Структурно-функциональные изменения в эндокринных и иммунных органах при лекарственно-устойчивом туберкулезе легких

Макаров, Игорь Юрьевич

Диссертации по медицине → Патологическая анатомия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Структурно-функциональные изменения в эндокринных и иммунных органах при лекарственно-устойчивом туберкулезе легких

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Макаров, Игорь Юрьевич Новосибирск 2007 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.15

Автореферат диссертации по медицине на тему Структурно-функциональные изменения в эндокринных и иммунных органах при лекарственно-устойчивом туберкулезе легких

...

ИРабвда вйполШнайв ГОУ ВПа&Амурская Государственная мЩррймШй.'ак&ёёйГ ! мюьРосздрава»- ^ -гзг«- ^У ч -

^ Научные консультанты:

доктор медищнских наук, зтас^женный^^ель науки РФ, ^йлен-коррестовдент'РАМН,

профессор

доктор медищшских наук, г.* ^заслуженныйв^ач РФ, профессор

гйКДОЭД-___—

—оппоненты:

Чел*-*-«

— зг^а^ь. * «" *- с %

" Ерохнн Владислав ВсёЬолодобич

___§е?

¡»«—.■А ^тайаИДЙГСя'-В»' гайь. ТаЕФ е- сг£г «Р.

',гМосю$а.

У.

,-Трцинском л "

*" ^ " = - . .«-»-л,«...- - -

, ~ __ _____

' дассёртациейшсйкно о ШШйиЬ^^В^аЁШВиШШета Р©^ВП©1 Ново*си^~-;-

^рскош ^^^^^щя&кщлю^^^^д^^шЩси^та Росз|раЬ^Щ30091;.

глан:«,

» '

¡Щ

■ -к ч.

1|Щкр]В|кркадВ№Вас.ильёвич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Эпидемическая ситуация по туберкулезу в мире за последнее десятилетие свидетельствует о том, что имевшие ранее место прогнозы о ликвидации туберкулеза как распространенного заболевания не оправдались Темпы снижения заболеваемости туберкулезом в последние годы резко замедлились, и в настоящее время во всем мире отмечается тенденция к повышению заболеваемости туберкулезом и смертности от него (Хоменко А.Г и соавт, 1999, Берестова А В., 1999; Вартанян Ф.Е и соавт., 2002; Ерохин В В. и соавт, 2005, Jensen Р A et al, 2005; Faustmi A. et al, 2006)

Проблема лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза, особенно множественной лекарственной устойчивости, приобрела в последнее время глобальное значение (Стрелис А.Н. и соавт,, 1999, Ерохин В В и соавт 2006, Зюзя Ю Р. и соавт, 2007; Iseman MD , 1998, Domingo G., 2000, Bonnet M. et al, 2005) Мультирезистентный туберкулез - один из самых важных показателей неэффективной борьбы с туберкулезом и основная причина его пандемии (Фармер П Е и соавт, 1999; Литвинов В.И и соавт, 2000, Madaras Т А., 2000; Ormerod L Р, 2005, Infuso A et al, 2005) Выше изложенное объясняет возросший интерес к изучению особенностей возбудителя, патогенеза, клинических проявлений и лечения лекарственно устойчивого туберкулеза

Изучению эндокринных механизмов в патогенезе различных заболеваний уделяется большое внимание вследствие универсальной физиологической роли гормонов в организме, и появлением в последние годы ряда новых данных об участии эндокринной системы в регуляции иммунитета (Зайратъянц О.В , 1990; Хмельницкий О К с соавт, 1991; Акмаев И.Г, 1996; Земсков AM и соавт, 1998, Цибель Б Н и соавт., 1998; Пальцев М.А и соавт., 2003; Crabtree J Е., 1994, Baus Е et al, 1996, Shaji A V et al., 1998, Rey A D et al, 2007)

Наличие при туберкулезе выраженных нарушений иммунного статуса (Кноринг Б Е, 1995; Мишин В.Ю, 1998, Кирбик Б С и соавт., 2003; Уразова О И и соавт, 2007, Andrare-Arzabe R et al., 1991, Abel В et al, 2002, Delogu G. et al, 2006), являющегося объектом гормональной регуляции (Балыбин Е.С, 1995; Балаболкин М И, 1998; Егорова И.Л, 2000, Madden К S- et al, 1995; Palermo-Neto J et al, 2001, Kelestimur F., 2004, Rey A D et al., 2007) свидетельствует o вероятной роли эндокринных механизмов в происхождении указанных нарушений Специфические рецепторы к гормонам имеются во всех иммунокомпетент-ных клетках, что обусловливает возможность влияния любой составляющей сдвигов в эндокринном гомеостазе на функциональную активность иммунной системы

Исследованию эндокринной системы при туберкулезе посвящено множество клинических работ (Уварова О А., 1963, Гурьева И Г, 1974, Смурова Т Ф, 1974; Егорова И Л, 2000; Matsuda М et al., 1982, Onishi К, 1983, Kumar A et al, 1997, Brown D H et al., 1998) Однако вопрос о ее роли и значении при развитии и течении специфического инфекционного заболевании не может считаться окончательно решенным В то же время, если учесть, что гормональный дисбаланс инициирует нарушения иммунологического гомеостаза различной степени выраженности и значимости, становится очевидным его влияние на особенности клиники и исход туберкулезного процесса (Априкян В С и соавт., 1998, Земсков Ф М и соавт., 1998, Weber К Т, 1994, Baker R W et al, 2000, Kelestimur F, 2004, Rey A D. et al, 2007).

Множественная лекарственная резистентность МБТ является одним из ведущих негативных факторов, определяющих низкую эффективность лечения остропрогрессирующих форм Поэтому с особой остротой встает вопрос о применении иммунокорректоров широкого спектра действия в комплексном лечении больных лекарственно резистентным туберкулезом. Одним из таких имму-номодуляторов является лейкинферон (ЛФ) для инъекций ЛФ широко используется при различных аллергических, инфекционных и онкологических заболеваниях На фоне гемокоррекции ЛФ оказывает стимулирующее влияние на Т-клеточный иммунитет с преимущественной активацией Т-хелперов первого типа При этом хорошо компенсируются нейтро-, лимфо- и тромбоцитопения (Кузнецов В П. и соавт, 1996, Шаркова Тй, 1997) Одновременно восстанавливается индуцированная продукция интерферонов, которая при туберкулезе легких существенно снижена (Тяк Е П, 1990). Включение ЛФ в схему этио-тропного лечения ускоряло процессы заживления туберкулезных очагов, корригировало пролиферацию и активность иммунокомпетенгных клеток (Шаркова Т И и соавт, 1987, Кузнецов В.П. и соавт., 2000; Ерохин В В. и соавт, 2004) Вместе с тем не изучалось влияние этого иммуномодулятора на морфофункцио-нальное состояние эндокринных желез и иммунокомпетентных органов при включении его в комплексную терапию лекарственно резистентного туберкулеза Это не позволяет в полной мере оценить возможность и разработать показания к применению ЛФ у больных, выделяющих лекарственно устойчивые МБТ

Изменение течения туберкулезного процесса в современных условиях характеризуется значительным утяжелением структуры заболевания (рост частоты диссеминированной, фиброзно-кавернозной форм, учащение случаев казеозной пневмонии у впервые выявленных больных), тенденцией к выраженному фибро-зообразованию как в зоне туберкулезного воспаления, так и в окружающей ткани, увеличением числа больных, выделяющих МБТ, резистентные к противотуберкулезным препаратам (Чуканов В.И. и соавт., 2004; Ерохин В.В и соавт, 2004; Блюм Н М и соавт, 2005; Theegarten D. et al, 2006)

Учитывая увеличение количества лекарственно-устойчивых штаммов возбудителя туберкулеза, рост за последние годы частоты тяжелых деструктивных форм заболевания, относительно низкую эффективность лечения, представляется важным провести системное исследование морфофункционального состояния эндокринных и иммунных органов на аутопсийном и экспериментальном материале с учетом лекарственной устойчивости МБТ

Цель исследования: провести системное структурно-функциональное исследование эндокринных желез и органов иммуногенеза при туберкулезе с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий на аутопсийном и экспериментальном материале

Задачи исследования:

1 Провести анализ смертности от туберкулеза с патоморфологической характеристикой прогрессирующего деструктивного туберкулеза легких с учетом лекарственной устойчивости микобактерий

2 Выявить на аутопсийном материале структурные изменения, развивающиеся в эндокринных железах и иммунокомпетентных органах, с учетом лекарственной устойчивости возбудителя

3 Изучить гистологические, цитологические, микробиологические особенности течения экспериментального туберкулеза у крыс самцов, зараженных чувствительным к противотуберкулезным препаратам штаммом Н37Ку и клиническим штаммом микобактерий с множественной лекарственной устойчивостью.

4 Выявить структурные изменения в эндокринных и иммунокомпетентных органах экспериментальных животных, зараженных чувствительным к противотуберкулезным препаратам штаммом Н37Яу и клиническим штаммом микобактерий с множественной лекарственной устойчивостью

5 На аутопсийном материале провести комплексное исследование морфологических изменений в иммунных и эндокринных органах при туберкулезе, вызванном лекарственно-резистентными микобактериями, с проведением корреляционного анализа

6 Изучить влияние иммуномодулятора - лейкинферона в сочетании с противотуберкулезными препаратами на течение экспериментального туберкулеза, морфофункциональное состояние эндокринных и иммунокомпетентных органов экспериментальных животных, зараженных лекарственно-устойчивыми микобактериями.

Научная новизна:

1 Впервые на аутопсийном материале дана сравнительная патоморфоло-гическая характеристика прогрессирующего деструктивного туберкулеза легких с учетом лекарственной устойчивости микобактерий

2 Впервые на аутопсийном и экспериментальном материале дано морфологическое подтверждение концепции роли иммунно-эндокринных нарушений в патогенезе лекарственно-резистентного туберкулеза

3 Впервые применен системный морфологический подход к количественной оценке структурных изменений в эндокринных и иммунокомпетентных органах у больных, умерших от туберкулеза легких, выделявших лекарственно-устойчивые микобактерии

4 Впервые выявлены корреляционные связи между морфометрическими показателями эндокринных желез и органов иммуногенеза у больных, умерших от прогрессирующего фиброзно-кавернозного туберкулеза, выделявших лекарственно чувствительные и резистентные к противотуберкулезным препаратам микобактерии.

5 Впервые проведено сравнительное морфологическое исследование экспериментального туберкулеза у крыс самцов, зараженных лабораторным виру-

лентным штаммом Н37Яу и клиническим штаммом микобактерий с множественной лекарственной устойчивостью.

6 В эксперименте на модели туберкулеза легких у крыс-самцов, зараженных клиническим штаммом микобактерий с множественной лекарственной устойчивостью, впервые дана патоморфологическая оценка изменений в эндокринных и иммунных органах при лечении иммуномодулятором - лейкинферо-ном в сочетании с противотуберкулезными препаратами Научно-практическая значимость работы:

Полученные морфологические данные расширяют существующие представления об иммунно-эндокринных нарушениях при специфическом воспалении и их значении в течение туберкулезного процесса, вызванного микобакте-риями с множественной лекарственной устойчивостью, и могут быть положены в основу разработки новых подходов к прогнозированию клинического течения лекарственно устойчивого туберкулеза Разработан комплекс морфометрических параметров для оценки состояния эндокринных и иммунных органов у больных, умерших от легочного туберкулеза Модель экспериментальною туберкулеза легких на крысах, позволяющая длительное время (3,5 месяца) изучать влияние туберкулезного процесса на морфофункциональное состояние эндокринных и иммунных органов, может быть использована в научных исследованиях по изысканию и разработке новых, более эффективных методов диагностики и лечения туберкулеза Положительные экспериментальные результаты применения лей-кинферона, теоретически обосновывают целесообразность использования имму-номодуляторов для коррекции иммунно-эндокринных нарушений в комплексном лечении остропрогрессирующих форм туберкулеза у больных, выделяющих микобактерии с множественной лекарственной устойчивостью

Изучение морфометрических параметров эндокринных и иммунных органов у погибших от туберкулеза больных и у животных в эксперименте позволило выделить при системном статистическом анализе наиболее информативные структурные изменения, которые используются в научной и практической работе патологоанатомических отделений лечебных учреждений Дальнего Востока как критерии диагностики и эффективности лечения. Основные положения диссертации и разработанные методики применяются в научно-исследовательской работе и преподавании на кафедрах патологической анатомии Дальневосточного и Владивостокского государственных медицинских университетов, Амурской и Читинской государственных медицинских академиях Основные положения, выносимые на защиту:

1. Преобладающей формой легочного туберкулеза, приводящего к летальному исходу, является фиброзно-кавернозная, а причиной летального исхода прогрессирование туберкулеза преимущественно в виде казеозной пневмонии Наличие у умерших от туберкулеза больных полирезистентности и множественной лекарственной устойчивости микобактерий ассоциировано с распространенностью и активностью процесса в легочной ткани

2 У умерших от прогрессирующего фиброзно-кавернозного туберкулеза легких в эндокринных и иммунокомпетентных органах выявлены глубокие структурно-функциональные нарушения, имеющие наибольшее выражение в группах больных, выделявших микобактерии с полирезистентностью и множест-

венной лекарственной устойчивостью к противотуберкулезным препаратам.

3 Проведенный корреляционный анализ показал, что у умерших от прогрессирующего фиброзно-кавернозного туберкулеза, выделяющих микобакте-рии, обладающие полирезистентностью и множественной лекарственной устойчивостью, имеет место, выраженное нарушение системной межорганной интеграции, выражающееся в снижении корреляционной зависимости между морфо-метрическими показателями эндокринных желез и органов иммуногенеза

4 Экспериментальный туберкулез у животных, зараженных клиническим штаммом микобактерий с множественной лекарственной устойчивостью, по отношению к штамму H37Rv, характеризуется большим объемом поражения легочной ткани с появлением альтеративно-экссудативных реакций, более массивным ростом колоний на плотных питательных средах и обильным образованием внутриклеточных колоний микобактерий в макрофагах

5 Положительное влияние применения лейкинферона в комплексе с противотуберкулезными препаратами на течение экспериментального туберкулеза, восстановление морфофункциональных нарушений в эндокринных и иммунных органах, предполагает целесообразность его йспользования в комплексном лечении остро прогрессирующих форм туберкулеза у больных, выделяющих мико-бактерии с множественной лекарственной устойчивостью

Апробация материалов диссертации:

2004), II Российско-китайском фармацевтическом форуме (Благовещенск, 2005), I Всероссийской научно-практической конференции патологоанатомов (Орел,

2005), XII Российско-Японском международном симпозиуме (Красноярск, 2005), XVI Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург,

2006), II Съезде Российского общества патологоанатомов (Москва, 2006), IV Российско-китайском медицинском форуме (Благовещенск, 2007), II научной конференции «Клиническая морфология новообразований эндокринных желез» (Москва, 2007), VIII Всероссийском съезде фтизиатров (Москва, 2007)

Публикации.

По материалам диссертации опубликована 31 печатная работа Из них 7 в международных изданиях, 11 во Всероссийских, 9 журнальных статей, 7 из них в журналах рекомендуемых ВАК для публикаций материалов докторских диссертаций

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 288 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследований, собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 217 работ отечественных и 192 иностранных авторов Работа иллюстрирована 168 рисунками, 28 таблицами

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1 Распределение аугопсийного материала

Аутопсийный материал охватывает 139 умерших больных от туберкулеза легких в лечебных учреждениях г. Благовещенска Проведению аутопсий предшествовал подробный анализ историй болезни умерших (изучение анамнеза заболевания, клиники, бактериологичесих исследований, частоты обострений, длительности и способов проведения противотуберкулезной терапии) Средний возраст умерших составил 44,5 года Больные при жизни получали стандартные схемы лечения с использованием основных противотуберкулезных препаратов (ПТП) (изониазид - Н, рифампицин - R, пиразинамид - Z, этамбутол -Ей стрептомицин - S), при развитии вторичной ЛУ комбинации основных и резервных ПТП 97 умерших от прогрессирующего ФКТЛ мужчин были разделены на группы в зависимости от типа лекарственной устойчивости возбудителя (moho-, поли-, мультирезистентность - МЛУ) Группой сравнения служили мужчины, умершие от легочного туберкулеза с сохраненной лекарственной чувствительностью Определение лекарственной чувствительности микобактерий проводилось прижизненно методом абсолютных концентраций на плотной питательной среде Левенштейна-Йенсена. В качестве контроля использовался материал от 30 репрезентативных по возрасту мужчин, погибших от травм (таблица 1 )

Таблица 1

Распределение умерших больных ФКТЛ в зависимости от типа лекарственной резистентности, возраста и длительности заболевания, демографического

и медицинского профиля (в абсолютных числах и в %)

Группы Контроль ЛЧ ЛУ

МР ПР МЛУ

Кол-во 30 16 13 27 41

Средний возраст (лет) 42,8 44,8 46,2 45,3 41,7

Длительность заболевания (лет) - 6,21 7,89 4,72 4,11

Таблица 1 (продолжение)

Характеристики ЛЧ МР ПР МЛУ

Злоупотребление алкоголем (%) 7(43,7%) 5(38,4%) 12(44,4%) 18(43,9%)

Пребывание в заключении (%) 4(25%) 4(30,7%) 15(55,5%) 20(48,8%)

Прерванное лечение (%) 4(25%) 4(30,7%) 17(62,9%) 21(51,2%)

2 Моделирование экспериментального туберкулеза, вызванного МЛУ

МБТ.

С целью сравнительного изучения морфофункционального состояния эндокринных желез и органов иммуногенеза при развитии специфического туберкулезного воспаления вызванного МЛУ МБТ проведено экспериментальное исследование на 100 нелинейных самцах белых крыс исходной массой

201,88±11,99 г Крысы обладают высоковыраженной природной устойчивость к туберкулезной инфекции Развитие специфических изменений, как правило, у них не переходит в картину выраженного заболевания, а реакции эндокринной и иммунной системы более стабильны по сравнению с чувствительным к туберкулезу животным (Пузик В И , 1966) Однако ряд исследований показывает, что резистентность белых крыс к туберкулезной инфекции лишь относительная и зависит в эксперименте от типа, дозы, вирулентности возбудителя туберкулеза, а также от метода заражения (Гольдберг И Я , 1939, Новоселова В П , 1969, Финкель Е А и соавт, 1976) При оптимальном соотношении вирулентности возбудителя и величины инфицирующей дозы внутрилегочное введение МВТ приводит к развитию деструктивной формы туберкулеза (Новоселова В П , 1969, Егорова И Л и соавт, 1994) Изучение некоторых имму-номорфологических реакций затруднено и невозможно на модели туберкулеза у мышей В качестве альтернативы в настоящее время широко используют модели легочного туберкулеза на крысах (Emori М. et al, 1994, Sugawara I et al, 2006, Elwood R L et al, 2007) Недостатком такой модели является, как правило, отсутствие некротических изменений в туберкулезных гранулемах, а положительным моментом возможность длительное время (до 12 недель) проводить иммунологические исследования ш vivo (Greenberg S S et al, 1995, Zhang M Et al, 1997; Sugavara I et al, 2004, He Q et al, 2005)

Экспериментальный туберкулез легких, с тенденцией к гематогенной дис-семинации, моделировали внутрилегочным введением 1 мг суспензии микобак-терий в 0,2 мл изотонического раствора хлорида натрия (Бондарев И.М , 1967) Данная модель позволила длительное время (1,5 — 3,5 месяца) изучать влияние туберкулезного процесса на органы и системы животных Животные находились в виварии с соблюдением адекватных условий питания, температурных факторов, освещенности, влажности помещения Опыты проводили в одно и то же время суток, с учетом циркадного ритма освобождения гормонов (Тепперман Дж, 1989) Крысы в зависимости от цели и задач исследования были распределены на 10 групп по 10 животных в каждой. 2 группы интактных животных с длительностью эксперимента 1 и 3 месяца (1А и 1Б) После адаптационного периода (7-14 суток) 2 группы животных были заражены стандартным вирулентным штаммом H37Rv (группы сравнения 2А, 2Б), 6 групп мультирезистентными вирулентными клиническими штаммами, полученными от больных фиброзно-кавернозным туберкулезом (№ 3264, 3764, 3172, 3483, 3105) В 4 группах животных через 2 недели после заражения мультирезистентными клиническими штаммами было начато лечение противотуберкулезными препаратами основного и резервного ряда (4А, 4Б) и противотуберкулезными препаратами в комплексе с иммуномодулятором лейкинфероном (5А, 5Б), в 2 группах (спонтанное течение заболевания), лечение не проводилось (ЗА и ЗБ) - группы сравнения (таблица 2) Лейкинферон вводили подкожно дважды в неделю в дозе 2500 ME Лечение антибактериальными препаратами (АБП) проводилось ежедневно рифабу-тин - 5 мг/кг, изониазид - 10 мг/кг, протионамид - 12,5 мг/кг, пиразинамид ~ 25 мг/кг Морфологическое исследование проводилось через 1,5 и 3,5 месяца от начала эксперимента Животные подвергались эвтаназии путем дислокации шейных позвонков под эфирным наркозом Кусочки паренхиматозных органов

(легкие, эндокринные железы, тимус, селезенка, лимфоузлы) фиксировались в 10% забуферном формалине для гистологического исследования Для цитологического исследования из легочной ткани получали мазки-отпечатки, которые окрашивали по Цилю-Нияьсену и Романовскому-Гимзе, параллельно материал брали для посева на питательные среды для определения в них содержания МБТ

Таблица 2

Распределение животных в зависимости от длительности эксперимента,

лекарственной устойчивости МБТ и способов лечения

Группы Животных Длительность эксперимента

1 месяц 3 месяца

Интактные 10(1 А) 10 (1Б)

ЛЧ ТБЦ (H37RV) ЛУ ТБЦ ЛЧ ТБЦ (H37RV) ЛУ ТБЦ

Без лечения 10 (2 А) 10 (ЗА) 10 (2Б) 10 (ЗБ)

АБП 10 (4А) 10 (4Б)

АБП + лейкинфе-рон 10 (SA) 10 (5Б)

2 3 Морфологические и гистохимические методы исследования Объектами гистологического исследования клинического и экспериментального материала являлись легочная ткань, тимус, селезенка, лимфоузлы, гипофиз, щитовидная железа, кора надпочечников, яички. Исследуемый материал фиксировался в 10% нейтральном формалине, жидкости Карнуа, смеси Буэна После заливки в парафин по стандартной методике, изготовлялись срезы (срединные, продольные, перпендикулярно к тангенциальной поверхности органов) толщиной 5 мкм Парафиновые срезы окрашивали гематоксилином и эозином Коллагеновые и аргирофильные волокна выявляли методом Ван-Гизон Адено-гипофиз окрашивали Шик-реакцией, альдегидфуксином по Гомори Для выявления в надпочечниках и яичках липидов замороженных срезы толщиной 10-12 мкм окрашивались смесью судан III-IV, Суданом черным 2 4 Морфометрические методы исследования

При морфометрическом исследовании использовали окулярный микрометр МОВ-1-15 и окулярную сетку для цитогистостереометрических исследований со 100 и 25 точками (Автандилов Г.Г, 1990) Параллельно проводили морфометрические исследования на анализаторе изображений с использованием микроскопа Micros - 400 (Австрия), видеокамеры для микроскопа DCV (Digital Camera for Microscope) - 35 и программного обеспечения Bio Vision Professional Version 3 0

На клинико-анатомическом материале в очагах отсевах в легочной ткани определяли объемную плотность казеозно-некротического и соединительнотканного компонента, лимфоидной инфильтрации (%) В эксперименте в легких определяли объемную плотность пораженной легочной ткани (%) и количество лимфонодулей в поле зрения В тимусе определяли акцидентальную трансформацию (5 стадий) вилочковой железы (Ивановская Т Е. и соавт, 1968), относительный объем паренхимы, подсчитывали количество тимических телец в дольке, относительное количество макрофагов в условной единице площади, вычисляли среднюю площадь дольки и лимфоэпителиальный коэффициент (Барсуков

В С , 1993). В селезенке и лимфоузлах высчитывали удельную площадь, занимаемую фолликулами, определяли их диаметр с последующим вычислением площади, ширину Т-зон, процентное содержание лимфобластов в фолликулах селезенки и плазматических клеток в красной пульпе В лимфоузлах определяли количество лимфоцитов Т- и В-зон на 1000 мкм2 Морфометрический анализ структур гипофиза включал относительное количество базофилов, ацидофи-лов, хромофобов, вычисление объема базофилов (центральных и периферических) Для оценки гисто-функционального состояния коры надпочечников измеряли ширину пучковой зоны коркового вещества, тест функционального состояния клетки, тест интенсивности гибели клеток (Григоренко А А, 1994) В щитовидной железе определяли среднюю высоту тиреоидного эпителия, измеряя 25 клеток в поле зрения, вычисляя в дальнейшем средний арифметический показатель Вычисляли "фолликулярный индекс", индекс Автандилова (Автандилов Г Г , 1974) Для оценки гистофункциональной активности эндокринного аппарата яичек изучалась характеристика клеток Лейдига и Сертоли Вычисляли коэффициент морфофункциональной активности клеток Лейдига, средний объем клетки Лейдига и ядер клеток Сертоли, определяли соотношение различных типов сустентоцитов

2 5 Методики цитологического и микробиологического исследования

Для цитологического исследования готовили мазки-отпечатки из легких Продольным движением без надавливания мазки наносили на обезжиренные стекла, высушивали, фиксировали в смеси Никифорова 10 минут и окрашивали в течение 30 минут по Цилю-Нильсену и Романовскому-Гимзе При увеличении хЮОО определяли микробную обсемененность микобактериями в поле зрения микроскопа, для чего проводили подсчет количества микобактерий туберкулеза в 50 случайно выбранных полях зрения

В стерильных условиях у эвтаназированных животных выделяли кусочки легких, взвешивали и растиралиг в стерильных ступках с определенным количеством изотонического раствора хлорида натрия Гомогенат засевали на питательную среду Левенштейна-Йенсена Учет результатов проводили ежемесячно в течение 3 мес Выросшее количество колоний МБТ пересчитывали с учетом разведений Результаты выражали как КОЕ/г ткани легкого

2 6 Статистические методы исследования

Все цифровые данные подвергнуты проверке выборочного распределения на нормальность по критериям Колмогорова-Смирнова и омега квадрат ю2 При нормальном (гауссовом) распределении данных применялись параметрические методы с вычислением выборочного среднего (М), ошибки среднего (т), выборочной дисперсии и стандартного отклонения Проведен сквозной линейный корреляционный анализ всех полученных морфометрических показателей с вычислением коэффициента корреляции Пирсона Статистическую значимость различий сравниваемых величин и коэффициентов корреляции определяли на основании критерия Стьюдента для независимых выборок Различия между средними величинами считали статистически значимыми при р<0,05 Статистическую

компьютерную обработку проводили с использованием программ «Microsoft Office Excel» и «STATICA V 6.0»

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Патологическая анатомия туберкулеза в современных эпидемиологических условиях.

Наиболее важным показателем, характеризующим эпидемическую ситуацию, является смертность от туберкулеза, показатель которой на протяжении изучаемого периода увеличился на 31,5% и составил по территории области в 2005 году 44,4 на 100 тыс населения, что выше общероссийского показателя в 2 раза Среди умерших от туберкулеза преобладали мужчины (92,5%) Средняя продолжительность заболевания до момента смерти составила - 5,7 лет, средний возраст умерших - 44,5 года

Наиболее частой клинико-морфологической формой туберкулеза, приводящей к смерти, являлась фиброзно-кавернозная - 79,8%. Значительно реже причиной смерти являлись другие формы казеозная пневмония - у 6,5%, инфильт-ративная - у 5,7%, диссеминированная - 4,3%, милиарная - у 3,6% (рис 1) Все умершие больные, за небольшим исключением, погибли от прогрессирования туберкулезного процесса - 93,7%, которое наиболее часто проявлялось в виде казеозной пневмонии преимущественно как осложнение фиброзно-кавернозного туберкулеза - 57,7% и реже как самостоятельной клинической формы туберкулеза-6,5%.

Таким образом, казеозная пневмония зарегистрирована в целом у 60,4% умерших от легочного туберкулеза больных Нередко к летальному исходу приводили поликаверноз с бронхогенной диссеминацией (28,2%), гематогенная дис-семинация (15,6%). Редкими причинами летальных исходов явились декомпен-сированное легочное сердце (5,8%), легочное кровотечение (3,9%), в единичных случаях - эмпиема и уремия В большинстве случаев имела место комбинация двух или трех непосредственных причин летального исхода

Прогрессированию туберкулезного процесса с летальным исходом способствовало позднее обращение к врачам, отказ от лечения или нерегулярность его проведения, наличие у больных первичной и развитие вторичной лекарственной устойчивости с преобладанием МБТ, обладающих ПР и МЛУ.

Среди умерших от прогрессирующего туберкулеза легких, монорезистентность МБТ выявлялась в 11,5% случаев, полирезистентость - 28,1%, муль-тирезистентность — 47,5 % Длительность существования лекарственной устойчивости у умерших от туберкулеза легких составила- до 1 года - 35,8%, до 2 лет -42,0%, 3 года и более -22,2%. В 12,9% случаев умершие больные прижизненно выделяли лекарственно чувствительные МБТ (рис. 2)

Среди умерших от прогрессирующего фиброзно-кавернозного туберкулеза 72% выделяли МЛУ и ПР МБТ, при остро прогрессирующем инфильтратив-ном, диссеминированном и милиарном туберкулезе более 80% и 100% в случаях казеозной пневмонии (Рис. 3).

4,3%^. 6,5%

5,7%

3,6%

79,8%

□ фиб розно-кавернозная □ ш [фильтративпая

□ лисссмнннрованная ЕЗмилиаркая

17,5%

1 казеозная пневмония

12.9%

11,5%

□ моиорс ЗНСТС1П"ПОСТЬ

□ пол и рези стет» ость Р мультареэисте нтиость 0чувствительность

28,1%

Рис. 1 Распределение умерших, в зави- Рис. 2 Структура лекарственной ус-

симости от клинико-морфологических форм легочного туберкулеза

тойчивости МБТ у умерших от легочного туберкулеза

лч мр

□ ф и брози о- ка вер ноз н ы Й Шинфильтративный ЕЗмилнарный

пр млу

Иказеозная пневмония О ли с с с м и н и р о ваш I н й

Рис. 3 Лекарственная резистентность МБТ у больных, умерших от деструктивных форм туберкулеза легких с остропрогрессирующим течением

У умерших от ФКТЛ, выделявших МБТ с ПР и МЛУ, туберкулезный процесс носил преимущественно остро прогрессирующий характер (длительность заболевания в 51,5% не превышала 2 лет. Патологический процесс в легких имел распространенный характер, У умерших от ФКТЛ, выделявших МБТ с ПР и МЛУ, вовлечение в процесс трех и более долей отмечалось в 69,1% случаев, в 100% гистологически в легких определялся специфический бронхит долевых и сегментарных бронхов, а в 52% случаях специфический процесс распространялся на главные бронхи. Морфометрическое изучение очагов-отсевов в ткани легких показало, что у умерших от ФКТЛ, выделявших МБТ с ПР и МЛУ, объемная плотность казеозно-некротического компонента в 2 раза превышала аналогичный показатель группы сравнения (умершие выделявшие ЛЧ и МР МБТ), а объ-

емная плотность лимфоидной инфильтрации была статистически значимо выше в группе сравнения

Таким образом, полученные данные позволяют сделать заключение о том, что туберкулез с МЛУ и ПР МБТ имеет остро прогрессирующий и распространенный характер с обширными специфическими поражениями бронхиального дерева, преобладанием эксудативно-некротического компонента и ослаблением и замедлением продуктивных клеточно-тканевых реакций и не противоречат ранее проводимым исследованиям, посвященным морфологическому изучению лекарственно устойчивого туберкулеза (Ариэль Б М и соавт, 2004, Зюзя Ю Р и соавт, 2004, Блюм Н М и соавт, 2005, Зюзя Ю Р и,соавт, 2006, ТЬее§айеп В а а1,2006) Отсутствие типичного гранулематозного воспаления у больных с остро прогрессирующим МЛУ туберкулезом может создавать определенные трудности в постановке диагноза, а казеозное поражение бронхов в виде панбронхитов свидетельствуют о преимущественном бронхогенном пути генерализации специфического процесса

2. Морфофункциональная характеристика эндокринных органов при фиброзно-кавернозном туберкулезе легких и лекарственной резистентности МБТ.

У больных фиброзно-кавернозным туберкулезом паренхима гипофиза сохраняла трабекулярный тип строения с явлениями клеточной дискомплексации, границы клеток выражены неотчетливо В большинстве наблюдений аденоги-пофиз содержал много псевдофолликулярных образований, заполненных коллоидом Цитоплазма преимущественно базофильных клеток вакуолизирована Подобная морфологическая картина в гипофизе при туберкулезе рассматривается как неспецифические дистрофические изменения (Кучеренко Б П , 1939) При морфометрическом исследовании аденогипофиза в группе с МЛУ определяется статистически значимое (Р<0,01) снижение относительного количество базофи-лов по отношению ко всем исследуемым группам Относительное количество ацидофилов в группе ЛЧ достоверно увеличивается по отношению к контролю, а в группах с ПР и МЛУ данный показатель снижен в 2 раза и статистически значимо (Р<0,001) различается как с контрольной группой, так и с группой сравнения У всех умерших от ФКТЛ определяется снижение относительного количества хромофобов по отношению к контролю А в группе с МЛУ данный показатель ниже, чем в группе сравнения (рис 4)

При морфометрическом изучении клеточных элементов во всех группах наблюдалось заметное увеличение размеров центральных базофилов с накоплением в них ШИК-положительных гранул Размеры периферических базофилов уменьшаются по отношению к контролю, за исключением группы с МЛУ, где данный показатель не отличается от контрольных цифр, но статистически значимо превышает показатели группы сравнения (Р<0,05) (рис 5) В группах ПР и МЛУ хромофильные клетки подвергнуты дистрофическим изменениям Отмечается выраженное очаговое разрастание соединительной ткани в межтрабекуляр-ном пространстве, преимущественно по периферии железы

уе

I |

у е

□ контроль

□лекарственная чувствитель О монорезистентность В полирезистентность € мультирезистентность

базофилы ацидофилы хромофобы

Рис 4 Относительное количество клеточных популяций в аденогипофизе у больных туберкулезом (у е)

600 п

1400 т 1200 1000 800 ■ 600 -400 -200 -0

□ контроль

□ лекарственная чувствительность ЕЭ монорезистентность

Ш полирезистентностъ 9 мультирезистентность

центральные

периферические

Рис 5 Объем базофилов в аденогипофизе у больных туберкулезом (мкм )

Таким образом у больных умерших от прогрессирующего ФКТЛ и выделяющих ПР и МЛУ МБТ определяется снижение относительного количества клеточных популяций аденогипофиза, в том числе и хромофобных клеток, рассматриваемых как резервные (Хем А и соавт., 1983) Одновременная компенсаторная гипертрофия и вакуолизация центральных и периферических базофиль-ных клеток, трактуемая авторами, как усиление их функциональной активности (Акмаев ИГ и соавт, 1959, Тараканов ЕИ, 1960, Ус Л А, 1961, Войткевич

А А, 1965, Цибель Б.Н и соавт., 1998), может рассматриваться как десинхрони-зация деятельности аденогипофиза и периферических эндокринных желез и свидетельствует о крайней степени напряжения компенсаторных реакций

Во всех группах больных фиброзно-кавернозным туберкулезом в щитовидной железе определяется статистически значимое снижение высоты фолликулярного эпителия (Р<0,001), наиболее выраженное в группах ПР и МЛУ туберкулезом, где данный показатель в 1,5-2 раза ниже чем в контроле и (Р<0,001) отличается от группы сравнения (ЛЧ) и группы с МР (рис 6) Одновременно с этим, статистически значимо по отношению к контролю увеличивается внутренний диаметр фолликулов, однако не определялось статистически значимого его отличия между группой сравнения и группами с лекарственной резистентностью (рис 7)

базофнлы

□ контроль

0 лекарственная чувствительность И монорезистентность ЕЗ полирезистентность 0 мультирезистентность

Рис 6 Высота фолликулярного эпителия в щитовидной железе у больных туберкулезом (мкм)

О 100 гоо 300 400 500 600

В мультирезистентность 0 полирезистентность 0 монорезистентность И лекарственная чувствительность D контроль

Рис 7 Внутренний диаметр фолликулов щитовидной железы у больных туберкулезом (мкм)

Изменения стромы щитовидной железы наблюдались в виде очагового или диффузного разрастания соединительной ткани и утолщения междольковых перегородок, что сопровождалось сдавлением и атрофией отдельных фолликулов Изменяется и индекс накопления коллоида, статистически значимо увеличиваясь как по отношению к контролю (Р<0,001), так и от группы с ЛЧ к группам с ПР и МЛУ (Р<0,01, Р<0,001) Коллоид становится более плотным, интенсивно окрашивается основными красителями, дает положительную реакцию с ШИК-реактивом Несмотря на это в группе с МР часто определяются фолликулы с наличием краевых резорбционных вакуолей

В группах с ПР и МЛУ туберкулезом коллоид плотно прилежит к стенкам фолликулов, резорбционные вакуоли отсутствуют Относительный объем коллоида статистически значимо увеличивается во всех группах по отношению к контролю Кроме этого определяется статистически значимое (Р<0,01) отличие данного показателя между группами с МР и МЛУ (рис 8) Объем ядер клеток фолликулярного эпителия у больных туберкулезом с ПР и МЛУ МБТ в 2-3 раза меньше чем в контроле и статистически значимо (Р<0,001) отличается от группы

сравнения и группы с МР Здесь же чаще, чем в других группах, встречаются клетки фолликулярного эпителия, подверженные дистрофическим изменениям, уменьшенные в объеме, ядра этих клеток имеют неровные, изрезанные контуры, содержат глыбчато расположенный хроматин

50 -i 40 -30 -20 -10 -0 -

□ контроль Ii лекарственная чувствительноста

0 монорезистентность G полирезистентйость

Э мультирезистентность

Рис 8 Относительный объем коллоида в щитовидной железе у больных туберкулезом (%)

В предшествующих работах показано, что с увеличением длительности и прогрессирования заболевания в щитовидной железе картина повышенной деятельности сменяется атрофическими изменениями (Штефко В Г, 1930, Расулев НИ, 1955) Полученные нами данные свидетельствуют, что в группах с J14 и МР в щитовидной железе сохраняются признаки морфо-функциональной активности, а в группах с ПР и МЛУ, где туберкулезный процесс имеет остро прогрессирующий и распространенный характер, морфометрические показатели свидетельствуют о крайней степени истощения щитовидной железы развивающегося на фоне дистрофических, атрофических и склеротических процессов, что согласуется с данными ряда клинических и экспериментальных исследований, свидетельствующих о том, что в условиях недостаточности обеспечения организма тиреоидными гормонами отмечены значительная распространенность процесса, выраженный его экссудативный характер, склонность к распаду (Вайс В М, 1983, Маскеев К М и соавт, 1988, Селедцов В П , 1989, Егорова И Л и соавт, 1994, 1998), а при умеренно прогрессирующем течении наблюдается незначительное увеличение концентрации гормонов щитовидной железы (Ilms I et al, 1998, Rey AD et al, 2007)

Во всех группах больных ФКТЛ с ЛУ МБТ в коре надпочечников определяется сужение пучковой зоны, представленной рядами клеток с гипер- и гипо-хромными ядрами, с гомогенной или пенистой цитоплазмой, в ней отмечается снижение концентрации РНК, увеличение крупных липидных включений, по сравнению с контролем, обнаруживаются явления очагового некроза, в зоне которого клеточное строение выражено не отчетливо, среди единичных клеток видны глыбки ядер, не выявляются липиды Именно в коре надпочечников при туберкулезе в клинике и эксперименте наблюдаются выраженные патоморфоло-гические изменения (Штырен М Я , 1954, Расулев Н И, 1955, Hernandez-Pando

II е! а], 1995) В группе сравнения ширина пучковой зоны несколько больше, чем в контроле, и статистически значимо превышает показатели групп с лекарственной резистентностью (Р<0,05, Р<0,001) (рис 9)

ыхм 800 -750 -700 -650 -600 -

□ контроль И лекарственная чувствительное!

И монорезистентность В полирезистентность

ЕВ мультирезисгентность

Рис 9 Ширина пучковой зоны коры надпочечников у больных туберкулезом (мкм)

Пучковая зона представлена клетками с нечеткой границей, в цитоплазме клеток выявляются крупные капли липидов и значительная концентрация рибо-нуклеопротеидов В строме пучковой зоны, преимущественно вокруг сосудов, располагаются полиморфноклеточные инфильтраты (лимфоциты, эозинофилы) с адренокортикоцитами, подвергнутыми фокальному некрозу Степень клеточной инфильтрации и фокального некроза выражены значительнее в группе с МЛУ Объем ядер адренокортикоцитов пучковой зоны в группах с ЛЧ и MP статистически значимо выше чем контроле (Р<0,001) и также достоверно превышает показатели групп с ПР и МЛУ (Р<0,001) В этих же группах отмечается более значительная степень полнокровия капилляров стромы пучковой зоны, а также высокий тест интенсивности гибели клеток (Р<0,001) Тест функционального состояния клеток пучковой зоны у больных туберкулезом несколько превышал показатели контроля, но статистически значимого отличия между исследуемыми группами не определялось (рис 10)

Таким образом, в группах с ЛЧ и MP в пучковой зоне коры надпочечников определяются изменения, свидетельствующие о морфофункциональном напряжении, которые согласуются с клиническими исследованиями (Гурьева И Г, 1974, Селедцов ВП, 1989, Круглова Е.Г, 1991, Егорова ИЛ., 1998, Snvastava R М L , 1980) В тоже время необходимо отметить, что у больных активным туберкулезом легких незначительное повышении уровня кортизола происходит на фоне выраженного снижения дегидроэпиандростерона (Siddiqi S Et al, 1997, Francois Venter W.D et al, 2006, Rey AD et al, 2007) В группах с ПР и МЛУ изменения в пучковой зоне коры надпочечников характеризуются нарастанием дистрофических и некробиотических процессов, на фоне относительной стабильности морфо-функциоанльных показателей Литературные данные свидетельствуют, что субклиническая надпочечниковая недостаточность определяется у пациентов как с чувствительным, так и с резистентным к лекарственным средствам туберкулезом, а уровни кортизола в сыворотке крови не имеют значитель-

ного отличия У пациентов с резистентным к лекарственным средствам туберкулезом и при остром его течении при компьтерно-томографическом исследовании чаще наблюдалось увеличение размеров надпочечников, которое нормализуется после адекватной противотуберкулезной терапии (Gulmez I et al, 1996, Prasad GA et al, 2000)

7 -i 6 -5 4

3 ■ 2 ■ 1 -

3530 -25 20 15 10 H 5 0

D контроль

□лекарственная чувствительность 0 монорезистентность Q полирезистентность 9 мультирезистентность

ТФС

тиг

Рис 10 Тест функционального состояния (ТФС) и тест интенсивности гибели (ТИГ) клеток пучковой зоны коры надпочечников у больных туберкулезом (у е)

В группах больных туберкулезом степень кровенаполнения сосудов стро-мы яичка у больных туберкулезом статистически значимо выше (Р<0,001), чем в контрольной группе, достигая наибольших показателей в группах с ПР и МЛУ туберкулезом. Сосудистая стенка утолщена и склерозирована, уменьшается содержание в ней кислых мукополисахаридов, что отчетливо определяется не только в крупных артериях и венах, но и в мелких сосудах Интерстициальные островки больных туберкулезом представлены средними и малыми клетками Лейдига, среди которых чаще чем в контроле встречаются клетки с пикнотич-ными ядрами и пигментными гранулами в цитоплазме Коэффициент активности интерстициальных гландулоцитов яичка во всех группах больных туберкулезом статистически значимо ниже, чем в контрольной группе (Р<0,001), но не имеет отличия между группами (Р>0,05) (рис 11)

Снижение коэффициента активности клеток Лейдига, сопровождается уменьшением среднего объема клетки Лейдига, статистически значимо (Р<0,001) определяющееся во всех группах по отношению к контролю Наименьший объем клетки Лейдига определялся в группе с МЛУ, в 1,5 раза меньше чем в группе сравнения (рис 12) В группах с ПР и МЛУ в клетках Лейдига чаще встречаются ядра с неровными контурами, глыбчато расположенным хроматином, ядрышки

48485302485348235353535323235353232323232323

234853484848484848904823235323485323230048894853

в них слабо определялись. В цитоплазме гранулы липофусцина.

"1 у»

клеток довольно часто определяются

Рис. II Коэффициент активности клеток Лейлига у больных туберкулезом при различных типах лекарственной устойчивости (у .е.)

500 !

400 -

300 -

200 -

100 -

□ контроль

И лекарственная чувствительность Ш м о норез истснтность ез поли резистентность

□ му яьтиргаистатюсть

Рис. 12 Объем клеток Лейдига у больных туберкулезом при различных типах лекарственной устойчивости (мкм3)

□ контроль

О лекарственная чувствительность ЕЭ м о н орези стектн ость 0 полирезнстснтность

□ му яьтирезистент ноет ь

мкм

О контроль В лекарственная чувствительное

Щ монорезиетентность В полирезистентность

Ш мул ьтирезистс нта ость

Рис. 13 Объем ядер клеток Сертоли у больных туберкулезом при различных типах лекарственной устойчивости (мкм3)

Таким образом, у больных умерших от ФКТЛ в эндокринном аппарате яичек нами не было выявлено статистически значимого различия между морфо-функциональными показателями группы сравнения и групп с ПР и МЛУ. Во всех группах определялось снижение морфофункцнональной активности и уменьшение объема клеток Лейдига, на фоне увеличения относительного количества функционально активных клеток Сертоли и гипертрофии их ядер (рис. 13), что сопоставимо с данными клинических исследований, в которых при умеренно-прогрессирующем течении туберкулеза определялось нормальное или сниженное содержание тестостерона, сочетающееся С повышением уровня эстрадно Л а.

количественными и качественными нарушениями спематогенеза (Таджиев Ф С и соавт , 1989, Кульчавеня Е В и соавт, 2006, Rey A D et al, 2007)

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что патоморфологиче-ские изменения в эндокринных железах имеют наибольшее выражение в группах больных ФКТЛ прижизненно выделявших ПР и МЛУ МБТ, с распространенным, остро прогрессирующим процессом, как правило в виде казеозной пневмонии, и не противоречат проведенным ранее исследованиям, свидетельствующим о том, дистрофические и склеротические изменения в эндокринных железах при туберкулезе достигают наибольшей степени в гипофизе, надпочечниках, мужских половых железах, щитовидной железе (Штефко ВГ, 1930, Расулев НИ, 1955), а наиболее значительные изменения инкреторных органов отмечаются при хроническом фиброзно-кавернозном туберкулезе и казеозной пневмонии (Расулев Н И., 1955)

3. Патоморфологическая оценка состояния органов иммуногенеза при фиброзно-кавернозном туберкулезе легких и лекарственной резистентности МБТ.

Проведенное нами исследование показало, что течение деструктивного туберкулезного процесса в легких сопровождается выраженными изменениями в иммунокомпетентных органах У всех больных ФКТЛ тимус подвергается тяжелым патологическим изменениям При этом степень истощения его у разных больных ФКТЛ неодинакова При этом степень истощения (акцидентальной инволюции) его у разных больных ФКТЛ неодинакова, что может быть обусловлено не только тяжестью и локализацией патологического процесса, но и исходным состоянием иммунной системы (Зайратьянц О В и соавт, 1990, Харченко ВП и соавт, 1998)

Известно, что у детей акцидентальная инволюция носит выраженный фазовый характер, легко прослеживаемый при гистологическом исследовании (Ивановская Т Е и соавт, 1986). Оценка ее степени у взрослых затруднена и требует морфометрического анализа (Харченко В П и соавт, 1998) У больных с двухсторонним распространенным остро прогрессирующим процессом, выделяющим ПР и МЛУ МБТ при морфометрическом исследовании обнаруживается преимущественно V степень истощения При ограниченном, ФКТЛ с умеренно прогрессирующим течением (группы с ЛЧ и МР) определяется IV стадия истощения, I, II, III степень не встречаются Морфологическое исследование показывает, что тимус превращается в жировое тело, либо в дольках преимущественно представленных жировой клетчаткой сохраняются лимфоидно-эпителиальные образования, чаще в виде тяжей, расположенных под капсулой либо по ходу кровеносных сосудов В тех наблюдениях, где дольки имеются, они мелкие, окружены утолщенной капсулой В группах с ПР и МЛУ туберкулезом определяется статистически значимое (Р<0,05) снижение объема паренхиматозного компонента тимуса по отношению к группам сравнения и МР, которое сопровождается прогрессирующим снижением средней площади дольки тимуса от группы сравнения к группам с МР, ПР и МЛУ туберкулезом (рис 14, 15)

В группах с МЛУ и ПР дольки и лимфоидно-эпителиальные островки не содержат тимических телец, либо в отдельных наблюдениях в дольках опреде-

ляются очаговые пролифераты эпителиальных клеток с явлениями некробиоза Подобные изменения необходимо рассматривать как нарушения формирования тимических телец (Ивановская ТЕ. и соавт, 1986) Количество тимических телец в этих группах резко снижено и достоверно отличается от группы сравнения и группы с МР

35 -1 30 -

25 20 15 10

□ контроль ЕЗ лекарственная чувсгвительноеп

В монорезистентность В полирезистентность

Ю мультирезистентносгь

Рис 14 Относительный объем паренхимы тимуса у больных туберкулезом при различных типах лекарственной устойчивости (%)

6 -1 5 -

4 ■ 3 • 2 ■ 1 Ц О

уе

□ контроль Ш монорезистентность В мультирезистентность

0 лекарственная чувствительносп 0 полирезистентность

Рис 15 Средняя площадь дольки тимуса у больных туберкулезом при различных типах лекарственной устойчивости (у е )

В результате резкой убыли лимфоцитов возрастает удельный вес ретику-лоэпителиальных клеток, особенно в группах с ПР и МЛУ туберкулезом, где паренхима тимуса представлена небольшими лимфоидно-эпителиальными скоплениями, подвергшимися фиброзу В связи, с чем в этих группах отмечается статистически значимое (Р<0,01)снижение лимфоцитарно-эпителиального соотношения по отношению к группам с МР и ЛЧ Истощение тимуса, развивающееся при деструктивном туберкулезе, сопровождается инфильтрацией его ткани моноцитами и мононуклеарами Относительное количество макрофагов в условной единице площади в группах с ПР и МЛУ туберкулезом статистически значимо (Р<0,05) отличается от контроля и превышает аналогичные показатели в группах

сравнения и МР Прогрессирующая убыль паренхимы, вплоть до полного жирового перерождения, развивающаяся на фоне нарастающих дистрофических, воспалительных и склеротических изменений может рассматриваться, как состояние соответствующее функциональной тимэктомии с развитием вторичного иммунодефицита (Ельцинская Е.В , 1984, Ерохин В В и соавт, 1990, Харченко В П и соавт, 1998)

Изучение гистопатологии тимуса у больных фиброзно-кавернозным туберкулезом при различных типах лекарственной резистентности требует логического сопоставления полученных данных с изменениями периферических органов иммуногенеза, что позволит судить о состоянии тканевого клеточного иммунитета Сравнительное изучение показывает, что у больных деструктивным туберкулезом наиболее выраженные сдвиги происходят в тимусзависимых зонах, морфофункциональное состояние которых неодинаково в группах с различными типами лекарственной резистентности

Морфологические изменения селезенки представлены выраженной редукцией фолликулярного аппарата, вплоть до полного исчезновения первичных и вторичных фолликулов При этом в группах с МЛУ и ПР уменьшение относительного объема фолликулов и их средней площади выражено в большей степени, чем в группе сравнения и группе с МР (рис 16, 17) Средняя ширина Т-зон фолликулов у больных фиброзно-кавернозным туберкулезом резко уменьшена Минимальные показатели определяются в группах больных с ПР и МЛУ В Т-зонах содержатся преимущественно малые лимфоциты Количество лимфобла-стов тимусзависимых зон у больных фиброзно-кавернозным туберкулезом статистически значимо (Р<0,01) снижено по отношению к контролю, минимальные показатели определяются в группе с ПР туберкулезом В красной пульпе селезенки и в синусах на фоне относительной ретикулоэндотелиальной гиперплазии определяется большое количество сидерофагов, содержащих в цитоплазме глыб-ки гемосидерина, усиливается макрофагальная и плазмацитарная реакция Количество плазмацитов во всех группах больных фиброзно-кавернозным туберкулезом достоверно превышает показатели контроля, максимально представлено в группе с ПР

О контроль ИЗ монорезистентностъ ЕВ мультирезистентносгь

ЕЗ лекарственная чувствительност! ЕЗ полирезистентность

Рис 16 Относительный объем фолликулов селезенки у больных туберкулезом при различных типах лекарственной устойчивости (%)

□ контроль В лекарственная чувствительносп

Ш монорезистентность ЕЭ полирезистентность

Е мультирезистентность

Рис 17 Средняя площадь фолликула селезенки у больных туберкулезом при различных типах лекарственной устойчивости (мкм2)

У больных прогрессирующим фиброзно-кавернозным туберкулезом ти-мусзависимые (паракортикальные) зоны лимфоузлов бедны лимфоидными элементами В связи с убылью лимфоцитов паракортикальная зона просветляется с обнажением ретикулярных и соединительнотканных элементов, развивается ее относительная плазматизация В группах с МЛУ и ПР в большинстве случаев наблюдается резкая атрофия лимфоидных фолликулов или их полное исчезновение Сохранившиеся фолликулы мелкие. Относительный объем фолликулов и средний их диаметр в этих группах достоверно меньше чем в группе сравнения и группе с МР Паракортикальная зона резко сужена, ее граница с корковой зоной часто не определяется, характерно наличие многочисленных эозинофилов, а также пикноморфных лимфоцитов, аналогичных имеющимся в периартериоляр-ной зоне фолликулов селезенки

Средняя ширина паракортикальной зоны во всех группах больных туберкулезом статистически значимо меньше чем в контрольной группе, наблюдается тенденция к ее уменьшению от группы сравнения к группе с МР, ПР и МЛУ В паракортикальной зоне существенно снижается среднее количество лимфоцитов на площади 1000 мкм2 (рис. 18, 19) На фоне ретикуло-эндотелиальной гиперплазии, имеющей относительный характер, развивается плазматизация кортикальных отделов и зародышевых центров сохранившихся фолликулов В тоже время среднее количество лимфоцитов в В-зонах лимфатических узлов на площади 1000 мкм2 у больных с прогрессирующим деструктивным туберкулезом снижено и в группах с ПР и МЛУ статистически значимо отличается от показателей контрольной группы и группы сравнения (Р<0,001, Р<0,05)

Таким образом, у больных фиброзно-кавернозным туберкулезом в селезенке опустошение тимус зависимых зон сочетается с резкой атрофией или полным исчезновением первичных и вторичных лимфоидных фолликулов, плазма-тизацией красной пульпы и периферических отделов фолликулов В лимфоузлах развиваются патоморфологические изменения аналогичные изменениям в тимус-зависимых зонах селезенки Происходит опустошение Т-зон, развивается резкая атрофия первичных и исчезновение вторичных лимфоидных фолликулов, отно-

сительная плазматизация коркового вещества и сохранившихся реактивных центров фолликулов. Полученные данные можно рассматривать как морфологические признаки снижения реакций клеточного иммунитета {Ельшанская Е.В., 1984), имеющие наибольшее выражение у больных с распространенным остро прогрессирующим ФКТЛ, выделявших МБТ с ПР и МЛУ,

400 -| м км 300 -200 -100 -

■ :-■.

□ контроль

□ монорезисгентность В «ульти резистентность

@лекарственная чувствительность И 1юлирезистс!1т1юсть

Рис. 18 Средняя ширина паракортикальной Т-зоны в лимфоузлах у больных туберкулезом при различных типах лекарственной устойчивости (мкм)

40 -,

30 ■

20 ■ 10 -

1000«км"

□ контроль ЕЗ монорезистентность Ш мульти резистентность

□ лекарственная чувствительносп О иолирезистентность

Рис, 19 Количество лимфоцитов Г-зон лимфоузлов у больных туберкулезом при различных типах лекарственной устойчивости (на 1000 мкм")

Результаты морфологического исследования и м м у н о ко м пете нтн ы х органов согласуются с клиническими данными о том, что массивное размножение высоковирулентных МБТ, обладающих лекарственной резистентностью, и формирование глубокого иммунодефицита являются основными взаимообусловленными И взаимоота тощающим и этиологическими и патогенетическими линиями развития остропрогрессирующих деструктивных форм туберкулеза легких (Кузьмина Н.В., 1996; Воронина Г.А., 1999; Кирбик Б.С. и соавт., 2003; Cagatay T. et al., 2005; Fortes A. et al, 2005),

4. Результаты корреляционного анализа морфометрических показателей эндокринных и иммунных органов при ФКТЛ и ЛУ МБТ.

Проведенный линейный корреляционный анализ всех изученных морфометрических параметров с учетом внутриорганных и межорганных связей показал, что компенсаторно-приспособительные изменения в эндокринных и лимфо-идных органах при туберкулезном процессе взаимосвязаны между собой и имеют все признаки системной интеграции, что еще раз подтверждает тот факт, что иммунная и эндокринная система образуют единый механизм поддержания го-меостаза, а иммунодефицитные состояния и аутоиммунные заболевания сопровождаются патологией эндокринных желез, особенно щитовидной железы, коры надпочечников и гонад (Земсков А М. и соавт, 1998, Цибель Б Н и соавт , 1998, Пальцев М А и соавт, 2003; Shaji А V et al, 1998; Rey A D et al, 2007)

Данные проведенного корреляционного анализа в группе с ЛЧ позволяют сделать вывод о том, что у больных деструктивным фиброзно-кавернозмым туберкулезом легких на фоне снижения морфо-функциональной активности эндокринных и иммунокомпетентных органов, которое сопровождается уменьшением количества внутриорганных связей, происходит усиление межорганного интегрирования, как внутрисистемно, так и межсистемно, что сопровождается увеличением количества сильных и средних достоверных межорганных корреляционных связей (рис 20) Одно из главных свойств системы состоит в том, что системная интеграция структурных элементов ограничивает возможности их функционирования в наиболее оптимальном для них режиме, то есть «интересы» структурных элементов приносятся в жертву оптимальному функционированию целого, системы В этом смысле утрата при остро прогрессирующем ФКТЛ значительной части внутриорганных корреляционных связей должна приводить к ослаблению внешнего регулирующего влияния и способствовать их переходу в режим наиболее оптимальногр функционирования (Барсуков В С , 1993) Данные корреляционного анализа в группе с МР имеют однонаправленные изменения с группой ЛЧ по отношению к контролю, за исключением межсистемного взаимодействия, которое в группе с монорезистентностью нарушается

гипофиз

щитовидная железа

селезёнка

надпочечш

тимус

яички

средние связи —♦—сильные связи

Рис 20 Количество межорганных корреляционных связей (группа ЛЧ)

В группе с ПР микобактерий определялось 13 достоверных (Р<0,05) внут-риорганных связей Из них 6 слабых. Количество достоверных внутрисистемных эндокринных связей по сравнению с контрольной группой и группой с ЛЧ увеличилось в 1,5 раза Особенностью является то, что в 11 из 15 случаев определялись слабые корреляционные связи Данный факт свидетельствует об истощении внутрисистемного взаимодействия, на фоне максимального напряжения эндокринной системы В иммунной системе количество межорганных связей было представлено 8 статистически значимыми (Р<0,05) связями, т е соответствовало количеству связей в группах с лекарственной резистентностью и монорезистентностью Количество межсистемных связей в этой группе не отличалось от группы с МР, но характеризовалось тем, что из 13 определяющихся статистически значимых связей (Р<0,05) 11 являлись слабыми

В группе с МЛУ МБТ происходит увеличение количества внутриорган-ных, внутрисистемных и межсистемных связей, но в своем большинстве они представлены слабыми связями Из 17 внутриорганных достоверных связей, 10 слабые, определяется лишь 3 статистически значимые (Р<0,05) сильных связи в тимусе, что свидетельствует об автономизации его функционирования, на фоне резкого истощения межсистемного взаимодействия Количество внутрисистемных эндокринных связей увеличивается до 24, но все связи слабые (средний коэффициент корреляции 0,37±0,01) Между показателями гипофиза и периферическими эндокринными железами определялось 15 достоверных связей, но все они были слабыми Между иммуннокомпетентными органами определялось 11 статистически значимых связей (Р<0,05), представленных 7 слабыми, 2 средними и 2 сильными Из них наибольшее количество связей (8) определялось между показателями тимуса и периферических органов иммуногенеза При изучении межсистемного взаимодействия получены данные аналогичные изменениям в группе с полирезистентностью — 14 связей и все слабые Общее количество выявленных межорганных статистически значимых связей составило 45 из них 41 слабая связь, 2 сильные и 2 средние (рис 21)

гипофиз

■ слабые связи ♦ средние связи

- - - сильные связи

Рис 21 Количество межорганных корреляционных связей (группа МЛУ)

Проведенный корреляционный анализ показал, что внутриорганные связи в группах с JI4 и МР имеют тенденцию к нарушению за счет уменьшения количества средних связей В группах с ПР и МЛУ количество связей увеличивается, появляются сильные статистически значимые связи Динамика изменений межорганных и межсистемных корреляционных взаимодействий свидетельствует об обратно направленных изменениях В группах с JI4 и МР количество достоверных связей увеличивается, преимущественно за счет средних, а в группах с ПР и МЛУ определяется прогрессирующее уменьшение количества сильных и средних связей, на фоне появления большого количества слабых корреляционных связей

Специфические рецепторы к гормонам имеются во всех иммунокомпе-тентных клетках, что обусловливает возможность влияния любой составляющей сдвигов в эндокринном гомеостазе на функциональную активность иммунной системы В связи, с чем данные проведенного корреляционного анализа свидетельствуют о том, что состояние эндокринного профиля у больных ФКТЛ ассоциируется со снижением защитного клеточного иммунитета и обострением воспаления, приводящего к развитию остропрогрессирующих деструктивных форм туберкулеза легких и согласуются с рядом современных клинических исследований (Palermo-Neto J et al, 2001, Kelestimur F , 2004, Rey A D et al, 2007) Образующаяся система из взаимодействующих эндокринных и лимфоидных органов подвергается прогрессирующему распаду, имеющему наибольшее выражение в группах с ПР и МЛУ

5. Патоморфология экспериментального туберкулеза, вызванного МЛУ МБТ.

J 1 Патоморфологические изменения в легких, эндокринных и иммунных органах при экспериментальном туберкулезе различной длительности у нелинейных белых крыс, зараженных штаммом H37Rv и МБТ с МЛУ

,Внутрилегочное введение в организм животных вирулентных культур МБТ вызывало развитие прогрессирующего туберкулезного воспаления в обоих легких (бронхогенная диссеминация) с тенденцией к гематогенной диссемина-ции Через 1,5 месяца с момента заражения в легких макроскопически определялись очажки серого цвета, размерами 1-2 мм, диффузно располагающиеся в легочной ткани, через 3,5 месяца после заражения в легких животных со спонтанным течением туберкулеза макроскопически сохранялись сливные очаги серого цвета до 2-4 мм с менее четкими границами

При гистологическом исследовании у животных со спонтанным течением туберкулеза через 1,5 месяца после заражения в легких определялась субтотальная интерстициальная пневмония с эпителиоидно-клеточными гранулемами, состоящими из светлых пенистых макрофагов, лимфоцитов и единичных многоядерных клеток В строме легкого перибронхиально и периваскулярно определялась выраженная лимфоидная инфильтрация, расцениваемая как проявление бронхогенной и гематогенной диссеминации процесса Межальвеолярные перегородки инфильтрированы лимфоцитами, гистиоцитами и нейтрофилами Объемная плотность очагов поражения в легочной ткани у животных зараженных МЛУ МБТ была статистически значимо больше (Р<0,05) чем у зараженных

штаммом Н37Яу, с преобладанием лимфоидно-макрофагальной инфильтрации При цитологических исследованиях ткани легкого выявлялись альвеолярные макрофаги, содержащие в своей цитоплазме нежные изогнутые палочки, расположенные преимущественно поодиночке или комплексами, состоящими из нескольких микобактерий, микробная обсемененность ткани легкого и высевае-мость МБТ из ткани легкого также были статистически значимо больше (Р<0,05) в группе животных зараженных МЛУ МБТ (табл 3) При гистологическом исследовании паренхиматозных органов в печени, почках отчетливых очагов поражения не обнаружено, имели место нейтрофильная и лимфоидно-макрофагальная инфильтрация

Через 3,5 месяца от начала эксперимента в группах животных, не получавших лечения, в легочной ткани сохранялась субтотальная интерстициальная пневмония В группе с МЛУ МБТ объем поражения легких был достоверно больше, чем у животных, зараженных штаммом Н37Лу

В легочной ткани определялись сливающиеся между собой туберкулезные гранулемы с очаговыми явлениями кариопикноза и кариорексиса в центре и обильной лимфоидно-макрофагальной инфильтрацией по периферии, перива-скулярные и перибронхиальные лимфоидные инфильтраты В межальвеолярных перегородках и интерстиции определялись единичные лимфонодули В альвеолярных макрофагах выявлялись микобактерии, расположенные большими скоплениями В эксперименте на мышах показано, что в типичной палочковидной форме микобактерии с МЛУ внутриклеточно сохраняются до 3 месяцев (Белянин И И и соавт, 2007) Микробная обсемененность легких у животных, зараженных МБТ с МЛУ статистически значимо (Р<0,05) превышала показатели группы сравнения (Н3711у), а высеваемость МБТ из легких в 1,5 раза превышала показатели группы сравнения (табл 4)

Таблица 3

Морфометрическая цитологическая и микробиологическая характеристика туберкулезного процесса длительностью 1 месяц у нелеченных животных и с

применением различных способов лечения (М±т)

Показатели Зараженные штаммом Н37Яу, без лечения Зараженные штаммом с МЛУ

Без лечения АБП АБП + лейкинферон

п 10 10 10 10

Площадь пораженной легочной ткани (%) 46,10±4,65 Р<0,01 72,20±5,08 43,20±5,37 Р,<0,001 31,60±3,44 Р,<0,001 Р2>0,05

Количество лимфонодулей в ткани легкого в п/з 1,37±0,16 Р>0,05 1,53±0,28 1,55±0,29 Р,>0,05 2,64±0,42 Р]<0,05 Р2<0,05

Микробная обсемененность легких МБТ в п/з 45,30±4,61 Р<0,05 60,40±5,34 24,10±3,06 Р<0,001 17,50±1,55 Р!<0,001 Р2>0,05

Высеваемость МБТ из легких КОЕ/г 6,20±0,94 Р<0,05 9,40±0,96 3,60±0,72 Р,<0,001 2,30±0,47 Р,<0,001 Р2>0,05

Примечания п - число членов выборки, Р - достоверность между группами не получавшими лечения, Р| - к группе зараженных штаммом с МЛУ без лечения, Р2 - между группами с различными способами лечения

Таблица 4

Морфометрическая цитологическая и микробиологическая характеристика туберкулезного процесса длительностью 3 месяца у нелеченных животных и с

применением различных способов лечения (М±т)

Показатели Зараженные штаммом H37Rv, без лечения Зараженные штаммом с МЛУ

Без лечения АБП АБП + лейкинферон

п 10 10 10 10

Площадь пораженной легочной ткани (%) 42,70±3,79 Р<0,001 74,80±5 23 24,50±3,10 Pi<0,001 15,80±1,76 Р,<0,001 Р2<0,05

Количество Лимфонодулей в ткани легкого в п/з 1,67±0 18 Р>0,05 1,81±0,29 2,14±0,27 Pi>0,05 4,32±0,65 Pi<0,01 Р2<0,01

Микробная обсеменен-ность легких МБТ в п/з 46,30±5,24 Р<0,05 66,80±5,39 21,80*2,43 Р<0,001 12,50±1,43 Р,<0,001 Р2<0,01

Высеваемостъ МБТ из легких КОЕ/г 6,70±1,00 Р<0,05 10,20±0,83 3,20±0,71 Pi<0,001 1,60±0,45 Pi<0,001 Р2>0,05

Примечания п - число членов выборки, Р - достоверность между группами не получавшими лечения, Р] - к группе зараженных штаммом с МЛУ без лечения, Р2 - между группами с различными способами лечения

Таким образом, в группах животных, зараженных ЛУ МБТ морфологические изменения в легких характеризуются большим объемом поражения с преобладанием альтеративно-экссудативных реакций, склонностью к некробиозу клеток, что вероятно может рассматриваться как морфологический эквивалент реакции иммунологического торможения (Васильева С Н и соавт, 2003, Chen М Et al, 2006, Lee J et al, 2006), возникающей при заражении высоковирулентными штаммами микобактерий При бактериологическом исследовании в этих группах отмечается более массивный рост колоний на плотных питательных средах, а цитологически обильное образование внутриклеточных колоний микобактерий в макрофагах с формированием зернистых форм Учитывая, что объем пораженной легочной ткани прямо пропорционален дозе заражения и вирулентности той или иной культуры МБТ (Васильева С Н и соавт, 2003), можно с уверенностью говорить о более высоких вирулентных свойствах клинического штамма МБТ с МЛУ по отношению к штамму H37Rv, что находит подтверждение в проводимых ранне исследованиях (Birkenss К A et al, 1999)

В аденогипофизе у крыс-самцов с экспериментальным туберкулезом длительностью 1,5 и 3,5 месяца, на фоне внутритрабекулярного отека и явлений клеточной дикомплексации происходит снижение относительного количества хро-мофильных клеток, уменьшение объема центральных базофилов (Рис 22) Данные морфологические изменения отражают функциональные сдвиги, развивающиеся в аденогипофизе и в периферических эндокринных железах, и могут рассматриваться как общая целостная реакция эндокринной системы животных на туберкулезный процесс.

В млу АЫ 1+лейкняфсрпи га млу лбп

□ МЛУ без лечения

□ H37Rv без лечения

□ интактные (контроль)

□ H37Rv без лечения 0 МЛУ без лечения га МЛУ ЛБП

ЕЗ МЛУ АБ1 Клейки нферон

1,5месяца 3 месяца

Рис, 22 Объем центральных базофилов (mkmj

В периферических эндокринных железах при экспериментальном туберкулезе длительностью 1,5 месяца определяется снижение морфофункцион&льных показателей щитовидной железы, которое выражалось в снижение высоты фолликулярного эпителия и уменьшение объема ядер тиреоцитов, увеличении среднего диаметра фолликула (Рис. 23). В корковом слое надпочечников в эти же сроки эксперимента объем ядер аяренокортикоцитов пучковой зоны в группах со спонтанным теченне экспериментального туберкулеза статистически значимо (Р0,05; Р<0,01) уменьшался по отношению к группе интактных животных. Во всех зонах определялись умеренно выраженные дистрофические изменения аяренокортикоцитов, явления кариопикноза. Гест функционального состояния клеток был достоверно снижен в группе животных, зараженных МЛУ МВТ. Гест интенсивности гибели аяренокортикоцитов в группах со спонтанным течением туберкулеза более чем в 3 раза превышал показатели контроля, В эксперименте на мышах, через месяц после заражения штаммом H37Rv в надпочечниках определялась пояобная морфологическая картина (Hernández-Pan do R.. et al., 1995).

В пучковой зоне определялись мелкие лимфоидные инфильтраты, расцениваемые нами как общая неспецифическая реакция организма крыс на МВТ. Статистически значимых различий изучаемых показателей щитовидной железы и пучковой зоны коры надпочечников между группой животных зараженных штаммом H37Rv н группой зараженной мультирезистентными вирулентными клиническими штаммами, нами не выявлено. В эндокринном аппарате яичка определялось снижение морфофункциональной активности интерстициальных гландулоцитов (Рис. 24). В расширенных интерстициальных пространствах определялись остроэки из клеток Лейдига с высоким процентным содержанием малых, инволюционирующих форм. При длительности эксперимента 3,5 месяца данные морфо-фуикциональные изменения в эндокринных органах сохранятся и приобретают более отчетливый характер у животных зараженных МЛУ МВТ,

мкм

II интактные (контроль) □ Н37Яу без лечения Ш МЛУ без лечения ® МЛУ АБП

О МЛУ АБП+лейкинферон

В интактные (контроль)

□ Н37Ку без лечения О МЛУ без лечения Е МЛУ АБП

□ МЛУ АБП+лейкинферон

1,5 месяца 3 месяца

Рис 23 Средний диаметр фолликула щитовидной железы(мкм) у крыс самцов при экспериментальном туберкулезе различной длительности с применением различных способов лечения (мкм)

з и 2,5 -2 1,5 ■ 1 -0,5 ■ 0

мкм

гЬ

2,5 -|

1,5-

0,5 -

□ интактные (контроль) ■ Н37Р?у без лечения ЕЗМЛУ без лечения ИМЛУ АБП

Р МЛУ АБП+лейкинферон 1,5 месяца

□ интактные (контроль) ■ Н37Ку без лечения Е2 МЛУ без лечения

В МЛУ АБП

□ МЛУ АБП+лейкинферон

3 месяца

Рис 24 Коэффициент активности клеток Лейдига у крыс самцов при экспериментальном туберкулёзе различной длительности с применением различных способов лечения (мкм)

Морфологические изменения тимуса у крыс-самцов с экспериментальным туберкулезом длительностью 1,5 месяца, свидетельствуют о развитии акциден-тальной инволюции, которая сохраняется при длительности эксперимента 3,5 месяца и более отчетливо определяется у крыс зараженных МЛУ МБТ Морфо-метрическое изучение селезенки и лимфатических узлов у крыс-самцов с экспериментальным туберкулезом длительностью 1,5 месяца, позволило сделать заключение о снижении реакций клеточного иммунитета, сохранении и усилении реакций гуморального иммунитета При длительности эксперимента 3,5 месяца,

данные изменения сохраняются, приобретая более отчетливые очертания в группе животных, зараженных МБТ с МЛУ

Сравнительный анализ динамики морфометрических показателей органов иммуногенеза и эндокринных желез при спонтанном течении экспериментального туберкулеза у крыс показал, что наиболее выраженные однонаправленные изменения в них развиваются в группах животных зараженных МБТ с МЛУ при длительности эксперимента 3,5 месяца

5 2 Патоморфологические изменения в легких, эндокринных и иммунных органах при экспериментальном туберкулезе различной длительности у нелинейных белых крыс, зараженных МБТ с МЛУ с применением различных способов комплексного лечения

Лечение животных антибактериальными препаратами течение 1,5 месяцев сопровождалось частичным восстановлением воздушности легочной ткани, за счет снижения количества и уменьшения размеров очагов поражения и пери-фокального воспаления, снижением микробной обсемененности, и высеваемости МБТ из ткани легкого В эти же сроки на фоне терапии противотуберкулезными препаратами в комбинации с лейкинфероном объем поражения легочной ткани, микробная обсемененность легких и высеваемость МБТ были статистичеки значимо ниже (Р<0,05), чем в группе, не получавшей лечение Туберкулезные очаги, представленные макрофагальными инфильтратами содержали большое количество лимфоцитов. Количество лимфонодулей в поле зрения ткани легкого статистически значимо превышало (Р<0,05) показатели групп со спонтанным течением туберкулеза и получавших только ПТП Лечение животных в течение 3,5 месяцев одними противотуберкулезными препаратами приводило к дальнейшему снижению объема поражения легочной ткани (Р<0,05), по сравнению с предыдущим сроком наблюдения Уменьшились размеры туберкулезных очагов, на фоне восстановления воздушности легочной ткани, что вероятно обусловлено диссоциацией макрофагов и их производных из туберкулезных гранулем (Шку-рупий В А и соавт, 1998). Сохранялась умеренно выраженная лимфоидно-макрофагальная инфильтрация интерстиция и паренхиматозных органов Статистически значимо снижались (Р<0,001), показатели микробной обсемененности ткани легкого и высеваемости МБТ из легких

В группе, получавшей антибактериальные препараты в комбинации с лейкинфероном, через 3,5 месяца отмечали более интенсивное рассасывание очагов воспаления Отмечалось переполнение сосудов лимфоцитами, выраженная пери-васкулярная инфильтрация лимфоидными элементами Воздушность легочной ткани восстановилась в большей степени, чем в группе, получавшей только антибактериальные препараты (Р<0,05) В легочной ткани определялась пролиферация лимфоцитов в виде многочисленных лимфонодулей, количество которых в интерстициальной ткани статистически значимо (Р<0,01) превышало показатели групп со спонтанным течением туберкулеза и получавших только ПТП Таким образом, прослеживается обратная зависимость между площадью поражения легочной ткани и площадью лимфоидных фолликулов Подобные изменения выявлены в эксперименте на мышах, зараженных МЛУ МБТ (Ариэль Б М. и соавт , 2007) Цитологическое исследование у животных этой группы свидетельст-

вовало о значительном снижении показателей микробного обсеменения легких и статистически значимом (Р<0,001) отличии от группы сравнения и группы животных получавших только ПТП.

Изучение морфологических изменений в легких при экспериментальном туберкулезе у крыс, зараженных МБТ с МЛУ с последующим лечением лейкин-фероном, позволило выявить особенности воспалительной реакции после применения этого иммуномодулятора Лейкинферон, применяемый в комбинации с АБП резервного ряда при длительном лечении ЛУ туберкулеза, способствует значительной пролиферации лимфоцитов, активации макрофагов почти полному освобождению их цитоплазмы, как от типичных, так и измененных (зернистых) форм возбудителя Полученные морфологические результаты были схожи с гистологической картиной экспериментального туберкулеза у предварительно иммунизированных животных (ОгсЬуау О а!, 2006) В целом необходимо отметить положительное влияние лейкинферона на течение экспериментального лекарственно устойчивого туберкулеза способствующее полноценному восстановлению структуры легочной ткани, сохранению защитного потенциала фагоцитирующих клеток, более быстрому и эффективному освобождению организма от МБТ

Лечение зараженных животных АБП в комплексе с иммуномодулятором лейкинфероном сопровождалось нормализацией морфометрических показателей аденогипофиза, щитовидной железы, коры надпочечников, эндокринного аппарата яичка. В органах иммуногенеза лечение АБП в комплексе с иммуномодулятором лейкинфероном способствовало более ранней (1,5 месяца) репопуляции тимуса, а в селезенке и лимфоузлах восстановлению реакций клеточного иммунитета, по сравнению с животными получавшими только АБП, что вероятно связано со способностью лейкинферона не только нормализовывать фагоцитарные функции макрофагов, но и активность Т и В лимфоцитов (Ерохин В В и соавт, 2007) Увеличение длительности лечения зараженных животных АБП в комплексе с иммуномодулятором лейкинфероном до 3 месяцев способствовало более полному, по сравнению с группой животных получавших только АБП, восстановлению морфо-функциональных нарушений развивающихся в эндокринных железах и органах иммуногенеза

Изучение туберкулезного процесса, вызванного МЛУ МБТ на аутопсий-ном и экспериментальном материале позволило выявить однонаправленные па-томорфологические изменения, развивающиеся в эндокринных и иммунокомпе-тентных органах, что позволяет, с учетом положительных экспериментальных результатов применения лейкинферона, теоретически обосновывать целесообразность использования иммуномодуляторов для коррекции иммунно-эндокринных нарушений в комплексном лечении остро прогрессирующих форм туберкулеза у больных, выделяющих микобактерии с множественной лекарственной устойчивостью

ВЫВОДЫ

1 Наиболее частой клинико-морфологической формой туберкулеза, приводящей к смерти, является фиброзно-кавернозная - 79,8%, а преобладающей причиной летального исхода прогрессирования туберкулезного процесса -

93,7%, преимущественно в виде казеозной пневмонии (60,4%) К летальному исходу приводили поликаверноз с бронхогенной диссеминацией (28,2%), гематогенная диссеминация (15,6%), декомпенсированное легочное сердце (5,8%), легочное кровотечение (3,9%)

2 Длительность заболевания у умерших от фиброзно-кавернозного туберкулеза легких, выделявших микобактерии с полирезистентностью и множественной лекарственной устойчивостью в 51,5% не превышала 2 лет, объемная плотность казеозно-некротического компонента в 2 раза превышала аналогичный показатель группы сравнения (умершие выделявшие лекарственно-чувствительные и монорезистентные микобактерии), вовлечение в процесс трех и более долей отмечалось в 69,1% случаев, в 100% гистологически в легких определялся специфический бронхит долевых и сегментарных бронхов, что свидетельствует об остро прогрессирующем и распространенном характере туберкулезного процесса

3 У больных умерших от прогрессирующего фиброзно-кавернозного туберкулеза легких, выделявших микобактерии с полирезистентностью и множественной лекарственной устойчивостью, в передней доле аденогипофиза развиваются патоморфологические нарушения, проявляющиеся атрофическими и дистрофическими изменениями паренхиматозного компонента, склерозом стромы Снижение относительного количества клеточных популяций (базофилы, ацидо-филы, хромофобы), на фоне компенсаторного увеличения объема центральных и периферических базофильных клеток, свидетельствует о десинхронизации деятельности аденогипофиза и изученных периферических эндокринных желез и крайней степени напряжения компенсаторных реакций

4 В группах умерших от фиброзно-кавернозного туберкулеза легких, выделявших лекарственно-чувствительные и монорезистентные микобактерии в щитовидной железе сохраняются морфологические признаки функциональной активности, а в группах с полирезистентностью и множественной лекарственной устойчивостью, где туберкулезный процесс носил остро прогрессирующий и распространенный характер, морфометрические показатели (высота фолликулярного эпителия, объем ядер тиреоцитов) снижены в 2 раза, что свидетельствует о крайней степени истощения щитовидной железы, развивающегося на фоне дистрофических, атрофических и склеротических процессов

5 В пучковой зоне коры надпочечников в группах с лекарственной чувствительностью и монорезистентностью микобактерии определялись морфологические изменения, свидетельствующие о функциональном напряжении В группах с полирезистентностыо и множественной лекарственной устойчивостью изменения в пучковой зоне коры надпочечников характеризуются нарастанием дистрофических и некробиотических процессов, на фоне относительной стабильности морфо-функциоанльных показателей.

6 У больных умерших от фиброзно-кавернозного туберкулеза легких в эндокринном аппарате яичек нами не было выявлено статистически значимого различия между морфо-функциональными показателями группы сравнения и групп с полирезистентностью и множественной лекарственной устойчивостью Во всех группах определялось снижение в 1,5-2 раза морфо-функциональных показателей клеток Лейдига, на фоне увеличения относительного количества

функционально активных клеток Сертоли и гипертрофии их ядер по отношению к контролю

7 У больных умерших от распространенного остро прогрессирующего фиброзно-кавернозного туберкулеза легких, выделявших микобактерии с полирезистентностью и множественной лекарственной устойчивостью в тимусе определяется V степень истощения, которая соответствует функциональной тимэк-томии и сопровождается прогрессирующим снижением (в 2,5 раза) объема паренхиматозного компонента, средней площади дольки в 5 раз, лимфоцитарно-эпителиального коэффициента в 1,5 раза по отношению к группе сравнения

8 В селезенке и лимфоузлах у умерших от фиброзно-кавернозного туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью микобактерии определяются морфологические признаки снижения реакций клеточного иммунитета, опустошение тимус зависимых зон сопровождается снижением в 1,5 раза относительного объема фолликулов и в 1,3 раза ширины Т-зон, относительным усилением реакций плазматизации

9 Проведенный корреляционный анализ показал, что у больных умерших от прогрессирующего фиброзно-кавернозного туберкулеза легких система из взаимодействующих эндокринных и иммунных органов подвергается прогрессирующему распаду, выражающемуся в уменьшении количества сильных и средних связей, на фоне появления множества слабых корреляционных связей Наибольшее выражение данные изменения имеют в группах, где определялась полирезистентность и множественная лекарственная устойчивость микобактерий, а туберкулезный процесс носил остро прогрессирующий и распространенный характер

10 Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о более высоких вирулентных свойствах клинического штамма микобактерий с множественной лекарственной устойчивостью по отношению к штамму Н37Яу В группах животных, зараженных клиническими штаммами микобактерий с множественной лекарственной устойчивостью объем поражения в легких в 1,8 раза, микробная обсемененность легочной ткани в 1,4 раза, а высеваемость микобактерий из легких в 1,5 раза выше, чем в группе сравнения

11 Изменения морфометрических показателей в периферических эндокринных железах у крыс-самцов с экспериментальным туберкулезом длительностью 1,5 месяца, свидетельствуют о снижении функциональной активности щитовидной железы, коры надпочечников, клеток Лейдига яичка, при длительности эксперимента 3,5 месяца сохраняются и более отчетливо выражены Морфологические изменения обнаруженные в передней доле аденогипофиза у крыс-самцов с экспериментальным туберкулезом длительностью 1,5 и 3,5 месяца (снижение относительного количества хромофильных, уменьшение объема центральных базофильных клеток), отражают функциональные сдвиги, развивающиеся в самом аденогипофизе и в периферических эндокринных железах, как общую целостную реакцию эндокринной системы животных на туберкулезный процесс

12 Морфологические изменения тимуса у крыс-самцов с экспериментальным туберкулезом длительностью 1,5 месяца, свидетельствуют о развитии акци-дентальной инволюции, которая сохраняется и более отчетливо определяется при длительности эксперимента 3,5 месяца В селезенке и лимфоузлах и у крыс-

самцов с экспериментальным туберкулезом длительностью 1,5 месяца определяются морфологические признаки снижения реакций клеточного иммунитета, сохранения и усиления реакций гуморального иммунитета При длительности эксперимента 3,5 месяца, данные изменения, приобретают более отчетливое морфологическое проявление в группе животных, зараженных микобактериями с множественной лекарственной устойчивостью

13 Применяемый в течение 3 месяцев лейкинферон, в комбинации с противотуберкулезными препаратами при лечении экспериментального туберкулеза, вызванного микобактериями с множественной лекарственной устойчивостью, способствует значительному уменьшению объема поражения легочной ткани, выраженной пролиферации лимфоцитов, снижению микробной обсеме-ненности легких

14 В органах иммуногенеза и эндокринных железах лечение противотуберкулезными препаратами в комплексе с иммуномодулятором лейкинфероном способствовало более ранней (1,5 месяца) репопуляции тимуса, восстановлению реакций клеточного иммунитета в селезенке и лимфоузлах, нормализации мор-фометрических показателей в аденогипофизе, щитовидной железе, коре надпочечников и эндокринном аппарате яичка по сравнению с животными, получавшими только противотуберкулезные препараты Увеличение длительности комплексного лечения до 3 месяцев способствовало более полному, по сравнению с группой животных получавших только противотуберкулезные препараты, восстановлению морфо-функциональных нарушений развивающихся в эндокринных железах и органах иммуногенеза

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Makarov, IJ The morphological characteristic of lethal outcomes from the tuberculosis m the Amur area / IJ Makarov, A A Gngorenko // The X International Symposium of the Russia-Japan Medical Exchange Abstract - Yakutsk, 2003 - P 128-129

2 Макаров, И Ю Лекарственная устойчивость M tuberculosis в Амурской области / И Ю Макаров, Е П Тяк, Л П Андреева // Материалы VII Российского съезда фтизиатров - Москва, 2003 - С 87-88

3 Макаров, И Ю. Патоморфология экспериментального лекарственно устойчивого туберкулеза / И Ю Макаров, Ю А Макаров, Т В Кандыбина // Ветеринарная патология -2004-№1-2 -С 77-79

4 Makarov, IJ Morphofunction changes m adrenal glands, a thyroid gland and endocrine the device testicules at Drug resistant tuberculosis easy /1J Makarov, A A Gngorenko // The Eleventh International Symposium of the Japan-Russia Medical Exchange Abstract - Nngata, 2004 -P 209

5 Makarov, IJ Effects of the immimomodulator leukmferon on the course of the drug resistant experimental tuberculosis / IJ Makarov // The Eleventh International Symposium of the Japan-Russia Medical Exchange Abstract - Nugata, 2004.-P 331

6 Макаров, И.Ю Анализ структуры и тенденций развития лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза на территории Амурской области / И Ю Макаров, А.А Григоренко, Л.П Андреева // Дальневосточный медицин-

скийжурнал -2004 -№4 - С 50-52

7 Макаров, И Ю Клинико-морфологический анализ летальных исходов от туберкулеза / И.Ю Макаров // Избранные вопросы частной патологии в медицине: Сборник научно-практических работ - Благовещенск, 2005 - Выпуск 1 -С 151-154

8 Makarov, IJ Drug-resistance monitoring of the tuberculosis causative agent m Amur area m 1994-2004 / IJ Makarov, A A Gngorenko // II Russia and China International Pharmaceutical Forum Abstracts - Blagoveshchensk, 2005 - P 141142

9. Макаров, И Ю Влияние иммуномодулятора лейкинферона на течение экспериментального туберкулеза у крыс, зараженных микобактериями с множественной лекарственной устойчивостью / И Ю Макаров, А А Григоренко // I Всероссийская научно-практическая конференция патологоанатомов Актуальные вопросы патологической анатомии -Орел, 2005.-С 117-120

10 Макаров, И Ю Морфофункциональная характеристика тимуса у больных фиброзно-кавернозным туберкулезом легких в зависимости от типа лекарственной резистентности микобактерий / И Ю Макаров, А А Григоренко //1 Всероссийская научно-практическая конференция патологоанатомов Актуальные вопросы патологической анатомии. - Орел, 2005 -С 115-117

11 Григоренко, А А Системная оценка морфофункциональных изменений в железах внутренней секреции при лекарственно резистентном туберкулезе легких/А А Григоренко, И.Ю Макаров, H В. Меныцикова //1 Всероссийская научно-практическая конференция патологоанатомов Актуальные вопросы патологической анатомии -Орел, 2005 -С 102-104

12 Makarov, IJ Correlation analysis of morphological and functional parameters of endocrine and immune organs m patients with the tuberculosis and different drug sensitivity of the pathogene / IJ Makarov, A A Gngorenko, E V Dubjaga // The XII International Symposium of the Russia-Japan Medical Exchange Abstract - Krasnoyrsk, 2005 -P 551-552

13 Макаров, И Ю Сравнительная оценка морфологических изменений в легких у крыс зараженных различными штаммами микобактерий туберкулеза / ИЮ Макаров, А А Григоренко // Дальневосточный медицинский журнал -2006 - №2 - С. 15-17

14. Макаров, ИЮ Морфология органов иммунной системы у мужчин, умерших от прогрессирующего туберкулеза легких, с учетом типа лекарственной резистентности микобактерий / ИЮ Макаров, А А Григоренко // Дальневосточный медицинский журнал — 2006 -№ 2.-С 11-14

15 Григоренко, А.А Системное изучение морфофункционального состояния эндокринных и иммунных органов у больных туберкулезом с учетом лекарственной устойчивости микобактерий / А А Григоренко, И Ю Макаров // Труды II съезда Российского общества патологоанатомов — Москва, 2006 - Том I - С 125-128

16 Макаров, И Ю Морфометрическая, цитологическая и микробиологическая характеристика экспериментального туберкулеза с применением различных способов лечения / И Ю Макаров, А А Григоренко // Труды II съезда Рос-

сийского общества патологоанатомов - Москва, 2006 - Том I - С 267-270

17 Макаров, И Ю Структурно-функциональные изменения в аденогипо-физе и периферических эндокринных железах у мужчин умерших от прогрессирующего лекарственно резистентного туберкулеза легких / И Ю Макаров // Бюллетень физиологии и патологии дыхания -2006 -Выпуск 23 -С 50-54

18 Макаров, И.Ю Экспериментальный туберкулез, вызванный микобак-териями (МБТ) с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) / И.Ю Макаров // Тезисы XVI Национального Конгресса по болезням органов дыхания. -Санкт-Петербург, 2006 - С 188

19 Макаров, ИЮ. Патоморфология вилочковой железы у мужчин, умерших от прогрессирующего фиброзно-кавернозного туберкулеза легких / И Ю Макаров // Тезисы XVI Национального Конгресса по болезням органов дыхания -Санкт-Петербург, 2006 -С 188

20 Макаров, И Ю. Гистология, цитология и микробиология экспериментального туберкулеза у животных, зараженных лекарственно устойчивыми ми-кобактериями с применением иммунокоррегирующей терапии / И Ю Макаров // Бюллетень физиологии и патологии дыхания - 2006 - Выпуск 23 (Приложение) -С 73-76

21 Макаров, И Ю Клинико-анатомические сопоставления у умерших от туберкулеза / И Ю Макаров, А. А Григоренко // Бюллетень физиологии и патологии дыхания - 2006. - Выпуск 23 (Приложение) - С 82-84

22 Макаров, И Ю Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза в современных условиях / И Ю. Макаров // Научно-практическая конференция посвященная 75-летию противотуберкулезной службы Амурской области Современные методы диагностики, лечения и профилактики туберкулеза - Благовещенск, 2006. - С. 66-73

23 Макаров, И Ю Применения иммуномодуляторов в комплексном лечении деструктивного остропрогрессирующего туберкулеза легких / И Ю Макаров // Научно-практическая конференция, посвященная 75-летию противотуберкулезной службы Амурской области Современные методы диагностики, лечения и профилактики туберкулеза - Благовещенск, 2006 - С 73-77

24 Макаров, И Ю Патологическая анатомия туберкулеза в современных условиях / И Ю Макаров, А А Григоренко, В П Мишук, С.Р Саяпин // Вестник Амурской областной больницы - 2006 - № 33 - С. 8-10.

25 Макаров, ИЮ Влияние распространенности и активности туберкулезного процесса в легких на морфологию тимуса / И Ю Макаров, А А Григоренко//Вестник Амурской областной больницы -2006 -№33 -С 30

26 Макаров, И Ю Мониторинг лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза в Амурской области (1991-2001 гг ) / И Ю Макаров // Сборник трудов по клинической лабораторной диагностике. Лабораторные технологии в медицинской практике - Благовещенск, 2007 - Выпуск 1 - С 90-94

27 Макаров, ИЮ Морфофункциональная характеристика щитовидной железы у крыс самцов при экспериментальном лекарственно устойчивом туберкулезе различной длительности с применением в схеме этиотропного лечения

иммуномодулятора - лейкинферона / И Ю. Макаров, А.А Григоренко // Сборник научных трудов II научной конференции «Клиническая морфология новообразований эндокринных желез» - Москва, 2007. - С. 109-113.

28 Makarov, IJ Pathological anatomy of experimental tuberculosis at the rats infected M tuberculosis with multidrug-resistant / I.J Makarov, A A Grigorenko // IY Russia and China Medical Forum «Medical-biological bases of drug therapy in traditional east and up-to-date medicine» Abstracts - Blagoveshchensk, 2007 - P 56-57

29. Makarov, IJ Pathological anatomy drug-resistant pulmonary tuberculosis / I J. Makarov, A A Grigorenko // IY Russia and China Medical Forum «Medical-biological bases of drug therapy in traditional east and up-to-date medicine» Abstracts - Blagoveshchensk, 2007 - P. 124.

30 Макаров, И Ю Патоморфологическая характеристика прогрессирующего фиброзно-кавернозного туберкулеза легких с учетом лекарственной устойчивости М Tuberculosis / И Ю. Макаров // Туберкулез в России Год 2007 материалы VIII съезда фтизиатров. - Москва, 2007 - С. 108.

31. Макаров, И.Ю. Особенности экспериментального туберкулеза у крыс, зараженных М- tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью / ИКХМакаров // Туберкулез в России Год 2007- материалы VIII Российского съезда фтизиатров - Москва, 2007 - С. 525-526

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ТБ- туберкулез

МВТ - микобактерия туберкулеза

ФКТЛ - фиброзно-кавернозный туберкулез легких

ЛЧ - лекарственная чувствительность

ЛУ — лекарственная устойчивость

MP - монорезистентность

ПР - полирезистентность

МЛУ - множественная лекарственная устойчивость ТИГК - тест интенсивности гибели клеток ТФСК - тест функционального сотояния клетки АБП — антибактериальные препараты ПТП - противотуберкулезные препараты СКС — степень кровенаполнения сосудов Мкм-микрон V - объем ЛФ — лейкинферон

КОЕ/г- колониеобразующая единица на грамм

Подписано в печать 5.09.2007 г. Усл. печ. л. 2,0. Тираж 100. Зак. №652 Отпечатано в Амуроблкомстате г. Благовещенск, ул. Кузнечная, 23.

Оглавление диссертации Макаров, Игорь Юрьевич :: 2007 :: Новосибирск

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза в современных условиях.

1.2. Морфофункциональное состояние эндокринных желез при туберкулезе в клинике и эксперименте.

1.3. Морфофункциональное состояние иммунокомпетентных органов при туберкулезе в клинике и эксперименте.

1.4. Применение иммуномодуляторов в комплексном лечении деструктивного, остропрогрессирующего туберкулеза легких.

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Распределение аутопсийного материала.

2.2. Моделирование экспериментального туберкулеза, вызванного МЛУ МБТ.

2.3. Методики гистологического и гистохимического исследования.

2.4. Методики морфометрического исследования.

2.5. Методики цитологического и микробиологического исследования.

2.6. Статистические методы исследования.

Глава 3. Патологическая анатомия туберкулеза в современных эпидемических условиях.

3.1. Анализ смертности от туберкулеза.

3.2. Патоморфологическая характеристика прогрессирующего деструктивного туберкулеза легких с учетом лекарственной устойчивости МБТ по данным аутопсий.

3.3. Резюме.

Глава 4. Морфофункциональная характеристика эндокринных органов при фиброзно-кавернозном туберкулезе легких и ЛУ МБТ.

4.1. Морфофункциональная характеристика аденогипофиза.

4.2. Морфофункциональная характеристика щитовидной железы.

4.3. Морфофункциональная характеристика коры надпочечников.

4.4. Морфофункциональная характеристика эндокринного аппарата яичка.

4.5. Резюме.

Глава 5. Патоморфологическая оценка состояния органов иммуногенеза при фиброзно-кавернозном туберкулезе легких и ЛУ МБТ.

5.1. Морфофункциональная характеристика тимуса.

5.2. Морфофункциональная характеристика селезенки.

5.3. Морфофункциональная характеристика лимфоузлов.

5.4. Резюме.

5.5. Результаты корреляционного анализа морфометрических показателей эндокринных и иммунных органов при фиброзно-кавернозном туберкулезе легких и ЛУ МБТ.

Глава 6. Патоморфология экспериментального туберкулеза, вызванного МЛУ МБТ.

6.1. Гистология, цитология, микробиология экспериментального туберкулеза различной длительности у нелинейных белых крыс, зараженных МБТ с МЛУ, с последующим'применением различных способов комплексного лечения.

6.2. Морфофункциональная характеристика эндокринных желез при экспериментальном туберкулезе различной длительности у крыс самцов, зараженных МБТ с МЛУ, с последующим применением различных способов комплексного лечения.

6.2.1. Морфофункциональная характеристика аденогипофиза.

6.2.2. Морфофункциональная характеристика щитовидной железы.

6.2.3. Морфофункциональная характеристика коры надпочечников.

6.2.4. Морфофункциональная характеристика эндокринного аппарата яичек.

6.3. Морфофункциональная характеристика иммунокомпетентных органов при экспериментальном туберкулезе различной длительности у крыс самцов, зараженных МБТ с МЛУ, с последующим применением различных способов комплексного лечения.

6.3.1. Морфофункциональная характеристика тимуса.

6.3.2. Морфофункциональная характеристика селезенки.

6.3.3. Морфофункциональная характеристика лимфоузлов.

6.4. Резюме.

Введение диссертации по теме "Патологическая анатомия", Макаров, Игорь Юрьевич, автореферат

Эпидемическая ситуация по туберкулезу в мире за последнее десятилетие свидетельствует о том, что имевшие ранее место прогнозы о ликвидации туберкулеза как распространенного заболевания не оправдались. Темпы снижения заболеваемости туберкулезом в последние годы резко замедлились, и в настоящее время во всем мире отмечается тенденция к повышению заболеваемости туберкулезом и смертности от него (Хоменко А.Г. и соавт., 1994, 1999; Дорожкова И.Р. и соавт., 1995; Берестова А.В.,1999; Вартанян Ф.Е. и соавт., 2002; Jensen P.A.et al., 2005; Faustini A. et al, 2006).

Проблема лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза, особенно множественной лекарственной устойчивости, приобрела в последнее время глобальное значение (Стрелис А.Н. и соавт., 1999; Ерохин В.В. и соавт. 2006; Зюзя Ю.Р. и соавт, 2007; Kovassi В. et al., 2004; Bonnet М. et al., 2005; CDC, 2006). Устойчивость микобактерий туберкулеза, по меньшей мере, к изониазиду и рифампицину рассматривается как множественная лекарственная устойчивость (МЛУ). Излечение таких больных связано с большими трудностями. При этом значительная их часть остается источником инфекции на длительный период времени. Мультирезистентный туберкулез -один из самых важных показателей неэффективной борьбы с туберкулезом и основная причина его пандемии (Фармер П.Е. и соавт., 1999; Литвинов В.И. и соавт., 2000; Madaras Т.А., 2000; Ormerod L.P., 2005; Infiiso A. et al., 2005). Выше изложенное объясняет возросший интерес к изучению особенностей возбудителя, патогенеза, клинических проявлений и лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза.

Изучению эндокринных механизмов в патогенезе различных заболеваний уделяется большое внимание вследствие универсальной физиологической роли гормонов в организме, и появлением в последние годы ряда новых данных об участии эндокринной системы в регуляции иммунитета (Зайратьянц О.В., 1990; Хмельницкий O.K. с соавт., 1991; Акмаев И.Г., 1996; Земсков A.M. и соавт., 1998; Цибель Б.Н. и соавт., 1998; Пальцев М.А. и соавт., 2003; Crabtree J.E., 1994; Weber К. Т., 1994; Baus Е. et al., 1996; Shaji A.V. et al., 1998; Rey A.D. et al., 2007).

Известно, что иммунная и эндокринная система образуют единый механизм поддержания гомеостаза, а иммунодефицитные состояния и аутоиммунные заболевания сопровождаются патологией эндокринных желез, особенно щитовидной железы, коры надпочечников и гонад (Хетагурова З.Ф., 1983; Корнева Е.А. и соавт., 1988; Хмельницкий O.K. и соавт., 1991; Rook G.A. et al., 1998; Howard A.D. et al., 1999). Отмеченная связь, находит подтверждение, в виде хорошо известных общих положений об иммуносупрес-сорном влиянии половых стероидных гормонов и антагонистических корреляционных отношений структурно-функционального состояния коры надпочечников и иммунокомпетентных образований (Чеботарев В.Ф., 1979; Корнева Е.А. и соавт., 1988; Хмельницкий O.K. и соавт., 1990; Пальцев М.А. и соавт., 2003; Grossman А., 1998; Howard A.D. et al., 1999).

Наличие при туберкулезе выраженных нарушений иммунного статуса (Хоменко И.С., 1993; КнорингБ.Е., 1995; Кузьмина Н.В., 1996; Мишин В.Ю., 1998; Кирбик Б.С. и соавт., 2003; Andrare-Arzabe R. et al., 1991; Abel В. et al., 2002; Delogu G. et al., 2006), являющегося объектом гормональной регуляции (Корнева Е.А. и соавт., 1988; Балыбин Е.С., 1995; Шовкун JI.A. и соавт., 1995; Балаболкин М.И., 1998; Егорова И.Л., 2000; Kaufmann S.H.E, 1989; Та-trai A.S, 1992; Weber К.Т, 1994; Madden K.S., Sanders V.M., 1995; Palermo-Neto J. et al., 2001; Kelestimur F., 2004; Rey A.D. et al., 2007), свидетельствует о вероятной роли эндокринных механизмов в происхождении указанных нарушений. Специфические рецепторы к гормонам имеются во всех иммунокомпетентных клетках, что обусловливает возможность влияния любой составляющей сдвигов в эндокринном гомеостазе на функциональную активность иммунной системы.

Исследованию эндокринной системы при туберкулезе посвящено множество клинических работ (Уварова О.А., 1963; Гурьева И.Г., 1974; Смурова Т.Ф., 1974; Егорова И.Л., 2000; Matsuda М. et al., 1982; Onishi К., 1983; Kumar A. et al., 1997; Brown D.H. et al., 1998). Однако вопрос о ее роли и значении при развитии и течении специфического инфекционного заболевания не может считаться окончательно решенным. В то же время, если учесть, что гормональный дисбаланс инициирует нарушения иммунологического гомео-стаза различной степени выраженности и значимости, становится очевидным его влияние на особенности клиники и исход туберкулезного процесса (Ап-рикян B.C. и соавт., 1998; Земсков Ф.М. и соавт., 1998; Kaufmann S.H.E., 1990; Diaz А.Е. et al, 1993, Weber K.T, 1994; Baker R.W.et al., 2000; Kelestimur F., 2004; Rey A.D. et al., 2007).

Отсутствие морфологических работ и наличие единичных клинических исследований, посвященных комплексному изучению гормональных и иммунологических нарушений при лекарственно-резистентном туберкулезе, не позволяют в полной мере раскрыть значение последних в патогенезе заболевания. Можно предполагать, что выявление таких параллелей позволит планировать своевременную коррекцию установленных нарушений.

Множественная лекарственная резистентность МБТ является одним из ведущих негативных факторов, определяющих низкую эффективность лечения остропрогрессирующих форм. Поэтому с особой остротой встает вопрос о применении иммунокорректоров широкого спектра действия в комплексном лечении больных лекарственно-резистентным туберкулезом. Одним из таких иммуномодуляторов является лейкинферон (ЛФ) для инъекций. ЛФ широко используется при различных аллергических, инфекционных и онкологических заболеваниях. На фоне гемокоррекции ЛФ оказывает стимулирующее влияние на Т-клеточный иммунитет с преимущественной активацией Т-хелперов первого типа. При этом хорошо компенсируются нейтро-, лимфо- и тромбоцитопения (Кузнецов В.П. и соавт., 1996; Шаркова Т.И,

1997). Одновременно восстанавливается индуцированная продукция интер-феронов, которая при туберкулезе легких существенно снижена (Тяк Е.П., 1990). Включение ЛФ в схему этиотропного лечения ускоряло процессы заживления туберкулезных очагов, корригировало пролиферацию и активность иммунокомпетентных клеток (Шаркова Т.И. и соавт, 1997; Кузнецов В.П. и соавт., 2000; Ерохин В.В. и соавт., 2004). Вместе с тем не изучалось влияние этого иммуномодулятора на морфофункциональное состояние эндокринных желез и иммунокомпетентных органов при включении его в комплексную терапию лекарственно резистентного туберкулеза. Это не позволяет в полной мере оценить возможность и разработать показания к применению ЛФ у больных, выделяющих лекарственно-устойчивые МБТ.

Изменение течения туберкулезного процесса в современных условиях характеризуется значительным утяжелением структуры заболевания (рост частоты диссеминированной, фиброзно-кавернозной форм, учащение случаев казеозной пневмонии у впервые выявленных больных), тенденцией к выраженному фиброзообразованию как в зоне туберкулезного воспаления, так и в окружающей ткани, увеличением числа больных, выделяющих МБТ, резистентные к противотуберкулезным препаратам (Чуканов В.И. и соавт., 2004; Ерохин В.В. и соавт, 2004; Блюм Н.М. и соавт., 2005; Theegarten D. et al., 2006).

Учитывая увеличение количества лекарственно-устойчивых штаммов возбудителя туберкулеза, рост за последние годы частоты тяжелых деструктивных форм заболевания с обширной распространенностью специфического процесса, относительно низкую эффективность лечения, представляется важным провести системное исследование морфофункционального состояния эндокринных и иммунных органов на аутопсийном и экспериментальном материале с учетом лекарственной устойчивости МБТ.

Цель работы:

Провести системное структурно-функциональное исследование эндокринных желез и органов иммуногенеза при туберкулезе с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий на аутопсийном и экспериментальном материале.

Задачи исследования:

1. Провести анализ смертности от туберкулеза с патоморфологической характеристикой прогрессирующего деструктивного туберкулеза легких, с учетом лекарственной устойчивости микобактерий.

2. Выявить на аутопсийном материале структурные изменения, развивающиеся в эндокринных железах и иммунокомпетентных органах, с учетом лекарственной устойчивости возбудителя.

3. Изучить гистологические, цитологические, микробиологические особенности течения экспериментального туберкулеза у крыс самцов, зараженных чувствительным к противотуберкулезным препаратам штаммом H37Rv и клиническим штаммом микобактерий с множественной лекарственной устойчивостью.

4. Выявить структурные изменения в эндокринных и иммунокомпетентных органах экспериментальных животных, зараженных чувствительным к противотуберкулезным препаратам штаммом H37R.v и клиническим штаммом микобактерий с множественной лекарственной устойчивостью.

5. На аутопсийном материале провести комплексное исследование морфологических изменений в иммунных и эндокринных органах при туберкулезе, вызванном лекарственно-резистентными микобактериями, с проведением корреляционного анализа.

6. Изучить влияние иммуномодулятора - лейкинферона в сочетании с противотуберкулезными препаратами на течение экспериментального туберкулеза, морфофункциональное состояние эндокринных и иммунокомпетентных органов экспериментальных животных, зараженных лекарственно-устойчивыми микобактериями.

Научная новизна:

1. Впервые на аутопсийном материале дана сравнительная патоморфологиче-ская характеристика прогрессирующего деструктивного туберкулеза легких, с учетом лекарственной устойчивости микобактерий.

2. Впервые на аутопсийном и экспериментальном материале дано морфологическое подтверждение концепции роли иммунно-эндокринных нарушений в патогенезе лекарственно-резистентного туберкулеза.

3. Впервые применен системный морфологический подход к количественной оценке структурных изменений в эндокринных и иммунокомпетентных органах у больных, умерших от туберкулеза легких, выделявших лекарственно-устойчивые микобактерии.

4. Впервые выявлены корреляционные связи между морфометрическими показателями эндокринных желез и органов иммуногенеза у больных, умерших от прогрессирующего фиброзно-кавернозного туберкулеза, выделявших лекарственно-чувствительные и резистентные к противотуберкулезным препаратам микобактерии.

5. Впервые проведено сравнительное морфологическое исследование экспериментального туберкулеза у крыс самцов, зараженных лабораторным вирулентным штаммом H37Rv и клиническим штаммом микобактерий с множественной лекарственной устойчивостью.

6. В эксперименте на модели туберкулеза легких у крыс-самцов, зараженных клиническим штаммом микобактерий с множественной лекарственной устойчивостью, впервые дана патоморфологическая оценка изменений в эндокринных и иммунных органах при лечении иммуномодулятором — лей-кинфероном в сочетании с противотуберкулезными препаратами.

Научно-практическая значимость работы:

Полученные морфологические данные расширяют существующие представления об иммунно-эндокринных нарушениях при специфическом воспалении и их значении в течении туберкулезного процесса, вызванного микобактериями с множественной лекарственной устойчивостью. Разработан комплекс морфометрических параметров для оценки состояния эндокринных и иммунных органов у больных, умерших от легочного туберкулеза. Используемая методика воспроизведения экспериментального туберкулеза легких на крысах, позволяет длительное время (3,5 месяца) изучать влияние туберкулезного процесса на морфофункциональное состояние эндокринных и иммунных органов, может быть применена в научных исследованиях по изысканию и разработке новых, более эффективных методов диагностики и лечения туберкулеза. Положительные экспериментальные результаты применения лейкинферона, предполагают целесообразность использования имму-номодуляторов для коррекции иммунно-эндокринных нарушений в комплексном лечении остропрогрессирующих форм туберкулеза у больных, выделяющих микобактерии с множественной лекарственной устойчивостью.

По результатам клинико-морфологического исследования подготовлена к печати монография: «Морфологические проявления нарушений эндокринного и иммунного статуса при лекарственно-резистентном туберкулезе».

Изучение морфометрических параметров эндокринных и иммунных органов у погибших от туберкулеза больных и у животных в эксперименте, позволило выделить при системном статистическом анализе наиболее информативные структурные изменения, которые используются в научной, учебной и практической работе патологоанатомических отделений лечебных учреждений Дальнего Востока, как критерии диагностики и эффективности лечения.

Основные положения диссертации и разработанные методики применяются в научно-исследовательской работе и преподавании на кафедрах патологической анатомии Дальневосточного и Владивостокского государственных медицинских университетов, Амурской и Читинской государственных медицинских академиях.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Преобладающей формой легочного туберкулеза, приводящего к летальному исходу, является фиброзно-кавернозная, а причиной летального исхода прогрессирование туберкулеза преимущественно в виде казеозной пневмонии. Наличие, у умерших от туберкулеза больных, полирезистентности и множественной лекарственной устойчивости микобактерий ассоциировано с распространенностью и активностью процесса в легочной ткани.

2. У умерших от прогрессирующего фиброзно-кавернозного туберкулеза легких в эндокринных и иммунокомпетентных органах выявлены глубокие структурно-функциональные нарушения, имеющие наибольшее выражение в группах больных, выделявших микобактерии с полирезистентностью и множественной лекарственной устойчивостью к противотуберкулезным препаратам.

3. Проведенный корреляционный анализ показал, что у умерших от прогрессирующего фиброзно-кавернозного туберкулеза, выделяющих микобактерии, обладающие полирезистентностью и множественной лекарственной устойчивостью, имеет место, выраженное нарушение системной межорганной интеграции, выражающееся в снижении корреляционной зависимости между морфометрическими показателями эндокринных желез и органов иммуногенеза.

4. Экспериментальный туберкулез у животных, зараженных клиническим штаммом микобактерий с множественной лекарственной устойчивостью, по отношению к штамму H37Rv, характеризуется большим объемом поражения легочной ткани с появлением альтеративно-экссудативных реакций, более массивным ростом колоний на плотных питательных средах и обильным образованием внутриклеточных колоний микобактерий в макрофагах. 5. Положительное влияние применения лейкинферона в комплексе с противотуберкулезными препаратами на течение экспериментального туберкулеза, восстановление морфофункциональных нарушений в эндокринных и иммунных органах, предполагает целесообразность его использования в комплексном лечении остропрогрессирующих форм туберкулеза у больных, выделяющих микобактерии с множественной лекарственной устойчивостью.

Апробация материалов диссертации:

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании отдела патанатомии и биохимии ГУ Центральный НИИ туберкулеза РАМН (Москва, 2002), Центральной научной проблемной комиссии ГОУ ВПО Амурской ГМА Росздрава (Благовещенск, 2003 -2007), X Российско-Японском международном симпозиуме (Якутск, 2003), VII Всероссийском съезде фтизиатров (Москва, 2003), XI Японско-Российском международном симпозиуме (Ниигата, 2004), II Российско-Китайском международном симпозиуме (Благовещенск, 2005), I Всероссийской научно-практической конференции патологоанатомов (Орел, 2005), XII Российско-Японском международном симпозиуме (Красноярск, 2005), XVI Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2006), II Съезде Российского общества патологоанатомов (Москва, 2006), IV Российско-Китайском международном симпозиуме (Благовещенск, 2007), II научной конференции «Клиническая морфология новообразований эндокринных желез» (Москва, 2007), VIII Всероссийском съезде фтизиатров (Москва, 2007).

Публикации.

По материалам диссертации опубликована 31 печатная работа. Из них: 7 в международных изданиях; 11 во Всероссийских; 9 журнальных статей, 7 из них в журналах рекомендуемых ВАК для публикаций материалов докторских диссертаций.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 288 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследований, собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 217 работ отечественных и 192 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 168 рисунками, 28 таблицами.

Заключение диссертационного исследования на тему "Структурно-функциональные изменения в эндокринных и иммунных органах при лекарственно-устойчивом туберкулезе легких"

ВЫВОДЫ

1. Наиболее частой клинико-морфологической формой туберкулеза, приводящей к смерти, является фиброзно-кавернозная - 79,8%, а преобладающей причиной летального исхода прогрессирование туберкулезного процесса -93,7%, преимущественно в виде казеозной пневмонии (60,4%). К летальному исходу приводили поликаверноз с бронхогенной диссеминацией (28,2%), гематогенная диссеминация (15,6%), декомпенсированное легочное сердце (5,8%), легочное кровотечение (3,9%).

2. Длительность заболевания у умерших от фиброзно-кавернозного туберкулеза легких, выделявших микобактерии с полирезистентностью и множественной лекарственной устойчивостью в 51,5% не превышала 2 лет, объемная плотность казеозно-некротического компонента в 2 раза превышала аналогичный показатель группы сравнения (умершие выделявшие лекарственно-чувствительные и монорезистентные микобактерии), вовлечение в процесс трех и более долей отмечалось в 69,1% случаев, в 100% гистологически в легких определялся специфический бронхит долевых и сегментарных бронхов, что свидетельствует об остропрогрессирующем и распространенном характере туберкулезного процесса.

3. У больных умерших от прогрессирующего фиброзно-кавернозного туберкулеза легких, выделявших микобактерии с полирезистентностью и множественной лекарственной устойчивостью, в передней доле аденогипофиза развиваются патоморфологические нарушения, проявляющиеся атрофическими и дистрофическими изменениями паренхиматозного компонента, склерозом стромы. Снижение относительного количества клеточных популяций (базо-филы, ацидофилы, хромофобы), на фоне компенсаторного увеличения объема центральных и периферических базофильных клеток, свидетельствует о десинхронизации деятельности аденогипофиза и изученных периферических эндокринных желез и крайней степени напряжения компенсаторных реакций.

4. В группах умерших от фиброзно-кавериозного туберкулеза легких, выделявших лекарственно-чувствительные и монорезистентные микобактерии в щитовидной железе сохраняются морфологические признаки функциональной активности, а в группах с полирезистентностью и множественной лекарственной устойчивостью, где туберкулезный процесс носил остропрогрессирующий и распространенный характер, морфометрические показатели (высота фолликулярного эпителия, объем ядер тиреоцитов) снижены в 2 раза, что свидетельствует о крайней степени истощения щитовидной железы, развивающегося на фоне дистрофических, атрофических и склеротических процессов.

5. В пучковой зоне коры надпочечников в группах с лекарственной чувствительностью и монорезистентностью микобактерии определялись морфологические изменения, свидетельствующие о функциональном напряжении. В группах с полирезистентностью и множественной лекарственной устойчивостью изменения в пучковой зоне коры надпочечников характеризуются нарастанием дистрофических и некробиотических процессов, на фоне относительной стабильности морфофункциоанальных показателей.

6. У больных умерших от фиброзно-кавернозного туберкулеза легких в эндокринном аппарате яичек не было выявлено статистически значимого различия между морфофункциональными показателями группы сравнения и групп с полирезистентностью и множественной лекарственной устойчивостью. Во всех группах определялось снижение в 1,5-2 раза морфо-функциональных показателей клеток Лейдига, на фоне увеличения относительного количества функционально активных клеток Сертоли и гипертрофии их ядер по отношению к контролю.

7. У больных умерших от распространенного остропрогрессирующего фиб-розно-кавернозного туберкулеза легких, выделявших микобактерии с полирезистентностью и множественной лекарственной устойчивостью в тимусе определяется V степень истощения, проявляющаяся прогрессирующим снижением (в 2,5 раза) объема паренхиматозного компонента, средней площади дольки в 5 раз, лимфоцитарно-эпителиального коэффициента в 1,5 раза по отношению к группе сравнения. Данное состояние тимуса соответствует функциональной тимэктомии с развитием вторичного иммунодефицита.

8. В селезенке и лимфоузлах у умерших от фиброзно-кавернозного туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью микобактерий определяются морфологические признаки снижения реакций клеточного иммунитета. Опустошением тимус зависимых зон сопровождается снижением в 1,5 раза относительного объема фолликулов и в 1,3 раза ширины Т-зон, относительным усилением реакций плазматизации.

9. Проведенный корреляционный анализ показал, что у больных умерших от прогрессирующего фиброзно-кавернозного туберкулеза легких система из взаимодействующих эндокринных и иммунных органов подвергается прогрессирующему распаду, выражающемуся в уменьшении количества сильных и средних связей, на фоне появления множества слабых корреляционных связей. Наибольшее выражение данные изменения имеют в группах, где определялась полирезистентность и множественная лекарственная устойчивость микобактерий, а туберкулезный процесс носил остропрогрессирующий и распространенный характер.

10. Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о более высоких вирулентных свойствах клинического штамма микобактерий с множественной лекарственной устойчивостью по отношению к штамму H37Rv. В группах животных, зараженных клиническими штаммами микобактерий с множественной лекарственной устойчивостью объем поражения в легких в 1,8 раза, микробная обсемененность легочной ткани в 1,4 раза, а высеваемость микобактерий из легких в 1,5 раза выше, чем в группе сравнения.

11. Изменения морфометрических показателей в периферических эндокринных железах у крыс-самцов с экспериментальным туберкулезом длительностью 1,5 месяца, свидетельствуют о снижении функциональной активности щитовидной железы, коры надпочечников, клеток Лейдига яичка, при длительности эксперимента 3,5 месяца сохраняются и более отчетливо выражены. Морфологические изменения обнаруженные в передней доле аденогипофиза у крыс-самцов с экспериментальным туберкулезом длительностью 1,5 и 3,5 месяца (снижение относительного количества хромофильных, уменьшение объема центральных базофильных клеток), отражают функциональные сдвиги, развивающиеся в самом аденогипофизе и в периферических эндокринных железах, как общую целостную реакцию эндокринной системы животных на туберкулезный процесс.

12. Морфологические изменения тимуса у крыс-самцов с экспериментальным туберкулезом длительностью 1,5 месяца, свидетельствуют о развитии акцидентальной инволюции, которая сохраняется и более отчетливо определяется при длительности эксперимента 3,5 месяца. В селезенке и лимфоузлах у крыс-самцов с экспериментальным туберкулезом длительностью 1,5 месяца определяются морфологические признаки снижения реакций клеточного иммунитета, сохранения и усиления реакций гуморального иммунитета. При длительности эксперимента 3,5 месяца, данные изменения, приобретают более отчетливое морфологическое проявление в группе животных, зараженных микобактериями с множественной лекарственной устойчивостью.

13. Применяемый в течение 3 месяцев лейкинферон, в комбинации с противотуберкулезными препаратами при лечении экспериментального туберкулеза, вызванного микобактериями с множественной лекарственной устойчивостью, способствует значительному уменьшению объема поражения легочной ткани, выраженной пролиферации лимфоцитов, снижению микробной обсе-мененности легких.

14. В органах иммуногенеза и эндокринных железах лечение противотуберкулезными препаратами в комплексе с иммуномодулятором лейкинфероном способствовало более ранней (1,5 месяца) репопуляции тимуса, восстановлению реакций клеточного иммунитета в селезенке и лимфоузлах, нормализации морфометрических показателей в аденогипофизе, щитовидной железе, коре надпочечников и эндокринном аппарате яичка по сравнению с животными, получавшими только противотуберкулезные препараты. Увеличение длительности комплексного лечения до 3 месяцев способствовало более полному, по сравнению с группой животных получавших только противотуберкулезные препараты, восстановлению морфофункциональных нарушений развивающихся в эндокринных железах и органах иммуногенеза.

Практические рекомендации

Разработан комплекс морфометрических параметров для оценки состояния эндокринных и иммунных органов у больных, умерших от легочного туберкулеза с МЛУ МБТ, который может быть использован научной и практической деятельности врачей-патологоанатомов.

Модель экспериментального туберкулеза легких на крысах, позволяющая длительное время (3,5 месяца) изучать влияние туберкулезного процесса на морфофункциональное состояние эндокринных и иммунных органов, может быть использована в научных исследованиях по изысканию и разработке новых, более эффективных методов диагностики и лечения туберкулеза.

Положительные экспериментальные результаты применения лейкин-ферона, теоретически обосновывают целесообразность использования имму-номодуляторов для коррекции иммунно-эндокринных нарушений в комплексном лечении остропрогрессирующих форм туберкулеза у больных, выделяющих микобактерии с множественной лекарственной устойчивостью.

Основные положения диссертации и разработанные методики могут применятся в научно-исследовательской работе и преподавании на кафедрах патологической анатомии, фтизиатрии.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Макаров, Игорь Юрьевич

1. Абрикосов, А.И. Патологическая анатомия текст. / А.И. Абрикосов, А.И. Струков. -М.:Медгиз, 1953. -683 с.

2. Авербах, М.М. Генетический контроль восприимчивости к инфекциям текст. / М.М. Авербах, В.И. Литвинов, A.M. Мороз, Ю.М. Мостовой // Иммунология инфекционного процесса. М, 1994. - С. 90-112.

3. Авербах, М.М. Иммунологические основы противотуберкулезной вакцинации текст. / М. М.Авербах, В. И. Литвинов. М.: Медицина, 1970. 237 с.

4. Авербах, М.М. Иммунология и иммуногенетика туберкулеза: состояние и перспективы развития исследований текст. / М. М.Авербах, В. И. Литвинов // Пробл. туб. 1989. - № 2. - С. 65-68.

5. Авербах, М.М. Противотуберкулезный иммунитет у тимэктомирован-ных мышей текст. / М.М. Авербах, Ю.М. Галкин, В.И. Литвинов.// Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1976. - Т. 81. - № 6. - С. 719-721.

6. Автандилов, Г.Г. Морфометрия в патологии текст. / Г.Г. Автандилов. М.: Медицина, 1973. - 245 с.

7. Автандилов, Г.Г. Медицинская морфометрия. Руководство текст. / Г.Г. Автандилов. М.: Медицина, 1990. - 384 с.

8. Акмаев, И.Г. Аденогипофиз: его секреторная деятельность и нервная регуляция текст.: Дисс. . канд. мед. наук / И.Г. Акмаев. Москва, 1959. - 254 с.

9. Акмаев, И.Г. Актуальные проблемы нейроиммуноэндокринологии текст. / И.Г. Акмаев // Тез. докл. III Конгресса междунар. ассоциации морфологов. -Тверь: Морфология. 1996. - № 2. - С.29

10. Алгоритмы диагностики, профилактики и лечения щитовидной железы текст. / И, И. Дедов, Г. А. Герасимов, Н. П. Гончаров и соавт. М., 1994. — С. 11-47.

11. Александрова, А.Е. Роль Т- системы иммунитета в сопротивляемостикрыс туберкулезной инфекции текст. / А.Е. Александрова, Б.М. Ариэль, И.О. Подосинников, Н.М. Щербакова // Пробл. туб. 1983. - № 9. - С. 5661.

12. Алексеев, К.В. Лекарственные формы интерферона текст. / К.В. Алексеев, Е.А. Шалдырван // Антибиотики и химиотерапия. 1990. - Т. 35. - № 9. -С. 51-54.

13. Аленова, А.Х. Взаимовлияние типов лекарственной резистентности и иммунитета у больных туберкулезом легких текст. / А.Х. Аленова, А.Т. Исмаилова, Д.С. Дильмагамбетов // Проб, туберкулеза. — 2002. № 7. — С. 810.

14. Априкян, B.C. Способность иммуномодуляторов изменять выработку со-матотропина человека in vitro текст. / В. С. Априкян, Р.В. Петров // Иммунология." 1998,- № 4. С.24-26.

15. Балаболкин, М.И. Биосинтез и механизм действия тиреоидных гормо-новтекст. / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова // Эндокринология. М.: Универсум паблишинг, 1998.- С. 225-237.

16. Балаболкин, М.И. Эндокринология текст. / М.И. Балаболкин. М.: Универсум паблишинг, 1998.-581 с.

17. Баласанянц, Г.Б. Особенности химиотерапии у больных остропрогрессирующим туберкулезом легких текст. / Г.Б Баласанянц, М.С. Греймер // Химиотерапия туберкулёза. М, 2000. - С. 24-25.

18. Балыбин, Е.С. Аутосенсибилизация к соединительнотканным элементам и эндогенные адаптационные гормоны при микобактериозах текст. / Е.С. Балыбин, Л.А. Винник // Иммунология. 1993. - № 5. - С. 62-64.

19. Балыбин, Е.С. Зависимость функциональной активности лимфоцитов от уровня эндогенных тиреоидных гормонов при туберкулезе легких текст. / Е. С. Балыбин, JI. А. Винник // Проблемы туберкулеза. 1993. - № 4. - С. 49-51.

20. Балыбин, Е.С. Иммуномодуляторная роль эндогенных тиреоидных гормонов при микобактериозах текст. / Е.С. Балыбин // Проблемы туберкулеза.- 1995.-№ 2.-С. 37-39.

21. Барсуков, B.C. Патоморфология лимфоидных органов, эндокринных желез и воспалительного очага при гнойно-септических процессах у детей и взрослых текст.: Диссертация доктора мед. наук./ B.C. Барсуков М., 1993.- 326 с.

22. Басов, В.П. Влияние рифампицина на метаболизм глюкокортикостеро-идных гормонов у больных туберкулезом текст. / В.П. Басов, Л.Д. Галь-чанская, О.Г. Спесивцев // Пробл. туб. 1994. - № 3. - С. 21 - 23.

23. Бахметьев, Б.А. Влияние тироксина на отдельные этапы иммуногенеза текст.: Автореф. дис. канд. мед. наук. / Б.А. Бахметьев. Пермь. - 1986. -20 с.

24. Безрученко, С.И. Иммунологическая характеристика болезни Аддисона текст. / С.И. Безрученко. // Пробл. эндокринол. 1983. - №6. - С.42-45.

25. Белянин, И.И. Морфология мультирезистентных микобактерий при экспериментальном туберкулезе / текст. / И.И. Белянин, Е.И. Шмелев // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Российского съезда фтизиатров. -Москва, 2007. С. 94.

26. Белянин, И.И. Снижение устойчивости микобактерий к противотуберкулезным препаратам в эксперименте и клинике (ближайшие и отдаленные результаты) / текст. / И.И. Белянин, Е.И. Шмелев // // Пробл. туберкулеза и болезней легких. 2007. - № 2. - С. 31 - 38.

27. Берестова, А.В. Туберкулез: медико-социальные аспекты текст. / А.В. Берестова. // Архив патологии. 1999. - № 5. - С. 81-84.

28. Биологические свойства лабораторных штаммов и клинических изолятов микобактерий, полирезистентных к противотуберкулезным препаратам текст. / А.А. Корнеев, В.И. Голышевская, Э.В. Севастьянова и др. // Проблемы туберкулеза,- 1999.- № 2. С. 44-47.

29. Блюм, Н.М. Патологическая анатомия лекарственно-устойчивого фиброзно-кавернозного туберкулеза легких текст. / Н.М. Блюм, Ю.В. Кирилов, А.В. Елькин, Б.М. Ариэль // Архив патологии. 2005. - № 2. - С. 38-40.

30. Бобченок, А.П. Значение скудного и однократного установленного бакте-риовыделения у впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания текст. / А. П. Бобченок // Пробл. туб. 1990.- №2.- С. 43-45.

31. Богадельникова, И.В. Антибактериальная терапия туберкулеза легких текст. / И.В. Богадельникова, М.И. Перельман М. - 1997. - 80 с.

32. Болезни вилочковой железы текст. / В.П. Харченко, Д.С. Саркисов, П.С. Ветшев и др. М. - 1998. - 232 с.

33. Брук, Т.М. Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на уровень физической работоспособности животных в условиях измененного эндокринного статуса текст. / Т.М. Брук, Р.В. Молотков // Бюлл. эксперимент, биол. и мед. 1997. - № 8.-С. 165-167.

34. Бутенко, Г.Е. Циркулирующие иммунные комплексы при активных формах туберкулеза текст. / Г.Е. Бутенко, А.И. Анипко, B.C. Самараш, О.Н. Турчинская //Пробл. туб. 1988. - №8. -С. 48-50.

35. Вайс, В.М. Функция щитовидной железы, тканевое распределение йода и тиоловых групп при туберкулезе и его лечении текст.: Автореф. дис. . канд. мед. наук. / В.М. Вайс. -М., 1983.-20 с.

36. Вартанян, Ф.Е. Туберкулез: проблемы и научные исследования в странах мира текст. / Ф.Е. Вартанян, К.П. Шаховский // Проб, туберкулеза. — 2002. -№2.-С. 48-50.

37. Васильев, А.В. Туберкулез на Северо-западе России текст. / А. В .Васильев // БЦЖ. 1999. №2. - С. 6-8.

38. Великанова, Л.И. Гормоны надпочечников и их влияние на обмен веществ текст. / Л.И. Великанова // Синдром Иценко-Кушинга, под ред. Баранова В.Г., Нечая А.И. Л.- 1988.-С.51-71.

39. Вишневский, Б.И. Клиническое значение микобактерий туберкулеза с различными биологическими свойствами текст. / Б.И. Вишневский, А.А. Иванова, Н.Г. Колечко // Пробл. туб. -1991.-№ 4.- С. 51-54.

40. Влияние иммуномодулятора лейкинферона на течение экспериментального туберкулеза текст. / Л.Е. Гедымин, В.В. Ерохин, Л.Н. Лепеха и др. // Пробл. туберкулеза. 2003. - № 1. - С. 45-52.

41. Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на гормональную реактивность больных туберкулезом текст. / И.Л. Егорова, Б.М. Малиев, Г.И. Сорокина и др. // Пробл. туб. 1998. - № 4. - С. 29-31.

42. Войткевич, А.А. Неравнозначность нейросекреторных влияний в отношении долей аденогипофиза текст. / А.А. Войткевич // Известия АН СССР. 1965.-№ 11.-С. 643-646.

43. Воронина, Г.А. Эффективность химиотерапии больных остропрогрессирующими формами туберкулеза легких текст.: Автореф. дис. . канд. мед. наук. /Г.А. Воронина-М., 1999. 19 с.

44. Воронкова, О.В. Этиология и иммунопатогенез туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью текст.: Автореф. . дис. докт. мед. наук. / О.В. Воронкова.- Томск, 2006. 3 8 с.

45. Галанкин, В.Н. Принципы морфо-функциональной классификации гра-нулоцитарных иммунодефицитов текст. / В.Н. Галанкин, A.M. Токмаков, Н. М. Харченко //Арх. патол. 1990. - № 6.- С. 39-43.

46. Гергерт, В.Я. Клинико-иммунологические исследования при туберкулезе и другой легочной патологии текст.: Автореф. . дис. докт. мед. наук. /В.Я. Гергерт. -М. -1984.-36 с.

47. Гергерт, В.Я. Цитокины в иммунопа-гогенезе туберкулеза легких текст. / В.Я. Гергерт, Г.А.Космиади, З.П.Абрамова // Пробл. туб. 1995. - № 2. - С. 32-35.

48. Григоренко, А.А. Морфофункциональное состояние бронхов и коры надпочечников при бронхиальной астме с применением глюкокортикосте-роидной терапии текст.: Диссертация доктора мед. наук. / А.А. Григоренко -Саратов. 1994.-319 с.

49. Гурьева, И.Г. Биохимические механизмы различного течения инфильтра-тивно-пневмонического туберкулеза текст.: Автореф. дис. докт. мед. наук. / И.Г. Гурьева. М. - 1974. - 29 с.

50. Гусман, Б.С. Иммуноморфология детских инфекций текст. / Б.С. Гусман. М.Медицина, 1975.-242 с.

51. Диагностика заболеваний щитовидной железы: Атлас текст. / И.И. Дедов, Е.А. Трошина, П.В. Юшков и др. М.: Издательский дом Видар-М, 2001.-128 с.

52. Диагностика, клиника и тактика лечения остропрогрессирующих форм туберкулеза легких в современных эпидемиологических условиях текст. / А.Г. Хоменко, В.Ю. Мишин, В.И. Чуканов и др. // Проблемы туберкулеза.1999.-№ 1. с.22-27.

53. Домбровская, Е.Д. Патоморфология надпочечниковой недостаточности текст. / Е.Д. Домбровская Нальчик, 1974. - С. 118-139.

54. Дорожкова, И.Р. Мониторинг лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза в России за 1979-1998 гг. текст. / И.Р. Дорожкова, С.А. Попов, И.М. Медведева. // Проб, туберкулеза. 2000. - № 5. - С. 19-22.

55. Дорожкова, И.Р. Эндогенная реактивация туберкулеза как результат реверсии персистирующих L-форм микобактерий текст. / И.Р. Дорожкова, 3. С. Земскова, В.Н. Круду, Е.Я. Кочеткова // Проблемы туберкулеза. 1995. -№ 3. - С. 43-46.

56. Дорошенко, В.В. Патологоанатомическое изменение зобной железы при туберкулезе и дизентерии у детей текст. /В.В. Дорошенко // В кн.: Сборник трудов Курского мед. института. Курск. - 1957. - Вып. 12. - С. 274-276.

57. Егоров, A.M. Молекулярно-генетические основы патогенеза и лечения туберкулеза текст. / A.M. Егоров. М.- Химиотерапия туберкулёза.- 2000. -С. 11-12.

58. Егорова, И.Л. Гормональный гомеостаз при экспериментальном туберкулезе легких текст. / И.Л. Егорова, О.П. Кирчик // Проблемы туберкулеза. -1994.-№ 1.-С. 38-40.

59. Егорова, И.Л. Значение эндокринного статуса в течении и исходах туберкулеза легких текст.: Автореф. дис. докт. мед. наук./ И.Л. Егорова. М.2000. 29 с.

60. Егорова, И.JI. Эндокринные нарушения у больных туберкулезом легких и сахарным диабетом и принципы их коррекции текст.: Автореф. дис. . канд. мед. наук. /И.Л. Егорова.- М., 1990. 20 с.

61. Елыпанская, М.П. Гистопатология тимуса при туберкулезной инфекции текст.: Автореф. . дис. докт. мед. наук. / М.П. Елыпанская М. - 1984. - 38 с.

62. Елыпанская, М.П. Морфологические реакции вилочковой железы при вакцинации БЦЖ в эксперименте текст. / М. П. Елыпанская // Пробл. туберкулеза. 1972. - № 1. - С.58-62.

63. Елыпанская, М.П. Ультраструктурные изменения тимуса при экспериментальном туберкулезе текст. / М.П. Елыпанская, В.В. Ерохин // БЭБМ. -1982.-т. 94. -№ 11.-С. 112-116.

64. Еремеев, В.В. Взаимодействие макрофаг-микобактерия в процессе реакции микроорганизма на туберкулезную инфекцию текст. / В.В. Еремеев, К.Б. Майоров // Проб, туберкулеза и болезней легких. 2002. - № 3. - С. 5458.

65. Ерохин, В.В. Казеозная пневмония (патологическая анатомия, патогенез, диагностика, клиника и лечение) текст. / В.В.Ерохин. М. - 2005. — 204 с.

66. Ерохин, В.В. Морфологические проявления вторичного иммунодефицита текст. / В.В. Ерохин, М.П. Елыпанская // Пробл. туб.- 1990. № 6.- С. 65-70.

67. Ерохин, В.В. Морфологические реакции в легких при химиотерапии экспериментального туберкулеза текст. / В.В. Ерохин // Проб, туберкулеза. — 2000. -№5. с. 15-19.

68. Ерохин, В.В. Патологическая анатомия туберкулеза текст. / В.В. Ерохин, З.С. Земскова, М.В. Шилова. М. - 2000. - 149 с.

69. Зайратьянц, О.В. Новые данные о тимомегалии как синдроме врождённого (первичного) иммунодефицита текст. / О.В. Зайратьянц, В.В. Серов, Л.Г. Кузьменко // Арх. патол. 1990. - № 6. - С . 33 - 39.

70. Зайратьянц, О.В. Прдукция тимусом иммуномодулирующих полипептидов при его острой инволюции у детей текст. / О.В. Зайратьянц, В.Х. Ха-винсон, Л.Г. Кузьменко // Арх. патол. 1990. - № 1. - С . 25 - 28.

71. Земсков, A.M. Иммунокоррекция при заболеваниях легких текст. / А. М. Земсков, В.М. Земсков, В.И. Золодов // Иммунол. 1998. - № 3. - С.40-45.

72. Ивановская, Т.Е. О функциональной морфологии вилочковой железы текст. / Т.Е. Ивановская, Т.Ф. Когой, Л .Я. Покровская, З.Е. Хохлова // Арх. патологии. 1968. - № 10. - С. 3-14.

73. Ивановская, Т.Е. Структура тимуса, иммунный статус и патологический процесс текст. / Т.Е. Ивановская, Л.П. Касатонова // Арх. патологии. — 1986.-№ 1.-С. 3-9.

74. Иммунокоррекция лейкинфероном при туберкулезе лекгих: Метод, пособие для врачей текст. / В.В. Ерохин, Л.Е. Гедымин, В.Я. Гергерт и др. М. -2003.

75. Использование лейкинферона медиатора иммунитета для лечения экспериментального саркоидоза текст. / Л.Е. Гедымин, В.В. Ерохин, В.В. Сафонова и др. // Тез. док. 3 Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М. - 1996. - С. 16.

76. К вопросу о морфологической диагностике лекарственно-устойчивого туберкулеза легких текст. / Ю.Р. Зюзя, Л.Н. Лепеха, Л.Е. Гедымин и др. // Проб, туберкулеза и болезней легких. 2006. - № 10. - С. 56-60.

77. Каланходжаев, А.А. Клиника и лечение туберкулеза в сочетании с патологией щитовидной железы текст. / А.А. Каланходжаев // Пробл. туб. -1978. №6. - С.27-29.

78. Караулов, А.В. Иммунотерапия и иммунореабилитация в клинике внутренних болезней текст. / А.В. Караулов // Russian Journal of Immunology. 1999. - Vol. 4. - Suppl. 1. - P. 46-52.

79. Карпенко, О.JI. Эпидемиологические и клинические аспекты первичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза текст.: Авто-реф. дис. канд. мед. наук./ О.Л. Карпенко М. - 1995. - 26 с.

80. Кирбик, Б.С. Некоторые особенности лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза у больных с остропрогрессирующими деструктивными формами туберкулеза легких текст. / Б.С. Кирбик, В.Г. Челнокова // Проб, туберкулеза. 2003. - № 2. - С. 41-43.

81. Кирбик, Б.С. Остропрогрессирующие деструктивные формы туберкулеза легких текст. / Б.С. Кирбик, В.Г. Челнокова-Ярославль, 2005. 191 с.

82. Клинико-иммунологические критерии эффективности химиотерапии больных деструктивным туберкулезом легких текст. / О.М. Иванюта, Л.С. Когосова, И.Г. Ильницкий и др. // Пробл. туб.- 1986. № 2.- С. 42-45.

83. Кноринг, Б.Е. Иммунологические исследования и пути их использования для диагностики и лечения туберкулеза легких текст. /Б.Е. Кноринг// Пробл. туб. -1994. №4. - С. 25-27.

84. Кноринг, Б.Е. Оценка иммунитета больных туберкулезом с учетом патогенетических особенностей заболевания текст. / Б.Е. Кноринг // Проблемы туберкулеза. 1995. - № 1. - С. 18-21.

85. Кобелева, Г.В. Состав и морфологическая характеристика летальныхисходов от туберкулеза текст. / Г.В. Кобелева, И.Ф. Копылова, Е.А. Григорьева // Пробл. туб. 2002. - № 5. с. 52 -55.

86. Когосова, JI.C. Состояние Т- и В-систем иммунитета у больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких в процессе комплексной терапии текст. / JI.C. Когосова, J1.C. Бальцева, А.И. Петрашенко // Пробл. туб. 1981. - № 2. - С. 24-28.

87. Козлов, В.А. Влияние различных режимов химиотерапии больных туберкулезом легких на частоту развития вторичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза текст.: Дис. . канд. мед наук. / В.А. Козлов -Иваново.-2001.- 104 с.

88. Колпакова, Т.А. Первичная лекарственная устойчивость к антибактериальным препаратам у больных туберкулезом легких с сопутствующим сахарным диабетом. / Т.А. Колпакова, В.Н. Пряхина. М. - Химиотерапия туберкулёза. - 2000. - С. 37-38.

89. Кораблев, В.Н. Клиника и лечение больных туберкулезом легких с сопутствующими эндемичными хроническими трематодозами текст.: Автореф. дис. докт. мед. наук. / В.Н. Кораблев М. - 1992. - 26 с.

90. Корецкая, Н.М. Причины смерти больных туберкулезом текст. / Н.М. Корецкая, С.В. Горло // Пробл. туб. 2001.- № 2. - С. 43-45.

91. Корнева, Е.А. Гормоны и иммунная система текст. / Е.А. Корнева, Э. К. Шхинек.- Л.- 1988.-251 с.

92. Коровкин, B.C. Туберкулез легких у больных сахарным диабетом текст. / B.C. Коровкин. -Минск: Наука и техника, 1985. 192 с.

93. Коррекция лейкинфероном нарушений в системе защиты при туберкулезе легких, вызванном лекартсвенно устойчивыми М. Tuberculosis текст. / Б.М. Малиев, В.П. Кузнецов, Р.П. Селицкая и др. // Мат. VII Всероссийского съезда фтизиатров. 2004. - С. 301.

94. Костенко, Е.В. Клиническая эффективность иммуномодулятора поли-оксидония у больных туберкулезом легких при внутримышечном и аэрозольном введении текст. / Е.В. Костенко // Мат. VII Всероссийского съезда фтизиатров. 2004. - С. 298.

95. Кроткова, Е.Н. Коррекция нарушений иммунорезистентности при полихимиотерапии туберкулеза текст. // Мат. VII Всероссийского съезда фтизиатров. 2004. - С. 299.

96. Кузнецов, В.П. Иммунокоррегирующая терапия лейкинфероном: результаты, перспективы текст. / В.П. Кузнецов, Д.Л. Беляев, А.А. Бабаянц. // Тез. док. 3 Российского национального конгресса «Человек и лекарство». — М.-1996.-С. 147.

97. Кузнецов, В.П. Интерфероны в каскаде цитокинов: исторический и современный аспект текст. / В.П. Кузнецов. // Антибиотики. 1998. - № 5. - С. 28-40.

98. Кузнецов, В.П. Успехи клинической иммунологии и аллергологии текст. / В.П. Кузнецов, А.В. Караулов. М., 2000. - Т. 1. - С. 206 - 222.

99. Кузьмина, Н.В. Особенности течения туберкулеза и нарушения иммунитета у больных деструктивным туберкулезом легких, выделяющих лекарственно-резистентные микобактерии туберкулеза текст.: Дис. . канд. мед наук. / Н.В. Кузьмина. М., 1996.

100. Левин, Ю.Г. Иммунореабилитация цитокинами текст. / Ю.Г. Левин. // International Journal on immunorehabilitation. 1998. - №8. - P. 5.

101. Лейкинферон в комплексной терапии остропрогрессирующего туберкулеза легких текст. / В.В. Ерохин, В.Ю. Мишин, В.Г. Макиева и соавт. // Проб, туберкулеза и болезней легких. 2004. - № 10. - С. 10-15.

102. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза генотипа Beijing в местах лишения свободы Архангельской области текст. / О.С. Тунгу-сова, А.О. Марьяндышев, Г. Бьюне и др. // Проб, туберкулеза и болезней легких. 2004. - № 8. - С. 35-41.

103. Лекарственно устойчивый туберкулез у подростков (особенности клинического течения, эффективность лечения, отдаленные результаты) текст. / В.А. Фирсова, Ф.Г. Полуэктова, А.П. Рыжова и др. // Проб, туберкулеза и болезней легких. 2007. - № 1 - С. 61-64.

104. Летальная инфекция БЦЖ у тимэктомированных мышей текст. / A.M. Мороз, Ю.М. Галкин, В.И. Литвинов и др. // Бюллетень экспер. биологии и медицины. 1976. - т. 82. - № 12. - С. 1464-1465.

105. Литвинов, В.И. Иммуноморфология и иммунологическое значение повышенной чувствительности замедленного типа при туберкулезе текст.: Дисс. докт. мед. наук. / В.И. Литвинов. М. -1974. -3 87 с.

106. Ломако, М.Н. Взаимосвязь лекарственной непереносимости и иммунологических нарушений у больных туберкулезом легких текст. / М.Н. Ломако, А.К. Амбровская, А.Н. Батян, О.Н. Батян // Пробл. туб. -1991 .-№5.-С. 51-54.

107. Лядункин, И.Э. Сравнительный уровень некоторых гормонов больных туберкулезом, раком и хроническими неспецифическими заболеваниями легких текст. / И.Э. Лядункин, А.К. Стрелис, С.А. Величко, В.В. Кузнецов // Пробл. туб.-1988.- № 1.- С. 27 28.

108. Макиева, В.Г. Эффективность лейкинферона при лечении больных остропрогрессирующим туберкулезом легких текст. / В.Г. Макиева, Н.В. Кузьмина, О.Г. Дрыга, В.Ю. Мишин // Мат. VII Всероссийского съезда фтизиатров. 2004. - С. 300.

109. Маковецкая, Г.А. Патогенетическое обоснование применения иммуно-модулирующих препаратов при заболевании почек у детей текст. / Г.А. Маковецкая, В.В. Жестова // International Journal on immunorehabilitation. — 1999. -№11.- P. 139-142.

110. Малеева, Л.И. Влияние препарата интерферона на повышение чувствительности бактерий к антибиотикам текст. / Л.И. Малеева, В.В. Сергеев, С.А. Печеркина, В.П. Кузнецов // Антиб. и химиотер. 1988. - Т. 33. - № Ц. -С. 820-823.

111. Маркова, Е.Б. Применение иммуномодуляторов у больных туберкулезом текст. / Е.Б. Маркова, Л.Б. Худзик, Г.А. Рыжак // Мат. VII Всероссийского съезда фтизиатров. 2004. - С. 300.

112. Марьяндышев, А.О. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза в Баренц-регионе России и Норвегии текст. / А.О. Марьяндышев, О.С. Тунгусова, Д. Кауган, П. Сандевен // Проб, туберкулеза. 2002. - № 2. -С. 41-43.

113. Маскеев, К.М. Содержание тиреоидных гормонов у больных инфильт-ративным туберкулезом легких текст. / К.М. Маскеев, В.П. Селедцов // Пробл. туб. 1988. - № 9. -С.36-40.

114. Мачкова, Н.А. Регуляторная активность лимфоцитов у больных туберкулезом легких текст. / Н.А. Мачкова // Пробл. туб. 1991. - № 5. - С. 57-59.

115. Маянский, А.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге текст. / А. Н. Маян-ский, Д.Н. Маянский. Новосибирск: Наука. - 1983. - 256 с.

116. Медведев, Ю.А. Морфология гормонпродуцирующих клеток яичка при раке предстательной железы текст. / Ю.А. Медведев, А.С. Портной // В кн.: Вопросы патологической анатомии. Л., 1970. - С. 165-171.

117. Медико-социальные аспекты эпидемиологии туберкулеза на Крайнем Севере текст. / А.В. Васильев, Т.М. Голубева, В.А. Золотухин и др. // Пробл. туб. 1992. - № 7-8. - С. 4-6.

118. Мишин, В.Ю. Гормональный статус у больных казеозной пневмонией и его коррекция текст. / В.Ю. Мишин, Н.В. Назарова // Сб. тезисов 13 Национального конгресса по болезням органов дыхания. — С.-П. 2003. — С. 284.

119. Мишин, В.Ю. Контролируемая химиотерапия туберкулеза органов дыхания в современных условиях. Проблема лекарственной устойчивости текст. / В.Ю. Мишин, Н.Э. Степанян // Русский мед. журн. 1999. - №12. - С. 496-500.

120. Мишин, В.Ю. Лекарственно-устойчивый туберкулез легких текст. / В.Ю. Мишин. М. - 2005. - 142 с.

121. Мишин, В.Ю. Патология иммунокомпетентных клеток у больных казеозной пневмонией текст. / В.Ю. Мишин // Сб. тез. X Нац. конгресса по болезням органов дыхания М. - 1998. - С. 399.

122. Мишин, В.Ю. Роль лимфоцитов и кортикостероидов в патогенезе казеозной пневмонии текст. / В.Ю. Мишин // Пробл. туб. и болезней легких. -2004.-№ 7.-С. 21-24.

123. Мишин, В.Ю. Современные подходы к повышению эффективности химиотерапии лекарственно-устойчивого туберкулеза легких текст. / В.Ю. Мишин, В.И. Чуканов, В.Н. Наумов. М. - Химиотерапия туберкулёза. -2000. - С. 48-49.

124. Молекулярная биология клетки текст. / Б. Альберте, Д. Брей, Дж. Льюис и др. М.:- 1994. - Т.2. - С.349-353.

125. Морозов, В.Г.Иммунологическая функция тимуса текст. / В.Г. Морозов, В.Х. Хавансон // Успехи соврем, биол. 1984. - №1. - С. 36-49.

126. Морозов, М.А. Морфофункциональная характеристика гормонопроду-цирующего аппарата яичка человека при раке предстательной железы текст.: Автореф. дис. . канд. мед. наук./М.А. Морозов. Ленинград, 1973. -18 с.

127. Морфологические особенности фиброзно-кавернозного туберкулеза легких на операционном материале текст. / Б.М. Ариэль, А.В. Елькин, Т.С. Басек и др. // Архив патологии. 2004. - № 1. - С. 14-19.

128. Нечаева, О.Б. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза в Свердловской области текст. / О.Б. Нечаева, Е.И. Скачкова, Н.И. Фомина // Проб, туберкулеза. 2002. - № 9. - С. 8-11.

129. Новая волна туберкулеза в Российской Федерации текст. / П.Е. Фармер, А.С. Кононец, С.Е. Борисов и др. //Институт «Открытое Общество». -1999. 62 с.

130. Оганесьян, Т.Г. Гистопатология некоторых эндокринных желез при туберкулезе в разные возрастные периоды текст. / Т.Г. Оганесьян // Вопросы туберкулеза. 1939. - № 2-3. - С. 96 -101.

131. Окуджава, Н.М. Функциональное состояние коры надпочечников у больных туберкулезм легких и некоторые вопросы стероидной терапии текст.: Ав-тореф. дисс. .канд.мед.наук. / Н.М. Окуджава Тбилиси, 1965. -19 с.

132. Остропрогрессирующий туберкулез новая категория больных в практике современной фтизиатрии текст. / А.Н. Стрелис, Г.В. Янова, Л.Е. Петрова и соавт. //Пробл. туб. - 1999. - № 2. - С. 4-5.

133. Оценка вирулентности микобактерий туберкулеза по объему поражений в легких в эксперименте на мышах текст. / С.Н. Васильева, Т.И. Виноградова, А.Р. Кацер и др. // Материалы 7 Российского съезда фтизиатров. -М.-2003.-С. 82.

134. Пальцев, М.А. Межклеточные взаимодействия текст. / М.А. Пальцев, А.А. Иванов, С.Е. Северин P.M. М: Медицина, 2003. - 288 с.

135. Патоморфология иммуногенеза и иммунодепрессии при экспериментальном туберкулезе текст. / С.Н. Васильева, Т.И. Виноградова, Ю.З. Сухов и др. // Материалы 7 Российского съезда фтизиатров. М. - 2003. - С. 64.

136. Пачес, А.И. Рак щитовидной железы текст. / А.И. Пачес, P.M. Пропп. М: Медицина, 1984.-319 с.

137. Препараты интерферона в комплексной терапии бактериальных инфекций текст. / В.П. Кузнецов, Д.Л. Беляев, А.А. Бабаянц и др. // Антибиот. и химиотер. 1989. - Т. 34. - № 9. - С. 691-695.

138. Применение иммуномодулятора ликопида в комплексном лечении туберкулеза легких текст. / А.С. Свистунов, Б.В. Пинегин, Р.П. Селицкая и др. // Пробл. туберкулеза. 2002. - № 3. - С. 21-25.

139. Пузик, В.И. Проблемы иммуноморфологии туберкулеза / В.И. Пузик. -М., 1966.- 180 с.

140. Пунга, В.В. Туберкулез в России текст. / В.В. Пунга, Л.П. Капков // Пробл. туб. 1999. - № 1. - С. 14-16.

141. Пфаффенстил, П. Заболевания щитовидной железы текст. / П. Пфаф-фенстил. Берлин. - 1998. - 22 с.

142. Рабухин, А.Е. Значение лекарственной устойчивости микобактерий при лечении больных туберкулезом текст. / А.Е. Рабухин, Н.И. Манассейн, А.С. Хольцман // Клин. мед. 1955. - № 12. - С. 13-18.

143. Радио-иммунологическое и иммуноферментное определение противотуберкулезных антител текст. / В.П. Литвинов, Ш.С. Гильдбург, Л.Н. Черноусова и соавт. // Пробл. туб. 1988. - № 7. - С. 71-74.

144. Расулев, Н.И. О морфологических изменениях в железах внутренней секреции при некоторых формах туберкулеза текст. / Н.И. Расулев // В кн.: вопросы клиники и терапии туберкулеза. Ташкент, 1955. - С. 182-188.

145. Расулев, Н.И. Патоморфология эндокринных желез при туберкулезе текст. / Н.И. Расулев. -Ташкент, 1966.-С. 3-64.

146. Резистентность микобактерий туберкулеза к антибактериальным препаратам текст. / В.И. Литвинов, Б.Л. Медников, О.В. Ловачева и др. М. -Химиотерапия туберкулёза. - 2000. С. 49-50.

147. Розен, В.Б. Основы эндокринологии текст. / В.Б. Розен. М.: Высшая школа, 1984. - 343 с.

148. Савина, Н.П. Поражение тимуса и популяции Т-лимфоцитов в ранние сроки после локального облучения лимфоидных и эндокринных органов текст. / Н.П. Савина, Л.А. Ярилин // Иммунология. 1994. - №4. - С. 39-44.

149. Садыков, А.С. Варианты течения фиброзно-кавернозного туберкулеза легких текст. / А.С. Садыков // Пробл. туб. 1990. - №7. - С. 28-31.

150. Салов, В.Ф. Морфофункциональные особенности Т и В лимфоцитов в динамике иммунного ответа при вакцинации БЦЖ текст. / В.Ф. Салов // Сб. трудов ЦНИИ туберкулеза МЗ СССР. М., 1975. - т. XX. - С. 95-98.

151. Салов, В.Ф. Ультраструктура и функция клеточных элементов тимуса в динамике формирования противотуберкулезного иммунитета текст. / В.Ф. Салов, М.П. Елыпанская // Бюлл. эксп. биол и мед. 1978. - № 5. - С. 447-451.

152. Северин, Е.С. Молекулярная медицина и лечение туберкулёза в XXI веке текст. / Е.С. Северин, И.Е. Зыкова, Ю.Н. Хомяков. М. - Химиотерапия туберкулёза. - 2000. - С. 11.

153. Селедцов, В.П. Клиническое значение эндокринного гомеостаза в течении и исходах туберкулеза легких у взрослых текст.: Автореф. дис. . канд. мед. наук. / В.П. Селедцов Алма-Ата, 1989. - 21 с.

154. Селедцов, В.П. Туберкулез и сахарный диабет текст. / В.П. Селедцов // Сб. рез. 8 Нац. конгресса по болезням органов дыхания М. - 1998. - № 401.

155. Селицкая, Р.П. Изменение клеточных элементов вилочковой железы при экспериментальном деструктивном туберкулезе легких текст. / Р.П. Селицкая // Архив патологии. 1978. - т. 40. - № 11. - С. 61-66.

156. Сергеева, Р.И. Влияние гидрокортизона на содержание аминов в тимусе текст. / Р.И. Сергеева, Н.В. Клишева, С.А. Александрова, С.А. Пор // Бюлл. экспериментальной биологии и медицины. М, - 1997. - №6. - С.611-619.

157. Смурова, Т.Ф. Туберкулез легких и сахарный диабет текст. / Т.Ф. Смурова//Пробл. туб. -1986.- № 7.-С. 61-66.

158. Соколов, В.А. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза у впервые выявленных больных туберкулезом легких текст. / В.А. Соколов, М.А. Кравченко, Г.Н. Костина, Е.А. Егоров. М. - Химиотерапия туберкулёза. - 2000. - С. 56.

159. Соколова, Г.Б. Клинико-рентгенологические и бактериологические особенности лекарственно-резистентного туберкулеза текст. / Г.Б. Соколова, И.В. Богадельникова, М.Г. Бирон, Я.В. Лазарева // Пробл. туб. и болезней легких. 2006. - № 12. - С. 16-20.

160. Соловьева, И.П. Патологическая анатомия туберкулеза и дифференциальная диагностика гранулематозных заболеваний текст. / И.П. Соколова, Ф.А. Батыров, А.Б. Понамарев, Д.Н. Федоров. М.: РАСХН, 2005. - 88 с.

161. Сорокин, A.M. Иммуномодулирующая активность отечественных медицинских природных препаратов интерферона-а текст. / A.M. Сорокин, С.Б. Чекнев, В.П. Кузнецов // Иммунология. 1991. - № 1. - С. 17-20.

162. Струков, А.И. Морфология туберкулеза в современных условиях текст. / А.И. Струков, И.П. Соловьева. М.: Медицина. - 1986. - 232 с.

163. Таджиев, Ф.С. Содержание стероидных гормонов и микроэлементов в крови больных с диссеминированными процессами в легких текст. / Ф.С.

164. Таджиев, А.Н. Кокосов, М.М. Илькович, Н.В. Сыромятникова // Пробл. туб. -1989.- № п.-с. 6-9.

165. Тараканов, Е.И. Современные представления о функциональной морфологии гипофиза, надпочечников, щитовидной железы текст. / Е.И. Тараканов // Архив гистол., эмбриолог, и анатомии. 1960. - № 11. - С. 102115.

166. Тихомиров, В.Я. Повышение резистентности организма к туберкулезу (иммунотерапия) введением иммунных лимфоцитов и подсадкой тимуса текст.: Автореф. . дисс. кан. мед. наук. / В.Я. Тихомиров. М. -1978. - 21 с.

167. Тканевые и клеточные реакции легких при лекарственно-устойчивом туберкулезе текст. / Ю.Р. Зюзя, JI.H. Лепеха, Л.Е. Гедымин и др. // Проб, туберкулеза и болезней легких. 2004. - № 8. - С. 53-57.

168. Тяк, Е.П. Влияние лейкинферона на иммунологические показатели и лечение больных туберкулезом легких текст.: Автореф. дис. . канд. мед. наук. / Е.П. Тяк. М., 1990. - 21 с.

169. Уайт, Ф. Основы биохимии текст. / Ф. Уайт, Ф. Хендлер, Э. Смит и соавт. М.: Медицина, 1981. - 320 с.

170. Уварова, О.А. Кортикостероидные препараты при туберкулезе (экспериментальное и патологоанатомическое исследование) текст.: Дис. докт. мед. наук. / О.А. Уварова. М. - 1961. - 467 с.

171. Упорова, Е.Ф. Казеозная пневмония (лечение и исходы) текст. / Е.Ф. Упорова, С.В. Пислегова, Т.П. Козлова, Г.В. Рязанова. М. - Химиотерапия туберкулёза. - 2000. - С. 31.

172. Урсов, И.Г. Социальное лицо и медицинская характеристика впервые регистрируемого больного туберкулезом органов дыхания текст. / И.Г. Урсов, О.Г. Леонов // Пробл. туб. 1990.- №5. - с. 14-18.

173. Ус, JI.А. Состояние базофильных клеток передней доли гипофиза при изменениях ее гормонопоэза текст.: Автореферат дисс. . канд. мед. наук. / Л.А. Ус. Харьков, 1961. - 27 с.

174. Фаустов Л.А. Морфофункциональное и гистохимическое исследование аденогипофиза и коры надпочечников при росте карциномы Брауна-Пирс текст.: Автореф. дисс. доктор, мед. наук. / Л.А. Фаустов. Москва, 1967. -31с.

175. Фелиг, Ф. Эндокринология и метаболизм текст. / Ф. Фелиг, Дж Д Бакстер, А.Е. Бродус, Л.А. Фпомен. -М.: Медицина, 1985. Т. 1. - 520 с.

176. Хаитов, P.M. Вторичные иммунодефицита: клиника, диагностика, лечение текст. / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 1999. - № 1. - С. 14-17.

177. Характеристика бактериовыделения у больных туберкулезом легких жителей Якутии текст. / И.П. Черноградский, Г.И. Алексеева, В.Т. Захаров и др. //Пробл. туб. 1992. - № 3-4. - С. 49-51.

178. Характеристика механизмов защиты у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких текст. / Б.М. Малиев, Р.П. Селицкая, М.П. Грачева и др. // Проб, туберкулеза и болезней легких. — 2005. № 6. - С. 3335.

179. Хем, А. Гистология: Пер. с англ текст. / А. Хем, Д. Кормак М.: Мир, 1983.-Т. 5.-296 с.

180. Хетагурова, З.Ф. Функциональное состояние гипофиза, периферических эндокринных желез и пути коррекции основных гормональных нарушений у больных ревматоидным артритом текст.: Автореф. дис. . докт. мед. / З.Ф. Хетагурова. М., 1983. - 38 с.

181. Хмельницкий, O.K. Функциональная морфология периферических эндокринных желез при воздействии полипептидов тимуса в условиях вторичного иммунодефицита текст. / O.K. Хмельницкий, В.А. Брежнева // Архив патологии. 1991. - № 1. - С. 9-13.

182. Хмельницкий, O.K. Характеристика гормонально иммунологического статуса при воспалительных заболеваниях репродуктивной системы у женщин текст. /O.K. Хмельницкий, Б.И. Глуховец // Архив патологии. -1990.-№11.-С. 5-9.

183. Хмельницкий, О.К.Функциональная морфология эндокринного аппарата яичка при опухолях предстательной железы текст. / O.K. Хмельницкий, С.А. Степанов, Ю.А. Медведев // Саратов, 1984. 96 с.

184. Хоменко, А.Г. Концепция организации борьбы с туберкулезом в конце XX века и начале XXI века текст. / А.Г. Хоменко // IY (XIY) Съезд науч-мед. ассоциации фтизиатров: Сб. рез. М. - Йошкар-Ола, 1999. - 3850.

185. Хоменко, А.Г. Туберкулез как международная и национальная проблема текст. / А.Г. Хоменко // Пробл. туб. 1994.- № 2. - С. 2-4.

186. Хоменко, И.С. Течение деструктивного туберкулеза легких больных с иммунодефицитом текст.: Автореф. дис. . докт. мед. наук. / И.С. Хоменко. -М., 1993.-36 с.

187. Хэбинер, Дж.Ф. Биосинтез и секреция гормонов текст. / Дж.Ф. Хэби-нер // Эндокринология и метаболизм / Под ред. Ф.Фелига. М. - Медицина. -1985.-Т. 1. - С.60-112.

188. Цибель, Б.Н. Функциональная морфология аденогипофиза, тимуса и коры надпочечников при синдроме внезапной смерти младенцев текст. / Б.Н. Цибель, А.К. Бочкарева // Архив патологии. 1998. - № 2. - С. 23-27.

189. Циркулирующие иммунные комплексы и микобактериальные антигены в крови больных туберкулезом легких текст. / М.М. Авербах, Р.Ю. Романова, А.Б. Инсанов и др. // Журн. микробиол. 1984. - №12.- С. 91-94.

190. Цитокины в вакцинах и препаратах интерферона текст. /С.Е. Акользи-на, Ж.И. Авдеева, М.П. Потапнев и др. // Журн. микробиол., эпидем., иммунобиологии. 1996. - № 6. - С. 36-38.

191. Чеботарев, В.Ф. Эндокринная регуляция иммуногенеза текст. / В.Ф. Чеботарев. Киев, 1979.-286 с.

192. Чуканов, В.И. Частота и характер побочных реакций при лечении больных туберкулезом легких противотуберкулезными препаратами резервного ряда текст. / В.И. Чуканов, Г.О. Каминская, Э. Ливчане // Проб, туберкулеза. 2004. - № 10. - С. 6-10.

193. Чучалин, А.Г. Новое поколение противотуберкулезных препаратов текст. / А.Г. Чучалин // Пробл. туберкулеза. 2000. - № 5. - С. 6-8.

194. Шамбах, X. Гормонотерапия текст. / X. Шамбах, Г. Кнаппе, В. Карол. М: Медицина, 1988.- С. 207-209.

195. Шаркова, Т.И. Ближайшие и отдаленные результаты лечения лейкинфероном больных инфильтративным туберкулезом легких текст.: Автореф. дис. канд. мед. наук. / Т.И. Шаркова. М., 1997. - 22 с.

196. Шендерова, Р.И. Клеточный, гуморальный ответ и типы индивидуальных сывороточных белков у больных туберкулезом из различных регионов России текст.: Автореф. . дисс. докт. мед. наук. / Р.И. Шендерова. С. -П., 1994.-40 с.

197. Шкурупий, В.А. Эволюция гранулем, индуцируемых введением вакцины БЦЖ в эксперименте текст. / В.А. Шкурупий, П.Н. Филимонов, Ю.Н. Курунов // Пробл. туб. 1998. - № 6. - С. 63- 65.

198. Шкурупий, В.А. Некоторые проблемы гранулематозного воспаления и его медикаментозной коррекции текст. / В.А. Шкурупий, С.А. Архипов, А.П. Надев // Труды II съезда Российского общества патологоанатомов. — Москва, 2006. Том I. - С. 435-437.

199. Шмелев, Н.А. Всесоюзное совещание по организации лечения больных туберкулезом текст. / Н.А. Шмелев // Пробл. туб. 1969. - № 1. - С. 89- 92.

200. Штефко, В.Г. Изменения и строение эндокринной системы при туберкулезе текст. / В.Г. Штефко, М.Л. Чернова // Вопросы туберкулеза. 1930. -№2.-С. 1-6.

201. Штырен, М.Я. Морфологические изменения эндокринных желез при различных формах туберкулеза текст.: Автореф. дис. . канд. мед. наук. / М.Я. Штырен. М, 1954. - 19 с.

202. Штырен, М.Я. Морфология эндокринных желез при различных формах туберкулеза текст. / М.Я. Штырен // В кн.: Вопросы патогенеза туберкулеза и изменчивости его возбудителя. — М., 1956. С. 36-49.

203. Юдаев, Н.А. Биосинтез кортикостероидов в норме и при болезни Иценко-Кушинга текст. / Н.А. Юдаев, С.А. Афиногенова, М.С. Морозова и др. // Современные вопросы эндокринологии. М. - 1985. - Вып.5. - С.9-29.

204. Юрина, Н.Ф. Действие кортикостероидов на аргирофильные преме-дуллярные клетки тимуса текст. / Н.Ф. Юрина, А.Я. Тамахина // Бюлл. Эксперимент, биол. -1996.-Т.122.-№ 10. С. 461-464.

205. A multidrug-resistant, acrl -deficient clinical isolate of Mycobacterium tuberculosis is unimpaired for replication in macrophages text. / J. Timm, N. Kurepina, B.N. Kreiswirth et al. // J. Infect. Dis. 2006. Vol. 193. - № 12. - P. 1703-1710.

206. A study of Cortisol level in plasma of pulmanory tuberculosis text. / R.M.L. Sriwastava, R.K. Mikerii, P.P. Rhargava et al. // Indian. J. Tuberc. -1980.-Vol.27 -№1. P.83-85.

207. A study on the model of tuberculous pleurisy and intrapleural inflammatory and immunological responses in rats text. / Q. He, C.M. Xie, S.Y. Tan et al. // Zhonghua. Jie. He. He. Hu. Xi. Za. Zhi. 2005. - Vol. 28. - № 2. - P. - 117-121.

208. Abel, B. Toll-like receptor 4 expression is required to control chronic Mycobacterium tuberculosis infection in mice text. // J. Immunol. 2002. - Vol.169. -№6.-P. 3155-3162.

209. Adrenocortical function in patients with active pulmonary tuberculosis text. / J. de la Cruz Alvarez, J. Montes Santiago, T. Cerda Mota et al. // An. Med. Interna. 1997.-Vol. 14. -№ 12.-P. 611-614.

210. Adrenocortical reserve and morphology in tuberculosis text. / G.A. Prasad, S.K. Sharma, A. Mohan et al. // Indian. J. Chest. Dis. Allied. Sci. 2000. - Vol. 42.-№2.-P. 83-93.

211. Adrenocortical reserve in patients with active tuberculosis text. / A.H. Zargar, F.A. Sofi, M.A. Akhtar et al. // J. Рак. Med. Assoc. 2001. - Vol. 51. - № 12.-P. 427-433.

212. Ahlqvist, J. Hormonal influences on immunologic and related phenomena text. / J. Ahlqvist // Psychoneuroimmunology. New-york, London: Academic Press, 1981. - P.355-403.

213. American cotton rat: A novel model for pulmonary tuberculosis text. / R.L. Elwood, S. Wilson, J.C. Blanco et al. // Tuberculosis. (Edinb.). 2007. - Vol. 87. - № 2. - P. 145-154.

214. Anti-tuberculosis drug resistance in the world. Report № 2. Prevalence and trends text. // Global project on anti-tuberculosis drug resistance surveillance. -2000. 253 p.

215. Antituberculosis drug-resistance surveilance as a tool for tuberculosis control programmes: a retrospective study text. / M. La Raja, C. Screm, G. Talmas-sons et al. // Monaldi Archives for Chest Disease. 1997. - № 52(5). - P. 450-454.

216. Araj, G.F. Nationwide study of drug resistance among acid-fast bacilli positive pulmonary tuberculosis cases in Lebanon text. / G.F. Araj, M. Saade, L.Y. Itani // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. -2006. Vol. 10. - № 1. - P. 63-67.

217. Baus, E. Dexometason inhibits the early steps of antigen receptor signaling in activated T lymphocytes text. / E. Baus, F. Andris, P. Dubois // J. Immunol. -1996. Vol.156. - № 12. - P. 4555-4561.

218. Bertin, B. New insight into dexamethasone activity in lymphoblast transformation of mouse thymocytes text. / B. Bertin, J. Bure, J.R. Junien, V. Levievre // Agent and Actions. 1986. -Vol.19. - №5. - P. 346-348.

219. Bhattacharya, A. Antibody based enzyme - lined immunosorbent assay for determination of immune complexes in clinical tuberculosis text. / A. Bhattacharya, S. Ranadie, M. Kai, S. Bhattacharya // Amer. Rev. Resp. Dis. - 1986 -Vol.134.-№2-P. 205-209.

220. Bous, R. Dexometason inhibits the early steps of antigen receptor signaling in activated T lymphocytes text. / R. Bous, F. Andris, P. Dubois // J. Immunol. 1996. -Vol.156. - № 12. - P. 4555-4561.

221. Brown, D.H. Host resistance to mycobacteria is compromised by activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis text. / D.H. Brown, W.P. Lafiise, B.S. Zwilling // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1998. - Vol. 840. - P. 773-786.

222. Case study of IL-1, TNF and IT, 6 production peripheral blood monocytes in patients with diabetes mellitus complicated by pulmonary tuberculosis text. / K. Tsukaguchi, T. Yoneda, M. Yoshikawa et al. // Kekkaku. -1992. - Vol.67. - № 12. - P. 755-760.

223. Cellular immune responses induced in cattle by heterologous prime-boost vaccination using recombinant viruses and bacille Calmette-Guerin text. / H.M.

224. Vordermeier, S.G. Rhodes, G.Dean et al. // Immunology. 2004. - Vol. 112. - № 3.-P. 461-470.

225. Cellular immunity in current active pulmonary tuberculosis text. / R. Andrade Arzabe, I. V. Machado, B. Fernandes et al. // Amer. Rev. Respir. Dis. -1991. - Vol. 143. - 3. - P. 496-500.

226. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Acquired multi-drug resistant tuberculosis Buenaventura, Colombia text. // Morb. Mortal. Wkly Rep. -1998.-Vol. 47.-P. 759-761.

227. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Emergence of Mycobacterium tuberculosis with extensive resistance to second-line drugs-worldwide, 2000-2004 text. // Morb. Mortal. Wkly. Rep. 2006. - Vol. 55. - № 11. - P. 301-305.

228. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Outbreak of multi-drug resistant tuberculosis -Texas, California, and Pennsylvania text. // Morb. Mortal. Wkly Rep. 1990. Vol. 39. - P. 369-372.

229. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). WHO/IUATLD Global project on anti-tuberculosis drug resistance surveillance text. // T.B. Notes. -1997.-Vol. 4.-P. 15-18.

230. Chadha, V.K. Tuberculosis epidemiology in India: a review text. / V.K. Chadha // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 2005. - Vol. 9. - № 10. - P. 1072-1082.

231. Chapman, S.W. New and emerging pathogens multiply resistant Mycobacterium tuberculosis text. / S.W. Chapman, H.M. Henderson // Curr. Opin. Infect. Dis.-1994.-Vol. 7.-P. 231-237.

232. Clark-Curtiss, J.E. Molecular genetics of Mycobacterium tuberculosis pathogenesis text. / J.E. Clark-Curtiss, S.E. Haydel // Annu. Rev. Microbiol. -2003.-Vol. 57.-P. 517-549.

233. Classification of drug-resistant tuberculosis in an epedemic area text. / A. van Rie, R. Warren, M. Richardson et al // Lancet. 2000. - № 1. - P. 22-25.

234. Comparison of drug resistance genotypes between Beijing and non-Beijing family strains of Mycobacterium tuberculosis in Korea text. / Y.K. Park, S. Shin, S. Ryu et al. // J. Microbiol. Methods. 2005. - Vol. 63. - № 2. - P. 165-172.

235. Comsa, J. Hormonal coordination of the immune response text. / J. Comsa, H. Leonhardt, H. Wekerle // Rev. Physiol., Biochem. and Pharmacol.- 1982. -Vol.92.-P. 115-191.

236. Corticosteroids in Tuberculosus pleuritis text. / C. Wyser, G. Wald, I. Smedema et al. // Chest. 1996. - Vol. 110. - P. 333-338.

237. Crabtree, J.E. Malignoments und chronische entzundungen im gastro-intestinaltrakt text. / J.E. Crabtree. Berlin. - 1994. - S.8.

238. Daniel, T.M. Circulating immune complexes in tuberculosis text. / T.M. Daniel // Amer. Rev. Resp. Dis. 1986. - Vol. 134. - N 2. - P. 199-200.

239. Detection of in vitro interferon-gamma and serum tumour necrosis factor-alpha in multidrug-resistant tuberculosis patients text. / A. Fortes, K. Pereira, P.R. Antas et al. //Clin. Exp. Immunol.-2005.-Vol. 141.-№ 3.-P. 541-548.

240. Does one size fit all? Drug resistance and standard treatments: results of six tuberculosis programmes in former Soviet countries text. / M. Bonnet, V. Sizaire, Y. Kebede et al // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 2005. - Vol. 9. - №10. - P. 11471154.

241. Drobniewski, F.A. The rapid diagnosis and rifampicin resistance in Mycobacterium tuberculosis a molecular story text. / F.A. Drobniewski, S.M. Wilson //J. Med. Microbiol.- 1998.-Vol. 47. - P. 189-196.

242. Dupont, R. Glucocorticoids and organs tras-plantation text. / R. Dupont, J. Wybran, C. Toussaint // Trasplantation. 1984. - Vol.37. - № 4. - P.331-335.

243. Eberhardt, N. W. The molecular biology of Thyroid hormone actione text. / N.W. Eberhardt, J.W. Apriletti, J.B. Baxter // Biocamical Actions of Hormones / Rd. G.Zitwal. New-York: Academic. - 1980. - Vol. 7. - P. 311.

244. Effects of Mycobacterium tuberculosis on the bioelectric properties of the alveolar epithelium text. / M. Zhang, K.J. Kim, D. Iyer et al. // Infect. Immun. -1997. Vol. 65. - № 2. - P. 692-698.

245. Ehlens, K. Der morbus Addison only Autoim-munendokrinopathie text. / K. Ehlens, R.E. Schdt, H. Zilienfeld // med. Welt. 1882. - Vol.33. - № 17. - P.618-621.

246. Ellis, M. Adrenal function in tuberculosis text. / M. Ellis, F. Tayoub // Chest. 1986. - Vol. 80. - № 1. -P. 7-12.

247. Ellner, J.J. Immunological aspects of mycobacterial infections text. / J.J. Ellner, R.S.Wallis // Rev. infect. His. 1989. - Vol. 11. - Suppl. 2. - P. 455

248. Emergence of drug-resistant tuberculosis in Jerusalem: tenyears retrospective review text. / A.M. Yinnon, A. Sasson, Y. Schlesinger et al. // 1st. J. Med. Sci. 1997. - Vol. 33. - №11. - P. 72833.

249. Emori, M. Development of experimental model animals for disseminated Mycobacterium avium complex infections using immunodeficient mice and rats text. / M. Emori, H. Saito, H. Tomioka, T. Setogawa // Kekkaku. 1994. - Vol. 69.-№ 4.-P. 317-322.

250. Endocrine and cytokine responses in humans with pulmonary tuberculosis text. / A.D. Rey, C.V. Mahuad, V.V. Bozza et al. // Brain. Behav. Immun. -2007. Vol. 21. - № 2. P. 171-179.

251. Enhanced macrophage activity in granulomatous lesions of immune mice challenged with Mycobacterium tuberculosis text. / D. Ordway, M. Harton, M. Henao-Tamayo et al. // J.Immunol. 2006. - Vol. 176. - № 8. - P. 4931-4939.

252. Epidemiological, clinical and biological profile of resistant or recurrent pulmonary tuberculosis in Abidjan text. / B. Kouassi, К. Horo, K.E. N'douba et al. // Bull. Soc. Pathol. Exot. 2004. - Vol. 97. - № 5. - P. 336-337.

253. Evaluation of adrenal function in long standing pulmonary tuberculosis: a study of 100 cases text. / S. Siddiqi, H.A. Elahi, M. Hussain Et al. // J. Рак. Med. Assoc. 1997. - Vol. 47. - № 5. - P 132-134.

254. Examining a paradox in the pathogenesis of human pulmonary tuberculosis: immune activation and suppression/anergy text. / G. Vanham, Z. Toossi, C.S. Hirsch et al. // Tuber. Lung. Dis. 1997. - Vol. 78. - № 3-4. - P. 145-158.

255. Faustini, A. Risk factors for multidrug resistant tuberculosis in Europe: a systematic review text. / A. Faustini, A.J. Hall, C.A. Perucci // Thorax. 2006. -Vol. 61.-№2.-P. 158-163.

256. Fawcett, D.W. Ultrastructure and function of the Sertoli cell text. / D. W. Fawcett // Handbook of physiology: Male Reproductive System. Washington, 1975.- P.21-55.

257. Fffect of triiodthyronine re-piasment on the metabolic and pituitary responses to starvasion text. / D.F.Gardner, N.M. Kaplan, C.A. Stanl et al // N. Eng. J. Med. -1986. Vol.300. - P. 579-584.

258. Florido, M. Immunological basis of the development of necrotic lesions following Mycobacterium avium infection text. / M. Florido, A.M. Cooper, R. Appelberg // Immunology. 2002. - Vol. 106. - № 4. - P. 590-601.

259. Fraser, A. Drugs for preventing tuberculosis in people at risk of multiple-drug-resistant pulmonary tuberculosis text. / A. Fraser, M. Paul, A. Attamna, L. Leibovici // Cochrane Database Syst. Rev. 2006. - №2. - CD005435.

260. Gavin, L.A. Modulation of adipose lipoprotein lipase by thyroid hormone and diabetes text. / L.A. Gavin, F. McMahon, M. Moeller// Diabetes. 1985. -Vol.34.-P. 1266-1271.

261. Global surveillance for anti-tuberculosis drug resistance text. / A.R. Pablos-Mendez, C.L. Mario, B.N. Adalbert et al. // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 338. -P. 1641-1649.

262. Glue solvent inhalation impairs host resistance to Mycobacterium bovis-induced infection in hamsters text. / J. Palermo-Neto, F.A. Santos, J.L. Guerra et al. //Vet. Hum. Toxicol.-2001.-Vol. 43.-№ 1.-P. 1-5.

263. Grassi, C. New drugs for tuberculosis text. / C. Grassi // Expert. Opin. In-vestig. Drugs. -1997. -Vol. 6.- № 9.-P. 1211-1226.

264. Greinert, U. Immunologische parameter bei Lungetuberkuiose text. / U. Greinert, M. Ernst, H. Haas, M. Schlaak // Pneumologie. 1990. - В 1.44. - № 4.- S.493-494.

265. Grossman, A. // Clinical endocrinology, second eddition: Rlackweek sience.- 1998.-456 p.

266. Gulmez, I. Changes in the size of adrenal glands in acute pulmonary tuberculosis with therapy text. / I. Gulmez, F. Kelestimur, A.C. Durak, M. Ozesmi // Endocr. J. 1996. - Vol. 43. - № 5. - P. 573-576.

267. Hanson, P. Influens of nutrituonal state on lypo-protein lipase activites in the hypothyroid rat text. / P. Hanson, G. Nording, P. Willson // Biochem., Biophis. Acta. 1983. - Vol. 753. - P.364-371.

268. Hernandez-Pando, R. Adrenal changes in murine pulmonary tuberculosis; a clue to pathogenesis? text. / R. Hernandez-Pando, H. Orozco, J. Honour // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 1995. - Vol. 12. - № 1. - P. 63-72.

269. Highly focused T cell responses in latent human pulmonary Mycobacterium tuberculosis infection text. / G. Tully, C. Kortsik, H. Hohn et al // J. Immunol. -2005. Vol. 174. - №. 4. - P. 2174-2184.

270. Hillemann, D. Rifampicin and isoniazid resistance mutations in Mycobacterium tuberculosis strains isolated from patients in Kazakhstan text. / D. Hillemann, T. Kubica, R. Agzamova // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 2005. — Vol. 9.- № 10.-P. 1161-1167.

271. Homolka, J. Tuberculosis in the Czech Republic in the year 2004 text. / J. Homolka, F. Krejbich, V. Mazankova // Cas. Lek. Cesk. 2005. - Vol. 144. - № 9.-P. 587-591.

272. Howard, A.D. Reactivation of tuberculosis is associated with a shift from type 1 to type 2 cytokines text. / A.D. Howard, B.S. Zwilling // Clin. Exp. Immunol. 1999. - Vol. 115. - № 3. - P. 428-434.

273. Hrednisone as unct therapy in tuberculosis text. / P. Muthuswamy, N.Z. Ни, B. Carasso et al. //Chest. 1995. - Vol.107. - № 12. - P. 1621-1630.

274. Human NK cells positively regulate gammadelta T cells in response to Mycobacterium tuberculosis text. / R. Zhang, X. Zheng, B. Li et al. // J.Immunol. — 2006.-Vol. 176.- №4. -P. 2610-2616.

275. Human T-cell responses to the RD1-encoded protein TB27.4 (Rv3878) from Mycobacterium tuberculosis text. / E.M. Agger, I Brock, L.M. Okkels et al. // Immunology. 2003. - Vol. 110. - № 4. - P. 507-512

276. Humma, L.M. Prevention and treatment of drug-resistant tuberculosis text. / L.M. Humma // Am. J. Health Syst. Pharm. 1996. - № 53(19). - P. 23352336.

277. Immunological studies on pulmonary tuberculosis: a preliminary report text. / A. Ghosh, J.M. Ghosh, S.K. Saha et al // Ind. J. med Sci. 1989. - Vol .43.-№.10-P. 270-273.

278. In vitro cellular immune responses to complex and newly defined recombinant antigens of Mycobacterium tuberculosis text. / R. Al-Attiyah, A.S. Mustafa, A.T. Abal et al. // Clin. Exp. Immunol. 2004 -Vol. 138. - № 1. - P. 139-144.

279. In vivo dehydroepiandrosterone restores age-associated defects in the protein kinase С signal transduction pathway and related functional responses text. / E. Corsini, L. Lucchi, M. Meroni et al. // J. Immunol. 2002. - Vol. 168. - № 4. - P. 1753-1758.

280. In vivo phenotypic dominance in mouse mixed infections with Mycobacterium tuberculosis clinical isolates text. / A.K. Barczak, P. Domenech, H I. Boshoff et al. // J. Infect. Dis. 2005. - Vol. 192. - P. 600-606.

281. Increased Cortisol: cortisone ratio in acute pulmonary tuberculosis text. / R.W. Baker, B.R. Walker, RJ. Shaw et al. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. -2000. Vol 162. - № 5. - P. 1641-1647.

282. Increased interleukin-1 production and monocyte suppression cell aktivity assotiatied with human tuberculosis text. / H. Fujiwara, K. Onishi, J. Tsuyguchi et al. //Bull. Int. Un. Tuberc. 1988. -Vol.63. -№1. -P. 16-18.

283. Infiiso, A. European surveillance of tuberculosis: description of the network and recent results text. / A. Infiiso, D. Falzon // Med. Mai. Infect. 2005. - Vol. 35. - № 5. - P. 264-268.

284. IS6110-RFLP and spoligotyping of Mycobacterium tuberculosis isolates in Iran text. / M. Doroudchi, K. Kremer, E.A. Basiri et al. // Scand. J. Infect. Dis. -2000.-Vol. 32. P. 663-668.

285. Jacobs, R.F. Multiple-drug resistant tuberculosis text. / R.F. Jacobs // Clin. Infect. Dis. 1994.-Vol. 19.-P. 1-10.

286. Jensen, P.A. Guidelines for preventing the transmission of Mycobacterium tuberculosis in health-care settings, 2005 text. / P.A. Jensen, L.A. Lambert, M.F. Iademarco, R. Ridzon // MMWR Recomm. Rep. 2005. - Vol. 54. - №17. P. 1141.

287. Katalinic-Jankovic, V. Drug-resistant tuberculosis: resistance mechanisms and drug susceptibility of Mycobacterium tuberculosis text. / V. Katalinic-Jankovic, M. Obrovac // Acta. Med. Croatica. 2004. - Vol. 58. - № 4. - P. 323328.

288. Kauffman, S.H. In vitro analysis of the cellular mechanism involved in immunity to tuberculosis text. / S.H. Kauffman // Rev. Infect. Dis. 1989. — Vol. 1. - Suppl. 2. - P. 448-454.

289. Kauffmann, S.H. Neure aspecte zur immunologic der tuberculoze text. / S.H. Kauffman // Atemwegs. Lungenkr. - 1990. - В 1.16. - № 3. - S. 99-102.

290. Kaufmann, S.H. How can immunology contribute to the control of tuberculosis? text. / S.H. Kauffinan // Nat. Rev. Immunol. 2001. - Vol. 1. - № 1. - P. 20-30.

291. Kelestimur, F. The endocrinology of adrenal tuberculosis: the effects of tuberculosis on the hypothalamo-pituitary-adrenal axis and adrenocortical function text. / F. Kelestimur // J. Endocrinol. Invest. 2004. - Vol. 27. - № 4. - P. 380386.

292. Kelly, F.W. Enalapril supressus normal accumulation of elastin and collagen in cardiovascular tissues of srowing rats text. / F.W. Kelly, A. Elmoselhi, F.H. Leenan // Am. J. Physiol. 1992. -Vol.262. - № 31. - P. 1013 -1021.

293. Kelly, P.M. A community-based ТВ drug susceptibility study in Mimika District, Papua Province, Indonesia text. / P.M. Kelly, M. Ardian, G. Waramori et al. // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 2006. - Vol. 10. - № 2. - P. 167-171.

294. Klug, H. Immunohistochemical analyses of progressively transformed text. / H. Klug //Amer. J. Clin. Pathol. 1965. - Vol.86. - №24. - P. 475-479.

295. Kumar, A. Antigonadotrophic effect of Mycobacterium tuberculosis text. / A. Kumar, A. Rattan // Horm. Metab. Res. -1997. Vol. 29. - № 10. - P. 501-503.

296. Kumarvelli, S. Randomized controlled trail of dexomethasone in tuberculous meningitis text. / S. Kumarvelli, K. Prasad, A. Khola // Tubercle. 1994. -Vol.75. -№3. -P.203-207.

297. Kurosava, J. Cooperation between accessory cells and T-Lymphocytes in patients with tuberculosis pleurity text. / J. Kurosava, K. Shimocata // Chest. 1991. -Vol. 100.-P. 1046.

298. Lechago, J. Bloodworths endocrinology pathology, thirdedition eds text. / J. Lechago, V.E. Gould . Baltimore: Williams and Wilkins. - 1997-458p.

299. Levels of tumor necrosis factor-alpha and IL-1 alpha in newly diagnosed and multidrug resistant tuberculosis text. / T. Cagatay, B. Kiran, S. Yurt et al. // Respirology. 2005. - Vol. 10. - № 3. - P. 290-294.

300. Long-term follow-up for multidrug-resistant tuberculosis text. / S.S. Shin, J,J. Furin, F. Alcantara et al. // Emerg. Infect. Dis. 2006. - Vol. 12. - № 4. - P. 687-6888.

301. Lounis, N. Comparative activities of amikacin against Mycobacterium avium complex in nude and beige mice text. / N. Lounis, B. Ji, C. Truffot-Pernot, J. Grosset // Antimicrob. Agents. Chemother. 1997. - Vol. 41. - № 5. - P. 11681169.

302. Madaras, T.A. Tuberculosis in the European Region 2000 text. / T.A. Madaras. Copenhagen, 2000. - 38 p.

303. Madden, K.S. Catecholamine influences and sympatic neural moduletion of immune resposivenness text. / K.S. Madden, V.M. Sanders // Ann. Rev. Phama-col. and toxicol. 1995. - Vol.35. - P.417-448.

304. Maes, H.H. Tuberculosis I: a conceptual frame for the immunopathology of the disease text. / H.H. Maes, J.E. Causse, R.F. Maes // Med. Hypotheses. 1999.- Vol. 52. № 6. - P. 583-593.

305. Matsuda, M. Pulmonary tuberculosis and diabetes mellitus. With special reference to insulin response in plasma text. / M. Matsuda, H. Sawada, Y. Kikuchi, M. Kurihara // Kekkaku. 1982. - Vol.57. - № 12. - P. 659-663.

306. Metcalf, D. The follicular dendritie cell long term antigen retention during immunity text. /D. Metcalf// Immunol. Rev. 1966. - Vol.53. - P.29-59.

307. Meyer, E.M. Quantification of BCG-induced reactions of tand В areas in peripheral lymphoid organs of young adult BALB/c mice text. / E.M. Meyer, K. Wilsman, W. Schlake, E. Grundman // Pathol. Res. Pract. 1979. - Vol. 164. - № 2.-P. 127-140.

308. Modulation of immune responses to Mycobacterium bovis in cattle depleted of WC1(+) gamma delta T cells text. / H.E. Kennedy, M.D. Welsh, D.G. Bryson et al. // Infect. Immun. 2002. - Vol. 70. - № 3. - P. 1488-1500.

309. Molecular epidemiology of Mycobacterium tuberculosis in China: a nationwide random survey in 2000 text. / W.M. Li, S.M. Wang, C.Y. Li et al. // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 2005. - Vol. 9. - № 12. - P. 1314-1319.

310. Multidrug-resistant tuberculosis at an HIV testing center in Haiti text. / P. Joseph, P. Severe, S. Ferdinand et al. // AIDS. 2006. - Vol. 20. - № 3. - P. 415418.

311. Munsiff, S.S. Public-private collaboration for multidrug-resistant tuberculosis control in New York City text. / S.S. Munsiff, S.D. Ahuja, J. Li, C.R. Driver // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 2006. - Vol. 10. - № 6. - P. 639-648.

312. Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype emerging in Vietnam text. / D.D. Anh, M.W. Borgdorff, L.N. Van et al. // Emerg. Infect. Dis. 2000. - Vol.6.- P. 302-305.

313. Nature of drug resistance and predictors of multidrug-resistant tuberculosis among patients seen at the Philippine General Hospital, Manila, Philippines text. /

314. M.T. Mendoza, A.J. Gonzaga, M.A. Velmonte et al. // Tuberc. and Lung Dis. -1997. -№ 1(1). -P. 59-63.

315. Nayyar, A. Recent advances in new structural classes of anti-tuberculosis agents text. / A. Nayyar, R. Jain // Curr. Med. Chem. 2005. - Vol. 12. - №16. -P. 1873-1886.

316. Nishikava, T. Cortisol production by cells isolated from the other and inner zones of the adrenal cortex of the Guinea res text. / T. Nishikava, C. A. Strott // Endocr. 1984. -Vol.114.- № 2.-P.486-491.

317. Nosocomial transmission of tuberculosis among mentally-handicapped patients in a long-term care facility text. / N. Lemaire, W. Sougakoff, D. Coetmeur et al. // Tubercle and Lung Disease. 1996. - Vol 77. - № 6. - P. 531-536.

318. Observed differences in virulence-associated phenotypes between a human clinical isolate and a veterinary isolate of Mycobacterium avium text. / K.A. Birkness, W.E. Swords, P.H. Huang et al. // Infect. Immun. 1999. - Vol. 67. - № 9.-P. 4895-4901.

319. Onishi, K. Cell mediated immunity in pulmonary tuberculosis patients with diabetes mellitus text. / K. Onishi, H. Fujiwara, K. Kameda, I. Tsuyguchi // Kek-kaku. -1983. - Vol. 69. - № 1. - P. 421-425.

320. Onwubalili, I.K. T4 limphopenia in human tuberculosis text. / I.K. On-wubalili, A.I. Edwards //Tubercle. 1987. - Vol.68. - № 3. - P. 195-200.

321. Onwubalili, I.K. Immune status in tuberculosis and response to treatment text. / I.K. Onwubalili, G.M. Scott // Tubercle. 1988. - Vol.69. -№1. -P.81-94.

322. Orme, J.M. Protection against mycobacterium tuberculosis infection by adoptive immunotherapy text. / J.M. Orme, P.M. Collins //J.exp. Med. 1983. -Vol. 9. - P. 74-79.

323. Ormerod, L.P. Multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB): epidemiology, prevention and treatment text. / L.P. Ormerod // Br. Med. Bull. 2005. - Vol. 73-74.-P. 17-24.

324. Orogon and interstate spread of a New York City multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis clone family text. / P.J. Bifani, B. Plikaytis, V. Kapur et al. // JAMA. 1996. - Vol. 275. - P. 452-457.

325. Paavonen, T. Enhancement of human B-lymphocytes differentiation in vitro by thyroid hormone text. / T. Paavonen // Scand. J. Immunol. 1982 - Vol. 16. -№2. -P.211 -215.

326. Pablos Mendez, A.R. The relationship between delayed or incomplete treatment and all cause mortality in patients with tuberculosis text. / A.R. Pablos-Mendez, T.F. Sterling, T.R. Frieden // JAMA. - 1996. - Vol. 276. - P. 1223-1228.

327. Padayatchi, N. Multidrug-resistant tuberculous meningitis in children in Durban, South Africa text. / N. Padayatchi, S. Bamber, H. Dawood, R. Bobat // Pediatr. Infect. Dis. J. 2006. - Vol. 25. - № 2. - P. 147-150.

328. Piessens, W.F. Introduction to the immunology of tuberculosis text. / W.F. Piessens // Rev. infect. Dis. 1989. - Vol.11. - Suppl.2. - P.436-442.

329. Predominance of a single genotype of Mycobacterium tuberculosis in countries of East Asia text. / D. van Soolingen, L. Qian, P.E.W. de Haas et al., // J. Clin. Microbiol. 1995. - Vol. 33. - P. 3234-3238.

330. Preventive therapy of tuberculosis with rifampecine in immunocompetent and nude mice text. / L. Chapuis, B. Ji, C. Truffot-Pernot et al. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1994. - Vol. 150. - № 5. Pt. 1. -P. 1355-1362.

331. Process of acquiring drug resistance: retrospective review of records of MDR ТВ text. / T. Yoshiyama, K. Ito, H. Ogata et al. // Kekkaku. 2004. Vol. 79.-№ 12.-P. 717-724.

332. Pulmonary tuberculosis and its therapy do not significantly affect thyroid function tests text. /1. Ilias, A. Tselebis, A. Boufas et al. // Int. J. Clin. Pract. -1998. Vol. 52. - № 4. - P. 227-228.

333. Quy, H.T. Drug resistance among smear-positive tuberculosis patients in Ho Chi Minh City, Vietnam text. / H.T. Quy, T.N. Buu, F.G. Cobelens // Int. J. Tu-berc. Lung. Dis. 2006. - Vol. 10. - № 2. - P. 160-166.

334. Radanov, R. Immunomorphological changes during the preallergic period in experimental tuberculosis text. / R. Radanov, S. Raychov // Acta med. Bulg. -1973. -№ 1,-P. 58-69.

335. Ragno, S. Regulation of macrophage gene expression by Mycobacterium tuberculosis: down-regulation of mitochondrial cytochrome с oxidase text. / S. Ragno, I. Estrada-Garcia, R. Butler, M.J. Colston // Infect. Immun. 1998. - Vol. 66. -№8.-P. 3952-3958.

336. Rattan, A. Multi-drug resistant Mycobacterium tuberculosis: molecular perspectives text. / A. Rattan, A. Kalia, N. Ahmad // Emerg. Infect. Dis. 1998. -Vol. 4.-P. 195-209.

337. Regulation of human lung fibroblast a 1 procollagen gene expression by tumor necrosis factor A, interleykinlB, and prostaglandin E2 text. / A.E. Diaz, R. Munor, J.H. Johnston et al. // J. Biol. Chem. 1993. - Vol.268. - P. 10364-1071.

338. Resistance of Mycobacterium tuberculosis isolates in different populations in Greece during 1993-2002 text. / S. Kanavaki, E. Mantadakis, S. Nikolaou et al. // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 2006. - Vol. 10. - № 5. - P. 559-564.

339. Restriction fragment length polimorfism analysis using IS6110 as an epidemiological marker in tuberculosis text. / I. Otal, C. Martin, V. Vincent Levy -Frebault et al. // J. Clin. Microbiol. - 1991. - Vol. 29. - P. 1252-1254.

340. Retrospective analysis of the Beijing family of Mycobacterium tuberculosis in preserved lung tissues text. / L. Qian, J.D. A. van Embden, A.G.M. van der Zanden et al. // J. Cli.n Microbiol. 1999. - Vol. 37. - P. 471-474.

341. Risk factors associated with default from multidrug-resistant tuberculosis treatment, South Africa, 1999-2001 text. / Т.Н. Holtz, J. Lancaster, K.F. Laserson et al. // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 2006. - Vol. 10. - № 6. - P. 649-655.

342. Rook, G.A. Immunological and endocrinological characteristics of tuberculosis that provide opportunities for immunotherapeutic intervention text. / G.A. Rook, R. Hernandez-Pando // Novartis. Found. Symp. 1998. Vol. 217. - P. 7387.

343. Rook, G.A. The role of activated macrophages in protection and im-munopathology in tuberculosis text. / G.A. Rook // Res. Microbiol. 1990. - Vol. 141. - №2. - P.253-256.

344. Sato, K. Differential growth inhibition of mycobacteria by interferon-gamma or tumor necrosis factor-alpha-treated murine peritoneal macrophages text. / K. Sato, H. Tomioka, H. Saito // Kekkaku. - 1996. - Vol. - 71. - № 11. - p. 607-614.

345. Schack, C. Pituitary thyrotropin function and thyroid hormones in longstanding type 2 diabetes mellitus before and after insulin treatment text. / C. Schack, G. Schernthaner // Exp. Clin. Endocrin. 1987. -Vol.90. -№ 2. -P.243-248.

346. Shaji, A.V. Regulation of secretion of IL-4 and Igl isotype by melanotonin -stimulated ovalbumin-specific T-cells text. / A.V. Shaji, S.K. Kullarni, J.N. Agrewala // Clin, and Exp. Immunol. 1998. - Vol. 3. - № 1. - P. 181-185.

347. Shiraishi, Y. Pulmonary tuberculosis in elderly patients text. / Y. Shiraishi // Kyobu Geka. 2005. Vol. 58. - Suppl. 8. - P. 724-728.

348. Shoemaker, S.A. Restriction fragment analysis of cromosomal DNA defines different strains of Mycobacterium tuberculosis text. / S.A. Shoemaker, J.H. Fisher, W.D. Jones, C.H. Scoggin // Am. Rev. Resp. Dis. 1986. - Vol.134. - P. 210-213.

349. Side effects associated with the treatment of multidrug-resistant tuberculosis text. / T. Torun, G. Gungor, I. Ozmen et al. // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 2005. — Vol.9.-№ 12.-P. 1373-1377.

350. Snider, D.E. The global threat of drug-resistant tuberculosis text. / D.E. Snider, K.G. Castro //N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 338. - P. 1689-1690.

351. Spoligotyping of Mycobacterium tuberculosis isolates from Pakistan reveals predominance of Central Asian strain 1 and Beijing isolates text. /Z. Hasan, M. Tanveer, A. Kanji et al. // J. Clin. Microbiol. 2006. - Vol 44. - № 5. - P. 17631768.

352. Spread of strain W, a highly drug-resistant strain of Mycobacterium tuberculosis, across the United states text. / T.B. Agerton, S.E. Valway, R.J. Blinkhorn et al. // Clin. Infect. Dis. 1999. - Vol. 29. - P. 85-92.

353. Stenger, S. Immunological control of tuberculosis: role of tumour necrosis factor and more text. / S. Stenger // Ann. Rheum. Dis. 2005. - Vol. 64. - Suppl. 4.-P. 24-28.

354. Strain identification of Mycobacterium tuberculosis by DNA fingerprinting: recommendations for a standardized methodology text. / J.D.A. van Embden, M.D. Cave, J.T. Crawford et al. // J. Clin. Microbiol. 1993. - Vol. 31. - P. 19871995.

355. Sugawara, I. Nude rat (F344/N-rnu) tuberculosis text. / I. Sugawara, H. Yamada, S. Mizuno // Cell. Microbiol. 2006. - Vol. 8. - № 4. - P. 661-667.

356. Sugawara, I. Pathological and immunological profiles of rat tuberculosis text. / I. Sugawara, H. Yamada, S. Mizuno // Int. J. Exp. Pathol. 2004. - Vol.85.-№3.- P. 125-134.

357. Sugawara, I. Pulmonary tuberculosis in spontaneously diabetic goto kakizaki rats text. / I. Sugawara, H. Yamada, S. Mizuno // Tohoku. J. Exp. Med. 2004. -Vol. 204.-№2.-P. 135-145.

358. Sugawara, I. Rat neutrophils prevent the development of tuberculosis text. / I. Sugawara, T. Udagawa, H. Yamada // Infect. Immun. 2004. - Vol. 72. - № 3. -P. 1804-1806.

359. Surucuoglu, S. Drug-resistant pulmonary tuberculosis in western Turkey: prevalence, clinical characteristics and treatment outcome text. / S. Surucuoglu, N. Ozkutuk, P. Celik // Ann. Saudi. Med. 2005. - Vol. 25. - № 4. - P. 313-318.

360. Szymczak, J. Thyroid function in organic lesions of the hypothalamo-pituitary area text. / J. Szymczak, A. Bohdanowicz-Pawlak, G. Bednarek-Tupikowska // Wiad. Lek. 2005. - Vol. 58. - № 5-6. - P. 299-302.

361. Tabacu, E. Thyroid tuberculosis—a clinical case text. / E. Tabacu, N. Galie, P. Galbenu, M. Mitrea // Pneumologia. 2000. - Vol. 49. - № 1. - P. 41-44.

362. Takada К . Subsets analysis of peripheral and pleura! lymphocytes in pulmonary tuberculosistext./ K. Takada, H. Hashigani, M. Morishata, M. Yamamoto // Kekkaku. 1986. -Vol. 61. - № 4. - P 253-2547.

363. Tatrai, A. Fndotheli-1 action on rosorption, collagen and noncollagen protein syntesis, and phosphatidilinositol turnover in bone organ cultures text. K. Takada, H. Hashigani, M. Morishata, M. Yamamoto // Endociynol. 1992. - Vol. 131.-P. 603-607.

364. The Beijing genotype and drug resistant tuberculosis in the Aral Sea region of Central Asia text. / H.S. Cox, T. Kubica, D. Doshetov et al. // Respir. Res. -2005.-Vol. 6.-P. 134.

365. The effects of androstenediol and dehydroepiandrosterone on the immune response to BCG at puberty text. / N.O. Kutlu, A. Akinci, E. Sonmezgoz et al. // J. Trap. Pediatr. -2003. Vol. 49. - № 3. - P. 181-185.

366. The hbhA gene of Mycobacterium tuberculosis is specifically upregulated in the lungs but not in the spleens of aerogenically infected mice text. / G. Delogu, M. Sanguinetti, B. Posteraro et al. // Infect. Immun. 2006. - Vol. 74. - № 5. - P. 3006-3011.

367. The rates of resistance to second-line drugs in multidrug resistant Mycobacterium tuberculosis strains text. / R. Kayali, N. Coplu, I. Ceyhan et al. // Mikrobiyol. Bui. 2006. Vol. 40. - № 1-2. - P. 1-7.

368. Theegarten, D. Frequency and morphology of tuberculosis in autopsies: increase of active forms text. / D. Theegarten, B. Kahl, M. Ebsen // Dtsch. Med. Wochenschr.-2006.-Vol. 131.-№24.-P. 1371-1376.

369. Tomioka, H. Commemorative lecture of receiving Imamura Memorial Prize. Characterization of immunosuppressive macrophages induced in mice infected with Mycobacterium intracellulare text. / H. Tomioka // Kekkaku. 1993. — Vol. 68.-№ 12.-P. 767-775.

370. Touraine, J.L. Infection generalisee a BCG dans les deficits immunitaires text. / J.L. Touraine, C. Genin, B. Betend // Lyon med. 1979. - Vol. 241. - № 9. -P. 579-585.

371. Tuberculosis associated with Mycobacterium tuberculosis Beijing and non-Beijing genotypes: a clinical and immunological comparison text. / Y,J. Sun, Т.К. Lim, A.K Ong et al. // BMC Infect. Dis. 2006. - Vol. 6. - P. 105.

372. Tuberculosis in HIV/AIDS patients: a Malaysian experience text. / V. Nissapatorn, I. Kuppusamy, B.L. Sim et al. // Southeast. Asian. J. Trop. Med. Public. Health. 2005. - Vol. 36. - № 4. P. 946-653.

373. Tuberculosis Symposium: emerging problems and promise text. / J.J. Ell-ner, A.R. Hinman, S.W. Dooley et al. // J. Infect. Dis. 1993. - Vol.168. - P. 537551.

374. Weber, K.T. Pathological hypertrophy and cardiac intersfitium: fibrosis and renin-angiotensin-aldosterone system text. / K.T. Weber, G.G. Brilla // Circulation 1991 - Vol.83.-P. 1849-1865.

375. Weber, K.T.Hormones and Fibrosis: A case for Lost Reciprocal regulation text. / K.T. Weber // News Physiol. 1994. - Vol. 9. - P. 123 -128.

376. Wolf, G. Angiotenzin 2 stimulates the proliferation and biosyntesis of type 1 collagen in ciltured murine mesangial cells text. / G. Wolf, U. Haberston, E.G. Neilson//Am. J. Pathol. 1992. - Vol. 140. - P. 95 - 107.

377. Yoneda,T. Clinical and immunological study on chronic intractable pulmonary tuberculosis an immune spectrum in pulmonary tuberculosis text. / T. Yo-neda, N. Narita, R. Mikami, F. Shirai // Kekkaku. - 1987. - Vol.62. - № 10 - P. 489-495.

378. Yoshikai, Y. Immunological Protection Against Mycobacterium tuberculosis Infection text. / Y. Yoshikai // Crit. Rev. Immunol. 2006. - Vol. 26. - № 6. - P. 515-526.

379. Yoshikawa, M. Studies on nutritional and immunological status in active pulmonary tuberculosis text. / M. Yoshikawa // J. Nara med. Ass. 1987. -Vol.38. - №5-P. 817-841.

380. Zeballos, G.A. Endotelin-1 secretion by human fibroblasts in culture: offects of cell density and IFN-в text. / G.A. Zeballos // Biochem. Int. 1991. - Vol.25. -P. 845-852.

Автореферат диссертации по медицине на тему Структурно-функциональные изменения в эндокринных и иммунных органах при лекарственно-устойчивом туберкулезе легких

Оглавление диссертации Макаров, Игорь Юрьевич :: 2007 :: Новосибирск

Введение диссертации по теме "Патологическая анатомия", Макаров, Игорь Юрьевич, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Макаров, Игорь Юрьевич

Похожие научные работы

Каталог диссертаций