Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Структурный полиморфизм генов, ответственных за функциональное состояние эндотелия, и его связь с тяжестью поражения коронарных артерий у больных ишемической болезнью сердца
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Автореферат диссертации по медицине на тему Структурный полиморфизм генов, ответственных за функциональное состояние эндотелия, и его связь с тяжестью поражения коронарных артерий у больных ишемической болезнью сердца
На правах рукописи
КОЗУЛИН Викентнй Юрьевич
СТРУКТУРНЫЙ ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ, ОТВЕТСТВЕННЫХ ЗА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ И ЕГО СВЯЗЬ С ТЯЖЕСТЬЮ ПОРАЖЕНИЯ КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА
14.00.06 - кардиология 03.00.15 - генетика
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург - 2004
Работа выполнена в Санкт-Петербургском государственном медицинском Университете им. акад. И.П. Павлова и НИИ кардиологии им. акад. В.А. Алмазова Министерства Здравоохранения РФ.
Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор,
член-корреспондент РАМН Евгений Владимирович Шляхто доктор медицинских наук Татьяна Эдуардовна Иващенко
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Юрий Николаевич Гришкнн доктор биологических наук, профессор Виктория Николаевна Горбунова
Ведущее учреждение: Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова
Защита состоится «__»_2004 г. в_час. на заседании диссертационного Совета Д.208.090.01 при Санкт-Петербургском Государственном медицинском университете им. акад. И.П. Павлова (197089, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8) в зале заседаний Ученого Совета.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета. Автореферат разослан « »_2004 г.
Ученый секретарь
диссертационного Совета
доктор медицинских наук, профессор
Т. В. Антонова
Актуальность проблемы
В настоящее время основные факторы риска развития атеросклероза и ишемической болезни сердца (ИБС) общеизвестны. Однако возникновение и течение ИБС у каждого конкретного больного характеризуется индивидуальными особенностями и зависит от множества факторов. При этом зачастую тяжесть течения ИБС не может быть объяснена исключительно наличием у больного той или иной комбинации известных факторов риска этого заболевания.
В связи с этим необходим поиск дополнительных маркеров, позволяющих более точно оценить прогноз заболевания, вероятность возникновения осложнений. Согласно современным научным представлениям нарушение функционального состояния эндотелия сосудов - развитие его дисфункции - является основополагающим этапом в атерогенезе (Грацианский Н.А., 1999; Vanhoutte P.M., 1998; Drexler H., 1999). Выраженность нарушений функционального состояния эндотелия является предиктором сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (Беркович О.А., 2002). В настоящее время диагностика нарушений функционального состояния эндотелия является одним из инструментов оценки тяжести и прогноза больного, страдающего ИБС. В основе развития дисфункции эндотелия кроме известных факторов риска атеросклероза и ИБС, ответственных за прямое повреждение клеток эндотелия с последующим нарушением их функциональной активности, могут лежать структурные полиморфизмы генов, белковые продукты которых либо непосредственно являются биологически активными веществами эндотелиального происхождения, либо вовлечены в их синтез и секрецию клетками эндотелия. К таким генам можно отнести ген эндотелиальной NO синтетазы, ангиотензин-превращающего фермента, препроэндотелина, метилентетрагидрофолат редуктазы. Генетические аберрации в структуре указанных генов в совокупности с влиянием факторов риска приводят к развитию нарушений функции эндотелия и, таким образом, создают основу для возникновения ИБС и ее осложнений (Затейщиков Д.А., 2002; К. Hibi, 1999). На сегодняшний день мнения относительно влияния на течение ИБС полиморфизма кандидатных генов, к которым относятся, в том числе и гены, ответственные за функциональное состояние эндотелия, противоречивы. В многочисленных исследованиях получены неоднозначные результаты, при этом прямая оценка влияния генетических нарушений на прогноз и тяжесть заболевания затруднена в связи с вариациями фенотипического проявления тех или иных генетических аномалий, а также по причине разнообразия клинических проявлений (Бойцов С.А., 2002; Беркович О.А., 2002).
РОС. НАЦИОНАЛЬНА* биьдаотьхА
Методика коронароангиографии позволяет получить информацию о состояние коронарных артерий у больного ИБС, а значит оценить тяжесть заболевания. Характер поражения коронарного русла, выраженность клинической картины, наличие сопутствующих коронарных и некоронарных факторов риска являются основными детерминантами при выборе тактики лечения больного ИБС. Согласно международным рекомендациям (АСС/АНА, 2003) больные с многососудистым поражением коронарного русла, имеющие проксимальную локализацию стенозов магистральных коронарных артерий представляют наибольший риск и являются кандидатами для инвазивного лечения ИБС.
Одними из факторов, влияющих на характер поражения коронарного русла при ИБС, могут быть структурные полиморфизмы генов, ответственных за функциональное состояние эндотелия. Учитывая центральную роль эндотелия в процессах атерогенеза можно сделать предположение, что для больных - носителей измененных аллелей данных генов, характерно более быстрое развитие дисфункции эндотелия и формирование тяжелых атеросклеротических поражений сосудов коронарного русла.
Таким образом, выявление взаимосвязи между развитием дисфункции эндотелия, структурными изменениями генов, ответственных за его нормальное функционирование, а также тяжестью поражения коронарных артерий у больных ИБС позволит более точно стратифицировать риск больного ИБС и планировать тактику его лечения.
Цель работы
Оценить влияние эндотелиальных генетических факторов на тяжесть и распространенность поражения коронарных артерий у больных ишеми-ческой болезнью сердца.
Задачи исследования
1. Оценить структурно-функциональное состояние сосудистой стенки у больных ишемической болезнью сердца.
2. Изучить и сопоставить распределения генотипов и частоты выявления аллелей генов ангиотензин-превращающего фермента, метилентетра-гидрофолат редуктазы и эндотелиальной N0 синтетазы у больных ишемической болезнью сердца и у здоровых мужчин.
3. Оценить особенности поражения коронарных сосудов у пациентов с различной степенью выраженности дисфункции эндотелия сосудов.
4. Сопоставить наличие определенных структурных изменений генов с функциональным состоянием эндотелия сосудов и характером поражения коронарных артерий у больных ишемической болезнью сердца.
Основные положения, выносимые на защиту 1. У больных ишемической болезнью сердца тяжесть и распространенность атеросклеротического поражения коронарных артерий связана
со структурным полиморфизмом генов ангиотензин-превращающего фермента и метилентетрагидрофолат редуктазы.
2. Распределение 4а и 4Ь аллелей гена эндотелиальной N0 синтетазы различается в группах больных ишемической болезнью сердца и здоровых мужчин.
3. Для больных ишемической болезнью сердца с многососудистым поражением коронарного русла характерны наиболее тяжелые нарушения функционального состояния эндотелия сосудов и высокая частота вазоспастических реакций плечевой артерии.
Научная новизна Установлена взаимосвязь между характером поражения коронарных артерий у больных ишемической болезнью сердца и структурным полиморфизмом генов, ответственных за функциональное состояние эндотелия.
Согласно полученным данным носительство 4Ь аллеля гена эндотелиальной N0 синтетазы увеличивает риск развития ишемической болезни сердца.
Впервые показана зависимость между носительством D аллеля гена ангиотензин-превращающего фермента у больных ишемической болезнью сердца и формированием многососудистого типа поражения коронарного русла.
Установлено влияние генетического полиморфизма исследуемых генов на степень выраженности проявлений дисфункции эндотелия периферических сосудов, кроме того, выявлена зависимость между тяжестью дисфункции эндотелия и особенностями атеросклеротического поражения коронарного русла у больных ишемической болезнью сердца. Согласно данным проведенного исследования вазоконстрикторная реакция плечевой артерии при выполнении пробы с реактивной гиперемией является фактором риска многососудистого поражением у больных ИБС.
Практическая значимость работы Полученные данные позволяют расширить представление о роли нарушений функционального состояния эндотелия в развитии ИБС.
У больных ИБС вазоконстрикторная реакция, а также снижение значений эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) плечевой артерии при выполнении пробы с реактивной гиперемией, связаны с развитием многососудистого поражения коронарных артерий.
Носительство 4Ь4Ь генотипа гена эндотелиальной N0 синтетазы является дополнительным фактором риска развития ИБС у здоровых мужчин и может использоваться в качестве маркера риска при скрининговом обследовании.
У больных ИБС риск развития многососудистого поражения коронарного русла достоверно увеличен при носительстве ББ генотипа гена ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), таким образом, определение генотипа данного гена у конкретного больного позволяет более точно спланировать тактику ведения пациента.
Апробация и внедрение результатов исследования Результаты работы представлены в виде докладов на заседании кафедры факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, на конференции "Профилактика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний" в рамках "Недели здорового сердца и мозга" (26-27 мая 2004 г., Санкт-Петербург), на международном конгрессе «Тромбоз, гемостаз, патология сосудов» (02-04 июня 2004 г., Санкт-Петербург).
Полученные результаты используются в научной работе и учебном процессе кафедры факультетской терапии СПбГМУ имени академика И.П. Павлова, НИИ кардиологии им. В.А. Алмазова МЗ РФ.
По теме диссертации опубликовано 3 печатные работы.
Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики обследованных пациентов и методов исследований, 3 глав собственных результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.
Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы и 13 рисунков. Указатель литературы содержит 163 источника.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Общая характеристика обследованных В исследование включено 102 пациента со стабильными формами ИБС (стабильная стенокардия напряжения 1-4 ФК), среди них 92 (90,2%) мужчин и 10 (9,8%) женщин. Группу контроля составили 84 практически здоровых мужчины, сопоставимых по возрасту и наличию факторов риска с пациентами основной группы. Средний возраст пациентов на момент включения в исследование составил 51,4±7,9 года. Средняя продолжительность анамнеза ИБС до включения в исследование составила 3,8±3,4 лет. В качестве дебюта ИБС инфаркт миокарда (ИМ) выявлен у 37,5% больных, стенокардия - 62,5%. До участия в исследовании перенесли ИМ 51% пациентов. На момент включения в исследование из всех пациентов активно курили 31 (30,4%), при этом анамнез курения прослеживался у 48% пациентов. Отягощенная наследственность по ИБС прослеживалась у 28 (27,5%) больных. Гипертонической болезнью (ГБ) в качестве сопутствующей патологии страдали 32 (31,4%) пациента. Индекс массы тела (ИМТ) у включенных в исследование в среднем составил 26,7±3,3 кг/м2.
Нарушения липидного обмена на момент включения в исследование зарегистрированы у 69 (67,6%) пациентов. Стенокардия напряжения диагностирована при обследовании у всех пациентов. Из них стенокардия напряжения 1 ФК выявлена у 12 больных (11,9%) , 2 ФК у 42 (40,7%), 36 пациентов (35,6%) имели 3 ФК стенокардии и у 12 (11,9%) больных выявлена клиника стенокардии, соответствующая 4 ФК.
Все включенные в исследование пациенты получали общепринятую антиангинальную терапию, включающую прием дезагрегантов, бета-адреноблокаторов, больные с сопутствующей ГБ, имеющие проявления сердечной недостаточности, перенесшие инфаркт миокарда получали терапию ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), диуретиками, антагонистами кальция. Все включенные в исследование больных получали также гиполипидемическую терапию препаратами группы статинов.
Не включались в исследование больные с текущим инфарктом миокарда, острым нарушением мозгового кровообращения, сахарным диабетом 1-го и 2-го типов, системными заболеваниями, заболеваниями, требующими гормональной терапии, острыми инфекционными заболеваниями, нарушениями функции печени, застойной сердечной недостаточностью III и IV функциональных классов по классификации МУНА, симптоматическими артериальными пшертензиями.
Методы исследования
Все включенные в исследование пациенты были комплексно обследованы с помощью стандартизированных методов. На каждого больного заполнялась индивидуальная карта, в которой регистрировались анамнестические и клинические данные, результаты физикального обследования, инструментальные и лабораторные показатели, а также результаты коронарной ангиографии, данные молекулярно-генетического исследования.
Инструментальные и рентгеноэндоваскулярные методы
Сосудодвигательную функцию эндотелия оценивали на ультразвуковом аппарате Мщтеё СРМ 800 (фирма "Мщтеё", Норвегия) линейным датчиком 5,5- 7,5 МГц по методике, описанной Б. Се1егта]ег и соавторами
(1992), согласно международным рекомендациям (СогеИ! М.С. и соавт., 2002). Для оценки толщины комплекса интима-медиа (КИМ) общей сонной артерии визуализировались общие сонные артерии слева и справа в В-режиме в положении больного на спине с запрокинутой головой. Измерения проводились в продольном сечении общей сонной артерии на расстоянии 1 см от ее бифуркации. Коронароангиография (КАГ) выполнялась пациентам основной группы по методике М. ТиёМш и соавторов
(1993) после проведения всего комплекса неинвазивного обследования. Для каждого пациента выбирались оптимальные проекции для визуализа-
ции коронарного русла. Исследование выполнялось в рентгенооперацион-ной, оснащенной установкой Siemens Angiostar, съемка коронарных артерий производилась на дигитальную установку HICOR. При визуальном анализе коронарограмм оценивались основные коронарные артерии и их ветви, определялись тип кровоснабжения, калибр, положение, характер контуров коронарных артерий. Степень поражения сосудистого русла определяли визуально и количественно с помощью программ коронарного анализа HICOR и ANCOR (фирма "Siemens", Германия).
Биохимические методы. У всех пациентов исследованы значения показателей липидного спектра сыворотки крови методом прямого ферментативного колориметрического анализа на биохимическом анализаторе Hitachi-902 с применением реактивов фирмы "Roche". Уровень липо-протеина (а) и С-реактивного белка исследован количественно иммуно-турбидиметрическим методом на анализаторе Hitachi-902.
Молекулярно-генетические методы. Молекулярно-генетические исследования проводились в лаборатории молекулярной генетики с расширенной группой молекулярной кардиологии (зав. лаб. - к.м.н. В.И. Ларионова) Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии.
Выделение ДНК производилось из лейкоцитов периферической крови (Kunkel L.M. et al, 1977; Lahiri D.K. et al., 1992). Идентификация ин-серционно-делеционного (I/D) полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента (АЛФ) и 46./4b полиморфизма гена эндотели-альной N0 синтетазы (eNOS) выполнялась методом полимеразной цепной реакции, идентификация С677Т полиморфизма гена метилентетрагидро-фолат редуктазы выполняли с помощью полимеразной цепной реакции с последующим рестрикционным анализом (Rigat B.C., 1992; Rosenblatt, 1977;HibiK., 1997).
Статистическая обработка данных была выполнена при помощи пакетов программ SPSS 11.5 (SPSS Inc., США) и Statistica 6.0 (StatSoft, США). Для сравнения значимости различий долей дихотомических переменных использовался точный тест Фишера, значимость различий в альтернативных распределениях определялась по критерию % .. Различия принимались за достоверные при уровне значимости р<0,05. Зависимости оценивались с применением корреляционного анализа по Спирмену и Пирсону.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты молекулярно-генетическнх исследований
Распределения генотипов и встречаемости частот аллелей трех изученных полиморфизмов (I/D полиморфизм гена АПФ; 46./4b полиморфизм
гена eNOS; C677T полиморфизм гена МТГФР) во всех случаях соответствовало равновесию Харди-Вайнберга и не отличалось от частот их распространения в популяциях западно-европейских стран (Cambien Р., 1992; TiretL., 1993).
I/D полиморфизм гена АПФ был определен у 101 больного ИБС и у 84 здоровых мужчин. При сравнительном анализе распределения генотипов в указанных группах статистически достоверных различий выявить не удалось (Х^З/Ш; р=0,487). Частоты встречаемости I и D аллелей данного гена также не различались в сравниваемых группах (46% и 54% для больных ИБС; 50% и 50% для группы контроля, соответственно, р=0,58).
Учитывая наличие литературных данных об ассоциации DD-генотипа гена АПФ с повышением активности АПФ в сыворотке крови (Hingorani A., 1995), проанализированы частоты распределения генотипов данного гена среди больных ИБС с сопутствующей ГБ и без нее. Частоты распределения генотипов достоверно не различались между исследуемыми группами . Также не выявлено достоверных различий в частоте встречаемости I и D аллелей в этих группах (р=0,18).
Распределения генотипов гена АПФ не различались у больных ИБС с разными формами дебюта заболевания (стенокардия или развитие инфаркта миокарда) (р=0,92).
В связи с тем, что в исследование были включены больные ИБС, как перенесшие, так и не перенесшие ИМ, были проанализированы распределения генотипов и аллельные частоты гена АПФ в данных группах больных. Распределения генотипов гена АПФ достоверно не различались между группами больных ИБС в зависимости от перенесенного ИМ, также не было обнаружено различий и в частоте встречаемости I и D аллелей в этих группах (р>0,05). При анализе распределения генотипов гена АПФ в группах больных ИБС с отягощенной по ИБС наследственностью и без отягощенной наследственности, достоверных отличий в частоте встречаемости генотипов не было обнаружено (р>0,05). Частоты встречаемости D аллеля в этих группах были близки по своим значениям (53,6% и 54,1%, соответственно; р=0,9).
4а/4Ь полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтетазы был идети-фицирован у 102 больных ИБС и у 84 здоровых мужчин. Распределения генотипов и частоты встречаемости 4а и 4b аллелей представлены в таблице 1.
С677Т полиморфизм гена метилентетрагидрофолат редуктазы идентифицирован у 100 больных ИБС и у 83 здоровых мужчин. При анализе распределения генотипов гена МТГФР среди больных ИБС и здоровых мужчин статистически достоверных различий не выявлено (х2=4,533; Р=0,339).
Таблица 1. Распределения генотипов и встречаемости 4а и 4Ь аллелей гена эндотелиальной NO-синтетазы у больных ишемической болезнью
Группы Число обследованных Генотип гена eNOS Частота встречаемости аллеля, %
4а/4а 4а/4Ь 4Ь/4Ь 4а 4Ь
ИБС п 102 42 34 26 57,8 42,2
% 100 41,2 33,3 25,5
Контроль п 84 52 26 б 77,4 22,6*
% 100 61,9 31 7,1*»
Примечание: *р=0,005; ** р=0,007
У больных ИБС частота встречаемости 4b аллеля гена eNOS была достоверно больше, чем у здоровых мужчин (р=0,005). Причем, это увеличение было обусловлено большим числом носителей 4b4b генотипа данного гена в группе больных ИБС (25,5% и 7,1%, соответственно; р=0,0007). Таким образом, носительство 4Mb генотипа можно рассматривать как дополнительный фактор риска ИБС.
Выявлено достоверное различие в распределении генотипов гена МТГФР в группах больных ИБС с разным дебютом заболевания (%2=8,576; р=0,014). Так, среди больных ИБС, у которых заболевание дебютировало с клиники стенокардии было достоверно больше носителей ТТ генотипа, чем в группе больных с дебютом ИБС с ИМ (13,6% и 0%, соответственно; р=0,04).
Среди больных ИБС с перенесенным инфарктом миокарда число носителей ТТ генотипа было достоверно меньше: 4% и 16%; р=0,046. Принимая во внимание данные литературы о связи между ТТ генотипом гена МТГФР и развитием гипергомоцистеинемии (Kang S., 1988; 1991; Verhoef B.J., 1998), можно предположить, что носительство ТТ генотипа и связанная с ним гипергомоцистеинемия способствуют усилению пролифератив-ных реакций в сосудистой стенке коронарных артерий с постепенным прогрессированием стенотического процесса и формированием стенокардии. При этом для возникновения острых форм ИБС, возможно, имеет большее значение активность воспалительных реакций и процессов окислительного модифицирования липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в составе атеромы.
Функциональное состояние эндотелия сосудов у больных ИБС
Среднее значение эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) плечевой артерии у больных ИБС было достоверно ниже, чем этот показатель у здоровых мужчин (3,7±0,5% и 12,1 ± 1,2%, соответственно; р=0,04), что является отражением современных представлений о патогенетической роли дисфункции эндотелия сосудов в развитии ИБС. При этом у 51,5%
больных выявлено недостаточное расширение плечевой артерии при выполнении пробы с реактивной гиперемией (менее 10%), у 34,3% больных наблюдалась парадоксальная вазоконстрикция при проведении пробы, а 14,2% пациентов имели нормальные значения ЭЗВД плечевой артерии.
Развитие спазма плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией рассматривается как проявление особенно тяжелых расстройств функционального состояния эндотелия (Бгех1ег Н., 1992; Уап-Иоийе Р, 1998). В группе больных ИБС достоверно чаще чем в группе контроля выявлялась вазоконстрикторная реакция при проведении пробы (34,3% и 13%, соответственно; р=0,0002), что может указывать на параллельное развитие нарушений функционального состояния эндотелия и вегетативной регуляции у больных ИБС.
Принимая во внимание данные литературы о влиянии факторов риска ИБС и атеросклероза на развитие нарушений функционального состояния эндотелия сосудов, выполнены сопоставления средних величин ЭЗВД у больных ИБС в нескольких подгруппах в зависимости от наличия основных факторов риска, а также перенесенного ИМ и сопутствующей ГБ.
Средние значения ЭЗВД плечевой артерии были достоверно меньше у пациентов, перенесших ИМ по сравнению с этим показателем у больных ИБС без перенесенного ИМ (2,6±0,7 % и 4,7±0,8 %, соответственно; р=0,04). Можно предположить, что прогрессирование дисфункции эндотелия у больных с перенесенным ИМ связано как с продолжением влияния факторов риска, так и с наличием осложнений ИМ, в том числе и с развитием сердечной недостаточности.
При проведении корреляционного анализа не выявлено достоверных корреляционных связей между величиной ЭЗВД и уровнем С-РБ (г=0,114; р=0,2), ЭЗВД и уровнем ЛП(а) (г=М),П0; Р=0,3), ЭЗВД и уровнем ОХС (г=О,О51;р=0,6).
Средние значения С-РБ, ЛП(а) и ОХС не различались в группах пациентов с вазоконстрикцией и вазодилатацией плечевой артерии во время пробы с реактивной гиперемией, а также с нормальной и сниженной ЭЗВД плечевой артерии. Полученные данные можно объяснить недостаточным для подобного анализа объемом выборки исследуемых пациентов, а также, что более вероятно, приемом сопутствующей терапии статинами и ингибиторами АПФ, что привело к снижению данных биохимических маркеров.
Средние значения ЭЗВД не различались в группах больных ИБС с различными генотипами изучаемых генов. Вместе с тем имелась тенденция к снижению значения ЭЗВД плечевой артерии у носителей Б аллеля
гена АПФ по сравнению с этим показателем у пациентов, имеющих II генотип (3,3±0,6% и 5,6±1,0%, соответственно; р=0,08). Полученные данные соответствуют представлениям о тесной взаимосвязи между компонентами системы ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС) и эндотелием сосудов, поскольку важнейшим фактором развития эндотелиальной дисфункции является хроническая гиперактивация РААС. Носительство Б Б генотипа гена АПФ ассоциировано с усилением активности этого фермента и приводит к увеличению уровня ангиотензина П, а также к ускорению распада брадикинина и формированию его относительного дефицита. Отсутствие адекватной стимуляции брадикининовых В2 рецепторов клеток эндотелия приводит к снижению синтеза N0 и повышению тонуса ГМК сосудов (Мареев В.Ю., 2000; УаЛоШе Р., 1998).
У больных ИБС носителей 4Ь аллеля гена eNOS по сравнению с носителями 4а/4а генотипа отмечена тенденция к учащению проявлений ДЭ (снижение ЭЗВД или развитие спазма плечевой артерии) при выполнении пробы с реактивной гиперемией (62,4% и 37,6%, соответственно; р=0,058), что может указывать на вклад генетических дефектов в цепи синтеза N0 в формирование дисфункции эндотелия и ее последствий.
Средняя толщина КИМ общих сонных артерий в группе больных ИБС достоверно не отличалась от этого показателя в группе контроля (0,78+0,01 мм и О/7±О,О15 мм, соответственно; р>0,05). При этом обнаружена достоверная отрицательная корреляционная связь между величинами ЭЗВД плечевой артерии и толщиной КИМ сонных артерий у больных ИБС (г=-0,3; р=0,01). Средние значения толщины КИМ не различались у куривших и не куривших больных (0,70+0,01 мм и 0,60+0,01 мм, соответственно; р=0,2).
У больных с нормальными значениями ЭЗВД плечевой артерии и у больных со сниженной ЭЗВД толщина КИМ сонных артерий также достоверно не различалась (0,69+0,12 мм и 0,64+0,09 мм, соответственно, р>0,05). Однако у больных с вазоспастической реакцией плечевой артерии при проведении пробы толщина КИМ была достоверно больше, чем у больных хоть со сниженной, но вазодилататорной реакцией (0,67+0,01 мм и 0,73+0,02 мм, соответственно; р=0,02). Полученные данные в целом показывают однонаправленность изменений толщины КИМ и величины ЭЗВД как маркеров эндотелиальной дисфункции. Отсутствие достоверных различий в толщине КИМ у больных ИБС и здоровых мужчин можно объяснить ранней диагностикой и активным лечением больных ИБС в данном исследовании. Можно предположить, что наличие функциональных нарушений эндотелия, свойственных ИБС, на ранних стадиях проявляется прежде всего снижением сосудодвигательной функции эндотелия, а затем
приводит к генерализованной гиперплазии гладкомышечных клеток (ГМК) сосудов, что проявляется в увеличении тощины КИМ.
При этом у группы больных ИБС с наиболее тяжелым проявлением дисфункции эндотелия - развитием вазоспастической реакции отмечено достоверное увеличение толщины КИМ, что может отражать более быстрое развитие гиперплазии ГМК интимы и медии сосудов.
Данные биохимических методов исследования Не выявлено статистически достоверных различий между средними величинами показателей липидного спектра у больных ИБС и в группе контроля (р>0,05). Средние значения показателей липидного спектра у больных ИБС составили: общий холестерин 5,5±0,1 ммоль/л; триглицери-ды 2,2±0,1 ммоль/л; холестерин липопротеидов низкой плотности 2,0±0,1 ммоль/л; холестерин липопроеидов очень низкой плотности 0,9±0,1 ммоль/л; холестерин липопротеидов высокой плотности 2,5±0,2 ммоль/л.
Вероятно, отсутствие достоверных различий в показателях липидно-го спектра обусловлены частым использованием гиполипидемической терапии (в основном, препаратами группы статинов) у больных ИБС перед выполнением КАГ и реваскуляризации.
Выявлены достоверные корреляционные связи между уровнями ОХС и ЛП(а) у больных ИБС (г=0,237, р=0,017) и между уровнями ОХС и С-РБ (г=-0,279; р=0,005). Корреляционная связь между средними величинами ЛП(а) и С-РБ была слабой и недостоверной (г=-0,017, р=0,087).
Данные коронарной ангиографии В данном исследовании КАГ выполнена в плановом порядке у 90 пациентов на этапе включения их в исследование.
Для оценки взаимосвязи данных ангиографии с данными генетических и других инструментальных исследований использовались следующие критерии:
1. Наличие стеноза общего ствола левой коронарной артерии;
2. Преимущественная локализация стенотического процесса (правая и/или левая коронарные артерии);
3. Наличие диффузного поражения коронарного русла (протяженность бляшки более 20 мм) или дискретного поражения (протяженность бляшки менее 20 мм);
4. Проксимальная или дистальная локализация стенотического процесса (локализация стеноза определяется в соответствии с его расположением относительно бифуркаций и крупных боковых ветвей магистральных коронарных артерий;
5. Оценка числа пораженных сосудов (стеноз более 50%), выделение групп больных с одно- и многососудистым поражением (стенозы 3 основных артерий).
-14В проведенном исследовании распределение больных ИБС в зависимости от характера поражения коронарных артерий по данным КАГ было следующим: 40,0% больных имели изолированное поражение в бассейне левой коронарной артерии (ЛКА); у 12,2% больных диагностировано поражение бассейна правой коронарной артерии; сочетанное поражение бассейнов правой и левой коронарных артерий имели 47,8% всех больных. По распространенности стенозирования коронарного русла больные распределились следующим образом: однососудистое поражение диагностировано у 41,1% больных; двухсосудистое поражение у 30% и вовлечение всех трех основных коронарных артерий зарегистрировано у 28,9% обследованных больных ИБС.
С целью унификации процедуры статистического анализа полученных данных все пациенты ИБС были распределены на группы одно- и многососудистого поражения (стеноз более 50% двух и более сосудов). Распределение больных по данным группам составило соответственно 41,1% и 58,9%. Таким образом, в нашем исследовании преобладали больные ИБС, имеющие многососудистое поражение коронарного русла.
Поражение основного ствола левой коронарной артерии выявлено у 6% больных ИБС. Диффузный тип поражения зарегистрирован у 60% пациентов, проксимальная локализация стенозирования - у 76,7%.
Среди больных ИБС, имеющих многососудистый тип поражения коронарного русла по сравнению с пациентами, имеющими однососудистое поражение, было достоверно чаще регистрировалась вазоконстрикторная реакция плечевой артерии при выполнении пробы с реактивной гиперемией (61,5% и 38,5%, соответственно; р=0,002).
У больных ИБС с многососудистым поражением коронарного русла снижение ЭЗВД отмечалось чаще чем у больных, имеющих поражение одного коронарного сосуда. Однако данные различия не достигли степени статистической достоверности (р=0,06).
При анализе средних величин ЭЗВД плечевой артерии у больных ИБС, имеющих одно- и многососудистый тип поражения коронарных артерий, получены достоверные различия: больные с многососудистым типом поражения имели меньшие значения ЭЗВД плечевой артерии чем больные с однососудистым поражением: 4,8±0,7% и 0,8±0,4%, соответственно,р=0,001.
Таким образом, полученные данные подтверждают представление о дисфункции эндотелия как о генерализованном, универсальном процессе, захватывающем все сосудистые бассейны, при этом проба с реактивной гиперемией плечевой артерии является надежным и чувствительным инструментом ее диагностики.
Средние значения ЭЗВД плечевой артерии в группах больных ИБС с диффузным и дискретным поражением, а также с проксимальным и дис-тальным поражением коронарного русла достоверно не различались (р>0,05)(табл.2).
Таблица 2. Средние значения эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии в группах больных ишемической болезнью сердца с различными типами поражения коронарного русла__
Диффузное поражение Дискретное поражение Проксимальное поражение Дисталыюе поражение
эзвд, % 3,5±0,7 3,8±0,9 3,3±0,6 4,7±1,0
р >0,05 >0,05
Средние значения толщины КИМ общих сонных артерий не различались в группах больных ИБС с различными вариантами атеросклеротиче-ского поражения коронарных артерий.
В группе больных ИБС, носителей DD-генотипа гена АПФ по сравнению с носителями II и ГО-генотипов достоверно чаще выявлялось многососудистое поражение коронарного русла. Частота встречаемости многососудистого поражения в группе DD-генотипа составила 46%, в группе П и ГО-генотипов 21%, р=0,02.
Риск развития многососудистого поражения у больных с DD-генотипом составил 1,502 (95% ДИ 1,009-2,238; р=0,02), для больных носителей I аллеля (генотипы II и ГО) - 0,456 (95% ДИ 0,246-0,845; р=0,02).
Таким образом, согласно полученным данным у больных ИБС, носителей DD генотипа гена АПФ, отмечается увеличение относительного риска развития многососудистого поражения коронарного русла по сравнению с однососудистым в 3,3 раза. Можно предположить, что высокая активность АПФ у носителей DD генотипа этого гена и ассоциированое с ней усиление степени выраженности эндотелиальной дисфункции приводят к более распространенному атеросклеротическому поражению коронарного русла.
Диффузный тип поражения коронарных артерий у больных ИБС встречался чаще в группе больных - носителей DD-генотипа по сравнению с носителями I аллеля. Диффузный тип поражения диагностирован у 77% больных ИБС, имеющих DD-генотип и у 54% носителей П и ГО-генотипов (р=0,05).
Распределения генотипов и частоты встречаемости I и D аллелей гена АПФ у больных с проксимальным и дистальным типом поражения коронарных артерий не различались. Можно предположить, что тип стенози-рования коронарного сосуда более зависит от местных гемодинамических факторов.Распределение генотипов и частоты встречаемости аллелей гена метилентетрагидрофолат редуктазы (МТГФР) достоверно различались в
группах больных ИБС с диффузным и дискретным типом поражения коронарных артерий (р=0,024) (табл. 3). Полученные различия в распределениях генотипов связаны с увеличением частоты встречаемости гетерози-гот (СТ) в группе больных с диффузным поражением (48,1% и 20,6%, соответственно).
Таблица 2. Распределение генотипов и встречаемости С и Т аллелей гена метилентетрагидрофолат редуктазы у больных ишемической болезнью сердца с диффузным и дискретным типом поражения коронарных
Тип поражения коронарного русла Число обследованных Генотип гена МТГФР Частота встречаемости аллеля, %
СС СТ ТТ С Т
Диффузное п 54 25 26 3 70,4 29,6
% 100 46,3 48,1 5,6
Дискретное п 34 22 7 5 75 25
% 100 64,7 20,6* 14,7
*р=0,024
Распределения генотипов и частоты встречаемости аллелей гена МТГФР не различались в группах больных ИБС с одно- и многососудистым поражением, а также в группах с проксимальным и дистальным типом поражения (р>0,05).
Распределения генотипов и частоты встречаемости 4а и 4Ь аллелей гена еК08 не различались в группах больных ИБС с различной распространенностью и типом атеросклеротического поражения коронарных артерий (р>0,05).
Можно предположить, что отсутствие различий в распределении генотипов связано с недостаточным объемом выборки обследованных пациентов.
ВЫВОДЫ
1. Для больных ишемической болезнью сердца с многососудистым типом поражения коронарных артерий характерен меньший прирост диаметра плечевой артерии при пробе с реактивной гиперемией и большая частота вазоспастических реакций, чем у пациентов с поражением одной коронарной артерии.
2. Распределения генотипов генов метилентетрагидрофолат редуктазы и ангиотензин-превращающего фермента не различаются у больных ишемической болезнью сердца и здоровых мужчин.
3. Носительство 4Ь4Ь генотипа гена эндотелиальной N0 синтетазы увеличивает риск развития ишемической болезни сердца.
-172. У больных ишемической болезнью сердца носительство DD генотипа гена ангиотензин-превращающего фермента увеличивает риск развития многососудистого поражения коронарных артерий.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Больным ИБС необходимо оценивать функциональное состояние эндотелия с помощью пробы с реактивной гиперемией, при этом снижение эндотелий-зависимой вазодилатации и выявление вазоспастиче-ских реакций плечевой артерии указывает на высокий риск развития многососудистого поражения коронарного русла.
2. Больным ИБС, имеющим нарушения функционального состояния эндотелия, рекомендуется проводить исследование структурного полиморфизма генов ангиотензин-превращающего фермента и эндотели-альной N0 синтетазы. Носительство DD генотипа гена АПФ ассоциировано с развитием многососудистого поражения, носительство 4Mb генотипа гена eNOS увеличивает риск развития ИБС.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Беркович О.А., Рябова Т.С., Баженова Е.А., Беляева О.Д., Волкова Е.В., Вахромеева Н.В., Хромова Н.В., Ларионова В.И., Козулин В.Ю., Панов А.В., Шляхто Е.В. Влияние ингибитора анпютензин-превращающего фермента квадроприла на функциональное состояние эндотелия сосудов у больных ишемической болезнью сердца с различными генотипами гена ангиотензин-превращающего фермента // Международный медицинский журнал - 2003 - Т.6 - №2 - С. 125-129.
2. Козулин В.Ю., Беркович О.А., Есипович И.Д., Шапошников Д.А., Беляева О.Д., Баженова Е.А., Белехов ГА, Гордеев МЛ., Панов А.В., Шляхто Е.В. Взаимосвязь функционального состояния эндотелия и морфологических особенностей поражения коронарного русла у больных ИБС. Методы исследования регионарного кровообращения и микроциркуляции в клинике. Тезисы научно-практической конферен-ции.-Санкт-Петербург, 2004.- С.34.
3. Козулин В.Ю., Беркович О.А., Есипович И.Д.. Шапошников Д.А., Ларионова В.И.. Богданова М.А., Гордеев МЛ., Панов А.В., Шляхто Е.В. Особенности поражения коронарных артерий у больных ишеми-ческой болезнью сердца с разными генотипами гена ангиотензин-превращающего фермента. Тезисы конгресса «Тромбоз, гемостаз, патология сосудов».- Санкт-Петербург, 2004.-С.74
04"14979
Лицензия от ИД № 00597 от 15.12.99 Подписано в печать 13.07.04. Усл. печ. л. 1,0 Формат 60x84 1/16 Печать офсетная Тираж 100 экз. Заказ 488/04 197022, Санкг - Петербург, ул. Л. Толстого 6-8 Издательство СПбГМУ
Оглавление диссертации Козулин, Викентий Юрьевич :: 2004 :: Санкт-Петербург
ВВЕДЕНИЕ.
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1 ПОНЯТИЕ ОБ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ.
1.2 МЕСТО ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ В ПАТОГЕНЕЗЕ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА.
1.3 РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В ФУНКЦИОНИРОВАНИИ ЭНДОТЕЛИЯ.
1.3.1. Структурный полиморфизм гена эндотелиальной NO синтетазы.
1.3.2. Инсерционно-делеционный (I/D) полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента, ИБС и функция эндотелия.
1.4 ВЗАИМОСВЯЗЬ УРОВНЯ ГОМОЦИСТЕИНА И ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ЭНДОТЕЛИЯ СОСУДОВ.
Введение диссертации по теме "Кардиология", Козулин, Викентий Юрьевич, автореферат
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
В настоящее время основной причиной заболеваемости и смертности работоспособного населения индустриально развитых стран являются заболевания сердечно-сосудистой системы, при этом лидирующие позиции в структуре сердечно-сосудистой заболеваемости в России продолжает занимать ишемическая болезнь сердца (ИБС) (Оганов Р.Г., 2002).
Благодаря прогрессу в области исследований генома человека, впервые появилась реальная возможность не только проводить точную молекулярную диагностику, но и определять (предсказывать) предрасположенность человека к различным заболеваниям, а также к тому или иному функциональному статусу организма человека.
Несмотря на то, что на сегодняшний день большинство основных факторов риска развития атеросклероза и ИБС известны, отдельные вопросы являются предметом интенсивных научных исследований. Возникновение и течение ИБС у каждого конкретного больного характеризуется индивидуальными особенностями и зависит от множества факторов. При этом зачастую тяжесть течения ИБС не может быть объяснена исключительно наличием у больного той или иной комбинации известных факторов риска этого заболевания.
В данной связи приобретает значение поиск дополнительных маркеров, позволяющих оценить ближайший и отдаленный прогноз заболевания. Согласно современным научным представлениям нарушение функционального состояния эндотелия сосудов - развитие его дисфункции — является основополагающим этапом в атерогенезе (Беркович О.А., 2002; Vanhoutte P.M., 1997; Drexler Н., 1999). Выраженность нарушений функционального состояния эндотелия является предиктором сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. В настоящее время диагностика нарушений функционального состояния эндотелия является одним из инструментов оценки тяжести и прогноза больного, страдающего ИБС. В основе развития дисфункции эндотелия кроме известных факторов риска ИБС и сопутствующих заболеваний могут лежать дефекты генов, ответственных за синтез и секрецию клетками эндотелия биологически активных веществ (Беркович О.А., 2002). Генетические нарушения в совокупности с влиянием факторов риска сопровождаются нарушениями функции эндотелия и, возможно, способствуют прогрессирующему течению ИБС.
На сегодняшний день мнения относительно влияния на течение и прогноз ИБС полиморфизма кандидатных генов противоречивы. В многочисленных исследованиях получены неоднозначные результаты, при этом прямая оценка влияния генетических нарушений на прогноз и тяжесть заболевания затруднена в связи с вариациями фенотипического проявления тех или иных генетических полиморфизмов, а также по причине разнообразия их клинических проявлений.
Данные коронароангиографии позволяют получить информацию о состоянии коронарных артерий у больного ИБС, а значит, оценить тяжесть заболевания. Распространенность и тяжесть поражения коронарного русла, выраженность клинической симптоматики у больного ИБС являются основными детерминантами при выборе тактики его лечения. Согласно международным рекомендациям (АКК/АКА, 2002) многососудистое поражение коронарного русла, проксимальная локализация стенозов магистральных коронарных артерий являются маркерами наибольшего коронарного риска у больного ИБС и диктуют необходимость инвазивного лечения.
Таким образом, выявление взаимосвязи между дисфункцией эндотелия, генетическими изменениями ответственных за функциональное состояние эндотелия генов и тяжестью поражения коронарных артерий у больных ИБС позволит более точно стратифицировать риск данной категории пациентов и разрабатывать алгоритмы до- и послеоперационного ведения.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Оценить влияние эндотелиальных генетических факторов на тяжесть и распространенность поражения коронарных артерий у больных ишемической болезнью сердца.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Оценить структурно-функциональное состояние сосудистой стенки у больных ишемической болезнью сердца.
2. Изучить и сопоставить распределения генотипов и частоты выявления аллелей генов ангнотензин-превращающего фермента, метилентетрагидрофолат редуктазы и эндотелиальной NO синтетазы у больных ишемической болезнью сердца и у здоровых мужчин.
3. Оценить особенности поражения коронарных сосудов у пациентов с различной степенью выраженности дисфункции эндотелия сосудов.
4. Сопоставить наличие определенных структурных изменений генов с функциональным состоянием эндотелия сосудов и характером поражения коронарных артерий у больных ишемической болезнью сердца.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Установлена взаимосвязь между характером поражения коронарных артерий у больных ишемической болезнью сердца и структурным полиморфизмом генов, ответственных за функциональное состояние эндотелия.
Согласно полученным данным носительство 4а аллеля гена эндотелиальной N0 синтетазы увеличивает риск развития ишемической болезни сердца.
Впервые показана зависимость между носительством D аллеля гена ангнотензин-превращающего фермента у больных ишемической болезнью сердца и формированием многососудистого типа поражения коронарного русла.
Установлено влияние генетического полиморфизма исследуемых генов на степень выраженности проявлений дисфункции эндотелия периферических сосудов, кроме того, выявлена зависимость между тяжестью дисфункции эндотелия и особенностями атеросклеротического поражения коронарного русла у больных ишемической болезнью сердца. Согласно данным проведенного исследования вазоконстрикторная реакция плечевой артерии при выполнении пробы с реактивной гиперемией является фактором риска многососудистого поражения у больных ИБС.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. У больных ишемнческой болезнью сердца тяжесть и распространенность атеросклеротического поражения коронарных артерий ассоциирована со структурным полиморфизмом генов ангиотензин-превращающего фермента и метилентетрагидрофолат редуктазы.
2. Распределение 4а и 4Ь аллелей гена эндотелиалыюй NO синтетазы различается в группах больных ишемнческой болезнью сердца и здоровых мужчин.
3. Для больных ишемнческой болезнью сердца с многососудистым поражением коронарного русла характерны наиболее тяжелые нарушения функционального состояния эндотелия сосудов и высокая частота вазоспастических реакций плечевой артерии.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ
Полученные данные позволяют расширить представление о роли нарушений функционального состояния эндотелия в развитии ИБС.
У больных ИБС вазоконстрикторная реакция, а также снижение значений эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) плечевой артерии при выполнении пробы с реактивной гиперемией, ассоциированы с развитием многососудистого поражения коронарных артерий.
Носительство 4а4а генотипа гена эндотелиалыюй NO синтетазы является дополнительным фактором риска развития ИБС у здоровых мужчин и может использоваться в качестве маркера риска при скрининговом обследовании.
У больных ИБС риск развития многососудистого поражения коронарного русла достоверно увеличен при носительстве DD генотипа гена ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), таким образом, определение генотипа данного гена у конкретного больного позволяет более точно спланировать тактику ведения пациента.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Результаты работы представлены в виде докладов на заседании кафедры факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, на конференции
Профилактика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний" в рамках "Недели здорового сердца и мозга" (26-27 мая 2004 г., Санкт-Петербург), на международном конгрессе «Тромбоз, гемостаз, патология сосудов» (02-04 июня 2004 г., Санкт-Петербург).
Полученные результаты используются в научной работе и учебном процессе кафедры факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, НИИ кардиологии им. В.А. Алмазова МЗ РФ.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики обследованных пациентов и методов исследований, 3 глав собственных результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.
Заключение диссертационного исследования на тему "Структурный полиморфизм генов, ответственных за функциональное состояние эндотелия, и его связь с тяжестью поражения коронарных артерий у больных ишемической болезнью сердца"
-102-выводы
1. Для больных ишемической болезнью сердца с многососудистым типом поражения коронарных артерий характерен меньший прирост диаметра плечевой артерии при пробе с реактивной гиперемией и большая частота вазоспа-стических реакций, чем у пациентов с поражением одной коронарной артерии.
2. Распределения генотипов генов метилентетрагидрофолат редуктазы и ангио-тензин-превращающего фермента не различаются у больных ишемической болезнью сердца и здоровых мужчин
3. Носительство 4а4а генотипа гена эндотелиальной NO синтетазы увеличивает риск развития ишемической болезни сердца
4. У больных ишемической болезнью сердца носительство DD генотипа гена ангиотензин-превращающего фермента увеличивает риск развития многососудистого поражения коронарных артерий.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Больным ИБС необходимо оценивать функциональное состояние эндотелия с помощью пробы с реактивной гиперемией, при этом снижение эндотелий-зависимой вазодилатации и выявление вазоспастических реакций плечевой артерии указывает на высокий риск развития многососудистого поражения коронарного русла.
2. Больным ИБС, имеющим нарушения функционального состояния эндотелия, рекомендуется проводить исследование структурного полиморфизма генов ангиотензин-превращающего фермента и эндотелиальной N0 синтетазы. Носительство DD генотипа гена АПФ ассоциировано с развитием многососудистого поражения, носительство 4а4а генотипа гена eNOS увеличивает риск развития ИБС.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Козулин, Викентий Юрьевич
1. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Издательство "ИНСАЙТ". Москва, 2001. - 128С.
2. Беленков Ю.Н., Савченко А.П., Матчин Ю.Г. Современные принципы коронарной ангиографии. // Сердце. 2002. Т.1. - №6. - С1-5.
3. Бувальцев В.И. Современные методы исследования функции эндотелия в клинике. //Международный медицинский журнал. 2001. -№4. - С45-48
4. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М. Практика , 1998. -459 с.
5. Гогин Е.Е., Груздев А.К., Лазарев И.А.и др. Варианты нестабильной стенокардии в свете современных представлений о механизмах повреждения эндотелия. // Тер. Арх.- 1999.-№4.-С.21-28.
6. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. Москва. - 1997. 245С.
7. Гогин Е.Е. Курение, эндотелий и гипертоническая болезнь // Клиническая медицина 1998. -№11. - С. 10-13.
8. Грацианский Н.А. Предупреждение обострений коронарной болезни сердца. Вмешательства с недоказанным клиническим эффектом: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антиоксиданты // Кардиология -1998. -№6. С.4-17.
9. Джурич Д., Стефанович Е., Тасич Н. с соавт. Применение тестов реактивности плечевой артерии при оценке дисфункции эндотелия в процессе старения // Кардиология 2000. -№11.- С.24-27.
10. Зайнулина М.С., Петрищев Н.Н. Эндотелиальная дисфункция и ее маркеры при гестозе // Журнал акушерства и женских болезней -1997.-№7. С.14-16.
11. Затейщиков Д.А, Минушкина Л.О, Кудряшова О.Ю. с соавт. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемнческой болезнью сердца // Кардиология 2000. - №6. -С.14-17.
12. Затейщиков Д.А., Минушкина Л.О., Кудряшова О.Ю. и др. Полиморфизм генов NO-синтетазы и рецептора ангиотензина II 1 -го типа и эндотелиальный гемостаз у больных ишемнческой болезнью сердца. // Кардиология.-2000.-№11.-С.28-32.
13. Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А. Эндотелииальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение // Кардиология 1998. - №9. - С.68-80.
14. И.В. Зотова, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза. // Кардиология. 2002. - №4. - С.58-67.
15. Иванова О.В., Балахонова Т.В., Соболева Г.Н. с соавт. Состояние эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии у больныхгипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения // Кардиология 1997. - №7. - С.41-46.
16. Иванова О.В., Соболева Г.Н., Карпов Ю.А. Эндотелиальная дисфункция — важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов // Терапевтический архив 1997. - №6. - С.78-83.
17. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю. Роль оксида азота в сердечнососудистой патологии: взгляд патофизиолога. // Российский кардиологический журнал. 2000. - №25. - С.55-63.
18. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств. 2-е издание. // Москва. -Издательство Бином, 2002. 563С.
19. Минушкина JI.O., Затейщиков Д.А., Кудряшова О.Ю с соавт. Дисфункция эндотелия: связь с полиморфизмом гена рецептора (тип 1) ангиотензина 11 у больных ишемичесской болезнью сердца // Кардиология -2000. №1. -С.20-24 .
20. Минушкина JI.O., Затейщиков Д.А., Затейщикова А.А., Зотова И.В., Кудряшова О.Ю., Носиков В.В., Сидоренко Б.А. Полиморфизм гена эндотелиальеной NO-синтетазы и гипертрофия миокарда у больных артериальной гипертонией. // Кардиология.-2002.-№3.-С.30-34.
21. Соболева Г.Н., Иванова О.В., Карпов Ю.А. Состояние эндотелия при артериальной гипертонии и других факторах риска развития атеросклероза (обзор литературы-2) // Терапевтический архив -1997. №9. - С.80-83.
22. Фомин В.В., Л.В.Козловская. С-реактивный белок и его значение в кардиологической практике. // Консилиум медикум. 2003. - №5. -С.22-24
23. Шляхто Е.В., Конради А.О. Блокирование ренин-ангиотензиновой системы при артериальной гипертензии: фармакогенетический подход. // Артериальная гипертензия. 2002. - №3. -Том 4. - С.24-27
24. Adams М, Smith PD, Martin D, Thompson JR, Lodwick D, Samani NJ. Genetic analysis of thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase as a risk factor for myocardial infarction. // QJM.-1996.-Vol.89.-P.437-44.
25. Agerholm-Larsen B, Tybjaerg-Hansen A, Frikke-Schmidt R, Gronholdt ML, Jensen G, Nordestgaard BG. ACE gene polymorphism as a risk factor for ischemic cerebrovascular disease. // Ann Intern Med.-1997.-Vol.l27.-№5.-P.346-55.
26. Agerholm-Larsen В., Nordestgaard B.G., Tybjasrg-Hansen A. ACE gene polymorphism in cardiovascular disease. Meta-analyses of small and large studies in whites. // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000; 20: 484492.
27. A1 Suwaidi J, Hamasaki S, Higano ST, Nishimura RA, Holmes DR Jr, Lerman A. Long-term follow-up of patients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunction. // Circulation. 2000; 101:948 -954.
28. Alvarez R, Gonzalez P, Batalla A, Reguero JR, Iglesias-Cubero G, Hevia S, et al. Association between the NOS3 (-786T/C) and the ACE (I/D) DNA genotypes and early coronary artery disease. // Nitric Oxide 2001;5:343-8.
29. Alvarez R., Reguero J.R., Batalla A., Iglesias-Cubero G., Cortina A., Alvarez V., Coto E. Angiotensin-converting enzyme and angiotensin II receptor 1 polymorphisms: association with early coronary disease. // Car-diovasc. Res.1998; 40 (2) PP 375-379.
30. Ambrose JA, Tannenhaum MA, Alexopoulos D et al. Angiographic progression of coronary artery disease ana the development of myocardial infarction.//J. Amer. Coll. Cardiol. 1988; 92: 657-671.
31. Anderson TJ, Gerhard MD, Meredith IT, Charbonneau F, Delagrange D, Creager MA, Selwyn AP, Ganz P. Systemic nature of endothelial dysfunction in atherosclerosis. // Am J Cardiol. 1995;75:71B-74B.
32. Cardiol. 1995;26:1235-1241.
33. Anderson TJ. Assessment and treatment of endothelial dysfunction in humans. // J Am Coll Cardiol. 1999;34:631-638.
34. Beckman J.S., Koppenol W.H. Nitric oxide, superoxide and peroxynitrite: the good, the bad and the ugly. // Am J Physiol 1996; 271: 1424-1437.
35. Bigi R, Cortigiani L, Colombo P, Desideri A, Bax JJ, Parodi O. Prognostic and clinical correlates of angiographically diffuse non-obstructive coronary lesions. // Heart. 2003;89(9): 1009-13.
36. Blann AD, Tarberner DA. A reliable marker of endothelial cell disfunction: does it exist? // Brit. J. Haematol. 1995; 90: 244-248.
37. Bonetti P.O., Lerman L.O., Lerman A. Endothelial Dysfunction A Marker of Atherosclerotic Risk // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2003;23:168-175.
38. Bonetti PO, Lerman LO, Napoli C, Lerman A. Statin effects beyond lipid lowering: are they clinically relevant? // Eur Heart J. In press.
39. Boulanger C.M., Tanner F.G., Bea M.L. et al. Oxidized low density lipoproteins induce mRNA expression and release of endotelin from human and porcine endothelium. // Circulat Res 1992; 70: 1191-1197.
40. Brattstrom L, Wilcken DE, Ohrvik J, Brudin L. Common methylenetetra-hydrofolate reductase gene mutation leads to hyperhomocysteinemia but not to vascular disease: the result of a meta-analysis.// Circulation. 1998 Dec 8;98(23):2520-6.
41. Brown BG, Zhao X, Sacco DE, Albers J J. Lipid lowering and plaque regression: new insights into the prevention of plaque disruption and clinical events in coronary disease. //Circulation. 1993;87:1781-1791.
42. Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi A A, Hoeg JM, Panza JA. The role ot nitric oxide in endothelium-dependent vasodilation of hypercholes-terolemic patients. //Circulation, 1993, 88: 2541-2547.
43. Celermajer DS, Sorensen KE, Georgakopoulos D. Cigarette smoking is associated witn dose-related and potentially reversible iinpairement of endothelium-dependent dilation in healthy young adults. // Circulation, 1993;88:2140-2155.
44. Celermajer D.S., Dollery C., Burch M. et. al. Role of endothelium in the maintenance of low pulmonary vascular tone in normal children // Circulation-1994. Vol. 89. - P.2041-2044.
45. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. // Lancet 1992;340:1111-1115.
46. Celermajer D.S.,Adams M.R.,Clarcson P. Passive smoking and impaired endothelium arterial dilatation in healthy young adults // N.Engl. J. Med. 1996. -Vol.18. - 334:3. - P.150-154.
47. Celermajer D.Testing endothelial function using ultrasound // J. of Car-diovasc. Pharmacol. 1998. -Vol. 32, suppl.3. - P.29-32.
48. J Am Coll Cardiol. 1997;30:325-333.
49. Chen C.Y. Effects of homocysteine on smooth cell proliferation in both cell culture and artery perfusion models. // J Surgical Research. 2000. -88. - P.26-23.
50. Cockcroft JR, Chowienczyk PJ, Urett SE, Chen CP et al. Nebivolol vasodilated human forearm vasculature, evidence for an L-arginine/NO-dependent mccahanism. // J. Pharmacol. Exper. Ther. 1995; 274(3): 10671071.
51. Crisan D., Carr J. Angiotensin I-converting enzyme. Genotype and disease associations. // JMD 2000; 2(3): 105-125.
52. Davies M.J., Thomas A.C. Plaque fissuring the cause of acute myocardial infarction, sudden ischemic death, and creshendo angina. // Brit. Heart Journ., 1985: 53: 363-373.
53. Davis SF, Yeung AC, Meridith IT et al. Early endothelial dysfunction predicts the development ottransplant coronary artery disease at I year posttransplant. // Circulation 1996; 93: 457-462.
54. Drexler H. Endothelial dysfunction: clinical implications. // Prog Cardio-vasc Dis. 1997;39:287-324.
55. Drexler H., Zeiher AM, Meinzer K, Just H. Correction of endothelial dysfunction in coronary microcirculation of hypercholesterolemic patients by L-arginine. // Lancet, 1991; 338: 1546-1550.
56. Dzau V. Cell biology and genetics of angiotensin in cardiovascular disease. //J Hypertens 1994; 12: Suppl4: 3-10.
57. Dzau V.J., Gibbons G.H. Endothelium and growth factors in vascular remodelling of hypertension. // Hypertension, 1991: 18 suppl. Ill: III-115-III-121.
58. Egashira K, Inou T, Hirooka Y, Yamada A. et al. Evidence of impaired endothclium-dependent coronary vasodilation in patients with angina pectoris and normal coronary angiograins. //New Engl. J. Mod. 1993; 328: 1659-1664.
59. Emond M, Mock MB, Davis KB, Fisher LD, Holmes DR Jr, Chaitman BR, Kaiser GC, Alderman E, Killip T 3rd. Long-term survival of medically treated patients in the Coronary Artery Surgery Study (CASS) Registry. //Circulation. 1994;90(6):2645-57.
60. Fichtlscherer S., Rosenberger G., Walter D.H. Elevated C-reactive protein levels and impaired endothelial vasoreactivity in patients with coronary artery disease. // Circulation. 2000; 102:1000 -1006.
61. Fleming I., Busse R. Signal transduction of eNOS activation. // Cardio-vasc Res 1999; 43: 532-541.
62. Fogarty D.G., Maxwell A.P., Doherty C.C. et. al. ACE gene typing. // Lancet. 1994; 343; PP 851-852.
63. Furchgott R.F., Zawadszki J.V. The obligatory role of endotnelial cells in the relazation of arterial smooth muscle by acetylcholine. // Nature. 1980: 288: 373-376.
64. Furchgott RF, Vanhoutte PM. Endothelium-derived relaxing and contracting factors. // FASEB J. 1989; 3: 2007-2018.
65. Fuster V., Badimon J.J., Cjesebro J.H.The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndrome. // N. Engl. J. Med. -1992.-Vol. 326.-P. 242-250.
66. Fuster V., Lewis A. Mechanisms leading to myocardial infarction: Insights from studies of vascular biology. // Circulation, 1994: 90: 21262146.-11390. Gallagher PM, Meleady R, Shields DC, Tan KS, McMaster D, Rozen R,
67. Evans A, Graham IM, Whitehead AS. Homocysteine and risk of premature coronary heart disease. Evidence for a common gene mutation. // Circulation. 1996 Nov l;94(9):2154-8.
68. Garthwaite J. Glutamate, nitric oxide and cell-cell signaling in the nervous system. // Trends Neuroscience. 1991. - Vol.14. - P.60-67.
69. Gayagay G, Yu B, Hambly B, Boston T, Hahn A, Celermajer DS, TrentRJ: Elite endurance athletes and the ACE I allele-the role of genes in athletic performance. // Hum Genet 1998, 103:48-50
70. Geller D.A., Lowenstein C.J., Shapiro R.A. Molecular cloning and expression of inducible nitric oxide synthase from human hepatocytes. // Proc Natl Acad Sci USA 1993: 90: 3491-3495.
71. Gibbons G.H., Dzau V.J. The emerging concept of vascular remodeling. //N Engl J Med 1994; 330: 1431-1438.
72. Giroud D., Li JM, Urban P, Meier B, Rutishauer W. Relation of the site of acute myocardial infarction to the most severe coronary arterial stenosis at prior angiography. // Amer. J. Cardiol. 1992; 69: 729-732.
73. Gokce N, Keaney JF Jr, Frei B, et al. Long-term ascorbic acid administration reverses endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease. // Circulation. 1999;99:3234 -3240.
74. Graeber JE, Slott JH, Ulane RE, Schulman JD, Stuart MJ. Effect of homocysteine and homocystine on platelet and vascular arachidonic acid metabolism. // Pediatr Res. 1982;16(6):490-3.
75. Griffith T.M., Edwards D.H., Lewis M.J. et al. The nature ofendothe-lium-derived relaxant factor // Nature 1984. - Vol. 308. - P.645-647.
76. DrexlerH. Nitric Oxide Synthases in the Failing Human Heart: A Dou-bled-Edged Sword? // Circulation.- 1999. Vol. 99. - P.2972 - 2975
77. Hacket D., Davies G., Maseri A. Pre-existing coronary stenosis in patients with first myocardial infarction are not necessary severe. // Europ. Heart J. 1988, 9: 1317-1323.
78. Halcox JPJ, Schenke WH, Zalos G, Mincemoyer R, Prasad A, Waclawiw MA, Nour KRA, Quyyumi A. Prognostic value of coronary vascular endothelial dysfunction. //Circulation. 2002;106:653-658.
79. Hall A. V., Antoniou H., Wang Y. et al. Structural organization of the human neuronal nitric oxide synthase gene (NOS1). // J Biol Chem 1995; 269: 33082-33090.
80. Hambrecht R, Wolf A, Gielen S, et al. Effect of exercise on coronary endothelial function in patients with coronary artery disease. // N Engl J Med. 2000;342:454 -460.
81. Hankey GJ, Eikelboom JW. Homocysteine and vascular disease. // Lancet. 1999 Jul 31;354(9176):407-13.
82. Hasdai D, Gibbons RJ, Holmes DR Jr, Higano ST, Lerman A. Coronary endothelial dysfunction in humans is associated with myocardial perfusion defects. // Circulation. 1997;96:3390 -3395.
83. Hasdai D, Lerman A. The assessment of endothelial function in the cardiac catheterization laboratory in patients with risk factors for atherosclerotic coronary artery disease. // Herz. 1999;24:544 -547.
84. Heilzer T, Just H, Munzel T. Antioxidant vitamin С improves endothelial dysfunction in chronic smokers. // Circulation, 1996: 94: 6-9.
85. Heitzer T, Schlinzig T, Krohn K, Meinertz T, Munzel T. Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease. // Circulation. 2001;104:2673-2678.
86. Heitzer T, Yla Herttuala S, Wild E, et al. Effect of vitamin E on endothelial vasodilator function in patients with hypercholesterolemia, chronic smoking or both. // J Am Coll Cardiol. 1999;33:499 -505.
87. Heitzer Т., Via Herttuala S., Luoma J. et al. Cigarette smoking potentiates endothelial dislunction of forearm resistance vessels in patients with hypercholesterolemia. Role of oxidized LDL. // Circulation. 1996, 93: 1346-1353.
88. Hingorani A.D., Liang C.F., Fatibene J. et al. A common variant of the endothelial nitric oxide synthase (Glu298-Asp) is a major risk factor for coronary artery disease in the UK.//Circulation 1999; 100: 1515-1520.
89. Hingorani AD, Cross J, Kharbanda RK, et al. Acute systemic inflammation impairs endothelium-dependent dilatation in humans. // Circulation. 2000; 102:994 -999.
90. Hingorani AD. Polymorphisms in endothelial nitric oxide synthase and atherogenesis: John French Lecture 2000. // Atherosclerosis 2001;154:521-7.
91. Hutter AM Jr. Is there a left main equivalent? // Circulation. 1980 Aug;62(2):207-ll
92. Iwai N., Ohmichi N., Nakamura Y., Kinoshita M. // DD genotype of the angiotensin-converting enzyme gene is a risk factor for left ventricular hypertrophy.//Circulation. 1994; 90; PP2622-2628.
93. Izumi M, Iwai N, Ohmichi N, Nakamura Y, Shimoike H, Kinoshita M. Molecular variant of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase is a risk factor of ischemic heart disease in the Japanese population. //Atherosclerosis. 1996 Apr 5;121(2):293-4
94. James K. Liao Endothelium and acute coronary syndromes //Clin. Chem., Aug 1998; 44: 1799- 1808
95. Jeerooburkhan N, Jones LC, Bujac S, Cooper JA, Miller GJ, Vallance P, Humphries SE, Hingorani AD. Genetic and environmental determinantsof plasma nitrogen oxides and risk of ischemic heart disease.// Hypertension. 2001 Nov;38(5): 1054-61.
96. Judkins MP. Percutaneous transfemoral selective coronary arteriography. // Radiol Clin North Am. 1968;6(3):467-92
97. Kaplan N. Clinical Hypertension. // W.B. Saunders. 1995. P365.
98. Kaski JC, Elliott PM, Salomone O, Dickinson K, Gordon D, Hann C, Holt DW. Concentration of circulating plasma endothelin in patients with angina and normal coronary angiograms. // Br Heart J. 1995;74(6):620-4.
99. Kaski JC, Elliott PM. Angina pectoris and normal coronary arteriograms: clinical presentation and hemodynamic characteristics. // Am J Cardiol. 1995 Nov 2;76(13):35D-42D
100. Kazuhiro Sase., Michel T. Expression and regulation of endothelial nitric oxide synthase. //TCM 1997; 7(1): 28-37.
101. Keaney JF, Jr, Vita JA. Atherosclerosis, oxidative stress, and antioxidant protection in endothelium-derived relaxing factor action. // Prog Cardio-vasc Dis. 1995;38:129-154.
102. Lahiri D.K., Bye S., Nurberger J.J.Jr. et al.// J. Biol Chem and Biophys Methods. 1992; 25: 193-205.
103. Langille BL. Morphologic responses of endothelium to shear stress: reorganization of the adherens junction. // Microcirculation. 2001 ;8(3): 195206.
104. Lasher TF. Angiotensin, ACE-inhibitors and endothelial control of vasomotor tone. // Basic Research. Cardiol. 1993; 88(SI): 15-24.
105. Lerman A, Burnett JC Jr. Intact and altered endothelium in regulation of vasomotion. // Circulation. 1992;86(suppl III):III-12-II-19.
106. Levine GN, Frei B, Koulouris SN, et al. Ascorbic acid reverses endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease. // Circulation. 1996;93:1107-1113.
107. Libby P, Ridker PM, Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. // Circulation. 2002;105:1135-1143.
108. Libby P. Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary syndromes. // Circulation. 2001;104:365-372.-119147. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes. // Circulation1995;91:2844-50.
109. Little WC, Constantinescu M., Applegate RG et al. Can coronary angiography predict the site of subsequent myocardial infarction in patients with mils-to-moderatecoronary disease? // Circulation 1988: 78: 11571166.
110. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL et al. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholin in athero-sclerotic coronary arteries. // New Engl. J. Med. 1986,315: 1046-1051.
111. Luscher T. Heterogeneity of endothelial dysfunction in hypertension // Eur. Heart 1992. -Vol. 13, suppl. D-P.50-55.
112. Luscher T. The endothelium. Target and promotor of hypertension? // Hypertension 1990.-Vol. 15. - P.482-485.
113. Luscher Т., Noll G. Endothelium-dependent vasomotion in aging, hypertension, and heart failure // Circulation 1993. -Vol.87, suppl 7. - P.97-102.
114. Luscher Т., Vanhoutte P. The endothelium: modulator of cardiovascular function // Boca Raton. FL: CRC Press 1990. - 215P.
115. Luscher T.F. The endothelium and cardiovascular disease a complex relation // N. Engl. J. Med. - 1994. - Vol. 330. - P.1081-1083.
116. Luscher T.F., Seo B.G., Buhler F.R. Potential role of endothelin in hypertension. Controversy on endothelin in hypertension // Hypertension -1993.-Vol. 21.-P.752-757.
117. Luscher T.F., Tanner F.C., Noll G. Lipids and endothelial function: effects of lipid lowering and therapeutic intervention. // Curr Opin Lipidol 1996; 7: 234-240.
118. Luscher TF, Noll G. Is it all in the genes.? Nitric oxide synthase and coronary vasospasm. // Circulation 1999;99:2855-7.
119. Lusher T.F., Barton M. Biology of the endothelium. // Clin. Cardiol, 1997; 10 (suppl 11), II 3-II-10.
120. Lusher T.F., Vanhoutte P.M. The Endothelium: Modulator of Cardiovascular Function. // CRC Press Inc., Boca Raton; 1990:1-228.
121. Lusher T.F.,Barton M. Biology of the endothelium // Clin. Cardiol. -1997. Vol. 20. - suppl II: II-3-II-10.
122. Luzzio G., Biassucci L.M., Gallimore J.R., Gtilli R.L., Rebuzzi A.G., Pepiz M.B., Masera A. Prognostic value of C-reactive protein and serumamyloid A protein in severe unstable angina. I I N. Eng. J. Med.-1994.-Vol. 331.-P. 417-424.
123. Mager A, Lalezari S, Shohat T, Birnbaum Y, Adler Y, Magal N, Shohat M. Methylenetetrahydrofolate reductase genotypes and early-onset coronary artery disease.//Circulation. 1999 Dec 14;100(24):2406-10.
124. Mancini GBJ, Henry GC, Macaya C. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dystunc-tion in patients with coronary artery disease, the TREND study. // Circulation, 1996: 94: 258-265.
125. Marcovina S.M. and Morrisett J.D. Structure and metabolism of lipoprotein^). // Current Opinion in Lipidology, 6:136-145 (1995).
126. Marcovina SM, Koschinsky ML. A critical evaluation of the role of Lp(a) in cardiovascular disease: can Lp(a) be useful in risk assessment? // Semin Vase Med 2002;2:335-44.
127. McLenachan JM, Vita J, Fish DR, Teasure CB, Cox DA, Ganz P, Selwyn AP. Early evidence of endothelial vasodilator dysfunction at coronary branching points. // Circulation. 1990;82:1169 -1173.
128. McNamara DB, Bedi B, Aurora H et al. L-arginine inhibits balloon catheter-induced intimal hyperplasia. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993; 1993:291-296.
129. Midorikawa S, Sanada H, Hashimoto S, Watanabe T. Enhancement by homocysteine of plasminogen activator inhibitor-1 gene expression and secretion from vascular endothelial and smooth muscle cells.
130. Biochem Biophys Res Commun. 2000 May 27;272(1): 182-5.-122175. Moncada S., Palmer R. M. J., Higgs E. A. Nitric oxide: physiology,pathophysiology, and pharmacology // Pharmacol Rev. 1991. - Vol. 43.-P. 109-142.
131. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A. Biosynthesis of nitric oxide from L-arginine: a pathway for the regulation of cell function and communications. // Biochem Pharmacol. 1989; 11:1709-1715
132. Motz W, Vogt M, Rabenau O, Scheler S, Luckhoff A, Strauer BE. Evidence of endothelial dysfunction in coronary resistance vessels in patients with angina pectoris and normal coronary angiograms. // Am J Cardiol. 1991 Oct 15;68(10):996-1003.
133. Mulder HJ, van Geel PP, Schalij MJ, van Gilst WH, Zwinderman AH, Bruschke AV; PREFACE trial. DD ACE gene polymorphism is associated with increased coronary artery endothelial dysfunction: the PREFACE trial. // Heart. 2003 May;89(5):557-8
134. Napoli C, de Nigris F, Palinski W. Multiple role of reactive oxygen species in the arterial wall. // J Cell Biochem. 2001;82:674 -682.
135. Park KW, You KH, Oh S, Chae IH, Kim HS, Oh BH, Lee MM, Park YB. Association of endothelial constitutive nitric oxide synthase gene polymorphism with acute coronary syndrome in Koreans.//Heart. 2004 Mar;90(3):282-5.
136. Pasceri V, Chang J, Willerson JT, et al. Modulation of C-reactive protein-mediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cells by anti-atherosclerosis drugs. // Circulation. 2001; 103: 25312534.
137. Perticone F, Ceravolo R, Pujia A, Ventura G, Iacopino S, Scozzafava A, Ferraro A, Chello M, Mastroroberto P, Verdecchia P, Schillaci G. Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients. // Circulation. 2001; 104:191-196.
138. Poirier О, Mao C, Mallet C, Nicaud V, Herrmann SM, Evans A, et al. Polymorphisms of the endothelial nitric oxide synthase gene—no consistent association with myocardial infarction in the ECTIM study. // Eur J Clin Invest 1999;29:284-90.
139. Porter TR, Sears T, Xie F, Michels A, Mata J, Welsh D, Shurmur S. Intravascular ultrasound study of angiographically mildly diseased coronary arteries. // J Am Coll Cardiol. 1993 Dec;22(7): 1858-65.
140. Prasad A, Halcox JPJ, Waclawiw MA, Quyyumi AA. Angiotensin type 1 receptor antagonism reverses abnormal coronary vasomotion in atherosclerosis. // J Am Coll Cardiol. 2001 ;38:1089 -1095.
141. Prasad A, Narayanan S, Husain S, Padder F, Waclawiw M, Epstein N, Quyyumi AA. Insertion-deletion polymorphism of the ACE gene modulates reversibility of endothelial dysfunction with ACE inhibition. // Circulation. 2000;102:35-41.
142. Quyyumi A.A., Dakak N, Andrews NP, Gilligan DM, Panza JA, Cannon RO III. /Contribution of nitric oxide to metabolic coronary vasodilation in the human heart. //Circulation. 1995. -Vol. 92. - P. 320 -326.
143. Quyyumi AA, Cannon RO III, Panza JA, Diodati JG, Epstein SE. Endothelial dysfunction in patients with chest pain and normal coronary arteries. // Circulation. 1992;86:1864 -1871.
144. Ridker P.M. Inflammation, infection and cardiovackular risk: How good in clinical evidence?//Circulation- 1998.-Vol. 98.-P. 1671 -1674.
145. Ridker PM et al. Prospective study of endogenous tissue plasminogen activator and risk of stroke. // Lancet 1994;343:940-943.
146. Ridker PM, Gaboury CL, Conlin PR et al. Stimulation of plasminogen activator inhibitor in vivo by infusion of angiotensin II. // Circulation. 1993; 87: 1969-1973.
147. Ridker PM. High-sensitivity C-reactive protein: potential adjunct for global risk assessment in the primary prevention of cardiovascular disease. // Circulation. 2001; 103:1813-1818.
148. Rigat В., Hubert C., Corvol P., Soubrier F. / PCR detection of the insertion/deletion polymorphism of the human angiotensin converting enzyme gene //Nucleic. Acid. Res. 1992; 20; 1433.
149. Robert M.F., Pharm D., Francesco Cosentino, Ton J. Rabelink. Atherosclerosis and the two faces of endothelial nitric oxide synthase. // Circulation 1998; 97: 108-112.
150. Rodgers GM, Conn MT. Homocysteine, an atherogenic stimulus, reduces protein С activation by arterial and venous endothelial cells. // Blood. 1990 Feb 15;75(4):895-901.
151. Rodgers GM, Kane WH. Activation of endogenous factor V by a homo-cysteine-induced vascular endothelial cell activator. // J Clin Invest. 1986 Jun;77(6): 1909-16.
152. Rodriguez J.A. Homocysteine induces tissue inhibitor of metallopro-teinase-1 expression in vascular smooth muscle cells. // Eur Heart J. -1999. -20.-P397.-126208. Ross R. Atherosclerosis—an inflammatory disease. // N Engl J Med.1999;340:115-126.
153. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. // Nature 1993.- Vol. 362. - P. 801 - 809.
154. Ross R., Atherosclerosis: A Defense Mechanism Gone Awry., // American J Path, 14: 987-1002(1993).
155. Rossi GP, Cavallin M, Nussdorfer GG, Pessina AC. The endothelin-aldosterone axis and cardiovascular diseases. // J Cardiovasc Pharmacol. 2001 Nov;38 Suppl 2:S49-52.
156. Rudic RD, Bucci M, Fulton D, Segal SS, Sessa WC. Temporal events underlying arterial remodeling after chronic flow reduction in mice: correlation of structural changes with a deficit in basal nitric oxide synthesis. // Circ Res. 2000 9;86(11):1160-6.
157. Samani N.J., O'Toole L., Martin D., Rai H., Fletcher S., Lodwik D. Insertion/deletion polymorphism in the angiotensin-converting enzyme gene and risk of and prognosis after myocardial infarction. // J. Am. Coll. Cardiol. 1996; 28; PP. 338-344.
158. Schachinger V, Britten MB, Zeiher AM. Prognostic impact of coronary vasodilator dysfunction on adverse long-term outcome of coronary heart disease. //Circulation. 2000;101:1899-1906.
159. Schachter F, Faure-Delanef L, Guenot F, Rouger H, Froguel P, Lesueur-Ginot L, Cohen D: Genetic associations with human longevity at the APOE and ACE loci. // Nat Genet 1994, 6:29-32
160. Schuster H, Wienker TF, Stremmler U, Noll B, Steinmetz A, Luft FC: An angiotensin-converting enzyme gene variant is associated with acute myocardial infarction in women but not in men. // Am J Cardiol 1995, 76:601-603
161. Seiler C, Kirkeeide RL, Gould KL. Basic structure-function relations of the epicardial coronary vascular tree. Basis of quantitative coronary arteriography for diffuse coronary artery disease. // Circulation. 1992 Jun;85(6): 1987-2003.
162. Smith LR, Harrell FE Jr, Rankin JS, Califf RM, Pryor DB, Muhlbaier LH, et al. Determinants of early versus late cardiac death in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery. // Circulation 1991;84:245-53.
163. Smith P.D., Steeds R., Channer K., Samani N.J. Constitutive endothelial nitric oxide synthase polymorphism and risk of myocardial infarction. // Congress of the European society of Cardiology, 20-th. Barselona 1998; Abstaract: 2063.
164. Snyder S.H., Bredt D.S. Biological roles of nitric oxide. // Sci Am 1992. -Vol.266.-P.68-71.
165. Staessen J.A., Ginocchio G., Wang J.G., Saavedra A.P., Soubrier F., Vli-etinck R., Fagart R. Genetic variability in the renin- angiotensin system: prevalence of alleles and genotypes. // J. Cardiovasc. Risk 1997; 4 (5-6) PP401-422.
166. Stefansson S., Haudenschild C.C., Lawrence D.A. Beyond fibrinolisis: the role of plasminogen activator inhibitor and vitronectin in vascular wound healing. // Trends Cardiovasc. Med. 1998. - Vol.8. - P.175- 180.
167. Suwaidi JA, Ilamasaki S, Higano ST, et al. Long-term follow-up ofpa-tients with mild coronary artery disease and endothelial dysfunction.// Circulation. 2000; 101:948 -954.
168. Taddei S, Virdis A, Ghiadoni L, Sudano I, Salvetti A. Effects of antihypertensive drugs on endothelial dysfunction: clinical implications. // Drugs.2002;62:265-284.
169. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L. et al. Aging and endothelial function in normotensive subjects and patients with essential hypertension. // Circulation 1995; 91: 1981-1987.
170. Takase B, Uehata A, Akima T, Nagai T, Nishioka T, Hamabe A, Sato-mura K, Ohsuzu F, Kurita A. Endothelium-dependent flow-mediatedvasodilation in coronary and brachial arteries in suspected coronary artery disease. // Am J Cardiol. 1998;82:1535-1539.
171. Ting HH, Timimi FK, Boles KS et al. Vitamin С improves endothelium-dependent vasodilation in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. // J. Clin. Invest. 1996: 97: 22-28.
172. Ting HH, Timimi FK, Haley EA, et al. Vitamin С improves endothelium-dependent vasodilation in forearm resistance vessels of humans with hypercholesterolemia. //Circulation. 1997;95:2617-2622.
173. Tiret L, Kee F, Poirier O, Nicaud V, Lecerf L, Evans A, Cambou J-P, Arveiler D, Luc G, Amouyel P. Deletion polymorphism in angiotensin-converting enzyme gene associated with parental history of myocardial infarction. // Lancet. 1993;341:1991-1992.
174. Tousoulis D., Tentolouris C., Crake T. et al. Basal and flow-mediated nitric oxide production by atheromatous coronary arteries. //J Am Coll Cardiol. 1997; 29: pp. 1256-1262.
175. Vane J.R., Anggard E.E., Batting R.M. Regulatory functions of the vascular endotnelium. New England Journal of Medicine, 1990: 323: 27-36.
176. Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction and atherosclerosis. //Eur Heart J. 1997; 18(Suppl E): pp. E19-E29.
177. Vanhoutte P.M. How to assess endothelial function in human blood vessels.//J Hypertens 1999; 17: 1047-1058.
178. Vanhoutte P.M., Boulanger C.M., Mombouli J.V. Endothelium-derived relaxing factors and converting enzyme inhibition. //Am J Cardiol. 1995; 76: pp. 3E-12E.
179. Vanhoutte PM, Mombouli JV. Vascular endothelium: vasoactive mediators. // Prog. Cardiovase. Dis., 1996; 39: 229-238.
180. Vaughan D.E., Rouleau J-L., Ridker P.M. et al. Effects of ramipril on plasma fibrinolytic balance in patients with acute anterior myocardial infarction. // Circulation, 1997; 96: 442-447.
181. Vaughan DE, Lazos SA, Tong K. Angiotensin II regulates the expresiion of plasminogen activator inhibitor-1 in cultured endothelial cells. // J. Clin. Invest. 1995; 95: 995-1001.
182. Vaughan DE. Endothelial function, fibrinolysis, and angiotensyn-converting enzym inhibition. // Clin. Cardiology. 1997; 20 (SII): II-34-II-37.
183. Verma S., Fedak P.W.M., Weisel R.D., Fundamentals of Endothelial Function for the Clinical Cardiologist //Circulation. 2002. Vol.105. -P.546 - 549
184. Vogel R.A. Coronary risk factors, endothelial function, and atherosclerosis: a review. // Clin Cardiol 1997; 20: 426-432.
185. Vogel RA, Coretti MC, Ploinic GD. Effect of single high-fat meal on endothelial hinction in healthy subject. // Amer. J. Cardiol. 1997; 79: 350354.
186. Vogel RA, Corretti MC. Estrogens, progestins, and heart disease: can endothelial function divine the benefit? // Circulation. 1998;97:1223-1226.
187. Vogel RA. Cholesterol lowering and endothelial function. // Am J Med. 1999; 107:479 -487.
188. Wald DS, Law M, Morris JK. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis. // BMJ. 2002 23;325(7374): 1202.
189. Wang H, Yoshizumi M, Lai K, Tsai JC, Perrella MA, Haber E, Lee ME. Inhibition of growth and p21ras methylation in vascular endothelial cells by homocysteine but not cysteine. // J Biol Chem. 1997 Oct 3;272(40):25380-5.
190. Wang X.L., Mahaney M.C., Siew A. et al. Genetic Contribution of the Endothelial Constitutive Nitric Oxide Synthase Gene to plasma Nitric Oxide Levels. //Arterioscler Thromb Vase Biol 1997; 17: 3147-3153.
191. Wang X.L., Cai H, Cranney G, Wilcken DE. The frequency of a common mutation of the methionine synthase gene in the Australian population and its relation to smoking and coronary artery disease. // J Cardiovasc Risk. 1998 Oct-Dec;5(5-6):289-95.
192. West M.J., Summers K.M., Wong K.K., Burstow D.J. Renin-angiotensin system gene polymorphisms and left ventricular hypertrophy. The case against an association. // Adv Exp Med Biol.-1997.-Vol.432.-P.l 17-22.
193. Wuyts В., Delanghe J., De Buyzere M. Angiotensin I-converting enzyme insertion/deletion polymorphism: clinical implications. // Acta Clin Belg.-1997.-Vol.52.-P.338-49.
194. Xu D., Neville R., Finkel T. Homocysteine accelerates endothelial cell senescence. // FEBS Lett.- 2000.-Vol.470.-P.20-4.
195. Yoshimura M., Yasue H., Nakayama M., Shimasaki Y., Sumida H., Sugi-yama S. A missense Glu298Asp variant in the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary spasm in the Japanese. // Hum Genet.-1998.-Vol. 103 .-P.65-9.
196. Zeiher A.M., Fisslthaler В., Schray-Utz B. Nitric oxide modulates the expression of monocyte chemoattractant protein 1 in cultured human endothelial cells. // Circulat Res.- 1995.-Vol.76.-P.980-986.
197. Zeiher A.M., Drexeler H., Wollschlyger H., Just H. Modulation of coronary vascular tone in humans: progressive endothelial dysfunction with different early stages of coronary atherosclerosis. // Circulation-1991-Vol.83-P.391-401.
198. Zeiher A.M., Drexler H., Wollschlager H., Just H. Endothelial dysfunction of the coronary micro vasculature is associated with impaired coronary blood flow regulation in patients with early atherosclerosis. // Circulation- 199 l-Vol.84-P. 1984 -1992.
199. Zeiher A.M., Krause Т., Schachinger V. Impaired endothelium-dependent vasodilation of coronary resistance vessels is associated with exercise-induced myocardial ischemia. // Circulation-1995-Vol.91-P. 2345-2352.
200. Zeiher A.M., Schachinger V. Long-term cigarette smoking impairs endo-theliu in-dependent coronary arterial vasodilator function. // Circulation-1995-Vol.92-P. 1094-1100;
201. Zhang H., Snead C. Nitric oxide differentials regulares induction of type II nitric oxide synthase in rat vascular smooth muscle cells versus macrophages. //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.- 2001-Vol.21-P.529-535.