Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Структурно-функциональное состояние некоторых органов пищеварительного тракта при химической интоксикации фосфор- и фторсодержащими соединениями

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ

МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ИМЕНИ И. М. СЕЧЕНОВА

На правах рукописи

РЫС-УЛЫ МУСТАФА

СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ НЕКОТОРЫХ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОГО ТРАКТА ПРИ ХИМИЧЕСКОЙ ИНТОКСИКАЦИИ ФОСФОР-И ФТОРСОДЕРЖАЩИМИ СОЕДИНЕНИЯМИ

14.00.15 — патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва — 1992

Работа выполнена в Алма-Атинском государственном медицинском институте им. С.Д.Асфендиярова

Научные консультанты:

- доктор медицинских наук, профессор А.А.Жаворонков

- доктор медицинвких наук, профессор А.С.Толыбеков

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор В.С.Пауков

- доктор медицинских наук, профессор А.С.Григорьян

- доктор медицинских наук Л.В.Кактурский

Ведущая организация - Российский медицинский университет им. Н.Л.Пирогова.

Защита состоится " 0 3_1992 года в

час. на заседании специализированного Совета Д.074.05.05. в Московской медицинской Академии имени И.М.Сеченова (119881, г. Москва, ул. Большая Пироговская д.2/7).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской Академии им. И.М.Сеченова (пл. Зубовская,I),

Автореферат разослан

"УГ" 02. 1992 г.

'Ученый секретарь специализированного Совета, доктор медицинских наук,

профессор В.А.Варшавекий

«а&ггвк;«. -1

Ей ЗГоА :

.тп„у; | ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

|

Актуальность проблемы. С интенсивным разлитием отечественной фосфорной прокьшленности остро встают проблемы, связанные с охраной окружающей среды от загрязнения, созданием благоприятных гигиенических условий труда, улучшением качества медико-санитарного обследования рабочих, инясенерно-техни-. ческих работников, так как, несмотря на постоянное совершенствование технологического процесса получения фосфора и его соединений, почти все стадии его производства сопровождаются выделением в воздушный бассейн элементарного фосфора, фосфина, фосфорного ангидрида, фтористого водорода. Эти вещества представляют опасность для здоровья человека (особенно для лиц, работающих в отрасли) и являются причиной возникновения и развития патологических процессов в различных органах и системах, в том числе и пищеварительном аппарате (А.П.Авцын с соавт. 1981, Б.Н.Айтбекбетов 1985, С.И.Ашбель 1963, Г.И.Белоскурская с соавт. 1973, 1980, Ю.А.Йр^ов с соавт. 1989, С.К.Карабалин 1988, В.А.Козловский 1988, Н.К.Орманов с соавт. 1938, С.Р.'Ру-зудцинов 1988, Н.А.Стрелыхина с соаЕТ. 1982, Е.В.Эрлексова (1947). Длительное воздействие вредных факторов фосфорного производства отрицательно сказывается на состоянии здоровья рабочих.

Интерес к изучению синдрома хронической интоксикации соединениями фосфора и фтора возрастает, что объясняется ватой социальной значимостью (молодс : возраст работающих, профессио- • нальное заболевание, инвалидность), отсутствием четких критериев ранней и дифференциальной диагностики, эффективных ьгето-, дов профилактики и лечения (О.А.Антонян с соавт. 1984, В.Г.Ар- • таыонова 1981, Б.А.Атчабаров с. соавт. 1983, Г.И.Белоскурская

с соавт. 1986, Ы.Е.Зельцер с соавт. 1991, Д.М.Зислин 1983, Б.К.Керкмбеков с соавт. 1985, В.А.Козловский 1985).

Немаловадное значение имеет и разработка информативных морфологических и морфометрических дифференциально-диагностических критериев поражения печени при ХФИ и других ее заболеваниях.Такие критерии могут быть использованы и при оценке эффективности применяемой современной комплексной терапии ХФИ.

Профилактика и лечение профессиональных заболеваний основано на успехах, достигнутых в последние годы в изучении патогенеза ХФИ .(Г.И.Белоскурская с соавт. 1978, 1980, 1985, Ы.Е.Зельцер с соавт. 1991, В.Н.Окунев с соавт. 1987, Т.О. Оршбаев с соавт. 1988). Одной из существенных предпосылок успеха профилактических и лечебных мероприятий является четкое представление о характере морфологических изменений, лежащих в основе механизмов их положительного действия. Следует отметить, что морфологические и морфогенетические основы эффективности используемых и применяемых средств профилактики и лечения в клинике профессиональных болезней практически не разработаны. Поэтому, изучение механизмов действия профилактических к лечебных средств на течение хронической фосфорной интоксикации представляется актуальным.

Недостаточная изученность морфогенеза раздельного и комбинированного действия токсичных соединений, а такие роли факторов питания и нарушений гормональной регуляции минерального обмена в патогенезе ХФИ, диктует необходимость проведения как клинико-ыорфологических, так и экспериментальных исследований этой патологии. Изучение морфогенеза и патогенеза ХФИ представляет большой теоретический интерес, поскольку этот синдром.иогно рассматривать как модель ряда патог

логических процессов, на которой возможно изучение особенностей токсического поврездения пищеварительного аппарата, воспалительной реакции я регенераторных процессов с оценкой гис-тогенетических потенций разных тканей, роли и характера удь-траструктурной коррекции адаптивных реакций организма.

Сказанное послукило основанием для проведения настоящей работы, которая выполнялась в рамках заказной темы по отраслевой научно-технической программа в области медицины "Фосфор", утвержденной постановлением коллегии Министерства здравоохранения Казахской ССР от 10.04.1986 I? 10/11 9 гос.регистрации 01.86.0.136.736.

Цель и задачи исследования. Целью исследования является изучение структурных основ интоксикации фосфор- и фторсодер-злпцми неорганическими соединениями тканей полости рта п органов пищеварительного аппарата, морфологическое обоснование ранней и дифференциальной диагностики ХФИ, эфиктивности некоторых средств профилактики и лечения хронической интоксикации. В связи с поставленной целью задачами исследования явились:

1. Изучить морфологические особенности .ораяения тканей полости рта и некоторых органов пищеварительного аппарата при раздельной и комбинированной интоксикации фосфор- и фторсодер-яащими соединениями.

2. Изучить модифицирующее действие факторов питания (витамины А,Е,С, лизин, треонин, метионин) на.структурно-функциональное состояние печени при экспериментальной хронической фосфорной интоксикации.

3. Изучить морфологические основы эффективности некоторых средств профилактики и лечения ХМ (раствор для полоскания по-

лости рта "Арасан", противогазовый респиратор "Лепесток-Е", гипербарическая оксигенация, лекарственные препараты - зиксо-рин, ионол, эссенциале).

4. Выделить клинико-ыорфологические критерии ранней и дифференциальной диагностики ХФИ.

5. Обосновать представление об основных этапах ыорфо- и патогенеза поражений твердых и мягких тканей полости рта, их классификации при ХФИ.

Научная новизна. Впервые на экспериментальном, аутопсий-ном и клинико-морфологическом материале проведено комплексное морфологическое, морфометрическое и ультраструктурное исследование особенностей раздельного и комбинированного действия неорганических фосфор- и фторсодержащих соединений на организм человека и зеивотных. Установлены и обоснованы морфогене-тические особенности и закономерности действия желтого фосфора,фосфина и фтористого водорода при раздельном и комбинированном их воздействии. Комбинированное действие вредных химических факторов способствует развитию в организме животных глубоких патологических изменений, указывающих на возникновение дизадаптации. Последнее лежит в основе развития и формирования гнойно-некротических процессов в костной ткани челюстей, нарушении минерализации твердых тканей зубов и усиление регенерации эпителия слизистой оболочки ротовой полости.

Впервые установлен морфогенез поражений твердых тканей зубов в условиях фосфорного производства. Его основными меха-

—V

низмами являются: нарушение кристаллической структуры эмалевых призм; извращение и нарушение дентиногенеза; нарушение минерализации твердых тканей зубов; изменение числа атомов кальция в молекуле гидроксиапатита; образование новых соединений по

типу трикальцийфосфата; нарушение соотношений между органической и неорганической составляющей эмали и дентина. Изменения молекулярного и ультраструктурного строения эмали и дентина, извращение процессов минерализации приводят к нарушении структуры твердых тканей, которые могут служить основой для развития кариозных и некариозных поражений зубов у рабочих. Установлена роль нарушений гормональной регуляции минерального обмена в механизмах развития интоксикации.

Впервые доказано, что в развитии патологии мягких тзаней полости рта в условиях производства вещущую роль играют соединения фосфора. Нарушение эпителиальных барьеров, микроциркуляции и местной нервной регуляции являются механизмами их токсического воздействия. Хроническая интоксикация фтористым водородом оказывает на мягкие ткани полости рта слабое воздействие по сравнению с желтым фосфором и фосфином. Однако фтористый водород вызывает значительные изменения дентино- и амелогенеза, нарушения структуры эмали и дентина зубов. Действие соединений фосфора в условиях производства усиливает этот эффект, внося дополнительное патогенетическое влияние. На основании собственных исследований разработаны морфологические и диагностические критерии поражений зубочелюстной системы у рабочих в зависимости от стадии развития хронической профессиональной интоксикации.

Разработаны, теоретически обоснованы и впервые применены оригинальные методики автомати-зированного анализа клеток с применением системы СИ-2, позволяющие определить: а) среднюю оптическую плотность катионного белка в цитоплазме и морфо-метрические параметры нейтрофильных гранулоцитов периферической крови; б) среднюю оптическую плотность сульфгидрильных

групп кератина и ыорфометрические показатели эпителиоцитов слизистой оболочки ротовой полости. Показано, что изменения указанных параметров нейтрофильных гранулоцитов и эпителиоцитов зависят от стажа работы и развития профессионального заболевания.

Разработаны клинико-ыорфологические, ыорфометрические и ультраструктурные показатели ранней и дифференциальной диагностики хронических токсических гепатитов. Выявлены различные морфологические формы токсических поражений печени у больных ХФИ и особенности морфогенеза портального, лобулярного и пе-рипортального гепатитов, жировой и белковой дистрофий.

Впервые подробно изучены морфологические основы эффективности профилактических (раствор для полоскания полости рта "Арасан", респиратор "1епесток-Е", ГБО) и лечебных (ионол, эиксорин, эссенциале, ГЮ) средств при ХФИ. Доказано модифицирующее воздействие незаменимых аминокислот и витаминов А,Е, С на реализацию токсического действия желтого фосфора. Установлены общие аспекты функционально-морфологической перестройки клеток и их органелл, обеспечивающие увеличение резистентности организма к действию химических факторов фосфорного производства.

Практическая значимость. Настоящее исследование расширяет представление о механизмах воздействия на организм человека к животных вредных химических факторов фосфорного производства, ыорфогенетических особенностях и закономерностях действия желтого фосфора, фосфина и фтористого водорода при раздельном и комбинированном их воздействии.

Разработанные оригинальные методики автоматизированного анализа нейтрофильных лейкоцитов периферической крови и эгш-

телиоцитов слизистой оболочки ротовой полости дают возможность ранней диагностики ХФИ, способствуют выявлению изменений в организме на доклинической стадии интоксикации. Предлагаемые классификации поражений зубочелюстной системы и печени у рабочих, а также методы их ранней и дифференциальной диагностики могут найти повседневное применение в клинике профессиональных заболеваний.

Проведенная морфологическая оценка терапевтической я профилактической эффективности факторов питания (витамины А, £,С, лизин, треонин, метионин), раствора для полоскания полости рта "Арасан", противогазового респиратора "Депесток-Е", лекарственных препаратов (зиксорин, ионол, эссенциале), различных режимов гипербарической оксигенации является основанием для включения их в комплексную профилактику и лечение ХФИ.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на научных конференциях ЩШ Алма-Атинского государственного медицинского института (1985, 1986, 1987, 1988, 1989, 1990), заседаниях республиканского научного общества патологоанатомов (1986, 1987), X Всесоюзном съезде анатомов, гистологов и эмбриологов (Винница, 1986), республиканской конференции "Патогенез, клиника, диагностика, лечение и профилактика профессиональной интоксикации на фосфорном производстве" (Чимкент, 1988), 1У конференции морфологов Средней Азии и Казахстана (Караганда, 1988).

Внедрение в практику. Результаты настоящего исследования по морфологической оценке действия на организм человека и животных фосфина и эффективности респиратора "Лепесток-Е", применяемого в фосфорной промышленности Казахстана, включены в "Санитарные правила для производства фосфора и его неоргани-

ческих соединений (* 4155, Москва, МЗ СССР от 15.10.1986 г.).

Результаты работы по диагностике, оценке и профилактике интоксикации легли в основу информационного листка "Диагностик ка и профилактика поражений тканей полости рта у рабочих фосфорного производства" (Алма-Ата, 1988) и использованы в рекомендациях "Методические рекомендации для структурно-функциональной оценки процессов адаптации при воздействии химических факторов окружающей среды" (Москва, 1987).

По результатам работ, касающихся исследований морфологических особенностей модифицирующего действия факторов питания выпущены методические рекомендации утвержденные МЗ Каз ССР ("Диетотерапия больных с хронической интоксикацией вредными факторами фосфорного производства", Алма-Ата, 1988).

Кроме того, результаты работы использовались при обосновании применения с целью лечения и.профилактики различных режимов гипербарической оксигенации у больных ХФИ и сталированных рабочих. Они наши отражение в 6 методических рекомендациях. Все указанные материалы внедрены в практику в медсанчастях гособъединения "Союзфосфор" и включены в монографии "Фосфорная интоксикация" (в соавт. А.С.Толыбеков, С.Р.Рузуд-динов, Алма-Ата; Гылым, 1991), "Экспериментальное обоснование применения гипербарической оксигенации при хронической фосфорной интоксикации (в соавт. Т.О.Орынбаев, Г.А.Кулкыбаев, М.З.Кой$ыан, Москва, НИИГЭХИМ, 1992, в печати) и "Гипербарическая оксигенация в профилактике и лечении хронической фосфорной интоксикации" (в соавт. Т.О.Орынбаев, Г.А.Кулкыбаев, М.З.Кой$ыан, Алма-Ата: Казахстан, 1992, в печати).

Полученные результаты исследований используются в учебном процессе на кафедрах патологической анатомии, гистологии

и ортопедической стоматологии медицинского института и Алма-Атинского института усовершенствования врачей, а таете включены в дополнение к учебному пособив "Лабораторные занятия по курсу гистологии, цитологии и эмбриологии" (Под ред. проф. D.И.Афанасьева, Москва: Высшая школа, 1990). На основании проведенных исследований оформлены и получены удостоверения на 3 рацпредложения.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 33 печатные работы.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 216 страницах машинописи и состоит из введения, б глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложения. Работа иллюстрирована 93 рисунками и 52 таблицами. Указатель литературы включает 381 наименование, из них 244 отечественных и 131 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. В соответствии с характером поставленных задач при выполнении настоящей работы был проведен комплекс экспериментальных, гистологических, цитохимических, электронномикроскопических, морфоыетрических, физико-химических, радиоиымунологических и клинико-ыорфологичес-ких исследований.

В экспериментальных исследованиях использовались как белые беспородные, так и крысы линии BAS и Август массой'120-180 г (табл.1). График режима затравки в условиях фосфорного производства и ингаляционного воздействия фосфина и фтористого водорода в специальных камерах НИИ гигиены труда и профзаболеваний МЗ СССР строился на основании графика выхода рабочих

основных профессий печного цеха на работу, т.е. по 4 часа в течение 5 дней в неделю.

Таблица I. Экспериментальные группы животных

Условия эксперимента

I Сроки I Количество (исследования! животных

1. Затравка в условиях печного цеха

фосфорного производства 1-4 мес 24

2. Затравка в условиях фосфорного производства в сочетании с двухразовым орошением полости рта раствором "Арасан"

3. Затравка в условиях фосфорного производства в сочетании с рес-. пиратором "Лепесток-Е"

4. Внутрижелудочное введение масляного раствора желтого фосфора (I иг/кг)

5. Ингаляционная хроническая затравка фосфином (0,45 ыг /м3)

6. Ингаляционная хроническая затрав-

о

ка фтористым водородом (0,22 мг/м ) 1-5 мес

7. Комбинированная ингаляционная хроническая затравка фосфином и фгористш водородом (0,45±

0,22 мг/м3) 1-5 мес 73

1,2 и 4 мес

1,2 и 4 мес

1-4 мес

1-5 мес

64

42

86

22

18

Во 2-й группе для орошения полости.рта был использован специально разработанный Институтом органического катализа и электрохимии АН Казахской ССР, НШ гигиены и профзаболеваний ЫЗ Казахской ССР и Алма-Атинским государственным медицинским институтом раствор "Арасан", обладающий специфическим нейтрализующим действием.

В 3-й группе клетки с опытными животными плотно обтягивались двумя слоями марли, один из которых пропитывался специальным составом, применяемым для респиратора "Лепесток-Е". Замену "респиратора" производили по мере изменения цвета марли.

В 4-й опытной группе, экспериментальным животным с помощью специального зонда вводили внутрижелудочно 3 раза в неделю 1% - масляный раствор желтого фосфора из расчета I мг на кг массы тела.

В специальных экспериментальных исследованиях нами изучалось коррегирующее и модифицирующее действие факторов питания на течение экспериментальной ХФИ и структуру печени. Растущие крысы линии ВАС (243) с исходной массой 50-70 г в течение всего времени содержались на полусинтет;;-еских рационах, моделирующих различную обеспеченность белками и витаминами. В качестве контроля служил рацион, сбалансированный по основным эссенциальным нутриентам (СД). Основным источником белка является 20% казеин, отношение животного белка к растительному 3:1.

Вторая группа животных получала рацион, в котором основным поставщиком белка является пшеничная клейковина, характеризующаяся пониженным содержанием незаменимых аминокислот -лизина, треонина, мотионина (АД). Отношение казеин-клейковина

равно 1:3.

Третья группа получала рацион, отличавшийся от сбалансированной диеты дефицитом витаминов А,Б,С (ДВ).

Четвертая группа животных получала рацион, который сочетал в себе недостаток вышеперечисленных эссенциальных белков и витаминов (АДЦВ).

Пятая группа животных получала рационализированное питание, которое достигалось дополнительным введением витаминов -ретинол ацетата до 7,5 мг/ЮО г диеты, токоферола до 15 мг/ 100 г диеты, витамина С до 200 мг/100 г диеты (ОД).

Всего проведено 3 серии экспериментов. Животные до начала затравки содержались на вышеуказанных рационах в течение двух месяцев. В первой серии животным вводили внутрижелудочно 0,1% масляный раствор желтого фосфора в дозе 3 мг/кг массы тела. Забой животных производился через 12,24 48 часов после введения желтого фосфора (острый опыт). Во второй серии исследовали динамику развития хронической интоксикации желтым фосфором путем интрагастрального введения 0,1% масляного раствора желтого фосфора в дозе 0,3 мг/кг массы тела в течение 15, 30 и 60 дней. В третьей серии моделировали хроническую фосфорную интоксикацию путем интрагастрального введения 0,1% масляного раствора желтого фосфора (0,3 мг/кг массы тела) в течение 4 месяцев. Общий срок нахождения животных на соответствующих рационах составил 6 месяцев. Опытным группам животных 3 серии с целью коррекции полученных изменений вводились зиксорин по 40 мг/кг массы тела в твине - 80, ионол - 100 мг/ кг, эссенциале - 0,7 мг/100 г массы тела.

Отдельная серия опытов была посвящена изучению лечебной и профилактической эффективности ГБ0 при ХФИ. В эксперимен-

тальнкх исследованиях на 157 белых беспородных крысах-самцах массой 140-160 г с Х$й (I мг/кг массы тела) изучалось в специальных камерах воздействие различных лечебных и профилактических курсов ГБО на течение интоксикации. Десять лечебных сеансов ГБО в режимах 0,16, 0,18 и 0,20 МЛа, времени экспозиции 30 и 60 минут проводились ежедневно после окончания 6 ыес. затравки. Профилактический курс ГБО в режиме 0,18 и 0,20 Mi 1а при том же времени экспозиции и числе сеансов осуществлялся в процессе затравки животных по следующей cxewe: один сеанс на 6 дней при 2-х мес. и один сеанс на 12 и 18 сутки при 4-х и 6 мес. затравки желтым фосфором.

У всех подопытных животных в ходе эксперимента определялось общее состояние, изучалась динамика изменения массы тела и визуально определялись макроскопические изменения в зубоче-люстной системе. Умерщвление крыс производилось путем декапи-тации. Кусочки органов и тканей фиксировались в 10% нейтральном формалине, жидкости Карнуа, 4? растворе параформальдегида с последующей дофиксацией 1% 050^. Для гистологического и гистохимического исследования производилась заливка в парафин. Срезы, толщиной 5-7 мкм окрашивались гематоксилином и эозином, по методу Ван-Гизона. Липиды определялись на замороженных срезах при окраске Суданом Ш-1У и судановым черным "К". Для исследования состояния нервных волокон и их окончаний производилась импрегнация замороженных срезов азотнокислым серебром по Бильшовскому-Гросс, состоял..а ретикулиновой стромы печени изучалось с применением методики импрегнации по Футу. Состояние остеоцитов костной ткани изучалось при помощи метода Шморля. Парафиновые срезы также окрашивались ШИ5$-реактивом, альциановым синим и по методу Браше. Все гистохимические реак-

ции проводились с соответствующими контролями О.Пирс, 1962).

Гистоавторадиографические исследования выполнялись совместно со страшим научным сотрудником ЦНИИ АГМИ Урунбаевш С.У. по методике контактных автографов (Н.Д.Грачева с соавт. 1960).

Дня электронномикроскопического исследования объекты обезвоживали и заливали в эпон-аралдит. Ультратонкие срезы контрастировали по и просматривали в электронных

микроскопах J ЕМ-ЮОВ и .УЕМ-ЮОС. Ультраструктурную морфомет-рию проводили на оригинальном устройстве для полуавтоматического подсчета морфометрических параметров печени с фотонегативов (рационализаторское предложение №358 от 14.12.1986).

Для изучения состояния твердых тканей зубов применялась методика изготовления плоскопараллельных шлифов. С целью лучшей сохранности препаратов и улучшения условий их микроскопи-рования было разработано и предложено специальное устройство "Зажим для покровного стекла" (рационализаторское предложение »84 от 15.09.1982).

В экспериментальных исследованиях также изучено содержание кальцитонина и иммунореактивного паратгорыона в крови крыс, подвергавшихся острому (10 иг/кг) и хроническому (I мг/ кг) отравлению желтым фосфором. Острое однократное воздействие фосфина и фтористого водорода в концентрациях 315±25 мг /м3

л

в 980-15 мг/м в течении 90 минут соответственно воспроизводилось в специальных затравочных камерах.

Методом атомно-абсорбционной спектроскопии с использованием кислотного деления тканей изучалось содержание цинка, меди, железа и кальция в. легких, сердце, селезенке, печени, почках и бедренной кости крыс в условиях хронической интоксикации

желтым фосфором, фосфином и фтористым водородом (В.Славин, 1971). Определение содержания микроэлементов проводилось на спектрофотометре kki-l * фирмы Карл Цейс (Иена).

Для инфракрасной спектроскопии и ренгенструхтурного анализа были отобраны образцы ребра, компактной и губчатой части нижней челюсти, эмали зубов, полученных у 7 лиц, контактировавших с фосфором на предприятиях фосфорной промышленности (основная группа) и у 7 лиц не имевших контакта с указанным производством (контрольная группа). ИК-спектры записывались на приборе "Spdco*«/" (Германия) в области 400-4000 см~*. Образцы записывались методом KBt. таблеток. Навески тщательно истирались в агатовой ступке и прессовались в таблетки при

а

давлении (1,2-1,5)-10 IIA в вакууме.

Рентгенструктурный анализ проводился на приборе "Дрон-2" с медным зеркалом анода. Запись производили при напряжении 30 кВ и анодном токе 20 мА, угол измерения от 2 до 45°. Степень образцов определяли по относительной высоте пика 2,62, характеризующего кристалл гидроксиапатита. Аналогичные исследования проведены и на опытной группе животных, находившихся в условиях печного цеха фосфорного производи.ва в течение 3 месяцев.

Клинико-морфологичбское изучение состояния печени у больных ХФИ проводилось в клинике профессиональных заболеваний НИИ гигиены и профзаболеваний МЗ Каз ССР, а также непосредственно в МСЧ 4110 "Фосфор". Полученные кусочки ткани печени после ее биопсии от 44 больных ХМ исследовались также как и экспериментальный материал. Для выявления поверхностного антигена гепатита В использовали метод В.Т.$>£;к.«Ла в оригинальной прописи (1973). Морфометрическое исследование биоп-

татов проводилось при помощи окулярной сетки Г.Г.Автандилова (1973).

Для оценки роли гормональных нарушений в механизмах развития интоксикации определялась,с применением импортных и отечественных радиоиммунологических наборов, концентрация гормона роста, АКТГ, тиреотропного гормона, .тироксина, трийодтиро-нина, альдостерона, кортизола, кальцитонина и паратгормона в крови у 94 рабочих с различным стажем работы и В6 больных Х£И. Контрольная группа из 137 человек не имела контакта с фосфорным производством.

Объектом исследования служили также мазки-отпечатки слизистой оболочки щеки и нижней губы, взятые у 62 -рабочих фосфорного производства с различным стажем работы от I до 20 лет. В зависимости от стажа работы они были разделены на 4 группы: до 5 дет, от 5 до 9 лет, от 10 до 14 лет и саыше 15 лет. Мазки-отпечатки окрашивались по Романовскому-Гимза, на 5Н-группы белков по Барнетт и Зелигман О.Пирс, 1962). Количество слу-щенных эпителиоцитов и эмигрировавших лейкоцитов подочитывалось в 300 полях зрения. 3 препаратах окрашенных по Романовс-кому-Гимза при помощи автоматизированной системы СИ-2 производился морфометрический анализ эпителиоцитов. Содержание ЬН-групп белков определялось по показателю оптической от, с. мости при лазерной фотометрии на этом же приборе. В качестве контрольной группы аналогичные исследования проведены у 28 рабочих Чимкентского завода "Пресс-автоматов". Ультраструктура дентина и эмали изучалась методом одноступенчатых реплик, оттененных углем с поверхности скола однокоряевых интактных зубов (М.Г.Бушан, 1979, Г.Н. Пахомов, 1962).

У 25 рабочих с различным стажем работы и больпнх ХШ

производилось изучение с применением системы СИ-2 морфомет-рических и цитохимических параметров нейтрофильных грануло- . цитов.

Обработка полученных статистических результатов исследований проводилась с использованием микрокалькулятора МК-56 с применением разработанных совместно с Толыбековым A.C. и Кузнецовым СЛ. программ, приведенных в учебном пособии "Основы программирования и использования микрокалькуляторов в биологии и медицине" (Алма-Ата, 1989). 4

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИИ И ИХ ОБСУВДНИЕ

Экспериментальное изучение характера органопатологии при длительном воздействии желтого фосфора показало, что наибольшие морфологические изменения наблюдаются в ткани печени. У животных, к 3-4 мес, отмечено развитие и формирование структурных изменений, которые можно характеризовать как ге-патоз, гепатозо-гепатит и хронический персистирующий гепатит. Несмотря на длительность действия токсического агента редко удается наблюдать активный характер гепатита. Такое разнообразие морфологических картин поражений печени связано, прежде всего, с индивидуальной чувствительностью животных к желтому фосфору.

Жировая дистрофия гепатоцитов является одним из ведущих признаков фосфорной интоксикации. В динамике можно наблюдать развитие мелко-, средне- и кр., пнокапельной жировой дистрофии гепатоцитов, которая в начале (1-2 мес) проявляется в виде очаговой формы и к 3-4 мес приобретает зональный характер с формированием мелких жировых кист.

В морфогенезе жировой дистрофии необходимо отметить и

топографические особенности ее развития. Накопление липидов происходит в гепатоцитах перипортальной зоны и постепенно в динамике эксперимента распространяется в среднюю и центральную зоны дольки печени. Вместе с тем, при жировом гепатозе, большая часть поврежденных гепатоцитов локализуется в интер-медиарной зоне. В перипортальной зоне, число гепатоцитов, сохранивших структуру и находящихся в состоянии гипертрофии больше, чем в других отделах дольки.

При электройномикроскопическом исследовании в гепатоци-тах отмечается в динамике эксперимента гиперплазия агрануляр-ной эндоплазматической сети, увеличение липидных включений и лизосом, просветление матрикса, деструкция крист и набухание митохондрий. Наряду с этим отмечены ультраструктурные признаки некробиоза и некроза гепатоцитов. Наблюдается сегрегация и вакуолизация цитоплазмы, разрыв цитолеммы и свободное расположение органелл клеток в синусоидальном пространстве. На билиарном полюсе гепатоцитов выявляются признаки застоя желчи, просветы желчных канальцев расширены, в них можно наблюдать слущеиные микроворсинки. В таких гепатоцитах отмечены дегрануляция и дислокация профилей и цистерн эндоплазматической сети, редукция органелл и увеличение числа лизосом и фа-голизосом, резкое снижение содержания гранул гликогена в цитоплазме. Деструктивно-дистрофические процессы сопровождаются снижением содержания РНК и гликогена в гепатоцитах.

Морфометрическое исследование органелл показывает, что ХФИ приводит к увеличению площади агранулярной эндоплазматической сети, липидов, средних размеров митохондрий и лизосом. Б восстановительный период отмечена обратная динамика некоторых из указанных показателей.Однако суммарная площадь эндоплаг

магической сети к липидньзс включений, средние размеры лнзосом остаются увеличенными. Функциональное напряжение аппарата де-токсикации в клетках сохраняется, на это указывает гиперплазия гладкой эцдоплазматической сети.

Таким образом, главной морфогенетической особенностью ХФИ, подтверждаемой гистохимическими, ультраструктурными и морфометрическими исследованиями, является развитие и прогрес-сирование жировой дистрофии гепатоцитов. Топографические особенности локализации жировой дистрофии гепатоцитов в пределах дольки печени указывают на избирательное действие желтого фосфора на определенные структурно-функциональные зоны. Вероятно, это связано с тем, что в перипортальной зоне и в норме происходит активный обмен и элиминация липидов. Структурная й функциональная гетерогенность популяции гепатоцитов различных зон дольки печени является тем ({актором, который определяет морфогенез жировой дистрофии при хронической фосфорной интоксикации.

Гистоавторадиографические исследования позволили установить усиление пролиферативной активности эпителия ростковых зон до показателю индекса меченых ядер эпителиоцитов базаль-ного слоя щеки и языка (табл.2).

Таким образом, физиологическая регенерация эпителия ротовой полости в условиях хронической интоксикации усиливается. В различных участках слизистой ротовой полости наблюдается синхронизация этого процесса в различных клеточных популяциях эпителия. Ускорение физиологической регенерации и утолщение эпителиального пласта, по нааему мнению, являются морфофуня-циональными механизмами защиты и адаптация при поступлении ядоа через ротовчю полость.

Таблица 2.

Синтетическая активность ядер эпителиоцитов слизистой оболочки языка, щеки и десны у крыс при хронической интоксикации желтым фосфором (X - х )

Срок ! Индекс меченых ядер эпителиоцитов базального

интоксика-1 слоя (%) __

цйи, мес ! языка | щеки | десны

1 8,8±0,3 8,1±0,3 8,1±0,2

2 П,9±0,4* 10,7*0,2* 9,7±0,4 3. Ю,1±0,2* 9,1*0,2* 8,8*0,2 4 8,7*0.4 _ • 8,5*0,3 8,4*0,3

Контроль 8,6*0,2 8,0-0,3 7,7*0,5

х - достоверно по отношению к контролю (Р<0,05).

В последние годы большое значение придают нарушению нервной регуляции в условиях ХФИ (Белоскурская 1'.И. с соавт. 1980; Бердыходжин М.Т. с соавт. 1986, 1988). Нами обнаружены выраженные реактивно-дистрофические и деструктивные изменения нервно-рецепторного аппарата слизистой полости рта. И крупных нервных стволах слизистой языка обнаружены многочисленные ва-рикозности по ходу нервных волокон с появлением вакуолей. Местами аксоны распадались на отдельные фрагменты и мелкие зерна. Отмечается неравномерная импрегнация по ходу нервных стволов и осевых цилиндров. Расположенные в толще языка внутримышечные нервные волокна и нейро-мышечные окончания очень сильно импрегнируются серебром. Концевые терминали в виде колечек и петелек подвергаются вздутиям и приобретают неправильную, иногда причудливую, форму. В отдельных случаях терминали мионевральных синапсов распадаются.

Ультраструктурный анализ показал вываленные нарушения структуры свободных нервных окончаний. Отмечалось стираниз контуров миелиновкх оболочек, осевые цшшндрн выглядели электронно-прозрачными. В швановспих плетках каблэдалось набухание митохондрия, деформация цистерн зндоплазаатичсской сети, в цитоплазме нарастало число лизосом к :фупных фаго-дизосом. Появились сильно вакуолизированныз и распадашцкеся клетки нейроглии с вырагекноП фрагментацией отростков.

Экспериментальные исследования подтверждают существование морфологических изменений реактивно-дистрофического характера со стороны нейро-рецепторного аппарата слизистой оболочки ротовой полости, которые могут служить структурной основой для описанных в литература изменений состояния различных видов чувствительности в полости рта у рабочих фосфорного производства (Рузуддинов С.Р., 1983).

На.фоне известных стереотипных патологических и приспособительных процессов в желудке и тонкой юшке при ХФИ (Стре-люхина H.A., 1982, 1985) нами обнаружено увеличение числа бокаловидных клеток в начале эксперимента (1-2 иве) на ворсинках и криптах слизистой оболочки тонкой кивки. Повреждающий эффект желтого фосфора сопровондается изменением тонкого строения эпителиоцитов. Ультраструктурныа исследования указывают на нарушение целостности апикального полюса эпителиоцитов ворсинок. Отмечена деструкция цитодекаы, сдущиванне и уменьшение числа микровореннок на апикальном полюсе эпителиоцитов. Во всех клетках отмечено усиление признаков секреторного процесса. В части -эпителиоцитов ворсинок наблюдается укорочение и разрежение ынвроворскнок, набухание эндопаагма-тнческой сети и митохондрий, вакуолизация цитошагма.

Гиперсекреция слизи эпителиоцитами ворсинок и увеличение числа бокаловидных клеток как в криптах, так и в ворсинках представляет собой включение местных механизмов защиты и компенсации, суть которой заключается в создании барьера для уменьшения проникновения через стенку тонкой кишки токсического агента.'

В поджелудочной железе при ХФИ на фоне дистрофии и нарушении кровообращения отмечается угнетение экзокринной активности панкреоцитов. В них снижено содержание НИ и зимо-генного материала.

Ингаляционное действие фосфина приводит к зныгательньм изменениям в слизистой ротовой полости и ткани печени. Менее выраженные морфологические изменения, преимущественно компенсаторно-приспособительного характера, отмечаются в зубах, желудке, тонкой кишхе и поджелудочной железе.

Наши электронно-микроскопические исследования позволяют раскрыть значение ультраструктурных изменений слизистой оболочки в некоторых звеньях морфогенеза токсического действия фосфористого водорода. В процессе развития интоксикации поражаются клетки всех слоев эпителия, начиная с поверхностного, для которого наиболее характерно изменение процесса ороговения. Неороговввиие поверхностные клетки эпителия усиленно отторгаются. Очевидно, отторжение клеток связано с нарушением целостности структур межклеточной фиксации - десмосом. Сами десмосомы подвержены деструкции - свидетельством этого служит часто наблюдаемая гомогенизация межмембранного слоя. Смещение клеток вследствие нарушения межклеточных связей и развития отеге обусловливает расширение межклеточных пространств. Явления десквамациц. .теток эпителия и повышенная миграция

лейкоцитов из слизистой через эпителий в ротовую жидкость имеют общие морфогенетические механизмы. .

Морфологические изменения базального эпителия проявлялись резким полиморфизмом ядер клеток, пикнозом ядер даже в недифференцированных клетках. Появлялись клетки атипичного строения; в их цитоплазме много не собранных в пучки фибрилл, а в ядрах обилие конденсированного хроматина.

В баэальном слое эпителия, так яв как и в других слоях, расширены межклеточные пространства; при этом между прилегающими к базальной мембране клетками чаще сохранены десыосомы. Есть основания полагать, что причиной явлений, наблюдаемых в базальном слое, служит воспалительный отек, в отличие от слоя поверхностных клеток, в котором описываемые изменения могут быть связаны с деструкцией структур взаимной фиксации клеток. Характерно, что даже молодым клеткам базального слоя присуца признаки инволюции, заключающиеся в просветлении я фрагментации крист митохондрий, появлении множественных очагов сегрегации, уплотнении и лизисе свободных рибосом в полисом.

Во всех исследованных капиллярах слизистой оболочки щеки и десны обнаружены ультраструктурные избиения. В одних случаях эндотелий капилляров подвержен дистрофическим, а порой деструктивным изменениям; на многих участках истончены базальнне слои, а на некоторых - они отсутствовали. Вместе с тем множественные пиноцитозные пузырьки (а иногда н крупные эакуоли) в цитоплазме свидетельствуют о повышении активности транспорта веществ через стенки капилляров.

Длительное ингаляционное действие фосфина не приводит к глубоким нарушениям структуры печени крыс, как это было отмечено при действии желтого фосфора. Морфологические (белковая

н жировая дистрофия), ыорфометрические и ультраструктурные изменения в ткани печени тем не менее, указывают на развитие фосфорной интоксикации.

Ингаляционная затравка фтористым водородом в морфологических проявлениях несколько отличалась от известных моделей фтористой интоксикации (Авцын А.П., Жаворонков A.A., 1981; Айтбаев Т.Х. 1984, 1986). Микроскопическое исследование эубо-челюстных блоков показало выраженное нарушение структуры твердых тканей зубов н костной ткани нижней челюсти. Крошение эмали и отторжение эмалевых призм сопровождается дезорганизацией сдоя амелобластов в резцах н одонтобластов в молярах, увеличением и неравномерным расширением слоя предентина, избыточным отложением интерглобулярного дентина. В пульпе зубов отмечено полнокровие кровеносных сосудов с перикапиллярным отеком стромы.

. В костной ткани нижней челюсти отмечалось извращение процессов минерализации. Это выражалось в пестроте строения кости за счет чередования гипо- и гиперминерализованных участков костной ткани. Деструкция и фрагментация отростков остеоцитов в местах остеолиза сопровождались формированием молодых остеоидных структур с замурованными в них новыми генерациями остеоцитов. Мозаичному характеру строения костной ткани способствовало обилие линий склеивания.

В основе указанных изменений, по нашему мнению, лежит прежде всего нарушение процессов дентиногенеэа, амелогенеза и минерализации, которые связаны между собой по конечному результату - формированию структур, способных осуществлять обычные физиологические функции зубочелюстной системы.

При изучении других тканей и органов установлено, что

морфологическую основу действия фтористого водорода составляли преходящие нарушения ыикроциркуляции в мягких тканях ротовой иолостн, гелудхе, тонкой кишка, подаелудочноЯ гелеза и дистрофические, компенсаторно-приспособительные и деструктивные изменения в ткани печени (гепатоэ), которые в динамике имеют тенденцию прогрессировать. Рогенераторныо процессы в печени отличаются слогаостью и разнообразием своих струп-турных проявлений.

Комбинированное ингаляционное дейстзие фосфина и фтористого водорода вызывает развитие воспалительно-деструктивных изменений в ткани легких. Грубые нарушения структуры легких не наблюдаются при их раздельном действии. ОтмаченныП ({акт ■ связан с ингаляционным путем поступления и взаимным усиленном (синергизм) токсического действия двух газообразных соединения.

Аналогичное усиление эффекта наблюдается и при изучении структуры твердых тканей зубов и аостноЯ ткани нгаснеЯ челюсти. Характер и степень выраженности патоморфологических изменений при комбинированном действии значительно превосходит пх раздельное воздействие на организм животных.

Однако морфологическое, гистохимическое ..сследование состояния мягких тканей показало, что в эпителиальной и соединительной ткани патологические изменения сходны с теми, которые были выявлены при действии одного фосфина. В данном случав взаимного усиления токсического действия на наблюдается.

Комбинированное воздействие фосфина и фтористого водорода приводит к усилению общетоксического воздействия указанных соединений на печень, которое выражается в глубоких дистрофических и некробиотических изменениях гепатоцитов (гепатоз), а также торможении восстановительных процессов в них.

Желтый фосфор, действуя на желудочно-кишечный тракт, приводит к системному поражению пищеварительного аппарата. Необходимо отметить, что действие фосфора и фосфина на мягкие ткани полости рта носит однонаправленный характер. Хроническая интоксикация фтористым водородом оказывает на мягкие тка-ти полости рта и желудочно-кишечный тракт слабое воздействие по сравнению с желтым фосфором и фосфином.

В наших экспериментальных исследованиях по степени тяжести поражения печени токсические вещества располагаются в следующем порядке: желтый фосфор, фггористый водород и фосфин. Вероятно, существует определенная зависимость между степенью напряженности механизмов интоксикации и внутриклеточной регенерации, формирующих те или иные морфологические картины поражения ткани печени.

Проведенные дополнительные исследования состояния гормональной регуляции минерального обмена, спектрального анализа и микроэлементного состава костной ткани позволили получить новые данные, объясняющие некоторые стороны действия неорганических соединений фосфора и фтора на организм животных и человека.

Показано, что острая интоксикация желтым фосфором и фосфином приводит через 24 и 48 часов к снижению уровня им-мунореактивного паратгормона в крови жияотних. Концентрация же паратгормона повышается у крыс, подвергавшихся действию фтористого водорода. Однако, хроническая интоксикация им не оказывает влияния на содержание паратгормона (табл.3,4).

Снижение уровня иммунореактивного паратгормона при острой интоксикации желтым фосфором и фосфином указывает на выраженное общетоксическое их действие, приводящее к повреж-

Таблица 3.

Содержание паратгормона и кальцитонина в сыворотке крови крыс при острой интоксикации желтым фосфорои, фосфиноы и фтористым водородом

Группы ! Кальцитонин ! Паратгормон

ь

животных сут(х*х) {2 сут.(Х-х) ¡1 сут.(Х*х)}2 сут.(Х*х)

ЯелтыЯ ^ .

фосфор 39,71*1,63* 44,27*9,12я 2,24*0,09 2,41*0,12

5осфин 282,00*21,15*90,33*8,93 2,38*0,19 2,32*0,08

Фтористый , _

водород 94,53*7,52- 81,85*11,63 6,01*0,23* 5,78*0,17*

Контрольная

группа 77,33*3,66 2,75*0,24

я - достоверно по отношению к контрольной группе (Р<0,05-0,01)

Таблица 4.

Содержание паратгормона и кальцитонина в сыворотке крови крыс при хронической интоксикации фосфином и фтористым водородом

Гр'.'г;"^ ! Кальцитонин ! Паратгормон яр I

»ивотных |1 ыес(Х*х) )3 мес(Х*х) }1 мес(Х*х) |3 мес(Х*х)

Фосфин 131,75*3,99* 106,86*9,49* 2,68*0,17 2,41*0,14

Фтористый . „ .

водород 67,22*5,20 55,17*1,24* 2,44*0,21 2,27*0,17

Контрольная

группа 77,33*3,66 2,75*0,24

а - достоверно по отношению к контрольной группе (Р<0,05-0,01).

Таблица 5.

Содержание гормонов гипофиза, надпочечников, щитовидной и паращктовидной гелез в сыворотке крови рабочих с различным стажем работы и больных ХЕГ (Х±х).

Гормоны

•Рабочие со.Рабочие со ¡станем ра-1стажем ра-¡боты до 10 боты более ¡лет 10 лет

Группы обследованных

Контрольная группа

Гормон роста,

Тиреотропный гормон

АКТГ

Альдостерон,

Кортизол, нмоль/л

Тироксин, нмоль/л

Трийодтиро-нин,нмоль/л

Кальцитонин, Паратгормон,

2,540,2

80,2±6,1 о,ез±о,1

1,2-0,2 1,7±0,2 2,8±0,9

1,840,1 2,240,2 2,8±0,9

38,349,6 38,3±9,2 31,548,7

113,2-14,6 225,4^19,9х 126,046,7

311,3427,2 335,0^14,2 305,0417,4

81,7±4,4 78,8±6,6 85,045,9

1,0±0,1 1,0±0,1 1,340,4

75,044,4* 35,6-3,8й 23,942,0

0,5^0,03 0,6±0,04 0,740,10

ж - достоверно по отношению к контрольной группе СРс0,05-0,01).

дению механизмов эндокринной регуляции минерального гомеоста-эа. Действие фтористого водорода приводит.* повышению на первые сутки острой интоксикации и уровня в крови кальцитонина. Возможно, увеличение концентрации кальцитонина связано с компенсаторной реакцией на гиперкальциемический эффект паратгор-мона (Авцын A.II., Жаворонков A.A., 1981; Зельцер U.E. с соавт. 1991).

Хроническое действие фтористого водорода не вызывает таких эффектов. Содержание паратгормона не превышает его показателей в крови у животных контрольной группы. Однако, к 3 мес эксперимента отмечается снижение уровня кальцитонина в опытной группе, тогда как фосфин оказывает совершенно противоположное действие (табл.4).

Сравнение острого и хронического воздействия фосфина на уровень кальцитонина показывает его однонаправленность воздействия. Обращает на себя внимание отсутствие изменений при этом в содержании имыунореактивного паратгормона. Механизм подобного ответа гормонов, регулирующих фосфорно-кальциевый обмен не известен. Вероятно, это связано с тем, что хроническое действие фосфина не приводит к столь значительна! нарушениям структуры минерализованных тканей, как это наблюдается при действии фтористого водорода (Токарь В.И. с соавт. 1989).

Нами показано, что при комбинированном действии фосфина и фтористого водорода происходит уменьшение содержания кальция в бедренной кости и увеличение в почках. Хроническая интоксикация желтым фосфором увеличивает содержание цинка я железа з бедренной кости, а уровень кальция и меди существенно не меняется.

Известно, что фториды при действии на организм резко

увеличивают содержание кальция в почках, что связано с выведением его с мочой (Окунев В.Н.,с соавт. 1987). Аналогичные данные, полученные нами при комбинированном действии фосфина и фтористого водорода, несомненно, указывают на этиологическую роль фтористого водорода в этих процессах;

Проведенные нами физико-химические исследования состояния зубов, нижней челюсти и бедренной кости у животных, находившихся в течение 3 мес в условиях фосфорного производства »

показали, что имеются существенные различия на ИК-спектрах'в

о

области колебаний РО^ -иона. Они указывают на нарушение симметрии этого иона относительно содержания карбонат-иона. Изучение соотношений фосфатов, амидов и карбонатов показало, что содержание фосфатов в зубах повышено по отношению к ами- ■ дам и карбонатам. В нижней челюсти и бедренной кости отмечается обратная зависимость. Действие комплекса гоксических веществ в условиях производства приводит к изменению химического состава минерализованных тканей.

Ультраструктурное исследование реплик эмали и дентина у • рабочих с длительным стажем работы (более 5 лет) показало рыхлое расположение эмалевых призм и кристаллитов эмали. В дентине наблюдается облитерация дентинных канальцев, снижение мперализов^нности околоканальцевого дентина. Нами отмечены также изменения состава и структуры органической фракции (белков и липидов) минерализованных тканей, которые приводят к нарушению процессов кристаллизации.

Исследование содержания гормонов показало, что у больных Х-1Л и рабочих со стажем работы более 10 лет концентрация им-мунореактивного паратгормона в крови остается неизменной на фоне достоверного повышения уровня кальцитонина (табл.Ь).

Снижение содержания тиреотропного и соматотропного гормонов указывает на изменение функции гипофиза. Вероятно, активация С-клеток щитовидной железы является результатом компенсаторно-приспособительных реакций организма, направленных на поддержание минерального гомеостаза.

Роль факторов питания в патогенезе фосфорной и фтористой интоксикации известна (Кулкыбаев Г.А., 1990; Мамырбаев A.A., 1986). Однако, модифицирующее морфогенетическое действие незаменимых аминокислот и витаминов А,Е,С на структуру печен$ изучено недостаточно.

Анализ полученных результатов показал, что при разнохарактерном питании в печени развиваются нарушения ее балочного строения, полнокровие центральных вен и синусоидов, изменения тонкой структуры гепатоцитов. Напротив, у крыс, содержавшихся на обогащенной витаминами диете морфологических изменений не выявлено.

При остром отравлении желтым фосфором на фоне белково-витаминной недостаточности в печени отмечаются выраженные структурные изменения, чем у животных, не имеющих такого дефицита в рационе питания. Можно считать доказанным, что дефицит незаменимых аминокислот и витаминов А,Е,С способствует снижению устойчивости гепатоцитов к действию токсическо1 j вещества.

При изучении влияния обогащенных диет на структуру печени при острой интоксикации показано, что в гепатоцитах'патологические процессы носят менее выраженный характер как в качественном, так и в количественном отношении. Сходные в целом морфочогические изменения были получены и при изучении состояния печени животных с Х5И на фоне разнохарактерного

питания. Рационализация питания путем обеспечения сбалансированности рациона, обогащения витаминами А,Е,С и добавления пищевых огрубей при фосфорной интоксикации приводит к позитивным сдвигам. К концу эксперимента отмечается пролиферация органелл гепатоцитов: эндоплазматической сети, митохондрий, комплекса Гольджи. Вероятно, действие факторов питания создает условия на уровне клеточных структур для лучшей устойчивости к токсическому действию желтого фосфора на организм животных путем усиления компенсаторно-приспособительных процессов и создания более высокого уровня адаптации. Это предположение подтверждается и данными литературы (Алдашев A.A. с соавт. 1966, Бакалян Л.А., 1988).

Таким образом, модифицирующее действие факторов питания заключается, по нашему мнению, в повышении уровня устойчивости к действию токсических агентов, когда в динамике интоксикационного процесса создаются лучшие функционально-морфологические условия для метаболизации и детоксикации ксенобиотика.

Известно, что при разработке и применении профилактических и лечебных мероприятий необходимо проведение морфологических исследований для выяснения структурных основ их положительного действия. В экспериментальных исследованиях ж на производстве определена эффективность профилактического полоскания полости рта раствором "Арасан" и респиратора "1епесток-Е". Показано, что морфологический механизм их положительного действия связан со снижением в динамике наблюдения структурных изменений как в тканях ротовой полости, так и в других внутренних органах. У рабочих, применявших полоскание полости .рта раствором "Арасан" отмечено уменыпе-

ние воспалительных изменений в ротовой полости. Миграция лейкоцитов в ротовую полость резко снижалась.

При применении респиратора у животных отмечается более легкий характер поражений печени, отсутствуют воспалительно-некротические процессы в тканях полости рта.

Изучение эффективности лекарственных препаратов зилсо-рина, ионола и эссенциале проводилось на модели хронической фосфорной интоксикации. Учитывая гепатотропность желтого фосфора, основное внимание было обращено на динамику морфологических, ультраструктурных и морфометрических изменений в печени. Наибольная сохранность структуры печени наблюдалась при совместном применении ионола и зиксорина. Меньший эффект имеет их раздельное применение. Препарат эссенциале уменьшат несколько выраженность жировой дистрофии, но не оказывал особого гепатопротективного действия. Вероятно, такое действие указанных препаратов на течение Х<М связано с их известными антиоксидангыми и другими свойствами (Кулкыбаев Г.А. 1Ус37, 1990; Карабалин С.К. 19138).

В механизмах развития фосфорной интоксикации определенная роль отводится гипоксии органов и тки..ей. Одним из методов эффективного лечения и профилактики указанного состояния является гипербарическая оксигенация (Орынбаев Т.О. с соавт. 1964, 1980,). Однако, морфологический механизм эффективности применения ГШ при ХФИ не был изучен.

Совместно с сотрудниками бароцентра (г. Чимкент) в экспериментальных и клинических исследованиях было установлено, что лечебное и профилактическое действие ГБО положительно сказывается на динамике морфологических изменений в'органах и тканях животнг.'с :!..ХФИ. Установлено, что нарушение крово-

обращения в микроциркуляторноы русле, дистрофия и некробиоз клеток, повреждение их органелл приводят к нарушению струк-турцых основ физиологической утилизации кислорода при ХФИ. Надо думать, что гипоксия поддерживает и усугубляет течение хронической интоксикации.

Использование различных режимов ГШ (0,16, 0,18 и 0,20 МПа) в количестве 10 сеансов и времени экспозиции 30 и 60 мин оказывает выраженное лечебное и профилактическое действие на течение и степень патологических изменений в печени, желудке, тонкой кишке, миокарде и почках при ХФИ. Причем, применение ГБО для профилактики развития ХФИ с морфологических позиций более эффективно, чем его лечебное действие. Возможно, что раннее включение гипербарического кислорода в механизмы возникновения и становления интоксикации приводит к значительной интенсификации компенсаторночйриспособитель-ных реакций на всех уровнях, включая внутриклеточный.

Количественные цитохимические методы исследования с применением морфометрии позволяют получить объективную информацию о структурно-функциональном состоянии высокоспециализированных клеток организма человека. Использование автоматизированных систем анализа и обработки изображений позволяет значительно сократить сроки научных исследований и по- . высить их объективность.

В качестве объектов исследования были взяты нейтрофиль-ные лейкоциты периферической крови и эпителиоциты слизистой оболочки ротовой полости. Оценка состояния неспецифической резистентности организма человека в условиях действия комплекса вредных факторов фосфорного производства производилась по уровню содержания в нейтрофильных лейкоцитах канионных

белков (Пигаревский В.Е., 1978). Повышенные показатели содер-. аания катионных белков по показателю оптической плотности отмечены как у рабочих с различным стажем работы, так и у больных ХФИ (табл.б). У рабочих со стажем работы до 5 лет и от 5 до 9 лет концентрация катионных белков в цитоплазме увеличена по сравнению с группой сравнения на 52 и 43Í. Высокие показатели оптической плотности катионных белков отмечены у рабочих со стажем свыше 10 лет по отношению к двум другим стажевым группам и группе сравнения. Но наиболее высокие^по-казатели содержания катионных белков имели рабочие, которым был поставлен диагноз хроническая фосфорная интоксикация - . 0,342¿0,001.

Таблица 6.

Оптическая плотность катионных белков в цитоплазме нейтрбфильных лейкоцитов у рабочих фосфорного производства и больных ХФИ (X - х).

Группы обследованных !Показатели оптической плотности

Рабочие со стажем работы:

до 5 лет 0,167 ± 0,003*

5-9 лет 0,158 ± 0,005*

свыше 10 лет 0,247 ± 0,016*

Больные ХФИ I и П степени 0,342 i 0,001*

Группа сравнения 0,110 - 0,015

* - достоверно по отношению к группе сравнения (Р<-0,05).

Обнаруженные колебания содержания катионных белков в лейкоцитах периферической крови рабочих и больных ХФИ указывали на определенные изменения их функциональной активности. Для изучения диагностической ценности выявленных фактов были

проведены углубленные морфометрические исследований структурно-функционального состояния нейтрофильных лейкоцитов.

Снимки клеток сканировались на установке С1Л-2 в прямоугольной системе координат по специально разработанным компьютерным программам. Размер стороны квадрата - 7,68 мкм, шаг сканирования -30 мкм. Определялась диагностическая ценность 6 выборочных характеристик: центра распределения; средне-квадратического отклонения; коэффициента вариации; коэффициента ассиметрии; коэффициента эксцесса и характеристики формы. Обследованные были разбиты на 5 групп (табл.6). Для каждой из этих пяти групп для ядра и цитоплазмы отдельно рассчитывались средние значения б признаков, перечисленных выше. В результате проведенного анализа установлено, что с помощью 3 параметров (центра распределения, среднеквадратичес-кого отклонения и коэффициента эксцесса) можно эффективно и достаточно надежно классифицировать больных и здоровых с помощью линейного решающего правила (Воинов В.Г., 1990).

Количественная морфометрическая и цитохимическая (¿Н— группы кератина) оценка морфофункционального состояния клеток эпителия слизистой оболочки губы и щеки показала, что эти показатели можно использовать в качестве диагностического теста, указывающего на нарушение процессов кёратиниза-ции при действии вредных факторов фосфорного производства (табл.7).

В клинической практике подозрение на гепатит или необходимость уточнить его форму служат наиболее частым показанием для проведения пункционных биопсий. При исследовании биоптатов от 41 больных ХМ и 3 лиц с остаточными явлениями ХФИ морфологически хронический гепатит (все его формы) под-

таодица /.

Ыорфо- и циуофотометрические параметры эпителиоцитов слизистой оболочки щёки и губы у рабочих фосфорного производства (X * х)

Стаж работы, лет

Площадь цитоплазмы

щеки

!

губы

.1 Средняя оптическая плотность

щеки

губы

«о

До 5

5-9

10-14

Свыше 15 лет

Контрольная группа

3152,28*91,28 3109,77*72,77 3089,02*82,15 2952,10*78,32

3352,37*71,22

2930,15*85,71 2807,95*72,37 2888,45*86,41 2762,18*77,50

2821,51*88,13

0,198*0,005й 0,220*0,005* 0,219*0,005* 0,221*0,003*

0,176*0,005

0,188*0,003* 0,186*0,005 0,195*0,004* 0,188*0,005

0,170*0,004

я - достоверно по отношению х контрольной группе (Р<0,05)

тверждаатся в 26 случаях. Дистрофические изменения гепато-цитов без признаков воспаления определяются в 18 случаях (40,556).

У больных ХФИ с клинико-лабораторными признаками поражения печени на первом месте по частоте диагнрстированных с помощью биопсии оказался хронический портальный гепатит. Наоборот, у больных ХФИ без признаков поражения печени на первом месте стоит лобулярный гепатит. В обоих группах довольно высокий процент составляют дистрофические изменения в паренхиме печени. Эти данные убедительно подтверждают известные в клинической гепатологии факты о том, что динамика морфологических изменений при хроническом гепатите зависит как от вида его, так и от некоторых особенностей сочетания процессов повреждения печени с компенсаторно-приспособительными изменениями в ней.

На основании собственных комплексных морфрлогических исследований биоптатов печени больных с хронической фосфорной интоксикацией нами совместно с канд.меднаук С.К.Кара-балиным разработана и предложена клинико-морфологическая рабочая схема-классификация хронических токсических поражений печени комплексом вредных химических факторов фосфорного производства. В основу ее положены известные в клинической гепатологии принципы классификации (Блюгер А.Ф. с соавт. 1980, 1984; Серов В.В. с соавт. 1986, 1989). Можно выделить и рекомендовать для практического применения три клинико-морфологических типа токсических гепатитов, развивающихся у больных ХФИ: хронический токсический активный; хронический токсический персистирующий; хронический токсический лобулярный.

Несмотря на некоторую условность, связанную с тем, что при ввделении токсических гепатитов в одном случае учитывается активность и характер течения процесса (активный, персисти-рующий), а в другом только его локализация в пределах дольки печени (лобулярный гепатит), предлагаемая классификация будет способствовать установлению взаимопонимания между клиницис-тами-профпатологами и практическими врачами-гепатологами.

Жировая дистрофия и гепатоз, выявляемые при биопсийной диагностике у больных ХФИ, не подтверждая клинического дааг-ноза хронического гепатита, тем не менее будут способствовать правильному рациональному выбору терапии и прогноза профессионального заболевания.

Ранее нами показано, что в мягких и твердых тканях ротовой полости обнаруживаются структурные изменения, указывающие на развитие дистрофических и хронических воспалительных процессов. Анализ полученных данных и их клинико-морфо-логическое сопоставление с известными фактами поражений тканей ротовой полости позволяет нам рекомендовать клинико-диагностическую классификацию поражений зубочелюстной системы у рабочих фосфорных производств (табл.9). Указанные морфологические изменения, характерные для определенных стадий развития ХФИ, могут быть использованы как в целях диагностики, так и для правильной и структурно обоснованной классификации поражений зубочелюстной системы у рабочих фосфорного производства.

Предлагаемая нами схема морфогенеза поражений твердых тканей зубов позволяет объяснить некоторые стороны механизма ■ воздействия фосфорных и фтористых соединений на организм человека (рис.1).

Таблица 9.

Классификация поражений зубочелюстной системы у рабочих фосфорных

производств

I стадия - легкая (началь-1 ная)степень поражения - I

11 стадия - средняя степень 1 поражения (умеренно выраженная ! степень интоксикации) !

Ш стадия - тяжелая степень поражения (выраженная степень интоксикации)

6

• ' Дистрофические и некро-биотические изменения в слизистой оболочке полости рта, деструкция отдельных нервных окончаний. Гиперпластические очаговые изменения многослойного плоского эпителия. Очаговая потеря структуры эмалевых призм.

Морфологические изменения

Структурные изменения, характерные для воспалительных процессов в слизистой оболочке, слюнных железах,периодонтита, пародонтоза, лейкоплакии. Преобладание тяжелых форм поражений. Очаговое откалывание призм и нарушение кристаллической структуры эмали, облитерация дентинных канальцев. Дистрофические и некробиотические изменения нервных окончаний.

Выраженные структурные изменения, характерные для вялотекущих гнбйно-некроти-ческих процессов в костной ткани ("фосфорный некроз").

ЭМАЛЬ

I

Рыхлое расположение эмалевых призм, сужение и расширение межпризменных пространств, заполнение их кристаллами гидрооксиапатита

Нарушениеккристали-ческой структуры эмалевых призм. Деструкция и крошение эмалевых призм в поверхностном слое эмали.

Очаговые повреждения и отхождение эмалевых призм. Дефекты эмали распространяются вплоть до эмалево-дентин-ного соединения.

Р HP PHg

Повышение содержания Р в минерализованных тканях зубов и изменение молярного qooTHomeHHfl Са/Р.

Д Е!ГТ И Н

I

Сужение и облитерация дентинных канальцев. Нарушение минерализации дентина. Извращение и нарушение дентино-генеза.

I

Расширение зоны перитубулярного дентина. Избыточная продукция слабоминерализованного заместительного дентина.

Нарушение симметрии и ослабление внутри-кристаллических связей, образование

Разрушение структуры апатита эмали.

Изменение числа атомов Са в молекула гидро- Образование ден-оксиапатита, образова- тиклей. Очаговый ние новых соединений некроз дентина, по типу трикальций-фосфата. Неравномерный и несимметричный рост кристаллов гидрооксиапатита, изменение их конфигурации. Снижение степени кристалличностиу и аморфизации эмали.

НАРУШЕНИЕ СТРУКТУРЫ ТВЕРДЫХ -1КЙ ЗУБОВ

НЕКАРИОЗНЫЕ ПОРАЖЕНИЙ

КАРИОЗНЫЕ ПОРАЖЕНИЕ

Рис.1. Схема морфогенеза поражений твердых тканей зубов.

выводы

1. На основе комплексного морфологического и морфометри-ческого анализа установлены основные морфогенетические особенности и закономерности острой и хронической интоксикации желтым фосфором, фосфином и фтористым водородом при их раздельном и комбинированном применении. Они выражаются в различном сочетании воспалительно-деструктивных и компенсаторно-восстановительных процессов в органах и тканях пищеварительной системы.

2. Ведущую роль в возникновении морфологических изменений в мягких тканях полости рта играют соединения фосфора. Фтористый водород при ингаляционном поступлении вызывает изменения процессов дентино- и амелогенеза, нарушает структуру эмали и дентина зубов у экспериментальных животных.

3. Основными морфогенетическими механизмами повреждения твердых тканей зубов в условиях фосфорного производства являются: нарушение кристаллической структуры эмалевых призм; извращение и нарушение дентиногенеза; нарушение минерализации твердых тканей зубов; изменение числа атомов кальция в молекуле гидроксиапатита; образование новых соединений по типу трикальцийфосфата; нарушение соотношений между органической и неорганической составляющей эмали и дентина. Изменения молекулярного и ультраструктурного строения эмали и дентина, извращение процессов минерализации приводит к нарушению структуры твердых тканей, которые могут служить основой для развития кариозных и некариозных поражений зубов у рабочих.

4. Реакции повреждения инициируют развитие комплекса компенсаторно-восстановительных процессов по пути ускорения

регенерации эпителиоцитов, гиперплазии клеточных органелл и увеличения секреции слизи, а также повышения и перелокализации зон гистохимической активности. Эти изменения обуславливают увеличение структурно-гистохимической гетерогенности тканей.

5. В патогенезе острой и хронической интоксикации желтым фосфором, фосфином и фтористым водородом важную роль играет состояние гормональной регуляции минерального обмена (кальци-тонин, паратгормон), изменение состава и структуры минерализованных тканей, нарушения обмена кальция, фосфора и некоторых микроэлементов.

6. При морфологической диагностике по пункционным биопсиям печени у больных ХШ необходимо учитывать локализацию патологического процесса в пределах дольки печени, их морфо-метрические характеристики (гепатоциты с признаками повреждения и сохраненные, объем портальных трактов, клеточных инфильтратов, сосудов, некрозов, признаки регенерации). Рекомендуется различать следующие морфологические формы: лобуляр-ный, портальный, перипортальный гепатит, жировая и белковая дистрофия.

7. Предложена клинико-морфологическая классификация поражений зубочелюстной системы и печени, имеющих место при действии комплекса токсических веществ фосфорного производства,

а также морфологические критерии дифференциальной диагностики токсических гепатитов с гепатитами вирусной, алкогольной и лекарственной этиологии, неспецифическим реактивным гепатитом.

8. Цитохимическая количественная диагностика ХФИ с использованием методик автоматизированного анализа морфометри-ческих характеристик нейтрофильных лейкоцитов и эпителиоцитов

слизистой оболочки ротовой полости позволяет усовершенствовать раннюю диагностику профессиональной интоксикации в условиях производства.

9. Применение профилактических и лечебных средств (раствор для полоскания полости рта "Арасан", респиратор "Ле-песток-Е", иойол, зиксорин, ГБО) способствует адаптации клеток и тканей, обеспечивает лучаую устойчивость организма к длительному действию токсических веществ. Установлены общие морфогенетические механизмы функциональногморфологической перестройки клеток, способствующие увеличению резистентности организма к действию химических факторов фосфорного производства.

10. Белково-витаминная недостаточность усугубляет характер и тяжесть патологических процессов в клетках и тканях при ХФИ. Рационализация питания по незаменимым аминокислотам (лизин, треонин, метионин) и антиоксидантными витаминами А,Е,С оказывает выраженное гепатопротоктивное действие при экспериментальной фосфорной интоксикации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплексной профилактике и лечении хронической интоксикации неорганическими фосфор- и фторсодержащими соединениями рекомендуется.использовать раствор для полоскания полости рта "Арасан", респиратор "Лепесток-Е", ионол, зиксорин, гипербарическую оксигенацию.

2. Для ранней диагностики хронической интоксикации в условиях фосфорного производства рекомендуется использовать методику автоматизированного анализа цитохимических показателей (катионные белки нейтрофилов, Н-группы кератина) и морфомет-

ричесхих параметров нейтрофильных гранулоцитов и эпиталиоци-тов слизистой оболочки полости рта (центр-распределения, коэффициент эксцесса, среднеквадратическое отклонение, коэффициент асимметрии, интегральные площадь и периметр клетки).

3. Клинико-морфологические классификации поражений зубо-челюстной системы и печени при действии комплекса токсических химических веществ фосфорного производства могут быть использованы для ранней и дифференциальной диагностики, выбора правильной тактики лечения и прогноза хронической профессиональной интоксикации, а также оценки трудоспособности (врачебно-трудовая экспертиза).

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Динамика изменений лизосомально-катионного теста и количества лизосом в нейтрофильных лейкоцитах кроликов в условиях острого отравления элементарным фосфором //Материалы научной конференции "Здоровье населения и окружающая среда", 30 ноября - Г декабря 1984 г.- Алма-Ата, ДСП.- С.173-175 (в соавт. Толыбеков A.C., Наумова Л.И.).

2. Изменения в тканях зубочелюстной системы у белых крыс, находившихся в условиях фосфорного производства //Стоматология.- 1984.- 6.- С.56-57 (в соавт. Рузудцинов С.Р.).

3. Авторадиографическое и радиоизотопное изучение тканей языка у белых крыс, находившихся в условиях фосфорного производства //Лучевая терапия и клиническая радиобиология (сборник научных трудов).- Алма-Ата, 1985.- С.228-232 (в соавт. Рузуд-динов С.Р., Урунбаев С.У.).

4. Ультраструктурные изменения в микроциркуляторном русле слизистой оболочки ротовой полости при хронической фосфорной интоксикации //Материалы Ш конференции "Ультраструктурные основы патологии сердца и сосудов,- Тбилиси: Мецниереба, 1985. - С.101-102 (в соавт. Толыбеков A.C.).

5. Обоснование применения нового средства для профилактического полоскания полости рта рабочих фосфорных производств //Гигиена труда и проф.заболевания.- 1986.- Р 5.- С.47-49 (в

соавт. Рузуддинов С.Р.).

6. Морфология слизистой оболочки полости рта у крыс, находившихся в условиях повышенного содержания фосфора //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 1986.- № I.-C.I09-II2 (в соавт. Рузуддинов С.Р.).

7. Морфологические изменения нервной системы' при хронической интоксикации фосфором и его соединениями //Гигиена труда, проф.патология и токсикология при добыче фосфоритов, производстве и использовании фосфорных удобрений.- Алма-Ата, 1986.- С.165-170 (в соавт. Бердыходаин М.Т.).

8. Авторадиографическое и ультраструктурное исследование слизистой оболочки ротовой полости при хронической фосфорной интоксикации //Тезисы докладов X Всесоюзного съезда анатомов, гистологов, эмбриологов, Винница 17-19 сентября 1986 г.- Полтава, 1986.- С.244-245 (в соавт. Толыбеков A.C., Рузуддинов С.Р.).

9. Санитарные правила- для производства фосфора и его неорганических соединений.- Министерство Здравоохранения СССР.-Москва.- £ 4155 от 15.10.1986.- 19 с. (в соавт. Козловский

В.А., Лукашев A.A. и др.).

10. Методические рекомендации для структурно-функциональной оценки процессов адаптации при воздействии химических факторов окружающей среды.- Москва, 1987.- 23 с. (в соавт. Бонашевская Т.М., Беляева H.H., Кумпан Н.Б. и др.).

11. Морфологическое и морфометрическое исследование печени крыс при хронической фосфорной интоксикации в условиях разнохарактерного питания //Гигиена и санитария.- 1987,- № 6.

- С.79-81 (в соавт. Карабалин С.К.).

12. Влияние фосфора и его неорганических соединений на нейро-эндокринную систему //Тезисы докладов I съезда невропатологов, нейрохирургов, психиатров, психиатров-наркологов Казахской ССР.- Алма-Ата, 1987.- т.1.- C.I6I-I62 (в соавт. Юсупова T.D.).

13. Состояние нервно-рецепторного аппарата слизистой полости рта при воздействии фосфорсодержащих веществ в клинике и эксперименте //Актуальные вопросы нейростоматологии.

- Москва, 1987.- С.70-73 (в соавт. Рузуддинов С.Р., Сисабеков

К.Е;).

14. Роль ожогов коги фосфором в развитии хронических гепатитов //УП научно-практическая конференция врачей Краснознаменного среднеазиатского военного округа.- Алма-Ата, 1988. - С.239-241 (в .соавт. Розанов В.Е.).

15. Структурно-функциональный подход для обоснования медикаментозной терапии токсических гепатитов у рабочих фосфор-, ного производства //Влияние химических и физических факторов окружающей среда на организм (сборник научных трудов).- Алма-Ата, 1988.- С.52-53 (з соавт. Карабалкн С.К.).

16. Морфологическая характеристика токсических поражений печени у рабочих фосфорного производства //Влияние химических и физических факторов окружающей среды на организм (сборйгас научных трудов).- Алма-Ата, 1988.- С.69-72 (в соавт. Караба-лин С.К.).

17. Применение системы СИ-2 для анализа функционального состояния нейтрофильных лейкоцитов //Патология сосудов и сердца (сборник научных трудов).- Алма-Ата, 1988.- C.I07-I09 (в соавт. Толыбеков A.C., Воинов В.Г., Пшенин Е.С. и др.).

18. Механизмы действия гипербарической оксигенации при хронической фосфорной интоксикации //Тезисы докладов Республиканской конференции "Патогенез, клиника, диагностика, лечение и профилактика профессиональной интоксикации на фосфорно'я производстве.- Чимкент, 1988.- С.65-69 (в соавт. Орынбаев Т.О., Кой^лн Л.З.).

19. Диетотерапия больных с хронической интоксикацией вредными факторами фосфорного производства (методические рекомендации) .- Алма-Ата, 1988.- 12 с. (в соавт. Шарманов Т.Ш., Зельцер М.Е., Кулкыбаев Г.А. и др.).

20. Показатели адаптации и компенсации клеток и тканей органов при хронической интоксикации соединениями фосфора и фтора //Проблемы реактивности и адаптации клеток, тканей и органов /1У конференция морфологов республик Средней Азии и Казахстана.- Караганда, 1988.- С.172-174 (в соавт. Толыбеков A.C., Рузуддинов С.Р., Олейник Л.С. и др.).

21. Диагностика и профилактика.поранений тканей полости рта у рабочих фосфорного производства //Информационный листок В 416 Р 76.33.37.- 4 с. (в соавт. Толыбеков A.C., Рузуддинов С.Р.).

22. Морфологическое и иммунологическое обоснование применения гипербарической оксигенации для лечения и профилактики профессиональной фосфорной интоксикации (методические рекомендации), ДСП, НИИГЭХИЫ.- Москва, 1983.- 20 с. (в соавт. Орынбаев Т.О., Койфман М.З., Бояров В.П. и др.).

23. МорфофункционалыЛге основы применения гипербарической оксигенации при хронической фосфорной интоксикации //Гигиена труда, проф.патология и токсикология в ведущих отраслях народного хозяйства (сборник научных трудов).- Алма-Ата, I988-- С.147-150 (в соавт. Орынбаев Т.О., Койфман М.З.).

24. Основы программирования и использования микрокалькуляторов в биологии и медицине.- Алма-Ата, 1989.- 81 с. (в соавт. Толыбаков A.C., Кузнецов C.JL),

25. Патоморфологическое и биохимическое исследование печени при совместном действии фтористого водорода и фосфина // Микроэлементозы человека /Материалы Всесоюзного симпозиума Москве, 15-17 ноября 1989 г.- Москва, 1989.- С.289-290 (в соавт. Толыбеков A.C., Кулкыбаев Г.А.).

26. Применение современных методов морфологии для оценки состояния мягких и твердых тканей полости рта у рабочих фосфорного производства //Экспериментальные и клинические проблема в стоматологии.- Алма-Ата, 1989.- С.272-275. .

27. Статистический анализ процессов кератинизации в цифровой цитофотометрии //Проблемы создания систем обработки, анализа и распознавания изображений /Тезисы докладов семинара (13-15 ноября 1990 г.).- Тапкент, 1990.- С.43 (в соавт. Воинов В.Г., Пленки Е.С.).

23. Применение гипербарической оксигенации для коррекций метаболических и структурных нарушений у больных с хронической интоксикацией вредными факторами фосфорного•производства (методические рекомендации), ДСП.- Черкассы, 1990.7 с. (в соавт. Орынбаев Т.О., Кулкыбаев Г.А., Койфлан Ы.З., КоЕкенбаев Б.Х., Татаева Р.К.).

29. Биохимические методы диагностики хроническо'й фосфорной интоксикации (методические рекомендации), ДСП.- Черкассы, 1990.- 14 с. (в соавт. Кулкыбаев Г.А.. Орынбаев Т.О., Койфман 11.3., Кошкенбаев Б.Х. и др.).

30. Лабораторные занятия по курсу гистологии, цитологии

и эмбриологии.- Москва: Высшая икола, 1990.- 397 с. (под ред. проф. О.И.Афанасьева).

31. Фосфорная интоксикация.- Алма-Ата: Гылым, 1991.144 с. (в соавт. Толыбеков A.C., ^гэудцинов С.Р.).

32. Экспериментальное обоснование применения гипербарической оксигенации при хронической фосфорной интоксикации.-Москва: НИЯГЭХИМ, 1991 (в печати, в соавт. Орынбаев Т.О., Кулкыбаев Г.А., Кой$ыан М.З.).

33. Гипербарическая оксигенация в профилактике и лечении хронической фосфорной интоксикации.- Алма-Ата: Казахстан, 1991 (в печати, в соавт. Орынбаев Т.О., Кулкыбаев Г.А., Койф-ман М.З.).

РАЦИОНАЛИЗАТОРСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЕ

1. Рационализаторское предложение № 84 "Зажим для покровного стекла", принятое БРИЗ Алма-Атинского гос.мединститута

от 21.10.1982 (в соавт. Рузуддинов С.Р.). '

2. Рационализаторское предложение № 220 "Устройство для полуавтоматического подсчета ыорфоиетрических параметров печени с фотоиегативов", принятое БРИЗ Алма-Атинского гос.мединститута от 04.12.1986 г. (в соавт. Досаев Т.М., Карабалин С.К.).

3. Рационализаторское предложение № 358 "Способ взятия зубочелюстного блока для иммуноморфологических исследований", принятое БРИЗ Алма-Атинского гос.мединститута от 27.12.1990 г. (в соавт. Баймуканова Г.К., Седунов A.A., Смагулов K.M.).

1990 г. УПМ СПТУ-5. г. Алма-Ата, Шевченко. 202. Зак.ST100