Стратификация лабораторных факторов риска сердечно-сосудистых осложнений в постинфарктном Периоде

Кочетов, Анатолий Глебович

Диссертации по медицине → Клиническая лабораторная диагностика

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.46) на тему:Стратификация лабораторных факторов риска сердечно-сосудистых осложнений в постинфарктном Периоде

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Кочетов, Анатолий Глебович Москва 2009 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.46

Автореферат диссертации по медицине на тему Стратификация лабораторных факторов риска сердечно-сосудистых осложнений в постинфарктном Периоде

На правах рукописи

003474301 КОЧЕТОВ АНАТОЛИЙ ГЛЕБОВИЧ

СТРАТИФИКАЦИЯ ЛАБОРАТОРНЫХ ФАКТОРОВ РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ В ПОСТИНФАРКТНОМ ПЕРИОДЕ

14.00.46 — Клиническая лабораторная диагностика 14.00.06 -Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2009

9 5 2000

003474301

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский Государственный Медицинский Стоматологический Университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные консультанты:

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Н.Е.Кушлинский

доктор медицинских наук, профессор С.Н.Терещенко

Официальные оппоненты:

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор А.И.Мартынов академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Л.Ф.Панченко доктор биологических наук, профессор М.И.Савина

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская Медицинская Академия Последипломного Образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

/Л г-

Защита состоится «.<../...» 2009 года в ........ часов на

заседании диссертационного совета Д208.072.08 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан .....2009 года

Ученый секретарь диссертационного

совета доктор медицинских наук, А.К.Рылова

профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы Определение прогноза после инфаркта миокарда (ИМ) по-прежнему остается одной из наиболее актуальных проблем кардиологии (Мартынов А.И., Арутюнов Г.П., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Панченко Е.П., Garcia R., Krasopoulos G. et al. 2008). Предрасположенность или устойчивость индивида к прогрессированию и развитию осложнений в постинфарктном периоде определяется факторами риска, большинство из которых являются лабораторными показателями, отражающими влияние внутренней и внешней среды на возникновение или прогрессирование заболевания. Отдаленный прогноз больного ИМ определяется характером течения болезни в первые часы и дни, поэтому важно прогнозировать дальнейшее течение болезни и вероятность развития тех или иных осложнений начиная с острого периода ИМ (Dibmann R. Briiggemann Т., Linderer T., Tebbe U., et al. 2006).

В большинстве работ, посвященных прогнозированию течения ИМ, авторы придают большое значение клиническим особенностям заболевания, а возникшие осложнения острого периода оценивают как прогностически неблагоприятный признак (Яковлев Г.М., Ардашев В.Н., Булычев А.Б., 2006г). По мнению других авторов, наличие осложнений в остром периоде не исключает благоприятного течения постинфарктного периода, ухудшая прогноз лишь у части больных (Абакумов Ю.Е., Васюк Ю.А. Захарова Т.Ю., Тимоничев Н.В., Пак JI.C. 2007г). Практически не встречается в литературе работ, посвященных комплексной оценке лабораторных факторов риска, влияющих на течение постинфарктного периода.

Широкое распространение в качестве факторов риска получили показатели липидного и углеводного профиля, концентрация креатинина, концентрация фибриногена, агрегационная активность тромбоцитов, активность факторов свертывания крови. В настоящее время изучаются показатели антикоагулянтного и фибринолитического звеньев гемостаза, маркеры воспаления, пептиды В-типа.

Использование современных математических методов позволяет объективизировать оценки факторов риска, а в ряде случаев решать одновременно задачи выявления "симптомокомплексов риска" и

прогнозирования заболеваний. Выделяемые при этом контингента лиц, угрожаемых по возникновению или хронизации патологического процесса, получают групповой и индивидуальный прогноз.

Проблема эффективной терапии инфаркта миокарда сегодня не может считаться решенной без учета «рискового» профиля, стратификации факторов риска, определяющих индивидуальные особенности развития осложнений в постинфарктном периоде.

Таким образом, изучение прогностического значения лабораторных показателей в остром периоде ИМ, их совместного влияния как факторов риска на течение постинфарктного периода и на возможности медикаментозной терапии является актуальной научно-практической задачей.

Цель исследования. Изучение прогностической значимости лабораторных показателей в остром периоде ИМ и их совместного влияния как факторов риска на течение постинфарктного периода.

Задачи исследования:

1. Оценить влияние биохимических, коагулогических, гематологических показателей в качестве факторов риска сердечно-сосудистых осложнений на течение постинфарктного периода.

2. Оценить влияние суточной динамики лабораторных показателей в остром периоде ИМ на течение постинфарктного периода.

3. Определить уровни мозгового натрий-уретического пептида по степени риска развития сердечной недостаточности в постинфарктном периоде. -

4. Изучить прогностическую значимость маркеров воспаления в развитии сердечно-сосудистых осложнений постинфарктного периода.

5. Выявить прогностически значимые сочетания лабораторных факторов риска сердечно-сосудистых осложнений в постинфарктном периоде.

6. Создать экспертную систему прогноза выживаемости в постинфарктном периоде по значениям лабораторных показателей в остром периоде ИМ.

Научная новизна.

В ходе исследования выявлены новые сочетания лабораторных факторов риска сердечно-сосудистых осложнений у больных в постинфарктном периоде.

Методами факторного моделирования и кластерного анализа определена роль лабораторных факторных комплексов в оценке прогноза инфаркта миокарда на госпитальном и постгоспитальном этапах.

Определены пять основных сочетаний лабораторных факторов риска и сердечно-сосудистых осложнений в постинфарктном периоде, прогнозирующих высокую летальность, выживаемость в постгоспитальном периоде, госпитальные осложнения, постгоспитальные осложнения и высокую выживаемость.

Установлено, что самыми значимыми и чувствительными прогностическими показателями летальности являются тесты, характеризующие фильтрационную способность почек: исходный клиренс креатинина, исходная концентрация креатинина и исходная концентрация мочевой кислоты.

Выявлено, что маркёры воспаления показывают высокую специфичность тестов в прогнозе летальности и являются прогностическими показателями выживаемости.

Выявлена важная роль исходной суточной динамики концентрации холестерина в прогнозе выживаемости пациентов с ОИМ. Выявлен оптимальный диапазон концентрации холестерина в первые сутки ОИМ, определяющий благоприятный прогноз выживаемости.

Разработан алгоритм диагностики степени тромбофилии у пациентов с ОИМ.

Продемонстрирована взаимосвязь метаболических и воспалительных факторов риска с особенностями проводимой терапии в постинфарктном периоде.

Практическая значимость работы

Показано, что антиагрегантную терапию в постинфарктном периоде необходимо контролировать стандартизованными методами оценки кривых агрегации тромбоцитов для своевременного выявления аспиринорезистентности и высокой чувствительности к антиагреганту с целью

своевременной коррекции антиагрегантной терапии заменой или снижением дозы препарата.

Определены критерии назначения антикоагулянтной терапии у пациентов с ОИМ в постинфарктном периоде с учётом ФК СН, длительности НК, сопутствующих заболеваний и показателей гемостазиограммы.

Предложены коэффициенты логистической регрессии для расчёта риска летальности по значениям лабораторных показателей у пациентов в первые сутки ОИМ.

Показана необходимость поддержания онкотического давления крови в первые сутки ОИМ для повышения вероятности благоприятного прогноза в постинфарктном периоде.

Выявлен оптимальный диапазон концентрации глюкозы для снижения риска прогрессировать СН и летального исхода у пациентов с ОИМ и наличием СД.

Показано, что эффективность назначения Триметазидина зависит от концентрации и соотношения маркёров воспаления ФНО и ИЛ-6.

Показано, что эффективность раннего назначения Розувастатина определяется не только снижением концентрации холестерина, но и косвенной активацией транспортной системы липидов, проявляющейся снижением концентрации триглицеридов у пациентов с ОИМ, относящихся к кластеру высокой выживаемости.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования и практические рекомендации внедрены в работу блока интенсивной терапии и кардиологического отделения ГКБ №68 г.Москвы. Используются в учебном процессе для студентов лечебного факультета и курсантов ФПДО МГМСУ. Основные положения работы могут быть рекомендованы для широкого применения в стационарах, отделениях кардиологического профиля и учебных центрах.

Публикации и доклады

конференции ОССН «Сердечная недостаточность» - 2004 год, VI ежегодной конференции ОССН «Сердечная недостаточность» - 2005 год, Российском национальном конгрессе ВНОК «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» - 2006 год.

Апробация диссертации

Материалы диссертации апробированы на совместной научной конференции кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики МГМСУ, кафедры скорой медицинской помощи МГМСУ и городской клинической больницы №68 г.Москвы 13 февраля 2009 года.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 246 страницах машинописного текста и содержит введение, 6 глав, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 61 отечественных и 142 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 59 таблицами и 80 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы

Материалом для настоящего исследования послужили наблюдения за 1274 пациентами с острым инфарктом миокарда с зубцом Q в первые 24 часа после начала клинической симптоматики, диагностированный на основании данных клинической картины заболевания, динамики ЭКГ и активности МВ-фракции креатинфосфокиназы, с возрастом больше 18 лет, поступившими в ГКБ №68 г.Москвы в период с 1998 г.по 2008г. Больные наблюдались в течение 12 месяцев, включая госпитальный этап, длительность которого в среднем составила 20,7+0,26 дней.

Клиническая характеристика больных, включённых в исследование, представлена в таблице 1.

Таблица 1.

Общая характеристика включенных в исследование пациентов с ОИМ

Абсолютное

Показатели %

количество

Общее количество Возраст

1274 100

71,2+0,3

продолжение таблицы 1

Общая характеристика включенных в исследование пациентов с ОИМ

Показатели Абсолютное количество %

Мужчины и женщины 531/743 41,7/58,3

Стадия НК по Василенко-Стражеско 2,17+0,01

Гипертоническая болезнь 1079 85,0%

ИБС 107 9 84,80

Стенокардия 924 72,6%

ХНЗЛ 694 54,6%

Сахарный диабет 288 22,6%

Дислипидемия 306 24,6%

Ожирение 331 26,2%

Инсульт в анамнезе 163 12,8%

Аритмии 628 49,4%

Злоупотребление алкоголем 178 14,0%

Анемия 219 17,2%

Хроническая венозная недостаточность 586 46,5%

Пиелонефрит 591 46,6%

ХПН 86 6,80%

Отказов от лечения в процессе всего периода наблюдения не было. До конца наблюдения дошли 910 пациентов. Основной причиной летальности в постинфарктном периоде являлся постинфарктный кардиосклероз и кардиосклероз, повторный инфаркт миокарда и ОНМК (таблица 2).

Таблица 2.

Паталогоанатомический диагноз (п=364)

Причины Абсолютное количество %

Инфаркт миокарда 32 8,79%

Постинфарктный кардисклероз 217 59,62%

Кардиосклероз 63 17,31%

продолжение таблицы 2

Паталогоанатомический диагноз (п=364)

Причины Абсолютное количество %

Острое нарушение мозгового 32 8,79%

кровообращения

Кардиомиопатия 20 5,49%

Все пациенты, включённые в исследование, получали стандартную терапию ОИМ, включая нитраты, дезагреганты, антикоагулянты, ингибиторы АПФ, тромболитики по показаниям. В исследовании использованы помимо стандартной терапии следующие препараты: розувастатин (66 человек, 5,18%) и триметазидин (603 человека, 47,33%).

Оценка клинического состояния больных проводилась исходно и в динамике через 1 сутки, ежемесячно в течение 12 месяцев с использованием общепринятых методов (опрос, осмотр, физическое обследование).

Количественная оценка тяжести сердечной недостаточности проводилась согласно критериям ФК по Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA).

Ультразвуковое исследование сердца выполнялось всем больным, находящимся под наблюдением, исходно и в динамике наблюдения. Также регистрировалась ЭКГ в состоянии покоя в 12 отведениях при первичном осмотре, через 24 часа, через 7, 21 день, на 3-й и 6-й месяц наблюдения на электрокардиографе «SCHILLER CARDIO VIT АТ-1». Все больные в течение 3-х суток находились под постоянным мониторным ЭКГ наблюдением. Уровень желудочковой эктопической активности оценивали по классификации В. Lown (252 -Т). Суточное мониторирование ЭКГ использовалось для определения преходящих сердечных аритмий, а также для выявления изменений сегмента ST (80 -И).

Биохимические исследования крови проводились на биохимическом анализаторе «Analette» (USA) по 21 параметру: Аланинаминотрансфераза (AJIT), Аспартатаминотрансфераза (ACT), Щелочная фосфотаза, Лактатдегидрогеназа, Креатинкиназа общая, Креатинкиназа МВ-фракция, Гаммаглютамилтранспептидаза, Билирубин общий, Билирубин связанный, Калий, Хлориды, Натрий, Магний, Кальций, Креатинин, Мочевина, Мочевая

кислота, Глюкоза, Общий белок, Триглицериды, Холестерин общий. В работе использовался расчетный метод оценки клиренса креатинина - формула Кокрофта-Голта (Cockroft-Gault).

Оценка показателей системы гемостаза была проведена по 14 показателям, отражающим состояние основных функциональных звеньев системы гемостаза: коагуляционное, антикоагулянтное и фибринолитическое с маркерами тромбинемии-плазминемии. Из показателей коагуляционного и антикоагулянтного звеньев гемостаза исследовались на полуавтоматическом клоггинговом анализаторе «Trombotimer-2» (Германия) АВР, ПВК, фибриноген, АЧТВ. Активность AT III определялась с использованием хромогенного субстрата на биохимическом анализаторе «Analette» (USA). Фибринолитическая активность крови оценивалась по результатам эуглобулинового фибринолиза и хагеман-зависимого фибринолиза. Уровень тромбинемии-плазминемии определялся по значениям паракоагуляционных тестов РФМК ортофенантролинового метода и этанолового теста, а также Д-Димера, для определения которого использовались планшетные наборы реактивов производства компании «РОШ» (Швейцария) на ИФА-планшетном анализаторе «Stat Fax» (Awareness Technology, США).

Агрегационная активность тромбоцитов оценивалась на лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов "AGGREGATION ANALYSER" НПФ БИОЛА (Россия) с компьютерной обработкой программы AGGR по кривым процента светопропускания Борна/О'Брайена (1972 г.) и среднего условного размера агрегатов R (Габбасов З.А. и соавт., 1989 г.). Перед исследованием стандартизовали тромбоцитарную плазму разведением безтромбоцитарной или обогащением более концентрированной плазмой до содержания тромбоцитов 250 000-300000 в 1 мкл. Использовались рабочие растворы коллагена, АДФ, ристоцетина и коллагена производства фирмы «Технология-Стандарт» (Россия). Стандартизация агрегатограмм была проведена путём оценки кривых агрегации 38 практически здоровых доноров-добровольцев в возрасте 20-30 лет (средний возраст составил 26,3±1,8 лет), не предъявляющих жалоб и прошедших диспансеризацию по месту жительства или работы. Группа состояла из 18 мужчин и 20 женщин. Критериями исключения из группы доноров были физическая, термическая нагрузка, сильный эмоциональный

стресс в сутки, предшествующие взятию крови. У женщин взятие крови осуществлялось в середине менструального цикла.

Для изучения влияния антиагрегантной терапии (ацетилсалициловой кислоты 100 мг/сутки, клопидогреля 75 мг/сутки) и низкомолекулярного гепарина (эноксипарин 40 мг/сутки) была выделена группа из 79 пациентов с ОИМ, средний возраст которых составил 71,2±0,30 года. Отказов от лечения в процессе всего периода наблюдения не было. До конца исследования дошло 70 пациентов. Летальность составила 9 (11,4%) человек, из них 7 в стационаре (5 в реанимации и 2 в госпитальном периоде) и 2 человека в постгоспитальном периоде наблюдения. Патологоанатомический диагноз распределился следующим образом: в госпитальном периоде - отёк лёгких 1 человек, повторный инфаркт миокарда 3 человека, острое нарушение мозгового кровообращения 3 человека; в постгоспитальном периоде - постинфарктный кардиосклероз 2 человека. Исследование проводилось в 2006 году до принятия в РФ рекомендаций Европейского кардиологического общества и Американской коллегии кардиологов/ассоциации сердца в 2007 году.

Общий анализ крови выполнялся на гематологических анализаторах «MEDONIC 530 mimer» и «MEDONIC 650С» (Швейцария). Оценивались концентрации гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, гематокрит. Скорость оседания эритроцитов определялась с помощью градуированного на 100 мм капилляра в штативе Панченко путём отстаивания в течение 1 часа в вертикальном положении разведённой 5%-ным цитратом натрия крови 1к 4 (20 мм цитрата и 80 мм крови).

Изучались следующие факторы воспаления: СРБ, фактор некроза опухоли, интерлейкин-6. В исследовании факторов воспаления и гомоцистеина использовались планшетные наборы реактивов производства компании «РОШ» (Швейцария) на ИФА-планшетном анализаторе «Stat Fax» ((Awareness Technology, США)) на 1-е, 4-е, 7-е, 21-е сутки ОИМ и через 6 и 12 месяцев.

Плазменный уровень МНП (Nt-proBNP) определялся иммуноферментным методом с использованием наборов фирмы «BIOMEDICA» (Австрия).

Для проведения суточного картирования всем больным проводился забор крови в объеме 10 мл каждые 3 часа, начиная с момента поступления, на протяжении суток. Картирование было проведено по МВ-фракции и общей

активности креатинкиназы, а также по концентрациям общего холестерина, триглицеридов, глюкозы, мочевой кислоты, креатинина и общего белка. Результаты МВ-картирования использовались для расчёта массы некроза миокарда по формуле Noms R.M.

Пациенты, которым было проведено суточное 3-хчасовое картирование, а также определение концентрации воспалительных маркёров, гомоцистеина, уровня МНП и Д-димера выбирались из всей группы больных, включённых в исследование, методом случайной выборки. Их количество составило 623 человека. По клинической характеристике они не отличались от общей группы пациентов.

Основными критериями стратификации лабораторных показателей служили: клиническое течение инфаркта миокарда, частота возникновения постинфарктной стенокардии, рецидивы инфаркта миокарда, появление и/или прогрессирование сердечной недостаточности, развитие нарушений ритма, госпитальная и общая смертность.

Статистический анализ проводился с использованием статистического пакета программ «SPSS». Факторное моделирование выполнялось с использованием опции «Factor Analysis». Кластерный анализ проводился через опцию «К-Means Cluster Analysis» с предварительным расчётом количества кластеров по случайно отобранной выборке в опции «Hierarchical Cluster Analysis». Количественные непрерывные показатели проверялись на нормальность распределения с помощью критерия Колмогорова-Смирнова, а также по величине асимметрии и эксцесса. Качественные, дискретные количественные и количественные непрерывные при ненормальном распределении величины оценивались методами непараметрической статистики: критерии Майн-Уитни, у? (кси-квадрат), рангового критерия Вилкоксона. Расчёты прогностической значимости риска сердечно-сосудистых осложнений или шанса их отсутствия, а также диагностической значимости лабораторных тестов выполнялись с использованием «латинского квадрата» (таблицы сопряжённости) и характеристических кривых. Из методов параметрической статистики применялся критерий t Стьюдента для оценки количественных непрерывных величин при нормальном распределении. Результат или разница значений считалась достоверной при уровне значимости

а<0,05. Для расчёта коэффициента корреляции применялся ранговый метод Спирмена и метод частичной корреляции с учётом дополнительных показателей. Регрессионный анализ для определения степени связи между показателями проводился методами линейного тренда, пошаговой логистической бинарной и полиномиальной регрессии.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ I. Тромбофилия в постинфарктном периоде

1.1. Стандартизация исследований функциональной активности тромбоцитов.

Анализ кривых агрегации тромбоцитов в группе контроля выявил 3 типа агрегатограмм, характерных для различных концентраций индукторов: (+1) -однофазная необратимая, (+2) - двухфазная необратимая, (-1) - однофазная обратимая (рисунок 1). Контрольным диапазоном количественных характеристик кривых принимался 95% доверительный интервал значений. Выбор контрольного типа кривой осуществлялся согласно частоте встречаемости при достоверности 4-хпольного критерия х2 менее 0,05, по необходимости с поправкой Йейтса, если хотя бы одно значение было меньше 4. Выявлено, что основным типом контрольных %-кривых Борна/О.Брайена для коллаген-, ристоцетин-, АДФ10,0-индуцированной агрегации является однофазная необратимая кривая. Высокая степень максимальной трансмиссии (до 80%) позволяет предположить, что в данных кривых наблюдается отражение процесса слияния фазы индуцированной агрегации и фазы высвобождения. Подтверждением предположению служит наличие двухфазных кривых с высокой трансмиссией у части доноров на вышеуказанные индукторы, а также достоверное (р=0,003) преимущественное наличие двухфазной кривой с чётко выраженной стадией эндогенно-индуцированной агрегации на среднюю дозу индуктора АДФ 5,0. Достоверно меньшая часть доноров имела однофазную необратимую с высокой трансмиссией АДФ 5,0-индуцированную %-кривую, аналогичную АДФ 10,0-индуцированной %-кривой агрегации.

Фяза »»«мбощдення

кумуляции

IIII Фаза активации

*Фаэа активации

Рисунок 1. Кривые агрегации тромбоцитов в контрольной группе: 1. для концентрации индуктора АДФ 1,25 и 2,5 мкг/мл; 2. для концентрации индуктора АДФ 2,5 и 1,25 мкг/мл; 3. для концентрации индуктора АДФ 5,0 мкг/мл; 4. для концентрации индуктора АДФ 10,0 мкг/мл, Коллагена 2,22 мкг/мл, Ристоцетина 1,67 мкг/мл.

АДФ 2,5-индуцированная агрегация не показала достоверно преобладающего типа %-кривой. С одинаковой частотой встречались однофазные необратимые и однофазные обратимые %-кривые. Объединяет оба типа %-кривых агрегации на указанную дозу индуктора невысокая степень максимальной трансмиссии - не более 40%. При АДФ 1,25-индуцированной

агрегации достоверно (р<0,001) чаще встречался однофазный обратимый тип %-кривой, реже необратимый, с невысокой степенью трансмиссии до 30%.

Все типы кривых агрегации по параметру II оказались однофазными обратимыми. Интерпретация их остаётся неясной, учитывая, что авторы предлагаемой кривой позиционируют показатель И. как средний условный радиус агрегата, что подтверждается идентичными типами кривых на низкие дозы индуктора агрегации АДФ 2,5 и 1,25 мкг/мл. В таком случае возникает вопрос: с чем связана обратимая стадия Я-кривой при высоких дозах индуктора и высокой трансмиссии, указывающей на увеличение светопропускания (увеличение объёма пространства, свободного от тромбоцитов) в реакционной смеси, что косвенно характеризует увеличение размера агрегатов?

С целью уточнения диагностической интерпретации параметра Я было проведено исследование по визуальному подсчёту с помощью микроскопа изменения количества и размера агрегатов.

Полученные результаты показали, что в фазе индуцированной агрегации наряду с увеличением пространства, свободного от тромбоцитов (увеличение светопропускания - трансмиссии) наблюдается увеличение количества и размера агрегатов (увеличение параметра II). Момент образования максимального количества агрегатов не совпадает с началом фазы высвобождения - существует разница по времени максимума параметра Я и фазы кумуляции по кривой трансмиссии, что может быть связано с количеством тромбоцитов, чувствительных к используемой дозе индуктора.

Дальнейшее увеличение светопропускания при использовании высоких и средних доз индукторов агрегации происходит в связи с повышением концентрации индукторов в реакционной смеси за счёт эндогенных стимуляторов агрегации тромбоцитарного происхождения, что приводит к активации и вовлечению в агрегацию ещё не вступивших во взаимодействие тромбоцитов и конгломерации образовавшихся на индуцированном этапе агрегатов. Конгломерация агрегатов, как уже имеющихся, так и образующихся, сопровождается увеличением размера и снижением количества агрегатов, что и отражается снижением параметра Я на фоне повышения трансмиссии. При малых дозах индукторов агрегации вслед за индуцированной агрегацией следует фаза дезагрегации, сопровождающаяся снижением размера и

количества агрегатов по параметру R на фоне снижения трансмиссии. Однако, стимулированные тромбоциты не возвращаются к своей прежней форме и активности: значение остаточного R преимущественно остаётся выше начального значения, а кривая трансмиссии никогда не возвращается к 0 - или не доходит до 0, или пересекает в сторону отрицательных значений. Пересечение кривою степени светопропускания оси абсцисс в сторону отрицательных значений свидетельствует не о полном распаде агрегатов (так как Rstart< Rend), а является свидетельством уменьшения исходного, послужившем параметром калибровки, свободного от тромбоцитов пространства за счёт изменённой формы оставшихся активированными тромбоцитов.

1.2. Влияние антиагрегантной терапии на показатели агрегационной активности тромбоцитов.

У обследованных больных с ОИМ выявлена исходно высокая коллаген- и ристоцетин-индуцированная агрегационная активность тромбоцитов. Особенностью исходных АДФ-индуцированных кривых агрегации является слияние фазы индуцированной агрегации и фазы высвобождения на среднюю 5,0 мкг/мл дозу АДФ (идентичность кривой на высокую 10 мкг/мл дозу АДФ) и слабая выраженность или отсутствие фазы дезагрегации на малые 2,5 мкг/мл и 1,25 мкг/мл дозы АДФ. Усиление агрегационной активности при практическом отсутствии фазы дезагрегации свидетельствует о повышенной чувствительности тромбоцитов к низким дозам индукторов агрегации, что является фактором риска образования микроагрегатов в сосудистом русле и нарушения микроциркуляции в органах-мишенях.

Среди 14 пациентов, принимавших аспирин до госпитализации, у 9 (64,3%) была выявлена аспиринорезистентность (р=0,131). Основными показателями агрегатограммы, явно отличавшие аспиринорезистнентных пациентов, оказались тип кривой степени светопропускания и трансмиссия на индукторы АДФ 10,0 и 5,0 мкг/мл. Указанные показатели оставались такими же, как в контрольной группе или выше: однофазные необратимые кривые с трансмиссией от 60 до 110%. Пациенты с сохранённой чувствительностью к аспирину имели однофазные необратимые/обратимые кривые с трансмиссией

не более 50%, что указывает на снижение агрегационной активности тромбоцитов за счёт блокирования фазы высвобождения, проявившееся отсутствием второй волны по %-кривой агрегации тромбоцитов (рисунок 2).

Исследование агрегатограммы на следующий день после приёма аспирина выявило ещё 8 пациентов с аспиринорезистентностью, которые были переведены на клопидогрел. В последующем были выявлены аспирнорезистентные пациенты через 1 месяц после выписки из стационара - 2 человека, через 6 месяцев наблюдения - 6 человек и к 12 месяцу наблюдения ещё 8 человек. Всего через месяц наблюдения количество аспиринорезистентных больных составило 19 (24,1% р<0,001) человек, через 6 месяцев - 25 (31,7%, р<0,001) человек, через 12 месяцев - 33 (41,8%, р=0,039) человека.

80 % 60 40 20 0

Рисунок 2. Кривые агрегации тромбоцитов на АДФ 10,0 и 5,0 мкг/мл у пациентов резистентных и чувствительных к аспирину на фоне приёма аспирина.

Нарастание количества аспиринорезистентных больных прямолинейно увеличивалось по мере увеличения длительности приёма аспирина с высокой величиной достоверности аппроксимации (Я2 =0,9063). Прогнозируемое

Аспиринорезистентность

<3»

Аспириночувствительность

П Г

количество аспиринорезистентных больных через 2 года приёма аспирина составило 70%.

Пошаговый логистический регрессионный анализ к 12-му месяцу наблюдения выявил положительное достоверное влияние на возникновение аспиринорезистентности длительности приёма аспирина, приёма Б-блокаторов (ББ), мочегонных, функционального класса сердечной недостаточности (ФК СН) по ОТНА, наличия гепатомегалии, хронических неспецифических заболеваний лёгких (ХНЗЛ), хронической венозной недостаточности, сахарного диабета (СД), анемии и количества тромбоцитов (Тц) в крови. Не обнаружено достоверного влияния приёма ингибиторов АПФ, статинов (таблица 3).

Таблица 3. Влияние длительности приёма аспирина, лекарственной терапии и сопутствующих заболеваний на возникновение аспиринорезистентности у пациентов в постинфарктном периоде по результатам бинарного логистического регрессионного анализа

Фактор Р Направленность и величина влияния ф)

Длительность приёма аспирина <0,001 +9,482

Приём Б-блокаторов <0,001 +9,435

Приём мочегонных 0,006 +1,366

Функциональный класс СН по 0,01 +0,410

ЫУНА

СД 0,019 +0,391

Анемия 0,028 +0,355

ХНЗЛ 0,031 +0,340

ХВН 0,036 +0,294

К 6-му месяцу наблюдения из 46 пациентов с сохранённой чувствительностью к аспирину 15 (30,4%, р<0,001) человек имели выраженное снижение агрегационной активности тромбоцитов, выражающееся трансмиссией менее 20% и резко обратимой кривой АДФ 10,0 и 5,0 мкг/мл-индуцированной агрегации, характерной для АДФ 1,25 мкг/мл (рисунок 12). Принимая в расчёт конечные концентрации индукторов в реакционной смеси

наблюдалось почти 8-микратное снижение агрегационной активности тромбоцитов. В данной группе больных отмечалась самая высокая частота повторных госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых осложнений (ССО): 1,27 госпитализации на одного пациента (19 раз) при 0,31 госпитализации у пациентов с нормальной аспириночувствительностью (10 раз, р=0,004) и 0,33 госпитализации у пациентов с аспиринорезистентностью, корректируемой клопидогрелем (12 раз, р=0,005/0,898). Различий по исходному (в начале наблюдения) ФК СН в сравниваемых группах выявлено не было. Также не выявлено различий в сравниваемых группах по летальности. Всего отмечено 41повторная госпитализация, что составило 51,9% от общего количества больных или 0,52 госпитализации на 1 больного.

Выявленный негативный эффект антиагрегантной терапии аспирином при выраженном снижении агрегационной активности тромбоцитов может быть связан с лекарственной недостаточностью ангиотрофической и репаративной функции тромбоцитов, блокированием метаболизма арахидоновой кислоты в эндотелиоците, как источнике простациклина -мощнейшего эндогенного антиагреганта. Следствием перечисленных возможных эффектов передозировки аспирина, вызванной индивидуальной высокой чувствительностью к аспирину, по-видимому, является усугубление эндотелиальной дисфункции (ЭД), что приводит к повышению частоты ССО.

Таким образом, негативное влияние на прогноз в постинфарктном периоде выраженного снижения агрегационной активности тромбоцитов и сохранение высоких показателей ЭД у аспиринорезистентных пациентов диктует необходимость лекарственной коррекции и титрования дозы антиагреганта в динамике наблюдения при проведении антиагрегантной терапии под контролем агрегатограммы.

1.3. Исходное состояние звеньев системы гемостаза у больных с ОИМ.

Сравнительный анализ показателей коагулограммы показал, что тесты, оценивающие общее состояние активности путей образования протромбиназы и антикоагулянтного звена гемостаза, не позволяют выявить тромбогенные тенденции у больных с ОИМ. Возможно, указанный факт связан с функционированием системы гемостаза как биологической системы со

множественными механизмами самоускорения и самоторможения, активации и инактивации.

У всех пациентов в исследовании наблюдалось снижение активности фибринолиза: Хагеман-зависимого на 131%, эуглобулинового на 54,2%. Удлинение времени эуглобулинового лизиса (в условиях исключения ингибирующего действия антиплазминов) у пациентов более чем в 1,5 раза от нормы позволяет предположить значительные нарушения баланса тканевых и сосудистых активаторов и ингибиторов плазминогена в общем кровотоке в сторону увеличения концентрации и активности последних, что является компенсаторным механизмом, препятствующим системной активации пристеночного протеолиза/фибринолиза, усиление которого характерно для эндотелиальной дисфункции.

При оценке внутрисосудистого свертывания крови у больных с ОИМ выявлено резкое увеличение маркеров тромбинемии. Исходно положительный этаноловый тест наблюдался у 40% больных, содержание растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК-ортофенантролин) более чем в семь раз превышало результаты контрольной группы (28,1±3,35 и 4,0±0,15 р<0,001) и более чем в 3 раза была повышена концентрация в крови О-димера (1534,06±268,58 и 420,02±26,31 р<0,001).

Таким образом, исходное состояние системы гемостаза у больных ОИМ характеризуется не только высокой агрегационной активностью тромбоцитов, а также выраженным снижением активности фибринолиза и высоким уровнем тромбинемии.

1.4. Влияние низкомолекулярного гепарина Эноксипарина на показатели гемостаза.

Сравнительный анализ между пациентами, которые не получали терапию прямыми антикоагулянтами, и пациентами, получавшими эноксипарин (клексан), показал существенное различие конечных результатов, характеризующих состояние системы гемостаза и исходов постинфарктного периода.

Динамика показателей тромбоцитарного звена гемостаза на фоне проведенного лечения существенно различалась по группам. В труппе

больных, получавших в течение 10 дней эноксипарин, выявлены достоверные изменения агрегационной активности тромбоцитов: скорость агрегации тромбоцитов снизилась на 10,6 % от исходной (р=0,05), увеличилась скорость дезагрегации на 59,6%(р=0,05), уменьшилась максимальная трансмиссия на 14,2% (р=0,04). Наблюдалось снижение активности фактора Виллебранда на 2,6% от начального уровня (р=0,02). В группе сравнения через 30 дней после начала лечения в стационаре отмечалось напротив, некоторое увеличение скорости агрегации тромбоцитов на 7,4% (р=0,3) и усиление активности фактора Виллебранда на 6% (р=0,18) от исходного. В группе сравнения динамика была недостоверной. При сравнении состояния тромбоцитарного звена гемостаза по группам на 30-й день от начала лечения (больные находились в стадии компенсированной ХСН) выявлены следующие достоверные различия: в первой группе на фоне терапии эноксипарином скорость дезагрегации тромбоцитов составила 6,96%/с, что почти в 2 раза выше, чем во второй группе - 3,71%/с (р=0,05), активность фактора Виллебранда в первой группе (126,17%) на 7,3% ниже, чем во второй группе (135,41%), (р=0,005). Наблюдается выраженная тенденция к более низкой скорости агрегации тромбоцитов в первой группе (18,37%/с) по сравнению со второй (21,56%/с), (р=0,08). Показатели АВР достоверно не различались на фоне проведенной терапии по группам и оставались в пределах нормы.

В целом, в группе больных, получавших терапию эноксипарином, наблюдается снижение агрегационной активности тромбоцитов по сравнению со второй группой. Хотя механизм действия эноксипарина непосредственно не затрагивает тромбоцитарное звено гемостаза, вследствие его воздействия на другие компоненты свертывания крови происходит опосредованное влияние на активность тромбоцитов.

На фоне терапии эноксипарином, по прошествии 30 дней у пациентов не наблюдалось достоверных изменений в показателях коагуляционного звена гемостаза по внешнему и внутреннему пути: АЧТВ удлинилось на 3,4% от исходного (р=0,29), протромбиновое время увеличилось на 1,0% (р=0,14). У этих же больных имело место достоверное снижение концентрации фибриногена на 5,37% от исходного (р=0,01). У пациентов в группе сравнения концентрация фибриногена снизилась недостоверно на 1,4% (р=0,45).

Обращает на себя внимание то, что в группе сравнения наблюдается укорочение АЧТВ на 6,9%, близкое к достоверному (р=0,06), отображающее тенденцию к повышению активности факторов внутреннего пути образования протромбиназы при стандартной терапии. При сравнении состояния коагуляционного звена гемостаза между группами после проведенного лечения отмечается достоверное различие по показателю АЧТВ: в первой группе АЧТВ составило 37,92с, во второй - 34,38с (р=0,001).

По прошествии 30 дней от начала лечения у пациентов, получавших эноксипарин, отмечались признаки активации фибринолиза. Наблюдается достоверное укорочение эуглобулинового теста на 0,8% от исходного (р=0,03) и тенденция к усилению активности Хагеман-зависимого фибринолиза на 17,7% (р=0,11). В группе сравнения показатели фибринолиза не изменились.

На 30 день от начала лечения в обеих группах уровень тромбинемии достоверно не изменился (РФМК, D-димер). Однако в группе получавших препарат наблюдается тенденция к снижению концентрации D-димера на 16%, в то время как в группе стандартного лечения содержание D-димера несколько повысилось (4,8%).

Таким образом, терапия Эноксипарином способствует снижению тромбогенного потенциала крови за счёт снижения агрегационной активности тромбоцитов, снижения активности фактора Виллебранда, активации фибринолиза и снижения уровня тромбинемии.

Пациенты, которые получали эноксипарин, достоверно в 11,4 раза отличались от альтернативной группы по количеству осложнений. В связи с этим, можно говорить о профилактическом действии эноксипарина у больных с ОИМ.

В тоже время у всех пациентов, несмотря на компенсацию сердечной недостаточности, сохранялся высокий уровень тромбинемии, что свидетельствует о необходимости длительной антикоагулянтной терапии у пациентов с ОИМ в постинфарктном периоде. 10-дневная терапия низкомолекулярным гепарином не является достаточной, она должна быть продолжена до нормализации маркеров тромбинемии с возможным последующим переводом на прием пероральных антикоагулянтов.

Результаты проведённого исследования, позволили построить алгоритм диагностики степени тромбофилии у больных с ОИМ в постинфарктном периоде (рисунок 3) в зависимости от ФК СН и необходимости антикоагулянтной терапии (антиагреганты, антикоагулянты прямого и непрямого действия):

- Степень 0. Отсутствие тромбофилии. Гипотетическая ситуация, так как неоднократно отмечалось, что наличие ОИМ и СН уже предполагает наличие риска тромбообразования.

- Степень I. Тромбогенные тенденции еще не требуют специфической антикоагулянтной терапии. Лечение основного заболевания - назначение препаратов с сопутствующими антикоагулянтными эффектами.

- Степень II. Требуется симптоматическая антикоагулянтная терапия.

- Степень III. Требуется постоянная антикоагулянтная терапия.

ФК по МУНА Длительность НК Сопутствующие ссит Агрегация Тц

Рисунок 3. Алгоритм диагностики степени тромбофилии у больных с ОИМ.

II. Факторное моделирование осложнений постинфарктного периода.

Целью факторного моделирования являлось нахождение таких комплексов лабораторных показателей и исходов постинфарктного периода, которые как можно более полно объясняли бы связи между ними.

В проведённом исследовании по стратификации лабораторных факторов риска сердечно-сосудистых осложнений в постинфарктном периоде основой моделирования для подбора факторных комплексов была выбрана корреляционная матрица, из которой проводилась выборка групп с наибольшим количеством перекрёстных значимых взаимосвязей между переменными, включающими и лабораторные показатели и исходы постинфарктного периода, с последующим определением значений векторной нагрузки изучаемых показателей и выявленных комплексов. Количество учитываемых комплексов определялось с помощью точечной диаграммы, оценивающей суммарный вес включённых в комплекс переменных.

Для выборки показателей с высокой факторной нагрузкой на комплекс использовался метод ортогонального вращения Уаптах, позволяющий осуществить приближение факторных нагрузок к осям подальше от точки начала отсчёта указанных нагрузок с сохранением осей системы координат компонентной диаграммы. Компонентная диаграмма отражает факторные нагрузки всех значимых комплексов. Указанный метод значительно повышает нагрузку для фактора в одном комплексе и незначительно в другом. Факторное моделирование осложнений постинфарктного периода показало наличие 5-ти основных комплексов:

> 1 комплекс - «высокая летальность»: госпитальная смертность 0,768; постгоспитальная смертность 0,631; общая смертность 0,668; рецидив инфаркта в стационаре 0,628.

> 2 комплекс - «постгоспитальная выживаемость». Характеризуется долговременной регрессией сердечной недостаточности с краткосрочной постинфарктной стенокардией и аритмией: прогрессирование СН за весь период наблюдения -0,689; постинфарктная стенокардия через 7 дней после ОИМ и в стационаре 0,594/0,586; аритмия через 7 дней после ОИМ 0,401.

> 3 комплекс - «госпитальные осложнения». Характеризуется краткосрочным прогрессированием сердечной недостаточности с рецидивом инфаркта

миокарда: прогрессирование СН (стационар) 0,620; рецидив инфаркта миокарда через 7 дней после ОИМ 0,427.

> 4 комплекс - «постгоспитальные осложнения». Характеризуется краткосрочной и долговременной аритмией с долговременным прогрессированием стенокардии и сердечной недостаточности: аритмия через 7 дней после ОИМ 0,822; аритмия в стационаре 0,672; аритмия за весь период наблюдения 0,672; стенокардия за весь период наблюдения 0,407; прогрессирование СН за весь период наблюдения 0,419.

> 5 комплекс - «высокая выживаемость». Характеризуется долговременным регрессом СН -0,427.

III. Анализ векторной значимости лабораторных показателей по факторным моделям осложнений постинфарктного периода.

3.1. Высокая летальность.

Комплекс «высокая летальность» имеет в своём составе наибольшее количество лабораторных показателей, из которых наиболее значимыми являются лабораторные показатели, характеризующие клубочковую фильтрацию почек и остроту воспалительного процесса. Показатели, имеющие высокую значимость (более 0,6), распределились по степени влияния следующим образом: концентрация креатинина/клиренс креатинина исходно и через 24 часа, скорость оседания эритроцитов через 24 часа, концентрация лейкоцитов через 24 часа, фибриноген исходно, мочевая кислота исходно.

Чем выше (для клиренса креатинина - ниже) значения данных показателей, тем сильнее они связаны с вероятностью летального исхода. Для подбора точек отсечения (критических точек, cut-off), с которых начинается зона высокого риска, использовался метод кумулятивных пропорциональных рисков Кокса. На рисунке 4 представлены кривые функций риска для концентрации креатинина и клиренса креатинина с указанием критических точек.

Высокий риск летального исхода выявлен у пациентов с концентрацией креатинина исходно выше 104,0 мкмоль/л (медиана, квартили 25-75% составили 94,2 - 114,5 мкмоль/л), и через 24 часа наблюдения выше 120,0

(111,5 — 148,1) мкмоль/л. Для клиренса креатинина высокий риск составили значения исходно ниже 50,0 (33,0 - 56,1) мл/мин, через 24 часа наблюдения ниже 44,5 (26,7 - 63,6) мл/мин.

<.......

юг Капк (МапкН Сох) 0 002

Летальность

нет

-ДА

1 9 ( и 10С 1 1К 1 ГОЭ

94,2-104,0- 114,5 Креатиник, мкмоль/л

Рисунок 4. Кривые функции рисков I концентрации и клиренсу креатинина.

33,0-50,0-56,1 Клиренс креатинина, мл/мин прогнозе летальности по исходной

Самой высокой достоверной (р<0,001) чувствительностью и специфичностью характеризуется критическая точка исходного клиренса креатинина менее 50 мл/мин - 85,71% и 82,86%. Меньшей достоверной (р=0,003) чувствительностью, но большей специфичностью характеризуется критическая точка исходной концентрации креатинина - 63,64% и 83,87%. Прогностическая ценность положительного результата преобладает при исходной концентрации креатинина более 104 мкмоль/л, прогностическая ценность отрицательного результата более значима при исходном клиренсе креатинина менее 50 мл/мин. Отношения правдоподобия положительного и отрицательного результатов соответствуют чувствительности и специфичности оцениваемых тестов: 5,000 /0,172 для исходного клиренса креатинина менее 50 мл/мин и 3,945 / 0,434 для исходной концентрации креатинина. Характеристики

критических точек клиренса креатинина и концентрации креатинина через 24 часа наблюдения оказались недостоверны.

Полученные результаты оценки значимости прогноза летальности лабораторных показателей с определением креатинина подтверждаются соответствующими характеристическими кривыми, анализом их площади под кривой и отношением к линии диагонали, обнуляющей информативность или меняющей прогностическую направленность теста (рисунок 4).

Клиренс креатинина исх. Клиренс креатинина 24ч.

Креатинин исх. Креатинин 24 ч.

04 0,6 0,3 vo

1 - специфичность

Рисунок 4. Характеристические рабочие кривые показателей креатинина в прогнозе летальности

В соответствии с результатами оценки прогностической информативности тестов исходный клиренс креатинина менее 50 мл/мин является самым сильным независимым предиктором летального исхода среди показателей с определением концентрации креатинина исходно и через 24 часа наблюдения.

Из других лабораторных тестов, значимо влияющих на формирование комплекса факторов «высокая летальность», вывод критических точек осуществлён только для тех, которые при проверке достоверности различия кривых кумулятивного риска Кокса показали уровень значимости по критерию Log Rank (Mantel-Cox) меньше 0,05. К этим тестам относятся исходные

концентрации фибриногена и мочевой кислоты, а через 24 часа наблюдения -СОЭ, концентрации ФНО и холестерина.

С помощью регрессионной матрицы выявлены слабые недостоверные взаимосвязи между исходным клиренсом креатинина и маркёрами воспаления, но все представленные показатели оказались в чётком сопряжении (р<0,05) с исходной концентрацией мочевой кислоты.

Исходная концентрация мочевой кислоты менее (<) 480,0 мкмоль/л показала достоверную (р<0,001) вероятность отсутствия летальности 93,94% и вероятность выживания 91,18% на фоне большого количества правильных результатов 87,8% в прогнозе летальности при ОИМ и высокую вероятность того, что исходная концентрация мочевой кислоты более (>) 480 мкмоль/л будет наблюдаться у пациентов с летальным исходом.

Выявлена высокая взаимосвязь между маркёрами воспаления, имеющих значимость более 0,4 в комплексе факторов «высокая летальность». В проведённом исследовании концентрация фактора некроза опухоли через 24 часа наблюдения имеет прямолинейную регрессионную зависимость со значениями скорости оседания эритроцитов через 24 часа наблюдения и исходной концентрацией фибриногена (величина достоверности аппроксимации Я2 0,612 и 0,754).

Критическая точка для исходной концентрации фибриногена в прогнозе летального исхода составила 780,0 (742,6 - 829,4) мг/дл, для скорости оседания эритроцитов через 24 часа наблюдения 20,0 (15,4 - 35,5) мм/ч, для концентрации ФНО через 24 часа наблюдения 49,8 (34,72 - 57,6) пг/мл.

Все критические точки маркёров воспаления несут достоверную информацию о низкой чувствительности превышения указанных концентраций в прогнозе летальности (менее 50%), и о высокой специфичности более низких концентраций для исключения летальности (более 90%). Несмотря на то, что наибольшее количество правильных результатов и наиболее высокую прогностическую ценность отрицательного результата показала критическая точка ФНО менее 49,8 пг/мл (88,14% и 92,31%), наибольшая прогностическая ценность положительного результата и вероятность высоких значений в случае летального исхода выявлена для критической точки СОЭ более 20 мм/ч (75,0% и 0,753 при 57,14% и 0,531, а также 62,5% и 0,622 для ФНО и фибриногена).

Исходя из полученных результатов можно утверждать, что скорость оседания эритроцитов через 24 часа наблюдения остаётся не менее значимым маркёром воспаления в прогнозе летальности, чем исходная концентрация фибриногена и концентрация ФИО через 24 часа наблюдения.

Изучение 3-х часовой суточной динамики концентрации холестерина (рисунок 5), показавшего отрицательную взаимосвязь (-0,406) с анализируемым комплексом «высокая летальность», показало, что исходно недостоверная разница в концентрации холестерина между группами с наличием и без наличия летальности через 24 часа наблюдения становилась достоверной (р=0,043).

5,3 ммоль/л

£ о

а; 4

с:

н/д

4,4 ммоль/л

3,5

1*г = 0,508

5,2 ммоль/л

нет л

И'= 0,648

Летальность, р=0,043

3,4 ммоль/л

0 3 б 9 12 15 18 21 24

Часы наблюдения

Рисунок 5. Динамика значений холестерина каждые 3 часа (медианы) в 1 сутки наблюдения у пациентов с ОИМ по госпитальной летальности.

Характеристики критической точки, представленные в таблице 11 показывают высокую прогностическую ценность отрицательного результата (84,38%) и высокую вероятность (1,049) того, что у выживших пациентов

концентрация холестерина через 24 часа наблюдения будет больше критической точки 3,4 ммоль/л.

Сравнение соотношений концентрации холестерина и МБ-КФК в динамике суточного 3-х часового биохимического мониторирования выявила кластерный характер зависимости указанных соотношений от летальности (рисунок 6,7).

В группе пациентов с летальным исходом высокая активность МБ-КФК сопровождалась явно более низкими концентрациями холестерина, чем в альтернативной группе. Расчёт относительной массы некроза миокарда по активности МБ-КФК в динамике наблюдения (интеграл активности площади под кривой, соотнесённый с весом пациента) в качестве дифференцирующего показателя позволил сравнить наличие зависимости относительной массы некроза миокарда и концентрации холестерина через 24 часа наблюдения по группам летальности. Сравнение показало наличие обратной зависимости в группе пациентов с летальным исходом и отсутствие зависимости в группе выживших пациентов.

Вероятнее всего, недостаточность холестерина для обеспечения компенсаторных противошоковых и анаболических реакций приводит к нарушению межклеточных взаимодействий, повышая риск летального исхода у пациентов с ОИМ на госпитальном этапе.

МВ-КФК, Ед/д

Рисунок 6. Соотношение значений МВ-КФК и холестерина каждые 3 часа (медианы) в 1 сутки наблюдения у пациентов с ОИМ.

Масса некроза миокарда (о.ед.)

Рисунок 7. Регрессионные кривые соотношения концентрации холестерина на 24 час наблюдения (1 сутки) и массы некроза миокарда по госпитальной летальности.

Используя метод пошаговой логистической регрессии, были получены коэффициенты для расчёта вероятности летального исхода на основании значений каждого лабораторного показателя (таблица 4).

Таблица 4.

Коэффициенты логистической регрессии для расчёта вероятности летального исхода у больных ОИМ по значимым лабораторным факторам комплекса «высокая летальность»

Тест Коэффициент (3 Р

Исходный клиренс креатинина 0,047 0,006

Исходная концентрация креатинина -0,088 0,004

продолжение таблицы 4

Тест Коэффициент р Р

Исходная концентрация мочевой кислоты -0,055 0,008

СОЭ через 24ч. наблюдения -0,554 0,010

Концентрация ФИО через 24ч. наблюдения -0,101 0,031

Исходная концентрация фибриногена -0,01 0,039

Концентрация холестерина через 24ч. 1,112 0,041

наблюдения

Константа (коэффициент регрессии а) 53,25 0,041

Расчёт вероятности производится по формуле: р = 1--Ц- , в которой г =Константа+]£Х;хР;, где X) - значения теста.

Как видно из формулы, вероятность летального исхода рассчитанная по исходным показателям и с использованием всего предлагаемого спектра анализов различается, поэтому рекомендуется в полной мере использовать предлагаемые лабораторные тесты, оценивающие динамику развития заболевания в первые сутки ОИМ, что позволит с большей долей вероятности прогнозировать летальный исход в постинфарктном периоде и определять возможные направления лечебных мероприятий для его предотвращения.

3.2. Постгоспитальная выживаемость.

Комплекс «постгоспитальная выживаемость» имеет в своём составе наиболее значимые лабораторные показатели, характеризующие липидный обмен (липидную транспортную систему), лейкоцитарную реакцию, углеводный обмен, стабильность почечной фильтрационной функции и уровень дисфункции ЛЖ. В указанном комплексе факторов, наличие ранней постинфарктной стенокардии сочетается с обратной зависимостью от исходных уровней холестерина, триглицеридов, глюкозы, МНП и через 24 наблюдения -

лейкоцитарной реакции, а также прямой зависимостью с разницей через 24 часа наблюдения (суточной динамикой) триглицеридов, холестерина, глюкозы и креатинина.

Большую роль в постгоспитальной выживаемости играют как исходные значения лабораторных показателей, так и их 24-часовая динамика.

Результаты исследования показали стабильную концентрацию глюкозы, холестерина и креатинина в течение суток в пределах референсного диапазона у пациентов без прогрессирования СН. Концентрация триглицеридов, оставшись в референсных пределах (0,5-2,0 ммоль/л), через сутки наблюдения достоверно увеличилась в 1,5 раза. Концентрация лейкоцитов достоверно (р<0,01) увеличилась на 10-15% к концу суток в обеих группах, но в группе без прогрессирования СН лейкоцитарная реакция достоверно (р=0,022) менее выражена на -27,2%.

Несмотря на большую векторную нагрузку, анализ характеристических кривых лабораторных показателей выявил низкую прогностическую значимость регресса СН по исходным концентрациям всех вышеуказанных тестов, а также концентрации лейкоцитов через 24 часа наблюдения, процентной суточной динамики концентраций лейкоцитов и креатинина.

Для принятия решения об индивидуальном (для конкретного пациента) использовании полученных в исследовании значений суточной динамики показателей была проведена оценка диагностической значимости изменения теста по формуле:

£> = 2» 1,96 * у] СУ а2 + СУ г

где Э — диагностически значимое изменение СУа - аналитическая вариация СУ1 - внутрииндивидуальная вариация 1,96 - двусторонний квантиль стандартного нормального распределения для уровня значимости 0,05.

Концентрация холестерина имеет максимально допустимый коэффициент аналитической вариации 3,0%, внутрииндивидуальная вариация составляет 6,0%, соответственно, диагностически значимое изменение концентрации холестерина будет за пределами ±18,6%. Максимальная суточная динамика

концентрации холестерина в проведённом исследовании составила 8,57%, что в 2 раза меньше диагностически незначимого диапазона.

Концентрация триглицеридов имеет максимально допустимый коэффициент вариации 10,7%, внутрииндивидуальная вариация составляет 20,9%, соответственно, диагностически значимое изменение концентрации триглицеридов будет за пределами ±65,08%. В соответствии с полученным доверительным интервалом суточной динамики (+14,0% до +81,2%) и оценкой диагностически значимого изменения концентрации триглицеридов значимыми приняты отклонения в концентрации триглицеридов через 24 часа наблюдения в пределах от +65,1% до +81,2%.

Таким образом, полученные результаты указывают на то, что постгоспитальная выживаемость пациентов связана с сохранностью функции почек и компенсаторных противовоспалительных, противошоковых механизмов, на что указывают колебания концентраций креатинина, холестерина и триглицеридов в пределах референсных значений тестов.

3.3. Госпитальные осложнения.

Основными лабораторными показателями, проявившими значимую факторную нагрузку в комплексе, являются тесты, оценивающие динамику и величину поражения миокарда, динамику углеводного и липидного обмена (липидную транспортную систему), суточную динамику концентрации цитокинов.

На рисунке 8 представлены абсолютные значения лабораторных показателей величины поражения миокарда, почечной функции и концентрации цитокинов в анализируемом комплексе.

Масса некроза миокарда в группах различалась недостоверно. Исходный клиренс креатинина достоверно выше в группе пациентов без летальности с прогрессированием СН и рецидивом ИМ в стационаре. Процентная разница исходного клиренса между группами оказалась диагностически значима и составила 62,0% при диагностической значимости изменения теста ±42,2% (максимально допустимый коэффициент вариации 6,8%, внутрииндивидуальная вариация 13,6%).

Масса некроза миокарда, отн.ед

Клиренс креатинина исходно, мл/мин

ФНО 24ч, пг/мл ИЛ-б 24ч, пг/мл

Рисунок 8. Сравнение лабораторных показателей, характеризующих величину поражения миокарда, почечную функцию и суточную динамику концентрации цитокинов у пациентов факторного комплекса «госпитальные осложнения» и пациентов с летальным исходом.

Оценка диагностической значимости изменения концентраций цитокинов показала, что, несмотря на достоверность различия концентраций ФНО между группами, в процентном выражении оно недостоверно при индивидуализации на пациента: процентная разница концентраций ФНО между группами составила 37,6% при диагностической значимости изменения теста ±124,5% (максимально допустимый коэффициент вариации 13,0%, внутрииндивидуальная вариация 43,0%). Для концентрации ИЛ-6 процентная разница оказалась диагностически значимой и составила 74,5% при диагностической значимости изменения теста ±74,4% (максимально допустимый коэффициент вариации 12,0%, внутрииндивидуальная вариация 24,0%).

Также обращает на себя внимание разнонаправленность концентраций цитокинов в группах сравнения при одинаковых единицах измерения

Прогрессирование СН, рецидив ИМ в стационаре Я Летальный исход

показателей. Референсные пределы для ФНО составляют 0-8,21 пг/мл, для ИЛ-6 до 4,1 пг/мл. Референсное максимальное соотношение между концентрациями цитокинов ФНО/ИЛ-6 отмечается как 2 к 1 (2:1). В группе пациентов с прогрессированием СН и рецидивом ИМ в стационаре без летальности соотношение между концентрациями цитокинов ФНО и ИЛ-6 составило 1:2,3, в группе пациентов с летальным исходом 1,55:1. То есть, если в группе летального исхода сохраняется соотношение цитокинов подобное референсному с преобладанием ФНО, то в сравниваемой группе в соотношении цитокинов наблюдается явное преобладание ИЛ-6.

Прямая векторная нагрузка на факторный комплекс «госпитальные осложнения» исходной концентрации глюкозы дополнительно оценивалась с помощью характеристических кривых в прогнозе прогрессирования СН и рецидива ИМ в стационаре без летальности по пациентам без СД и с наличием СД. Обе группы дали достоверную площадь под кривой, превышающей диагональ (0,5). Но в группе пациентов с СД прогностическая ценность определения глюкозы была выше, хотя и не показала по доверительному интервалу достоверного отличия от группы пациентов без СД.

Определение критических точек по кривым пропорциональной суммы количества пациентов в зависимости от исхода госпитального этапа постинфарктного периода выявило у пациентов без СД и с наличием СД достоверное повышение концентрации глюкозы в группе пациентов с летальным исходом. Для пациентов без СД с летальным исходом получена исходная концентрация глюкозы 6,45±0,24 ммоль/л (р<0,001 с другими группами сравнения), для пациентов с СД - 14,83±1,68 ммоль/л (р<0,001 с другими группами сравнения). Сравнение кривых пропорциональной суммы и концентрации глюкозы в группах без осложнений и по наличию прогрессирования СН без рецидива ИМ в стационаре не выявило достоверных различий у пациентов без СД, но показало парадоксальную тенденцию к более низким значениям концентрации глюкозы в группе пациентов с прогрессированием СН без рецидива ИМ и более высоким у пациентов без осложнений. Указанная тенденция оказалась достоверной для пациентов с наличием СД (рисунок 9).

о о.б-

к га

V—

о.о-

Концентрация глюкозы, ммоль/л

Рисунок 9. Кривые кумулятивной доли пациентов с СД по исходной концентрации глюкозы при поступлении с ОИМ

Для пациентов без СД в группе без осложнений исходная концентрация глюкозы составила 5,24±0,10 ммоль/л, в группе с прогрессированием СН без рецидива ИМ 5,18±0,05 ммоль/л (р=0,592). Для пациентов с СД соответственно 9,00±0,36 и 8,07±0,23 ммоль/л (р=0,032). Выявленный парадокс обусловлен, по-видимому, внутриклеточными механизмами общей адаптации, повышающими устойчивость миокарда к ишемии у пациентов с СД, что согласуется с концепцией метаболического прекондиционирования у больных СД.

Таким образом, полученные результаты позволяют интерпретировать в факторном комплексе «госпитальные осложнения» как неблагоприятные в прогнозе прогрессирования СН и рецидива ИМ в стационаре следующие факторы: высокую пиковую активность МБ-КФК, большую массу некроза миокарда, повышенные концентрации провоспалительных цитокинов ФИО и ИЛ-6 через 24 часа наблюдения, повышенную исходную концентрацию глюкозы. Повышенная исходная концентрация глюкозы в пределах от 7,5 до 8,5 ммоль/л у пациентов с СД снижает риск прогрессирования СН в стационаре без рецидива ИМ. Основными лабораторными показателями благоприятными в прогнозе отсутствия летальности (выживаемости) являются исходный клиренс

креатинина, противоположный критической точке риска летальности (то есть, более 50 мл/мин), и концентрация ИЛ-6 через 24 часа наблюдения, превышающая 24-х часовую концентрацию ФИО.

3.4. Постгоспитальные осложнения.

Самую большую векторную нагрузку на комплекс показала исходная концентрация глюкозы. Критическая точка высокого риска в прогнозе прогрессирования СН и наличия аритмии в постгоспитальном периоде для исходной концентрации глюкозы оказалась характерна для больных СД и составила 7,64 ммоль/л. Оценка характеристик критической точки и наличия СД показала недостоверность (р=0,393) характеристики вычисленной критической точки и высокую значимость наличия СД (р<0,001) как независимого предиктора прогрессирования СН.

Критической точкой исходной концентрации общего белка было принято нижнее значение референсных пределов 64 г/л, а для суточной динамики концентрации общего белка - минимальное значение достоверного изменения значения теста - 8,43% (максимальная аналитическая вариация теста 3,4%, внутрииндивидуальная вариация 2,7%). Характеристические кривые выбранных критических точек выявили важное значение исходной концентрации общего белка и снижения концентрации общего белка в суточной динамике в прогнозе постгоспитальных осложнений (индекс точности 63,3% и 63,6%).

Одним из факторов, препятствующих снижению онкотического давления является повышение концентрации натрий-уретических пептидов, усиливающих выведение натрия и воды за счёт повышения скорости клубочковой фильтрации и тормозящих их реабсорбцию в проксимальных канальцах, ингибируя секрецию ренина и альдостерона. Проверка общей ассоциации между исходной концентрацией общего белка и исходной концентрацией мозгового натрий-уретического пептида (про-МНП) не дала достоверных результатов (г=+0,074 р=0,926), что может быть связано с преимущественной секрецией про-МНП при росте диастолического давления, которое наблюдалось не у всех пациентов, как и сниженная исходная

концентрация общего белка. Однако, проведение того же ассоциативного анализа с учётом прогрессировать СН в постгоспитальном периоде показало достоверный отрицательный коэффициент частичной корреляции: г=-0,207 р=0,031. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии реакции компенсаторных механизмов восстановления водно-солевого баланса и онкотического давления (о наличии резистентности) на высокие значения натрий-уретических пептидов у пациентов с ОИМ при наличии постгоспитальных осложнений.

Про-МНП проявила прямую векторную нагрузку (0,59) на анализируемый комплекс, указывая важную роль роста диастолического давления, дилятации желудочков сердца, состояния водно-солевого баланса и величины онкотического давления на долгосрочный прогноз в постинфарктном периоде. Построение кумулятивных функций риска прогрессировать СН и наличия аритмии в постинфарктном периоде показало достоверное расхождение кривых пропорционального риска по группам сравнения и позволило вычислить критическую точку расхождения, составившую 460,3 фпмоль/мл при 95%ДИ от 256,0 до 664,7 (рисунок 10).

Log Rank (Mantel-Cox) 0.045

Аритмия,

прогрессированиеСН

— ДА

1 1 0 150 : £оо 750 1000 1250

256,0-460,3 - 664,7 Про-МНП, фпмоль/мл

Рисунок 10. Кривые функции рисков прогрессировать СН и наличия аритмии в постгоспитальном периоде по концентрации про-МНП в 1 сутки наблюдения у больных с ОИМ.

Низкая чувствительность (46,7%) концентрации про-МНП в прогнозе прогрессирования СН и наличия аритмии сопровождается достаточным количеством правильных результатов прогноза (61,1%), достаточной специфичностью отрицательных результатов (71,4%), достаточной прогностической ценностью отрицательных результатов (75,2%) и высокой вероятностью (1,633) того, что у пациентов с постгоспитальными осложнениями концентрация про-МНП в первые сутки О ИМ будет больше 460,3 фпмоль/мл.

Наличие анемии, как и наличие СД, оказалось независимым фактором риска прогрессирования СН и наличия аритмии. Несмотря на малую чувствительность 55,25% и специфичность 56,18%, наличие анемии показало высокую отрицательную прогностическую ценность 85,67%, высокую вероятность того, что пациент с прогрессированием СН и наличием аритмии в постгоспитальном периоде страдает анемией (1,261), повышение абсолютного риска 11,4% (95%ДИ 9,7-13,2). Повышение относительного риска составило 26,1% (95%ДИ 23,7-28,5) и отношение рисков 1,58 (95%ДИ 1,53-1,64).

Характеристическая кривая концентрации гомоцистеина в прогнозе прогрессирования СН и наличия аритмии в постгоспитальном периоде показала достоверно большую площадь под диагональю информативного квадрата (8=0.731, р=0.003.). Достоверное расхождение кривых кумулятивного риска по Коксу позволило рассчитать критическую точку прогноза с дальнейшей оценкой характеристик критической точки, составившей 16,5 мкмоль/л с 95%ДИ от 13,1 до 19,9 (рисунок 11).

Низкая чувствительность (25,0%) и невысокий индекс точности (54,9%) концентрации гомоцистеина в прогнозе прогрессирования СН и наличия аритмии сопровождается высокой специфичностью отрицательных результатов (88,2%), высокой прогностической ценностью положительных результатов (70,4%) и высокой вероятностью (2,125) того, что у пациентов с постгоспитальными осложнениями концентрация гомоцистеина в первые сутки ОИМ будет больше 16,5 мкмоль/л.

Log Rank |V)3nte)-Cox) 0.014

S 10 1 15 20 25 1 30

Аритмия,

прогрессирование СН нет

13,1- 16,5- 19,9 Гомоцистеин, мкмоль/л

Рисунок 11. Кривые функции рисков прогрессирования СН и наличия аритмии в постгоспитальном периоде по концентрации гомоцистеина в 1 сутки наблюдения у больных с О ИМ.

3.5. Высокая выживаемость.

Факторный комплекс «высокая выживаемость» представлен в основном лабораторными показателями и связывает между собою регресс СН в стационаре с исходной концентрацией креатинина, особенностями липидного обмена и динамикой суточной активности кардиоспецифического маркёра некроза ткани МБ-КФК.

Оценка суточной динамики по диагностической значимости изменения активности МБ-КФК выявила, что в группе сравнения активность МБ-КФК через 24 часа наблюдения меняется значимо - 70,8±2,7% (при диагностической значимости 61,1%). Изменение суточной активности МБ-КФК в группе с регрессом СН в стационаре осталось в пределах незначимого диапазона -45,2±5,9%.

Критическая точка исходной концентрации креатинина в прогнозе высокой выживаемости совпала с критической точкой прогноза летальности и составила 104,0 мкмоль/л.

Оценка исходной концентрации холестерина в прогнозе отсутствия осложнений в постинфарктном периоде методом построения кумулятивных кривых шансов показала наличие 3-х критических точек, определяющих разнонаправленный прогноз (рисунок 12).

Log Rank (Mantel-Cox) 0,657

88,9% р=0,018 Инфильтрация 6,60-7,7-8,2

88,9% р-0,018

Неблагоприятный прогноз 3,3-4,7-6,1

<......*......->

4,6-5,3-6,0 Благоприятный прогноз 83,3% р=0,018

Осложнения (наличие) нет ДА

Холестерин, ммоль/л

Рисунок 12. Кривые функции шансов отсутствия осложнений по исходной концентрации холестерина у больных с ОИМ.

Исходная концентрация холестерина менее 4,7 ммоль/л (95%ДИ 3,3-4,7) показала преобладание риска наличия осложнений, концентрация холестерина более 5,3 ммоль/л (95%ДИ 4,6-6,0) показала преобладание шанса отсутствия осложнений. Как видно из представленного рисунка и расчётов характеристик критических точек, наиболее оптимальным диапазоном шанса отсутствия осложнений является концентрация холестерина 4,7 - 6,0 ммоль/л. Третье критическое значение в точке пересечения кривых показано в соответствии с согласующимися литературными данными о феномене инфильтрации

сосудистой стенки холестерином по градиенту концентраций холестерина в общем кровотоке и внутри клетки. В проведённом исследовании точка инфильтрации составила более 7,7 ммоль/л с 95%ДИ 6,6-8,2.

IV. Кластеризация факторных моделей осложнений постинфарктного периода с учётом медикаментозной терапии.

Факторное моделирование выявляет группы взаимосвязей переменных (факторов) между собой, но не позволяет провести автоматическую индивидуальную группировку пациентов. Для соотнесения пациентов к той или иной группе осложнений постинфарктного периода в исследовании был применён кластерный анализ с учётом полученных ранее факторных моделей и видам медикаментозной терапии. Большое количество наблюдений в проведённом исследовании (1274 пациента) продиктовало необходимость выбора кластерного анализа методом к-средних.

Для определения необходимого количества кластеров был проведён иерархический кластерный анализ со случайно отобранной выборкой из 63 наблюдений. Он показал наличие 3 значимых кластеров. Тестируемыми переменными были выбраны результаты ранее проведённого факторного анализа (значения наблюдений по 5 факторным комплексам) и виды медикаментозной терапии. Селекционной переменной было выбрано наличие или отсутствие регресса СН в постинфарктном периоде.

Практически все лекарственные препараты в той или иной мере применялись во всех кластерах. Самыми часто применяемыми оказались в порядке убывания: нитраты, антикоагулянты, аспирин, ингибиторы АПФ, БАБ, диуретики, тромболитическая терапия и триметазидин. Основные отличия в кластерах выявлены по приёму триметазидина (2 и 3 кластер) и розувастатина (3 кластер).

Исходя из полученных результатов кластерам были присвоены названия:

1 кластер - осложнения постинфарктного периода с высоким риском летальности в стационаре и постгоспитальном периоде на фоне сочетанного приёма лекарственных препаратов - 620 пациентов;

2 кластер - постинфарктное прогрессировать СН, наличие стенокардии и аритмии в стационаре и постгоспитальном периоде на фоне сочетанного приёма лекарственных препаратов с дополнительным приёмом Триметазидина - 300 пациентов;

3 кластер - госпитальные осложнения постинфарктного периода с высоким шансом выживаемости на фоне сочетанного приёма лекарственных препаратов с дополнительным приёмом Триметазидина и Розувастатина - 354 пациента.

Из приведённых выше данных следует, что полученные в результате кластерного анализа группы различаются не особенностями лекарственной терапии, а видами факторных моделей постинфарктного периода, в соответствии с которыми назначалась лекарственная терапия.

Эффективность назначения лекарственной терапии по видам факторных моделей демонстрирует высокая эффективность Триметазидина и Розувастатина в прогнозе выживаемости по кластерам: отношение шансов для Триметазидина составило 5,68, для Розувастатина 33,52.

Принадлежность пациентов с приёмом Розувастатина в основной своей массе к 3 кластеру, объединяющему в себе особенности факторных комплексов постгоспитальной и госпитальной выживаемости, обусловлена назначением указанного статина пациентам с повышенной исходной концентрацией холестерина, что уже является, как уже отмечалось, благоприятным прогностическим признаком, и активирующим действием на транспортную систему липидов. Активирующее действие Розувастатина на транспортную систему липидов проявилось в динамике концентраций холестерина и триглицеридов при его назначении в первый день поступления пациентов с ОИМ: на фоне снижения концентрации холестерина до уровня критической точки благоприятного прогноза выживаемости 4,7 ммоль/л наблюдалось снижение концентрации триглицеридов до верхнего уровня доверительного интервала критической точки благоприятного прогноза выживаемости 1,46 ммоль/л на 21 сутки наблюдения в стационаре.

Проведённый анализ эффективности применения Триметазидина в сочетанной терапии постинфарктного периода и взаимосвязей частоты назначения Триметазидина с концентрацией воспалительных маркёров

показывает, что в случае выраженных метаболических изменений, вызванных ишемией миокарда и окислительным стрессом, сопровождающихся превышением исходной концентрации ФНО над исходной концентрацией ИЛ-6, назначение Триметазидина является неэффективным. И наоборот, преобладание концентрации ИЛ-6 или равные значения ИЛ-6 и ФНО являются прогностически благоприятными по исходам постинфарктного периода и снижению концентрации воспалительных маркёров для назначения Триметазидина.

Таким образом, полученные данные о взаимном влиянии лекарственных препаратов и лабораторных показателей на исходы постинфарктного периода свидетельствуют о том, что проблема эффективной терапии инфаркта миокарда сегодня не может считаться решенной без учета «рискового» профиля, стратификации факторов риска, определяющих индивидуальные особенности развития осложнений в постинфарктном периоде.

ВЫВОДЫ:

1. Предикторами летальности на госпитальном и постгоспитальном этапах постинфарктного периода являются показатели, характеризующие фильтрационную способность почек. При исходном клиренсе креатинина менее 50 мл/мин, концентрации креатинина более 104 мкмоль/л и концентрации мочевой кислоты более 480 мкмоль/л прогностическая ценность положительного результата составляет более 70%.

2. Маркёры воспаления при оценке летальности в постинфарктном периоде показывают высокую прогностическую значимость отрицательных результатов, что позволяет отнести их к прогностическим показателям выживаемости. При значениях СОЭ менее 20 мм/ч через 24 наблюдения, концентрации ФНО менее 49,8 пг/мл через 24 наблюдения, исходной концентрация фибриногена менее 780 мг/дл выживает в постинфарктном периоде более 90% пациентов.

постгоспитальном периоде не ниже указанного значения во избежание высокого риска летального исхода в случае повторной госпитализации.

4. Рецидив ИМ и прогрессирование СН в стационаре у больных с ОИМ обусловлены высокой пиковой активностью МБ-КФК в 2 раза выше исходной и выше 120 ЕД/л, повышенной концентрацией провоспалительного цитокина ФНО-а через 24 часа наблюдения в пределах 18,8 (до 25,0) пг/мл при референсных значениях 0-8,21 пг/мл. Более высокие значения ФНО-а повышают риск летального исхода при рецидиве ИМ.

5. Значимыми факторами риска прогрессирования СН и наличия аритмии на постгоспитальном этапе постинфарктного периода являются наличие СД, анемии, исходное повышение концентрации про-МНП в пределах 460,3 (до 664,7) фпмоль/мл, через 24 часа наблюдения - снижение концентрации общего белка ниже 64 г/л на фоне повышенной концентрации про-МНП, повышенная концентрация СРБ в пределах 11,2 (до 20,1) мг/л, гипергомоцистеинемия в пределах 16,5 (до 19,9) мкмоль/мл.

6. Колебания концентраций креатинина, холестерина и триглицеридов в пределах референсных значений тестов в первые сутки ОИМ характерны для пациентов выживших на постгоспитальном этапе постинфарктного периода.

7. У пациентов с ОИМ и наличием СД повышение исходной концентрации глюкозы более 8,5 ммоль/л повышает вероятность летального исхода до 87%, снижение исходной концентрации глюкозы менее 7,5 ммоль/л до 80% повышает вероятность прогрессирования СН и рецидива ИМ в стационаре.

8. Антиагрегантная терапия ацетилсалициловой кислотой в постинфарктном периоде у 41,8% пациентов за период 12-месячного наблюдения сопровождается появлением резистентности к применяемому антиагреганту, у 30,4% пациентов в течение 6 месяцев наблюдения сопровождается аномально высокой чувствительностью к препарату.

9. Антикоагулянтная терапия низкомолекулярным гепарином с учётом клинических данных и показателей коагулограммы в 11,4 раза снижает частоту развития осложнений на госпитальном этапе постинфарктного периода.

Практические рекомендации:

1. Мониторинг антиагрегантной терапии в постинфарктном периоде необходимо проводить под контролем агрегатограммы для своевременного выявления резистентности или повышенной чувствительности к антиагреганту и соответствующей коррекции антиагрегантной терапии заменой или снижением дозы препарата.

2. Выбор препарата с сопутствующим антикоагулянтным эффектом, симптоматической или постоянной антикоагулянтной терапии в постинфарктном периоде рекомендуется проводить по предлагаемому в работе алгоритму диагностики степени тромбофилии с учётом ФК СН, длительности НК, сопутствующих заболеваний и показателей гемостазиограммы. Препаратами выбора, помимо пероральных непрямых антикоагулянтов антагонистов витамина К, являются фракционированные гепарины.

3. С целью снижения риска прогрессирования СН и аритмии в постинфарктном периоде рекомендуется поддержание онкотического давления крови с концентрацией общего белка выше 64 г/л с первых суток ОИМ.

4. Оптимальным диапазоном концентрации глюкозы для снижения риска прогрессирования СН и летального исхода у пациентов с ОИМ и наличием СД является концентрация глюкозы в пределах от 7,5 до 8,5 ммоль/л, у пациентов без СД 5,0-5,5 ммоль/л.

5. Суточные колебания значений лабораторных показателей в острый период ИМ позволяют прогнозировать выживаемость пациентов в постинфарктном периоде, в связи с чем, для определения терапевтической тактики ведения больного, рекомендуется определение концентрации показателей фильтрационной функции почек, липидного профиля и воспалительных маркёров при поступлении в стационар и через 24 часа наблюдения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Терещенко С.Н. Караваева И.П., Кочетов А.Г., Долгов В.В., Дроздов В.Н. Прогноз эффективности тромболитической терапии у больных инфарктом миокарда на основании оценки биохимических и коагулологических показателей.// Клиническая лабораторная диагностика. - 1998. - № 8. - с. 32.

2. Щетникович К.А., Кочетов А.Г., Долгов В.В., Кобалава Ж.Д. Коагулогический мониторинг при монотерапии Арифоном.// Клиническая лабораторная диагностика. - 1998. - № 8. - с. 33.

3. Кочетов А.Г., Павликова Е.П., Терещенко С.Н., Караваева И.П., Дроздов В.Н. Влияние стрептокиназы на биохимические показатели и свертывающую систему у больных острым инфарктом миокарда.// Клиническая фармакология и терапия. 1999. -№ 3-е. 39-41.

4. Кобалава Ж.Д., Кочетов А.Г., Котовская Ю.В., Моисеев B.C. Клинико-лабораторные ассоциации биохимических факторов риска с коагулогическими показателями у больных гипертонической болезнью с метаболическим синдромом.// Сборник материалов Международной научной конференции «Атеротромбоз - проблема современности». Москва, 1999.-С.53-55.

5. Кочетов А.Г., Кобалава Ж.Д., Долгов В.В. Коагулогическое профилирование больных гипертонической болезнью.// Сборник материалов Международной научной конференции «Атеротромбоз -проблема современности». Москва, 1999.-С.58-60.

6. Кочетов А.Г. Лабораторный мониторинг антикоагулянтной терапии.// Лаборатория. - 2000. - № 2. - с. 16-18.

7. Моисеев B.C. Кобалава Ж.Д. Александрия Л.Г., Носиков В.В., Кочетов А.Г. Периндоприл в лечении сердечной недостаточности, у больных, перенесших инфаркт миокарда, при различном генотипе АПФ (результаты 6-месячного многоцентрового исследования).// Клиническая фармакология и терапия. 2000. - № 4 - с. 22 - 26.

8. Ускач Т.М., Акимова О.С., Кочетов А.Г., Терещенко С.Н. Влияние низкомолекулярного гепарина клексана на систему гемостаза больных ХСН.// Российский национальный конгресс. С.Петербург. 2002. - с. 423.

9. Терещенко С.Н., Ускач Т.М., Кочетов А.Г. Показатели системы гемостаза при декомпенсации ХСН до и после терапии эноксипарином.// Сердечная недостаточность. —2002. - № 6. - с. 289 - 291.

10. Терещенко С.Н., Ускач Т.М., Кочетов А.Г. Влияние эноксипарина на систему гемостаза при ХСН.// Клиническая фармакология и терапия. 2003. № 1.-е. 80-82.

11. Терещенко С.Н., Ускач Т.М., Акимова О.С., Кочетов А.Г. ХСН в реальной клинической практике. // Сердце. - 2004. № 1. с. 9 - 11.

12. Терещенко С.Н., Ускач Т.М., Кочетов А.Г. Тромбозы и тромбоэмболии при хронической сердечной недостаточности.// М.: «Анахарсис», 2004 - 86 с.

13. Джаиани Н А., Кочетов А.Г., Косицына И.В., Ускач Т.М., Терещенко С.Н. Влияние раннего применения селективного бета-блокатора на течение и прогноз ОИМ, осложненного СН.// Российский национальный конгресс ВНОК. «Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004.тЗ. №4. с. 141.

14. Голубев A.B., Джаиани H.A., Кочетов А.Г., Терещенко С.Н. Влияние триметазидина на ближайший и отдаленный прогноз острого инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа.// Общероссийский съезд • V ежегодная конференция ОССН «сердечная недостаточность' 2004» 7-9XII2004 г. с.ЗЗ.

15. Терещенко С.Н., Косицина И.В., Джаниани H.A., Голубев A.B., Кочетов А.Г. Применение эсмолола у больных инфарктом миокарда, осложненным острой сердечной недостаточностью.// Кардиология. - 2005. - № 6. - с.19-22.

16. Джаниани H.A., Кочетов А.Г., Косицына И.В., Голубев A.B., Терещенко С.Н. Диагностическое и прогностическое значение МНП у больных ИМ с подъемом ST. // VI ежегодная конференция ОССН «сердечная недостаточность12005» 7-9 XII2004 г. с.38.

17. Терещенко С.Н., Утешев Ю.А., Морозова М.Н., Чуич Н.Г., Кочетов А.Г. Применение бисопролола и соталола для удержания синусового ритма у пациентов с пароксизмальной формой мерцательной аритмией и хронической сердечной недостаточности.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005. № 6. с. 45 - 50.

18. Терещенко С.Н., Голубев A.B., Косицына И.В., Джаниани H.A., Кочетов А.Г. Триметазидин MB в комплексной терапии острого инфаркта миокарда на фоне сахарного диабета II типа.// Кардиология. - 2006. - № 2. - с.31-34.

19. Джаиани H.A., Кочетов А.Г., Косицына И.В., Голубев A.B., Ускач Т.М., Терещенко С.Н. Мозговой натрийуретический пептид у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. Диагностическое и прогностическое значение.// Терапевтический архив. 2006, № 4. С. 26 - 28.

20. Ускач Т.М, Кочетов А.Г., Раков A.JL, Мишин A.B., Терещенко С.Н. Характеристика анемии у больных с ХСН.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006, 5;6 (приложение) с. 345.

21. Кочетов А.Г., Жиров И.В., Глаговский П.Б., ТерещенкоС.Н. Значение мозгового натрийуретического пептида в прогнозе развития пароксизмов мерцания предсердий у больных с алкогольной зависимостью. // Материалы 4-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам», Москва, 3-16 марта 2006. С. 43.

22. Терещенко С.Н., Чуич Н.Г, Морозова М.Н., Кочетов А.Г. Применение карведилола и его комбинации с дигоксином для контроля ЧСС у пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии и ХСН.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006, № 7 с. 62-68.

23. Терещенко С.Н., Утешев Ю.А., Морозова М.Н., Чуич Н.Г., Кочетов А.Г. Влияние бисопролола и соталола на клинический статус пациентов с пароксизмальной формы мерцательной аритмии и ХСН.// Кардиология 2007, № 1 , с. 22-25.

24. Ускач Т.М., Кочетов А.Г. Нарушение свертывающей системы при хронической сердечной недостаточности.// Под ред. Терещенко С.Н. «Некоторые нерешенные вопросы хронической сердечной недостаточности» М.:Миклош, 2007. Глава 9 - с.150 — 173.

25. Джаиани H.A., Ильина Е.В., Кочетов А.Г., Терещенко С.Н. Изучение липидных и плейотропных эффектов розувастатина у больных острым инфарктом миокарда.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008, № 7 с. 91-97.

Бумага для множительных аппаратов. Печать офсетная.

Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Заказ №816

Типография ООО "ФЭД+", Москва, ул. Кедрова, д. 15, тел. 774-26-96

Оглавление диссертации Кочетов, Анатолий Глебович :: 2009 :: Москва

Условные обозначения3 ВВЕДЕНИЕ^

ГЛАВА I. Обзор литературы. Современные лабораторные факторы риска осложнений в постинфарктном периоде

ГЛАВА П. Материал и методы исследования

2.1. Характеристика больных

2.2. Схема лечения

2.3. Критерии стратификации лабораторных показателей

2.4. Методы исследования

2.4.1. Оценка клинического состояния

2.4.2. Инструментальные методы обследования

2.4.2.1. Эхокардиографическое исследование

2.4.2.2. Электрокардиография47 •

2.4.2.3. Мониторное ЭКГ наблюдение

2.4.2.4. Суточное мониторирование ЭКГ по N. Нокег

2.4.3. Исследование биохимических параметров крови

2.4.4. Исследование системы гемостаза

2.4.4.1. Исследование тромбоцитарного звена гемостаза

2.4.4.2. Показатели коагуляционного и антикоагулянтного звеньев гемостаза

2.4.4.3. Показатели фибринолитической активности крови

2.4.4.4. Показатели активности внутрисосудистого свертывания крови

2.4.5. Исследование общего анализа крови

2.4.6. Исследование факторов воспаления и гомоцистеина

2.4.7. Определение уровня МНП

2.4.8. Картирование МВ фракции КФК и определение массы некроза миокарда

2.5. Статистический анализ

ГЛАВА Ш. Тромбофилия в постинфарктном периоде

3.1. Мониторинг антиагрегантной терапии в постинфарктном периоде

3.1.1. Стандартизация исследований функциональной активности тромбоцитов на лазерном агрегометребО

3.1.2. Влияние антиагрегантной терапии на показатели агрегационной активности тромбоцитов

3.2. Исходное состояние коагуляционного звена системы гемостаза у больных ОИМ

3.3. Влияние низкомолекулярного гепарина Эноксипарина на показатели гемостаза

3.4. Алгоритм диагностики тромбофилии в постинфарктном периодеН

ГЛАВА IV. Факторное моделирование осложнений постинфарктного периода

ГЛАВА V. Анализ векторной значимости лабораторных показателей по факторным моделям осложнений постинфарктного периода

5.1. Высокая летальность

5.2. Постгоспитальная выживаемость

5.3. Госпитальные осложнения !

5.4. Постгоспитальные осложнения

5.5. Высокая выживаемость

ГЛАВА VI. Кластеризация факторных моделей осложнений постинфарктного периода-с учётом медикаментозной терапии

Выводы

Введение диссертации по теме "Клиническая лабораторная диагностика", Кочетов, Анатолий Глебович, автореферат

Актуальность проблемы

Определение прогноза после инфаркта миокарда по-прежнему остается одной из наиболее актуальных проблем кардиологии [1,3,102,103,106,107,151]. Предрасположенность или устойчивость индивида к прогрессированшо и развитию осложнений в постинфарктном периоде определяется факторами риска, в большинстве своем являющимися лабораторными показателями, отражающими влияние внутренней и внешней среды на возникновение или прогрессирование заболевания. Отдаленный прогноз больного ИМ во многом определяется характером течения болезни в первые часы и дни, поэтому важно прогнозировать дальнейшее течение болезни и вероятность развития тех или иных осложнений начиная с острого периода ИМ [9,10,36]. Известно, что ИМ -заболевание многофакторное, с мультивариантным течением: у одних больных он протекает благоприятно, без серьезных осложнений и не приводит к длительной нетрудоспособности. В то же время, у других пациентов ИМ осложняется развитием тяжелой коронарной и сердечной недостаточности, стойкой утратой трудоспособности, летальными исходами.

В большинстве работ, посвященных прогнозированию течения ИМ, авторы придают большое значение клиническим особенностям заболевания, а возникшие осложнения острого периода оценивают как прогностически неблагоприятный признак . По мнению других авторов, наличие осложнений в остром периоде не исключает благоприятного течения постинфарктного периода, ухудшая прогноз лишь у части больных [11,108,113,190]. Практически не встречается в литературе работ, посвященных комплексной оценке лабораторных факторов риска, влияющих на течение постинфарктного периода.

Широкое распространение в качестве факторов риска получили такие лабораторные тесты как концентрация креатинина, показатели липидного и углеводного профиля, концентрация фибриногена, агрегационная активность тромбоцитов, активность факторов свертывания крови. В настоящее время изучаются показатели антикоагулянтного и фибринолитического звеньев гемостаза» маркеры воспаления, пептиды В-типа. Исследование системы гемостаза является актуальной проблемой. Выявлено, что стабильная концентрация фибриногена больше 350 мг/дл способствует развитию ИБС и тромбоэмболических осложнений. Повышение риска тромбообразования наблюдается у пациентов с повышенной активностью факторов свертывания, снижением активности протеина С и фибринолиза. Нарушение баланса антагонистических механизмов свертывания и противосвертывания лежит в основе теории тромбообразования [6,8]. Установлено, что одной из причин недостаточности кардиомиоцитов являются дегенеративные изменения их сократительного аппарата и клеточного каркаса. Имеется мнение, что воспалительный процесс вызывает на структурные повреждения кардиомиоцитов, которые в дальнейшем являются причиной развития ХСН как, одного из основных осложнений ИМ [35,58,197]. Воспалительный процесс является частью патофизиологического механизма сердечной недостаточности, а не частного заболевания, и сопряжен с системами гемостаза и' иммунитета -посредством XII фактора свертывания крови и комплемента [7]. Другой актуальной проблемой является диагностика и мониторинг осложнений до проведения инструментального исследования. С этой целью рекомендуется-использовать пептиды В-типа. При сердечно-сосудистой патологии натрий-уретические пептиды отражают сократительную функцию сердца. Показано высокое отрицательное прогностическое значение натрий-уретических пептидов В-типа (>90%) в диагностике сердечной недостаточности* [80,94,141,182]. Научный и практический интерес представляет влияние уровня мозгового натрий-уретического пептида на течение и прогноз осложнений в постинфарктном периоде, а также ответ на медикаментозную терапию.

С учетом биологической и нозологической динамики постинфарктного периода возникает необходимость разработки методики, предусматривающей периодическую "переоценку" риска воздействующих факторов. Разработка методики позволит решить проблему динамического прогнозирования или периодического репрогнозирования при решении вопроса о включении пациента в ту или иную группу риска развития осложнений в постинфарктном периоде. Среди многочисленных методов и алгоритмов выявления и оценки факторов риска, таких, как оценка информативной ценности признаков, неоднородная последовательная процедура Вальда, все большее значение приобретают методы, направленные, в первую очередь, на выявление сочетаний факторов риска. Из них следует назвать регрессионный анализ качественных признаков и множественную логистическую регрессию, оказавшиеся высокоэффективными при изучении коронарной болезни сердца и атеросклероза у взрослого населения. Статистические методы, дающие возможность использовать геометрический подход, позволяют повысить эффективность интерпретации сформированных групп риска специалистами за счет визуализации результатов обработки. Использование современных математических методов позволяет объективизировать оценки факторов риска, а в ряде случаев решать одновременно задачи выявления "симптомокомплексов риска" и прогнозирования заболеваний [57]. Выделяемые при этом контингенты лиц, угрожаемых по возникновению или хронизации патологического процесса, получают групповой прогноз, а в случае использования определенных методов появляется возможность осуществлять индивидуальное прогнозирование [172].

Алгоритмы уточнения факторов и формирования групп риска, математическое моделирование для оценки групповых и индивидуальных воздействий на управляемые факторы (с учетом прогноза осложнений) позволят повысить эффективность системы наблюдения за больными в постинфарктном периоде. Модели могут охватывать отдельные звенья патогенеза или органы и системы организма. Проверка с их помощью эффективности различных мероприятий и анализ при этом развития патологического процесса позволят выбирать оптимальный характер и время проведения профилактических и лечебных мер.

Таким образом; изучение прогностического значения лабораторных показателей в остром периоде ИМ, их совместного влияния как факторов риска-на течение постинфарктного периода и на возможности медикаментозной терапии является актуальной научно-практической задачей.

Цель исследования.

Изучение прогностической значимости лабораторных показателей востром периоде ИМ* и их совместного влияния как факторов риска на течение постинфарктного периода.

Задачи исследования:

1. Оценить влияние биохимических, коагулогических, гематологических показателей в качестве факторов риска сердечно-сосудистых осложнений на течение постинфаркгного периода.

3. Определить уровни» мозгового натрий-уретического пептида по степени риска развития сердечной недостаточности в постинфарктном периоде.

5. Выявить прогностически значимые сочетанияшабораторных факторов риска сердечно-сосудистых осложнений в постинфарктном периоде.

Научная новизна.

В ходе исследования выявлены новые сочетания лабораторных факторов риска и сердечно-сосудистых осложнений у больных в постинфарктном периоде.

Методами факторного моделирования и кластерного анализа определена роль лабораторных факторных комплексов в оценке прогноза инфаркта миокарда на госпитальном'и постгоспитальном этапах.

Определены, пять основных сочетаний лабораторных факторов риска и сердечно-сосудистых осложнений в постинфарктном периоде, прогнозирующих высокую летальность, выживаемость в постгоспитальном периоде, госпитальные осложнения, постгоспитальные осложнения и высокую выживаемость.

Установлено, что' самыми значимыми и чувствительными прогностическими показателями летальности являются тесты,, характеризующие фильтрационную способность почек: исходный клиренс креатинина, исходная концентрация креатинина и исходная концентрация мочевой кислоты.

Выявлено, что маркёры» воспаления показывают высокую специфичность тестов, в прогнозе летальности и являются прогностическими' показателями выживаемости.

Выявлена важная роль исходной суточной динамики^ концентрации, холестерина в прогнозе выживаемости пациентов с ОИМ. Выявлен оптимальный диапазон концентрации холестерина в первые сутки ОИМ, определяющий благоприятный прогноз выживаемости.

Разработан алгоритм диагностики степени' тромбофилии у пациентов с ОИМ.

Практическая значимость работы

Определены критерии назначения антикоагулянтной терапии у пациентов с ОИМ в постинфарктном периоде с учётом . ФК ОН, длительности НК, сопутствующих заболеваний и показателей гемостазиограммы.

Предложены коэффициенты логистической регрессии для расчёта риска летальности по значениям; лабораторных- показателей у пациентов в первые: сутки ОИМ.

Показана необходимость поддержания онкотического давления крови в первые сутки ОИМ» для» повышения« вероятности благоприятного прогноза; в постинфарктном периоде.

Выявлен оптимальный? диапазон- концентрации глюкозы для снижения« риска прогрессирования СН и летального исхода у пациентов с ОИМ и наличием СД.

Показано^ что эффективность назначения» Триметазидина зависит от концентрации и соотношения маркеров воспаления ФНО и ИЛ-6.

Показано; что эффективность раннего назначения Розувастатина. определяется не только снижением концентрации холестерина; но и косвенной активацией: транспортной системы; липидов, проявляющейся снижением-концентрации триглицеридов у пациентов с ОИМ, относящихся к кластеру высокой выживаемости.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Антиагрегантная терапия в постинфарктном периоде может сопровождаться резистентностью; или высокой чувствительностью к антиагреганту, что выявляется исследованием стандартизованных кривых агрегации тромбоцитов и требует своевременной: коррекции заменой или снижением дозы препарата.

2. Антикоагулянтная терапия в постинфарктном периоде определяется? степенью тромбофилии, оцениваемой ФК СН, длительностью СН, сопутствующими заболеваниями и показателями гемостазиограммы.

3. Сердечно-сосудистые осложнения постинфарктного периода взаимосвязаны с исходными значениями и динамикой лабораторных показателей в первые сутки ОИМ.

4. Каждой группе сердечно-сосудистых осложнений постинфарктного периода соответствует уникальный набор лабораторных показателей, позволяющий прогнозировать их развитие в первые сутки ОИМ.

5. Сердечно-сосудистые осложнения постинфарктного периода с лабораторными показателями моделируют пять основных факторных комплексов, прогностически значимых в порядке убывания: высокая* летальность, постгоспитальная выживаемость, госпитальные осложнения, постгоспитальные осложнения, высокая выживаемость.

6. Эффективность ' проводимой терапии в постинфарктном периоде взаимосвязана с метаболическими и воспалительными факторами риска, выявляемых лабораторными исследованиями.

Внедрение результатов работы в практику:

По теме диссертации опубликовано 25 печатных работ, из них 15 статей, 8 тезисов, 1 книга и 1 глава в книге. Основные положения работы доложены на Российском национальном конгрессе ВНОК «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» - 2004 год, Общероссийском съезде и V ежегодной конференции ОССН «сердечная недостаточность» - 2004 год, VI ежегодной конференции ОССН «сердечная недостаточность» — 2005 год, Российском национальном конгрессе ВНОК «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» - 2006 год.

Заключение диссертационного исследования на тему "Стратификация лабораторных факторов риска сердечно-сосудистых осложнений в постинфарктном Периоде"

ВЫВОДЫ:

2. Маркёры воспаления при оценке летальности в постинфарктном периоде показывают высокую прогностическую значимость отрицательных результатов, что позволяет отнести их к прогностическим показателям выживаемости. При значениях СОЭ менее 20 мм/ч через 24 часа наблюдения, концентрации ФНО менее 49,8 пг/мл через 24 часа наблюдения, исходной концентрация фибриногена менее 780 мг/дл выживает в постинфарктном периоде более 90% пациентов.

3. Госпитальная выживаемость пациентов с ОИМ коррелирует с конечной суточной концентрацией общего холестерина выше 3,4 ммоль/л, что позволяет рекомендовать поддержание концентрации общего холестерина в постгоспитальном периоде не ниже указанного значения во избежание высокого риска летального исхода в случае повторной госпитализации.

4. Рецидив ИМ и прогрессирование СН в стационаре у больных с ОИМ обусловлены высокой пиковой активностью МБ-КФК в 2 раза больше исходной и выше 120 ЕД/л, повышенной концентрацией провоспалительного цитокина ФНО-а через 24 часа наблюдения в пределах 18,8 (до 25,0) пг/мл при референсных значениях 0-8,21 пг/мл. Более высокие значения ФНО-а повышают риск летального исхода при рецидиве ИМ.

5. Значимыми факторами риска прогрессирования СН и наличия аритмии на постгоспитальном этапе постинфарктного периода являются наличие СД, анемии, исходное повышение концентрации про-МНП в пределах 460,3 (до 664,7) фпмоль/мл, через 24 часа наблюдения - снижение концентрации общего белка ниже 64 г/л на фоне повышенной концентрации про-МНП, повышенная концентрация СРБ в пределах 11,2 до 20,1) мг/л, гипергомоцистеинемия в пределах 16,5 (до 19,9) мкмоль/мл.

8. Антиагрегантная терапия ацетилсалициловой кислотой' в постинфарктном периоде у 41,8% пациентов за период 12-месячного наблюдения сопровождается появлением резистентности к применяемому антиагреганту, у 30,4% пациентов в течение 6 месяцев наблюдения сопровождается аномально высокой чувствительностью к препарату.

Практические рекомендации:

2. Выбор препарата с сопутствующим антикоагулянтным эффектом, симптоматической или- постоянной антикоагулянтной терапии в постинфарктном периоде рекомендуется проводить по предлагаемому в работе алгоритму диагностики степени тромбофилии с учётом ФК СН, длительности НК, сопутствующих заболеваний и показателей гемостазиограммы. Препаратами выбора, помимо пероральных непрямых антикоагулянтов антагонистов витамина К, являются фракционированные гепарины.

5. Суточные колебания значений лабораторных показателей в острый период ИМ позволяют прогнозировать • выживаемость пациентов в постинфарктном периоде, в связи с чем, для определения терапевтической тактики ведения больного, рекомендуется определение концентрации показателей фильтрационной функции почек, липидного профиля и воспалительных маркёров при поступлении в стационар и через 24 часа наблюдения,

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Кочетов, Анатолий Глебович

1. Аракелян, А. А., Бояджян, А. С., Петрек, М. и др. Роль цитокинов при ишемическом инсульте // Клиническая медицина. 2005. №10. С. 40 45.

2. Асташкина О.Г., Власова H.H. Биохимические критерии диагностики* скоропостижной смерти от ишемической болезни сердца. // Актуальные аспекты судеб, медицины и эксперта, практ. : сб. науч. тр. — М., 2008. — Вьпг. 1. -С. 255-259.

3. Атрощенко Е.С. Современные представления1 о роли бета-адреноблокаторов в лечении хронической сердечной-недостаточности: уроки CIBIS Ш- Минск: Белпринт, 2006. 39 с.

4. Атрощенко Е.С. Статины и коронарная болезнь сердца Минск: Белпринт, 2007. - 245 с.

5. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И;И:, Тлепшуков И.К. Физиология системы гемостаза // Москва-1995,-243с.

6. Балуда ВЛ:, Деянов И.И., Балуда М.В., Киричук В.Ф., Язбурский Г.Б. Профилактика тромбозов. Издательство Саратовского университета. 1992, стр.250.

7. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика- и контролируемая терапия нарушений.гемостаза. М;: \"Ньюдиамед-АО\", 2001. - 296 с.

8. Беленков Ю.Н. ИБС как основная причина> сердечной недостаточности. Журнал Сердечная недостаточность 2004;5;2:77-78.

9. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. — Хроническая сердечная недостаточность. Избранные лекции по кардио-логии. — М.: ГЭОТАР— Медиа, 2006 432 стр.

10. Боева О.И. Возможности прогнозирования неблагоприятных исходов у больных, перенёсших острый коронарный синдром / О.И. Боева, Е.В. Щеглова // «Медицинский вестник Северного Кавказа». — 2007. № 3. — С.19-23.

11. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. // «Международный медицинский журнал». №3.-2001.- С. 101-103.

12. Васильева JT.B. Клинико-диагностические аспекты атеросклероза / JI.B. Васильева, Е.Ю. Суслова // Проблемы восстановительной медицины : сборник научных трудов. Воронеж, 2006. - С.32-38.

13. Бельков В.В. С-реактивный белок — структура, функция, методы определения,клиническая значимость // Лаборатория. Журнал для врачей. 2006, N 3, стр. 6-10

14. Викторов А. П. Побочное действие современных нестероидных противовоспалительных препаратов: проблемы остаются? // Укр. мед. часопис. 2003. —№1. — С. 79-89.

15. Волов H.A., Цеденва Е.А., Лебедева А.Ю. Выбор метода диагностики для оценки степени риска сердечно-сосудистых осложнений и летальности у больных Q-образующим инфарктом миокарда Российский кардиологический журнал №4 (66) 2007 с 81-88.

16. Габбасов З.А., Попов Е.Г., Гаврилов И.Ю., Позин Е.Я., МаркосянР.А. Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов // Лаб. дело. 1989. - № Ю. - с. 5-18.

17. Гендлин Г.Е. Статины в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Сердце. 2005, Т4, N3,170.

18. Гогин Е.Е. Острый коронарный синдром: этапы диагностики, определяющие тактику оказания помощи.Терапевтический архив, 2001; №4, с.5-11

19. Грацианский H.A. Результаты СОММП ССс2. Клопидогрель может стать компонентом стандартного лечения при инфаркте миокарда (в, России после появления его инериков). — 2005. (Кардиология. 2005. — т.45.№5.-с.75-76).

20. Иванов Е.П. Руководство по гемостазиологии. // Минск:. «Беларусь»-1991-301 стр.

21. Игнатенко Г.А., Мухин И.В., Субботина Е.А., Кошелева E.H. Патофизиологическая роль гиперурикемии при крдиоваскулярной патологии.//Врач. Практика.-2005.-№3.-С. 87-92.

22. К вопросу о кардиоваскулярной безопасности нестероидних противовоспалительных препаратов // Здоровья Украши. — 2005. —№ 3 (112). —С. 8.

23. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. О гиполипидемической терапии при метаболическом синдроме. Сердце. Журнал для практикующих врачей. 2006. Т.5. N7 (31),356-359.

24. Кобалава Ж.Д., Толкачева В.В. Мочевая кислота — ключевое связующее звено кардиоренального континуума? Часть 1 // Клин, фармакол. тер. — 2003. —12. —3.-15-19.

25. Котовская Ю.В. Метаболический синдром: прогностическое значение и современные подходы к комплексной терапии. Сердце. 2005, Т4, N5, 236-241.

26. Кузник Б.И., Баркаган З.С. Современные представления о процессе свертывания крови, фибринолизе и действии естественных антикоагулянтов.//Гематология итранфузиология.1991 №11, стр.22-25

27. Лебедева А.Ю. Влияние гипергомоцистеинемии на клиническое течение инфаркта миокарда. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2005, 4; 4(приложение) с 197.

28. Лебедева А.Ю., Люсов В.А., Михайлова К.В. Взаимосвязь гипергомоцистеинемии, нарушений внутрисосудистого свертывания крови и клинического течения инфаркта миокарда. // Российский кардиологический журнал № 2 (64) 2007 с. 41-47.

29. Лебедева А.Ю., Михайлова К.В. Гипергомоцистеинемия: современный взгляд на проблему Российский кардиологический журнал.2006, внеочередной выпуск, с.149 — 157.

30. Лебедева А.Ю., Филатов A.A., Петрова Е.В., Клыков Л.Л. Динамика МВ-КФК и сегмента ST на ЭКГ как маркер открытия ИОА по данным ангиографии у больных ОИМ. Международный журнал интервенционной кардиологии, 2005, №7, с. 58.

31. Лупинская З.А. Эндотелий сосудов — основной регулятор местного кровотока. // Вестник КРСУ. №7. - 2003. - G.120-127.

32. Мкртумян А.М., Бирюкова Е.В. Основной подход к фармакотерапии метаболического синдрома. Consilium medicum. 2006. Т8, N5, 54-57.

33. Мошкин A.B., Долгов В.В. Обеспечение качества в клинической^ лабораторной диагностике.// Медиздат год: 2004

34. Мухин H.A. Снижение скорости клубочковой фильтрации — общепопуляционный маркер неблагоприятного прогноза Тер архив 2007; 6: 5—10.

35. Мухин H.A., Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д. и др. Кардиоренальные взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек. Тер архив 2004; 6: 39-46.

36. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты: новые аспекты применения в ревматологии и кардиологии. Русский медицинский журнал. 2003; 23: 1280-11284.

37. Национальные Рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр) //Сердечная недостаточность.-2007.- 8.-С. 2.

38. Национальные рекомендации по диагностике и лечению, ХСН (Утверждены съездом кардиологов РФ в октябре 2003 г.) Журнал Сердечная Недостаточность. 2003;4(6):276-297.

39. Обрезан А.Г., Шуленин С.Н. Диуретики в терапии хронической сердечной недостаточности.//"ФАРМиндекс-Практик".-№6-2004.-С.3-11

40. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии, под ред. Ю.Б.Белоусова, М.В.Леоновой. // Издательство "Бионика", М.-2002, стр. 187

41. Панченко Е.П. Возможности применения гепаринов с низкой молекулярной массой в кардиологии. Сердечная недостаточность. — 2000.- №4.- С. 144-147.

42. Перова Н.В. Нарушения липидного обмена, их диагностика и коррекция. В кн.: Оганов Р.Г., Фомина И.Г. (ред.) «Болезни сердца» // М.:Литтера, 2006. С.125-172.

43. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации ассоциации ревматологов России, научного общества гастроэнтерологов России, обществом специалистов по сердечной недостаточности. Москва: «Алмаз». 2006.

44. Пырьев А.Н. Прогноз кровотечений и летального исхода при тромболитической терапии трансмурального инфаркта миокарда // Воен.-мед. журн. 2006. - № 8. - С. 55-56.

45. Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца. Под редакцией академйка Е.И.Чазова, член-корреспондента РАМН В.В.Кухарчука, профессора С.А.Бойцова // М.: Медиа-Медика. 2007. -735с.

46. Смирнов А. В., Добронравов В. А., Каюков И. F. Проблема хронической болезни почек в современной медицине. Артер гиперт 2006; 12(3): 18593.

47. СПСС (SPSS): искусство обработки информации. Под редакцией Ахим Бююль, Петер Цёфель // Москва, Санкт-Петербург, Киев: ТИД «DiaSoft» -2005.-602 с.'

48. Тепляков А.Т., Дибиров М.М., Болотская JI.A. и др. Модулирующее влияние карведилола на активацию цитокинов и регресс сердечной недостаточности у больных с постинфарктной дисфункцией сердца. Кардиология 2004;9:50-57.

49. Трифонов И.Р. Биохимические маркеры некроза миокарда. Часть 1 Общая характеристика биомаркеров. Их применение для диагностики инфаркта миокарда: обзор современных рекомендаций.// Кардиология,2001; №11, с. 93-95

50. Чазов Е.И., Беленков Ю.Н., Борисова Е.О., Гогин Е.Е. и др: Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: Руководство для практикующих врачей / Под ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. — М.: Литгерра, 2004. — 972 с.

51. Шилов E.H., Фомин В.В., Швецов М.Ю.Хроническая болезнь почек. // Тер архив 2007; 6: 75—8.

52. Altman SW, Dawis HR, Zhu LJ. Niemann-Pick CI like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption. Science 2004; 303: 1201-1204.

53. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care. 2004;27(suppl 1):S15-S35.

54. Anand I., Fisher L., Chiang Y-T. et al. Changes in brain natriuretic peptide and norepinephrine over time and mortality and morbidity in the valsartan heart failure trial (Val-Heft). Circulation 2003;107:1276-1281.

55. Antiplatelet Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients British Medical Journal. 12 Jan 2002, Vol 324: p 71-86.

56. Anton F.H. Stalenhoef, Christie M. Ballantyne, Cinzia Sarti et al A Comparative study with rosuvastatin in subjects with METabolic Syndrome: results of the COMETS study European Heart Journal (2005) 26, 2664-2672.

57. Bakris G., Burgess E., Weir M. et al.; on behalf of the AMADEO Study Investigators. Telmisartan is more effective than losartan in reducing proteinuria in patients with diabetic nephropathy. Kidney Int 2008; 74 (3): 364-9.

58. Bakris GL, Fonseca V, Katholi RE et al. Differential effects of beta-blockers on albuminuria in patients with type 2 diabetes., Hypertension. 2005;46(6):1309.15

59. Bay M., Kirk V., Parner J. et al. NT-proBNP: a new diagnostic screening tool to differentiate between patients with normal and reduced left ventricular systolic function. Heart 2003;89:150-154.

60. Bays H. Statin safety: an overview and assessment of the data—2005. Am J Cardiol. 2006;97:6C-26C.

61. Berger J.S., Roncaglioni M.C., Avanzini F. et al. Aspirin for the Primary Prevention of Cardiovascular Events in Women and Men. A Sex-Specific Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. JAMA. Jan. 18, 2006;295:306-313.

62. Bergmann K, Sudhop T, Lutjobann D. Cholesterol and plant sterols absorption: resent insights. Am J Cardiol 2005; 96 (1A): 10D.

63. Blackburn DF, Dobson RT, Blackburn JL, Wilson TW. Cardiovascular morbidity associated with nonadherence to statin therapy. Pharmacotherapy. 2005;25(8):1035-43.

64. Bogaty P., Brophy J.M., Boyer L., Simard S. et al. Fluctuating inflammatory markers in patients with stable ischemic heart disease// Arch Intern Med. 2005 165(2):221—226

65. Bozkurt B, Mann D. Use of biomarkers in the management of heart failure. Circulation 2003;107:1231-1233.

66. Brosius FC Ш, Hostetter ТЫ, Kelepouris E, et al. AHA Science advisory on detection of kidney disease in patients with or at increased risk of cardiovascular disease. Circulation 2006; 114: 1083-7.

67. Cabanes L., Richaud-Thiriez В., Fulla Y. et al. Brain natriuretic peptide blood levels in the differential diagnosis of dyspnea. Chest 2001;120:2047-2050.

68. Calhoun D.A., Jones D., Textor S. et al. Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment. A scientific statement from the American Heart

69. Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Hypertension 2008; 51: 1403-1419.

70. Chapman MJ. Fibrates in 2003: therapeutic action in atherogenic dyslipidaemia and future perspectives. Atherosclerosis 2003; 171: 1-13.

71. Cleland JG, Tendera M, Adamus J et al. PEP.CHF Investigators The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP.CHF) study Eur Heart J. 2006;27(19):2338.45.

72. Cleland JGF. The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study. Hot Line I Session on XVth World Congress of Cardiology, Barcelona, 03 September 2006.

73. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976; 16: 31—41.

74. Coleman RW, Hirsh J, Marder YJ, Clowes AW, George JN. Haemostasis and thrombosis. Basic principals and clinical practice. Philadelphia; Lippincott Williams & Wilkins, 2001.

75. COMMIT collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45 852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet. Nov. 5, 2005; 366: 1607-21.

76. CURE Study Investigators. The clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events (CURE) trial programme. Eur Heart J 2000; 21: 2033-41.

77. Dao Qi, Krishnaswamy P:, Kazanegra R. et al. Utility of B-type natriuretic peptide in? the diagnosis of^ congestive heart failure in an urgent-care setting; JACC 2001;37:379-385:

78. Dawson J., Quinn T., Walters M. Uric acid reduction: a new paradigm in the management of cardiovascular risk? // Curr. Med. Chem. — 2007. — 14. —. 17.-1879-1886. . :

79. Durrington PN, Tuomilehto J, Hamann A et al. Rosuvastatin and fenofi brate alone and in combination in type 2 dibetes patient with combined hyperlipidaemia; Diabetes Res Clin Practice 2004; 64(2):137-51 :"

80. Esposito S., Tremolati E., Begliatti E. et al. Evaluation of a rapid bedside test for the quantitative determination of C-reactive protein // Clin. Chem. Lab. Med: 2005. Vol. 43; N 4; P: 438—440.

81. Evrin P.-E., Nilsson S. E., Oberg T., Malmberg B. Serum C-reactive protein in elderly men and women: association with mortality, morbidity and^various biochemical values // Scand. J. clin. Lab. Invest. 2005. Vol. 65. P. 25-31.

82. Fam N.P., Verma S., Kutryk M. et al. Clinician Guide to Angiogenesis. Circulation; 2003;108:2613-2618;

83. Garcia Rodriguez (Centra Espanol de lnvestigacia;n Farmacoepidemiolgica, ManpHfl, HcnaHHJi). J Am Coll Cardiol 2008; 52: 1628-1636. .

84. Gibbs CR, Blann AD, Edmunds E, Watson RD, Lip GY. Effects of acute exercise on hemorheological, endothelial, and platelet markers in patients with chronic heart failure in sinus rhythm. Clin Cardiol 2001 Nov;24(11):724-9 '

85. Gori A.M., Marcucci R., Migliorini A. Incidence and Clinical Impact of Dual Nonresponsiveness to Aspirin and Clopidogrel in Patients With Drug-Eluting Stents. J Am Coll Cardiol 2008, August 26; 52:734-9.

86. Gotto A.M.Jr. Statins, cardiovascular disease, and drug safety. Am.J.Cardiol. 2006;97:3C-5C

87. Guidelines for the diagnosis and treatment of Chronic Heart Failure: full text (update 2005) The Task Force for the diagnosis and treatment of CHF of the European Society of Cardiology (European Heart Journal doi: 10.1093/eurheartj/ehi205).

88. Haehling S, Okonko DO, Anker SD. Statins: a treatment option for chronic heart failure? . Heart Fail Monit,2004;4:90.97

89. Healey JS, Baranchuk A, Crystal E et al. Prevention of atrial fibrillation with angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2005;45(11):1832-1839

90. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/ BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003; 361: 2005- 16.

91. Herlitz J, Holm J, Peterson M, et al. Effect of fixed low-dose warfarin added to aspirin in the long term after acute myocardial infarction: the LoWASA study. Eur Heart J 2004; 25: 232-239.

92. HFSA 2006 Comprehensive Heart Failure Practice Guideline Journal of Cardiac Failure. 2006;12:el-el22.

93. Hogg K, Swedberg K, McMurray J. Heart Failure with preserved left ventricular systolic function. Epidemiology, Clinical Characteristics, and • Prognosis J Am Coll Cardiol. 2004;43:317-27.

94. Hoieggen A., Alderman M.H., Kjeldsen S.E. et al. The impact of serum uric acid on cardiovascular outcomes in the LIFE study // Kidney Int. — 2004 Oct. — 66. — 4. — 1714-1715.

95. Horwich TB, MacLellan R, Fonarow GC. Statin therapy is associated with improved survival in ischemic and nonischemic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2004;43:642.648.

96. Inoue N. Vascular C-reactive protein in the pathogenesis of coronary artery disease: role of vascular inflammation and oxidative stress // Cardiovasc. ' Hematol. Disord. Drug. Targets. 2006. - Vol. 6, № 4. - 227-231.

97. J LiaoK. Statin therapy for cardiac hypertrophy and heart failure. J Investig Med. 2004;52:248.253

98. Jaganmohan S, Khurana V. Statins improve survival in patients with congestive heart failure: a study on 32000 US veterans. JACC. 2005;45(suppl A):854.7

99. James WPT. The SCOUT study: risk-benefit profi le of sibutramine in overweight high-risk cardiovascular patients. Eur Heart J Suppl 2005;7(Suppl L): L44-8.

100. John Eikelboom (McMaster University, Hamilton, Ontario, Канада). Circulation 2008; 118: 1705-1712.

101. Journal CMAJ 10-Apr-07; 176 (8), Page(s) 1113-1120 «Hypertriglyceridemia: its etiology, effects and treatment» with permission of the publisher.

102. Juurlink DN, Mamdani MM, Lee DS et al. Rates of hyperkalemia after publication of the Randomized Aldactone Evaluation Study. N Engl J Med. 2004;351:543.51.

103. Juutilainen A, Pyorala K, Lehto S et al. Type 2 diabetes as a'coronary heart disease equivalent'. An 18-year prospective population-based study in Finnish subjects. Diabetes Care 2005; 28: 2901 07.

104. K/DOQI clinical practice guidelines on hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2004; 43(5 Suppl 1): Sl-290.

105. Kannel W. Potency of vascular risk factors as the basis for antihypertensive therapy. Framingham study. Europ Heart J 1992; 13: 34-42

106. Kanno Y., Takenaka T., Nakamura T., Suzuki H. Add-On Angiotensin Receptor Blocker in Patients Who Have Proteinuric Chronic Kidney Diseases and Are Treated with Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 730-737.

107. Kavamoto R, Tomita H, Oka Y, Kodama A, Kamitani A. Metabolic syndrome amplifi es the LDL-cholesterol associated increases in carotid atherosclerosis. Intern med 2005; 44: 1232-1238. OS

108. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis 2006; 47 (5 Suppl 3): Sll-145.

109. Khreiss T., Jo'zsef L., PotempaL., Filep J. Conformational Rearrangement in CReactive Protein Is Required for Proinflammatory Actions on Human Endothelial Cells Circulation//2004;109:2016-2022.

110. Kjekshus J, Dunselman P, Blideskog M et al. A statin in the treatment of heart failure? Controlled rosuvastatin multinational study in heart failure (CORONA): Study design and baseline characteristics. The Eur J Heart Fail. 2005;7:1059;1069

111. Koglin J., Pehlivanli S., Schwaiblmair M. et al. Role of brain natriuretic peptide in risk stratification of patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2001;38:1934-1941.

112. Krasopoulos G., Brister S.J., Beattie W.S. et'al. Aspirin "resistance" and risk of cardiovascular morbidity: systematic review and meta-analysis. BMJ. January 26,2008;336; 195-198.

113. Law M, Rudnicka A.R. Statin safety: a systematic review. Am J Cardiol. 2006; 97:52C-60C.

114. Aspirin et Contraste Spontane; FFAACS). Cerebrovasc Dis 2001; 12(3): 24552

115. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, et al. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 1999; 130: 461—70.

116. Lipid modifi cation. National Institute for Health and Clinical Excellence. May 2008.

117. Locatelli F, Aljamo P, Barany P et al. Revised European best practice guidelines for the management of anaemia in patients with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant 2004;19, Suppl 2:iil-ii47

118. Maisel A., Krishnaswamy P., Nowak R. et al. Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. N Engl J Med 2002;347:161-167.

119. Massie B. Final results of the warfarin and antiplatelet trial in chronic heart failure (WATCH): a randomized comparison of warfarin, aspirin and Clopidogrel. J Card Fail. 2004;10:101-112.

120. McCullough P., Nowak R., McCord J. et al. B-type natriuretic peptide and clinical judgment in emergency diagnosis of heart failure. Circulation 2002;106:416-420.

121. McKenney J.M. et al. Final conclusions and recommendations of the National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force. Am J Cardiol. 2006; 97:89C-94C.

122. Menon V, Shlipak MG, Wang X, et al. Cystatin C as a risk factor for outcomes in chronic kidney disease. Ann Intern Med 2007; 147(1): 19-27.

123. Middeljans.Tijssen CW, Jansen RW. Elderly heart failure patients and the role of beta.blockertherapy. Tijdschr Gerontol Geriatr. 2006;37(2):67.77

124. Mielniczuk LM, Pfeffer MA, Lewis EF, et al. Estimated Glomerular Filtration Rate, Inflammation, and Cardiovascular Events After an Acute Coronary Syndrome. Am Heart J 2008; 155(4): 725-31.

125. Mosca L, Appel LJ, Benjamin EJ, Berra K, Chandra-Strobos N, Fabunmi RP, Grady D, Haan CK, Hayes SN, Judelson DR, Keenan NL, McBride P, Oparil

126. National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis 2006; 47(Suppl3): Sl-146.

127. National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia in'.Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis 2006;47(Suppl 3):S1-S146

128. National Kidney Foundations KDOQ1 Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis 49:S1-S180, 2007 (suppl 2).

129. Nissen S., Tuzcu E., Schoenhagen P. et al. Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL) Investigators// N Engl J Med. 2005;352:29-38.

130. Norris R. M., White H. D., Brown M. A. et al. // Circula-tion. 1987.-Vol. 76.-P. 44-51.

131. Park, S.Y., et al. 2005. Cardiac-specific overexpression of, peroxisome proliferator-activated receptor-a causes insulin resistance in heart and liver.: Diabetes. 54:2514-2524.

132. Pepys M. CRP, or not CRP? That Is the Question// Arterioscler.Thromb. Vase. Biol., 2005; 25: 1091-1094.

133. Pinon P., Kaski J. C .Inflammation, atherosclerosis, cardiovascular disease risk: PAPP-A, Lp-PLA2, and cystatin C. New insights or rebundant information?//Rev. Esp.Cardiol. 2006. Vol. 59. № 3. P. 247-258

134. Plat J, Mensink RP. Plant stanol and sterol esters in the control of blood cholesterol levels: mechanism and safety aspects. Am J Cardiol 2005; 96: 1522.

135. Prakash C. Deedwania, Thomas D. Giles, Michael Klibaner et al. Effi easy, safety and tolerability of metoprolol CR/XL in patients with diabetes and chronic heart failure: experience from MERIT-HF American Heart Journal 2005 vol. 149 №1 159-167.

136. Ray GR, Gong Y, Sykora K, Tu JV. Statin use and survival outcomes in elderly patients with heart failure. Arch Intern Med. 2005;165:62.67.

137. Reiner AP, Siscovick DS, Rosendaal FR. Haemostatic risk factors and arterial thrombotic disease. Thromb Haemost2001; 85: 584-595.

138. Ridker P.M., Cook N.R., Lee I-M. et al. A Randomized Trial of Low-Dose Aspirin in the Primary Prevention of Cardiovascular Disease in Women. N Engl J Med Mar. 6,2005;352 (early release).

139. Rifai N. HighSensitivity CReactive Protein: A Useful Marker for Cardiovascular Disease Risk Prediction and the Metabolic Syndrome// Clin. Chem, 2005; 51: 504-505.

140. Ruilope L.M., Jakobsen A., Heroys J. et al. Prospects for renovascular protection by more aggressive renin-angiotensin system control. Medscape J Med 2008; 26; 10 Suppl: S5.

141. Ruilope L.M., Redon J., Schmieder R. Cardiovascular risk reduction by reversing endothelial dysfunction: ARBs, ACE inhibitors, or both?

142. Expectations from the ONTARGET Trial Programme. Vase Health Risk Manag 2007; 3 (1): 1-9.

143. Rupp H, Wagner D, Rupp T, Schulte L, Maisch B. Risk stratification by the "EPA+DHA Level" and the "EPA/AA Ratio". Focus on anti-inflammatory and antiarrythmogenic effects of long-chain omega-3 fatty acids. Herz2004; 29:673-685.

144. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, at al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med 2005:12:1179-89

145. Samak M. J., Katz R., Stehman-Breen O. et al. Cystatin C concentration»as a risk factor for heart failure in older adults // Ann. Intern. Med. 2005. Vol. 142. P. 497-505.

146. Sandhu S, Wiebe N, Fried LF, Tonelli M. Statins for imnproving renal outcomes: a meta-analysis. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2006-16.

147. Schedlbauer A, Schroeder K, Fahey T. How can adherence to lipid-lowering medication be improved? A systematic review of randomized controlled trials. Fam Pract 2007;24:380-387.

148. Schilacci G, Pirro M, Vaudo G, Mannarino MR, Savarese G, Pucci G, Franklin SS, Mannarino E. Metabolic syndrome is associated with aortic stiffness in untreated essential hypertension. Hypertension 2005; 45: 19781982. OS

149. Schmidt MI, Duncan BB, Bang H, Pankow JS, Ballantyne CM, GoldenSH; Folsom AR, Chambless I.E. Identifying individuals at high risk for diabetes:: The Atherosclerosis Risk in Communities study. Diabetes Care 2005; 28: 2013-2018. OS

150. Stanek B., Frey B., Hulsman M. et al. Prognostic evaluation of neurohormoral plasma levels before and during beta-blocker therapy in advanced left ventricular dysfunction: J Am Coll Cardiol. 2001;38:436-442'.

151. Stevens AL, Coresh J, Greene T, Levey AS; Assessing Kidney Function? -Measured and Estimated Glomerular Filtration Rate. N Engl J Med 2006;354:2473-83.

152. Sukhova G. K., Wang B., Libby P. et al. Cystatin C deficiency increases elastic lamina degradation and aortic dilatation in apolipoprotein E-null mice // Circulat. Res. 2005. Vol. 96. P. 368-375.

153. Svensson M, Gustafsson F, Galatius S, Hildebrandt PR, Atar D. How prevalent is hyperkalemia and renal dysfunction during treatment with spironolactone in patients with congestive heart failure? J Card Fail. 2004;10:297.303.

154. Swedberg K, Cleland J, Dargie H et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur Heart J.2005,26,1115—1140

155. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without STBsegment elevation. N Engl J Med 2001; 345: 494502.

156. Thompson P.D. et al. An assessment of statin safety by muscle experts. Am.J.Cardiol.2006; 97:69C-76C.

157. Trape J., Morales C., Molina R., et al. Vascular endothelial growth factor serum concentrations in hypercholesterolemic patients. Scand J Clin Lab Invest. 2006;66(3):261-7.

158. Vassalotti JA, Stevens LA, Levey AS. Testing for chronic kidney disease: a position statement from the National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2007; 50(2): 169—801. J 246 -f /

159. Verma S. C-reactive protein incites atherosclerosis// Can J Cardiol 2004;20 (Suppl B)B:29B~31B.

160. Verma S., Szmitko P., Yeh E. C-Reactive Protein Structure Affects Function//Circulation, 2004; 109:1914-1917.

161. Voisine P, Bianchi C, Ruel M, et al. Inhibition of the cardiac angiogenic response to exogenous vascular endothelial growth factor. Surgery. 2004 Aug; 136(2):407-15.

162. Wang T.Y., Xiao L., Alexander K.P. et al. Antiplatelet therapy use after discharge among acute myocardial infarction patients with in-hospital bleeding. Circulation. November 18, 2008; 118:2139-2145.

163. Weel V.; Vries M.; Voshol P.J. et al. Hypercholesterolemia Reduces Collateral Artery Growth More Dominantly Than Hyperglycemia or Insulin Resistance in Mice. Circulation. 2006;114:1811-1820.

164. Westerhout C.M., Fu Y., Lauer M.S. et al. Short- and Long-Term Risk Stratification in Acute Coronary Syndromes. The Added Value of Quantitative ST-Segment Depression and Multiple Biomarkers. J Am Coll Cardiol. September 5, 2006;48:939^17