Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Экспериментальный анализ влияния Ирлита-1 на почечные эффекты сульфата кадмия, его распределение и выведение из организма

Направах рукописи

КОКАЕВ Ромеш Иванович

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ВЛИЯНИЯ ИРЛИТА-1 НА ПОЧЕЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ СУЛЬФАТА КАДМИЯ, ЕГО РАСПРЕДЕЛЕНИЕ И ВЫВЕДЕНИЕ ИЗ ОРГАНИЗМА

Специальность 14.00.16—патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Владикавказ - 2004

Работа выполнена в Северо-Осетинской государственной медицинской академии

Научный руководитель: заслуженный деятель науки РСО-Алания,

доктор медицинских наук, профессор Брин Вадим Борисович

Официальные оппоненты:

- заслуженный деятель науки РСО-Алания, доктор медицинских наук, профессор Дзугкоева Фира Соломоновна; - заслуженный работник высшего образования РФ, доктор медицинских наук, профессор Овсянников Виктор Григорьевич

Ведущая организация:

Кубанская государственная медицинская академия

Защита состоится « ^У»2004 года в часов на заседании диссертационного совета К 208.095.01 в Северо-Осетинской государственной медицинской академии (362019, г. Владикавказ, ул. Пушкинская, 40).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке академии. с«//» [ШЬ-МЛ 2004 г.

Автореферат разослан <

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

аЯсОШАУ.

С.Г. Пашаян

l^Ezt. 2

93350$

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Увеличение масштабов получения и применения кадмия в промышленности приводит к значительному обогащению природной среды его соединениями, что в последние десятилетия принимает угрожающие масштабы. Поступает металл в организм, в основном, алиментарным (с пищей - 90-95% и водой - 510%) и ингаляционным путем (примерно 1%) (А.П.Авцин и соавт., 1991; Jeong S.H. et al., 2000). Избыточное поступление и накопление кадмия в организме приводит к различным нарушениям процессов обмена веществ: разобщению процессов окислительного фосфорилирования (A. Takaki et al., 2004; S. Jimi et al., 2004) замещению цинка в ряде металлоэнзимов и измению их активности (M.R. Fox, 1976); усилению активности перекисного окисления липидов (В.Н. Кухта и соавт., 2000; Е. Casalino et al., 2002); нарушению обмена жизненно важных электролитов, в частности кальция (И.В. Ликутова с соавт., 1987; Katsuta О. et al., 1994; Ohta H., Ymauchi Y. et al. 2000), вплоть до развития остеопороза. В конечном итоге всё это ведет к развитию тяжелых острых и хронических состояний: поражению нервной и сердечно-сосудистой системы, почек, печени, репродуктивных органов, дыхательных путей и легких и др. (А.П. Авцин и соавт., 1991; I. Sabolic et al., 2001; P.J. Chedrese, 2004 и др.). Кадмий также обладает канцерогенными свойствами (В. Venugopal, T.D. Luckey, 1978; L. Hoffman et al., 1985). В связи с высокой кровоснабжаемостью и специфичностью функции, связанной с выведением из организма ксенобиотиков, почки являются одним из основных органов, на уровне которых проявляется повреждающее действие кадмия. (Fukumoto М. et al., 2001; Tang W., Shaikh Z.A., 2001; L'Azou B. et al., 2002; LJ. Stinson et al., 2003; M. Trzcinka-Ochocka et al., 2004 и др).

Учитывая вышеизложенное и высокие кумулятивные свойства кадмия с эффективным процессом полу выведения равным от 140±20 суток (М.Я. Богомазов и соавт. 1984) до более 10 лет (I. Franchini et al.,1990), актуальной является проблема создания и разработки способов профилактики поступления и усиления выведения избытка кадмия из организма.

Известные детоксиканты и сорбенты, способные выводить тяжелые металлы из организма (унитиол, сукцимер, пентацин и др.), при длительном применении обладают рядом побочных эффектов: аллергические реакции, лейкопения, тромбоцитопе-ния; выводят из организма микроэлементы и такие жизненно важные ионы, как железо, цинк, кальций и т. д. (М.Д. Машковский, 1998), что затрудняет их длительное применение. Открытые в горах РСО-Алании природные минералы (В.Б. Цогоев и соавт., 1998), названные «ирлитами», отнесены к группе цеолитов. Цеолиты, благодаря своей структуре и разнообразию вещественного состава обладают сорбционными, ионообменными и каталитическими свойствами (Н.И. Петункин, 1990; Leach et al.,1990; Г.А. Святаш, 2004), могут выступать в качестве энтеросорбента, способствуя

выведению из организма различных соединений, таких как мочевина, креатинин и др., что приводит к уменьшению доли веществ экскретируемых почками (А.Д. Гера-сев и соавт.,2001), способны адсорбировать соли тяжелых металлов (Н.Р. Албегова и соавт., 2002). К тому же, у ирлитов, по результатам исследований (В.Б. Цогоев и со-авт., 1998; 2001; Т.К. Тезиев и соавт., 2000; И.Д. Тменов и соавт., 2000), отсутствуют токсические и канцерогенные свойства Всё вышеуказанное и определило цели и основные задачи нашей работы.

Целью работы было изучение эффектов профилактического применения природного цеолита Северной Осетии - ирлита-1 - на электролито-водовыделительную функцию почек в условиях разных дозировок, путей (интрагастрального, парентерального) введения сульфата кадмия в организм крыс, а также влияния ирлита-1 на содержание, распределение и выделение кадмия из организма

Для достижения указанной цели решались следующие конкретные задачи исследования:

1. Изучить у интактных крыс линии Вистар эффекты длительного введения ирлита-1 на водо-выделительную функцию почек, концентрацию катионов в крови и их почечную обработку в условиях спонтанного и водного диуреза

2. Исследовать влияние профилактического применения ирлита-1 на основные процессы мочеобразования и обмен электролитов в нефроне и их содержание в крови, а так же уровень протеинурии у крыс в условиях спонтанного и водного диуреза на фоне подкожного введения разных дозировок сульфата кадмия.

3. Выяснить влияние профилактического применения ирлита-1 на основные процессы мочеобразования и почечную обработку электролитов и их концентрацию в крови, а так же уровень протеинурии у крыс в условиях спонтанного и водного диуреза на фоне интрагастрального введения разных дозировок сульфата кадмия.

4. Исследовать влияние ирлита-1 на накопление кадмия в тканях (почки, печень), содержание в плазме крови, кале и моче и экскрецию с мочой у крыс при интрагаст-ральном и подкожном введении разных дозировок сульфата кадмия.

5. Изучить влияние ирлита-1 на структурные изменения в тканях печени, миокарда и почек крыс после интрагастрального и подкожного введения разных дозировок сульфата кадмия.

Научная новизна. Впервые выявлено влияние длительного введения цеолита Северной Осетии - ирлита-1 - на водо- и электролито-выделительную функцию почек.

Установлена специфичность почечных эффектов хронической интоксикации солью кадмия, выражающейся в увеличении диуреза, вследствие снижения канальцевой реабсорбции воды при спонтанном диурезе и в условиях водной нагрузки; в повышении экскреции кальция и натрия с мочой, при спонтанном диурезе из-за снижения их

канальцевой реабсорбции, а в условиях водного диуреза проявляющееся как изменением фильтрационного заряда, так и канальцевой реабсорбции катионов. Установлены особенности перераспределения кадмия в организме при введении разных дозировок сульфата кадмия различными способами.

Впервые: 1) выявлено положительное влияние ирлита-1 на водо-выделительную функцию почек, баланс кальция и натрия в крови и почечную обработку катионов, в условиях спонтанного диуреза и водной нагрузки, измененные длительным введением соли кадмия; 2) установлено, что профилактическое применение Ирлита-1, независимо от способа введения сульфата кадмия, повышает выведение металла с калом, причем значительнее при интрагастральном его введении; 3) показано, что профилактическое применение Ирлита-1 при хронической интоксикации солью кадмия снижает степень его повреждающего действия на ткани печени, почек и миокард.

По теме диссертационной работы, на основании полученных данных поданы две заявки на изобретение в Федеральный институт промышленной собственности, на которые получены приоритеты от 16 января 2004 года, под № 2004101384/14(001329) и №2004101337/14(001317).

Научно-практическая значимость работы. Исследование носит экспериментальный характер и полученные результаты, демонстрирующие эффекты разных путей и дозировок введения сульфата кадмия на основные процессы мочеобразования, содержание катионов в крови и их обработку в нефроне относятся к области фундаментальных знаний, так как расширяют представления о действии избытка кадмия в организме. Выявленные эффекты ирлита-1 демонстрируют закономерности влияния энтеросорбентов с ионообменной активностью на электролито-водо-выделительную функцию почек и токсические эффекты избытка кадмия. Материалы исследования могут найти применение при разработке способа практического применения ирлита-1 и его клинической апробации для профилактики последствий действия избыточных концентраций кадмия на организм.

Полученные результаты могут использоваться при преподавании физиологических основ энтеросорбции, при исследовании механизмов действия кадмия на другие органы и системы организма, при разработке способов профилактики токсических эффектов избыточного поступления в организм других металлов, например, свинца.

Материалы диссертации внедрены в учебный процесс на кафедрах нормальной физиологии, патологической физиологии и курсе профпатологии СОГМА.

Основные положения, выносимые на защиту: 1. Длительное энтеральное введение цеолита Северной Осетии - ирлита-1 уменьшает скорость клубочковой фильтрации и канальцевую реабсорбцию воды, снижает экскрецию ионов кальция, натрия и калия.

2. Установлено различие эффектов разных дозировок и путей введения сульфата кадмия на перераспределение кадмия в организме.

3. Выявлено, что увеличение диуреза при хронической интоксикации кадмием связано с падением канальцевой реабсорбции воды, а повышение экскреции натрия и кальция при спонтанном диурезе связано с падением их канальцевой реабсорбции.

4. Впервые установлено профилактическое действие ирлита-1 на фоне хронического отравления разными дозами кадмия, вводимого разными способами.

5. Положительное действие ирлита-1 на, измененный токсическим действием кадмия, уровень диуреза связано с уменьшением степени снижения канальцевой реабсорбции воды, а на почечную обработку кальция и натрия, при спонтанном диурезе, вызвано ослаблением степени снижения их канальцевой реабсорбции.

6. Применение Ирлита-1, независимо от способа введения сульфата кадмия, повышает выведение кадмия с калом.

7. Профилактическое применение Ирлита-1 при хронической интоксикации сульфатом кадмия снижает степень его повреждающего действия на ткани печени, почек и миокарда.

Апробация диссертационной работы. Материалы исследований доложены и обсуждались на: IV Северо-Кавказской региональной конференции «Студенческая наука - экологии России» (Владикавказ, 2004); конференции «Новые технологии в рекреации здоровья населения» (Владикавказ 2004); конференции молодых ученых СОГМА (Владикавказ, 2004); V международной конференции «Устойчивое развитие горных территорий: проблемы и перспективы интеграции науки и образования» (Владикавказ, 2004); конференции посвященной 100-летию со дня рождения Заслуженного деятеля науки РСФСР, профессора А.Н. Гордиенко (Ростов-на-Дону, 2004).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 216 страницах, включая библиографию и приложения. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, четырех глав изложения результатов исследования, заключения, общих выводов, списка использованной литературы и приложения. Библиографический указатель включает 214 источников, из них 88 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 75 рисунками и 46 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Работа проведена на 132 крысах-самцах линии Вистар, массой 200-300 грамм. Крысы в течение эксперимента находились на стандартном рационе (хлеб, зерно, вода). Световой режим - естественный.

Для изучения функции почек в условиях спонтанного диуреза животных помещали в обменные клетки на 6 часов, в течение которых производился сбор мочи.

Для выявления изменений реактивности почек на адекватный раздражитель, животным через зонд в желудок вводили водную нагрузку (5% массы тела), создавая

гидратацию внутренней среды, после чего в обменных клетках собиралась моча в течение 3 часов через каждый час. В моче исследовали содержание натрия, калия, кальция, креатинина.

Раствор сульфата кадмия в дозах 0,1 и 0,5 мг/кг вводили парентерально (инъекцией под кожу) и интрагастрально (через зонд в желудок) каждый день в течение 2 месяцев. Взвесь ирлита-1 (6%) вводили интрагастрально через зонд в желудок в количестве 2,5% массы тела через день в течение двух месяцев.

Для гистологических исследований образцы тканей (печень, почка, сердце) фиксировали в 10% нейтральном формалине, после чего подвергали заливке в парафин с последующим приготовлением срезов толщиной 7-8 микрон. Срезы окрашивались гематоксилином и эозином. Изучение срезов проводилось в проходящем свете при помощи микроскопа Микмед-1 под увеличением 80x200x400.

Содержание натрия и калия в моче и сыворотке определяли методом пламенной фотометрии с помощью автоматического пламенного фотометра ФПА-2. Концентрацию кальция в моче и сыворотке определяли на спектрофотометре СФ-26 с помощью набора «Кальций» ООО «Агат-Мед» (г. Москва, Россия). Содержание креатинина в моче и сыворотке определяли спектрофотометрически с помощью набора «Креати-нин» ООО «Ольвекс Диагностикум» (г. Санкт-Петербург, Россия). Определяли клу-бочковую фильтрацию по клиренсу эндогенного креатинина и рассчитывали каналь-цевую реабсорбцию воды. Концентрацию белка в моче определяли с сульфосалици-ловой кислотой спектрофотометрически с помощью набора «Белок в моче» ООО «Агат-Мед» (г. Москва, Россия). Экстракция кадмия из тканей, плазмы, мочи и кала производилась концентрированной азотной кислотой, после чего содержание кадмия в навесках тканей (печень, почка), плазме, моче, кале определялось на масспектро-метре ICP-MS HP 4500 «Хьюлетт-Паккард» в ФГУ «Центр изучения, использования и охраны водных ресурсов РСО-Алания».

Расчеты скорости клубочковой фильтрации, величины канальцевой реабсорбции воды, экскреции катионов, их фильтрационного заряда и относительной канальцевой реабсорбции натрия и кальция производились по формулам (Ю.В. Наточин, 1974; О. Шюк, 1975).

Результаты всех серий опытов математически обработаны на ПЭВМ Pentium-3 методом вариационного анализа с применением критерия «t» Стьюдента с использованием программы Prizma 2.2, и методом корреляционного анализа с расчетом коэффициента корреляции с использованием программы Microsoft Excel 2000.

Результаты исследования и их обсуждение.

Изолированное интрагастральное введение сорбента ирлит-1, в течение двух недель, привело, в условиях спонтанного диуреза, к снижению скорости клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции воды, без достоверного изменения диуреза

Введение цеолита привело также к снижению, относительно контроля, экскреции с мочой кальция, натрия и калия в условиях спонтанного и водного диуреза, за счет снижения фильтрационного заряда катионов. А.Д. Герасевым и соавторами (2001) был также обнаружен более низкий уровень экскреции ионов натрия и калия с мочой на фоне применения цеолита Эти изменения можно отчасти объяснить полученными в нашей работе данными о содержании, после двухнедельного введения цеолита ирлит-1, катионов в сыворотке крови, где было отмечено снижение относительно контроля, концентрации катионов натрия и калия и небольшое повышение -кальция. Это согласуется с результатами многочисленных работ, где приводятся данные о способности цеолитов оказывать влияние на метаболизм некоторых катионов. Так при прохождении цеолитов по пищеварительному тракту птицы в результате ионообменных реакций в содержимом на «выходе» калия было больше в 2,6 раза, натрия - на 33,3%, а кальция меньше на 46,8% (В.И. Бгатова и соавт., 1987; Н.Ф. Чели-щев, 1983, 1986). Показано также (С.Н. Луканина, 2004) снижение уровня абсорбции калия и повышение его секреции энтеро- и колоноцитами под действием природных цеолитов. В работах ряда исследователей (В.В. Байраков и соавт.,1985; N. Herron, 1989; И.Д. Тменов и соавт.,2000; И.Д. Тменов, Б.А. Дзагуров,2001) показано, что благодаря наличию цеолитов в рационе животных повышается коэффициент усвояемости ионов кальция.

Введение ирлита-1 в условиях водного диуреза привело к снижению, относительно контроля, суммарного за 3 часа выведения водной нагрузки за счет первого часа из-за снижения скорости клубочковой фильтрации и повышения канальцевой ре-абсорбции воды. Способность цеолитов присоединять воду без изменения кристаллической структуры и увеличиваться в объеме в 20-30 раз, обуславливает задержку всасывания в желудочно-кишечном тракте воды (В.Б. Цогоев, С.А. Бекузарова, 2000; В.Б. Цогоев, 2001; Т.К. Тезиев, Р.В. Осикина, 2001), чем мог быть обусловлен более низкий, относительно контроля, уровень скорости клубочковой фильтрации и повышенный уровень канальцевой реабсорбции воды на первом часе.

В итоге этого исследования были выявлены отличия между показателями физиологических констант интактных (фон №1) крыс и животных с интрагастральным введением цеолита ирлит-1, показатели которых были приняты за контрольные (фон №2) для опытных групп с одновременным введением сорбента и соли кадмия.

Дальнейшей задачей нашей работы было изучение эффектов разных доз кадмия (0,1 и 0,5 мг/кг), вводимых в виде сульфата подкожно и через зонд в желудок, на определяемые показатели, а также исследование влияния цеолита ирлит-1 на эффекты кадмия при их сочетанном (профилактическом) введении.

По результатам исследования в условиях спонтанного диуреза введение сульфата кадмия в разные сроки во всех сериях эксперимента вызывало повышение диуреза, что имело высокую степень обратной корреляции с прогрессивным падением каналь-цевой реабсорбции воды (табл. 1). При подкожном введении соли кадмия снижение

канальцевой реабсорбции воды происходило в обеих дозировках через 1 месяц, при интрагастральном введении в дозе 0,1 мг/кг — через 1,5 и 2 месяца, а в дозе 0,5 мг/кг -через 1 и 2 месяца. Скорость клубочковой фильтрации в условиях спонтанного диуреза во всех сериях эксперимента не претерпевала достоверных изменений.

Закономерное и прогрессивное снижение под воздействием введения соли кадмия канальцевой реабсорбции воды в условиях спонтанного диуреза, возможно, определяется избирательным повреждающим воздействием кадмия на канальцевый аппарат почек и в частности проксимальные его отделы, где кадмий накапливается максимально (М. Shibutani et al., 2000; W. Tang, Shaikh Z.A., 2001; M. Fukumoto et al., 2001; M. Trzcinka-Ochocka et al. 2004 и др.).

При введении цеолита ирлит-1, в тех же условиях кадмиевой интоксикации, появление снижения канальцевой реабсорбции воды отмечается в более отдаленные сроки и проявляется в меньшей степени (табл. 1). Вследствие этого отдаляются сроки и ослабевает выраженность повышения спонтанного диуреза. Эффект снижения скорости клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции воды, установленный ранее при изолированном введении ирлита-1, может в данном случае играть благоприятную роль, вследствие уменьшения прохождения, поступающего с фильтратом, кадмия через канальцевый аппарат.

Таблица1

Влияние ирлита-1 на основные процессы мочеобразования и концентрацию белка в моче у крыс в условиях спонтанного диуреза на фоне подкожного введения сульфата

кадмия в дозе 0,1 мг/кг

Длительность введения; Дозы Процессы мочеобразования Белок в моче мг/мл

Диурез, мл/час/100 г СКФ, мл/час/100 г КРВ, %

ФОН 0,0912±0,0034 17,05±0,98 99,44±0,026 0,0927±0,0046

ФОН ИРЛИТ-1 0,0869±0,004 10,0б±0,654 99,12±0,034 0,0927±0,0046

2 недели Сё504 (0,1 мг/кг) 0,094±0,0076 15,22±0,64 99,38±0,038 0,092±0,0058

1 месяц С<1804 (0,1 мг/кг) 0,104±0,005* 15,07±0,659 99,31±0,038* 0,11±0,007*

1,3 месяца С(КС>4 (0,1 мг/кг) 0,125±0,007* 14,93±0,54 99,17±0,037* 0,117±0,007*

2 месяца СавО,! (0,1 мг/кг) 0,157±0,009* 15,68±0,48 99,0±0,038* 0,39±0,032*

2 недели С<1504 (0,1 мг/кг)+ирлит 0,078±0,0039 9,32±0,49 99,15±0,053 0,09±0,005

1 месяц С<1804 (0,1 мг/кг)+ирлит 0,0835±0,0025 10,36±0,38 99,18±0,039 0,093±0,002

1,5месяцаСё$04 (0,1 мг/кг)+ирлит 0,0989±0,0026 10,17±0,29 99,02±0,013** 0,101±0,005

2 месяца СёБ04 (0,1 мг/кг) +ирлит 0,118±0,004** 10,16±0,36 98,83±0,032** 0,112±0,005**

(* )- р относительно фона; (**) - р относительно фона с ирлитом-1

Экскреция электролитов (кальция и натрия) в условиях спонтанного диуреза при введении разных доз сульфата кадмия, зависимо от дозы и способа введения, повышалась в разные сроки исследования, что было обусловлено снижением их канальце-вой реабсорбции (табл. 2). При дозе кадмия 0,5 мг/кг повышение экскреции кальция (через 2 недели) и натрия (через 1,5 месяца) отмечалось в ранние сроки. Экскреция калия, в условиях спонтанного диуреза, не менялась во все сроки исследования.

Профилактическое применение ирлита-1 при моделировании интоксикации кадмием оказало значительное влияние на изменения в экскреции электролитов, наблюдавшиеся при изолированном введении сульфата кадмия (табл. 2). При введении сульфата кадмия в дозе 0,1 мг/кг ирлит-1 полностью нивелировал изменения в экскреции кальция, а при дозе кадмия 0,5 мг/кг, как и для натрия в обеих дозировках, отдалил сроки и уменьшил степень повышения экскреции катионов, что было связано с уменьшения выраженности снижения их канальцевой реабсорбции.

Таблица 2

Влияние ирлита-1 на экскрецию электролитов у крыс в условиях спонтанного диуреза на фоне подкожного введения сульфата кадмия в дозе 0,5 мг/кг

Сроки введения; Дозы Экскреция электролитов мкмоль/час/100 г

ЕСа ЕК

ФОН 0,22±0,007 11,2<Ш>,307 5,68±0,46

ФОН+ИРЛИТ-1 0,1540,0038 7,817±0,538 5,474±0,274

2 недели С<354 (0,5 мг/кг) 0,318±0,04* 10,82±0,89 5,72±0,435

1 месяц Сс1804 (0,5 мг/кг) 0,331±0,0238* 12,05±0,945 6,52±0,505

1,5 месяца С<18С>4 (0,5 мг/кг) 0,257±0,013 16,34±1,095* 6,86±0,45

2 месяца СаЭС^ (0,5 мг/кг) 0,312±0,0069* 22,62±0,97* 6,23±0,64

2 недели СёБСЬ (0,5 мг/кг)+ирлит 0,17±0,0043** 8,87±0,48 5,64±0,407

1 месяц Сс15С>4(0,5 мг/кг)+ирлит 0,183±0,0033** 11,43±0,69** 5,73±0,40

1,5месяцаС<1504(0,5 мг/кг)+ирлит 0,209±0,0089** 13,47±0,64** 6,16±0,446

2 месяца Сс1504 (0,5 мг/кг)+ирлит 0,213±0,0077** 15,83±0,657** 6,26±0,35

(*) - р относительно фона; (**) - р относительно фона с ирлитом-1

Нарушение обмена электролитов (кальция и натрия), при воздействии соединений кадмия, выявляется не только на уровне почек, но и в крови. В наших опытах это проявляется при подкожном введении 0,1 мг/кг соли кадмия достоверным снижением концентрации кальция через два месяца, как и при дозе 0,5 мг/кг через 1 месяц (в обоих способах введения), а через 2 месяца в дозе 0,5 мг/кг - повышением концентрации кальция в плазме крови. Концентрация натрия в крови меняется только через два месяца подкожного введения соли кадмия в дозе 0,5 мг/кг в сторону снижения ее относительно фона.

Согласно представленным в обзоре литературы данным одним из основных механизмов влияния кадмия на обмен кальция в организме является резорбтивное действие его на костную ткань вследствие повышения секреции паратгормона (К. Nogawa et al., 1987; О. Katsuta et al., 1994) и снижения в плазме крови уровня витамина Дз (I. Tsuritani et al., 1992), что наблюдается при кадмиевой интоксикации (К. Aoshima, M. Kasuya, 1991). Еще одной из возможных причин повышения кальция в крови при длительном введении солей кадмия может быть подавление секреции, в С-клетках щитовидной железы, кальцитонина (А.Г. Козловская и соавт., 1990), являющегося гипокальциемическим гормоном. Резорбция костной ткани также происходит вследствие прямого подавления кадмием щелочной фосфатазы костной ткани, участвующей в процессах её минерализации (Н.Ю. Тарасенко и соавт., 1975), также вследствие повышения продукции простагландина Е2 в костной ткани (L. Carlsson, C.E., Lundholm 1996).

Снижение уровня кальция в крови через 2 месяца при дозе кадмия 0,1 мг/кг и через 1 месяц при дозе кадмия 0,5 мг/кг, равно как и натрия через 2 месяца подкожного введения сульфата кадмия, возможно связано с высокими потерями катионов с мочой вследствие более раннего поражения канальцевого аппарата почек. По данным Н.Ю. Тарасенко и соавторов (1975), у рабочих контактировавших на производстве с кадмием, а также в экспериментальных исследованиях у животных, подвергавшихся ингаляционному воздействию сульфата кадмия, также было выявлено снижение ко-центрации кальция в крови.

Использование цеолита ирлит-1 нивелировало изменения концентрации в крови кальция и натрия при подкожном введении, однако привело к небольшому снижению ионов калия при дозе кадмия 0,5 мг/кг, а при интрагастральном введении восстановив уровень кальция в сыворотке крови до уровня фона, снизило концентрацию натрия и калия в крови при дозе кадмия 0,5 мг/кг через 2 месяца

В условиях водной нагрузки во всех сериях эксперимента основным и характерным изменением было снижение скорости клубочковой фильтрации, в основном в первый час, как и падение канальцевой реабсорбции воды, чаще за этот же час.

При подкожном введении соли кадмия в дозе 0,1 мг/кг снижение скорости клу-бочковой фильтрации на I часе отмечалось через 2 недели и через 2 месяца, канальце-вой реабсорбции воды - с 1 месяца и до конца опыта, что привело к повышению выведения водной нагрузки на I часе и увеличению суммарного диуреза к концу серии экспериментов. При дозе кадмия 0,5 мг/кг скорость клубочковой фильтрации снизилась через 1,5 и 2 месяца, а канальцевая реабсорбция воды была сниженной на I часе во все сроки опыта; это вызвало увеличение диуреза на I часе во все сроки и повышение суммарного за 3 часа диуреза в конце опыта. При интрагастральном введении сульфата кадмия в дозе 0,1 мг/кг в условиях водной нагрузки уменьшение скорости клубочковой фильтрации на I часе через 1,5 и 2 месяца компенсируется снижением канальцевой реабсорбции воды в те же сроки и не вызывает достоверного изменения

диуреза, как по часам, так и суммарного за 3 часа При дозе кадмия 0,5 мг/кг прогрессирующее уменьшение канальцевой реабсорбции воды на II часе, превалируя над снижением скорости клубочковой фильтрации, приводит к повышению суммарного за 3 часа диуреза к концу эксперимента.

Выявленное в наших экспериментах в условиях повышенной нагрузки адекватным раздражителем (водная нагрузка) закономерное снижение скорости клубочковой фильтрации (чего не определялось в условиях спонтанного диуреза) может быть следствием прямого повреждающего действия соли кадмия на клубочки. Так, во многих литературных источниках встречаются данные о появлении различных гломеру-лопатий (очагового мембранозно-пролиферативного гломерулонефрита и др.) при длительной интоксикации кадмием (И.В. Ликутова, ЕА Белов, 1987 и др.), при этом выявляются в крови специфические аутоантитела, которые определяются вдоль ба-зальной мембраны клубочков (антиламиновые антитела). Также в условиях хронического отравления хлоридом кадмия отмечены изменения в актиновом цитоскелете клубочковых мезангиальных клеток (В. L'Azou et al., 2002).

Выраженное падение канальцевой реабсорбции воды, начинающее постепенно превалировать (по срокам) над снижением скорости клубочковой фильтрации, и, приводящее к концу эксперимента к повышению диуреза, проявляется в результате избирательного повреждающего действия кадмия на канальцы нефронов (о чем говорилось выше), что, как выяснилось, носит прогрессирующий характер.

Определяемое на третьем часе, в начальные сроки опытов, повышение канальце-вой реабсорбции воды, в ответ на повышение уровня скорости клубочковой фильтрации, свидетельствует о способности канальцевого аппарата реагировать на увеличение фильтрационной загрузки в эти сроки. Однако отсутствие повышения уровня ре-абсорбции воды в более отдаленные сроки (через полтора и два месяца) при повышении скорости клубочковой фильтрации выявляет нарушение реактивности канальце-вого аппарата при повышении адекватной загрузки. Это более наглядно отражено на примере интрагастрального введения соли кадмия в дозе 0,5 мг/кг, когда повышение скорости клубочковой фильтрации, не вызывая роста канальцевой реабсорбции воды, приводит к увеличению диуреза на третьем часе.

Реактивность канальцев на повышение водной загрузки во многом определяется изменением реабсорбции в дистальных отделах канальцевого аппарата, где она в большей мере подвержена влиянию регуляторных механизмов (АДГ). В экспериментах показано, что кадмий оказывает повреждающее влияние не только на проксимальные отделы канальцев (J.L. Flanagan, P.A. Friedman, 1991) нефронов, но и на дис-тальные (P.A. Friedman, F.A. Gesek, 1994) их отделы.

Обращает на себя внимание и снижение канальцевой реабсорбции воды при ин-трагастральном введении соли кадмия в дозе 0,5 мг/кг на II часе через 1,5 и 2 месяца, что определило значимое повышение диуреза на этом часе (тогда как во всех других сериях это отмечалось на первом часе). Это можно объяснить замедлением всасыва-

ния воды в желудочно-кишечном тракте, вследствие повреждающего действия интра-гастрального введения соли кадмия на слизистую оболочку пищеварительного тракта (Р.С. Воробьева, Л.П. Шабалина, 1975) и смещением времени максимального действия водной нагрузки на почки на II час.

На фоне введения ирлита-1 в этих условиях эксперимента сохранялось снижение канальцевой реабсорбции воды на I часе при дозе кадмия 0,1 мг/кг (через 1,5 и 2 месяца при подкожном и через 1,5 месяца при интрагастральном введении) и при дозе кадмия 0,5 мг/кг (при подкожном введении соли кадмия во все сроки, при интрагаст-ральном с 1 месяца - до конца опыта). Наблюдалось, выраженное в меньшей степени, снижение скорости клубочковой фильтрации на том же часе, чем можно объяснить более раннее повышение диуреза на I часе выведения водной нагрузки (при подкожном введении 0,5 мг/кг кадмия - во все сроки, при интрагастральном с 1 месяца и до конца опыта). Наряду с этим отмечается повышение скорости клубочковой фильтрации на II часе при подкожном введении соли кадмия в дозе 0,1 мг/кг и на II и III часах при введении 0,5 мг/кг кадмия (при подкожном введении - через 1,5 и 2 месяца - на II часе и через два месяца на III, при интрагастральном - с 1 месяца до конца опыта), чему соответствует, в эти сроки и часы, повышение канальцевой реабсорбции воды. Суммарный за 3 часа диурез повысился только при дозе кадмия 0,5 мг/кг, при подкожном введении во все сроки, за счет снижения канальцевой реабсорбции воды на I часе, при интрагастральном введении - через 2 недели, 1 и 1,5 месяца за счет снижения канальцевой реабсорбции воды на I часе, а через 2 месяца за счет повышения скорости клубочковой фильтрации на II часе.

В целом можно сказать о благоприятном влиянии цеолита ирлит-1 на изменения водо-выделительной функции при кадмиевой интоксикации, что проявилось уменьшением степени падения скорости клубочковой фильтрации на первом часе выведения водной нагрузки. Также определилась способность канальцевого аппарата в поздние сроки опытов отвечать повышением канальцевой реабсорбции воды на увеличение водной загрузки при повышении скорости клубочковой фильтрации (что было утрачено при изолированном введении сульфата кадмия). Повышенный относительно фона с ирлитом-1 (№2) суммарный диурез все же остается в пределах значений фона без ирлита-1 (№ 1).

В условиях водной нагрузки при введении сульфата кадмия изменения экскреции катионов носили однонаправленный характер. Снижение суммарной экскреции кальция и натрия при подкожном и интрагастральном введении кадмия в дозе 0,5 мг/кг наблюдается в ранние сроки. Суммарная экскреция кальция снижается при введении соли кадмия в дозе 0,5 мг/кг в основном за счет I и II часов, а в дозе 0,1 мг/кг за счет II часа Экскреция натрия чаще отмечается сниженной при введении сульфата кадмия в дозе 0,1 мг/кг, на II и III часе, а при введении 0,5 мг/кг на I и II часе. Снижение экскреции катионов вызвано уменьшением их фильтрационного заряда на I часе, и повышением канальцевой реабсорбции катионов на II часе. Экскреция калия при

дозе кадмия 0,1 мг/кг не претерпевает значимых изменений, а при дозе кадмия 0,5 мг/кг отмечалось снижение суммарной экскреции калия за счет I и II часов.

Прогрессирующее по срокам исследования снижение экскреции кальция и натрия, а при дозе кадмия 0,5 мг/кг и калия, за счет снижения фильтрационного заряда, можно отчасти объяснить ослаблением скорости клубочковой фильтрации, определяемым в тех же сериях эксперимента, а также большими потерями этих катионов с мочой вне водной нагрузки и снижением концентрации катионов в крови (определяемым при дозе 0,5 мг/кг для кальция через 1 месяц, для натрия через 2 месяца), что привело к усилению, в условиях водной нагрузки, канальцевой реабсорбции этих элементов. В работах АА Никифорова и В.М. Браслер (1984, 1985) показано, что воздействие кадмия в низких дозах приводит к изменению активности

и увеличению потока активно транспортируемого натрия через апикальную мембрану эпителиоцитов почечных канальцев, что вероятно могло иметь место в условиях водной нагрузки.

Применение сорбента ирлит-1 при подкожном введении соли кадмия в дозе 0,1 мг/кг нивелировало изменения суммарной экскреции кальция, уменьшило степень и отдалило сроки появления достоверного снижения экскреции натрия, однако привело к падению суммарной экскреции калия. При дозе кадмия 0,5 мг/кг ирлит-1 способствовал нормализации суммарной за 3 часа экскреции кальция в двухнедельный срок и ослаблению выраженности ее падения в остальные сроки, однако вызвал повышение суммарной экскреции натрия через 2 недели, 1 и 2 месяца, в основном за счет I часа При введении цеолита ирлит-1 на фоне интрагастрального введения соли кадмия появление спада суммарной за 3 часа экскреции кальция отодвигается по срокам, особенно при дозе кадмия 0,1 мг/кг; в этой дозе происходит нивелирование изменений суммарной экскреции натрия, а при дозе кадмия 0,5 мг/кг она достигает фонового значения и немного, но достоверно превышает его, оставаясь на одном уровне во все сроки опыта Применение сорбента ирлит-1 при введении соли кадмия способствует уменьшению степени выраженности изменений почечной обработки катионов, в основном за счет меньшего снижения уровня их фильтрационного заряда

Следствием поражения канальцев нефронов становится и появление протеину-рии - одного из характерных, по данным литературы, признаков хронического отравления кадмием. Авторадиографическими исследованиями установлено, что кадмий преимущественно накапливается в наиболее проксимальных отделах канальцев (I. Sabolic et я1., 2001), т. е. там, где происходит реабсорбция белка. При кадмиевой неф-ропатии протеинурия отличается от классической, характерной для гломерулонефри-тов. Экскреция низкомолекулярных сывороточных белков, при длительном поступлении соединений кадмия в организм, может увеличиваться, по данным литературы, в 1000 раз (А.П. Авцин, 1991).

В нашем эксперименте повышение уровня белка в моче, относительно фона, при введении соли кадмия отмечалось в разные сроки, как при спонтанном диурезе, так и

в условиях водной нагрузки, в зависимости от дозы и способа его введения. В более ранние периоды увеличивалась протеинурия при подкожном введении кадмия и при его дозе 0,5 мг/кг.

Профилактическое применение ирлита-1 отдаляло (по сравнению с опытом) сроки появления и степень повышения концентрации белка в моче во всех дозах и способах введения, что также указывает на наличие протективных свойств у сорбента при введении кадмия.

По результатам изучения влияния ирлита-1 на во до-выделительную функцию почек и некоторые аспекты метаболизма жизненно важных катионов, на фоне интоксикации разными дозами соли кадмия, выявлена способность сорбента ирлит-1 снижать степень нарушения процессов мочеобразования, особенно в условиях спонтанного диуреза, при меньшей дозе кадмия и при его интрагастральном введении. Показано положительное влияние сорбента на нарушенный метаболизм в нефроне электролитов в условиях спонтанного диуреза и в меньшей степени - водного. Выявлена способность ирлита-1 нивелировать изменения концентрации кальция в сыворотке крови при разных дозах и способах введения соли кадмия, значительно ослаблять степень протеинурии как при спонтанном диурезе, так и в условиях водной нагрузки.

Исследование особенностей распределения и накопления кадмия, при разных путях его введения и в разных дозах, выявило прямую сильную корреляционную связь между дозой вводимого кадмия и содержанием его в исследуемых образцах (тканях печени и почек, сыворотке крови, моче и кале), что согласуется с данными многих исследователей (Г.Н. Красовский и соавт., 1984; Н. ОЫа Ы а1., 2000 и др.).

п/к ч/з

Рис.1. Изменение содержания кадмия в ткани почек при подкожном (п/к) и ин-трагастральном (ч/з) введении сульфата кадмия в дозах 0,1 и 0,5 мг/кг. Влияние ирлита-1

Выявлена и зависимость содержания кадмия в исследованных образцах от способа введения. Так содержание кадмия в тканях (печени и почках - рис.1), плазме крови и моче выше при подкожном введении соли кадмия, а при интрагастральном -

значительно ниже в тканях (табл. 3), плазме крови и моче, однако выше в кале (рис.2) , что видимо обусловлено тем, что введенный подкожно кадмий (в виде сульфата) практически полностью попадает в кровяное русло, а при интрагастральном введении - только 5 - 40% (А.П. Авцин и соавт., 1991). Кадмий в связи с белками током крови распределяется по тканям и органам. Поступивший в печень кадмий большей частью вступает в связь с белком металлотионеином, структурами цитозоля и ядра, а частично выводится в просвет кишечника с желчью. Связанный с транспортирующими белками плазмы крови кадмий легко проходит фильтрационный барьер в почках и, попадая в канальцевую систему нефронов, частично реабсорбируется (преимущественно в проксимальных отделах) и связывается в эпителиоцитах канальцев, а частично — выводится из организма с мочой.

п/к ч/з

Рис.2. Изменение содержания кадмия в кале при подкожном (п/к) и интрагастральном (ч/з) введении сульфата кадмия в дозах 0,1 и 0,5 мг/кг. Влияние ирлита-1

Таблица 3

Накопление кадмия в плазме крови, тканях печени и почек при интрагастральном введении сульфата кадмия в дозах 0,1 и 0,5 мг/кг. Влияние ирлита-1 (М±м)

Длительность введения; дозы Плазма, мкг/мл Почка, мкг/г Печень, мкг/г

ФОН 0,0096±0,0009 0,156±0,015 0,466±0,11

2 месяца С<1804 (0,1 мг/кг) 0,061±0,017* 1,70±0,058* 1,203±0,032*

2 месяца Сд504 (0,1 мг/кг) +ирлиг 0,014±0,0019* ** 0,622±0,05* *» 0,86±0,046* **

2 месяца СаБО« (0,5 мг/кг) 0,116±0,003* 31,29±0,52* 18,14±1,29*

2 месяца Сс15С>4 (0,5 мг/кг)+ирлит 0,075±0,0012* 19,87±0,65* ** 12,70±1,10*

(*) - р относительно фона; (**) - р относительно опыта

Исследование взаимосвязи между содержанием кадмия в крови с функциональными нарушениями определило наличие сильной и высокой степени корреляционной связи между повышением в крови содержания металла и уровнем повышения, как спонтанного (г=0,916 - при подкожном введении; 1=0,902 — при подкожном введении + ирлит-1; 1=0,929 - при интрагастральном введении; г=0,817 - при интрагастральном + ирлит-1), так и водного суммарного диуреза (г=0,827 - при подкожном введении; г=0,994 - при подкожном введении + ирлит-1; г=0,985 - при интрагастральном введении; г=0,966 - при интрагастральном + ирлит-1). И, что представляет особый интерес, выявлена корреляционная связь (наличие, сильная и выраженная) между накоплением кадмия в почках и повышением спонтанного (г=0,919 - при подкожном введении; г=0,909 - при подкожном введении + ирлит-1; г=0,665 - при интрагастральном введении; г=0,790 - при интрагастральном + ирлит-1) и водного (г=0,830 - при подкожном введении; г=0,996 — при подкожном введении + ирлит-1; г=0,958 - при интрагастральном введении; г=0,977 - при интрагастральном + ирлит-1) диуреза. Эти данные соответствуют результатам экспериментального исследования М. Shibu tani et al. (2000), где была определена четкая зависимость между дозой вводимого кадмия, накоплением его и степенью дистрофических изменений в почках, которые в большей мере проявляются на уровне проксимальных канальцев нефронов.

Выявлена способность ирлита-1 повышать выведение кадмия через желудочно-кишечный тракт независимо от способа введения его соли, что подтверждается увеличением его содержания в кале (рис.2) и перекликается с данными многих литературных источников. Имеются данные (Н.Ф. Челищев и др., 1977; R.J. Carrazana et al., 1993; Г.И. Иванов и др., 1994), что цеолиты способствуют выведению из организма токсичных продуктов пищеварения и токсичных веществ поступающих с пищей, выводят из организма животных углекислый газ, метан, окись углерода, аммиак, а также способны связывать и выводить свинец и цинк, в меньшей степени барий, кобальт, медь, хром, титан и марганец (R.M. Barer, 1980; В.И. Бгатов и др., 1987; И.В. Раецкая, 1987; В.В. Устенко и др., 1994; Н.Р. Албегова, В.Б. Брин, 2003). Механизм снижения содержания в плазме крови и моче и накопления кадмия в тканях (печени и почках) заключается в высокой сорбционной и избирательной ионообменной способности цеолита (В.И. Бгатов и соавт., 2000). При прохождении по желудочно-кишечному тракту (ЖКТ) ирлит-1 обогащается (рис. 3), по принципу свободной диффузии и градиента концентрации (т. к. ирлит-1 не содержит кадмий - по данным В.Б. Цогоева, 1998), кадмием, приносимым с током крови и находящимся в ЖКТ (при интрагастральном введении соли кадмия) и выделяемым с желчью (А.П. Авцин, 1991). Эти процессы приводят к снижению содержания металла в крови и уменьшению накоплению в тканях (рис. 1), снижению его фильтрации в клубочках нефронов, уменьшению реаб-сорбции и захвата эпителиоцитами канальцев и, в конечном итоге, ослаблению повреждающего эффекта кадмия на почки (рис. 3).

Рис. 3. Влияние ирлита-1 на метаболизм и повреждающее действие кадмия в организме при подкожном и интрагастральном введении сульфата кадмия

Исследования гистологических изменений так же подтвердили, имеющиеся данные литературы (Л.М Михалева., А.Л. Черняев, 1989; А.П. Авцин и соавт., 1991; М 8ЫЪи1ат. е! а1., 2000 и др.) о зависимости повреждающего действия кадмия на ткани от дозы и способа введения его соединений. Проведенные нами исследования показали, что профилактическое применение цеолита ирлит-1 способно уменьшать поступление и накопление кадмия в организме, снижать выраженность патологических процессов, вызванных хронической интоксикацией кадмием, о чем свидетельствует меньшая выраженность дистрофических и некробиотических изменений, а также наличие реактивных признаков иммунокомпетентной ткани на повреждение стромаль-но-сосудистых структур в тканях животных с профилактическим введением ирлита-1.

ВЫВОДЫ

1. Введение цеолита ирлит-1 интактным крысам вызывает снижение скорости клу-бочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции воды, приводя к уменьшению спонтанного диуреза после однократного введения, и не изменяя его при двухнедельном введении. В условиях водной нагрузки введение ирлита-1 снижает суммарный (за 3 часа) диурез.

2. Введение сорбента ирлит-1 приводит к небольшому повышению в крови кальция и снижению натрия и калия. Одновременно отмечается снижение экскреции кальция и натрия с мочой, как в условиях водной нагрузки, так и при спонтанном диурезе, как после однократного введения, так и через две недели применения. В условиях водной нагрузки ирлит-1 снижает экскрецию калия. Фильтрационный заряд катионов уменьшается под влиянием ирлита-1, как в условиях спонтанного диуреза, так и при водной нагрузке.

3. В условиях спонтанного диуреза введение сульфата кадмия ведет к прогрессивному повышению диуреза, что имеет высокую обратную линейную корреляцию с падением канальцевой реабсорбции воды. Интоксикация сульфатом кадмия приводит к росту протеинурии. Все изменения проявляются значительнее при большей дозе и подкожном введении сульфата кадмия.

4. Длительное введение крысам соли кадмия в условиях спонтанного диуреза вызывает повышение экскреции с мочой кальция и натрия, вследствие снижения их канальцевой реабсорбции. Изменения концентрации электролитов (кальция и натрия) в крови и фильтрационного заряда кальция имеют дозозависимый характер.

5. Хроническая интоксикация солью кадмия в условиях водной нагрузки проявляется повышением суммарного диуреза, вследствие падения канальцевой реаб-сорбции воды, при снижении скорости клубочковой фильтрации, снижением экскреции электролитов с мочой, при различных изменениях фильтрационного заряда, прогрессивным повышением протеинурии.

6. Изменения экскреции электролитов, вызванные разными дозами, путями и сроками введения сульфата кадмия обусловлены, в условиях спонтанного диуреза, нарушениями их канальцевого транспорта, а в условиях водной нагрузки и изменениями фильтрационного заряда катионов.

7. Содержание кадмия в тканях (печени и почек), в плазме крови, моче и кале имеет выраженную прямую корреляцию с количеством вводимого сульфата кадмия и зависит от способа его введения. Выраженность функциональных нарушений имеет четкую корреляционную связь с содержанием металла в крови и накоплением в ткани почек. Морфологические проявления кадмиевой нефропатии зависят от дозы и способа введения соли металла

8. Применение ирлита-1 в условиях спонтанного диуреза на фоне введения сульфата кадмия способствует снижению степени и отдалению сроков повышения диуреза и увеличения белка в моче, а при меньшей дозе и при интрагастральном введении соли кадмия способствует нивелированию изменений этих показателей. Применение ирлита-1 способствует нормализации уровня ионов кальдия и натрия в крови, как и фильтрационного заряда кальция, однако при большей дозе соли кадмия способствует снижению концентрации натрия и калия в крови.

9. Применение цеолита ирлит-1 в условиях водной нагрузки на фоне интоксикации солью кадмия, снижая выраженность падения клубочковой фильтрации, приводит к более раннему, но в меньшей степени, увеличению суммарного диуреза, при сниженной канальцевой реабсорбции воды. При использовании меньшей дозы сульфата кадмия ирлит-1 способствует нормализации уровня суммарного выведения водной нагрузки, уменьшает степень выраженности протеинурии.

10. Использование ирлита-1 значительно ослабляет степень выраженности изменений экскреции электролитов при спонтанном диурезе, способствуя восстановлению фильтрационного заряда и улучшая процессы канальцевого транспорта катионов.

11. Применение ирлита-1 повышает выведение кадмия с калом независимо от способа введения соли металла, снижает его накопление в тканях и, следовательно, приводит к ослаблению повреждающего действия кадмия на ткани, что объясняет установленную эффективность профилактического применения цеолита для коррекции токсического воздействия кадмия, особенно при низких дозировках и интрагастральном введении соли кадмия.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кокаев Р.И., Брин В.Б. Влияние интрагастрального и парентерального введения сульфата кадмия на функцию почек крыс // Вестник МАНЭБ. - 2003. - Т.8, №3 (63).-С. 29-33.

2. Кокаев Р.И. Влияние сульфата кадмия на функцию почек у крыс линии Вистар в условиях спонтанного диуреза и при водной нагрузке // Тезисы докладов III

Всероссийской конференции с международным участием посвященная 175-летию со дня рождения Ф.В.Овсянникова: Механизмы функционирования висцеральных систем. - С-Пб. - 2003. - С. 144-145.

3. Кокаев Р.И. Брин В.Б., Албегова Н.Р., Кабисов О.Т Влияние солей тяжелых металлов (хлорида кобальта и сульфата кадмия) на функцию почек и системное кровообращение у крыс линии Вистар // Сборник научных трудов СевероОсетинского отделения Академии наук Высшей школы Российской Федерации.

- Владикавказ, 2004. - №1(11) - С. 187-191.

4. Кокаев Р.И., Брин В.Б., Албегова Н.Р., Албегова Ж.К. Экспериментальное изучение возможности применения цеолита Северной Осетии "Ирлит-1" при хронической интоксикации солями кобальта и кадмия для восстановления функции почек и выведения металлов из организма крыс // Владикавказский медико-биологический вестник: Новые технологии в рекреации здоровья населения.

- Владикавказ, 2004. - ТЛИ. Вып.6. - С. 60-64.

5. Кокаев Р.И. Почечные эффекты хронической интоксикации солями кадмия у крыс линии Вистар // Материалы IV Северо-Кавказской региональной конференции: Студенческая наука- экологии России. - Владикавказ, 2004. - С. 93-95.

6. Кокаев Р.И. Влияние природного цеолита ирлита-1 на почечные эффекты хронической интоксикации сульфатом кадмия // Тезисы докладов третьей научной конференции молодых ученых СОГМА. - Владикавказ, 2004. - С.44-46.

7. Кокаев Р.И., Брин В.Б. Влияние интрагастрального применения цеолита ирлит-1 на признаки кадмиевой нефропатии у крыс // Сборник научных трудов, посвященных 100-летию со дня рождения Заслуженного деятеля науки РСФСР, профессора А.Н. Гордиенко. - Ростов-на-Дону, 2004 - С. 178-180.

8. Кокаев Р.И., Брин В.Б., Кабисов О.Т., Албегова Н.Р., Шамсутдинов ЗА. Влияние цеолита Северной Осетии Ирлита-1 на почечные и гемодинамические эффекты солей кобальта, кадмия и свинца, их накопление и выведение из организма // Тезисы второй международной конференции: Патофизиология и современная медицина - Москва, 2004 - С. 69-72

9. Кокаев Р.И., Брин В.Б., Козырев К.М. Влияние природного минерала Северной Осетии ирлита-1 на основные процессы мочеобразования и баланс кадмия в условиях хронической интоксикации разными дозами сульфата кадмия // Тезисы пятой международной конференции: Устойчивое развитие горных территорий: проблемы и перспективы интеграции науки и образования. - Владикавказ, 2004.-С. 367-368.

10. Кокаев Р.И., Аляутдинова В. Почечные эффекты цеолита Северной Осетии ир-лит-1 на фоне кадмиевой интоксикации // Материалы 69-й межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых: В 2-х частях, Часть I. - Курск, 2004. - С. 8-9.

П.Кокаев Р.И., Брин В.Б. Влияние внутрижелудочного применения цеолита Северной Осетии Ирлита-1 на токсические эффекты сульфата кадмия, его накопление и выведение и выведение из организма крыс // Вестник МАНЭБ. - 2004. -Т.9,№4(76).-С41-46.

12.Кокаев Р.И., Брин В.Б. Почечные эффекты профилактического применения цеолита ирлит-1 при хронической интоксикации разными дозами сульфата кадмия // Труды 5-й Международной конференции молодых учёных и студентов: Актуальные проблемы современной науки. - Самара, 2004. - С. 48-51.

П.Кокаев Р.И., Брин В.Б., Козырев К.М., Заалишвили Т.В. Возможности применения природного цеолита ирлит-1 для коррекции морфологических признаков повреждающего действия длительной интоксикации сульфатом кадмия // Материалы научно-практической конференции, посвященной 100-летию со дня рождения профессора А.В. Цагарейшвили. — Владикавказ, 2004. — С. 29-31.

14.Кокаев Р.И. Токсическое действие различных дозировок сульфата кадмия вводимого разными способами. // Материалы научно-практической конференции, посвященной 100-летию со дня рождения профессора А.В. Цагарейшвили. — Владикавказ, 2004. - С. 31-33.

Информационно издательский отдел Северо-Осетинской государственной медицинской академии. Подписано в печать 3.11.04г. Тираж 100 экз. Формат издания 60x84 усл. печ. л. 1,0

Заказ №2 34

•23407

РНБ Русский фонд

2005-4 23115