Автореферат и диссертация по медицине (14.00.48) на тему:Структурно-функциональные характеристики почек у больных с артериальной гипертензией и умеренной протеинурией

На правах рукописи

НИЧИК ТАТЬЯНА ЕВГЕНЬЕВНА

Структурно-функциональные характеристики почек у больных с артериальной гипертензией и умеренной протеи ну рней

14.00.48 - нефрология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой слепени кандидата медицинских наук

□ОЗ176588

Сашсг-Пет ербург 2007

003176588

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад И.П Павлова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель

Доктор медицинских наук, профессор

Ашот Мовсесович Есаян

Официальные оппоненты

Доктор медицинских наук, профессор

Александр Николаевич Шишкин.

Доктор медицинских наук, профессор

Александр Леонидович Арьев

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская медицинская академия им И И Мечникова» Росздрава

Защита состоится «10» декабря 2007 г в1315 ч на заседании диссертационного совета Д 208 090 01 при Санкт-Петербургском государственном медицинском университете имени академика ИП Павлова (197022, Санкт-Петербург, ул J1 Толстого, д 6-8)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И П Павлова

Автореферат разослан «_»_2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Т.В. Антонова

Актуальность проблемы. Артериальная гипертензия остается ключевым звеном кардиоренального континума [Смирнов А В. и соавт, 2005] Именно присутствие АГ во многом определяет тяжесть, течение и прогноз большинства вариантов хронической болезни почек [Levey A S , et al 1999] Однако давно известно, что в свою очередь эссенциальная гипертензия сама по себе может быть причиной тяжелых повреждений почек, нередко приводящих к развитию терминальной почечной недостаточности [Алмазов В А, Шляхто ЕВ, 1999, Freedman В I, et al 1995, Dasguptal, et al., 2007] Причем, если ранее считалось, что поражения почек характерны для тяжелых форм эссенциальной гипертензии, то в настоящее время такие представления существенно пересмотрены [Freedman ВI, et al, 1995; Dasgupta I, et al, 2007] Показано, что даже сравнительно легкое течение эссенциальной гипертензии, может стать причиной отчетливых повреждений почечной паренхимы [Vikse BE et al, 2003, Iseki К, 2003] С другой стороны формирование нефросклероза сопровождается значимым снижением эффективности депрессорных почечных механизмов регуляции артериального давления и, тем самым, провокацией артериальной гипертензии [Шулутко Б И, 2000]

Прижизненная нефробиопсия стала одним из основных диагностических методов в современной нефрологии Ее широкое внедрение дает не только су губ о практические результаты, но имеет и существенное научное значение. Именно анализ прижизненных нефробиоптатов дал очень много новых представлений о путях и механизмах повреждений почечной ткани на относительно ранних стадиях различных вариантов хронической болезни почек

Морфологические изменения в почках, характерные для больных с артериальной гипертензии были описаны достаточно давно [Тареев ЕМ, 1958, Kimmelsteil Р and Wilson С, 1936, Moritz AR andOldtMR, 1937, SaltzM, 1957] Понятно, что многие представления о гипертонической нефропатии, в основном, выведены из морфологических наблюдений post mortem [Keller G, et al, 2003] С другой стороны нефробипсия чаще выполняется при подозрении на гломерулярные заболевания и гораздо реже в других ситуациях В случаях же, когда выставляется диагноз гипертонический нефроангиосклероз, обоснование его чаще всего основано на клинических данных Поэтому описания результатов исследования полученной при жизни почечной ткани у пациентов с нефропатией при эссенциальной гипертензии (гипертонический нефроангиосклероз) довольно немногочисленны [Шулутко Б И., 1987; Мационис А Э и соавт, 2007, Caetano Е Р et al 1999]

В повседневной практике при наличии умеренной протеинурии у пациента с артериальной гипертензией многие клиницисты предпочитают останавливаться на диагнозе «хронический гломерулонефрит», не прибегая к нефробиопсии Одной из форм гломерулонефрита, которая клинически преимущественно проявляется сочетанием артериальлной гипертензии и умеренной протеинурии

при скудном мочевом осадке, является мезангиально-пролиферативный гломерулонефрит - повсеместно наиболее часто встречающаяся гломерулопатия [Hoy WE, et al., 1993, BrigantiE.M, et al, 2001, Covic А , et al, 2006] Считается, что мезангиально-пролиферативный гломерулонефрит протекает относительно благоприятно с медленным прогрессированием Однако такие, казалось бы, умеренные изменения с протеинурией менее 1 г в сутки (и даже отсутствием гаковой) не всегда указывают на благоприятный прогноз Эти пациенты нуждаются в тщательном наблюдении для своевременного выявления прогрессирующего ухудшения функции почек [Locatelli F , et al, 2006]

Основной стратегией для замедления темпов прогрессирования почечной недостаточности больного с эссеницльаной гипертензией является строгий контроль аритериалльного давления с преимущественным использованием препаратов, воздействующих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему [Praga М, et al 2003]. При МзПГН же, наряду с терапией ингибиторами АПФ и блокаторами ангиотензиновых рецепторов для нормализации артериального давления и уменьшения протеинурии [Nalcao N et al, 2003], нередки случаи, когда целесообразно назначение глюкокортикостероидов, а в ряде случаев - и цитостатиков [Pozzi С et al 2006] В частности, такой подход оказался >ффективным при прогрессировании заболевания и/или наличии фиброзных изменений в почечной паренхиме, даже при отсутствии значимых клинических проявлений заболевания [Pozzi С. et al 2006]

Исходя из изложенного, сравнительное клинико-морфологическое исследование пациентов с аритериальной гипертензией и умеренной протеинурией, у которых при изучении биоптатов почек был выявлен гипертонический нефроангиосклероз или же мезангиально-пролиферативный гломерулонефрит, представляется актуальным

Цель работы - выявление клинико-лабораторных и морфо-функциональных особенностей состояния почек у больных с наличием артериальной гипертензии и умеренной протеинурии

Задачи исследования

1 Сопоставление выраженности и особенностей почечных повреждений (по данным светооптической микроскопии) у пациентов с умеренной протеинурией и наличием артериальной гипертензии, у которых при проведении нефробипсии был выявлен либо гипертонический нефроанглиосклероз, либо мезангиально-пролиферативный гломерулонефрит

2 Выявление клинических признаков, соотносящихся с гипертоническим нефроангиосклерозом или мезангиально-пролиферативным гломерулонефритом у той же категории больных.

3 Поиск характеристик повреждений почек, соотносящихся с лчительностью или уровнем артериального давления у пациентов с гипертонической нефропатией или мезангиально-пролиферативным iломерулонефритом

4 Уточнение показаний к выполнению нефробиопсии при сочетании умеренной протеинурии и артериальной гипертензии.

Научная новизна

У больных с эссенциальной гипертензией возможно выявление протеинурии, достигающей 2,0 г в сутки, даже при нормальной или умеренно сниженной величине скорости клубочковой фильтрации

Наличие умеренной протеинурии у пациентов с эссенциальной гипертензией, обычно ассоциируется с большим возрастом больных и большей давностью и выраженностью артериальной гипертензии

Эхокардиографические признаки повреждения сердца у пациентов с мезангиально-пролиферативным гломерулонефритом более отчетливо связаны со снижением скорости клубочковой фильтрации и выраженностью повреждений микроциркуляторного русла почек, чем у больных с эссенциальной гипертензией

Практическая значимость

При дифференциальной диагностике первичных гломерулярных заболеваний (в частности, мезангиальнО-пролиферативный гломерулонефрит) и гипертонического нефроангиосклероза у больных с сочетанием артериальной гипертензии и умеренной протеинурии можно ориентироваться на такие признаки, как возраст пациентов, величины артериального давления и длительность гипертензионного синдрома Тем не менее, единственно надежным методом для разграничения данных состояний является нефробиопсия

Внедрение в практику. Материалы диссертации внедрены в практику лечебной работы нефрологических отделений клиники пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО "Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им акад И.П Павлова" Росздрава и нефрологического отделения МУЗ "Городская клиническая больница №1" г Тольятти

Основные положения, выносимые на защиту

- Сочетание умеренной протеинурии с артериальной гипертензией является нередким проявлением гипертонического нефроангиосклероза

- При сопоставимых уровнях протеинурии пациенты с гипертонической нефропатией, по сравнению с больными мезангиально-пролиферативным гломерулонефритом, характеризуются более старшим возрастом и большей длительностью артериальной гипертензии

- У больных с эссенциальной гипертензией уровень артериального давления, в целом, выше, чем у пациентов с мезангиально-пролиферативным гломерулонефритом и наличием протеинурии, не превышающей 2,0 г/сут

- У больных с мезангиально-пролиферативным гломерулонефритом изменения функционального состояния и структуры почек более тесно

ассоциированы с ремоделированием сердца, чем у пациентов с эссенциальной гипертензией

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ, в том числе одна статья в журнале, входящем в список рекомендованных ВАК

Апробация. Полученные данные докладывались на III Всероссийском научно-практической конференции "Теоретические и практические аспекты артериальной гипертонии" г Казань 1-2 марта 2007 г. Итоги диссертационной работы также были представлены в виде стендового доклада на XLIV Конгрессе Европейской Почечной Ассоциации - Европейской Ассоциации Диализа и Трансплантации (ERA-EDTA, Барселона, Испания, 2007 г)

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 108 страницах текста, набранного на компьютере, и состоит из 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций Библиографический список содержит 120 источников, из них 20 на русском и 100 на иностранном языках Работа иллюстрирована 22 рисунками, текст пояснен 39 таблицами

Пациенты и методы

На первом этапе были проанализированы клинико-лабораторные характеристики 347 больных, которым была выполнена диагностическая нефробиопсия на базе нефрологического отделения городской клинической больницы N 1 г Тольятти Из общего массива отобраны пациенты с эссенциальной гипертензией (ЭГ), у которых при морфологическом исследовании было подтверждено наличие гипертонического нефроангиосклероза (п=42) или мезангиально-пролиферативного гломерулонефрита (МзПГН) с умеренной протеинурией и артериальной гипертензией (АГ) (п=39). Результаты нсфробиопсии у них были переоценены для получения полуколичественных характеристик повреждения почечной ткани.

Рядом важнейших исключений было наличие клинической картины нефротического или острого нефритического синдромов (эритроцитурия, цилиндрурия)

Клинико-лабораторные методы У пациентов выполнялся стандартный комплекс исследований, включавший определение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови На основании концентрации сывороточного креатинина у всех больных рассчитывалась скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по краткой формуле MDRD [Levey A.S , et al, 1999]

У большинства больных определялись показатели липидограммы сыворотки крови общий холестерин сыворотки крови (ХС), холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) Исследовалась также протеинограмма сыворотки крови При этом концентрация сывороточного альбумина определялась в абсолютном выражении (г/л) Все клинико-биохимические исследования проводились общепринятыми методами с использованием стандартных лабораторных автоанализаторов

Оценка величин артериального давления Уровни артериального давления (АД) измерялись у пациентов методом Короткова во время их пребывания в стационаре Поскольку величина данного параметра, естественно, достаточно лабильна, в расчет принимались величины систолического (АДС), диастолического (АДЦ) и среднего (САД) АД, измеренные при поступлении больного в лечебное учреждение (АДСп, АДДп, САДп - соответственно), перед проведением нефробипсии (АДСб, АДЦ, САДб - соответственно) и при выписке (АДСв, АДДв, САДв - соответственно) Кроме того в анализе использовались анамнестические сведения о максимально известных значениях АД (АДСтах, АДДтах, САДтах - соответственно)

Эхокардиографическое исследование Большинство больных проходило эхокардиографическое исследование, как в обычном, так и доплеровском режиме При этом, во внимание принимались следующие параметры диаметр основания аорты (ДОА), величина сепарации створок аортального клапан (СС) Оценивались наличие или отсутствие стеноза устья аорты, величина левого предсердия (ЛП), толщина межжелудочковой перегородки (МЖП) и задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ) в диастолу Измерялась фракция выброса (по ТекЬокг) Определялись ударный объем, наличие зон акинезии/гипокинезии левого желудочка, наличие его диастолической дисфункции, а также расчетное давление в легочной артерии

Нефробиопсия Все больные подписывали, соответствующим образом оформленное, информированное согласие на выполнение данной манипуляции Нефробиоптаты исследовались опытными морфологами на уровне стандартной световой микроскопии Помимо этого проводилась полуколичественная оценка ряда признаков повреждений почек В конечном итоге устанавливались следующие морфологические характеристики Доля (%) склерозированных клубочков (СК) в биоптате (по отношению к общему числу клубочков), доля клубочков (%) с перигломерулярным склерозом или утолщением капсулы (ПС), доля (%) сморщенных клубочков или клубочков с коллапсом гломерулярных капилляров (КК). Кроме того, в баллах (0 - отсутствие, 3 - максимальная выраженность) оценивались атрофия канальцев (АТ), интерстициальный фиброз (ИФ), эластофиброз артерий (ЭА) и гиалиноз артериол (ГА). Как альтернативный признак рассматривалось наличие или отсутствие гиперплазии юкстагломерулярного аппарата (ЮГА; нет-0, есть-1) При этом специалисты, проводившие полуколичественную оценку нефробиоптатов, не информировались о результатах клинико-лабораторного обследования больных

Статистическая обработка полученных данных проводилась на персональной ЭВМ с использованием пакета программ «БТАТ^ТЮА 6,0» Применялись расчет ^критерия Стьюдента для непарных сравнений и коэффициентов ранговой корреляции Спирмена Использовались также результаты корреляционного анализа (Пирсон), однофакторный и двухфакторный дисперсионный анализ и множественный пошаговый регрессионный анализ

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕНЫХ ИССЛЕДОВАЕИЙ

Необходимо обратить внимание на то, что частота выявления гипертонического нефроангиосклероза у пациентов с сочетанием мочевого синдрома и артериальной гипертензии является довольно высокой и на нашем материале достигает 12,1% от всего числа выполненных нефробиопсий (42 случая на 347 биопсий) Это согласуется с данными, приводимыми в мировой литературе [Caetano Е R S Р , et al, 2001]

Пациенты с ЭГ характеризовались более старшим возрастом (48,4±1,5 и 39,6±2,0 года, соответственно, Р=0,007) и большей длительностью АГ (13,6±1,5 и 5,9±0,7 года, соответственно, Р=0,00005). В то же время, достоверных различий групп сравнения по половому составу и уровню суточной протеинурии (1,05±0,18 и 0,78±0,10 г/сут, соответственно, Р=0,2) не было выявлено.

Представители первой группы (ЭГ), также отличались от больных МзПГН достоверно большими уровнями сывороточного креатинина (134±16 и 97±6 мкмоль/л, Р=0,04, соответственно), неорганического фосфора (1,16±0,06 и 0,91±0,03, ммоль/л, соответственно, Р=0,002), общего холестерина (5,79±0,27 и 5,07±0,18 ммоль/л, соответственно, Р=0,03). и меньшими средними значениями концентрации альбумина (38,6±1,0 и 42,1±1,2 г/л, соответственно, Р=0,03) в сыворотке крови и относительной плотности мочи (1008±1 и 1014±1, соответственно, Р=0,0001)

За рядом исключений, значения изученных показателей АД у пациентов с ЭГ оказались выше, чем у пациентов с МзПГН (табл 1) Стоит обратить внимание на то, чю к моменту выписки из стационара величины АД уменьшались, в среднем приближаясь к рекомендованным в настоящее время целевым уровням (см 1абл 1) При этом межгрупповые различия в величинах этих параметров практически нивелировались (см табл 1) Обращает на себя внимание, что при поступлении в больницу пациенты с ЭГ отмечались довольно высокие уровни АД, значительно превышавшие общепринятые целевые (см табл 1), что, очевидно, свидетельствует о неадекватной антигипертензивной терапии на догоспитальном этапе Выраженность большинства изученных морфологических признаков у пациентов с ЭГ оказалась значимо больше, чем у больных с МзПГН При МзПГН отсутствовали изменения в виде перигломерулярного склероза или утолщения боуменовой капсулы (табл 2)

Больные с ЭГ в среднем достоверно уступали пациентам с МзПГН по величине расчетной СКФ (62,2±2,7 и 79,8±3,1 мл/мин, соответственно, Р=0,004) Сопоставления между выраженностью морфологических изменений в почках и стадиями хронической болезни почек (ХБП) [NKF KDOQI GUIDELINES, 2002], проведенные в двух основных выборках пациентов, привели к следующим результатам у пациентов с ЭГ доля полностью склерозированных клубочков в биоптате при ХБП III ст была достоверно больше, чем при ХБП I ст (РМц=0,025) Выявлены существенные различия между долей клубочков с перигломерулярным

склерозом или утолщением капсулы Боумена у пациентов с I и III, а также II и III стадиями ХБП (Рцп=0,035; Рц.щ=0,024). Такая же картина наблюдалась в отношении гиалиноза артериол (Р(.ш=0,02; Рп.ш=0,048) Наконец, выраженность атрофии канальцев в III стадии ХБП была достоверно больше, чем в I ст (Р|.

м<0,01)

Таблица 1

Уровни АД (мм рт. ст) в группах сравнения, однофакторный

дисперсионный анализ (Х± т)

Показатели АД Заболевание F Р

ЭГ МзПГН

АДСтах 196±4 164±4 29.1 0 000001

АДДтах 110±2 97±2 168 0 00009

САДтах 139±2 120±2 26 2 0 000002

АДСп 172±4 149±4 13.1 0 0005

АДЦп 101±2 93±2 5,7 0,01

САДп 125±2 112±2 10,0 0,002

АДСб 137±2 126±16 10,4 0,001

АДЦб 87±1 81±1 8,4 0,004

САДб 103*1 96±1 10,8 0,001

АДСв 130±1 124±2 3,5 0,06

АДДв 82±1 79±1 2,0 0,15

САДв 98±1 94±1 3,2 0,07

У больных с МзПГН доля полностью склерозированных клубочков в III ст ХБП, также достоверно превышала таковую у пациентов с I ст. (Р=0,0017) При МзПГН выраженность эластофиброза интимы артерий в III ст ХБП, оказалась значимо больше, чем в I или II (Рцц и Рц.щ <0,003 в обоих случаях) Наконец, у этих же больных выраженность фиброза интерстиция при II и III стадиях ХБП оказалась значимо выше, чем при I (Рци и Рп.т<0,03 в обоих случаях)

Таблица 2

Результаты (Х+ т} морфо-морфологических сопоставлений в группах сравнения ^-критерий Стьюдента для непарных сравнений)____

Группы CK ПС AT ИФ ЭА ГА

ЭГ 23,4±3,4 11,7±3,7 0,89±0,15 1,34±0,16 0,55±0,14 1,25±0,17

МзПГН 8,1±2,1 0,00±0,0 0,38±0,08 0,87±0,10 0,13±0,07 0,38±0,11

Р 0 0003 0,0026 0,009 0,02 0,01 0,00006

В объединенной выборке пациентов наблюдались обратные взаимоотношения между величиной СКФ и рядом изученных морфологических параметров (СКФ -СК г5=-0,42, Р=0,0001, СКФ - ПС: г, -0,41, Р=0,00015, СКФ -ИФ г5=-0,30, Р-0,007, СКФ- ЭФ г5 -0,29, Р=0,01), СКФ - ГА г5=-0,30, Р=0,007) Примерно аналогичный характер корреляций выявлялся и в группе пациентов с МзПГН Однако в этой выборке не обнаружена связь между уровнем СКФ и СК У пациентов с ЭГ, вообще, выявлена только одна значимая обратная корреляция между величиной СКФ и ПС в нефробиптате (г5=-0,47, Р=0,0025)

Результаты множественного пошагового регрессионного анализа показали, что в общей выборке больных значимыми факторами, независимо негативно влияющими на величину СКФ (Я2=0,23; Р=8 31; РМОдсли<0,0001), являются СК (13=-0,37, Р=0,001) и ИФ (13=-0,22, Р=0 001) Диагноз также вошел в итоговую модель множественной пошаговой линейной регрессии, но его воздействие на уровень СКФ не достигало заданного уровня статистической значимости (13=0,12, Р=0,3)

Проанализировав с помощью множественного пошагового регрессионного анализа взаимосвязи между величиной СКФ и признаками повреждений почек у больных МзПГН (К.2=0,24, Р=4,05, РМОД,,11И<0,009), мы получили свидетельства в пользу того, что только нарастание СК ассоциируется с уменьшением значения скорости клубочковой фильтрации (6=-0,38, Р=0,01), хотя в общую модель вошли и такие параметры, как ИФ и АТ.

В общей когорте испытуемых, значение максимальной величины относительной плотности мочи, определенной по пробе С С Зимницкого достоверно обратно коррелировало с выраженностью СК, ЭФ и ГА (г=-0,34,г=-0 23,г=-0 25, соответственно, Р<0,05 всех случаях)

В свою очередь проведение множественного пошагового регрессионного анализа показало, что значимым фактором, связанным с уровнем максимальной относительной плотности мочи, является только СК (В=-0,25, Р=0,044), хотя в итоговую модель регрессии (Рм0,е.™=5,47, Р<0,009) вошли и диагноз заболевания, и ЭФ

Расчет коэффициентов ранговой корреляции Спирмена показал, что во всей группе обследованных существует довольно много значимых связей между теми или иными признаками повреждений почечной паренхимы и величинами АД, измеренными в разное время Например, АДСтах ~ СК г5 = 0,36, Р = 0,0009, АДСтах - ПС г5 =0,289, Р=0,014, АДС11Ш ИФ. г5= 0,27, Р=0,016; АДСтах - ГА г,= 0,42, Р = 0,0002, АДДтах - СК. т5 = 0,27, Р = 0,014, АДДтах - ПС' г5 = 0,29, Р = 0,01, АДДщах - ЭФ. г5 = 0,310, Р = 0,006; АДЦ™ - ГА: г5 = 0,39; Р = 0,0005, АДС„ -СК г5= 0,31,Р = 0,005, АДС„-ЭФ г5= 0,26, Р = 0,02

Большинство выявленных взаимосвязей согласуется с тезисом о том, что уровень АД ассоциируется с большей тяжестью повреждений почек Эта же тенденция сохранялась и при корреляционном анализе группы пациентов с ЭГ и МзПГН Интересным представляется, тот факт, что у больных с МзПГН выраженность гиалиноза артериол или фиброэластоза интимы артерий была

прямо связана с частью характеристик уровня АД (например, АДСт<1Х - ЭФ гь = 0,33, Р = 0,04, АДС^ - ГА- г5= 0,48; Р= 0,002, АДД п» - ЭФ- г$ = 0,324; Р = 0,05)

В общей выборке испытуемых с помощью множественного регрессионного анализа установлена только одна значимая позитивная связь между выраженностью ГА и длительностью АГ (В = 0,58, Б1<1Егг 13 = 0,13, В = 5,27, 81&Егг В=1,18; 1=4,45; Р<0,0001), хотя в итоговую модель (Р2=0,247, Р=6,74, Рж,д,ш<0,00013) вошел еще ряд факторов Однако их влияние не достигло заданного уровня статистической значимости

У больных с ЭГ по результатам множественной пошаговой регрессии длительность АГ оказывала значимое влияние на АТ и ГА (Я2=0,308, Р=6,05, РмОдепи<0,0023) Ассоциация между длительностью АГ и долей склерозированных клубочков в биоптате (фактора, также вошедшего в общую модель) оказалась статистически недостоверной.

В группе больных с МзПГН значимых взаимосвязей между длительностью АГ и морфологическими признаками повреждений почек с помощью множественного регрессионного анализа обнаружено не было

В общей группе пациентов прослеживались достоверные обратные корреляции (коэффициент Пирсона) между рядом характеристик АД и уровнем СКФ Например, АДСшах, г=-0,41, АДД™, г=-0,38, САД™, г=-0,42, АДСП, г=-0,35, АДДП, г=-0,27, САДП, г=-0,33; АДСб, г=-0,29, САДе, г=-0,24 (р<0,05 во всех случаях)

Удивительно, но факт, что в группе пациентов с ЭГ значимых корреляций между значениями изученных АД и величиной СКФ обнаружено не было, что, по-видимому, объясняется изначально высокими цифрами АД у этих пациентов независимо от стадии ХБП Например, АДСП у больных с ЭГ с ХБП I, II и III ст был равен 172,50±12,92, 174,62±8,06 и 171,67±6,39 мм ртст, соответственно (р>0,05 во всех случаях)

Напротив, величины коэффициентов корреляции Пирсона, соответствующих заданному уровню статистической значимости у пациентов с МзПГН практически повторяли взаимосвязи, обнаруженные в общей группе Например, АДСтх, г = -0,54; АДДтах, г = -0,55, САД™, г = -0,58; АДС„, г = -0,57, АДДП, г = 0,60, САД„,г = -0,61, АДСб, г = -0,47, АДДб, г = -0,40, САДб, г= -0,47, АДСВ, г = -0,35, АДДВ, г = -0,38, САДВ> г = -0,40 (р<0,05 во всех случаях)

Результаты множественного пошагового регрессионного анализа показали, что в общей группе больных (РМОДС1И=6,36; Р<0,007) из всех оценок АД единственным значимым фактором, существенно обратно ассоциированным с величиной СКФ, является максимально известный уровень систолического АД (6= -0,39; р<0,002), хотя в итоговую модель регрессии вошли, также, АДС<3 и САДВ

Аналогичный вид статистического анализа, выполненный в группе пациентов с МзПГН, показал, что только уровень среднего артериального давления при поступлении значимо обратно связан с величиной СКФ (Р=21,6, рМОДели<0,0001)

Взаимосвязи между состоянием сердца, выраженностью гипертензии, состоянием функции почек и тяжестью почечных повреждении. В общей группе прослеживалось довольно большое количество значимых корреляций между различными оценками уровня АД и параметрами состояния сердца, установленными по результатам эхокардиографии. Как правило, более высокие значения АД ассоциировались с большими значениями диаметра основания аорты (например, АДС„, г = 0,37; АДД, г = 0,27; САД„, г = 0,34, Р<0,05 во всех случаях), диаметра левого предсердия (например, АДС^«, г = 0,60; АДДих, г=0,48; САД™, г = 0,57), толщины межжелудочковой перегородки (например, АДС,™« г = 0,56, АДДтах. г = 0,57, САДпих, г = 0,60), диастолического (например, АДСгаи, г = 0,51, АДДши, г = 0,33, САДпах, г = 0,45) и конечного систолического (например, АДСтах, г = 0,42, АДДтах, г = 0,26, САД^, г = 0,36) размеров левого желудочка, а кроме того с наличием диастолической дисфункции (например, АДСтах, г = 0,37, АДДти» г = 0.42, САДпах, г = 0,42). Кроме того, большинство изученных характеристик выраженности артериальной гипертензии были обратно связаны с величиной фракции выброса (например, АДС,^, г = -0,37, АДДтах, г = -0,31, САДГОач,Г = -0,36)

При рассмотрении корреляционных матриц между оценками АД и показателями ЭхоКГ в отдельных выборках, оказалось, что число достоверных взаимосвязей при ЭГ уменьшается Гак у больных с ЭГ обнаружены только прямые достоверные корреляции между АДСтах и ЛП (г = 0,47), ДРЛЖ (г = 0,50), КСРЛЖ (г = 0,44), САД™ и МЖП (г = 0,37) или ДРЛЖ (г = 0,38), АДС» и ДРЛЖ (г = 0,39)

Напротив, в выборке больных с МзПГН значимых корреляций между характеристиками АД и состоянием сердца (по данным эхокардиографии), оказалось довольно много Так, ДОА был прямо связан с АДС„, АДДП, САДП, АДСг„ САД и АДСВ (г от 0,35 до 0,46, Р<0,05 во всех случаях). ССА достоверно коррелировала с АДДи» САД™« АДС„, АДД,, САД, и САД, (г от 0,35 до 0,43, Р<0,05 во всех случаях) Нарастание диаметра ЛП ассоциировалось с повышением уровня АДСщах. АДДтах, САД™, АДСП, АДД, САД, АДС6, АДД и САД, (г от 0,48 до 0,64, Р<0,05 во всех случаях). МЖП была прямо связана с АДСтам АДДтач» САД™, АДСП, АДД, САД, АДС6, АДД, САД и САД (г от 0,33 до 0,62, Р<0,05 во всех случаях) ДРЛЖ прямо коррелировал только с АДСП (г = 0,32, Р<0,05), а КСРЛЖ - со всеми оценками уровня АД (г от 0,44 до 0,58: Р<0,05 во всех случаях), кроме АДД, (р>0,05) ФВ была обратно связана со всеми изученными характеристики величины АД (г от -0,38 до -0,59, Р<0,05 во всех случаях), а УО - только с АДД (г=-0,38; Р<0,05) и САД, (г=-0,35, Р<0,05) Напротив, УИ отрицательно коррелировал с большинством оценок АД (г от -0,34 до -0,40, Р<0,05 во всех случаях), кроме АДС„, АДД» САД, АДД и АДС„ В свою очередь, наличие диастолической дисфункции у больных МзПГН ассоциировалось с достоверно большими значениями почти всех характеристик АД (г 0,40 от до 0,60, Р<0,05 во всех случаях), за исключением АД Д и АДД.

В общей группе обнаружен ряд, в принципе, ожидаемых негативных взаимосвязей между величиной СКФ и показателями ЭхоКГ В частности, выявлены обратные корреляции между значениями СКФ и наличием склероза стенки аорты (г = -0 27, Р<0,05), диаметром левого предсердия (г = -0,42, Р<0,05) толщиной межжелудочковой перегородки (г = -0,38; Р<0,05) и задней стенки левого желудочка (г = -0,29, Р<0,05), диастолическим размером левого желудочка (г = -0,29, Р<0,05). Напротив, чем выше оказывались величины расчетной СКФ, тем больше были у них значения фракции выброса (г = 0,31, Р<0,05)

У пациентов с ЭГ между величиной СКФ и показателями ЭхоКГ достоверных корреляций не обнаружено

У больных с МзПГН, в отличие от пациентов с ЭГ, было выявлено несколько значимых корреляций между показателями ЭхоКГ и величиной СКФ В частности у них установлена достоверная обратная связь между уровнем СКФ и диаметром левого предсердия (г = -0,33, Р<0,05) В этой же выборке отмечены прямые корреляции между значениями СКФ и величинами фракции выброса (г = 0,57, Р<0,05) или ударного индекса (г = 0,38, Р<0,05)

В общей группе больных выявлено довольно мало значимых корреляций между морфологическими характеристиками состояния почечной ткани и показателями ЭхоКГ В частности, доля склерозированных клубочков достоверно прямо коррелировала только с толщиной задней стенки левого желудочка (г = 0,25, Р<0,05) Процент клубочков с перигломерулярным склерозом или утолщением капсулы Боумена был позитивно связан с диаметром левого предсердия, толщиной межжелудочковой перегородки в диастолу, диастолическим размером левого желудочка и, как ни странно, с ударным объемом (г = 0,27, г = 0,28, г = 0,30, г = 0,27, соответственно, Р<0,05 во всех случаях). Выраженность фиброэластоза интимы артерий или гиалиноза артериол достоверно прямо коррелировали с ЛП и МЖП (г = 0,27 и г = 0,28, соответственно, Р<0,05 в обоих случаях)

У больных с ЭГ выраженность перигломерулярного склероза прямо коррелировала с наличием склероза стенок аорты, а степень атрофии канальцев -обратно с ударным объемом

У пациентов с МзПГН обнаружено несколько больше достоверных связей между морфологическими и эхокардиографическими показателями В частности, у них обнаружены прямые взаимоотношения между наличием склероза стенок аорты и выраженностью эластофиброза интимы артерий (г=0,34, Р<0,05)

В этой же группе пациентов выявлена позитивная связь между выраженностью гиалиноза артериол почек и диаметром левого предсердия, которая, по-видимому, определялась значительным увеличением размеров ЛП при максимально зарегистрированной выраженности гиалиноза (г = 0,32, Р<0,05) При МзПГН наблюдалась также зависимость между тяжестью гиалиноза артериол почек и диастолическим размером левого желудочка (г=0,32, Р<0,05)

Наконец, в данной выборке отмечено значительное нарастание конечного систолического размера левого желудочка по мере достижения максимально зарегистрированной степени гиалиноза артериол почек

Для оценки возможной роли протеинурии, как фактора, отражающего (или, непосредственно участвующего) повреждения почек и сердечно-сосудистой системы у обследованных больных, были применены корреляционный и множественный пошаговый регрессионный анализы.

При попытке выявить взаимосвязи между величиной СП, параметрами уровня АД, эхокардиографическими параметрами, а также морфологическими признаками повреждений почек с помощью расчета коэффициентов линейной корреляции Пирсона в общей группе больных, была обнаружена только одна статистически значимая зависимость. уровень систолического АД, зарегистрированный при поступлении пациента в стационар, прямо коррелировал с величиной суточной протеинурии (г=0,24, Р<0,05)

Применение для этой же цели множественного регрессионного анализа дало, в общем-то, аналогичный результат В итоговую модель (Р=3,76, рмода1И<0,028) вошли АДСП и САДб Однако только ассоциация между АДС„ и уровнем протеинурии оказалась статистически значимой (13=0,37, Р=0,008).

При поиске взаимосвязей между величиной СП в группе пациентов с ЭГ обнаружены только две значимые корреляции суточная протеинурия обратно коррелировала с величиной ударного объема (г = - 0,37, р<0,05) и ударного индекса (г = - 0,39, р<0,05)

Аналогичный анализ, выполненный у больных с МзПГН, позволил выявить всего одну значимую позитивную корреляцию (коэффициент Спирмена) между уровнем суточной протеинурии и величиной систолического артериального давления, отмеченным в момент поступления пациента (г5= 0,34, Р = 0,03)

Для оценки влияния значимости возраста, как независимого фактора, возможно, влияющего на состояние почек и сердечно-сосудистой системы у обследованных был использован множественный пошаговый регрессионный анализ Оказалось, что более старший возраст ассоциировался с большим уровнем САД,,,,«, наличием склероза аорты, выраженностью ГА и увеличением толщины задней стенки ЛЖ (Р=10,4, рМОдели<0,0001) Величина УИ, напротив, была тем меньше, чем старше был пациент В итоговую модель пошаговой регрессии вошли также ПС и величина суточной протеинурии Однако их конкретные связи с возрастом не достигали заданного уровня статистической значимости

В объединенной группе больных уровень общего холестерина в сыворотке крови был прямо связан с АДС^ (г = 0,27, Р<0,05) и САД™* (г = 0,25, Р<0,05), наличием склероза стенок аорты (г = 0,31; Р<0,05) и выраженностью гиалиноза артериол (г = 0,27, Р<0,05) В свою очередь сывороточная концентрация ХС ЛПНП прямо коррелировала с наличием склероза стенок аорты и диаметром левого предсердия (г = 0,35 и 0,30, соответственно, Р<0,05 в обоих случаях)

При ЭГ уровень общего холестерина в сыворотке крови был обратно связан с ударным индексом Концентрация ХС ЛПНП прямо коррелировала с диаметром левого предсердия или конечным систолическим размером левого желудочка, но обратно с величиной фракции выброса. Наконец, сывороточный уровень триглицеридов обратно коррелировал с ФВ

У больных с МзПГН уровень сывороточного холестерина был прямо связан с наличием склероза стенок аорты, концентрация липопротеидов высокой плотности - с различными оценками АД при выписке больного из стационара Концентрация холестерина липопротеидов низкой плотности в сыворотке крови позитивно коррелировала с наличием склероза стенок аорты и в противоположном направлении - с выраженностью атрофии почечных канальцев Кроме того, сывороточный уровень триглицеридов был прямо связан с наличием склероза стенок аорты

Таким образом, результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что развитие гипертонического нефроангиосклероза может сопровождаться довольно выраженной протеинурией, что требует тщательной дифференциальной диагностики с первичными гломерулярными заболеваниями, поскольку от этого может принципиально зависеть выбор тактики ведения пациента По настоящему единственно надежным методом разграничения данных состояний является морфологическое исследование биоптата почки.

Выводы

1 При проведении прижизненного морфологического исследования почек частота выявления гипертонического нефроангиосклероза может достигать 12,1% от числа всех нефробиопсий.

2, Возраст, длительность гипертензионного синдрома и уровень артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией и наличием протеинурии (не более 2,0 г/сут) в среднем достоверно больше, чем у больных с мезангиально-пролиферативнымгломерулонефритом

3 Пациенты, страдающие эссенциальной гипертензией, по сравнению с больными мезангиально-пролиферативным гломерулонефритом при сравнимых уровнях протеинурии характеризуются достоверно большими уровнями сывороточного креатинина, неорганического фосфора, общего холестерина и меньшими средними значениями концентрации альбумина в сыворотке крови, скорости клубочковой фильтрации и относительной плотности мочи

4 У больных с эссенциальной гипертензией выраженность гломерулярного и перигломерулярного склероза, атрофии канальцев, интерстициального почечного фиброза, фиброэластоза интимы и гиалиноза почечных артериол достоверно больше, чем у пациентов с мезангиально-пролиферативным гломерулонефритом

5 При мезангиально-пролиферативном гломерулонефрите снижение скорости клубочковой фильтрации более тесно ассоциировано с нарастанием уровня артериального давления, тяжестью морфологических повреждений почек и

ремоделированием сердца, чем при эссенциальной гипертензии с нефроангиосклерозом

Практические рекомендации

У пациентов старше 45 лет с протеинурией до 2 г/сутки и уровнем артериального давления, превышающем 170/110 мм pi ст наиболее вероятным диагнозом является эссенциальная гипертензия, требующая агрессивной антигипертензивной терапии

Наличие протеинурии не нефротического уровня в сочетании с артериальной гипертензией должно служить основанием для диагностической нефробиопсии в тех случаях, когда решается вопрос о проведении иммуносупрессивной (глюкокортиткостероиды, цитостатики) терапии предполагаемого первичного гломерулярного заболевания

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Ничик Т Е , Каюков И Г , Есаян A M Морфологические изменения почек при артериальной гипертензии в сочетании с умеренной протеинурией// Нефрология -2006 -Т 10, №4 - С 66-71

2 Ничик Т Е Практика использования криолрщипитата для профилактики ранних осложнений нефробиопсии у бочьных с относительными показаниями // Сборник трудов X ежегодного Санкт-Петербургского нефрологического семинара -Санкт-Петербург, 2001, 17-21 июня - С 169

3 Ничик Т Е Современная методика обследования больных с ренальной патологией - биопсия почек // Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных Материалы юбилейной IX научно-практической конференции Пензенского института усовершенствования врачей МЗ РФ с участием регионов России - Пенза, 2002,20-21 июня - С 405-401.

4 Ничик Т Е , Есаян A M , Каюков И Г Повреждения почек при артериальной гипертензии в сочетании с умеренной протеинурией//Ш Всероссийская научно-практическая конференция «Теоретические и практические аспекты артериальной гипертонии» - Казань, 2007 - С 15-16.

5 Essaian А , Kaukov I, Nichik Т Renal morphological variables in patients with hypertension and mild proteinuria//XLIV Congress of the European Renal Association-European Dialysis and Transplantation Association (ERA-EDTA), Barcelona, Spain, 2007 - Nephrol Dial Transplan -2007 - Vol 22, Suppl 6 -Pvi275.

Отпечатано ЗАО"Формат" гТольятти, Мира 95-35 ИНН 6323021030 уел п л 1,0 тираж ЮОэкз