Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Структурно-функциональные показатели сердечно-сосудистой системы, функция В-клеток и их динамика под влиянием комплексной терапии у женщин с артериальной гипетрензией в сочетании с сахарным диабетом 2

На правах рукописи

ооздуеава

ЕЛСУКОВА Ольга Сергеевна

СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ, ФУНКЦИЯ 0-КЛЕТОК И ИХ ДИНАМИКА ПОД ВЛИЯНИЕМ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ У ЖЕНЩИН С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-го ТИПА

14.00.06 - Кардиология 14.00.03 - Эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 7

ПЕРМЬ-2009

003476969

Работа выполнена на курсе эндокринологии кафедры факультетской терапии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Кировская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

доктор медицинских наук, профессор Соловьёв Олег Владимирович (ГОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия» МЗ РФ) кандидат медицинских наук, доцент Онучин Сергей Геннадьевич (ГОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия» МЗ РФ) доктор медицинских наук, профессор Максимов Николай Иванович (ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Росздрава) доктор медицинских наук, профессор Смирнова Елена Николаевна (ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия» Росздрава) Ведущая организация: ГОУ ДНО «Российская государственная медицинская академия последнпломного образования»

Защита состоится г. в _ часов на заседании

диссертационного Совета Д 208.067.02 при ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Куйбышева, д. 39.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «ПГМА» по адресу: 614600. г. Пермь, ул. Коммунистическая, д. 26.

Автореферат разослан гЯ^гЬ'с/О 2009 г.

Научный руководитель:

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ученый секретарь диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор

Щекотов В. В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Прогрессивное развитие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у пациентов с сахарным диабетом (СД) в сравнении с обшей популяцией вызывает потребность в анализе причин этой трагической связи и поиске возможностей её предотвращения. Являясь одним из наиболее распространённых хронических заболеваний СД, представляет реальную угрозу для здоровья и качества жизни (КЖ) населения. Это связано с тем, что нет действенных средств, способных остановить эпидемию СД. Более 200 млн. человек в мире страдают этим заболеванием, из них 80-90% имеют СД 2-го типа. Артериальная гипертензия (АГ) в Российской Федерации (РФ) остается одной из наиболее значимых медикр-социальных проблем. Это обусловлено как широким распространением данного заболевания (около 40% взрослого населения РФ имеет повышенный уровень артериального давления (АД)), так и отсутствием эффективного контроля АД, и высокой летальности от инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) (Шальнова С.А., Баланова Ю.А., 2006). Необходимо отметить, что среди пациентов СД 2-го типа АГ встречается в 3-4 раза чаще, чем среди лиц, не страдающих диабетом, и является важным фактором развития и прогрессирования сосудистых осложнений (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2005; Сунцов Ю.И., 2009). Сочетание АГ и СД 2-го типа приводит к формированию наиболее неблагоприятных вариантов гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ), что существенно повышает риск внезапной кардиальной смерти (Banni R.M., 2003; Шестакова М.В., 2005; 2006). Сопряженность СД 2-го типа с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений дала основание Американской кардиологической ассоциации (AHA) причислить диабет к ССЗ (2006). Известно, что развитие СД 2-го типа обусловлено нарушением двух механизмов -снижением чувствительности периферических тканей к действию инсулина или инсулинорезистентностью (ИР) и нарушением секреции инсулина вследствие недостаточной функции ß-клеток. Индивидуальное сочетание этих двух проблем определяет особенности течения данного заболевания и эффективность проводимой терапии (Reaven, 1999; De Fronzo R.A., 1999; Groop L.C., 1999; Butler A.E., et al., 2003; Аметов A.C., 2004; 2008; Weir G.C., et al., 2004). Доказано, что прогрессирование СД 2-го типа связано с ежегодным снижением секреции инсулина ß-клетками поджелудочной железой на 5-10% и одномоментным увеличением ИР (Kahn S., 1996; Del Prato S., 2003). Немаловажную роль в прогрессиро-вании ухудшения функции ß-клеток играют "глюкозотоксичность" и "липоток-сичность" на фоне длительной декомпенсации СД. Следует учитывать, что большинство больных СД 2-го типа находятся длительное время в состоянии постоянной гипергликемии, которая способствует развитию атеросклероза, дисфункции эндотелия, прогрессированию дислипидемии, соответственно прогрес-сированию сердечно-сосудистых осложнений, снижению КЖ, развитию депрессии (Bretzel R.G. et al., 1998; Weissman M.M. et al., 1991; Remick R.A., 2002; Nathan D., 2008). Установлено, что наличие депрессии, в свою очередь, усугубляет патологические метаболические сдвиги, и приводит к прогрессированию СД (Lusthman Р., 2000). При этом ни один из известных изучавшихся методов лечения не приостанавливает прогрессирование болезни, не обеспечивает адекватного контроля углеводного обмена на протяжении длительного времени (UK.PDS

Group 1993; 1995: 1998: 2008). Так, не доказаны преимущества комбинированной терапии СД 2-го типа перед монотерапией пероральными сахароснижающими средствами, не решён вопрос влияния производных сульфонилмочевины (ПСМ) и бигуанндов на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений и смертность, не решена проблема хронической передозировки ПСМ и развития к ним резистентности (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2006; Балаболкин М.И., 2007). Неблагоприятные последствия усиливаются при сочетании гипергликемии, высокого АД, ИР, ожирения, дислипидемии, нарушений фибринолиза. Соответственно СД 2-го типа - хроническое гетерогенное и постоянно прогрессирующее заболевание и воздействие только на один фактор риска ССЗ не может полностью предупредить поражение всего сосудистого русла при СД, снизить риск развития инфаркта, уменьшить частоту инсультов (Turner RC., 1999; Stevens RJ, 2001; St John Sutton M., 2002; Stefan N., 2002; Patel A., 2008). В последнее десятилетие большое внимание уделяется проблемам заболеваний, ассоциированным с полом больного. В европейских популяциях выявлена более высокая распространённость СД 2-го типа среди женщин старшего возраста, чем среди мужчин того же возраста (The DECODE Study Group, 2003). Во Фрамингемском исследовании установлено, что у женщин с СД частота возникновения ИБС не отличается от таковой у мужчин сопоставимого возраста (СД нивелирует половые различия частоты развития ИБС). При этом развитие данного заболевания связано с 2-4-кратным увеличением риска ССЗ и мозгового инсульта у мужчин и 5-7-кратным увеличением его у женщин. Общий риск сердечно-сосудистой смертности у женщин с СД выше в 3-6 раз по сравнению с таковыми без СД (Peterson S., 2003). Возможно, количественный вклад отдельных факторов риска в развитие ССЗ у мужчин и женщин различается. Кроме того, при одинаковом лечении у женщин отмечается меньший эффект воздействия на факторы риска (Gouni-Bertold I., 2008). Следует отметить, что влияние медикаментозной терапии в большинстве исследований оценивалось преимущественно на мужской популяции. Кроме того, большую часть популяции пожилого возраста с СД 2-го типа и АГ составляют женщины. Следовательно, поиск рациональных вариантов терапии для этой категории пациентов является актуальным.

Цель работы. Изучить динамику структурно-функциональных показателей сердечно-сосудистой системы, функции ß-клеток, инсулинорезистентности, качества жизни у женщин с декомпенсированным сахарным диабетом 2-го типа и артериальной гипертензией и дать сравнительную оценку изученным вариантам саха-роснижаюшей терапии в составе комплексного многофакторного лечения.

Задачи исследования.

1. Изучить кпинико-метаболические показатели, функцию ß-клеток, выраженность инсулинорезистентности, контроль артериальной гипертензии, качество жизни у женщин с декомпенсированным СД 2-го типа и артериальной гипертензией.

2. Изучить особенности структурно-функциональных показателей миокарда ЛЖ, толщину комплекса интима-медиа и оценить риск возникновения сердечнососудистых осложнений у женщин с декомпенсированным СД 2-го типа и артериальной гипертензией.

3. Изучить особенности взаимодействия основных клинико-метаболических параметров, инсулинорезистентности и структурно-функциональных показа те-

лей миокарда ЛЖ у пациенток с декомпенсированным СД 2-го типа и артериальной гипертензией.

4. Оценить динамику клинико-метаболических параметров, структурно-функциональных показателей миокарда ЛЖ, качества жизни у пациенток с декомпенсированным СД 2-го типа и артериальной гипертензией при использовании различных сахароснижаюших препаратов в составе комплексной многофакторной терапии в течение 12 месяцев.

5. Дать сравнительную оценку изучаемым вариантам сахароснижающей терапии в составе комплексного многофакторного лечения в течение 12-и месяцев.

Научная новизна. Впервые в клинических условиях проведено комплексное рандомизированное, сравнительное, проспективное (12 месяцев) исследование с динамической оценкой клинико-метаболических параметров, структурно-функциональных показателей миокарда ЛЖ, толщины комплекса интима-медиа (КИМ) сонной и бедренной артерий, качества жизни, депрессии у женщин с декомпенсированным более года СД 2-го типа и АГ при использовании различных сахароснижающих препаратов в составе комплексной многофакторной терапии.

Выявлена взаимосвязь между структурно-функциональными показателями сердечно-сосудистой системы с длительностью СД и АГ, антропометрическими показателями, выраженностью ИР, гиперинсулинемией, НЬА|С, величиной альбуминурии и толщиной КИМ сонной артерии.

Впервые показано уменьшение диастолической дисфункции ЛЖ на фоне применения метформина как в монотерапии, так и в комбинации с гликлазидом МВ либо с инсулином в течение 12-и месяцев наблюдения у женщин с предшествующей более 1 года декомпенсацией СД 2-го типа и АГ.

Впервые установлено уменьшение гипертрофии миокарда ЛЖ при использовании в течение 12-и месяцев метформина с гликлазидом МВ у женщин с предшествующей более 1 года декомпенсацией СД 2-го типа в сочетании с АГ.

Выявлено, что улучшение КЖ и уменьшение выраженности депрессии в течение 12-и месяцев наиболее выражено при использовании метформина в комбинации с гликлазидом МВ либо инсулином.

Практическая значимость работы. В ходе исследования установлено, что применение в течение 12 месяцев комбинированных вариантов сахароснижающей терапии с использованием сенситайзеров (метформин) в составе комплексного многофакторного лечения пациенток с длительностью СД 2-го типа более 5 лет, декомпенсацией диабета в анамнезе и АГ, обеспечивает достижение целевых показателей углеводного, липидного обменов, коррекцию ИР, контроль АД, уменьшение толщины КИМ сонных и бедренных артерий, улучшение структурно-функциональных показателей миокарда ЛЖ, снижение сердечно-сосудистого риска, улучшение КЖ и уменьшение депрессии. Выявлено, что у женщин с декомпенсированным СД 2-го типа в сочетании с АГ использование метформина в комбинации с гликлазидом МВ в составе комплексной многофакторной терапии имеет преимущества в контроле параметров углеводного обмена, коррекции ИР с восстановлением чувствительности к инсулину и улучшением функции р-клеток, а также способствует обратному ремоделированию и уменьшению диастолической дисфункции ЛЖ.

Показано, что недостаточная коррекция ИР, в течение 12 месяцев, у паци-

снток с длительно декомпенсмрованным СД 2-го типа и АГ является причиной отсутствия достижения целевых значений лечения СД, что требует усиления фармакологической терапии с использованием сенситайзеров.

Продемонстрировано, что обучение пациенток с декомпенсмрованным СД 2-го типа и АГ. при качественном мониторинге в течение 12 месяцев, независимо от длительности диабета способствует созданию мотивации на достижение целевых значений лечения", значительному уменьшению депрессии и повышению КЖ.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У женщин с декомпенсированным СД 2-го типа и артериальной гипер-тензией выявлено преобладание концентрической гипертрофии миокарда ЛЖ и диастолической дисфункции ЛЖ, изменения липидного спектра, утолщение комплекса интима-медиа сонной и бедренной артерий ассоциированные с уровнем альбуминурии, инсулинорезистентностью, длительностью СД 2-го типа и артериальной гипертензии, уровнем систолического АД, абдоминальным ожирением.

2. Для пациенток с декомпенсированным СД 2-го типа и артериальной ги-пертензией, эффективными являются комбинированные варианты сахаросни-жающей терапии с использованием сенситайзеров из группы метформина в составе комплексного многофакторного лечения, обеспечивающие улучшение углеводного и липидного обменов, снижение АД, улучшение структурно-функциональных показателей миокарда левого желудочка, уменьшение инсули-норезистентности, снижение сердечно-сосудистого риска, улучшение качества жизни и уменьшение депрессии.

3. При длительном наблюдении установлено, что использование метформина в комбинации с гликлазидом MB у женщин с декомпенсированным СД 2-го типа и артериальной гипертензией имеет преимущества перед другими вариантами терапии.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в клиническую практику эндокринологического отделения МУЗ ГБ №7. г. Кирова, МУЗ КГБ №1 г. Кирова, ОГУЗ Кировского областного кардиологического диспансера, МУЗ «Северная городская клиническая больница» г. Кирова. Результаты исследования используются в учебном процессе студентов 5, 6 курсов лечебного и педиатрического факультетов на курсе эндокринологии кафедры факультетской терапии, в подготовке клинических интернов, ординаторов, слушателей ИПО.

Связь работы с научными программами, планами, темами. Диссертация выполнена в соответствии с планом научной работы кафедры: «Оптимизация лечения СД 2-го типа и профилактика микро- и макрососудистых осложнений».

Личный вклад соискателя. Автор лично участвовала в скрининге больных, в комплексном динамическом (12 месяцев) лабораторно-инструментальном исследовании, оценивала эффективность лечения, проводила обучение пациенток, обработку и анализ ответов на опросники, самостоятельно интерпретировала полученные результаты и проводила их статистическую обработку.

Апробация работы. Представленные в работе результаты доложены на «V Всероссийском конгрессе эндокринологов» (Москва, октябрь 2006); на X итоговой межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Молодежь и медицинская наука в XXI веке» (Киров, май 2007); на конференции «Вятского кардиологического общества» (Киров. октябрь 2007); на конференции молодых учёных и специалистов «Актуаль-

ные вопросы современной эндокринологии» (Москва, октябрь 2008): на XI итоговой открытой межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Молодежь и медицинская наука в XXI веке» (Киров, апрель 2009). Апробация диссертации проведена 11 июня 2009 года на межкафедральном заседании ГОУ ВПО «Кировская ГМА МЗ РФ».

Публикации. По теме диссертации опубликовано 40 печатных работ. В том числе 6 статей, 4 из которых включены в список изданий, рецензируемых ВАК РФ; 34 тезиса (7 - в виде докладов); 1 монография; 1 учебно-методическое пособие.

' Объём и структура диссертации. Материал диссертации изложен на 180 страницах машинописного текста. Диссертация состоит из введения, пяти глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя цитируемой литературы, включающего 34 отечественных и 165 иностранных источников, иллюстрирована 29 рисунками и 72 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. В основу исследования положены результаты клинического сравнительного, открытого, проспективного (12 месяцев), рандомизированого исследования, в которое после получения информированного согласия, было включено 182 женщины с декомпенсированным более 1 года СД 2-го типа (НЬА1с 10,77±1,74%) в сочетании с А Г, в возрасте от 40 до 75 лет (средний возраст 61 год), с избыточным весом или абдоминальным ожирением (ИМТ -31,89±6,09 кг/м2, ОТ - 104,7±13,21 см) и наличием дислипидемии (ОХС - 6,45±1,45 ммоль/л, ХС ЛПНП - 3,85±1,16 ммоль/л, ХС ЛПВП - 1,10±0,20 ммоль/л, ТГ -3,18±1,01 ммоль/л, ИА - 4,86±1,47). Диагноз и степень тяжести СД2 устанавливали в соответствии с диагностическими критериями ВОЗ (1999) (Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, 1999). Большинство пациенток имели длительность СД более 5 лет (63,8%; п=116), медиана длительности составила 7[4;14] лет; средняя степень тяжести заболевания выявлена у 48% (п=88), тяжёлая - у 52% (п=94) больных. Диабетическая нефропатия диагностирована у 52,2% пациенток, диабетическая ретинопатия - 65,4% пациенток, диабетическая сенсомоторная нейропатия - 94,5% пациенток, вегетативная нейропатия - 23,1% пациенток, жировой гепатоз - 46,7% пациенток, ИБС - 59,9% пациенток, церебральный атеросклероз - 57,1% пациенток, макроангиопатия нижних конечностей - 68,1% пациенток.

Наличие и степень АГ верифицировали в соответствие с классификацией ВНОК (2004). Динамический контроль АГ осуществлялся согласно рекомендациям ВОЗ, ВНОК (2004) на основании измерения офисного АД, данных самоконтроля пациентом при 4-6 кратном измерении. Рассчитывали среднесуточное систолическое (САД) и диастолическое АД (ДАД), среднее АД по формуле: среднее АД=((САД-ДАД)/3)+ДАД, позволяющего косвенно оценить функциональный почечный резерв у пациентов СД и диабетической нефропатией (Дедов И.И., Шеста-кова М.В., 2000). Целевой уровень АД у пациентов с СД2 и АГ при отсутствии протеинурии - менее 130/80 мм рт.ст., при протеинурии - менее 125/75 мм рт.ст. Медиана длительности АГ - 15[10;20] лет, уровень САД - 160,9±22,47 мм рт.ст., ДАД - 94,1±8,88 мм рт.ст., среднее АД - 116,7±13,09 мм рт.ст. По величине повышения АД преобладали пациентки с 1 (44%; п=80) и 2 (29,7%; п=54) степенью АГ

ь

(7.i.7%: n 134). 3 степень АГ имели 26,3% (п=48) пациенток. Определяли индекс массы тела (ИМТ. кг/м2). окружность талии (ОТ. см). Диагноз ожирение устанав-лин;ши в соответствии с классификацией международной группы по изучению ожирения (ВОЗ. 1997). Средняя длительность ожирения составила 17,2±5,21 лет.

В исследование не включались пациентки, имеющие СД 1-го типа, вторичный СД, нарушения функции щитовидной железы, острый инфаркт миокарда и ОНМК на момент исследования, дилятационную кардиомиопатию, фибрилляцию предсердий, ХОБЛ, цирроз печени, хронические гепатиты, СКФ менее 30 мл/мин/1,73м3, наличие критической ишемии нижних конечностей, беременность, кормление грудью, алкоголизм, установленный диагноз онкозаболевания, юридическую неспособность и неспособность понимать характер, возможные последствия исследования, отсутствие желания к сотрудничеству. После анализа причин декомпенсации СД 2-го типа и отсутствия контроля АГ, методом случайных чисел (рис.1) больные были рандомизированы на 4 группы с различными вариантами сахароснижаюшей терапии (ССТ): 1-я группа (п=46) - использовалась монотерапия метформином (Сиофор, 1,5-2,5 гр./сутки; "Berlin-Chemie AG/Menarini Group", Германия) (М); 2-я группа (п=47) - комбинация метформина (Сиофор, 1,52,5 ip/сутки) и гликлазида MB (диабетон MB, 30-90 мг/сут; "Les Laboratories Servier", Франция) (М+Г); 3-я группа (п=44) - комбинированная терапия метформином (Сиофор, 1,5-2,5 гр/сутки) и инсулином пролонгированного действия (инсулин протафан НМ, 0,2-0,4 ЕД/кг веса/сутки; "Novo Nordisk", Дания) (М+И); 4-я группа (п=45) - монотерапия инсулином (И) (введение инсулина пролонгированного действия (протафан НМ 0,2-0,4 Ед./кг/сутки) 2/3 перед завтраком и 1/3 - перед сном и инъекции инсулина короткого действия (актрапид НМ, "Novo Nordisk", Дания) перед основными приёмами пищи с учётом потребляемых хлебных единиц.

Рисуиок 1. Дизайн исследования

Пациентки были сопоставимы по возрасту, длительности и степени тяжести СД 2-го типа, стандартизированы по антигипертензивной, гиполипидемической

терапии и терапии ИБС (рис.1, табл.1). Для сравнительной оценки исходных ЭхоКГ - показателей в качестве группы контроля были отобраны 40 женшин без СД 2-го типа и АГ (средний возраст 60,2±9,53 лет, р=0,89 в сравнении с пациентками с СД 2-го типа и АГ; ИМТ 30,7±5,1 кг/м2, р=0,76; ОТ 106,6±5,8 см, р=0,28; САД 120,9±8,8 мм рт.ст. (р<0,001); ДАД 73,9±5,9 мм рт.ст. (р<0,001), ОХС 5,15±0,78 ммоль/л (р<0,001). Эффективность проводимой терапии оценивали при контрольных визитах через 1,3, 6, 9 и 12 месяцев (рис.1.).

Концентрацию глюкозы в капиллярной крови оценивали глюкозооксидаз-ным методом; гликозилированный гемоглобин (НЬА]С,%) иммунотурбидимит-рическим методом. Уровень инсулина (норма 2-25 мкМе/мл) и С-пептида (норма 1,1-5 нг/мл) определяли иммунохемилюминесцентным методом. Рассчитывали индекс ИР (Н0МА1 [Rindex) по уровню инсулина (мкМе/мл) и глюкозы (ммоль/л); Н0МА1 IRindex более 2,77 оценивали, как ИР (Чазова И.Е., 2004; Wallace Т., 2004). С помощью компьютерной модели оценивали HOMA21Rindex (норма 1), функциональную способность Р-клетки поджелудочной железы (НОМА2-%В, норма 100%) и чувствительность к инсулину (HOMA2-%S, норма 100%) (Wallace Т., 2004). Модель НОМА2 отражает логарифмическую зависимость функции р-клетки поджелудочной железы, чувствительности к инсулину периферических тканей и ИР от уровня гликемии, и позволяет вычислить эти показатели с помощью концентрации инсулина, С-пептида и гликемии от 1 до 25 ммоль/л (Wallace Т., 2004). Общий холестерин (ОХС, ммоль/л), триглицери-ды (ТГ, ммоль/л), холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП, ммоль/л) определяли стандартным методом, с последующим расчетом ХС ЛПНП по формуле W. Friedewald (1972). Экскрецию альбумина с мочой (МАУ) за сутки выявляли иммунотурбидиметрическим методом. Скорость клубочковой фильтрации определена по формуле Кокрофта-Голта (мл/мин) и стандартизирована к площади поверхности тела (1,73м2).

Наличие и выраженность диабетической сенсомоторной нейропатиии (ДН) определяли при помощи модифицированных посимптомных опросников NSS, TSS (Young LH., 1991). Для объективизации неврологических проявлений, использовали модифицированную шкалу нейропатического дисфункционального счета (NDS) (Ziegler D., 1996). Диагностика диабетической ретинопатии (ДР) осуществлялась на основании данных описания глазного дна представленного опытным офтальмологом при прямой офтальмоскопии при расширенных зрачках. ДР классифицировали в соответствии критериями ВОЗ с выделением не-пролиферативной, препролиферативной и пролиферативной ДР (Kohner Е.М., Porta М., 1992). Диабетическую макроангиопатию артерий нижних конечностей диагностировали клинически (отсутствие пульса на артериях стопы, анамнез перемежающей хромоты, наличие болей покоя) и на основании изменений, выявленных методом м ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) и сегментарной допплероманометрии (аппарат «Vivid-З Pro», General Electric, США) (Международное соглашение по диабетической стопе, 2000). Для измерения толщины КИМ бедренной артерии сканировали дистальную часть (10-20 мм) правой и левой общих бедренных артерий (ОБА) в продольном сечении. Измерение проводилось трижды в различных сердечных циклах с вычислением среднего арифметического значения.

s

Таблица 1

kVni и к ко-, nn'xipai прими характеристика иаииеигок исследуемых групп (и—182)

MoKaiarc.Ti. 1 1 р. (М) (п=46) 2 rp. (М+Г) (n=47) 3i p.(,Vl+II)j 4 i p. (II) (n=44) | (n=45) P

Ночраег. Jiei (Mis) 59,4±9.16 62,3±8.49 61.4i8,01 61,1 ±8,48 0,43e ;

Длительность С Д. ЛС1 (Mc|Qi;QiJ) ИМ Г. KI/MMNUS)......... 7(3:14] 32.8±6,41 7(3.5:l2,5j 8(6:13] 9(4:15] 0.31 * ! 0,64*1

32.1 ±4,57 32,3i5.72 31,li7,64

Ожирение, п (%) 33(71%) 30 (64%) 29 (66%) 19(45%) 0.09" 1

ОТ, см (Mis) Длительность ЛГ. ле г (Me[Qi;Qi|) 106,6±13,58 106,1± 10,28 105,5± 11,56 101.6±16,65 0,19"

2018:221 15(9:20] I5(10;20] 14[8;20] 1.0'

САД. мм рт.ст. (M±s) 15 5± 19,76 164±24,4 I61±22,12 I6I±23,22 0.34"

ДЛД, мм рт.ст. (M±s) 93,8i8,24 93,7±9,84 93,2i8,53 94,9±8,31 0,84*

Среднее ЛД мм рт.ст. (Mis) 114i 10.91 118i 16,93 115±l 0,74 117± 12.09 0.63"

Инсулин. мкГгл/мл (Mis) 13,86±4,96 12,68±4,95 13,15i5,72 12,80±5,12 0,69"

С'-иептид г/мл (Mis) 3,56±l,40 3,17±l.l7 3,U±1,16 2,93±1,13 0,09*

110MA1IR (M±s) 6,3il,8l 5,8±1,82 6,4±1,67 6,2±1,84 0,39*

НОМА 2IR(Ins),(M±s) 2,1 Ii0,98 2,05i0,87 2,I4iO,92 2,06±0,82 0,96*

1 ЮМЛ2%Р(С) (M±s) 47,12±19,87 41,02±16,5 40,21il6,28 39,12±16,79 0,13*

IK)MA2%S(lns) (Mis) 49,95±18,19 50,81 ±20, Il 54,59± 19,54 52,6 li 19,21 0.67*

Тощаковая гликемия, ммоль/л (M±s) 10,21 ±2,44 10,01 ±2,66 10,63i2,57 10,97i2,67 0,30e

1остмрандиадьная гликемия, ммоль/л (Mis 11,49±2,84 11,02±2,56 1 l,65i3,61 I l,27i2,87 0,77*

.'реднес значение гликемии, ммоль/л (M±s 10,40±l,91 10,18±2,09 10,49±2,18 10,86±2,36 0,51*

HiiAlc,%(Mis) 10,36il,6 10,61±1,76 10,84±1,56 11,03±1,95 0,28*

Альбуминурия, мг/сут (Me|Qi;Qjj) 20[16;I20] 56(15:123] 55(16;180] 78(18:386] 0,24*

СКФ. мл/мин/1,73м'(Mis) 79,7i 14,45 75,4± 13,54 75,2±12,45 74,I±13,50 0,21*

Крсатииин. мкмоль/л (Mis) 88.3il6,6 92,6±19,7 9l,8il2,5 94,7±19,8 0.5"

ЛГ]И (Mis) 0,94±0,25 0,85±0,29 0,92±0,24 0,89i0,28 0,39*

Толщина КИМ ОСА, мм (Mis) 0,92±0,16 0,94±0,17 0,98i0,l3 0,99±0,18 0,13"

Толщина КИМ ОБА, мм 1 ,25±0,31 U8±038 U2±0,30 l,33i0,32 0,31*

ОХС, ммоль/л (M±s) 6,26±1,39 6,65±1,43 6,28±1,37 6,53±1,61 0,49*

ХСЛПНП, ммоль/л (Mis) 3,71±l,21 4,04±1,13 3,63il,06 3,96±1,23 0,28*

ХС ЛГ1ВГ1, ммоль/л (Mis) 1,09±0,17 l,12i0,22 1,11±0,18 1,06±1,17 0,97*

ТГ. ммоль/л (M±s) 3,06±0,84 3,23±0,98 3,41 ±0,97 2,97±0,76 0,1*

Индекс агерогености (Mis) 4,64il,46 5,0I±1,45 4,72±1,49 4,99±1,51 0.54*

Лактат. ммоль/л (M±s) l,87i0,45 1,88±0,59 1,91 ±0,47 1,96±0,55 0,87*

Примечание ♦ - показатель получен при помощи критерия Краскел-Уоллнса между группами, Ч - показатель получен при иомошн дисперсионного анализа между группами,

" - показатель получен при помощи критерия Хи-квадрат между группами

При проведении эхокардиографии (ЭхоКГ) определяли: конечно-диастолический размер левого предсердия (КДР ЛП, мм), конечно-диастолический размер левого желудочка (КДР ЛЖ, мм), толщину задней стенки ЛЖ (ЗСЛЖ, мм) и межжелудочковой перегородки в диастолу (МЖП, мм), конечно-систолический объём (КСО ЛЖ, мл) и конечно-диастолический объём ЛЖ (КДО ЛЖ, мл), циркулярное укорочение (Ус1\ окр/сек), фракцию выброса ЛЖ (ФВ ЛЖ, %) (Шиллер Н„ 2005). Массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ, гр) определяли по формуле Оеуегеих К., [^¡сИек N. (1977); индекс ММЛЖ (ИММЛЖ, гр/м"): отношение ММЛЖ к площади поверхности тела (Оеуегеих Я., 1984); индекс относительной толщины стенок ЛЖ (ОТС ЛЖ, мм): отношение суммы толщины ЗСЛЖ и МЖП к КДР ЛЖ. Оценивали изменённую геометрическую модель ЛЖ: концентрическая гипертрофия ЛЖ (КГМ ЛЖ) - ИММЛЖ для женщин более 110 г/м2 (ЕОК, ЕОГ, 2004), ОТС ЛЖ

ч

более 0,45; эксцентрическая гипертрофия ЛЖ (ЭГМ ЛЖ) - увеличение ИММЛЖ. ОТС ЛЖ менее 0,45; концентрическое ремоделированис (КРМ ЛЖ) ИММЛЖ менее 110 г/м:, ОТС ЛЖ более 0,45 (Ganau А., 1992). Использовали расчетные показатели ремоделирования ЛЖ: индекс сферичности ЛЖ в диастолу (ИСЛЖ). Для оценки диастолической функции ЛЖ исследовали трансмитральный диастоличс-ский поток: соотношение пика быстрого диастолического наполнения ЛЖ (VE, м/сек) к пику активного предсердного наполнения (VA, м/сек) - E/A, время замедления пика быстрого наполнения (deceleration time) (ДТЕ, мс), время изоволюми-ческого расслабления ЛЖ (ВИРЛЖ, мс) (Heerebek L., 2009; Galderisi М„ 2006; Ле-люк В.Г., 2007). Для дифференциации нормального и псевдонормального тран-митрального кровотока исследовали кровоток в лёгочных венах. Определяли показатель жесткости ЛЖ как отношение КДО ЛЖ к конечно-диастолическому давлению ЛЖ (КДЦ ЛЖ) (КДО ЛЖ/КДД ЛЖ). Признаками нарушения релаксации ЛЖ считали отношение E/A менее 1, ВИРЛЖ более 100 мс, ДТЕ более 220 мс, согласно критериев ВНОК и Европейского общества кардиологов (HFA-Echo-ESC) (Шиллер Н., 2005; Paulus W., 2007). Толщина слоя КИМ сонной артерии измерялась на расстоянии 1 см проксимапьнее бифуркации общей сонной артерии (ОСА) троекратно с вычислением среднего значения (Лелюк В.Г., 2007).

Исследовали вероятный сердечно-сосудистый риск (возникновения ИБС, острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) и смерти от этих событий) на ближайшие 10 лет при помощи математической модели UKPDS Risk Engine Oxford Centre for Diabetes (Stevens RJ., 2001). КЖ оценено с помощью усовершенствованного стандартизированного опросника «Medical Outcomes Study 36V2 Item Short Form Health Survey» (SF-36v2), включающего 36 вопросов (Ware J. E., 2000). Диагностику депрессии проводили согласно унифицированной шкале депрессии CES-D (Center for Epidemiological Studies Depression Scale), которая включает 20 вопросов: сумма баллов от 19 до 36 соответствует легкой и умеренной депрессии (Myers GK., 1980; Guarnaccia P.J., 1989). Уровень удовлетворенности лечением определяли при помощи опросника «Удовлетворенности лечением диабета» DTSQ (Bardley С., 1994), включающего 8 вопросов с оценкой гипогликемических и гипергликемических состояний. Оценка уровня знаний о диабете проводилась при помощи стандартизированного опросника (Дедов И.И., 2004), разработанного на основе DKQ (Diabetes Knowledge Questionnaire) (Muhlhauser 1. et al., 2002), состоящего из 21 вопроса.

Статистическая обработка данных. Результаты описания количественных признаков, имеющих нормальное распределение, представлены в виде (M±s), где М - выборочная средняя величина, s - выборочное стандартное отклонение. Результаты описания количественных признаков, выборочное распределение которых отличается от нормального, представлены в виде (Me]Q,; Q3], где Me - медиана, Qr 1(25%) квартиль, Qr3(75%) квартиль интерквартильного интервала). Риск ССЗ представлен в виде М(95%С1), где М - выборочная средняя величина (95%С1) - 95% доверительный интервал, равный ±t*m (m*2). Для существования различий по количественным показателям между двумя группами и проверки гипотезы о равенстве средней использовался парный t-критерий Стьюдента, для множественного сравнения между группами - дисперсионный анализ с последующим применением критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони для равных

К)

дисперсий и Ньюмана-Кейлса для теста с неравной дисперсией. Для оценки равенства дисперсий использован Р - тест. Для выявления различий по качественным признакам применяли критерий х" с поправкой Ейтса. В случаях сравнения количественных признаков в группах, имеющих распределение, отличающееся от нормального, и для выявления существования различий в двух группах по порядковым признакам применялся непараметрический критерий Вилкоксона, для трех и более групп - метод Краскел-Уоллиса с поправкой Данна. Для оценки силы взаимосвязи параметров применен корреляционный анализ с использованием критерия Пирсона (г) для количественных и критерия Спирмена (г) для порядковых величин. Критический уровень значимости для проверки статистических гипотез в данном исследовании принят равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Во всех группах перед началом исследования выявлены неудовлетворительная компенсация СД 2-го типа, нарушения липидного спектра на фоне отсутствия контроля АД. При анализе причин неэффективности предшествующей сахароснижающей терапии установлено, что несмотря на наличие у пациенток признаков ИР (избыточный вес и ожирение по абдоминальному типу - 89,6% пациенток (п=163)), терапию метформином получали лишь 31,4% (п=57) пациенток, при этом средняя суточная доза была недостаточна (839,29±331,76 мг/сут). Преобладала терапия ПСМ (глибенкламид, как правило) - у 79,6% (п=144). Монотерапию инсулином получали 14,8% (п=27) пациенток. Длительность СД 2-го типа более 5 лет установлена у 63,8% (п=116) пациенток, но рациональная комбинированная терапия, направленная на оба звена патогенеза СД 2-го типа была назначена лишь 30,8% (п=56) пациенток. Антигипертензивную терапию получали 84% пациенток, гиполипидемическую - 4% пациенток.

У пациенток всех групп, на момент включения в исследование, выявлен высокий риск возникновения ИБС, ОНМК и смерти от этих событий (табл. 2).

Таблица 2

Риск сердечно-сосудистых событий у пациенток исследуемых групп М(95%С1)

Показатель % 1 гр. (М) (п=46) 2 гр. (М+Г) (п=47) 3 гр. (М+И) (п=44) 4 гр. (И) (п=45) Р

Риск ИБС 26,7(19-34) 31,4(23-41) 30,9(22-41) 29,67(23-44) 0,21'

Риск летальной ИБС 21,2(14-28) 24,4(16-34) 22,3(18-33) 23,5(19-38) 0,46е

Риск ОНМК 9,9(5,5-16) 10,5(6-17,9) 10,5(7-17,7) 9,5(6-19,9) 0.36°

Риск летального ОНМК 2,3(1,1-3,4) 2,2(1,1-3,9) 2,4(1,3-4,2) 2,5(1,3-5,0) 0,47"

Примечание. # - показатель получен с помощи критерия Краскел-Уоллиса между группами

В начале наблюдения проведён корреляционный анализ, в ходе которого выявили тесную взаимосвязь риска ИБС с НОМА1-1Я (г=0,92; р=0,003), с НЬАк (г=0,93; р=0,002), с уровнем инсулина (г=0,75; р=0,003), с ИМТ (г=0,68; р=0,004), с ОТ (г=0,76; р=0,004), с МАУ (г=0,83; р=0,002); ИМТ и ОТ с НОМА 1 -11* (г=0,89; р<0,001 и г=0,76; р<0,001). Установлена средней силы связь риска ИБС с толщиной КИМ (1=0,73; р=0,04), риска ОНМК с толщиной КИМ (г=0,68; р=0,007); взаимосвязь КИМ с НОМА 1-1Я (г=0,47; р=0,04), с НЬА|С (г=0,38; р=0,03), с МАУ (г=0,46; р<0,001).

На фоне лечения с использованием комплексной многофакторной терапии (антигипертензивной, гиполипидемической) и различных вариантов ССТ, уже к 3-му месяцу наблюдения выявлено улучшение углеводного обмена во всех груп-

пах. с последующей максимальной динамикой к 12-у месяцу в группах комбинированной ССТ 2-й (М+Г) и 3-й (М+И) (табл. 3.). НbAiс в течение 12-и месяцев снизился (Д) на 3,28+1,10% в 1-й группе, на 3,91 + 1,13% во 2-й группе (р<0,05 в сравнении с 1-й и 4-й группами), на 3,94±1,10% в 3-й группе (р<0,05 в сравнении с 1-й и 4-й группами) и на 2,93±!,12% в 4-й группе (р<0,001). Целевого уровня НвАic (согласно рекомендациям IDF менее 6,5%) в 1-й группе (М) достигли 18% пациенток, во 2-й (М+Г) - 36%, в 3-й (М+И) - 22%, в 4-й (И) - 9% (х~ 10.8; р=0,017; р<0,05 между 2-й и 4-й группами). Целевые уровни по всем показателям «гликемической триады» (тощаковая, постпрандиальная гликемия, НЬАК) достигнуты у 17% пациенток 1-й группы, 28% 2-й группы, 20% 3-й группы и 7% 4-й группы (х~=Ю,6;р=0,02 между 4-й и 2-й группами), что свидетельствует об эффективности комбинированной терапии в сравнении с монотерапией. Учитывая, что исходно пациентки имели выраженную декомпенсацию СД 2-го типа в течение длительного времени, важно отметить, что субкомпенсация углеводного обмена, НвА|С 6,5-7,5% была достигнута у 48% пациенток 1-й группы (М), у 38% 2-й группы (М+Г), у 50% 3-й группы (М+И) и у 38% пациенток 4-й группы (И) (Х"=2,24; р=0,72). При анализе частоты гипогликемических состояний на фоне назначенной ССТ, в 1-й, 2-й и 3-й группах симптомы гипогликемии возникали реже одного раза в неделю, в то время как в 4-й группе (И) 48% больных отметили их гораздо чаще - несколько раз в неделю и даже ежедневно (р<0,05).

На фоне декомпенсации СД 2-го типа и АГ исходно во всех группах выявлена выраженная ИР (индексы HOMA1-1R и HOMA2-IR превышали нормальные показатели более чем в 2 раза). Через 12 месяцев лечения у большинства пациенток 1-й (М) и 2-й (М+Г) фупп достигнуто купирование ИР (H0MA1-IR<2,77). Однако, при вычислении ИР при помощи HOMA2-1R модели, с использованием как инсулина, так и С-пептида, выявлено отсутствие полного купирования ИР у части пациенток во всех группах, хотя в 1-й и 2-й группах изменение показателя HOMA2-IR (H0MA2-IR<1) приближается к нормальному значению (табл. 3). В 1-й, 2-й и 3-й группах выявлено улучшение индекса инсулиночувствительности (HOMA2-%S (Ins)) уже с 3-го месяца лечения, однако полного восстановления чувствительности периферических тканей к действию инсулина (НОМА2-%S(Ins)=100%) не было достигнуто ни в одной группе. Улучшение углеводного обмена, соответственно, купирование феномена "глюкозотоксичности" при снижении ИР и восстановлении чувствительности к инсулину тканей, сопровождалось увеличением функциональной активности ß-клеток (по НОМА2%-В (С-pept)) преимущественно в группах с метформином. В группах с использованием метформина в течение 12 месяцев улучшение показателей углеводного обмена на фоне коррекции ИР характеризовалось уменьшением ИМТ и ОТ, в то время как в 4-й группе (И) эти антропометрические показатели увеличились.

Таблица 3

Дннамика клинико-мегаболических показателей через 12 месяцев (JVJ±s), (Me{Qi

Показатель 1-я гр. (М) (п=46) 2-я гр. (М+Г) (п=47) 3-я гр. (М+И) (п=44) 4-я 1 р.(11) <п=45) Р

ИМТ, кг/м2 29,6±5,2 " 28,9±3,7"и 29.7+4,6' 32.1+6.5 и 0,019®

ОТ, см 99,3+11,9" 97,8+10.3 " 100,7+10,45' 102.7+16.87 0.31 "

HbAic. % 7,1 ±0,6' w w 6.05Н).6(,"*" 6,7±0,5'" ТзЩбб"*11"" 6,9+0.6' " Шад"4 8.1*0,9'""'''" 6.39+0.84"'5 <0.00 Гт •.о.ооГ

Тощаковая гликемия

Показатель 1-я 1 р. (М) (п=46) 2-я гр. (М+Г") <п=47) 3-я 1 р. (М+И) (п=44) 4-я гр.(11) (п=45) Р

ИМТ. кг/м- 29.6±5,2 " 28.9±3.7 * 4 29.7±4.6' 32.1 ±6,5 "' 0.019"

ОТ. см Посгнрандиальная гликемия 99.3±11.9 " " 8.21*0,87**° 97.8±Ю,3" 7.69±а88"г'"' 100,7± 10,45' 7,99±Ь.77"г4' 102,7± 16.87 ¿лйо.вт*'4"" 0.31 4 " <0.00 И

САД мм рт.ст. ДАД, мм рт.ст. 126,2±6,б" 127,2±6,7 " 127.9±7,5 " 129,4±9,7 " 0,26' 0.03

76.3±6,35 " 73,4±5.9 " ы 75,3±5,9"

Среднее АД 92,9±6,04" 91,3±5,82" 92.8±6.10" 94,7±7,19" 0.09"

МАУ. мг/суг. 14[11;75] 35[10;87] 35[П;109]" 63[14;350] 0,029 ♦

ОХС. ммоль/л 3,94±0,43" 4,08±0.54" 4,03±0,48" 4,21±0,57" 0,08е

ХС ЛПНП, ммоль/л 1.98±0,4Г'М 2.14±0,47" 2.11 ±0.61" 2,30±0,54""1 Г 6.03е"

ТГ, ммоль/л 1,44±0,48" 1,40±0,44" 1,52±0,53" 1,54±0,53" 0,49'

ХСЛПВП, ммоль/л 1,31 ±0,12" 1,31 ±0,09" 1,34±0,17"н 1Д5±0,12"Ь 0,01"

ИА 2,03±0,4б'"" 2,15±0,43" 2,03±0,57"н 2,34±0,4б""'-< 0,007"

Толщина КИМ ОСА, мм 0,74±0,13 0,77±0,16 " 0,82±0,14 " 0,84±0,17 ""' 0,007"

Толщина КИМ ОБА, мм 1,0±0,27"н !, 17±0,4б" 1,11 ±0,22" 1,28±0,ЗГ <0,001"

ПОМА1-т 2,тл""-" 2Л±0,9"""-,Н 3,04±0,9'"м 3,3±1,4" <0,001 *

НОМА21К(1гк) 1,50±0,30" 1,42^=0,37""'4 1,62±0,41" 1,75±0,48" <0,001"

НОМА2%5(1пз). 71,1±13,99" 74,6±18,7Г'М" 65,1±16,86- 61,5±17,89' 0.001"

НОМА2%р (С-рер!) 124,3±28,67"" 122,5±28,8б""4 120,1±3537"ы 80,5±28,34"#|--< <0,001*

Примечание: * - р<0,05, •• - р<0,001 при использовании крюерия Стьюдекта по отношению к- показателю до лечения, при помоши дисперсионного анализа, "р<0,05 при использовании кр]гтерия Уилкоксона по отношению к показателю до лечения; 4- при помощи критерия Краскел-Уоллиса; ♦♦ - при помоши критерия Краскел-Уоллнса с поправкой Данна, " - при помоши критерия Хи-квадрат

Достижение целевых показателей липидного спектра отмечено у 87% (п=40) пациенток 1-й группы (М), 85% (п=40) 2-й группы (М+Г), 83%(п=38) 3-й фуппы (М+И), 60% (п=27) 4-й группы (И) (х2=14,3; р=0,003; р<0,05 для 1-4,2-4,3-4 групп); в этих же группах отмечено уменьшение толщины КИМ ОСА и КИМ ОБА в сравнении с фуппой монотерапии инсулином (табл. 3).

Повышение АД и СД 2-го типа имеют единое метаболическое звено патогенеза - ИР. Установлена корреляционная взаимосвязь между уровнем САД и НО-МА-1Я (г=0,47; р<0,05). Коррекция ИР при нормализации показателей углеводного обмена, а также качественно подобранная антигипертензивная терапия, позволяют обеспечить контроль АД у тех пациенток, у которых подобной возможности ранее не б'ьша К. концу исследования целевой уровень АД удерживали 70% (п=32) пациенток 1-й фуппы, 64% (п=30) 2-й, 66% (п=29) 3-й и 49% (п=22) 4-й фупп (^=4,75; р=0,25 между группами). Для достижения целевого АД у пациенток с декомпенси-рованным СД 2-го типа и АГ использовали преимущественно многокомпонентную антигипертензивную терапию (рис.2)

| 1-я группа (М) 2-я группа (М+Г) 3-я группа (М+И) 4-я группа (И) (п=45)

(п=46) <п=47) (п=44)

# - критерий получен при использовании Хи-квадрат между группами

Рисунок 2. Распределение пациенток исследуемых групп в зависимости от количества назначенных антнгипертензнвных препаратов

Одним' из факторов, усугубляющих тяжесть АГ, является диабетическая иефропатия. которая выявлена у 52% пациенток с СД 2-го типа. Па момент начала исследования у пациенток всех групп выявлено повышение среднею АД более 100 мм рт. ст., что свидетельствует о снижение функциональною почечного резерва (ФПР), отражающего способность почек увеличивать СКФ в ответ на стимул (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2000). Установлена взаимосвязь между уровнем среднего АД со СКФ (г= -0,42, р<0,05), с креатинином плазмы (г=0,41; р<0,001). с МАУ (г=0,72; р<0,001), с длительностью АГ (г=0,78; р<0,001), с ИМТ (г-0,21; р<0,05), с ОТ (г=0,19; р<0,05). Длительность АГ коррелировала с МАУ (г=0,76; р<0,001). Известно, что МАУ, является не только маркером поражения почек, но и маркером зндотелиальной дисфункции, а также критерием неэффективности контроля АД. В нашем исследовании МАУ коррелировала с ИР (г-0,46; р<0,001). В тоже время, качественный контроль САД и ДАД на фоне улучшения углеводного обмена, липид-ного спектра, редукции ИР в течение 12-и месяцев обеспечил снижение среднею АД с восстановлением ФПР и уменьшением МАУ (р<0,05) у пациенток с деком-пенсированным СД 2-го типа и АГ. Многофакторное воздействие в течение 12-и месяцев обеспечило снижение сердечно-сосудистого риска (табл.4).

Таблица 4

Покамтель % 1 rp. (М) (п=46) 2 гр. (М+Г) (п=47) Згр. (М+И) (п=44) 4гр. (И) (п=45) Р

Риск ИБС 8,2(5,7-11)"*4 9,1(6-12,5)"" 9,1(6-12.4)"" П,Ц7-15.3)"е'~( 7.9(5~4-Í2)"41 0,№2" <0.001"

Риск летальной ИБС 6,6(4-8,3)" т 6,2(4,4-8,9)" м 6,3(4,3-11)"*4

Риск ОНМК 6,5(3,7-11)"" 6,3(4,3-11 )"т 7Д4.3-11)" "4 8.4(4,4-13)'1""'' <0.00 Г

Риск легального ОНМ1 0,9(0,4-1, б)"1"'1А 0,6(0,5-Кб)'"1'4 0,9(0.5-1,8)" u 13(0.6-2,1)"'"' 0,001

Примечание: * - р<0,05, ** - р<0,001 при использовании критерия Уилкоксоиа по отношению к показателю ло лечении # - показатель получен с помощи критерия Краскел-Уоллиса между группами

Максимальное снижение сердечно-сосудистого риска выявлено в группах комбинированной сахароснижающей терапии: 2-я (М+Г) и 3-я (М+И) (рис. 3.).

»р<0.001

• -p<0,0S t

1-я группа в2-я группа оЗ-я группа о4-а группа]

юй Ванна

г --->ежду группами при Помощи критерия Краскел-Уоллиса о полра

0 .критерий получай при помощи критерия Краскап-Уопписа

Рисунок 3. Динамика (А%) сердечно-сосудистого риска у пациенток исследуемых групп

Сравнительная характеристика структурно-функциональных показателей миокарда представлена в табл. 5. В начале наблюдения у пациенток с СД 2-го типа и АГ в сравнении с группой контроля выявлено: дилатация ЛП, увеличение ММЛЖ и ИММЛЖ, увеличение ОТС ЛЖ на фоне сохранённой систолической функции ЛЖ (все больные имели ФВ ЛЖ более 55%) и нарушении диастоличе-ской функции (более 90% в группах с СД 2-го типа и АГ).

u

Таблица 5

Сравнительная характеристика структурно-функциональных показателей миокарда у

Показатель Гр.контроля (п=4(1) 1гр.(М) (п=46) 2 гр. (М+Г) (п=47) 3 гр. (M+II) (п=44) 4 гр. (II) (п=45) Р

КДРЛГ1. мм 36,2±2,4 41,7+4,1 * 42,6±5,7' 41,8±6,Г 42,1+3,3* <0,000 Г

КДРЛЖ, мм 42,1 ±2,2 45.4+2,6' 46±5,7" 46,5+5,4' 45.1 ±3,7' <0,0001"

КДО ЛЖ, мл 98,5+10,2 101,7*31,1 99,9±28,2 102,1 ±30,7 94±20,9 0,578"

КСОЛЖ.мл 26,6±4,8 31,4+6,6* 33+9?" ^ 32,5±11,1* 30.7+7.2' 0,004"

МЖПд мм 9,2±12 11,7±1,9' 11,5±1,3* 11,9±1,5* 12,1+2.2' <0,000 Г

ЗСЛЖа мм 9,1±1,2 11.3+1.7 11,3±1,2* 11,5± 1,4* 11,3±1,б" <0,000 Г

ММЛЖ, г 129,7±22,32 234,6+77,1' 231,8±62,9' 244,3±75,3* 228,7±47,8' <0,0001"

ИММЛЖ, гЛ/ 79,6+13,4 128,9+41,8" 126,5+31,9' 133,8+36,1' 130,1 ±26,5' <о,оооГ

OTCJDK 0,42±0,05 0,51+0,09' 0,51+0,07' 0,51±0,07" 0,51+0,И' <0,0001"

ФВ% 69,4±4,32 65,2+5,72' 64,9+6,81' 62,5+7,65' 63,7±5,74' 0,19"

E/A 1,22±0,08 0,72+0,14* 0,81+0,23' 0,73±0,19' 0,78+0,21" <о,ооо Г

DTE, мс 198±20,3 209,9±35,7 212,8+55,9 201,0+67,7 225,1+59,3 0,111"

ВИРЛЖ, мс 72,8±12,3 88,3+20,56' 84,9+25,8' 92,7+25,2' 90,5+21,3' <0,0001"

КДД, мм рт.ст. 9,82+2,34 13,6+3.37" 13,3+2.14* 12,9+2,27" 13,5+2,91* <0.001"

Жесткость ЛЖ 6,95+0,9 83+2,4' 8,3+2,3' 9+2,6' 9,1±1,6* <0,0001"

ДД, абс. (%) 2 (5%) 44 (96%)" 43 (93%)" 42 (96%)" 42 93%)" ^=155,1;р<0,001

-1ормальная геометрия ЛЖ, абс. (%) 38 (95%) 5(11%)" 4 (8,5%)" 3 (7%)" 4 (9%)" (2=132,6;р<0,00!

КГМ ЛЖ, абс. (%) 0 23(50%)" 24(51%)" 22(50%)" 23(51%)" f=34,5; р<0,001

КРМЛЖ, абс. (%) 2 (5%) 10(22%)" 13(28%)" 11(25%)" 10 22%)" Х3=7,97; р=0,092

ЭГМЛЖ, абс. (%) 0 8(18%)" 6(13%)" 8(18%)" 8(18%)" Х3=8,38; р=0,07

Примечание - показатель получен при использовании дисперсионного анализа; критерия Стьюдента с поправкой Бонферрони," - р<0.05 в сравнении с группой

; - р<0,05 в сравнении с группой контроля помощью контроля при использовании критерия Хи-квадрат

У пациенток с СД 2-го типа и АГ выявлено преобладание КГМ ЛЖ и ЭГМ ЛЖ (р<0,05 по сравнению с группой контроля). У пациенток с СД 2-го типа и АГ выявлена связь ММЛЖ с МАУ (г=0,61, р<0,001), ОТ (г=0,62, р<0,001), ИР (г=0,52, р<0,001), уровнем инсулина (г=0,51, р<0,001), САД (г=0,42, р<0,001), длительностью СД2 (г=0,42, р<0,05), НЬА,С (г=0,34, р<0,001). Установлено, что основной показатель ДЦ ЛЖ (соотношение E/A) имеет отрицательную корреляционную связь с длительностью АГ (г= -0,58, р<0,001) и СД2 (г= -0,38, р<0,05), с уровнем САД (г= -0,47, р<0,05), МАУ (г= -0,42,р<0,001), ИР (г= -0,39, р<0,05), КИМ (г= -0,62, р<0,001).

Таблица 6

Структурно-функциональные показатели миокарда у пациенток с СД 2-го типа и АГ

Показатель 1 гр. (М) (п=46) 2 гр. (М+Г) (п=47) 3 гр. (М+И) (п=44) 4 гр. (И) (п=45) Р

КДРЛП, мм 40,1 ±5,07" 39,7+4,64' 40,2+5,02 39,7±4,11" 0,94"

КДР ЛЖ, мм 42,8+2,63" 42,3±5,43" 44,1+5,37' 43,1±3,27' 0,25"

КДОЛЖ, мл 88,9±26,87' ; 87,5±22,38' 90,4±21,74" 85,4±12,43" 0,83"

КСО ЛЖ, мл 26,5+6,69" 27,5±8,93' 27,96+10,34" 28,8±7,31 0,36"

МЖП, мм 10,8±1,79" 10,7±1Д9' 10,9±1,32" 11,5± 1,72 0,06"

ЗСЛЖ, мм 10,5+1,57" 10,4±1,07" 10,5+1,33" 10,6+1,48" 0,92"

ММЛЖ, г 203,1±66,45' 195,4±51,37" 215,2+47,09" 201,3+42,56' 0,34"

ИММЛЖ, г/м' 112,2±36,13" 107,8+26,16' 114,8+36,52" 114,4+22,19" 0,68"

ОТСЛЖ 0,47+0,08' ; 0,47±0,05" 0,47±0,08' 0,48+0,08 0,69"

E/A 0,96±0,24" | 0,99+0,21" 0,98±0,19" 0,95+0,18" 0,78"

и

Показатель 1.р.(М) ; (п=46) 21 р. (М+Г) ("=47) iip.(M-U) (н=44) 4. р. (И) (n=4S) l>

КДД. мм рт. ст. ! 12.8+3.27 . 12.3*2.56' 11.7+3.21' 12.2+3.72 0.45"

Жесткость ЛЖ ! 6.8+2.25* "4 ! 6.67*1.6*"°4 7.11+1?/"" 7.S6-Î i -l" 1 ' О.ООХ''

ДД абс. (%) ¡28(61%)* "4 j 26(55%) *"4 25(57%) * "4 38{84%)"T"-"' I0.9.0.0K

Примечание. * - р<0,05, - р<0,001 при использовании критерия Счьюдснта но отношению к иоктателю ло лечении. " - иоклеа-тель получен путем дисперсионного анализа с использованием поправок ;1Ля множест венных сравнении " • р <min . при нотами-вании кр|ттерия Хи-квадрат, * " - р-"0С):> при использовании критерия Хн-квадрат по отношению к пока за те ню лечения

Через 12 месяцев терапии (табл. 6) во всех группах отмечено уменьшение дилатации левых отделов сердца, уменьшение параметров, отражающих гипертрофию миокарда ЛЖ (ММЛЖ, ИММЛЖ, ОТС ЛЖ), уменьшение ДД (увеличение соотношения E/A) и жёсткости миокарда ЛЖ.

При сравнительном исследовании динамики показателей за 12 месяцев лечения (Д%) во 2-й группе (М+Г) отмечено максимальное уменьшение ММЛЖ (на 16±3,2%, р<0,05 в сравнении с 1-й, 3-й и 4-й группами) и ИММЛЖ (на 13,2i3,5%, р<0,05 с 4-й группой). Уменьшение ОТС ЛЖ в динамике наиболее выражено в 1-й группе (М) (на 9,4±2,11%, р<0,05 с 3-й и 4-й группами) и во 2-й группе (М+Г) (на 8,3±1,87%, р<0,05 с 3-й и 4-й группами). В целом более позитивное изменение структурно-функциональных показателей ЛЖ отмечено при использовании комбинации метформина с гликлазидом MB (2-я группа) в сравнении с другими группами: в течение 12 месяцев уменьшилась ММЛЖ, уменьшились размеры левых отделов сердца, кроме того, уменьшилась встречаемость КГМ ЛЖ (р<0,05 по сравнению с исходным) (рис. 4), что в целом свидетельствует о процессе обратного ремоделирования миокарда ЛЖ. Максимальное увеличение соотношения E/A и уменьшение индекса жёсткости ЛЖ, оцененные в динамике (Д%) в течение 1 года терапии, отмечены в 1-й, 2-й и 3-й группах с использованием метформина. Меньшая динамика (Д%) структурно-функциональных показателей ЛЖ - в 4-й группе (И) (табл. 7). На фоне проводимой терапии выявлено уменьшение ДД: в 1-й группе на 35% (р<0,05 в сравнении с 4-й группой), во 2-й группе на 38% (р<0,05 в сравнении с 1-й и 4-й группами), в 3-й - на 39% (р<0,05 в сравнении с 1-й и 4-й группами), в 4-й -лишь на 9% (р<0,05 в сравнении с 1-й, 2-й и 3-й группами).

Таблица 7

Сравнительная характеристика динамики структурно-функцнональных показателен у

пациенток с СД 2-го типа и АГ через 12 месяцев комплексной терапии (Л%, M±s)

Показатель, А % 1 гр. (М) (п=46) 2 гр. (М+Г) (п=47) 3 гр. (М+И) (п=44) 4 гр. (И) (п=45) Р <o,oöi*

КДРЛП, мм -5,4+1,45" - 7,9±2,1 Г'*""4 - 5,1 ±1.98*"' -4.2+1.97""'-'

КДР ЛЖ, мм -5,73±1,78иуч -4,21±1,76в10- -4.13+1,45"'*2 <1,0(17*

МЖП.мм -8,5+2,26" -8,3+2.15 -8,2+2,21 -7.2+2.13"' 0.025е OMÛ*

ЗСЛЖ, мм -7,6+2.22" -7,4+2,21" -7,3+2.18" -6,1+1.78""""

ММЛЖ, г - 13,4+2,87"' - К>,0±ЗД"|№4 -11,8*2,45" -11.8+Z31"' -11.4:2.56i? <0,001* 0,026*

ИММЛЖ. г/м2 -11,8+3,12 - 13,2+3,45" -11.9+2.87

ОТСЛЖ - 9,4+2,111"" -8,3±1,87"да -6,6±1,45™W - 4,3+1,56'"1,2,5 <0,001"

ФВЛЖ,% 8,1 ±2,19й*4 6,3+2,21*"" 8,7+2,42"'" 6,1+2.14'""

E/A 33,3±3,87*' 31,2+4.32 34,2+4,35" 21.8+3,98""" <0,007

КДД, мм рт.ст. -6,3±2,62"-' -s^+W"4 -10,2+3,11""**4 <1,001*

Жёсткость ЛЖ - 17.9i4.32*4 -20,3+4,54" -21+4,65" -13,3+4.7"'"1,4 <0,001*

Примечание: И - показатель получен путём дисперсионного анализа с последующим использованием поправок Ьонферронп - различия с 1-й группой (р<0,05): И1 - различия с 2-й группой (р<0.05),1,1 - различия с Згй (рупиой {р--0,05).- различия с 4-й группой (р<0,05)

1-я группа (М) (п=46) 2-я группа (М+Г) 1п = 47|

-р<0,05 по сравнению я исхеднымидвнным

3-я группа (М+И| 4-я группа (И) (п=45) 1(1=441

в эксцентрическая гипертрофия ЛЖ

пконцентрическая гипертрофия ЛЖ

о концентрическое ремоделирование ЛЖ

□ нормальная геометрия ЛЖ

ритарий получен при использовании Хи-кеад рат между группами

Рисунок4. Геометрические модели ремоделирования миокарда ЛЖ в исследуемых группах через 12 месяцев лечения

Обучение пациентов СД является важнейшим аспектом лечения, создающим условия для оптимального достижения целевых значений метаболических показателей. Выявлена взаимосвязь между уровнем знаний о СД (ЭКС), балл) и НЬА]С (г= -0,24;р=0,02), с частотой гипогликемий (г= -0,22; р=0,03), с наличием депрессии (г= -0,26; р=0,017), с возрастом пациенток (г= -0,22; р=0,032). В результате обучения информированность во всех группах увеличилась (р<0,001) и сохранялась высокой в течение 12-и месяцев (табл. 8).

Таблица 8

Показатель. 1гр.(М) 2 гр. (М+Г) 3 гр. (М+И) 4 гр. а!)

балл (п=46) (п=47) (п=44) (п=45)

Балл ОКО до обучения 10,8±2,99 11,7±3,50 10,7±3,14 Ю,2±2,74 0,12*

Балл ОКО после обучения 16,6±2,67" 16,6±2,48" 16,2±3,04" 15,5±3,19" 0,22*

Балл ОКО 12 мес. 17,4±2Д9" 16,9±1,68" 17,1±1,78" 16,6±2,37" 0,25"

Примечание: р<0,05, ** - р<0,001 по сравнению с »сходными показателями при помощи критерия Вилкокеона; # - критерий получен при использовании Краскел-Уоллиса

У двух третей пациенток в начале наблюдения выявлены лёгкая и умеренная формы депрессии (СЕБ-Э) и умеренная форма тревожности (НА Ой) (рис. 5.).

динамика депрессии

до печения

■ нет депрессии Сиплое] В легеяя депрессия (13-24 баллов)

□ умеренная Делрееоия (17-37 валлое) Р тяжелея депрессия {>37 баллов)

1.И: " «-0.М1 не самими я »щ.ыя даилмми. яря пои>н» X итарка получай кон помощи Хя-«аадрат 'ау геуяяамн

динамика тревожности

о выраяениая тревога {>11 баллов) □ умеренная тревога (8-10 баллов) ■ нет симптомов тревоги (0-7 баллов) ' " -р«0.001 по сраалаяям исюдиь"« данным,. лря ипм Хи-«еадрат

а ■ критярай яолучян леи помнем Хи-аваарат м«ау (руплим

Рисунок 5. Динамика депрессии и тревожности у пациенток исследуемых групп Выявлена взаимосвязь между депрессией (балл по шкале СЕБ-Р) и длительностью СД (г=0,31;р<0,05); длительностью АГ (г=0,41;р=0,012); ИМТ (г=0,42;р=0,02);

ОТ (г=0,38;р=0,033); ИР (НОМА-1Я) (г=0,53;р-0,0018); наличием и выраженностью нейропатии (N05, балл) (г=0,56;р=0,002): МАУ (г=0,53;р=0,003); ММЛЖ (г=0,42; р=0,021). На фоне нормализации метаболических показателей проявления депрессии и тревожности уменьшились во всех группах.

Во всех группах выявлен низкий исходный уровень КЖ согласно всем шкалам опросника БР-36У2 со снижением суммарных физического и психологического компонента здоровья. Суммарный балл физического компонента здоровья составил 26,5±3,61 1-й, 27,5±3,14 во 2-й, 26,9±2,33 в 3-й, 26,6±3,01 в 4-й группах (р=0,39). Суммарный балл психического компонента здоровья составил 26,48*6,7 в 1-й, 26,87±7,7 во 2-й, 25,18±4,9 в 3-й, 25,84±8,1 в 4-й группах (р=0,67). Выявлена взаимосвязь между суммарным показателем психического компонента здоровья и уровнем знаний о СД (г= -0,68; р=0,001), с депрессией (СЕБ-Э, балл) (г= -0,86; р<0,001), с длительностью СД (г= -0,64; р=0,031). Выявлены взаимосвязи между суммарным показателем физического компонента здоровья и длительностью СД (г= -0,42; р=0,032), длительностью АГ (г= -0,41; р=0,035), возрастом (г= -0,38; р=0,041). На фоне комплексной терапии через 12 месяцев лечения во всех группах выявлена положительная динамика показателей всех 8 шкал опросника 8Р-36У2, с максимальной динамикой в группах комбинированной ССТ (рис. 6.), что обеспечило улучшение как физического, так и психологического компонентов здоровья (табл. 9).

й'ЛФ® Д7.Р»® Д%Боль Д%03 Д%ЖА Д%С® 4%РЭ® Д7.ПЗ

■ 1-я групп« в2-я группа аЗ-я группа а4-я группа *-р<4,05 мекдугрул л ами исследования, при использовании критерия Красаел.Уоллиса с поправкой Дайна

Рисунок 6. Динамика (Д%) показателен шкал опросника 8Р-36У2 в течение 12-и месяцев у пациенток исследуемых групп

Таблица 9

Показатели КЖ (5У-36У2) у пацценток исследуемых групп через 12 месяцев лечения (14*8)

Показатель, балл 1гр.(М) (п=46) 2 гр. (М+Г) (п=47) Згр.(М+И) (п=44) 4 гр. (И) (п=45) Р

Физическое функционирование 53,2± 14,48" 57,1±14,17" 54,4*13,39" 50,7*14,73" 0,19е

Ролевое функционирование 51,6*13,58" 56,8*17,Зб'"М 53,8*14,69" 46,9*13,87" 0,016*1

Физическая боль 54,4±13,8б" 58,8* 16,86" 54,4*11,61" 51,9*13,52" 0,13*

Общее здоровье 52,6± 13,98" 56,7*13,01"'" 51,9*11,83" 49,1*11,78" 0,04*

Жизненная активность 52,4± 14.24" 56,7*17,39" 53,9*15,53" ^4^9*1194™ 0,17*

Социальное функционирование. 53,8*15,27" 60,3*14,75"** 52,9*10,34" 50,5*14,74" 0,0071

Ролевое-эмоциональное фуншионировани! 53,7* 16,51" 60,Ш7,17"т 54,9*11,47" 49,7*16,19" 0,017*

Психическое здоровье 56,4*15,15" 57,2*15,02" 54,8*12,77" 51,4*15,86" 0,25й

Суммарный физический компонент здоровья 38,1*5,42" 39,9±5,85" 38,7*4,53" 38,1*5,28" 0,32*

Суммарный психический компонент здоровы 36,44±7,85" 38,7*9,Ю"*4 36,21*6,52" 33,90*8,62" 0,47*

Примечание: * - р<0,05, ** - р<0.001 при использовании критерия Стьюдента по отношению к показателю до лечения; И - при помощи дисперсионного анализа, " -при использовании критерия Стьюдента с поправкой Бонфферони между группами

Более выраженное улучшение КЖ через 12 месяцев лечения отмечено у па-

циенток 2-й группы (М ' Г) но сравнению с 4-й группой (И).

Исходно во всех группах (Табл.10) выявлена низкая удовлетворенность лечением. Выявлена взаимосвязь степени удовлетворенности лечением (балл ОТБО) с физическим компонентом здоровья (г=0,41;р=0,015); психическим компонентом здоровья (г 0,38; рЮ,032); ИМТ (г- 0,42;р=0,016); ОТ (г= -0,44; р=0,012); с выраженностью депрессии (балл СЕБ-Р) (г~ -0,46;р=0,011); с наличием и тяжестью гипогликемии (г= -0.39; р=0,028); с ИР (НОМА 1-1Я) (г= -0,41; р=0,01); с уровнем НЬАк(г= 0,32; р=0,028).

Таблица 10

Удовлетворенность лечением (балл DTSQ) в исследуемых группах (M±s)_

11окачател1., балл 1гр.(М> (а=46) 2гр.(М+Г) (п=47) 3 гр. (М+И) (п=44) 4 гр. (И) (п=45) 1 р !

Балл DTSQ исходно 17,8±3.01 19,1 ±3,76 18,4±3,13 18,9±3,42 0,23" |

baiui DTSQ 12 мес. 30,4±2,78"4 31,4±2,64"w'" 29,7±3,26" 28,2±3,56" <0,0001" :

Д% 12 мсс. 7,\6±25.99м 713±26,89*4 65,6±22,78 51,9±22,63 <0,0001" !

Примечание * - р'0 0'у " - р* 0,001 при ломошн критерия Унлкоксона по отношению к показателю до лечения

« - показатель получен с помощи критерия Краскел-Уоллиса между группами

Через 12 месяцев комплексной терапии удовлетворенность лечением увеличилась во всех группах, с лучшим результатом у пациенток 2-й группы (М+Г). За 12 месяцев лечения и наблюдения ни в одной из исследуемых групп не зафиксировано ни одного летального случая.

Таким образом, у обследованных пациенток с СД 2-го типа и АГ выявлены известные маркёры риска и прогрессировать ССЗ - гипергликемия, дислипидемия и отсутствие контроля АД; выявлено преобладание КГМ ЛЖ и диастолической дисфункции. Гипергликемия у больных СД 2-го типа запускает каскад эндотели-альной дисфункции и развития атеросклероза, соответственно является важным патогенетическим фактором в развитии и прогрессировании сосудистых осложнений. Жёсткий контроль этого фактора рассматривается как закономерная мера профилактики, развития и прогрессировании сосудистых осложнений (Шестакова М.В., 2009). У пациенток с декомпенсированным СД 2-го типа и АГ установлено, что чем больше длительность АГ и диабета, выше САД, больше эндотелиальная дисфункция, соответствующая увеличению МАУ, больше ИР, тем меньше E/A и соответственно больше ДД. Установлено, что ДД является ранним, часто бессимптомным признаком диабетической кардиомиопатии (Galderisi N., 2006; Heerebek L., 2009). В настоящее время, участие метаболических нарушений, свойственных СД 2-го типа (гипергликемия, дислипидемия), в развитии ДД ЛЖ не подвергается сомнению. Распространённость ДД ЛЖ среди больных СД 2-го типа без ИБС, АГ или других болезней сердца - от 50 до 75% (Fang Z., 2004; Galderisi N., 2006; Аме-тов A.C. 2008; Heerebek L., 2009). Известно, что АГ вносит ощутимый вклад в развитие диастолических нарушений. В повседневной клинической практике врачи редко сталкиваются с изолированным СД 2-го типа без сопутствующей АГ. Как известно, 80-90% больных СД 2-го типа имеют повышенное АД, следовательно при сочетании СД и АГ, что и имело место у наших пациенток, распространённость ДД была выше и составила 83-96%. Частота гипертрофии миокарда ЛЖ при СД 2-го типа по данным ЭНЦ РАМН РФ - от 50 до 90%, при этом установлено что,

чем выше уровень АД и тяжелее дисфункция эндотелия, тем больше выражена гипертрофии миокарда ЛЖ (Шестакова MB., Дедов И.И., 2005). Различные варианты гипертрофии миокарда ЛЖ установлены у 89-93% исследованных пациенток. Выраженность основных параметров гипертрофии миокарда ЛЖ (ММЛЖ) и ДД (соотношение E/A), зависят от аналогичных показателей, а именно отражающих эндо-телиальную дисфункцию и поражение почек - МАУ; основное звено патогенеза СД2 - ИР; увеличения длительности СД2 и АГ; увеличении САД. Во Фрамингем-ском1 исследовании показано, что у женщин с различной степенью нарушений углеводного обмена, ИР является фактором, ассоциированным с увеличением ММЛЖ (Fang Z., Prins J., 2004), данный факт подтверждён и в нашем исследовании. Следовательно, максимальное воздействие на гипергликемию и ИР, при использовании метформина с наибольшим успехом в достижении целевых параметров при его комбинации с гликлазидом MB (2-я группа) в составе комплексной многофакторной терапии в течение 1 года, позволило значительно улучшить углеводный и липидный обмены, уменьшить альбуминурию, снизить АД у пациенток, которые были сопоставимы по возрасту, длительности и степени тяжести СД, имели АГ, были стандартизированы по антигипертензивной и гиполипидемической терапии. При этом наибольшее изменение ЭхоКГ параметров в динамике (А%), уменьшение распространенности КГМ ЛЖ выявлено также во 2-й группе (М+Г). Доказано, что относительная гиперинсулинемия при высокой ИР, эндотелиальная дисфункция и оксидативный стресс, способствуют прогрессированию гипертрофии миокарда ЛЖ за счёт того, что инсулин в условиях ИР стимулирует пролифератив-ные факторы и фиброз (Fang Z., Prins J., 2004). Следовательно, снижение ИР при использовании метформина в 1-й, 2-й и 3-й группах в нашем исследовании, при нормализации углеводного и липидного обменов, снижении АД, уменьшении эн-дотелиальной дисфункции (снижение МАУ) позволяет разорвать порочный круг, возникающий при длительной декомпенсации СД 2-го типа за счёт купирования феноменов "глкжозотоксичности" и "липотоксичности", способствовать восстановлению функции ß-клеток. Консенсус ведущих диабетологов США (ADA) и Европы (EASD) от 2006 года фокусирует внимание специалистов на необходимости усиления мероприятий по коррекции ИР, при этом препаратом первого выбора представляется метформин (Nathan D.M., 2006; Cambell I.W., 2007). Метформин являясь сенситайзером, ускоряет утилизацию глюкозы инсулинзависимыми тканями и уменьшает продукцию глюкозы печенью, следовательно, снижает ИР. Метформин не стимулирует секрецию инсулина. Именно этого эффекта, очевидно, оказалось не достаточно для наблюдаемых пациенток со средней длительностью диабета 7-9 лет и декомпенсацией более года. Известно, что гликлазид MB, восстанавливает физиологическую схему контроля гликемии у пациентов с СД 2-го типа, не вызывая избыточной секреции инсулина; кроме того этот препарат обладает ан-гиопротекторным и антиоксидантным свойствами, способствующим снижению содержания в крови свободных радикалов, а также способности моноцитов к адгезии (Matthews D., 1987; Bäk J., 1989; Riccio A., 1996; Дедов И.И., Шестакова М.В.,

2i)

2005: Аметов A.C.. 2009). В тоже время, известно, что ß-клетка обладает «пластичное! ью» - резервом к восстановлению своей функции, способностью адаптироваться к потребностям организма в инсулине (Аметов A.C., 2008). В нашем исследовании отмечено отсутствие существенной динамики уровня С-пептида при снижении инсулина на фоне терапии комбинацией метформина и гликлазида MB (2-я группа), что может быть отражением своеобразной компенсаторной реакции ост-ровкового аппарата поджелудочной железы на снижение потребности в инсулине на периферии при нормализации ИР. Коррекция ИР при нормализации показателей углеводного обмена, на фоне рациональной антигипертензивной терапии, позволяет обеспечить контроль АД и липидного обмена у тех пациенток, у которых подобной возможности ранее не было. Уменьшение гипертрофии миокарда ЛЖ под влиянием антигипертензивной терапии не вызывают сомнения. В нашем исследовании все пациентки в течение года получали качественную антигипертензивную ("Нолипрел-форте") и гиполипидемическую терапию (аторис), при этом большее влияние на ремоделирование миокарда отмечено при дополнительном использовании метформина и секретогога с выраженным антиоксидантным эффектом (глик-лазид MB). Следовательно, снижение ИР при использовании метформина в 1-й, 2-й, 3-й группах, при нормализации углеводного и липидного обменов, снижении АД, уменьшении эндотелиагтьной дисфункции (снижение МАУ) позволяет разорвать порочный круг, возникающий при длительной декомпенсации за счёт купирования феноменов «глюкотоксичности» и «липитоксичности». Всё это обусловливает значительное снижение сердечно-сосудистого риска в группах с применением метформина. Использование комбинации гликлазида MB и метформина (2-я группа) в составе комплексной многофакторной терапии в течение 1 года за счёт бережного действия на функцию ß-клеток поджелудочной железы, коррекции ИР и выраженных антиоксидантных свойств позволило не только улучшить углеводный и липидный обмены, уменьшить альбуминурию, снизить АД, но и способствовать обратному ремоделированию миокарда с улучшением диастолической функции ЛЖ у пациенток с декомпенсированным СД 2-го типа и АГ. Монотерапия инсулином не обеспечила достижения уровня НЬА|С близкого к целевым показателям у большинства пациенток, возможно из-за отсутствия влияния на ИР. В группе инсулина отмечено даже большее, чем при использовании комбинированной терапии, количество гипогликемических состояний, что возможно объясняет менее выраженное снижение рисков сердечно-сосудистых событий, в том числе и фатальных в этой группе. Следовательно, учитывая гетерогенность СД 2-го типа, максимальный лечебный эффект при этом заболевании достигается при использовании комплексной многофакторной терапии.

ВЫВОДЫ

У женщин с декомпенсированным СД 2-го типа и артериальной гипертензией на фоне нарушений углеводного и липидного обменов, отсутствием контроля АД, низким качеством жизни выявлена выраженная инсулинорезистентность при сохраненной функциональной активности р-клеток, оцененной по уровню инсулина и С-пептида.

У женщин с декомпенсированным СД 2-го типа и артериальной гипертензией установлено преобладание концентрической гипертрофии миокарда ЛЖ и диастолической дисфункции с увеличением жесткости миокарда ЛЖ; утолщение комплекса интима-медиа сонной и бедренной артерии; выявлен высокий риск возникновения сердечно-сосудистых событий.

Установлена прямая корреляционная взаимосвязь между структурно-геометрическими показателями миокарда ЛЖ и диастолической дисфункцией с уровнем альбуминурии, инсулинорезистентностью, длительностью диабета и артериальной гипертензии, уровнем систолического АД и гликозилированного гемоглобина, окружностью талии у пациенток с декомпенсированным СД 2-го типа и артериальной гипертензией.

Все варианты сахароснижающей терапии с использованием метформина как в виде монотерапии, так и в комбинации с инсулином или гликл азидом MB в составе комплексного многофакторного лечения у женщин с декомпенсированным более года СД 2-го типа и артериальной гипертензией, обеспечивают улучшение углеводного и липидного обменов, уменьшение инсулинорезистентности и улучшение функции р-клеток, снижение АД, уменьшение диастолической дисфункции и жёсткости миокарда ЛЖ, уменьшение альбуминурии, улучшение качества жизни и уменьшение депрессии, снижение сердечно-сосудистого риска.

Длительное 12-и месячное использование метформина в комбинации с гликла-зидом MB имеет максимальную эффективность и преимущество перед другими вариантами сахароснижающей терапии в составе многофакторного лечения у женщин с декомпенсированным СД 2-го типа в сочетании с артериальной гипертензией, обеспечивает коррекцию инсулинорезистентности, контроль гликемии, способствует уменьшению гипертрофии миокарда ЛЖ, а также улучшению качества жизни и снижению риска сердечно-сосудистых событий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для достижения более полной длительной клинико-биохимической компенсации, коррекции ИР, контроля АД, уменьшения толщины КИМ сонных и бедренных артерий, улучшения структурно-функциональных показателей миокарда ЛЖ, снижения сердечно-сосудистого риска, улучшения КЖ и уменьшения депрессии у пациенток с декомпенсированным более года СД 2-го типа и АГ рекомендуется назначение комбинированной сахароснижающей терапии с использованием метформина в составе комплексного многофакторного лечения.

Рациональный выбор сахароснижающей терапии у пациенток с предшествующей декомпенсацией СД2 в сочетании с АГ должен быть основан не только на

уровне НвЛи (согласно алюритму ADA-IDF. 2008). но и учитывать антропометрические показатели (ИМТ. ОТ), функцию ß-клеток, выраженность ИР, длительность заболевания.

У женщин с декомпенсированным СД 2-го типа в сочетании с АГ и абдоминальным ожирением, с длительностью СД более 5 лет, целесообразно назначение комбинированной сахароснижающей терапии с использованием метформина и I ликлазида MB в.составе комплексной многофакторной терапии, которая не только обеспечивает достижение целевых показателей лечения СД, коррекцию ИР, улучшение функции ß-клеток, но и способствует уменьшению толщины КИМ сонных и бедренных артерий, уменьшению альбуминурии, обратному ремодели-рованню миокарда ЛЖ и уменьшению диастолической дисфункции ЛЖ.

При недостаточной коррекции ИР (H0MA1-IR>2,7; HOMA2-IR более I), у пациенток с СД 2-го типа и А Г, как правило, требуется усиление сахароснижающей терапии препаратами из группы сенситайзеров.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РЛВОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Факторы риска и клинические формы синдрома диабетической стопы в зависимости от типа сахарного диабета /Онучин. С.Г., Елсукова ОС., Онучина ЕЛ.IIКлиническая медицина - Москва, «Медицина». -2008. - №7(том 86) - С.42-47.

2. Комплексное лечение больных с синдромом диабетической стопы./Онучин. С.Г., IЖукова ОС., Онучина ¿."..//.//Клиническая медицина. - Москва, «Медицина» - 2008. - №8(том 86) - С.61-66.

3. Распространённость артериальной гипертонии у женщин с сахарным диабетом типа 2 и синдромом диабетической стопыЮнучин. С.Г., Елсукова О.С., Онучина Е.Л.// Клиническая Медицина - Москва, «Медицина». - 2009. - Nü1(tom 87) - С.45-49.

4. Факторы риска синдрома диабетической стопы и возможности комплексной сахароснижающей, аитигипертензивной и гиполипидемической терапии Юнучин. С.Г., Елсукова О С.. Онучина Е.Л.II Практическая медицина. Научно-практический журнал для специалистов в области медицины. Официальное издание Минздрава РТ «Пестпик Татарстана» изд. ООО «Практика» - Казань. - 2008. - № 3 (27) - С.3-8.

5. Поражение сердечно-сосудистой системы и возможности многофакторной терапии у женщин с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией Юнучин. С.Г., IЖукова О С., Онучина ЕЛ., Соловьёв О.Й.//Клиническая медицина - Москва, «Медицина». -2009. - №12 (том 88) (депонирована).

6. ¡Жукова О С Особенности различных вариантов сахароснижающей терапии у женщин с декомпенсированным сахарным диабетом 2 птъРслсукова ОС., Онучин ('./'., Онучина ЕЛ.II Русский медицинский журнал. - 2009.- №10 (том17). -С.673-678.

7. Синдром диабетической стопы Юнучин. С.Г., Елсукова О.С., Онучина ЕЛ., Онучин //./'.//УМП для студентов старших курсов, врачей. Киров, КГМА, 2005 - 416с.

Я. Синдром диабетической стопы (монография)/ Отчин. С.Г., Елсукова О С., Онучина Е.Л., Онучин ИГЛ Киров, изд. КГМА ООО «Лобань»,- 2005. -519с.

9. Частота встречаемости диабетической нефропатии и артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом в г. Кирове на ноябрь 2003 г. /Онучин С.Г., Елсукова O.C./IC6. Матер. III Всероссийского диабетологического Конгресса. - Москва. - 2004. - С.92.

10. "Эффективность применения ИАПФ у больных сахарным диабетом 2-го типа с артериальной гипертонией и диабетической нефропатией /Онучин С.Г., Елсукова О.С..ПС б. магер. «Акгуальиые проблемы эндокринологии»-1 (.Новгород. - 2005. - С.50-54.

11. Особенности сравнительной эффективности различных комбинаций гипотензивных препаратов у больных сахарным диабетом 2 типа с гипертонической болезнью и диабетической нефропатией/Онучнн С.Г., Елсукова О.С.//С6. матер. «Актуальные проблемы эндокринологии»,- Н.Новгород. - 2005. - С.54-56.

12. Елсукова ОС. Сравнительный анализ больных сахарным диабетом с синдромом диабетической стопы и пациентов с сахарным диабетом без синдрома диабетической стопы /Елсукова О.С., Онучин С.Г.//Сб. матер. V Всероссийского Конгресса эндокринологов «Высокие технологии в эндокринологии». - Москва. - 2006. - С.77.

13. Елсукова О С. Распространенность артериальной гипертензии и эффективность гипотензивной терапии у пациентов сахарным диабетом типа 2 в зависимости от наличия синдрома диабетической стопы/Елсукова О.С., Власшина E.H.//Сб. матер. X Итоговой межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Молодежь и медицинская паука в XXI веке» Киров - 2007-С.5-6.

14. Елсукова О С. Частота факторов риска атеросклероза у пациентов сахарным диабетом типа 2 в зависимости от наличия синдрома диабетической стопы ./Елсукова О.С., Власихина ЕН.//С6. матер. X межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых и студентов «Молодежь и медицинская наука в XXI веке». - Киров - 2007.-С.6-7.

15. Распространенность депрессии у больных СД типа 2 с артериальной гипертензией /Кириченко O.E., Настина E.H., Елсукова О.С. Онучин С.ГЛСб. матер. 2 международной конференции молодых учёных. Курск. - 2008. - С.68-70.

16. Елсукова О.С. Динамика качества жизни под влиянием интенсивной комплексной терапии у пациентов с осложненным СД типа 2JЕлсукова О.С., Онучин. С.Г.//Сб. матер. 2 международной конференции молодых ученых. - Курск. - 2008. - С.70.

17. Елсукова О С. Оценка эффективности трехмесячной комплексной терапии у пациентов с осложненным сахарным диабетом типа 2.¡Елсукова О С., Онучин. С.Г., Онучина Е.Л.Н Сб. матер. IY Всероссийского Диабетологического Конгресса - Москва. - 2008. - С. 103.

18. Анализ распространенности артериальной гипертензии, причин декомпенсации и неэффективности предшествующей терапии осложненного сахарного диабета типа 2 у женщин пожилого возраста /Онучин. С.Г., Елсукова О.С., Онучина Е.Л.Н Сб. матер. IY Всероссийского Диабетологического Конгресса - Москва. - 2008. - С. 145.

19. Качество жизни пациенток с осложненным сахарным диабетом типа 2, артериальной гипертензией и синдромом диабетической сгопы/Онучии. СТ., Елсукова О.С., Онучина EJI.II Сб. матер. IY Всероссийского Диабетологического Конгресса - Москва - 2008 - С.284-285.

20. Елсукова О.С. Определение преобладающих механизмов патогенеза сахарного диабета типа 2 у пациентов с различной массой тела - возможность оптимизации сахаросни-жающей терапии ¡Елсукова О С., Онучин. С.Г., Онучина Е.Л.НСб. матер. I дистанционной научной конференции «Инновации в медицине» - Курск. -2008. - С. 101-102.

21 .Елсукова О.С. Особенности изучения патогенетических механизмов сахарного диабета типа 2 с использованием нома 2 модели в зависимости от длительности диабе-Тй.'Елсукова О.С., Онучин. С.Г., Онучина Е.Л.//С6. матер. I дистанционной научной Конференции «Инновации в медицине» - Курск. - 2008. - С. 103-104.

22. Ечсукова О.С. Структурно-функциональные показатели миокарда у женщин пожилого возраста с осложненным сахарным диабетом типа 2, артериальной гипертензией и синдромом диабетической стопы ¡Ечсукова О С., Онучин. С.Г., Онучина Е.Л, Пшеничникова A.B., Мочалова O.B.I/Сб. матер. Международного симпозиума «Диабетическая стопа: хирургия, терапия, реабилитация». - Санкт-Петербург. - 2008. - С.63.

23. Влияние многофакторной терапии на качество жизни, распространенность и выраженность депрессии у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и синдромом диабетической стопы /Онучин. С.Г., Елсукова О.С., Онучина £.77.//Сб. матер. Международного симпозиума «Диабетическая стопа: хирургия, терапия, реабилитация» - Санкт-Петербург. 2008. - С 68-69.

24. Елсукова О С. Особенности структурно-геометрических и функциональных показателей сердечно-сосудистой системы у пациентов сахарным диабетом типа 2 и диабети-

ческой ik4|)poiiailMil//:>«wo<5f/ ().('.. В:шси.\ина EU, Пшеничникова A.B. Cq матер. Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов <■ Актуальные проблемы современной эндокринологии» - Москва. -2008. - С.9.

25 Кпгюаи ОС. Сравнительная эффективность различных вариантов сахароенижагашей терапии у пациенток с длительно .некомпенсированным сахарным диабетом тина 2 ¡Liсуком Ш '.. Онучин C./7/Maiep. XI межрегиональной конференции молодых ученых с международным участием «Молодежь и медицинская наука в XXI веке» - Киров - 2009 - С.8.

26 Емукони ().('. Влияние различных вариантов еахароснижающей терапии на качест-но жизни, распространенность и выраженность депрессии, удовлетворенность лечением у пациенток с сахарным диабетом типа 2./Елсукова ОС., Онучин. ("./'//Матер. XI межрег иональной конференции молодых ученых «Молодежь и медицинская паука в XXI пеке» - Киров - 2009 - С.8-9.

27 .Е'кукоаи О С. Особенности поражения сердечно-сосудистой системы у пожилых пациенток в зависимости от стадии диабетической нефропатии. /Елсукова О С., Онучин. С.Г., Онучина ЕЛ.И Сб. тез. Всероссийский конгресс «Диабет и почки» - Москва, 2009 -С. 29.

28. Структурно- функциональные показатели сердечно-сосудистой системы у пациентов с осложненным сахарным диабетом 2 типа и ожирением ¡Онучин. С.Г., Елсукова О С., С¡пучина ЕЛ.//Сб. тез. Всероссийский конгресс «Диабет и почки» - Москва. 2009 - С.95.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AI - артериальная гипертензия АД - артериальное давление

ВИРЛЖ время изоволюмического наполнения левого желудочка

ДАД - диастоличсское артериальное давление

ДИФП - диабетическая нефропатия

ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИР - инеулинорезистентность

КГЛЖ - концентрическая гипертрофия левого желудочка КД11С - конечное диастолическое натяжение стенок КЖ - качество жизни КИМ - комплекс интима-медия

КРЛЖ - концентрическое ремоделирование левого желудочка

ЛЖ - левый желудочек

ЛИИ - лодыжечно-плечевой индекс

МАУ - микроальбуминурия

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОТСЛЖ - относительная толщина стенки левого желудочка

САД ■ систолическое артериальное давление

С'КФ - скорость клубочковой фильтрации

ОСЗ сердечно-сосудистые заболевания

УЗДГ - ультразвуковая допплерография

ФИР - функциональный почечный резерв

')хоКГ - зхокардиография

ЕЛСУКОВА Ольга Сергеевна

СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ СЕРДЕЧНОСОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ, ФУНКЦИЯ Р-КЛЕТОК И ИХ ДИНАМИКА ПОД ВЛИЯНИЕМ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ У ЖЕНЩИН С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ В СОЧЕТАНИИ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-го ТИПА

14.00.06 - Кардиология 14.00.03 - Эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук*

Отпечатано в типографии Кировской ГМА. г. Киров, ул. К. Маркса, 112. Заказ 593 Тираж 100 экз.

Актуальность проблемы

Сахарный диабет (СД), являясь одним из наиболее распространённых хронических заболеваний, представляет реальную угрозу для здоровья и качества жизни (КЖ) населения. Ещё 20 лет назад численность больных СД в мире не превышала 30 млн. человек, в настоящее время только по обращаемости насчитывается более 200-240 млн. [15,17,21,26]. К 2025 году прогнозируется, что распространенность СД составит более 380 млн. человек [15,17,21,26]. Самые опасные последствия эпидемии СД - генерализованные микро- и макрососудистые осложнения [15,17]. Согласно данным государственного Регистра СД в России зарегистрировано 2,5 млн. больных С Д. Но истинная численность больных СД, в нашей стране в 3-4 раза превышает официально зарегистрированную и составляет 8 млн. человек (5,5% всего населения России) [15,17,21,26]. Доминирующим среди двух форм СД является СД 2-го типа (СД2), доля которого превышает 90%. По данным. Регистра сахарного диабета, в Кировской области на первое января 2006 г. зарегистрировано 24769 больных СД, среди которых с СД2 - 22920 человек (92,5%), распространенность СД 2-го типа составила 2044,86 на 100 тыс. человек; в г. Кирове зарегистрировано 11513 больных СД, среди которых с СД2 - 10649 человек (92,4%), распространенность СД 2-го типа составила 2656,22 на 100 тыс. населения. Сочетание таких факторов риска, как гиподинамия, калорийное питание, ожирение, раннее развитие атеросклероза, высокая заболеваемость артериальной гипертензией (АГ) при наличии генетической предрасположенности приводит к бурному росту распространённости СД 2-го типа с галопирующим развитием как микро-, так и макрососудистых осложнений. Социальная значимость СД определяется именно его осложнениями. При этом АГ встречается в 3-4 раза чаще среди пациентов с СД 2-го типа, чем среди лиц, не страдающих диабетом, и является важным фактором развития и прогрессировать осложнений СД. В последнее десятилетие большое внимание уделяется проблемам заболеваний, ассоциированным с полом больного. В европейских популяциях выявлена более высокая распространённость СД 2-го типа среди женщин старшего возраста, чем среди мужчин того же возраста [171]. Во Фрамингемском исследовании установлено, что у женщин с СД частота возникновения ИБС не отличается от таковой у мужчин сопоставимого возраста (СД нивелирует половые различия частоты развития ИБС). При этом развитие СД 2-го типа связано с 2-4-кратным увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и мозгового инсульта у мужчин и 57-кратным увеличением его у женщин. Общий риск сердечно-сосудистой смертности у женщин с СД выше в 3-6 раз по сравнению с женщинами без СД [147]. Имеются все основания рассматривать СД как своеобразное ССЗ, так как более 75% пациентов погибают от сердечно-сосудистых событий [35,91,94,143,147]. По данным Регистра сахарного диабета Кировской области на первое января 2006 г. зарегистрировано 22920 больных СД 2-го типа, причем, среди них женщин — 16731 человек (73%), мужчин - 6189 человек (27%). Распространенность СД 2-го типа среди женщин составила 1635 на 100 тыс., среди мужчин — 797 на 100 тыс. населения. По данным Регистра, АГ встречается у 71% пациентов СД 2-го типа. Известно, что развитие СД 2-го типа обусловлено нарушением двух механизмов -снижением чувствительности периферических тканей к действию эндогенного инсулина или инсулинорезистентностью (ИР) и нарушением секреции инсулина вследствие недостаточной функции р-клеток. Индивидуальное сочетание этих двух проблем определяет особенность течения СД2 и эффективность применяемой терапии [1,7,9,52,75,62,90,186]. Доказано, что прогрессирование СД 2-го типа связано с ежегодным снижением секреции инсулина на 5-10% и одномоментным увеличением выраженности ИР [64,65,109]. Немаловажную роль в прогрессировании ухудшения функции Р-клеток играют "глюкозотоксичность" и липотоксичность", возникающие на фоне длительной декомпенсации СД. Следовательно, неблагоприятные последствия у больных СД 2-го типа усиливаются при комбинации гипергликемии, ИР, ожирения, нарушенного липидного спектра крови, АГ, нарушений фибринолиза. Таким образом, СД2 - хроническое гетерогенное и постоянно прогрессирующее заболевание. Надёжным маркёром контроля углеводного обмена при СД признан гликозилированный гемоглобин (HbAic, %) - соединение гемоглобина с глюкозой, образующееся в результате неферментативной реакции - который согласно консенсусу Международной диабетической ассоциации (IDF) не должен превышать 6,5% [39,105]. Интенсивный контроль гликемии, приводящий к снижению HbAlc, препятствует развитию осложнений, связанных с ССЗ при СД типа 1 (исследование DCCT) [170,172]; однако влияние интенсивной сахароснижающей терапии (ССТ) на ССЗ при СД2 остаётся предметом активных исследований. Безусловно, целевых значений гликемии крайне трудно достичь и ещё сложнее длительно поддерживать. Так до 60% пациентов с СД во многих странах мира; в том числе и в России, имеют уровень. HbAlc более 6,5-7%, что создаёт почву и для прогрессирования осложнений, и для снижения КЖ, и развития депрессии [48,133,134,151,187]. Под медицинскими аспектами КЖ понимают влияние симптомов заболевания на ограничение функциональной способности индивидуума, а также влияние лечения на повседневную деятельность больного. Хорошее КЖ для пациента с хроническим заболеванием - это возможность жить так, как он хочет, не имея физических, социальных и психологических ограничений, вследствие заболевания. Ни один из известных изучавшихся методов лечения СД не приостанавливает прогрессирование болезни, не обеспечивает адекватного контроля углеводного обмена на протяжении длительного времени [166,169, 176, 177, 179]. Так не доказаны преимущества комбинированной терапии СД 2-го типа перед монотерапией пероральными ССП, не решён вопрос влияния производных сульфонилмочевины (ПСМ) и бигуанидов на частоту развития ССЗ и смертность, не решена проблема хронической передозировки ПСМ и развития к ним резистентности [9,17,19,90]. Установлено, что и депрессия усугубляет патологические метаболические сдвиги, приводящие к прогрессированию СД [121,122]. Сочетание АГ и СД 2-го типа приводит к формированию наиболее неблагоприятных вариантов гипертрофии ЛЖ, что сопровождается существенным риском внезапной кардиальной смерти [15,31,42,139]. До сих пор до конца не изучены факторы ремоделирования миокарда и сосудистой стенки у женщин при СД 2-го типа и АГ. Скорее всего, количественный вклад отдельных факторов риска в развитие ССЗ у мужчин и женщин различается, кроме того, при одинаковом лечении у женщин отмечается меньший эффект воздействия на факторы риска [44,70, 89]. Кроме того, действие только на один фактор риска прогрессирования сосудистых осложнений, не может полностью предупредить поражение всего сосудистого русла при СД 2-го типа [162,163,164,165,173,174,177,178]. Следует отметить, что влияние медикаментозной терапии в большинстве исследований оценивалось преимущественно на мужской популяции, но учитывая, уязвимость женщин при прогрессировании ССЗ при СД 2-го типа, необходим поиск эффективной терапии для этой категории больных. В силу того, что отдалённые последствия СД проявляются чрезмерными страданиями людей и значительными экономическими затратами, поиск рациональных вариантов сахароснижающей терапии является актуальным.

Цель работы. Изучить динамику структурно-функциональных показателей сердечно-сосудистой системы, функции (З-клеток, инсулинорезистентности, качества жизни у женщин с декомпенсированным сахарным диабетом 2-го типа и артериальной гипертензией и дать сравнительную оценку изученным вариантам сахароснижающей терапии в составе комплексного многофакторного лечения.

Задачи исследования.

1. Изучить клииико-метаболические показатели, функцию р-клеток, выраженность инсулинорезистентности, контроль артериальной пшертензии, качество жизни у женщин с декомпенсированным СД 2-го типа и артериальной гипертензией.

2. Изучить особенности структурно-функциональных показателей миокарда ЛЖ, толщину комплекса интима-медиа и оценить риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений у женщин с декомпенсированным СД 2-го типа и артериальной гипертензией.

3. Изучить особенности взаимодействия основных клинико-метаболических параметров, инсулинорезистентности и структурно-функциональных показателей миокарда ЛЖ у пациенток с декомпенсированным СД 2-го типа и артериальной гипертензией.

4. Оценить динамику клинико-метаболических параметров, структурно-функциональных показателей миокарда ЛЖ, качества жизни у пациенток с декомпенсированным СД 2-го типа и артериальной гипертензией при использовании различных сахароснижающих препаратов в составе комплексной многофакторной терапии в течение 12 месяцев.

5. Дать сравнительную оценку изучаемым вариантам сахароснижающей терапии в составе комплексного многофакторного лечения в течение 12-и месяцев.

Научная новизна. Впервые в клинических условиях проведено комплексное рандомизированное, сравнительное, проспективное (12 месяцев) исследование с динамической оценкой клинико-метаболических параметров, структурно-функциональных показателей миокарда ЛЖ, толщины комплекса интима-медиа (КИМ) сонной и бедренной, артерий, качества жизни, депрессии у женщин с декомпенсированным более года СД 2-го типа и АГ при использовании различных сахароснижающих препаратов в составе комплексной много факторной терапии.

Выявлена взаимосвязь между структурно-функциональными показателями сердечно-сосудистой системы с длительностью СД и АГ, антропометрическими показателями, выраженностью ИР, гиперинсулинемией, HbAic, величиной альбуминурии и толщиной КИМ сонной артерии.

Впервые показано уменьшение диастолической дисфункции ЛЖ на фоне применения метформина как в монотерапии, так и в комбинации с гликлазидом MB либо с инсулином в течение 12-и месяцев наблюдения у женщин с предшествующей более 1 года декомпенсацией СД 2-го типа и АГ.

Впервые установлено уменьшение гипертрофии миокарда ЛЖ при использовании в течение 12-и месяцев метформина с гликлазидом MB у женщин с предшествующей более 1 года декомпенсацией СД 2-го типа в сочетании с АГ.

Выявлено, что улучшение КЖ и уменьшение выраженности депрессии в течение 12-и месяцев наиболее выражено при использовании метформина в комбинации с гликлазидом MB либо инсулином.

Практическая значимость работы. В ходе исследования установлено, что применение в течение 12 месяцев комбинированных вариантов сахароснижающей терапии с использованием сенситайзеров (метформин) в составе комплексного многофакторного лечения пациенток с длительностью СД 2-го типа более 5 лет, декомпенсацией диабета в анамнезе и АГ, обеспечивает достижение целевых показателей углеводного, липидного обменов, коррекцию ИР, контроль АД, уменьшение толщины КИМ сонных и бедренных артерий, улучшение структурно-функциональных показателей миокарда ЛЖ, снижение сердечно-сосудистого риска, улучшение КЖ и уменьшение депрессии. Выявлено, что у женщин с декомпенсированным СД 2-го типа в сочетании с АГ использование метформина в комбинации с гликлазидом MB в составе комплексной многофакторной терапии имеет преимущества в контроле параметров углеводного обмена, коррекции ИР с восстановлением чувствительности к инсулину и улучшением функции (3-клеток, а также способствует обратному ремоделированию и уменьшению диастолической дисфункции ЛЖ.

Показано, что недостаточная коррекция ИР, в течение 12 месяцев, у пациенток с длительно декомпенсированным СД 2-го типа и АГ является причиной отсутствия достижения целевых значений лечения СД, что требует усиления фармакологической терапии с использованием сенситайзеров.

Продемонстрировано, что обучение пациенток с декомпенсированным СД 2-го типа и АГ, при качественном мониторинге в течение 12 месяцев, независимо от длительности диабета способствует созданию мотивации на достижение целевых значений лечения, значительному уменьшению депрессии и повышению КЖ.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У женщин с декомпенсированным СД 2-го типа и артериальной гипертензией выявлено преобладание концентрической гипертрофии миокарда ЛЖ и диастолической дисфункции ЛЖ, изменения липидного спектра, утолщение комплекса интима-медиа сонной и бедренной артерий ассоциированные с уровнем альбуминурии, инсулинорезистентностью, длительностью СД 2-го типа и артериальной гипертензии, уровнем систолического АД, абдоминальным ожирением.

2. Для пациенток с декомпенсированным СД 2-го типа и артериальной гипертензией, эффективными являются комбинированные варианты сахароснижающей терапии с использованием сенситайзеров из группы метформина в составе комплексного многофакторного лечения, обеспечивающие улучшение углеводного и липидного обменов, снижение АД,, улучшение структурно-функциональных показателей миокарда левого желудочка, уменьшение инсулинорезистентности, снижение сердечнососудистого риска, улучшение качества жизни и уменьшение депрессии.

3. При длительном наблюдении установлено, что использование метформина в комбинации с гликлазидом MB у женщин с декомпенсированным СД 2-го типа и артериальной гипертензией имеет преимущества перед другими вариантами терапии.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в клиническую практику эндокринологического отделения МУЗ ГБ №7. г. Кирова, МУЗ КГБ №1 г. Кирова, ОГУЗ Кировского областного кардиологического диспансера, МУЗ «Северная городская клиническая больница» г. Кирова. Результаты исследования используются в учебном процессе студентов 5, 6 курсов лечебного и педиатрического факультетов на курсе эндокринологии кафедры факультетской терапии, в подготовке клинических интернов, ординаторов, слушателей ИПО.

Связь работы с научными программами, планами, темами. Диссертация выполнена в соответствии с планом научной работы кафедры: «Оптимизация лечения СД 2-го типа и профилактика микро- и макрососудистых осложнений».

Личный^ вклад , соискателя. Автор- лично участвовала в скрининге больных, в комплексном динамическом (12 месяцев), лабораторно-инструментальном исследовании, оценивала эффективность лечения, проводила обучение пациенток, обработку и анализ ответов на опросники, самостоятельно интерпретировала полученные результаты и проводила их статистическую обработку.

Апробация работы. Представленные в работе результаты доложены на «V Всероссийском конгрессе эндркринологов» (Москва, октябрь 2006); на X итоговой межрегиональной научно-практической конференции молодых учёных и студентов, с международным участием «Молодежь и медицинская наука в XXI веке» (Киров, май 2007); на конференции «Вятского кардиологического общества» (Киров, октябрь 2007); на конференции молодых учёных и специалистов «Актуальные вопросы современной эндокринологии» (Москва, октябрь 2008); на XI итоговой открытой межрегиональной научно-практической конференции молодых учёных и студентов с международным участием «Молодежь и медицинская наука в XXI веке» (Киров, апрель 2009). Апробация диссертации проведена 11 июня 2009 года на межкафедральном заседании ГОУ ВПО «Кировская ГМА».

Публикации. По теме диссертации опубликовано 40 печатных работ. В том числе 6 статей, 4 из которых включены в список изданий, рецензируемых ВАК РФ; 34 тезиса (7 - в виде докладов); 1 монография; 1 учебно-методическое пособие.

Объём и структура диссертации. Материал диссертации изложен на 180 страницах машинописного текста. Диссертация состоит из введения, пяти глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя цитируемой литературы, включающего 34 отечественных и 165 иностранных источников, иллюстрирована 29 рисунками и 72 таблицами.

выводы

1. У женщин с декомпенсированным СД 2-го типа и артериальной гипертензией на фоне нарушений углеводного и липидного обменов, отсутствием контроля АД, низким качеством жизни выявлена выраженная инсулинорезистентность при сохраненной функциональной активности Р~ клеток, оцененной по уровню инсулина и С-пептида.

2. У женщин с декомпенсированным СД 2-го типа и артериальной гипертензией установлено преобладание концентрической гипертрофии миокарда JDK и диастолической дисфункции с увеличением жесткости миокарда ЛЖ; утолщение комплекса интима-медиа сонной и бедренной артерии; выявлен высокий риск возникновения сердечно-сосудистых событий.

3. Установлена прямая корреляционная взаимосвязь между структурно-геометрическими показателями миокарда ЛЖ и диастолической дисфункцией с уровнем альбуминурии, инсулинорезистентностью, длительностью диабета и артериальной гипертензии, уровнем систолического АД и гликозилированного гемоглобина, окружностью талии у пациенток с декомпенсированным СД 2-го типа и артериальной гипертензией.

4. Все варианты сахароснижающей терапии с использованием метформина как в виде монотерапии, так и в комбинации с инсулином или гликлазидом MB в составе комплексного многофакторного лечения у женщин с декомпенсированным более года СД 2-го типа и артериальной гипертензией, обеспечивают улучшение углеводного и липидного обменов, уменьшение инсулинорезистентности и улучшение функции Р-клеток, снижение АД, уменьшение диастолической дисфункции и жёсткости миокарда ЛЖ, уменьшение альбуминурии, улучшение качества жизни и уменьшение депрессии, снижение сердечно-сосудистого риска.

5. Длительное 12-и месячное использование метформина в комбинации с гликлазидом MB имеет максимальную эффективность и преимущество перед другими вариантами сахароснижающей терапии в составе многофакторного лечения у женщин с декомпенсированным СД 2-го типа в сочетании с артериальной гипертензией, обеспечивает коррекцию инсулинорезистентности, контроль гликемии, способствует уменьшению гипертрофии миокарда ЛЖ, а также улучшению качества жизни и снижению риска сердечно-сосудистых событий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для достижения более полной длительной клинико-биохимической компенсации, коррекции ИР, контроля АД, уменьшения толщины КИМ сонных и бедренных артерий, улучшения структурно-функциональных показателей миокарда ЛЖ, снижения сердечно-сосудистого риска, улучшения КЖ и уменьшения депрессии у пациенток с декомпенсированным более года СД 2-го типа и АГ рекомендуется назначение комбинированной сахароснижающей терапии с использованием метформина в составе комплексного многофакторного лечения.

2. Рациональный выбор сахароснижающей терапии у пациенток с предшествующей декомпенсацией СД2 в сочетании с АГ должен быть основан не только на уровне HbAic (согласно алгоритму ADA-IDF, 2008), но и учитывать антропометрические показатели (ИМТ, ОТ), функцию р-клеток, выраженность ИР, длительность заболевания.

3. У женщин с декомпенсированным СД 2-го типа в сочетании с АГ и абдоминальным ожирением, с длительностью СД более 5 лет, целесообразно назначение комбинированной сахароснижающей терапии с использованием метформина и гликлазида MB в составе комплексной многофакторной терапии, которая не только обеспечивает достижение целевых показателей лечения СД, коррекцию ИР, улучшение функции р-клеток, но и способствует уменьшению толщины КИМ сонных и бедренных артерий, уменьшению альбуминурии, обратному ремоделированию миокарда ЛЖ и уменьшению диастолической дисфункции ЛЖ.

4. При недостаточной коррекции ИР (HOMAl-IR>2,7; HOMA2-IR более 1), у пациенток с СД 2-го типа и АГ, как правило, требуется усиление сахароснижающей терапии препаратами из группы сенситайзеров.