 , значимые при Р<0,05

Введение в многовариантную модель одновременно обоих металлов в первом исследовании дало для них (в особенности, для кадмия) наиболее высокие значения СЖ, однако во втором исследовании в комбинационной модели значимо влияющей оказалась только концентрация свинца Это может быть объяснено тем, что при наличии в городах Ревде и Первоуральске единого преобладающего источника загрязнения среды обитания обоими металлами (Средне-Уральский медеплавильный завод) имелась довольно тесная и высоко статистически значимая положительная корреля-

ционная связь между их концентрациями в моче детей (г=0,493, Р<0,0001) В подобных случаях компьютерная процедура «выбирает» только одну из двух коррелированных переменных То, что этот выбор автоматически пал не на кадмий, а на свинец, можно объяснить тем, что распределение данных по свинцу было ближе к нормальному Напротив, в Среднеуральске и Сысерти, где нет такого общего источника загрязнения, корреляция между концентрациями двух металлов в моче оказалась слабой, статистически менее значимой и при том отрицательной (г=-0,192, Р=0,07) В этом случае компьютер рассматривал каждую из переменных как независимую, и в «двуметалльной» модели не только подтвердил влияние обеих, но и несколько усилил оценку этого влияния

Таблица 4

Результаты регрессионного анализа, включающего один предполагаемый ИФР и поправки на пол и город влияние ИФР на вероятность попадания индивидуума в число «случаев» (по относительной плотности мочи свыше 1025), объединенный массив данных по четырем городам

Индивидуальный фактор риска Отношение шансов Р 95% доверительный интервал

Концентрация свинца в моче (на 1 мкг/л) 1,02 0,042 1,00-1,03

Концентрация кадмия в моче (на 1 мкг/л) 1,09 0,034 1,01-1,18

Низкая длина тела при рождении 1,05 0,938 0,29-3,85

Низкая масса тела при рождении 1,54 0,593 0,32-7,45

Недоношенность 0,71 0,668 0,15-3,20

Перинатальная патология 0,99 0,986 0,19-5,23

Нарушения графика профилактических прививок 3,48 0,049 1,01-12,01

Частые простудные заболевания 0,67 0,422 0,25-1,79

Другие заболевания 0,67 0,515 0,20-2,23

Заболевания системы мочевыведе-ния в семье 1,06 0,907 0,42-2,64

Заболевания сердечно-сосудистой системы в семье 1,25 0,590 0,55-2,84

Внешние малые аномалии 2,34 0,120 0,80-6,85

Анализ крови с отклонениями от нормы 0,77 0,626 0,28-2,17

Примечание Жирным шрифтом выделены ИФР, по которым получены (Ж^ 1,0, значимые при Р<0,05

Как видно из таблицы 4, регрессионный анализ выявил также значимое влияния и свинца, и кадмия на вероятность обнаружения у ребенка аномально высокой относительной плотности мочи (>1025) По литературным данным, гиперстенурия может быть результатом мембранолиза в клетках почечных канальцев и обусловлена прежде всего связанной с ним липидурией (Э А Юрьева и соавт, 1983, А А Вялкова и со-авт , 2005) С этими взглядами вполне согласуется наиденная в нашей работе зависимость вероятности гиперстенурии от воздействия металлов, специфически повреждающих канальцевый эпителий Значимо также влияние нарушения сроков профилактических прививок Неясно, играет ли роль этот фактор сам по себе или все дело в тех заболеваниях ребенка, из-за которых пришлось нарушить график прививок, но вторая гипотеза представляется более верной

Экспериментально-токсикологическое исследование Показано, что при субхронической интоксикации крыс относительно низкими дозами кадмия и свинца, наряду с рядом показателей общетоксического действия металлов, развиваются функциональные и структурные нарушения почек

В дозах, эквивалентных по отношению к ЛД50 соответствующего металла, неф-ротоксическое действие свинца по ряду показателей найдено более интенсивным, чем действие кадмия

Для комбинированной токсичности свинца и кадмия характерно преобладание субадцитивности эффектов, что соответствует ранее известной закономерности комбинированного действия токсичных металлов (Б А Кацнельсон, 2002) Однако по некоторым эффектам (в том числе, по увеличению массы почек) действие свинца и кадмия суммируется или даже потенцируется

На фоне развития комбинированной интоксикации свинцом и кадмием действие биопрофилактического комплекса (БПК) приводило к ослаблению нарушений в организме животных В частности было получено статистически значимое ослабление по таким специфическим для токсичности свинца показателям, как содержание рети-кулоцитов в крови (до 63,4±6,4%о против 93,0±9,7%о, р<0,05) и суточная экскреция копропорфирина (27,1±3,0 против 37,8±4,0 нМ, р<0,05) В группе почечных показателей (масса почек, диурез, креатинин в моче и в крови, белок и мочевая кислота в моче) также преобладает тенденция к ослаблению токсических эффектов при отсутст-

вии противоположной тенденции К ослаблению токсических эффектов под действием БПК можно отнести и повышение экскреции металлов с мочой по сравнению с группой, получавшей их в той же дозировке, но без БПК (по свинцу 295,9±54,5 мкг/л против 240,5±55,4 мкг/л, по кадмию 20,7±8,9 мкг/л против 13,6±4,04 мкг/л), которое свидетельствует об улучшении элиминационной функции почек.

О существенном ослаблении токсического действия металлов на почки свидетельствовали как гистологическое исследование, так и результаты морфометрическо-го анализа, представленные в таблице 5

Под влиянием кадмия статистически значимо снизился диаметр проксимального канальца, что может быть связано со сдавлением канальца в результате интерстици-ального отека и инфильтрации, отмеченных при обзорном морфологическом исследовании То же самое действие кадмий оказал и в комбинации со свинцом Действие БПК не только значимо предупредило вызываемое комбинацией металлов сужение диаметра канальцев, но и даже вызвало небольшое, но статистически значимое увеличение его по сравнению с контролем

Свинец оказался, напротив, значительно более токсичен, чем кадмий, по относительной (в %) протяженности участков десквамации щеточной каемки и эпителия При этом комбинация тех же доз металлов вызвала рассматриваемые морфометриче-ские эффекты на уровне одного только кадмия, то есть явно меньше аддитивных

На фоне комбинации металлов действие БПК не изменило показатель десквамации щеточной каемки, но дало наименьший показатель десквамации эпителия По влиянию на мочевое пространство действие металлов оказалось четко противонаправленным свинец его значимо увеличил, а кадмий - значимо снизил При комбинации металлов это снижение мочевого пространства сохраняет значимость, но выражено гораздо меньше (также свидетельство антагонизма) БПК почти полностью предупреждает эффект комбинации

Таблица 5

Некоторые показатели морфометрии почек крыс, подвергавшихся субхронической затравке токсической комбинацией свинца и кадмия на фоне биопрофилактического комплекса - ВПК (Х±8х)

Показатель Контроль интакный РЬ (0,05 от 1ЛЭ50) СсI (0,05 от ЬБ50) рь+са (0,05 от П}50) рь+са (0,025 от ЬО50) рь+са (0,05от иад+БШ Контроль на БПК

Диаметр проксимального канальца (по базалыюй мембране), мкм 29,70 ±0,30 30,09 ±0,30* 26,48 ±0,27** 27,8 ±0,31* 30,03 ±0,33 31,36 ±0,34**о 29,28 ±0,36

Периметр проксимального канальца, мкм 104,00 ±3,00 101,2 ±2,71 95,34 ±2,70* 98,27 ±4,77 105,21 ±2,32 104,25 ±3,21 106,68 ±3,30

Длина участка десквамации щеточной каемки, % 14,28 ±1,14 43,66 ±1,31*» 21,57 ±1,95* 23,80 ±0,80* 28,87 ±1,08* 25,81 ±1,12*о 27,17 ±1,53*

Длина участка десквамации эпителия, % 1,35 ±0,83 12,34 ±1,37** 3,34 ±2,51 2,12 ±0,46 1,79 ±0,89 0,55 ±0,96 2,45 ±1,14

Мочевое пространство, мкм2 1721,49 ±97,5 2305,10 ±113,97** 495,54 ±94,58** 1099,0 ±77,09* 1522,67 ±88,5* 1463,72 ±135,9*0 1844,48 ±103,21*

Площадь почечного клубочка, мкм2 4560,4 ±141,3 4382,9 ±187,9 5059,9 ±113,6** 4364,3 ±136,2 4523,9 ±132,1 4823,7 ±224,1о 5033,7 ±127,3**

«*»- изменение статистически значимо в сравнении с ингакгаым контролем (р<0,05), «•»- изменение статистически значимо в сравнении с группой РЬ (0,05)+ С<1(0,05) от 0,05 Ь05о (р<0,05), «о»- изменение статистически значимо в сравнении с группой «БПК»

На основании полученных результатов были разработаны и отражены в документах, упоминаемых в разделе «Общая характеристика работы», подходы к формированию групп риска почечной патологии у детей, проживающих на территориях, которые подвергаются техногенному загрязнению нефротоксичными металлами, и к ее профилактике (Эти подходы изложены ниже в разделе «Практические рекомендации» )

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 В группу риска развития экологически обусловленной почечной патологии рекомендуется включить детей дошкольного и младшего школьного возрастов, проживающие на территориях, подвергающихся интенсивному техногенному загрязнению токсичными металлами, в первую очередь, теми, для которых характерна нефротоксичность В частности, комбинированное загрязнение свинцом и кадмием наиболее типично для территории городов, в которых или вблизи которых размещены предприятия первичной и вторичной металлургии меди и свинца

2 При формировании указанной группы учитываются также рассмотренные в диссертации индивидуальные факторы риска, причем наибольшее внимание к себе должны привлечь дети, имевшие ту или иную перинатальную патологию, а также подверженные частым простудным заболеваниям, и те, у которых относительная плотность мочи в утренней пробе превышает 1025

3 В группе риска должно проводиться определение содержания в моче микроглобулина В2 Только концентрации, превышающие 300 мкг/л, в настоящее время рассматриваются как диагностически важный признак поражения эпителия почечных канальцев, однако, судя по полученным в данной работе результатам, концентрации в диапазоне 100-300 мкг/л должны учитываться как свидетельствующие о высоком индивидуальном риске такого поражения

4 Система его профилактики включает в себя мероприятия, направленные на снижение поступления металлов в организм детей, рекомендации медико-профилактического характера, повышение устойчивости организма ребенка к ток-

сическому воздействию и реабилитацию здоровья с учетом начальных эффектов этого воздействия В комплексе мер такого повышения, наряду с общеукрепляющими мероприятиями и рационализацией питания, важное место должно занять периодическое проведение курсов биологическои профилактики с применением испытанного нами биопрофилактического комплекса

ВЫВОДЫ

1 В эколого-эпидемиологических исследованиях, проведенных независимо друг от друга на двух выборках из клинически здорового детского населения 4 уральских городов, установлена связь между индивидуальными концентрациями в моче свинца и кадмия, с одной стороны, и бета2-микроглобулина, а также аномально повышенной относительной плотностью мочи, с другой Эти связи, сохраняющиеся и при одновременном учете значимых индивидуальных факторов риска, свидетельствуют о том, что чем выше уровни свинцовой и кадмиевой экспозиции ребенка, тем выше вероятность наличия у него начального повреждения эпителия почечных извитых канальцев

2 К значимым экологически обусловленным факторам риска, выявляемым наряду с концентрациями нефротоксичных металлов в моче, относится также проживание в городе, ближе всего расположенном к крупному медеплавильному заводу, являющемуся мощным источником загрязнения ими среды обитания

3 В субхроническом токсикологическом эксперименте на крысах подтверждена нефротоксичность свинца и кадмия, причем при свинцовой интоксикации преобладают повреждения каналыдевого эпителия, а при воздействии кадмия - гломеру-лярно-интерстициальные изменения в почках, но в обоих случаях имеется сочетание всех этих проявлений нефротоксического действия В дозах, эквивалентных по острому смертельному эффекту, изолированное действие свинца на почки по ряду показателей интенсивнее изолированного действия кадмия

4 Для комбинированной токсичности свинца и кадмия характерно преобладание субаддитивности эффектов, что соответствует ранее известной закономерности комбинированного действия токсичных металлов, однако особое I игиеническое

значение имеет тот факт, что по некоторым эффектам (в том числе, по увеличению массы почек) действие свинца и кадмия суммируется или даже потенцируется

5 На фоне субхронической комбинированной интоксикации свинцом и кадмием выявлен профилактический эффект комплекса, включающего в свой состав энте-росорбент (пектин), адаптоген широкого спектра действия (глютаминат натрия), по-ливитаминно-полиминеральный препарат и дополнительный препарат кальция Этот комплекс рекомендован к проведению контролируемого курса биопрофилактики на ограниченной группе детей дошкольного возраста

6 Разработана и реализуется система мероприятий по управлению риском экологически обусловленной нефропатии детского населения территорий, загрязняемых нефротоксичными металлами, включающая обоснованный в наших исследованиях метод биологической профилактики

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Связь между начальным повреждением почек и уровнями кадмия и свинца в моче у детей дошкольного возраста [Текст] / Е П Киреева, А В Поровицина // Окружающая среда и здоровье матер Всерос науч -практ конф молодых ученых и специалистов, 19-22 мая 2005, Суздаль - Суздаль, 2005 - С 68-70

2 An association between incipient renal damage and urine levels of cadmium and lead in a group of Russian preschool children [Text]/ В Katsnelson, S Kuzmin, L Pnvalova, N Khrushceva, J Beikin, T Postmkova, N Zhuravleva, N Makarenko, E Kireyeva A Bojarsky, S Demsenko//Epidemiology -2005 - Vol 16, №5 - P 21

3 Further Study of the Association Between incipient renal damage and Unne Levels of Cadmium and Lead in Preschool Children [Text] / В Katsnelson, S Kuzmin, N Khrushcheva, J Beikin, T Postmkova, N Zhuravleva, N Makarenko, E Kireeva, N Porovitsina, S Boyasky, S Demsenko //Epidemiology -2006 - Vol 17, №6 - P 405

4 Связь между содержанием кадмия и свинца в моче и доклиническим поражением почек у детей дошкольного возраста, проживающих на экологически неблагоприятных территориях [Текст] / Б А Кацнельсон, Л И Привалова, С В Кузьмин, Е П Киреева, Н А Хрущева, Я Б Бейкин, Т В Постникова, Н С Журавлева, Н П Макаренко, А В Поровицина, С А Денисенко, О Л Малых, С В Гнездило-

ва// Медицинские и эколого-шшеничеекие проблемы аллергических заболеваний кожи и респираторного тракта у детей и подростков матер Всеросс науч -практ конф 24-26 апреля, 2006, Сочи - Сочи, 2006 - С 39-41

5 Нефротоксическое действие свинца, кадмия и его торможение комплексом биопротекторов [Текст] / Е П Киреева, Б А Кацнельсон, Т Д Дегтярева, Л И Привалова, И Е Валамина, О Ю Береснева, H П Макаренко, С А Денисенко // Токсикологический вестник -2006 - № 3 - С 26- 31

6 Связь доклинических изменении в почках у детей дошкольного возраста с содержанием кадмия и свинца в моче [Текст] / Б А Кацнельсон, Л И Привалова, С В Кузьмин, Е П Киреева, H А Хрущева, Я Б Бейкин, Т В Постникова, H С Журавлева, H П Макаренко, А В Поровицина, С А Денисенко, Ю И Солобое-ва//Токсикологический вестник -2006 -№4 - С 35-41

7 Связь начального поражения почек у детей, проживающих на экологически неблагоприятных городских территориях, с содержанием кадмия и свинца в моче и его биологическая профилактика [Текст] / Е П. Киреева, H А Хрущева, Я Б Бейкин, Т В Постникова, M M Фадеева, H С Журавлева, H П Макаренко // Гигиеническая безопасность и здоровье населения в промышленных регионах России матер Всерос науч -практ конф - Екатеринбург Изд-во Урал ун-та, 2006 - С 198-199

8 An association between incipient renal damage and urine cadmium and lead levels in young Russian children a case control study [Текст] / В A Katsnelson, E P Kire-eva, S V Kuzmin, L P Privalova, К M Burns, N A Khrushcheva, J В Beikin, T V Postmkova, N Z Zhuravleva, N P Makarenko, N P Porovitsina, S A Denisenko // European Epi Marker -2007 - Vol 11, №4 - P 1-8

КИРЕЕВА Екатерина Петровна

СВЯЗЬ НАЧАЛЬНОГО ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК С ЭКОЛОГИЧЕСКИ ОБУСЛОВЛЕННОЙ ТОКСИЧЕСКОЙ НАГРУЗКОЙ ОРГАНИЗМА СВИНЦОМ И КАДМИЕМ И ЕГО ПРОФИЛАКТИКА (ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14 00 07 - гигиена

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидат медицинских наук

Автореферат напечатан по решению профильной комиссии ГОУ ВПО УГМА Росздрава от 21 09 2007г

Подписано в печать 21. 09. 2007г. формат60x84 '/16 Уел,"печ, л. 1,0. Тираж 100 экз. Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии ООО Издательский Дом «Ажур» Заказ № 152,6200219, г. Екатеринбург, ул. Нагорная д. 11

Актуальность проблемы. Хроническая патология системы мочевыделения и, в частности, заболевания с поражением почечных канальцев (пиелонефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, тубулоинтерстициальный компонент при гломерулонефрите) играют важную роль в заболеваемости детского населения России [М.С.Игнатова, Ю.Е.Вельтищев, 1989; М.С.Игнатова, 2002; В.М.Зеленцова, 2003; И.И.Захарова, 2005; Н.А.Хрущёва, 2004]. Одно из первых мест занимают в этом отношении Свердловская область и некоторые ее города. Так, например если в 1996 году заболеваемость этой системы составляла по Российской Федерации 15,4, а в 1997 году - 16,3 на 1000 детей, то по Свердловской области — 38,3 и 39,6, а по городу Верхняя Пышма (вместе со Среднеуральском) - 60,0 и 65,4 соответственно. Подобные соотношения сохранились и в последующие годы: так, в 2002 г. показатели по области варьировали от 45,1 до 49,3 на 1 000 детей (в зависимости от возраста), причём в 75% случаев речь шла о тубуло-интерстициальных заболеваниях почек [М.С.Скляр и соавт., 2003].

Такое особое положение нашего региона косвенно свидетельствует о существенной роли в развитии рассматриваемой патологии промышленного загрязнения среды обитания, в первую очередь, токсическими металлами. Являясь для многих металлов основным органом выведения из организма, почки испытывают повышенную токсическую нагрузку и поэтому всегда служат мишенью токсического действия и нередко поражаются сами. Некоторым же металлам (например, кадмию, свинцу, ртути) способность поражать канальцевый эпителий почек, называемая нефротоксичностыо, присуща в особой степени, так что для них почки оказываются одним из критических органов развития интоксикации в целом.

Между тем, именно соединения свинца и кадмия относятся к числу приоритетных загрязнителей производственной и окружающей среды Уральского региона, а также многих других регионов России. Кадмий и свинец характерны как загрязнители среды обитания предприятиями цветной металлургии, причем в условиях Свердловской области наибольший вклад вносят заводы медеплавильной промышленности. Судя по данным о содержании этих двух металлов в моче детей младшего школьного и дошкольного возраста, именно в городах, находящихся под воздействием выбросов таких заводов, нагрузка детского организма кадмием и свинцом, как правило, наиболее высока [Л.И.Привалова и соавт., 2003]. В городах со значительной транспортной нагрузкой существенный вклад в загрязнение среды обитания свинцом на протяжении многих десятилетий вносило использование этилированного бензина, и стойкое загрязнение этим металлом почвы, а также биоты сохраняет своё значение и после запрещения этого вида горючего.

Имеющиеся в литературе данные эпидемиологических исследований, которые подтверждают нефротоксичность этих двух металлов, во-первых, относятся почти исключительно к рабочим или к взрослому населению территорий с высокими уровнями кадмия, а во-вторых, были, как правило, получены в ситуациях, в которых имеет место или заведомо превалирует действие либо кадмия [Jarup , Elinder , 1998; Nogawa, 1980, 1989; Nakagawa, 1987; IPCS, 1991], либо свинца [Campbel, 1997; Pocock, 1984; IPCS, 1991]. Лишь после завершения наших исследований появились шведские данные о начальном поражении почек у взрослых женщин при низкой экологической экспозиции к кадмию [Akesson е.а., 2005]. Соответствующих данных по детскому населению в литературе до недавнего времени не было, а немногие работы проведенные в последние годы дают противоречивые результаты.

На ранней стадии развития экологически обусловленной почечной патологии можно ожидать эффекта от применения средств, направленных как на выведение токсичных металлов из организма, так и на ослабление их токсических эффектов, то есть от так называемой биологической профилактики, разрабатываемой нашим Центром [Б.А. Кацнельсон и соавт., 1999, 2004, 2005 и др.]. Многими экспериментальными исследованиями была подтверждена высокая эффективность ряда биопрофилактических комплексов (БГЖ), далее апробированных в контролируемых курсах их применения у детей и внедренных для широкой биопрофилактики. Однако ранее не обращалось специальное внимание на показатели нефротоксического действия и, кроме того, ни один БПК не исследовался на фоне комбинированного токсического действия кадмия и свинца.

Цель исследования: На основе эколого-эпидемиологических и экспериментально-токсикологических исследований доказать роль комбинированной свинцово-кадмиевой экспозиции как фактора риска развития токсического поражения почек и обосновать способ его биологической профилактики у детей.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Провести эколого-эпидемиологическое исследование по типу «случай контроль» для оценки влияния свинцовой и кадмиевой экспозиции (с учетом индивидуальных факторов риска) на развитие донозологической почечной патологии у детей.

2. Провести экспериментально-токсикологическое изучение комбинированной нефротоксичности кадмия и свинца.

3. Теоретически обосновать и испытать на экспериментальной модели комбинированной интоксикации свинцом и кадмием защитное действие комплекса биопротекторов.

4. Разработать и внедрить (через дополнение к медико-технологическим стандартам) систему гигиенической диагностики экологически обусловленного начального поражения почек у детей, выявления групп риска, реабилитационных и профилактических мероприятий.

Научная новизна и теоретическая значимость:

Впервые получены воспроизводимые эпидемиологические данные, подтверждающие связь начальных (доклинических) признаков повреждения эпителия почечных канальцев у детей с экологически обусловленной нагрузкой свинца и кадмия. В эксперименте впервые исследован характер комбинированной токсичности свинца и кадмия с особым вниманием к действию на почки. Обоснована возможность комплексной биологической профилактики вредных эффектов комбинированного нефротоксического действия этих металлов.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Существует прямая связь между экологически обусловленным воздействием свинца и кадмия на детей дошкольного возраста, проживающих в промышленных городах, и вероятностью развития у них начального повреждения почечных канальцев, оцениваемого по повышению экскреции микроглобулина В2, а также относительной плотности мочи.

2. В субхроническом токсикологическом эксперименте комбинированное воздействие свинца и кадмия вызывает поражение почек, причём при свинцовой интоксикации преобладают повреждения канальцевого эпителия, а при воздействии кадмия гломерулярно-интерстициальные изменения, но в обоих случаях имеется сочетание всех этих проявлений нефротоксического действия.

3. Предложенный и апробированный в эксперименте комплекс биопротекторов токсикокинетической и токсикодинамической направленности действия существенно ослабляет вредное влияние свинца и кадмия на почки и может быть рекомендован для практического применения на экологически неблагополучных территориях, загрязняемых этими металлами.

Практическая значимость и внедрение результатов исследования:

1. Обоснованы подходы к гигиенической диагностике экологически обусловленного начального поражения почек у детей, выявлению групп риска, реабилитационным и профилактическим мероприятиям.

2. Рекомендован комплекс средств биологической профилактики, позволяющий снизить риск развития вредного действия на почки экологически обусловленной экспозиции населения к комбинированному действию токсических металлов.

3. На основании обобщеннее результатов проведенных исследований подготовлено информационно - методическое письмо, утвержденное Ученым советом ФГУН ЕМНЦ и ПОЗРПП; а также пособие для врачей «Гигиеническая диагностика и индивидуальная профилактика экологически обусловленного свинцово-кадмиевого поражения почек у детей», одобренное Ученым советом Федерального научного Центра гигиены им. Эрисмана и представленное им Федеральной службе по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека для рассмотрения и утверждения.

4. Предложенная система мер по гигиенической диагностике экологически обусловленного начального поражения почек у детей, выявлению групп риска и его профилактике получила практическую апробацию в рамках целевой программы в Свердловской области 2007 года по реабилитации здоровья детского населения, проживающего на экологически неблагополучных территориях, и включена в территориальный медико-технологический стандарт: «Клинико-организационное руководство по оказанию медицинской помощи детям с хроническими заболеваниями почек», утверждённый Министерством здравоохранения Свердловской области от 23.04.2007 г. № 368-п, Екатеринбург.

Выводы.

1. В эколого-эпидемиологических исследованиях, проведенных независимо друг от друга на двух выборках из клинически здорового детского населения 4 уральских городов, установлена связь между индивидуальными концентрациями в моче свинца и кадмия, с одной стороны, и бета-2-микроглобулина, а таюке аномально повышенной относительной плотностью мочи, с другой. Эти связи, сохраняющиеся и при одновременном учёте значимых индивидуальных факторов риска, свидетельствуют о том, что чем выше уровни свинцовой и кадмиевой экспозиции ребёнка, тем выше вероятность наличия у него начального повреждения эпителия почечных извитых канальцев.

2. К значимым экологически обусловленным факторам риска, выявляемым наряду с концентрациями нефротоксичных металлов в моче, относится также проживание в городе, ближе всего расположенном к крупному медеплавильному заводу, являющемуся мощным источником загрязнения ими среды обитания.

3. В субхроническом токсикологическом эксперименте на крысах подтверждена нефротоксичность свинца и кадмия, причём при свинцовой интоксикации преобладают повреждения канальцевого эпителия, а при воздействии кадмия - гломерулярно-интерстициальные изменения в почках, но в обоих случаях имеется сочетание всех этих проявлений нефротоксического действия. В дозах, эквивалентных по острому смертельному эффекту, изолированное действие свинца на почки по ряду показателей интенсивнее изолированного действия кадмия.

4. Для комбинированной токсичности свинца и кадмия характерно преобладание субаддитивности эффектов, что соответствует ранее известной закономерности комбинированного действия токсичных металлов, однако особое гигиеническое значение имеет тот факт, что по некоторым эффектам (в том числе, по увеличению массы почек) действие свинца и кадмия суммируется или даже потенцируется.

5. На фоне субхронической комбинированной интоксикации свинцом и кадмием выявлен профилактический эффект комплекса, включающего в свой состав энтеросорбент (пектин), адаптоген широкого спектра действия (глютаминат натрия), поливитаминно-полиминеральный препарат и дополнительный препарат кальция. Этот комплекс рекомендован к проведению контролируемого курса биопрофилактики на ограниченной группе детей дошкольного возраста.

6. Разработана и реализуется система мероприятий по управлению риском экологически обусловленной нефропатии детского населения территорий, загрязняемых нефротоксичными металлами, включающая обоснованный в наших исследованиях метод биологической профилактики.

Заключение.

Исследование, рассмотренное в этой диссертации, посвящено одному из аспектов той широкой гигиенической проблемы, актуальность которой является общепризнанной, а именно проблемы выявления и профилактики экологически обусловленных нарушений здоровья детского населения территорий, интенсивно загрязняемых промышленностью и транспортом.

Детей отличают некоторые анатомо-физиологические характеристики и особенности поведения, в связи с которыми интенсивность вредного воздействия на них повышается по сравнению с взрослыми (в равных условиях загрязнения среды). Как известно, у ребёнка на единицу массы тела выше объём дыхания, потребление пищи и питья, а тем самым - и поглощаемые дозы токсического вещества, загрязняющего воздух, воду и продукты питания. Значительно выше, чем для взрослых, опасность попадания в организм ребёнка металлов и других стойких загрязнителей почвы не только по пищевым цепочкам, но и через приземную пыль (в связи с низким расположением зоны дыхания) и загрязнённые руки (в связи с частыми играми на земле и менее развитыми гигиеническими навыками). У детей нередко наблюдается привычка класть в рот руки, а также лизать, жевать и есть различные несъедобные предметы (в том числе почву, снег, кусочки льда), на которых может быть содержащая металлы пыль, а также грызть предметы, окрашенные, например, свинец-содержащими или кадмий-содержащими красками.

Не менее важное значение имеет повышенная чувствительность к токсическому воздействию, свойственная растущему и развивающемуся организму, а вред, нанесенный самим процессам роста и развития, неблагоприятно сказывается на последующей жизни и здоровье человека.

Всё это объясняет то особое внимание не только ученых, но и политиков и, в целом, общества, которое привлекает к себе проблема так называемой экопатологии детского возраста во всех технически развитых странах мира. Одним из недавних свидетельств этого внимания может служить изданная

Всемирной Организацией здравоохранения в 2006 году 237-я монография серии Environmental Health Criteria, специально посвященная оценке риска для здоровья детей, связанного с экспозицией к химическим веществам [IPCS, 2006].

В частности, за последние годы особое внимание стало уделяться тому аспекту этой проблемы, который рассмотрен в данной работе, а именно связи заболеваний системы мочевыделения с токсическим воздействием некоторых загрязнителей среды обитания, в первую очередь, неорганических соединений ряда металлов. Важность этой проблемы объясняется высоким уровнем этой заболеваемости в ряде регионов, в особенности, высоко индустриализованных, к каким относится и Свердловская область, в промышленных городах которой, как было показано во Введении, она значительно выше, чем по Российской Федерации в целом.

Анализ литературы, приведенный в Главе 1, свидетельствует о том, что таким металлам как свинец, кадмий и ртуть (из которых первые два относятся к числу приоритетных загрязнителей среды обитания в нашем регионе, в особенности, на территориях, связанных с заводами цветной металлургии) нефротоксичность присуща как одна из наиболее важных токсико-динамических особенностей. Вместе с тем, этот анализ показывает, что до самого недавнего времени наукой почти не уделялось внимание доказательству связи почечной патологии именно у детей с наиболее типичными относительно низкими (по сравнению с производственной экспозицией работающих) уровнями экологически обусловленной экспозиции населения, причём до сих пор результаты небольшого числа исследований, посвящённых этому вопросу, далеко не однозначны. При этом практически отсутствовали сведения о характере комбинированной токсичности (в частности, нефротоксичности) свинца и кадмия, между тем как эти металлы очень часто сопутствуют друг другу в среде обитания, в особенности, там, где она загрязняется или ранее загрязнялась медеплавильными заводами. Отсутствовали в литературе и данные о возможности повышения устойчивости организма к нефротоксическому действию данной комбинации.

Такое состояние проблемы определило задачи нашего исследования и некоторые его отличительные особенности, к которым мы могли бы отнести следующее:

1. При проведении эпидемиологического исследования в соответствии с дизайном «случай - контроль» (впервые использованном в рассматриваемых целях, насколько можно судить по известным нам литературным источникам) мы сознательно отнесли к «случаям» только детей с самыми начальными, главным образом, донозологическими признаками повреждения почечных канальцев. Строя исследование таким способом, мы исходили, во-первых, из той предпосылки, что на этой стадии влияние относительно слабого экологического фактора риска может быть выявлено с наименьшими информационными помехами («конфаундерами»), а во-вторых, из того, что если такое влияние действительно удастся выявить, то именно на него должны быть направлены профилактические мероприятия, всегда наиболее эффективные на донозологических стадиях любого заболевания.

2. Для повышения доказательности искомой связи между токсическими экспозициями и начальным поражением почек у детей мы использовали многовариантный регрессионный анализ с внесением поправки не только на общепринятые «априорные конфаундеры» (пол ребёнка и город проживания), но и на те индивидуальные факторы риска, значимость которых была выявлена предварительным простым регрессионным анализом.

3. Эколого-эпидемиологическое исследование сочеталось с экспериментально-токсикологическим, в котором ставилась задача не только воспроизвести уже известную из литературы нефротоксичность свинца и кадмия при изолированном воздействии и впервые выявить характер их комбинированной токсичности (в том числе, комбинированного действия на почки), но и испытать защитную эффективность комплекса безвредных биопротекторов по отношению к такой комбинированной интоксикации.

4. Работа была направлена на то, чтобы предложить комплексную систему гигиенической диагностики и профилактики экологически обусловленного поражения почек у детей нефротоксичными металлами, базирующуюся как на результатах собственного исследования, так и на литературных данных, включая опыт екатеринбургских гигиенистов по системному подходу к реабилитации здоровья населения промышленных городов Среднего Урала.

Глава 2 диссертации описывает как принципиальные методические подходы к решению всех этих, так и наиболее существенные технические детали этих подходов.

Глава 3 посвящена изложению и обсуждению результатов двух эколого-эпидемиологических исследований (ЭЭИ), проведенных нами в разные годы и на разных территориях, но по единой методике, при участии одних и тех же специалистов и с использованием одной и той же лабораторной базы. Совпадающие в принципе результаты этих двух исследований, а также анализа слитого массива полученных в них данных убедительно свидетельствуют о том, что экологически обусловленная токсическая нагрузка детского организма свинцом и кадмием, особо выраженная в городах, загрязняемых атмосферными выбросами предприятий цветной металлургии, является существенным фактором риска поражения почечных канальцев. В частности, показано, что с нагрузкой указанными металлами связана вероятность повышенных значений концентрации микроглобулина В2 в моче и повышенной относительной плотности мочи.

Это позволило предположить, что указанный риск может быть снижен мерами индивидуальной профилактики, которой подлежат, прежде всего дети, проживающие в зонах наибольшего загрязнения, а среди них - те, у кого имеются начальные (до-нозологические) признаки поражения почек, и что эффективные меры профилактики должны быть направлены как на снижение токсической нагрузки, в частности, свинцом и кадмием, так и на повышение устойчивости организма к ней. Такое предположение подлежало, прежде всего, экспериментальной проверке, результаты которой рассмотрены в Главе 4.

Экспериментально доказано, что при субхронической интоксикации крыс относительно низкими дозами кадмия и свинца, наряду со сдвигами ряда интегральных и специфических показателей состояния организма, развиваются функциональные и структурные нарушения почек. При свинцовой интоксикации преобладают повреждения канальцевого эпителия, а при воздействии кадмия гломерулярно-интерстициальные изменения в почках, но в обоих случаях имеется сочетание всех этих проявлений нефротоксического действия.

При сравнительной оценке эффектов субхронического воздействия доз, изоэффективных по острому летальному эффекту, обнаруживается, что свинец обладает более высокой нефротоксичностью, чем кадмий - факт, насколько нам известно, отмеченный впервые. Мы считаем необходимым подчеркнуть его потому, что если кадмиевый риск для здоровья населения традиционно оценивается в литературе преимущественно по опасности нефропатии у взрослых, то свинцовый риск обычно связывается в первую очередь с психологическими нарушениями у детей. На фоне этого несомненно важнейшего эффекта риск поражения почек кажется иногда второстепенным и проектах оценки риска рассматривается редко, а между тем, и результаты нашего ЭЭИ, и только что упомянутые экспериментальные данные свидетельствуют о его не меньшей, если не большей значимости для свинца, чем для кадмия.

В эксперименте найдено также, что основным типом комбинированной токсичности (в том числе, нефротоксичности) свинца и кадмия является субаддитивность эффектов, как это характерно для комбинированного действия многих металлов, однако по некоторым показателям выявляется аддитивность или даже эффект выше аддитивного. Исходя из общих принципов гигиенической науки, мы полагаем, что при всём теоретическом интересе субаддитивности или даже явного антагонизма эффектов комбинированной токсичности, решающее значение должно придаваться отступлениям от этого общего правила. В данном случае такие отступления свидетельствуют о том, что загрязнение среды одновременно свинцом и кадмием опаснее, чем любым из этих металлов изолированно.

Нами показано, что на фоне субхронической комбинированной интоксикации свинцом и кадмием профилактический эффект комплекса, включающего в своём составе энтеросорбент (пектин), адаптоген широкого спектра действия (глютаминат натрия), поливитаминно-полиминеральный препарат и дополнительный препарат кальция, проявляется по показателям снижения нефротоксичности даже в большей степени, чем по показателям системной токсичности металлов. Этот дало основания рекомендовать применение такого комплекса биопротекторов для испытания в контролируемом курсе биологической профилактики на ограниченной группе детей дошкольного возраста при квалифицированной врачебной и лабораторной оценке эффекта. Первый такой курс был проведен (в городе Красноуральске) уже за рамками диссертационной работы, но при активном участии автора и, как упомянуто в Главе 5, подтвердил противо-нефротоксическую эффективность предложенной биопрофилактики1.

Это позволило нам включить проведение периодических курсов биопрофилактики в ту систему мероприятий по управлению риском экологически обусловленной нефропатии детского населения территорий, загрязняемых нефротоксичными металлами, рассмотрению которой, и посвящена указанная глава диссертации.

1 Статья Б.А.Кацнельсона, Л.И.Приваловой, Т.Д.Дегтярёвой, Е.П.Киреевой и др. «Коррекция некоторых показателей почечной функции у детей, подвергающихся экологически обусловленной экспозиции к свинцу и кадмию, в результате применения комплекса противотокси-ческих биопротекторов», посвященная результатам работы, проведенной в Красноуральске, принята к публикации в журнале «Токсикологический Вестник»