Автореферат и диссертация по медицине (14.00.15) на тему:Структура подмышечных лимфатических узлов и лимфорея после неоадъювантного лечения при раке молочной железы

На правах рукописи

Черенкова Марина Михайловна

СТРУКТУРА ПОДМЫШЕЧНЫХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ И ЛИМФОРЕЯ ПОСЛЕ НЕ О АД ЪЮВ АНТНОГО ЛЕЧЕНИЯ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.15 - патологическая анатомия 14.00.14 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

G03451648

Новосибирск - 2008

003451648

Работа выполнена в Новосибирском государственном университете Федерального агентства по образованию и Институте химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН (г. Новосибирск)

Научные руководители:

доктор медицинских наук,

профессор Майбородин Игорь Валентинович

доктор медицинских наук,

профессор Сидоров Сергей Васильевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Агеева Татьяна Августовна

кандидат медицинских наук Тархов Александр Валерьевич

Ведущая организация:

Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (г. Барнаул).

Защита состоится «_»_ 2008 г. в_часов на

заседании диссертационного совета Д 208.062.05 при Новосибирском государственном медицинском университете Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (630091, Новосибирск, Красный проспект, 52).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава (630091, Новосибирск, Красный проспект, 52).

Автореферат разослан «_»_2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Волков А. В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Метастазирование опухолевых клеток в лимфатические узлы - одно из звеньев генерализации неопластического процесса, в том числе и рака молочной железы. Генерализация злокачественного процесса рассматривается как сложный биологический процесс, зависящий от совокупности свойств неопластических клеток и реакций различных органов и тканей организма (Терещенко И. П., Кашулина А. П., 1983). Не вызывает сомнений тот факт, что секретируемые опухолевыми клетками метаболиты оказывают раздражающее действие на лимфоидную ткань и вызывают в ней ответную реакцию. При этом появлению новых метастазов предшествуют нарушения структуры и функции регионарных лимфатических узлов (Серов А. А., 1980; Кравченко С. В., Микульская С. К, 1983; Краевский Н. А. и др., 1993; Цыплаков Д. Э., Петров С. В., 1997а, 19976; Tsyplakov D. Е. et al., 1997; Шуркус В. Э. и др., 1998).

С повышением радикальности онкологических операций по поводу рака молочной железы все чаще внимание хирургов было обращено на постма-стэктомическую лимфорею (Nowacki M., Kolodziejski T., 1974; Дрыжак В. И. и др., 1998; Булынский Б. Т. и др., 1999; Carcoforo P. et al., 2003; Mahmoud S. A. et al., 2007; Stanczyk M. et al., 2007). Своеобразие этого процесса состоит в том, что он зависит не от погрешностей хирургической техники, а прямо коррелирует со степенью радикальности операции (Бохман Я. В., 1989; Бох-ман Я. В., Лютра У. К., 1991; Вишневская Е. Е., 1987, 2002). Не только радикальность хирургического вмешательства связана с послеоперационной лимфореей. Различные варианты неоадъювантной терапии по-разному влияют на объем и длительность послеоперационной лимфореи (Красильни-ков С. Э., 2004; Тархов А. В., 2005). Однако, по другим данным, такой зависимости нет (Doom van H. С. et al., 2006).

Учет сущности патоморфологических преобразований в регионарных лимфатических узлах и коллекторах, происходящих на фоне проведения тех или иных видов противоопухолевого лечения, а также влияния этих преобразований на динамику постмастэктомической лимфореи, позволит по-новому подойти к проблеме профилактики послеоперационных осложнений у больных при раке молочной железы.

В доступной литературе крайне скупо отражена проблема влияния различных способов неоадъювантного лечения у больных при раке молочной железы на течение послеоперационного периода, в частности, на выраженность лимфореи и возникновение связанных с ней осложнений. Повышение радикальности хирургического вмешательства, различные варианты нео-адьювантной терапии, проводимые до операции и нередко увеличивающие объем и длительность послеоперационной лимфореи, требуют подбора адекватного метода ведения данной категории больных.

Цель исследования. Установить патоморфологические преобразования аксиллярных лимфатических узлов и определить факторы, влияющие на

длительность и объем лимфореи после радикальной мастэктомии при раке молочной железы.

Задачи исследования:

Изучить структурную организацию аксиллярных лимфатических узлов при раке молочной железы и разных методах проведения неоадъюванной терапии с помощью методов световой микроскопии.

Получить данные об особенностях склеротической трансформации подмышечных лимфатических узлов у больных разных возрастных групп и после различных способов неоадъювантной терапии рака молочной железы.

Исследовать зависимость объема лимфореи от срока, прошедшего после хирургического вмешательства, стороны операции, возраста пациентов и способа проведения неоадъюванной терапии.

Научная новизна. Впервые проведено сравнительное исследование частоты склеротической трансформации мозгового вещества в аксиллярных лимфатических узлах у больных разных возрастных групп и после различных способов неоадъювантной терапии рака молочной железы. Обнаружено, что выраженность склеротических процессов не зависит от метода проведения неоадъювантной терапии, но возрастает с увеличением возраста обследованных. Впервые осуществлено сравнительное изучение объема лимфореи после радикальной мастэктомии при раке молочной железы у пациенток различных возрастных групп и после разных способов неоадъювантной терапии. Учитывая исходные значения объема истекающей лимфы после радикальной мастэктомии по поводу рака молочной железы, можно предвидеть степень уменьшения лимфореи на каждые последующие сутки и судить о ее длительности.

Впервые продемонстрировано, что у пациенток после радикальной мастэктомии по поводу рака молочной железы без неоадъювантной терапии послеоперационная лимфорея между отдельными возрастными группами достоверно различается на первые - вторые сутки, у больных после химиотерапии - только на четвертые сутки и у пациенток после облучения - на первые - четвертые сутки.

Впервые показано, что статистически значимые различия в объеме послеоперационной лимфореи на каждые сутки и в общем за пять дней между больными после радикальной мастэктомии по поводу рака молочной железы с различным способом проведения неоадъювантного лечения одной и той же возрастной группы на соответствующий срок отсутствуют. Однако имеется четко выраженная тенденция к возрастанию объема истекающей лимфы у женщин без неоадъювантной терапии, к уменьшению - после химиотерапии в предоперационном периоде. Впервые доказано отсутствие различий между выраженностью лимфореи после левосторонней или правосторонней мастэктомии по поводу рака молочной железы.

Теоретическое и практическое значение работы. Обнаруженные изменения подмышечных лимфатических узлов позволяют предполагать нарушения их некоторых специфических функций после облучения и воздей-

ствия препаратов для химиотерапии. Необходим поиск методов сохранения и восстановления нарушенных функций данных органов без снижения противоопухолевого воздействия неоадъювантной терапии в связи с тем, что существует возможность развития инфекционных осложнений, необходимо проведение мероприятий по ограничению контакта пациентов с внешними инфекционными агентами.

Учитывая исходные значения объема истекающей лимфы после радикальной мастэктомии по поводу рака молочной железы, можно предвидеть степень уменьшения лимфореи на каждые последующие сутки и судить о ее длительности. Целесообразны разработка и применение любых мероприятий, направленных как на улучшение дренирования возможных мест скопления лимфы, так и на скорейшую регенерацию поврежденных лимфатических сосудов и развитие коллатерального лимфотока.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в преподавательскую и научно-исследовательскую работы на кафедрах патологической анатомии, гистологии, топографической анатомии и оперативной хирургии ГОУ ВПО Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава.в практическую работу Новосибирского городского онкологического диспансера, научно-исследовательскую работу Центра новых медицинских технологий ГУ НИИ химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН.

На защиту выносятся следующие основные положения:

Неоадъювантная лучевая терапия и полихимиотерапия рака молочной железы могут приводить к полной склеротической трансформации аксил-лярных лимфатических узлов.

Частота склероза мозгового вещества подмышечных лимфатических узлов не зависит от метода проведения неоадъювантной терапии рака груди, но возрастает с увеличением возраста обследованных.

С увеличением возраста женщин после радикальной мастэктомии по поводу рака молочной железы постепенно уменьшается как общий объем послеоперационной лимфореи, так и лимфорея за одни сутки.

Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции «Актуальные проблемы перинатологии, акушерства и гинекологии», посвященной 70-летию кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета Новосибирского государственного медицинского университета (Новосибирск, 2008), Международной гистологической конференции «Морфогенезы в эволюции, индивидуальном развитии и эксперименте», посвященной 80-летию со дня рождения Заслуженного деятеля науки РФ профессора П. В. Дунаева (Тюмень, 2008) и на объединенном заседании сотрудников кафедр ГОУ ВПО Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава, Новосибирского государственного университета, практических врачей и научного персонала лабораторий Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН (Новосибирск, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, 3 из которых в ведущих рецензируемых научных журналах.

Личный вклад автора. Весь морфологический и клинический материал исследования отобран, обработан и проанализирован лично автором.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 2 глав собственных результатов, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 185 страницах компьютерного текста, содержит 26 таблиц, иллюстрирована 49 рисунками. Список литературы включает 363 источника (137 отечественных и 226 иностранных).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Морфологическое исследование некоторых особенностей реакции подмышечных лимфатических узлов на развитие злокачественной опухоли в регионе лимфосбора и изучение выраженности послеоперационной лимфо-реи проводили у пациенток различного возраста при раке молочной железы без предварительной неоадъювантной терапии, после введения комплекса химиотерапевтических препаратов и после лучевой терапии в предоперационном периоде.

Лимфатические узлы были взяты из патологоанатомических архивов областного и городского онкологических диспансеров г. Новосибирска, где все пациентки находились на лечении с диагнозом «Рак молочной железы II стадии». В качестве группы сравнения выступали подмышечные узлы, полученные в отделении патологической анатомии Новосибирской городской клинической больницы № 1 при аутопсии женщин, умерших от причин, не связанных с патологией молочной железы. Всего были изучены лимфатические узлы 329 женщин. По возрастным характеристикам, классификации TNM, соотношения частоты правосторонней и левосторонней мастэктомии группы исследования существенно друг от друга не отличались.

Полихимиотерапию проводили по схеме «АС» (Anthracycline + Cyclophosphamide): доксорубицин 60 мг/м2 и циклофосфамид 600 иг/и2 однократно внутривенно (Переводчикова Н. И., 2005). Женщины получали 2 курса химиотерапии через 21 день, через 10-14 дней после второго курса пациенток оперировали.

Традиционную предоперационную лучевую терапию проводили малыми фракциями рентгеновского излучения (Старинский В. В. и др., 2002; Пушкарев С. В. и др., 2003):

- на молочную железу разовая доза 2 Гр (суммарная 44-46-48-50 Гр),

- на надключичные лимфатические узлы - 2 Гр (44-46 Гр),

- на парастернальные узлы - 2 Гр (44-46 Гр),

- на подключично-подмышечные узлы - 2 Гр (36-38 Гр).

Женщин оперировали после стихания лучевой реакции (спустя 3-4 недели после последнего сеанса).

Во время радикальной мастэктомии вместе с другими лимфатическими узлами удаляли и подмышечные, которые впоследствии были использованы в данном исследовании. В послеоперационном периоде вели тщательное наблюдение за женщинами, измерение объема ежесуточной лимфореи осуществляли с точностью до 5 мл. Активное дренирование осуществляли до тех пор, пока суточный объем лимфореи не превышал 5 мл. В исследовании приведены данные только по тем пациенткам, у которых истечение лимфы при активном дренировании продолжалось 5 суток.

Подмышечные лимфатические узлы фиксировали в 10 % растворе нейтрального формалина не менее 24-х часов, обезвоживали в серии этанола возрастающей концентрации, просветляли в ксилоле и заключали в парафин. Срезы толщиной 7-10 мкм окрашивали гематоксилином и эозином, по Ван-Гизон и по Романовскому (Саркисов Д. С., Перов Ю. Л., 1996).

В процессе морфологических исследований в каждой группе больных женщин определяли частоту встречаемости лимфатических узлов, в которых полностью отсутствовало мозговое вещество: оно было замещено различными типами соединительной ткани. При необходимости более точного определения структуры изучаемых органов изготовляли серийные срезы через 50 мкм по 10 мкм.

Для исследования структурной организации аксиллярных лимфатических узлов применяли квадратную тестовую систему, совмещаемую на экране компьютера с изображением, полученным при помощи цифровой видеокамеры микроскопа. Для изучения показателей структуры лимфатических узлов (использование объектива с увеличением 4) конечная площадь тестового квадрата была равна 14400 мкм2 (сторона квадрата 120 мкм) (Май-бородин И. В. и др., 2007).

Статистическую обработку результатов проводили на прикладной статистической программе MS Excel (Microsoft, USA), определяли среднее арифметическое и ошибку среднего арифметического (стандартное отклонение). Достоверность различия сравниваемых средних величин определяли на основании критерия Стьюдента. Различия между средними считали статистически значимыми при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЯ

Соотношение структур в аксиллярных лимфатических узлах пациенток при раке молочной железы после различных способов неоадъювантной терапии

Лимфатические узлы без неоадъювантной терапии. Объемная плотность капсулы на срезе узла у больных в пределах вариационного ряда составляла от 4 % до 16 %, соединительнотканных трабекул в корковом веще-

стве было 0-6 % (то есть у некоторых пациенток прослойки соединительной ткани в паренхиме коркового вещества не были найдены и небольшие волокна коллагена присутствовали только по ходу промежуточных синусов), прослоек соединительной ткани в мозговом веществе было 3-10 %.

Краевой синус присутствовал в лимфатических узлах практически у всех больных, несмотря на то, что в некоторых случаях капсула была гипертрофирована и склерозирована. Величины значений вариационного ряда относительной площади паракортикальной зоны находились в промежутке от 10 % до 41 %, коркового плато - 14-31 %. Кроме того, была обнаружена достаточно высокая относительная площадь лимфоидных фолликулов как без центров размножения, так и с герминативными центрами. Относительная площадь фолликулов без центров размножения на срезе подмышечных лимфатических узлов у пациенток колебалась от 4 % до 15 %, площадь узелков с герминативными центрами составляла 7-12 %.

У некоторых женщин в лимфатических узлах полностью отсутствовало мозговое вещество - и мякотные тяжи, и мозговые синусы. В данных случаях оставшаяся лимфоидная паренхима органов была оттеснена на периферию и представлена узкой полоской коркового вещества с фолликулами обеих типов и паракортекса. В цитограмме всех зон лимфатических узлов следует отметить довольно высокую митотическую активность и большое число иммуно- и плазмобластов. Относительное число делящихся клеток в герминативных центрах фолликулов у некоторых женщин достигало 5 %, абсолютное содержание - 0,35 митозов на 103 мкм2 площади среза зоны. В фолликулах без центров размножения минимальные и максимальные значения вариационного ряда числа иммуно- и плазмобластов у женщин составляли 0,1 и 0,42 клеток на 103 мкм2 площади среза. Параллельно высокой ми-тотической активности в цитограмме светлых центров было много клеток с явлениями деструкции в ядре и цитоплазме. Процент нежизнеспособных клеток иногда был равен 3 %, а численная плотность - 0,24 клетки на указанную единицу площади среза.

Лимфатические узлы после неоадыовантной химиотерапии. Площадь капсулы на срезе органа у пациенток в пределах вариационного ряда колебалась от 6 % до 15 %, соединительнотканных трабекул в корковом веществе было 3-8 %, прослоек соединительной ткани в мозговом веществе -5-12%.

У женщин после введения комплекса химиотерапевтических препаратов на срезе лимфатических узлов была очень мала относительная плотность лимфоидных фолликулов без герминативных центров, данные структуры были обнаружены только у 5 из 105 обследованных женщин. У данной категории пациенток относительная площадь таких узелков была меньше в 29,5 раза (уменьшение с 8,44±2,17 % до 0,286±0,991 %, р<0,05), чем у женщин без предшествующего консервативного лечения, при этом в лимфатических узлах оставалось достаточно много нормальных и гипертрофированных лимфоидных фолликулов с герминативными центрами, некоторые такие узелки достигали гигантских размеров. Значения вариационного ряда относительной площади

паракортикальной зоны находились в промежутке от 10 % до 55 %. У отдельных женщин в лимфатических узлах мозговое вещество было замещено различными типами соединительной ткани. В ряде случаев можно отметить деформацию органов соединительнотканными перетяжками.

Миготическая активность во всех зонах лимфатических узлов была очень низкой. У многих пациенток делящиеся клетки полностью отсутствовали в цитограмме различных структур. Также химиотерапия приводит к сокращению численности моноцитов, нейтрофилов, иммуно- и плазмобла-стов. При подавленной митотической активности было много клеток с признаками деструктивных изменений. Процент нежизнеспособных клеток в цитограмме светлых центров иногда доходил до 4 %, а численная плотность - до 0,36 клетки на единицу площади среза.

Между пациентками со злокачественными опухолями молочной железы без лечения и женщинами после введения препаратов для полихимиотерапии в цитограмме коркового плато лимфатических узлов также можно отметить различия численности ретикулярных клеток: после лечения клеток стромы становится значительно больше.

Лимфатические узлы после неоадъювантной лучевой терапии. В начале этого раздела считаем необходимым отметить отсутствие значимых отличий изучаемых соответствующих параметров структурной организации аксиллярных лимфатических узлов между пациентками при раке молочной железы после лучевого воздействия и после полихимиотерапии.

Процент капсулы на срезе органа в пределах вариационного ряда колебалась от 6 % до 15 %, соединительнотканных трабекул в корковом веществе было 3-8 %, прослоек соединительной ткани в мозговом веществе - 5-12 %.

На срезе лимфатических узлов была значительно снижена относительная плотность лимфоидных фолликулов без герминативных центров (данные структуры были обнаружены только у 5 из 69 обследованных женщин). На фоне этого в лимфатических узлах оставалось достаточно много лимфоидных фолликулов с герминативными центрами. После лучевой терапии относительная площадь фолликулов без центров размножения была меньше в 44,9 раза (снижение с 8,44±2,17 % до 0,188±0,713 %, р<0,05), чем у женщин без предшествующего консервативного лечения. Показатели вариационного ряда относительной площади паракортикальной зоны находились в промежутке от 10 % до 56 %.

В лимфатических узлах отдельных женщин мозговое вещество было замещено различными типами соединительной ткани. В ряде случаев можно отметить деформацию органов соединительнотканными перетяжками.

Как и после химиотерапии, после облучения митотическая активность во всех зонах лимфатических узлов была очень низкой. Кроме того, лучевая терапия приводит к сокращению численности иммуно- и плазмобластов при одновременном увеличении количества ретикулярных клеток, макрофагов и клеток с признаками деструктивных изменений.

Некоторые особенности склеротической трансформации аксилляр-ных лимфатических узлов у пациенток разных возрастных групп и после различных способов неоадъювантной терапии рака молочной железы.

В связи с тем, что ранее была показана возможность отсутствия мозгового вещества в подмышечных лимфатических узлах, а также продемонстрированы случаи полной или почти полной склеротической трансформации данных органов (Тархов А. В., 2005; Майбородин И. В., 2007; Куликова О. В., 2008), было проведено исследование встречаемости данных изменений. Было обнаружено, что в аксиллярных лимфатических узлах некоторых пациенток при раке молочной железы без неоадъювантной терапии (3 больных из 47 до 50 лет и 6 пациенток из 34 старше 50 лет) полностью отсутствовало мозговое вещество -и мякотные тяжи и мозговые синусы. Чаще в таких случаях мозговое вещество замещено грубоволокнистой соединительной тканью, такие лимфатические узлы могут быть довольно большими, но все оставшиеся лимфоидные структуры окружены значительными соединительнотканными прослойками, которые иногда фрагментируют лимфоидную паренхиму. Несколько реже мозговое вещество было замещено жировой тканью с или без прослоек грубоволокнистой соединительной ткани. В данных случаях оставшаяся лимфоидная паренхима органов оттеснена на периферию и представлена узкой полоской коркового вещества с фолликулами обеих типов и паракортекса.

Таким образом, у более старших женщин при раке молочной железы без неоадъювантной терапии в подмышечных лимфатических узлах мозговое вещество полностью замещено различными типами соединительной ткани чаще, чем у молодых: 17,6 % пациенток старшей группы против 6,4 % младшей.

После химиотерапии у отдельных женщин обеих сравниваемых групп (5 больных из 63 до 50 лет и 6 пациенток из 42 в старшей возрастной группе) в лимфатических узлах мозговое вещество было замещено различными типами соединительной ткани. В ряде случаев можно отметить деформацию органов соединительнотканными перетяжками.

У пациенток старшей возрастной группы при раке молочной железы при применении в качестве неоадъювантной терапии введения комплекса химиотерапевтических средств в подмышечных лимфатических узлах мозговое вещество отсутствовало чаще, чем у пациенток младшей: 14,3 % против 7,9 %, соответственно.

После лучевой терапии в лимфатических узлах отдельных женщин обеих сравниваемых возрастных 1рупп (у 3 пациенток из 35 до 50 лет и у 5 больных из 34 в старшей возрастной группы) мозговое вещество также было замещено различными типами соединительной ткани. Иногда, как и после химиотерапии, была обнаружена деформация узлов перетяжками из соединительной ткани.

Как и на фоне химиотерапии, после облучения у пациенток старшей возрастной группы мозговое вещество также отсутствовало чаще, чем у больных до 50 лет: 14,7 % против 8,6 %, соответственно.

Следует отметить наличие у некоторых пациенток всех возрастных групп после химиотерапии или облучения явлений склеротической трансформации всего лимфатического узла. В данном случае орган представляет собой окруженную капсулой грубоволокнистую соединительную ткань, в толще которой расположены клетки лимфоидного ряда как по одиночке, так и в виде различных по размерам скоплений.

Можно заключить, что в лимфатических узлах некоторых женщин при раке молочной железы всех возрастных групп, независимо от способа проведения неоадъюванной терапии (6,4-17,6 % от числа больных в каждой группе, 11 % от общего числа пациенток), полностью отсутствует мозговое вещество - и мякотные тяжи, и мозговые синусы. Подобные склеротические изменения (замещение мозгового вещества различными типами соединительной ткани) были обнаружены и в органах женщин без опухолей молочной железы, но такие находки встречались значительно реже (5,4 % от общего числа обследованных: 1 женщина из 35 до 50 лет и 3 женщины из 39 в старшей возрастной группы).

Не было выявлено зависимости частоты склеротической трансформации мозгового вещества лимфатических узлов от того, проводилась ли неоадъю-вантная терапия и от метода дооперационного лечения.

Однако можно с уверенностью утверждать, что у пациенток старших возрастных груш мозговое вещество в аксиллярных лимфатических узлах отсутствует ровно в 2 раза чаще, чем у больных до 50 лет: 15,5±1,72 % (против 7,63±0,971 %) (р<0,05) соответственно. Такие же изменения структуры лимфатических узлов с возрастом происходят и у женщин без опухоли: у лиц старшего возраста мозговое вещество не было найдено в 7,7 % случаев, тогда как группе до 50 лет - только в 2,9 % (р<0,05). Но, отметим еще раз, у данных категорий женщин подобная склеротизация узлов встречается значительно реже.

Зависимость объема лимфореи после мастэктомии от возраста пациенток, срока после операции и способа проведения неоадъювантной терапии рака молочной железы

На первые сутки после операции без предварительной неоадъювантной терапии было обнаружено, что с увеличением возраста постепенно снижается объем лимфореи. Однако только после мастэктомии справа были получены статистически значимо различающиеся данные: в возрастных группах 50-59 лет и старше 60 лет без неоадъювантной терапии объем лимфореи за первые сутки был ниже на 37,8 % и 40,6 % соответственно по сравнению с лимфореей в первые сутки в группе до 30 лет (61,3±4,79 мл).

После химиотерапии на первые сутки также было найдено постепенное снижение объема лимфореи с увеличением возраста обследованных, но статистически значимо различающиеся данные между сравниваемыми возрастными группами больных найдены не были.

В первые сутки облучения с последующей радикальной мастэктомией также было обнаружено, что с увеличением возраста постепенно снижается объем лимфореи. Только после мастэктомии слева в возрастных группах 5059 лет и старше 60 лет после лучевой терапии объем лимфореи за первые сутки был меньше на 32,5 % и 39,3 % соответственно по сравнению с лим-фореей в первые сутки в группе до 30 лет (56,7±5,77 мл).

На вторые сутки после операции без предварительной неоадъювантной терапии также с увеличением возраста постепенно снижается объем лимфореи. Однако только после мастэктомии справа и в целом по группам без разделения стороны операции были получены статистически различающиеся данные. При поражении справа в возрастных группах 40-49 лет, 50-59 лет и старше 60 лет без неоадъювантной терапии объем лимфореи за вторые сутки был ниже на 32,5 %, 41,6 % и 47,8 % соответственно по сравнению с лимфо-реей в группе до 30 лет (53,8±4,79 мл).

После химиотерапии на вторые сутки также было найдено постепенное снижение объема лимфореи с увеличением возраста обследованных. Статистически различающиеся данные между сравниваемыми возрастными группами больных на вторые сутки найдены не были.

Во вторые сутки после облучения с последующей радикальной мастэктомией также было обнаружено, что с увеличением возраста постепенно снижается объем лимфореи. После мастэктомии слева в возрастной группе старше 60 лет после лучевой терапии объем лимфореи за вторые сутки был статистически меньше на 52 % относительно лимфореи на данный срок в группе до 30 лет (50±5 мл).

На третьи сутки после операции без предварительной неоадъювантной терапии и на фоне химиотерапии также было найдено постепенное снижение объема лимфореи с увеличением возраста обследованных. Достоверно различающиеся данные между сравниваемыми возрастными группами пациенток на этот срок после операции без неоадъювантной терапии и на фоне введения цитостатических препаратов найдены не были.

В третьи сутки облучения с последующей радикальной мастэктомией также было обнаружено, что с увеличением возраста постепенно снижается объем лимфореи. При поражении справа в возрастных группах 40-49 лет и старше 60 лет после лучевой терапии объем лимфореи за третьи сутки был статистически значимо ниже на 67,8 % и 96,8 % соответственно по сравнению с лимфореей в группе до 30 лет (43,3±7,64 мл) (р<0,05).

На четвертые сутки после операции без предварительной неоадъювантной терапии также с увеличением возраста постепенно снижается объем лимфореи, однако, статистически различающиеся данные между сравниваемыми возрастными группами больных найдены не были.

После химиотерапии на четвертые сутки также было найдено постепенное снижение объема лимфореи с увеличением возраста обследованных. Но только после мастэктомии слева в возрастной группе старше 60 лет после введения химиотерапевтических средств объем лимфореи за четвертые су-

тки был статистически значимо ниже в 2,2 раза, по сравнению с лимфореей на этот срок в группе до 30 лет (25±6,12 мл) (р<0,05).

На четвертые сутки после облучения с последующей радикальной маст-эктомией также было обнаружено, что с увеличением возраста постепенно снижается объем лимфореи. После правосторонней операции в возрастных группах 50-59 лет и старше 60 лет после лучевой терапии объем лимфореи за четвертые сутки был достоверно ниже в 2,2 и 2,3 раза, соответственно, по сравнению с лимфореей на четвертые сутки в группе до 30 лет (25±6,12 мл).

На пятые сутки после операции без предварительной неоадъювантной терапии, на фоне химиотерапии или облучения также было найдено постепенное снижение объема лимфореи с увеличением возраста обследованных. Это было обнаружено и при мастэктомии справа и при операции слева. Однако статистически различающиеся данные между сравниваемыми возрастными группами больных на этот срок найдены не были.

Кроме этого, можно отметить, что лимфорея была более выражена у пациенток младших возрастных групп, то есть с возрастом увеличивается частота случаев склероза мозгового вещества аксиллярных лимфатических узлов и уменьшается выраженность лимфореи после радикальной мастэктомии с диссекцией данных органов лимфатической системы. Видимо, причины, приводящие к склерозу мозгового вещества лимфатических узлов, способствуют снижению лимфореи и наоборот.

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

При развитии онкологического процесса в региональные лимфатические узлы поступает большой объем антигенных веществ из разрушенных окружающих тканей и некроза части опухолевых клеток, что стимулирует ответную реакцию узлов и приводит к гиперплазии и гипертрофии лимфоидных фолликулов всех типов.

В литературе содержится достаточно много результатов исследований, в которых сообщается о гипертрофии и гиперплазии различных структур лимфатических узлов при раке (Кравченко C.B., Микульская С. К., 1983; Гонсальво П., 1989; Цыплаков Д. Э., Петров C.B., 1997, 1997; Tsyplakov D. Е. et al., 1997). По мнению этих авторов, в целом, изменения лимфатических узлов при раке стереотипны и проявляются в виде паракортикальной гиперплазии, фолликулярной реакции с появлением герминативных центров и синусного гистиоцитоза.

Статистически значимые различия структурной организации подмышечных лимфатических узлов между пациентками при раке молочной железы без консервативного лечения и после неоадъювантной химиотерапии или облучения были обнаружены только для относительной площади на срезе органов лимфоидных фолликулов без герминативных центров. После не-оадъювантного лечения относительная площадь таких узелков была стати-

стически значимо меньше, чем у женщин без предшествующего консервативного лечения.

По нашему мнению, именно с опухолевой антигенной стимуляцией лимфатических узлов связано снижение относительной плотности на срезе органов лимфоидных фолликулов без герминативных центров после полихимиотерапии или лучевой терапии.

Препараты для полихимиотерапии при введении в организм в первую очередь оказывают воздействие на активно пролиферирующие и дифференцирующиеся клетки, причем происходит не только торможение этих процессов, но и включаются механизмы индукции апоптоза, приводящие эти клетки к гибели (Meneses A. et al., 2003; Ikezawa Y. et al., 2005; Su Y. C. et al., 2006). Именно этим объясняются патологические изменения после применения противоопухолевых препаратов в красном костном мозге и эпителии кишечника, в тканях, где находится очень много делящихся и созревающих клеток (Thakkar N. S., Potten С. S., 1992,1993; Killion J. J. et al., 1996; Sun Z. et al., 1998).

Ионизирующая радиация, главным образом, также влияет на активные клеточные элементы (Malcomson R. D. et al., 1997; Houten van N. et al., 1997). Именно этим объясняются патологические изменения после применения лучевой терапии в красном костном мозге (Grigiene R. et al., 2005; Maeng H. G. et al., 2006; Larsen R. H. et al., 2006) и эпителии кишечника (Demirer S. et al., 2006; Nakabayashi M. et al., 2006), в тканях, где находится очень много делящихся и созревающих клеток.

Лимфатические узлы быстро реагируют на попадание в организм антигенных веществ. После стимуляции антигенами из места развития онкологической патологии в фолликулах узлов должны начинаться пролиферация и созревание клеток-предшественников плазмоцитов. Следовало бы ожидать значительного расширения фолликулов. Однако противоопухолевые препараты и ионизирующая радиация как раз подавляют клеточную пролиферацию и дифферен-цировку, причем действие этих методов лечения тем более выраженное, чем более активированы клетки. В узелках сокращается численность митозов, им-муно- и плазмобластов, но остается постоянным число на единицу площади структуры высокодифференцированных макрофагов и ретикулярных клеток. Чем большая антигенная стимуляция оказана на лимфоидные органы, тем более должно быть выражено супрессивное влияние неоадъювантной терапии.

Рассмотрим обнаруженные особенности склеротических изменений ак-силлярных лимфатических узлов женщин при раке молочной железы. В лимфатических узлах некоторых женщин всех исследуемых групп полностью отсутствовало мозговое вещество - и мякотные тяжи, и мозговые синусы были замещены различными типами соединительной ткани. Сообщений о полном отсутствии мозгового вещества в аксиллярных лимфатических узлах без метастазов при развитии онкологического процесса в регионе лимфосбора в литературе нет.

Как известно, хроническая воспалительная реакция может приводить к развитию онкологических процессов. Кроме того, хроническое воспаление в

молочной железе способствует развитию соединительной ткани в последней, а это приводит к снижению интенсивности лимфообразования и к уменьшению объема лимфы, притекающей к аксиллярным лимфатическим узлам от молочной железы.

Фиброз лимфатических узлов - частая находка у пациентов с недостаточностью лимфопритока (Kinmonth J. В., Wolfe J. Н., 1980; Rada I. О. et al., 1983; Tudose N, Rada O., 1984; Майбородин И. В. и др., 1998, 2001, 2003). Нередко этот процесс сочетается с липоматозом мозговых синусов (Tudose N., Rada О., 1984; Майбородин И. В. и др., 1998, 2001, 2003). Степень выраженности склероза в таких случаях, видимо, прямо коррелирует и с длительностью, и со степенью нарушений притока лимфы к лимфатическому узлу.

С возрастом, особенно с наступлением менопаузы, ткани молочной железы подвергаются атрофии и склерозу, соответственно, параллельно этому снижается лимфооток от подобным образом измененных тканей. Скорее всего, с этим связана несколько более высокая частота склеротической трансформации мозгового вещества лимфатических узлов у женщин старших возрастных групп как без неоадъювантного лечения, так и после введения химиотерапевтических препаратов.

Во время радикальной мастэктомии в месте с молочной железой удаляются и ее регионарные лимфатические узлы, которые собирают лимфу не только от данного органа, но и от других тканей (Бородин Ю. И. и др., 1995). После хирургического вмешательства производство лимфы в оставшихся тканях сохраняется и образующаяся лимфа вытекает из пересеченных в области послеоперационной раны сосудов.

Статистически значимое сокращение объема истекающей лимфы в данном исследовании, относительно исходных значений, было отмечено только начиная с третьих суток. Между первыми и вторыми сутками после операции статистически значимых отличий найдено не было, то есть резкое снижение объема лимфореи начиналось только после второго дня. Несомненно, что такие отличия обусловлены регенерацией тканей и постепенным восстановлением микрососудистого русла, в том числе и микролимфатического.

Таким образом, зная исходные значения объема истекающей лимфы, можно предполагать степень уменьшения лимфореи на каждые последующие сутки и судить о ее длительности. Значимые отличия произойдут к третьим суткам после операции, лимфорея к этому сроку сократится примерно в два раза, к четвертым суткам уменьшение от исходных значений будет от двух до трех раз, а к пятым суткам - от четырех до шести раз.

Кроме этого, было показано, что с увеличением возраста оперированных женщин постепенно снижается как общий объем лимфореи, так и лимфорея за одни сутки. Точно такая же зависимость послеоперационной лимфореи от возраста была найдена и у больных после экстирпации матки по поводу рака шейки (Тархов A.B., 2005).

Видимо, это связано с тем, что с возрастом снижаются обменные процессы в органах и тканях, соответственно уменьшаются кровообращение и

лимфоток. Часть тканей в процессе жизнедеятельности замещается соединительной тканью. Возрастные изменения обмена приводят к уменьшению лимфопродукции в тканях, причем это прямо зависит от возраста пациенток: чем старше больные, тем более выражено снижение обменных процессов и более значительно выражены процессы склеротической трансформации и, соответственно, уменьшено производство лимфы.

Общий объем лимфореи в целом за пять суток и отдельно на каждые сутки статистически не отличался у женщин одной и той же возрастной группы с различным способом проведения неоадъювантной терапии и находился на уровне данных других исследователей (Vaxman F. et al., 1995, 1995; Gilly F. N. et al., 1998; Brun J. L. et al., 1998). Вместе с тем было отмечено, что максимальный объем лимфы был несколько больше у женщин без неоадъювантной терапии, а минимальный - после химиотерапии в предоперационном периоде.

Не исключено, что препараты для химиотерапии рака уменьшают функциональную активность всех клеток организма, в том числе и в тканях вокруг молочной железы и соответствующей конечности. Такое снижение активности клеток сопровождается снижением лимфопродукции и, соответственно, уменьшением лимфореи. Видимо, с этим связано то, что статистически значимые отличия в объеме лимфореи между отдельными возрастными группами были найдены у больных после химиотерапии только на четвертые сутки, тогда как у пациенток без неоадъювантной терапии уже на первые - вторые сутки.

Лучевая терапия рака оказывает воздействие не на весь организм, как полихимиотерапия, а только в месте воздействия. Все подобные лучевые поражения (дерматит и пр.) сопровождаются асептической воспалительной реакцией (Maeng Н. G. et al., 2006), которая, как и всякое другое воспаление, приводит к блокаде лимфатического русла в регионе (Поликар А., 1965; Rusznyak I. et al., 1967; Casley-Smith J. R., 1973; Сапин M. P. и др., 1978; Ca-пин M. P., Борзяк Э. И., 1982; Бородин Ю. И. и др., 1995,1996, 1997).

При радикальной мастэктомии удаляются блокированные детритом лимфатические узлы и к лимфорее после мастэктомии присоединяется лим-форея, обусловленная разрешением лимфостаза в облученных тканях. По-видимому, поэтому статистически значимые изменения объема лимфореи после мастэктомии и облучения присутствуют в течение длительного времени, практически до конца срока наблюдения.

Таким образом, обнаруженные изменения подмышечных лимфатических узлов позволяют предполагать нарушения их некоторых специфических функций (транспортная - склероз, иммунная - отсутствие структур для деления и дифференцировки клеток В- и Т-лимфоцитарного ряда и т.д.), а, возможно, и всех остальных лимфоидных органов после лучевой терапии и воздействия препаратов для химиотерапии. Необходим поиск методов сохранения и восстановления нарушенных функций лимфатических узлов без снижения противоопухолевого воздействия неоадъювантной терапии.

выводы

1. После неоадъювантной лучевой терапии или введения комплекса химио-терапевтических препаратов в процессе лечения рака молочной железы возможна склеротическая трансформация аксиллярных лимфатических узлов, в результате которой орган представляет собой окруженную капсулой грубово-локншлую соединительную ткань, в толще которой расположены клетки лим-фоидного ряда как по одиночке, так и в виде различных по размерам скоплений.

2. В подмышечных лимфатических узлах некоторых женщин при раке молочной железы всех возрастных групп (6,4- 17,6 % от числа больных в каждой группе, 11 % от общего числа пациенток) полностью отсутствовало мозговое вещество - и мякотные тяжи, и мозговые синусы были замещены различными типами соединительной ткани. Частота склеротической трансформации мозгового вещества подмышечных лимфатических узлов не зависит от метода проведения неоадъювантной терапии рака груди, но возрастает с увеличением возраста обследованных. У женщин старше 50 лет при раке молочной железы без неоадъювантной терапии в подмышечных лимфатических узлах мозговое вещество было полностью замещено различными типами соединительной ткани чаще, чем у молодых: 17,6 % пациенток старшей группы против 6,4 % младшей. После химиотерапии у больных старше 50 лет мозговое вещество отсутствовало чаще, чем у пациенток младше 50 лет: 14,3 % против 7,9 % соответственно. На фоне лучевой терапии в узлах у женщин старше 50 лет мозговое вещество было замещено чаще относительно больных до 50 лет: 14,7 % против 8,6 % соответственно. Замещение мозгового вещества подмышечных лимфатических узлов различными типами соединительной ткани у женщин без опухоли молочной железы происходит значительно реже: у обследованных старше 50 лет - в 7,7 % случаев, в группе до 50 лет - только в 2,9 %.

3.Неоадъювантная химиотерапия и лучевая терапия при раке молочной железы приводят к резкому снижению площади лимфоидных фолликулов без герминативных центров на срезе аксиллярных лимфатических узлов, во всех структурах этих органов подавляется митотическая активность и увеличивается число клеточных элементов стромы.

4. С увеличением возраста женщин, подвергшихся радикальной мастэк-томии по поводу рака молочной железы, постепенно снижается как общий объем послеоперационной лимфореи, так и лимфорея за одни сутки.

5.У пациенток после радикальной мастэктомии по поводу рака молочной железы без неоадъювантной терапии послеоперационная лимфорея между отдельными возрастными группами значимо различается на первые -вторые сутки, у больных после химиотерапии - только на четвертые сутки и у пациенток после облучения - на каждые сутки.

6. Статистически значимые различия в объеме послеоперационной лимфореи на каждые сутки и в общем за пять дней между больными после радикальной мастэктомии по поводу рака молочной железы с различным спо-

собом проведения неоадъювантного лечения одной и той же возрастной группы на соответствующий срок отсутствуют. Однако имеется четко выраженная тенденция к возрастанию объема вытекающей лимфы у женщин без неоадъювантной терапии, к уменьшению - после химиотерапии в предоперационном периоде.

7. При исследовании общего объема лимфореи за один день и в целом за пять суток между женщинами после правосторонней или левосторонней радикальной мастэктомии по поводу рака молочной железы не было обнаружено достоверных отличий, хотя справа объем истекающей лимфы был несколько больше.

8. Обнаруженные изменения подмышечных лимфатических узлов после лучевой терапии и воздействия препаратов для химиотерапии рака молочной железы свидетельствуют о нарушении некоторых специфических функций данных органов (фильтрационная - склероз синусов, иммунная - отсутствие структур для пролиферации и дифференцировки клеток В- и Т-лим-фоцитарнош ряда и т.д.), а, возможно, и всех остальных лимфоидных органов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Обнаруженные изменения подмышечных лимфатических узлов позволяют предполагать нарушения их некоторых специфических функций после облучения и воздействия препаратов для химиотерапии. Необходим поиск методов сохранения и восстановления нарушенных функций данных органов без снижения противоопухолевого воздействия неоадъювантной терапии.

2. В связи с тем, что после неоадъювантной полихимиотерапии и лучевой терапии рака молочной железы имеются выраженные нарушения структуры аксиллярных лимфатических узлов, что не исключает возможности развития инфекционных осложнений, необходимо проведение мероприятий по ограничению контакта пациентов с внешними инфекционными агентами.

3. Учитывая исходные значения объема истекающей лимфы после радикальной мастэктомии по поводу рака молочной железы, можно предвидеть степень уменьшения лимфореи на каждые последующие сутки и судить о ее длительности. Между первым и третьим, а также вторым и третьим послеоперационными днями различие в объеме истекающей лимфы составляет менее двух раз. Отличия двух первых дней после мастэктомии с четвертым было двух- трехкратным, а с пятым - достигало четырех - шести раз.

4. Тканевая жидкость и лимфа в расширенных интерстициальных пространствах и лимфатических сосудах при лимфостазе после радикальной мастэктомии по поводу рака молочной железы служат превосходной питательной средой для бактерий и поддерживают жизнедеятельность микроорганизмов (РайзсЬ Н., 1988). В связи с этим целесообразны разработка и применение любых мероприятий, направленных как на улучшение дренирования возможных мест скопления лимфы, так и на скорейшую регенерацию поврежденных лимфатических сосудов и развитие коллатерального лимфотока.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Изменения групповых лимфоидных узелков и брыжеечных лимфатических узлов крыс после введения комплекса химиотерапевтических препаратов: сходство и различия реакции / И. В. Майбородин, Д. Н. Стрункин, В. И. Майбородина, О. В. Куликова, А. А. Лебедев, О. А. Зарубенков, М. М. Черепкова // Морфология. -2007.-Т. 132, №5.-С. 68-73.

2. Фолликулы лимфатических узлов после беременности с последующим введением комплекса химиотерапевтических средств / И. В. Майбородин, В. И. Майбородина, О. А. Зарубенков, М. М. Черепкова, Д. Н. Стрункин, О. В. Куликова,

A. А. Лебедев, С. В. Сидоров // Актуальные проблемы перинатологии, акушерства и гинекологии: сб. науч. тр. и мат. науч.-прак. конф., посвященных 70-летию каф. акушер. и гинекол. лечебного факультета. Новосибирского государ. мед. ун-та. - Новосибирск, 2008. - С. 100-105.

3. Дистопия лимфоидных фолликулов лимфатических узлов после беременности и введения препаратов для химиотерапии рака / И. В. Майбородин, В. И. Майбородина, Д. Н. Стрункин, О. В. Куликова, А. А. Лебедев, О. А. Зарубенков, М. М. Черепкова, С. В. Сидоров // Актуальные проблемы перинатологии, акушерства и гинекологии: сб. науч. тр. и мат. науч.-прак. конф., посвященных 70-летию каф. акушер, и гинекол. лечебного факультета. Новосибирского государ.мед. ун-та. -Новосибирск, 2008.-С. 105-108.

4. Изменения регионарных лимфатических узлов при раке эндометрия на фоне лечения цитостатиками или лучевой терапии / В. Г. Сисакян, Е. В. Бабаянц, С. Э. Красильников, М. М. Черепкова, О. А. Зарубенков, Д. Н. Стрункин,

B. И. Майбородина // Сибирский онкологический журнал. - 2008. - № I. -

C. 120-121.

5. Особенности возрастных изменений морфологии лимфатических узлов при онкологическом процессе в регионе лимфосбора / С. Э. Красильников, В. И. Майбородина, Д. Н. Стрункин, О. А. Зарубенков, М. М. Черепкова, Н. В. Горлов, Е. В. Бабаянц, А. П. Кулиджанян, Н. А. Афанасьева, Н. В. Юкляева // Морфология. - 2008. - Т. 133, № 3. - С. 58.

6. Полная склеротической трансформации аксиллярных лимфатических узлов при раке молочной железы / И. В. Майбородин, М.М. Черепкова, О. А. Зарубенков, С. В. Сидоров, Д. Н. Стрункин, А. А. Лебедев, О. В. Куликов а, А. П. Кулиджанян, В. И. Майбородина, Е. В. Бабаянц, В. Г. Сисакян // Совершенствование онкологической помощи в современных условиях: Мат. Росс, науч.-прак. конф. с международ, участием. - Барнаул, 2008. - С. 130-131.

7. Зависимость объема лимфореи после мастэктомии от различных факторов / И. В. Майбородин, М.М. Черенкова, С. В. Сидоров, О. А. Зарубенков, В. И. Майбородина, Д. Н. Стрункин, Е. В. Бабаянц, В. Г. Сисакян, О. В. Куликова, А. А. Лебедев, А. П. Кулиджанян // Совершенствование онкологической помощи в современных условиях: Мат. Росс, науч.-прак. конф. с международ, участием. - Барнаул, 2008. - С. 300-301.

Автор искренне благодарен научным руководителям д.м.н., профессору И. В. Майбородину и д.м.н., профессору С. В. Сидорову за научно-методическую помощь, ценные замечания и консультации в ходе выполнения работы.

Подписано в печать 22.10.08. Зак. 168. Тир. 100. Формат 60x84/16. Печ. л. 1,0. Бумага офсетная № 1.

Отпечатано в Типографии ООО «Альфа-Виста». 630004, Новосибирск, проспект Димитрова, 4.

Актуальность темы:

Метастазироваыие опухолевых клеток в лимфатические узлы - одно из звеньев генерализации неопластического процесса, в том числе и рака молочной железы. Генерализация злокачественного процесса рассматривается как сложный биологический процесс, зависящий от совокупности свойств неопластических клеток и реакций различных органов и тканей организма (Терещенко И.П., Кашулина А.П., 1983). Не вызывает сомнений тот факт, что секретируе-мые опухолевыми клетками метаболиты оказывают раздражающее действие на лимфоидную ткань и вызывают в ней ответную реакцию. При этом появлению новых метастазов предшествуют нарушения структуры и функции регионарных лимфатических узлов (Серов А.А., 1980; Лобода В.И., Гриневич Ю.А., 1982; Кравченко C.B., Микульская С.К., 1983; Краевский Н.А. и др., 1993; Цыплаков Д.Э., Петров C.B., 1997а, 19976; Tsyplakov D.E. et al., 1997; Шуркус В.Э. и др., 1998). В целом данные изменения стереотипны и проявляются в виде паракор-тикальной гиперплазии, фолликулярной реакции с появлением герминативных центров и синусного гистиощггоза.

Химиотерапия рака - важная веха в эволюции медицины. Начиная с 1962 г., когда были впервые открыты противоопухолевые свойства даунорубицина, было создано и оценено несколько сот препаратов антрациклинового ряда. Ан-трациклины индуцируют апоптоз в неактивированных и активированных фито-гемаггтотинином лимфоцитах периферической крови. Однократная впутри-брюшинная инъекция препарата этого ряда приводит к истощению Т- и В-клеток в селезенке, лимфатических узлах и сокращению размеров тимуса (Ferraro С. et al., 2000; Yano H. et al., 2001; Meneses A. et al., 2003; Ikezawa Y. et al., 2005; Su Y.C. et al., 2006).

Комбинированное введение адриамицина, винбластина и циклофосфана приводит к нарушениям функциональной активности лимфоидной ткани, проявляющейся в ингибиции пролиферативного ответа лимфоцитов селезенки к Ти B-клеточным митогенам. По мнению О.Б.Запускаловой с соавт. (1989а) лим-фотроиный эффект адриамицина заключается в преимущественном нарушении функциональной активности Т-лимфоцитов, винбластин супрессирует Т- и В-клеточные связи в иммунной системе, а циклофосфан непосредственно ингиби-рует В-клеточную популяцию.

В настоящее время лучевая терапия широко применяется не только для терапии первичных злокачественных опухолей, но и для профилактики и лечения метастазов в лимфатических узлах. Следует отметить, что облученные опухолевые клетки могут приобретать или усиливать свою антигенность к иммунной системе организма (Liu К. et al., 2005).

Воздействие ионизирующей радиации вызывает различные внешние и внутренние повреждения. Хорошо известно развитие анемии после облучения (Grigiene R. et al., 2005), радиодерматиты (Maeng H.G. et al., 2006), повреждения слизистых оболочек (Demirer S. et al., 2006), язвы прямой кишки (Nakabayashi M. et al., 2006). Часто радиационные поражения приводят к ишемическим некрозам и завершаются фиброзом органов и тканей (Park K.J. et al., 2000; Huang

E.Y. et al., 2000; Wazer D.E. et al, 2001; Johansson S. et al., 2002; Hanna Y.M. et al., 2002; Meric F. et al., 2002; Hirota S. et al., 2002; Gothard L. et al, 2004; Bajrovic A. et al., 2004; Neuhof D., Debus J., 2006).

Облучение лимфатических узлов приводит к уменьшению объема лим-фоидной ткани и замещению ее фиброзной. Функциональные изменения характеризуются потерей фильтрационной функции и снижением пропускной способности данных органов (Comely J.R. et al., 1992; Schafer C.B. et al., 1996; Liszka G. et al., 1997; Müggenburg В.A. et al., 1999; Wisner E.R. et al., 2000; Hahn

F.F. et al., 2001; Shvero J. et al., 2001; Chikui T. et al., 2004; Wijesuriya R.E. et al., 2005; Maschuw K. et al., 2006).

Лучевое воздействие вызывает преимущественное поражение герминативных центров фолликулов в лимфатических узлах, снижается митотический индекс и синтез ДНК (Durkin H.G., Thorbecke G.J., 1972; Хуссар Ю.П., Лущиков Е.П., 1973; Михайлов В.П., Гусихина В.И., 1975), резко супрессируется пролиферация инфильтрирующих опухоль Т-лимфоцитов (Suwa T. et al., 2006). На облучение также реагируют герминативные центры фолликулов селезенки, причем формирование экстрафолликулярных лимфоидных скоплений не нарушено (Trez de С. et al., 2002; Maeng H.G. et al., 2006).

С повышением радикальности онкологических операций по поводу рака молочной железы все чаще внимание хирургов было обращено на постмастэк-томическую лимфорею (Nowacki M., Kolodziejski T., 1974; Дрыжак В.И. и др., 1998; Булынский Б.Т. и др., 1999; Carcoforo P. et al., 2003; Mahmoud S.A. et al., 2007). Своеобразие этого процесса состоит в том, что он зависит не от погрешностей хирургической техники, а прямо коррелирует со степенью радикальности операции (Бохман Я.В., 1989; Бохман Я.В., Лютра У.К., 1991; Вишневская Е.Е., 1987, 2002). Увеличение объема мастэктомии и количества удаленных лимфатических узлов увеличивает выраженность лимфореи и частоту лимфо-целе в подмышечной области. Этому же способствует ожирение пациенток. Лимфорея в некоторых случаях достигала 741 см (Rauch P. et al., 1996). Иногда приходиться прибегать даже к хирургической коррекции персистирующих сером, сформированных после мастэктомии (Stanczyk M. et al., 2007).

Не только радикальность хирургического вмешательства связана с послеоперационной лимфореей. Различные варианты неоадъювантной терапии (химиотерапия, лучевая терапия, иммунотерапия, отдельное и сочетанное использование эгих методов) по-разному влияют на объем и длительность послеоперационной лимфореи. После расширенной экстирпации матки при раке шейки было показало, что наиболее интенсивная послеоперационная лимфорея наблюдается у больных после проведения монохимиотерапии и сочетания ее с иммунотерапией. Напротив, лучевое лечение уменьшает стимулирующее действие химиотерапии. Применение иммунотерапии стимулирует процессы регенерации в поврежденных лимфатических коллекторах, уменьшая интенсивность истечения лимфы. Послеоперационная лимфорея в большинстве случаев уменьшается с возрастом. Более интенсивное влияние ионизирующего излучения на ткани молодого организма, наоборот, уменьшает интенсивность истечения лимфы у молодых больных. Увеличение стадии заболевания, метастатическое поражение регионарных лимфоузлов повышает интенсивность лимфореи (Красильников С.Э., 2004; Тархов А.В., 2005).

Однако по другим данным между группами пациенток с неоадъювантной химиотерапией, химиолучевой и лучевой терапией первичной ороговевающей карциномы вульвы выраженность и количество случаев лимфедемы, лимфореи и лимфоцеле было практически одинаковым (Doom van Н.С. et al., 2006).

Таким образом, можно заключить, что знание сущности патоморфологи-ческих преобразований в регионарных лимфатических узлах и коллекторах, происходящих на фоне проведения тех или иных видов противоопухолевого лечения, а также влияния этих преобразований на динамику послеоперационной лимфореи, позволит по-новому подойти к проблеме профилактики послеоперационных осложнений у больных раком молочной железы.

В доступной литературе крайне скупо отражена проблема влияния различных способов неоадъювантного лечения у больных при раке молочной железы на течение послеоперационного периода, в частности, на выраженность лимфореи и возникновение связанных с ней осложнений. Повышение радикальности хирургического вмешательства, различные варианты неоадъювантной терапии, проводимые до операции и нередко увеличивающие объем и длительность послеоперационной лимфореи, требуют подбора адекватного метода ведения данной категории больных.

Цель исследования: Установить патоморфологические преобразования аксиллярных лимфатических узлов и определить факторы, влияющие на длительность и объем лимфореи после радикальной мастэктомии при раке молочной железы.

Задачи исследования:

1. Изучить структурную организацию аксиллярных лимфатических узлов при раке молочной-железы и разных методах проведения неоадъюванной терапии с помощью методов световой микроскопии.

2. Получить данные об особенностях склеротической трансформации подмышечных лимфатических узлов у больных разных возрастных групп и после различных способов неоадъювантной терапии рака молочной железы.

3. Исследовать зависимость объема лимфореи от срока, прошедшего после хирургического вмешательства, стороны операции, возраста пациентов и способа проведения неоадъюванной терапии.

Научная новизна:

Впервые проведено сравнительное исследование частоты склеротической трансформации мозгового вещества в аксиллярных лимфатических узлах у больных разных возрастных групп и после различных способов неоадъювантной терапии рака молочной железы. Обнаружено, что выраженность склеротических процессов не зависит от метода проведения неоадъювантной терапии, но возрастает с увеличением возраста обследованных.

Впервые осуществлено сравнительное изучение объема лимфореи после радикальной мастэктомии при раке молочной железы у пациенток различных возрастных групп и после разных способов неоадъювантной терапии. Учитывая исходные значения объема истекающей лимфы после радикальной мастэктомии по поводу рака молочной железы, можно предвидеть степень уменьшения лимфореи на каждые последующие сутки и судить о ее длительности.

Впервые продемонстрировано, что у пациенток после радикальной мастэктомии по поводу рака молочной железы без неоадъювантной терапии послеоперационная лимфорея между отдельными возрастными группами достоверно различается на первые- вторые сутки, у больных после химиотерапии — только на четвертые сутки и у пациенток после облучения - на первые - четвертые сутки.

Впервые показано, что статистически значимые различия в объеме послеоперационной лимфореи на каждые сутки и в общем за пять дней между больными после радикальной мастэктомии по поводу рака молочной железы с различным способом проведения неоадъювантного лечения одной и той же возрастной группы на соответствующий срок отсутствуют. Однако имеется четко выраженная тенденция к возрастанию объема истекающей лимфы у женщин без неоадьювантной терапии, к уменьшению — после химиотерапии в предоперационном периоде.

Впервые доказало отсутствие достоверных отличий между выраженностью лимфореи после левосторонней или правосторонней мастэктомии по поводу рака молочной железы.

Теоретическое и практическое значение работы:

Обнаруженные изменения подмышечных лимфатических узлов позволяют предполагать нарушения их некоторых специфических функций после облучения и воздействия препаратов для химиотерапии. Необходим поиск методов сохранения и восстановления нарушенных функций данных органов без снижения противоопухолевого воздействия неоадъювантной терапии в связи с тем, что существует возможность развития инфекционных осложнений, необходимо проведение мероприятий по ограничению контакта пациентов с внешними инфекционными агентами.

Учитывая исходные значения объема истекающей лимфы после радикальной мастэктомии по поводу рака молочной железы можно предвидеть степень уменьшения лимфореи на каждые последующие сутки и судить о ее длительности. Целесообразны разработка и применение любых мероприятий, на-правлешгых как на улучшение дренирования возможных мест скопления лимфы, так и на скорейшую регенерацию поврежденных лимфатических сосудов и развитие коллатерального лимфотока.

Внедрение результатов исследования в практику:

Результаты исследования внедрены в практику преподавательской и научно-исследовательской работы на кафедрах патологической анатомии, гистологии, топографической анатомии и оперативной хирургии ГОУ ВПО Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава, практической работы Новосибирского городского онкологического диспансера, научно-исследовательской работы Центра новых медицинских технологий Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН.

На защиту выносятся следующие основные положения:

1. Неоадъювантная лучевая терапия и полихимиотерапия рака молочной железы могут приводить к полной склеротической трансформации аксиллярных лимфатических узлов.

2. Частота склероза мозгового вещества подмышечных лимфатических узлов не зависит от метода проведения неоадъювантной терапии рака груди, но возрастает с увеличением возраста обследованных.

3. С увеличением возраста женщин после радикальной мастэктомии по поводу рака молочной железы постепенно уменьшается как общий объем послеоперационной лимфореи, так и лимфорея за одни сутки.

Апробация материалов диссертации:

Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции, посвященный 70-летию кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета Новосибирского Государственного Медицинского Университета «Актуальные проблемы перинатологии, акушерства и гинекологии» (Новосибирск, 2008), Международной гистологической конференции, посвященной 80-летию со дня рождения Заслуженного деятеля науки РФ профессора П.В.Дунаева «Морфогенезы в эволюции, индивидуальном развитии и эксперименте» (Тюмень, 2008) и на объединенном заседании сотрудников кафедр ГОУ ВПО Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава, Новосибирского государственного университета, практических врачей и научного персонала лабораторий Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН (Новосибирск, 2008).

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, 3 из которых в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертаций.

Структура и объем диссертации:

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 2 глав собственных результатов, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 185 страницах компьютерного текста, содержит 26 таблиц, иллюстрирована 49 рисунками. Список литературы включает 363 источника (137 отечественных и 226 иностранных).

145 ВЫВОДЫ

1. После неоадъювантной лучевой терапии или введения комплекса химиотера-певтических препаратов в процессе лечения рака молочной железы возможна склеротическая трансформация аксиллярных лимфатических узлов, в результате которой орган представляет собой окруженную капсулой грубоволокни-стую соединительную ткань в толще которой расположены клетки лимфоид-ного ряда как по одиночке, так и в виде различных по размерам скоплений.

2. В подмышечных лимфатических узлах некоторых женщин при раке молочной железы всех возрастных групп (6,4%-17,6% от числа больных в каждой группе, 11% от общего числа пациенток) полностью отсутствовало мозговое вещество: и мякотные тяжи, и мозговые синусы были замещены различными типами соединительной ткани. Частота склеротической трансформации мозгового вещества подмышечных лимфатических узлов не зависит от метода проведения неоадъювантной терапии рака груди, но возрастает с увеличением возраста обследованных. У женщин старше 50 лет при раке молочной железы без неоадъювантной терапии в подмышечных лимфатических узлах мозговое вещество полностью замещено различными типами соединительной ткани чаще, по сравнению с молодыми: 17,6% пациенток старшей группы против 6,4% младшей. После химиотерапии у больных старше 50 лет мозговое вещество отсутствовало чаще, чем у пациенток младше 50 лет: 14,3% против 7,9% соответственно. На фоне лучевой терапии в узлах у женщин старше 50 лет мозговое вещество было замещено чаще относительно больных до 50 лет: 14,7% против 8,6% соответственно. Замещение мозгового вещества подмышечных лимфатических узлов различными типами соединительной ткани у женщин без опухоли молочной железы происходит значительно реже: у обследованных старше 50 лет - в 7,7% случаев, в группе до 50 лет - только в 2,9%.

3. Неоадъювантная химиотерапия и лучевая терапия при раке молочной железы приводят к резкому снижению площади лимфоидных фолликулов без герминативных центров на срезе аксиллярных лимфатических узлов, во всех структурах этих органов подавляется митотическая активность и увеличивается число клеточных элементов стромы.

4. С увеличением возраста женщин, подвергшихся радикальной мастэктомии по поводу рака молочной железы, постепенно снижается как общий объем послеоперационной лимфореи, так и лимфорея за одни сутки.

5. У пациенток после радикальной мастэктомии по поводу рака молочной железы без неоадъювантной терапии послеоперационная лимфорея между отдельными возрастными группами значимо различается на первые - вторые сутки, у больных после химиотерапии - только на четвертые сутки и у пациенток после облучения - на каждые сутки.

6. Статистически значимые различия в объеме послеоперационной лимфореи на каждые сутки и в общем за пять дней между больными после радикальной мастэктомии по поводу рака молочной железы с различным способом проведения неоадъювантного лечения одной и той же возрастной группы на соответствующий срок отсутствуют. Однако имеется четко выраженная тенденция к возрастанию объема вытекающей лимфы у женщин без неоадъювантной терапии, к уменьшению — после химиотерапии в предоперационном периоде.

7. При исследовании общего объема лимфореи за один день и в целом за пять суток между женщинами после правосторонней или левосторонней радикальной мастэктомии по поводу рака молочной железы не было обнаружено достоверных отличий, хотя справа объем истекающей лимфы был несколько больше.

8. Обнаруженные изменения подмышечных лимфатических узлов после лучевой терапии и воздействия препаратов для химиотерапии рака молочной железы свидетельствуют о нарушении некоторых специфических функций данных органов (фильтрационная - склероз синусов, иммунная - отсутствие структур для пролиферации и дифференцировки клеток В- и Т-лимфоцитар-ного ряда и т.д.), а возможно и всех остальных лимфоидных органов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Обнаруженные изменения подмышечных лимфатических узлов позволяют предполагать нарушения их некоторых специфических функций после облучения и воздействия препаратов для химиотерапии. Необходим поиск методов сохранения и восстановления нарушенных функций данных органов без снижения противоопухолевого воздействия неоадъювантной терапии.

2. В связи с тем, что после неоадъювантной полихимиотерапии и лучевой терапии рака молочной железы имеются выраженные нарушения структуры ак-силлярных лимфатических узлов, что не исключает возможности развития инфекционных осложнений, необходимо проведение мероприятий по ограничению контакта пациентов с внешними инфекционными агентами.

3. Учитывая исходные значения объема истекающей лимфы после радикальной мастэктомии по поводу рака молочной железы, можно предвидеть степень уменьшения лимфореи на каждые последующие сутки и судить о ее длительности. Между первым и третьим, а также вторым и третьим послеоперационными днями различие в объеме истекающей лимфы составляет менее 2 раз. Отличия двух первых дней после мастэктомии с четвертым было двух- трехкратным, а с пятым — достигало четырех - шести раз.

4. Тканевая жидкость и лимфа в расширенных интерстициальных пространствах и лимфатических сосудах при лимфостазе после радикальной мастэктомии по поводу рака молочной железы служат превосходной питательной средой для бактерий и поддерживают жизнедеятельность микроорганизмов (РаЛБсИ Н., 1988). В связи с этим целесообразны разработка и применение любых мероприятий, направленных как на улучшение дренирования возможных мест скопления лимфы, так и на скорейшую регенерацию поврежденных лимфатических сосудов и развитие коллатерального лимфотока.