Автореферат и диссертация по медицине (14.01.18) на тему:Стереотаксическая лучевая терапия в лечении менингиом медиальных отделов средней черепной ямки

На правах рукописи

СТЕРЕОТАКСИЧЕСКАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ МЕНИНГИОМ МЕДИАЛЬНЫХ ОТДЕЛОВ СРЕДНЕЙ ЧЕРЕПНОЙ ЯМКИ

14.01.18 - нейрохирургия 14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

2 9 СЕН 2011

Москва-2011

4854982

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте нейрохирургии имени академика H.H. Бурденко РАМН

Научные руководители:

Защита состоится <ГГ7» октября 2011 года в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 001.025.01 при НИИ нейрохирургии им. Акад. H.H. Бурденко РАМН по адресу: 125047, г. Москва, ул. 4-я Тверская-Ямская, д. 16

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ нейрохирургии им. Акад. Н.Н.Бурденко РАМН и на сайте института: www.nsi.ru

доктор медицинских наук, профессор академик РАМН, профессор

Голанов Андрей Владимирович Корниенко Валерий Николаевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук Кандидат медицинских наук

Бекяшев Али Хасъянович Долгушин Михаил Борисович

Ведущая организация:

Научный центр неврологии РАМН

Автореферат разослан ... сентября 2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета Доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования

Менингиомы медиальных отделов средней черепной ямки (СЧЯ) - сложная хирургическая проблема. Глубинное расположение, обилие функционально-важных анатомических образований (внутренняя сонная артерия (ВСА), зрительные нервы и хиазма, Ш-VI черепные нервы), сложная конфигурация костных структур и оболочек головного мозга затрудняют проведение хирургических манипуляций в данной анатомической области. Хирургическую задачу осложняет плотная консистенция, обильное кровоснабжение и сложный инфильтративный характер роста, присущие менингиомам (Fukushima, Т., 2009).

Длительное время удаление опухоли оставалось основным методом лечения менингиом данной области. В соответствии с представлениями о факторах, определяющих вероятность рецидива менингиомы, предпринимались попытки тотального удаления опухоли (Simpson, D., 1957; Adegbite, А.В. et al., 1983; Chan, R.C. et al., 1984). Анализ результатов такого агрессивного подхода продемонстрировал высокую вероятность осложнений (до 38%), а также возможность летальных исходов (до 9%) (DeMonte, F. et al., 1994; Cusimano, M.D. et al., 1995; De Jésus, O. et al., 1996). Специфические для данной области осложнения, полученные в результате таких вмешательств, были представлены появлением новых и нарастанием имеющихся нейропатий П-VI черепных нервов, кровотечениями из ВСА, ишемическими повреждениями (DeMonte, F. et al., 1994; De Jesus, О. et al., 1996; Sindou, M. et al., 2007). Неудовлетворительные результаты активной хирургической тактики привели к смене лечебной парадигмы.

В настоящее время в отношении менингиом медиальных отделов СЧЯ принята консервативная хирургическая тактика, которая подразумевает уменьшение объема опухоли, декомпрессию зрительных путей и нервов кавернозного синуса и верификацию процесса в сомнительных случаях (Abdel-Aziz, К.М. et al., 2004; Sade, В. et al., 2008; Pichierri, A. et al., 2009). Такой подход позволяет значительно снизить риск осложнений и избежать летальных исходов, сохраняя тем самым высокий функциональный уровень и качество жизни (Abdel-

Aziz, K.M. et al., 2004; Sade, В. et al., 2008). Консервативный подход также подразумевает отказ от хирургического вмешательства при явном превышении риска над ожидаемой пользой от операции. Подобная стратегия позволяет избежать осложнений, но не добиться значимого контроля роста опухоли. Основную роль в обеспечении длительной безрецидивной выживаемости в настоящее время играют лучевые методы лечения. Облучение вызывает повреждение генетического аппарата опухолевых клеток, что приводит к их репродуктивной гибели.

Облучение менингиом медиальных отделов СЧЯ при помощи современных методик (радиохирургии и стереотаксической конформной радиотерапии) позволяет добиться высоких значения контроля опухолевого роста (более 90% через 10 лет) при небольшом количестве осложнений (0-8%) (Debus, J. et al., 2001; Lee, J.Y. et al., 2002; Selch, M.T. et al., 2004; Litre, C.F. et al., 2009). По мнению Pamir и соавт., облучение не уступает оперативному лечению по контролю над ростом опухоли при гораздо меньшем количестве осложнений (Pamir, M.N. et al., 2005). Кроме того, оно позволяет добиться клинического улучшения в 20-71% радиотерапии и в 25-66% после радиохирургии (Debus, J. et al., 2001; Lee, J.Y. et al., 2002; Spiegelmann, R. et al., 2002; Selch, M.T. et al., 2004; Metellus, P. et al., 2005; Litre, C.F. et al., 2009).

В настоящее время лечение менингиом медальных отделов СЧЯ является задачей более радиотерапевтической, чем хирургической. Большая часть пациентов с менингиомами медиальных отделов СЧЯ получают лучевое лечение - первично или после предшествующей операции.

Частота менингиом медиальных отделов СЧЯ составила 37% среди всех менингиом, облученных в отделении радиологии НИИ Нейрохирургии в 2009 году. При этом частота данной локализации среди всех впервые выявленных менингиом составляет 3-13% (Cushing, H. et al., 1938; Rohringer, M. et al., 1989; DeMonte, F. et al., 1995).

К настоящему времени опубликовано не более 10 работ, посвященных фракционированному облучению менингиом медиальных отделов СЧЯ (Maguire,

P.D. et al., 1999; Dufour, H. et al., 2001; Hamm, K.D. et al., 2004; Selch, M.T. et al., 2004; Metellus, P. et al., 2005; Brell, M. et al., 2006; Litre, C.F. et al., 2009). Большая часть указанных работ выполнена на небольшом клиническом материале (28-45 пациентов), который не позволяет выполнить полноценный анализ и выявить факторы, определяющие исходы лечения. Два относительно крупных исследования не смогли значимо дополнить имеющиеся представления из-за описательного характера - в одной работе применения нестандартного подхода к предписанию дозы, в другой (Hamm, K.D. et al., 2004; Litre, C.F. et al., 2009).

По этой причине многие аспекты фракционированного облучения менингиом медиальных отделов СЧЯ остаются неопределенными до настоящего времени. В частности, не сформулированы показания к применению методики, отсутствует понимание влияния облучения на неврологические симптомы, требуют доработки критериев и протоколов оптимального облучения. Это не позволяет сформулировать и принять к широкому использованию рекомендации по облучению менингиом медиальных отделов СЧЯ. Также это ограничивает понимание возможностей методики и её роли в комплексном лечении менингиом данной локализации. Цель настоящего исследования

Оптимизация лечебной тактики, методики облучения и наблюдения с целью улучшения результатов лечения пациентов с менингиомами медиальных отделов средней черепной ямки. Задачи исследования

1. Сформулировать показания к фракционированному облучению менингиом медиальных отделов средней черепной ямки и определить место лучевой терапии в комплексном подходе к данной патологии.

2. Разработать оптимальную методику для оценки динамики размеров менингиомы после лучевой терапии.

3. Оценить эффективность стереотаксической лучевой терапии в отношении контроля роста менингиом медиальных отделов средней черепной ямки.

Проанализировать влияние различных факторов (объем опухоли," режим фракционирования, доза ионизирующего излучения, подводимая к мишени, предшествующая операция и др.) на контроль роста опухоли.

4. Оптимизировать дозиметрическое планирование лучевого лечения менингиом указанной области: определить оптимальную суммарную очаговую дозу, необходимую для достижения лечебного эффекта.

5. Определить динамику неврологических функций, характер и частоту осложнений после стереотаксического фракционированного облучения менингиом медиальных отделов средней черепной ямки. Оценить зависимость этих параметров от различных факторов (объем и локализация опухоли, режим фракционирования, доза ионизирующего излучения, приходящаяся на критические структуры и мишень, предшествующая операция и др.). Научная новизна

Проведен анализ результатов стереотаксического облучения менингиом медиальных отделов СЧЯ с применением аппарата «Новалис» на значительном клиническом материале (92 пациента). Впервые выявлена обратнопропорциональная зависимость между временем существования зрительных нарушений и вероятностью их регресса после фракционированного облучения. Впервые разработана и апробирована методика комплексной динамической нейровизуализационной оценки. Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практику отделения радиологии и радиохирургии НИИ нейрохирурги им. акад. H.H. Бурденко РАМН. Практическая значимость

Результаты исследования позволили оптимизировать тактику фракционированного облучения менингиом медиальных отделов средней черепной ямки. Уточнение показаний к лучевой терапии, объема предлучевого обследования, оптимальных параметров дозиметрического планирования,

особенностей катамнестического наблюдения, позволит улучшить качество

проводимого лечения и его исходы.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Менингиомы медиальных отделов средней черепной ямки - преимущественно радикально неоперабельные опухоли. При отсутствии абсолютных показаний к оперативному лечению рекомендовано проведение лучевого лечения. Проведение стереотаксической лучевой терапии в режиме стандартного фракционирования целесообразно при тесном контакте опухоли с передними отделами зрительного пути и при большом объеме опухоли (>14 см3).

2. Разработанная методика комплексной динамической оценки менингиомы включает совмещение снимков и сопоставление границ опухоли на соответствующих срезах и сравнение объема мишени, основанное на погрешности измерения. Данный подход обеспечивает объективность и высокую точность оценки ответа опухоли на лечение.

3. Стереотаксическая конформная радиотерапия на линейном ускорителе электронов является высокоэффективной методикой, которая позволяет достичь высоких значений контроля роста опухоли при облучении менингиом медиальных отделов средней черепной ямки. Оптимальным по соотношению контроля роста опухоли и безопасности является облучение в режиме стандартного фракционирования в виде 30 фракций размеров 1,8 Гр до суммарной дозы 54 Гр. Использование больших доз не увеличивает безрецидивную выживаемость и связано с большим риском осложнений.

4. Развитие осложнений после проведения стереотаксической лучевой терапии связано с подведением большей дозы (56-60 Гр), существованием неразрешенной компрессии зрительного нерва, проводимым ранее облучением. В случае прогрессивного нарастания зрительных нарушений при сдавлении зрительного нерва целесообразно выполнение декомпрессивной операции.

5. Улучшение функции черепных нервов после стереотаксического фракционированного облучения менингиом медиальных отделов средней черепной ямки происходит более чем у 40% пациентов. Зрительные функции

улучшаются более чем у 30% пациентов. Вероятность улучшения зрительных функций снижается при длительном их существовании. Проведенное ранее оперативное вмешательство уменьшает вероятность улучшения функции Ш и V черепных нервов. Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ (2 в виде статей в журналах и 4 в виде тезисов на профильных конференциях и конгрессах). Апробация работы

Официальная апробация состоялась на расширенном заседании проблемной комиссии «Нейрорадиология и ядерная медицина» в НИИ Нейрохирургии им. акад. Н.Н.Бурденко РАМН 20.06.2011. Результаты работы доложены на 10-м конгрессах International Stereotactic Radiosurgery Society и V съезде нейрохирургов России.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Текст изложен на 125 страницах, содержит 35 рисунков и 28 таблиц. Указатель литературы содержит ссылки на 6 отечественных и 182 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Исследование проводилось на базе отделения радиологии и радиохирургии НИИ Нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН. В исследование было включено 92 пациента с менингиомами медиальных отделов СЧЯ, прошедших стереотаксическую радиотерапию (СРТ) в режиме стандартного фракционирования на линейном ускорителе электронов (ЛУЭ) "Новалис" с апреля 2005 года по март 2010 года. Включение пациентов происходило проспективно (с января 2009 года) и ретроспективно (пациенты, пролеченные до января 2009 года). Основные анализируемые эффекты (контроль роста опухоли и осложнения)

имеют значительную латенцию (более года), поэтому в соответствии с поставленными задачами в исследование включали пациентов, прошедших период наблюдения более 1 года.

Средний возраст пациентов на момент СРТ составил 50,3 года (от 23 лет до 71 года). Соотношение женщин и мужчин составило 6:1. 38 пациентов (41%) были ранее (в среднем за 10 месяцев до СРТ) оперированы и диагноз был подтвержден гистологически: в 37 случаях - менингиома степени 1 по ВОЗ, в 1 случае - менингиома степени 2 по ВОЗ. В 54 случаях (59%) лечение проводилось по поводу впервые выявленной менингиомы. Все неверифицированные опухоли были отнесены к доброкачественным менингиомам на основании принятых клинических (длительный анамнез, соответствующая клиническая картина) и рентгенологических характеристик: экстрааксиальное образование с широким основанием, обращенным к ТМО и подлежащей кости, четкая граница с прилежащим веществом мозга, наличие гиперостоза прилежащей кости и кальцификатов в строме опухоли, интенсивное и гомогенное накопление контрастного вещества, симптом «дурального хвоста», сужение ВСА при ее включении в опухоль.

Показания к СРТ у данных пациентов мы разбили на три иерархических уровня: 1 - показания к проведению лечения; 2 - показания к облучению; 3 -показания к лучевой терапии в режиме стандартного фракционирования (рис. 1). Показанием к проведению лечения являлось наличие симптоматической опухоли, рост образования при динамическом наблюдении. При отсутствии симптомов и увеличения размеров менингиомы решение о необходимости лечения принималось на основании следующих факторов: большой объем опухоли, молодой возраст, большая предполагаемая продолжительность жизни, желание пациента. После принятия решения о необходимости лечения проводился выбор методики лечения: хирургия, облучение, химиотерапия (при невозможности применить два других метода). Показаниями к хирургическому лечению являлись: возможность безопасного тотального удаления опухоли, наличие симптомов связанных с выраженным масс-эффектом (внутричерепная

гипертензия, двигательные нарушения), сомнение в диагнозе и необходимость в биопсии, возможность безопасно уменьшить объем опухоли с радиотерапевтического до радиохирургического. Лучевое лечение проводилось при отсутствии показаний к хирургии, при наличии противопоказаний к операции, после нерадикального удаления опухоли. При отсутствии биопсии условием для проведения облучения является клинико-рентгенологическое подтверждение диагноза. Радиотерапевтическое облучения проводится при большом объеме опухоли (более 14 см3), либо при компрессии зрительных нервов или хиазмы.

Рис. № 1 - Алгоритм определения показания к лучевой терапии

Противопоказаниями к проведению лучевой терапии являются тяжелое соматическое или неврологическое состояние пациента; наличие другого заболевания ограничивающего ожидаемую продолжительность жизни в большей степени, чем имеющаяся менингиома; наличие внутричерепной гипертензии, выраженное смещение срединных структур; выраженная компрессия ствола головного мозга; чрезвычайно большой объем опухоли.

Перед облучением все пациенты проходили комплекс обследований: общий клинический осмотр, осмотр нейроофтальмологом, при необходимости - осмотр

неврологом, отоневрологом, эндокринологом, терапевтом, топометрическую МРТ головы до и после контрастного усиления, общий анализ крови. Позднее при изготовлении маски этот перечень дополнялся топометрической СКТ с контрастным усилением. Топометрические МРТ и СКТ подразумевают получение снимков высокого качества и геометрической точности с толщиной срезов порядка 1-1,5 мм.

У 81 пациента на момент начала СРТ выявлялись признаки поражения черепных нервов (рис. 2). Признаки поражения передних отделов зрительного пути (зрительных нервов и хиазмы) были выявлены у 50 пациентов (54,3%), 3-го ЧН - у 51 (55,4%), б-го ЧН - у 36 (39%), 5 ЧН - у 46 (50%). Медиана времени существования зрительных расстройств до облучения составила - 40 месяцев (интервал 1-120 месяцев), глазодвигательных - 47 месяцев (интервал 3-480 месяцев). Экзофтальм был выявлен у 39 пациентов, энофтальм - у 4 (как последствие операции), эпилептический синдром - у 8, гиперпролактинемия - у 7, пангипопитуитаризм - у 1 (как следствие предшествующих операции и лучевой терапии).

. 54,30% 55,40%

60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00%

II III VI VI

Рис. № 2 - Частота поражения различных черепных нервов

У 90 пациентов из 92 были проведены МРТ и КТ. У 2 пациентов проведение МРТ было невозможно, т.к. во время предшествующей операции им были установлены металлические клипсы.

В 41 (44,6%) случае опухоль локализовалась слева или преимущественно слева, в 51 (55,4%) случае - справа или преимущественно справа. Частота поражения различных анатомических областей представлена на рисунке. Распространение опухоли на противоположный кавернозный синус было отмечено в 12 (13%) случаях. Перифокальный отек в режиме Т2 был отмечен у 12 (13,3%) пациентов, большая часть из которых была ранее оперирована. Во всех случаях ВСА была вовлечена в опухоль, в 92,2% случаев целиком находилась внутри менингиомы.

I □ кавернозный синус О малое крыло клиновидной кости О турецкое седло

Е большое крыло клиновидной кости П канал зрительного нерва 11 гмрамида височной кости

□ скат

Ш клиновидная пазуха, носоглотка

□ орбита

¡3 ростральное распространение Е- противоположный кавернозный синус Б передняя черепная ямка 1 С крылонёбная и подвисочная ямки

Рис. № 3 - Частота вовлечения различных анатомических областей

Интракраниальная часть зрительного нерва и хиазма не соприкасались с опухолью лишь в 10 случаях (11%). У 18 (20%) пациентов опухоль прилежала к зрительным путям, у 57 (61%) - смещала их. У 7(8%) пациентов интракраниальная часть нерва не прослеживалась. В 75% случаях опухоль распространялась на канал зрительного нерва. Средний объем опухоли составил 19,1 см3 (от 5,6 до 68,6 см3).

Все пациенты проходили стереотаксическую конформную лучевую терапию на линейном ускорителе электронов (ЛУЭ) «Новалис» (BrainLAB и Varian Associates), оснащенном микромноголепестковым коллиматором фирмы BrainLAB (Германия). ЛУЭ «Новалис» генерирует тормозное фотонное излучения с энергией 6 МэВ. Ежедневная фиксация головы пациента проводилась с помощью индивидуальной термопластической маски в сочетании с упором в верхние зубы.

Оконтуривание мишени и критических структур, а также планирование облучения до 2009 проводилось в программе BrainScan, а с 2009 в программе iPlan. Для оконтуривания использовались совмещенные данные топометрических МРТ и КТ. Оконтуривание - сложный процесс, который, как правило, требует использования всех имеющихся исследований в различных плоскостях сечения. Вопреки распространенному мнению о невозможности выделения передних отделов зрительного пути при сдавлении их опухолью, нам удалось оконтурить зрительные нервы и хиазму почти во всех случаях (92,2%). После оконтуривания проводилось составление дозиметрического плана и сам процесс облучения. Во всех случаях планирование и облучение происходило при использовании одного изоцентра.

Среднее количество сеансов составило 31 (от 28 до 35), средняя величина фракции - 1,86 Гр (1,8 Гр в 62 случаях, 2,0 Гр в 30 случаях). Средняя доза в изоцентре (100% доза) составила 57,8 Гр (от 54 до 63) Гр. В период времени, охваченный данным исследованием, в отделении радиологии изменился подход к облучению менингиом. Часть менингиом (67 наблюдений) были облучены с СОД 56-60 Гр в изоцентре (100% доза). Позднее стали использовать меньшую дозу: 25 менингиом были облучены с СОД 54 Гр. Средний индекс конформности составил 2,55 (от 1,71 до 5,09). Средние дозовые нагрузки на 5% хиазмы составили 47,8 Гр (от 22,1 до 63 Гр), зрительного нерва - 42,7 Гр (от 2,3 до 64,8 Гр), на 1 см3 ствола мозга - 39,6 Гр (от 10,2 до 56,3 Гр). Превышение толерантной дозы для зрительного пути в 54 Гр было связано как с включением 2 ЧН в менингиому, так и с отсутствием представлений о точной топографии зрительных нервов и хиазмы при их значительной деформации и смещении опухолью.

Контрольные обследования после лучевой терапии проводились каждые 6 месяцев в течение первого года после лечения, далее каждый год до 3 лет после облучения и далее раз в два года. Стандартное обследование включает в себя МРТ до и после введения контрастного вещества (с предоставлением снимков в электронном виде в формате DICOM), клиническое обследование, нейроофтальмологическое обследование.

При наличии только распечатанных снимков состояния опухоли оценивалось как «контроль роста опухоли» или «продолженный рост» (на основании визуального сравнения, измерений, заключений специалистов-рентгенологов). Наличие снимков в формате БГСОМ позволило производить более полную оценку в соответствии с разработанным комплексным подходом (табл. 1). Первым этапом оценивался контроль роста опухоли, путем точного совмещения новых снимков со старыми в плане облучения. Распространение опухоли на новых снимках за пределы «старых» контуров расценивается как продолженный рост. Данное сравнение проводилось в планирующей системе ¡Р1ап. На втором этапе проводилась измерение объема опухоли. На основании оценки погрешностей измерения объема на снимках разного качества критерием частичного ответа опухоли на лечения было выбрано уменьшение объема на 15% и более.

Таблица № 1 - Критерии нейровизуализационной оценки ответа опухоли

Критерий ответа

Полный ответ исчезновение участка контрастирования

Частичный ответ опухоль - в прежних контурах уменьшение объема более чем на 15 %

Стабилизация опухоль - в прежних контурах уменьшение объема менее чем на 15 %

Продолженный рост рост опухоли за прежние контуры

Для анализа полученных данных использовались программы Excel 2003 и Statistica 6. Для всех основных параметров была получена описательная статистика. Безрецидивная выживаемость рассчитывались от завершения СРТ по методу Kaplan-Meier. Различия в исходах между разными группами исследовались с помощью методов параметрической статистики (t-критерий Стьюдента) и непараметрической статистики (критерии Манна-Уитни, Колмогорова-Смирнова, Вальда-Вольфовица, точный критерий Фишера). Корреляция оценивалась с помощью методов непараметрической статистики (корреляционный анализ по Спирмену).

Результаты и обсуждение

Контрольные нейровизуализационные данные были доступны для всех 92 пациентов (100%). Средний период нейровизуализационного катамнестического наблюдения составил 31,6 месяцев (от 12 до 67 месяцев). Продолженный рост опухоли был выявлен у 3 пациентов. Таким образом, контроль опухолевого роста при среднем периоде наблюдения 31,6 месяцев составил 96,8%. Это соответствует данным опубликованных работ со схожим периодом наблюдения (Debus, J. et al., 2001; Uy, N.W. et al., 2002; Pirzkall, A. et al., 2003; Selch, M.T. et al., 2004; Litre, C.F. et al., 2009). Учитывая возможность рецидивирования через годы после облучения, требуется продолжение наблюдения за этой группой пациентов для оценки контроля роста опухоли через 5 и 10 лет после завершения лечения. Других факторов (пол, возраст, предшествующая операция, объем опухоли, дозиметрические параметры (РОД и СОД)), достоверно влияющих на контроль роста опухоли выявлено не было.

Среди 55 пациентов, предоставивших контрольные снимки в электронном виде, динамика размеров опухоли распределилась следующим образом: полный ответ - 0 (0%), частичный ответ - 29 (52,7%), стабилизация - 24 (43,7%), продолженный рост - 2 (3,6%). Опухоли уменьшились в среднем на 3,25 см3 (0,212,6 см3), что составило в среднем 16% (0,3%-45,3%) (рис. 4). Была выявлена умеренная прямая зависимость (г=0,46; р=0,01) между величиной абсолютного уменьшения опухоли и периодом катамнестического наблюдения. Медленное развитие рентгенологического ответа после облучения согласуется с представлением о доброкачественной природе менингиом и их радиобиологических свойства. В других работах авторы также выявили влияние времени наблюдения на частоту нейровизуализационного ответа (Maire, J.P. et al., 1995; Kurita, H. et al., 1997). Других факторов, определяющих нейровизуализационный ответ, не было выявлено.

Рис. № 4 - Значительное уменьшение менингиомы (с 13,5 см3 до 9 см3) после фракционированного облучения в виде 33 фракций по 1,8 Гр. Слева - снимок перед облучением, справа - через 13 месяцев

Мы впервые предложили способ оценки менингиом в динамике на основании погрешности измерения объема, который в большей степени подходит для этих опухолей в отличие от общепринятых в онкологии критериев (RECIST, WHO). Также мы впервые использовали комбинированный способ оценки, сочетающий совмещение снимков и контуров с волюметрией. Сложность формы и характер роста этих опухолей, различия в наклоне плоскости снимков и в их качестве к значительной неточности при визуальной оценке и оценке линейных размеров. Основным методом для оценки контроля опухолевого роста мы полагаем точное совмещение старых и новых снимков со сравнением границ опухоли в динамике. Волюметрия применяется вторым этапом для уточнения степени изменения размеров опухоли. В одном наблюдении небольшой краевой продолженный рост сочетался с уменьшением объема мишени: он был пропущен при описании снимков рентгенологами по месту жительства и был выявлен при помощи данного комплексного подхода (рис. 5).

Рис. № 5 - Краевой рецидив менингиомы после фракционированного облучения в виде 30 фракций по 2 Гр. Слева - снимок перед облучением, справа - через 43 месяца

Данные полноценного контрольного осмотра были доступны у 82 пациентов. Средний период клинического катамнестического наблюдения составил 32 месяца (от 8 до 69 месяцев).

Появление новых нейропатий, не связанных с продолженным ростом опухоли, было отмечено у 4 пациентов. Все новые нейропатии были представлены появлением недостаточности V ЧН.

Улучшение зрительных функций было отмечено у 16 (34,8%) пациентов. Из них у 3 зрение восстановилось до нормы. Была выявлена статистически значимая (р=0,03) зависимость между периодом существования зрительных нарушений и вероятностью восстановления зрительных функций (рис. 6). У пациентов с улучшением зрительных функций средний период существования нарушений до ЛТ составил 28 мес, у пациентов без улучшения - 57,6 мес. В работе, посвященной фракционированному облучению, данный эффект подтверждается впервые. Подтверждение данной зависимости является обоснованием более раннего начала лучевой терапии у пациентов со зрительными нарушениями при менингиомах медиальных отделов СЧЯ.

О среднее I j ошибка

_20 _,_х_,_,_среднего

Т стандартное

без динамики улучшение отклонение

исход

Рис. № 6 - Длительность существования нейропатии II черепного нерва до облучения у пациентов с улучшением и без улучшения зрительной функции

В двух случаях в связи с продолженным ростом опухоли было выявлено ухудшение зрительных функций: в одном случае - нарастание существующих нарушений, в другом - появления новой нейропатии II ЧН. Нарастание зрительных нарушений, не связанное с продолженным ростом опухоли, было отмечено в 4 случаях, что составило 8,7 % от пациентов, имевших зрительные нарушения. В двух случаях ухудшение зрения было связано с неразрешенной компрессией зрительного нерва. Это подтверждается клиническими данными (прогрессивное ухудшение зрения до JIT, во время него и в короткие сроки после облучения) и нейровизуализационными данными (значительное сужение канала зрительного нерва гиперостозом и опухолью). При этом ухудшение зрения было отмечено только у 2,9% пациентов, имевших компрессию зрительного нерва в канале по данным МРТ и КТ. Мы полагаем, что вопрос о необходимости декомпрессии следует поднимать при быстром и выраженном нарастании зрительных расстройств.

Улучшение функции Ш и VI ЧН было отмечено у 14 (31,1%) и 9 (28,1%), соответственно. В целом улучшение глазодвигательной функции было отмечено у 17 пациентов (35%). Улучшение функции V ЧН было отмечено у 11 (28,9%) пациентов. Частота улучшения глазодвигательной функции в опубликованных

работах составляет 40-52%, а функции тройничного нерва - 11-50% (Selch, М.Т. et al„ 2004; Metellus, Р. et al„ 2005; Hamm, K.-D. et al., 2006; Litre, C.F. et al., 2009).

Была выявлена зависимость между наличием операции в анамнезе и улучшением функции III и V ЧН (табл. 2). У ранее оперированных пациентов частота улучшения функции после облучения была достоверно ниже (р=0,02). Данная зависимость была ранее продемонстрирована также для других Ш, V, VI ЧН (Morita, А. et al., 1999; Metellus, Р. et al., 2005; Spiegelmann, R. et al., 2010). Причиной этого может быть как необратимая травма структур при операции, так и отбор на операцию более тяжелых пациентов с более выраженными нарушениями функций ЧН.

Таблица № 2 - Связь частоты восстановления функции III и V черепных нервов и проведенной ранее операции

III ЧН V ЧН

Улучшение Улучшение

нет есть Итого нет есть Итого

Операция Была 15 12 (11,7%) 17 15 1 (6,3%) 16

Не было 16 12 28 14 10 24

Итого 31 14 (42,9%) 45 29 и (41,7%) 40

Других факторов статистически значимо влияющих на функции 3, 5 и 6 ЧН нервов мы не выявили.

В 4 случаях было отмечено появление новой дисфункции V ЧН. В двух случаях дисфункция проявлялась лишь снижением корнеального рефлекса, в двух случаях - снижением чувствительности на лице. Появления новых нейропатий V ЧН в опубликованных работах не отмечено (Dufour, Н. et al., 2001; Selch, М.Т. et al., 2004; Metellus, P. et al., 2005; Litre, C.F. et al., 2009). Все пациенты, у которых была выявлена новая нейропатия V ЧН, проходили лечение по более старому протоколу. Средняя доза в изоцентре (100% доза) составила в среднем 58,7 Гр

(56-60 Гр), в то время как по новому протоколу она составляет 54 Гр. Из-за небольшой частоты статистически подтвердить влияние дозы не удалось.

Нарастание дисфункции Ш, V и VI ЧН произошло у одной пациентки, что составило 2,2%, 3,1% и 2,6%, соответственно. За 7 лет до этого курса пациентка уже проходила облучение этой же опухоли с СОД 50 Гр, что стало причиной данных осложнений (Никитин, К.В., 2010).

У 11 пациентов было зафиксировано уменьшение экзофтальма. У 1 пациентки было отмечено уменьшение гиперпролактинемии, не связанное с приемом специфических препаратов.

Лучевые реакции были выявлены у двух пациенток (2,1%). Клинически лучевые реакции проявлялись нарастанием общемозговой симптоматики и тяжести эпилептического синдрома, мнестическими нарушениями. Предположительно развитие лучевой реакции было обусловлено большим объемом опухолей мишени (29,4 и 45,9 смЗ) и подведением относительно большой дозы (59,4 и 60 Гр). В обоих случаях симптоматика регрессировала на фоне стероидной терапии.

Из 79 пациентов доступных осмотру при контролируемом росте опухоли улучшение было отмечено у 34 (43%), ухудшение - у 7 (8,7%), сочетание улучшения и ухудшения - у 2 (2,5%) (рис. 7). У 35 (44,3%) состояние после лечения не изменилось. Общая частота ухудшений составила 11,4%.

да

■

_J

J 0 ухудшение

тгН ш улучшение

■

ж

н s ж

и III VI VI

Рис. № 7 - Динамика функции черепных нервов

В целом наша работа отличается от опубликованных ранее несколько большей частотой осложнений (нарастание симптомов поражения ЧН, лучевые реакции) (Maguire, P.D. et al„ 1999; Debus, J. et al„ 2001; Dufour, H. et al„ 2001; Selch, M.T. et al„ 2004; Metellus, P. et al„ 2005; Litre, C.F. et al„ 2009). Частота ухудшений составляет 11,4% до коррекции, связанной с неразрешенной компрессией зрительного нерва и повторным облучением, и 8,1% - после неё.

Причиной относительно высокой частоты осложнений является старый протокол облучения, по которому подводилась большая доза - 59,4-60 Гр в изоцентре. У всех пациентов с осложнениями 100% доза составила в среднем 59 Гр (56-60 Гр). У пациентов, облученных по новому протоколу (54 Гр в изоцентре), осложнений выявлено не было. При облучении дозой 54 Гр в изоцентре частота осложнений составила 0%, дозой 56-60 Гр - 10,2%. Из-за относительно небольшого числа наблюдений статистически значимых различий между пациентами, облученными большей и меньшей дозой, выявлено не было. Таблица № 3 - Связь частоты осложнений и суммарной очаговой дозы

СОД,Гр

54 Гр 56-60 Гр Итого

Осложнения Есть 0 (0%) 6 (10,2%) 6

Нет 20 53 73

Итого 20 59 79

Стереотаксическая конформная радиотерапия позволяет добиться высоких значений контроля роста опухоли при облучении менингиом медиальных отделов СЧЯ. В нашей серии контроль роста опухоли составил 96,8% при среднем периоде наблюдения 31,6 месяца. Более чем в половине случаев (52,7%) облучение приводит к уменьшению размеров опухоли. У значительной части пациентов (43%) после облучения происходит улучшение функции П-У1 черепных нервов. В отношении зрительных нарушений прослежена обратно пропорциональная зависимость между вероятностью улучшения и длительностью существования нарушений до облучения. Относительно небольшая частота постоянных осложнений 7,9%, была связана с использованием большей общей

дозы (56-60 Гр в изоцентре). При использовании меньшей дозы (54 Гр) осложнений выявлено не было. Учитывая то, что статистически значимой разницы в контроле роста опухоли между дозой 56-60 Гр и 54 Гр выявлено не было, предпочтительно использование меньшей дозы.

При условии отсутствия показаний к хирургическому лечению стереотаксическая конформная радиотерапия является методом выбора при лечении крупных менингиом медиальных отделов СЧЯ, а также при сдавлении опухолью зрительных путей.

ВЫВОДЫ

1. Менингиомы медиальных отделов средней черепной ямки -преимущественно радикально неоперабельные опухоли. При отсутствии абсолютных показаний к оперативному лечению возможно проведение лучевого лечения. При тесном контакте опухоли с передними отделами зрительного пути и при большом объеме опухоли (>14 см3) целесообразно облучения в режиме стандартного фракционирования.

2. Разработанная методика комплексной динамической оценки менингиомы включает совмещение снимков и сопоставление границ опухоли на соответствующих срезах и сравнение объема мишени, основанное на погрешности измерения. Данный подход обеспечивает объективность и высокую точность оценки ответа опухоли на лечение.

3. Стереотаксическая конформная радиотерапия на линейном ускорителе электронов является высокоэффективным методом лечения менингиом медиальных отделов средней черепной ямки, который позволяет достичь высоких значений контроля роста опухоли (96,8% при среднем периоде наблюдения 31,6 месяцев).

4. Оптимальным по соотношению контроля роста опухоли и безопасности является облучение в режиме стандартного фракционирования в виде 30 фракций с разовой дозой 1,8 Гр до суммарной очаговой дозы 54 Гр.

5. Развитие осложнений после проведения стереотаксической лучевой терапии связано с подведением большей дозы (56-60 Гр), существованием неразрешенной компрессией зрительного нерва, наличие лучевой терапии в анамнезе. В случае прогрессивного нарастания зрительных нарушений при неразрешенной компрессии зрительного нерва целесообразно выполнение декомпрессивной операции.

6. Улучшение функции черепных нервов после стереотаксического фракционированного облучения менингиом медиальных отделов средней черепной ямки происходит более чем у 40% пациентов, зрительные функции улучшаются более чем в 30% случаев. Вероятность улучшения зрительных функций после облучения достоверно выше при коротком анамнезе (в среднем -28 мес), чем при длительном существовании нарушений (в среднем - 57,6 мес). Проведенное ранее удаление опухоли уменьшает вероятность улучшения функции Ш и V черепных нервов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При отсутствии абсолютных показаний к оперативному лечению менингиомы медиальных отделов средней черепной ямки возможно проведение лучевого лечения. Проведение облучения в режиме стандартного фракционирования целесообразно при тесном контакте опухоли с передними отделами зрительного пути и при большом объеме опухоли (>14 см3).

2. Предлучевое обследование пациентов с менингиомами медиальных отделов средней черепной ямки должно включать неврологический и нейроофтальмологический осмотры, МРТ и КТ с контрастным усилением. При отсутствии гистологической верификации КТ-перфузионное исследование должно подтвердить диагноз в большей части случаев. В случае неопределенности диагноза после полного клинического обследования показана биопсия.

3. Менингиомы медиальных отделов средней черепной ямки характеризуются сложным характером роста. Для выделения всей опухоли и критических структур

следует использовать все доступные методы исследования (МРТ и KT с контрастным усилением) и проекции.

4. При тесном контакте менингиомы медиальных отделов средней черепной ямки с передними отделами зрительного пути или при большом объеме мишени (>14 см3) облучение целесообразно проводить в режиме классического фракционирования за 30 фракций размеров 1,8 Гр до суммарной очаговой дозы 54 Гр.

5. Катамнестическое наблюдение за пациентами с менингиомами медиальных отделов средней черепной ямки после лучевой терапии включает обследование каждые 6 месяцев в течение первого года после лечения, далее каждый год до 3 лет после облучения и затем раз в два года. Обследование должно включать осмотр невролога, нейроофтальмолога и МРТ до и после введения контрастного вещества.

6. Оценка нейровизуализационного ответа менингиом медиальных отделов средней черепной ямки на облучение должна включать в себя сопоставление старых и новых контуров опухоли и оценку динамики объема мишени.

7. В случае прогрессивного нарастания зрительных нарушений при неразрешенной компрессии зрительного нерва целесообразно выполнение декомпрессивной операции.

Публикация результатов исследования

1. Голанов A.B., Черекаев В.А., Серова Н.К., Пронин И.Н., Горлачев Г.Е., Котельникова Т.М., Подопригора А.Е., Кудрявцева П.А., Галкин М.В. Стереотаксическое облучение менингиом медиальных отделов средней черепной ямки с применением линейного ускорителя Novalis // Журнал вопросы нейрохирургии им. академика H.H. Бурденко. 2010, № 1, с. 13-18

2. Коновалов А.Н., Голанов A.B., Горлачев Г.Е., Корниенко В.Н., Трунин Ю.Ю., Котельникова Т.М., Золотова C.B., Андронов A.B., Козлов A.B., Галкин М.В., Фильченкова H.A., Маряшев С.А., Пронин И.Н., Арутюнов Н.В., Лубнин

A.Ю., Соболева О.И., Никитин К.В., Яковлев С.Б. Стереотаксическая радиотерапия и радиохирургия с применением установки Novalis в лечении нейрохирургических больных // Журнал вопросы нейрохирургии им. академика Н.Н. Бурденко. 2010, № 1, с. 4-12

3. Галкин М.В., Кудрявцева П.А., Котельникова Т.М., Горлачев Г.Е., Ильялов С.Р., Пронин И.Н., Арутюнов Н.В., Костюченко В.В., Серова Н.К., Голанов А.В. Результаты стереотаксического облучения менингиом медиальных отделов передней и средней черепной ямок // Материалы V съезда нейрохирургов России, Уфа, 2009, с. 255

4. Ильялов С.Р., Голанов А.В., Корниенко В.Н., Пронин И.Н., Костюченко

B.В., Зотова М.В., Галкин М.В. Стереотаксическая радиохирургия интракраниальных менингиом с применением аппарата "Гамма-нож" // Материалы V съезда нейрохирургов России, Уфа, 2009, с. 268

5. Голанов А.В, Галкин М.В., Серова Н.К., Горлачев Г.Е., Ильялов С.Р., Костюченко В.В., Кудрявцева П.А. Stereotactic radiotherapy and radiosurgery for perioptic anterior and middle skull base meningiomas // Материалы 10-го конгресса International Stereotactic Radiosurgery Society, Париж, 2011

6. Голанов A.B., Серова H.K., Горлачев Г.Е., Ильялов С.Р., Костюченко В.В., Кудрявцева П.А., Галкин М.В. Stereotactic irradiation for anterior and middle skull base perioptic meningiomas // Материалы 9-го конгресса International Stereotactic Radiosurgery Society, Сеул, 2009

Список сокращений

ВСА - внутренняя сонная артерия КТ - компьютерная томография ЛУЭ - линейный ускоритель электронов МРТ - магнитно-резонансная томография СОД - суммарная очаговая доза СРТ - стереотаксическая радиотерапия СЧЯ - средняя черепная ямка ЧН - черепной нерв

ГАЛКИН Михаил Викторович

СТЕРЕОТАКСИЧЕСКАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ МЕНИНГИОМ МЕДИАЛЬНЫХ ОТДЕЛОВ СРЕДНЕЙ ЧЕРЕПНОЙ ЯМКИ

14.01.18 - нейрохирургия 14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Усл.п.л. -1.5 Заказ №05930 Тираж: 120экз. Копвдентр «ЧЕРТЕЖ.ру» ИНН 7701723201 107023, Москва, ул.Б.Семеновская 11, стр.12 (495) 542-7389 www.chertez.ru

Цель работы.7

Задачи работы.7

Научная новизна.8

Практическая значимость.8

Внедрение в практику.8

выводы

1. Менингиомы медиальных отделов средней черепной ямки -преимущественно радикально неоперабельные опухоли. При отсутствии абсолютных показаний к: оперативному лечению возможно проведение лучевого лечения. При тесном контакте опухоли с передними отделами зрительного пути и при большом объеме опухоли (>14 см ) целесообразно облучения в режиме стандартного фракционирования;

2. Разработанная методика комплексной динамической оценки менингиомы. включает совмещение снимков и сопоставление' границ опухоли на соответствующих срезах и сравнение объема мишени, основанное на погрешности; измерения; Данный подход, обеспечивает объективность и высокую точность оценки ответа опухолшна лечение.

3. Стереотаксическая конформная радиотерапия на, линейном ускорителе электронов является высокоэффективным методом лечения менингиом медиальных отделов средней черепной ямки, который позволяет достичь высоких значений контроля роста опухоли (96,8% при среднем периоде наблюдения 31,6 месяцев). . „ .

4. Оптимальным по соотношению' контроля роста опухоли и безопасности является облучение в режиме стандартного фракционирования в виде 30 фракций с разовой дозой 1,8 Гр до суммарной очаговой дозы 54 Гр.

5. Развитие осложнений после проведеншг стереотаксической лучевой терапии связано с подведением-большей дозы (56-60 Гр), существованием неразрешенной компрессией зрительного нерва, наличие лучевой терапии в анамнезе. В случае прогрессивного нарастания зрительных нарушений при неразрешенной компрессии зрительного нерва целесообразно выполнение декомпрессивной операции. . .

6. Улучшение функции черепных нервов после стереотаксического фракционированного облучения менингиом медиальных отделов средней черепной ямки происходит более чем у 40% пациентов, зрительные функции улучшаются более чем в 30% случаев. Вероятность улучшения зрительных по" функций после облучения достоверно выше при коротком анамнезе (в среднем — 28 мес), чем при длительном существовании нарушений (в среднем - 57,6 мес). Проведенное ранее удаление опухоли уменьшает вероятность улучшения функции III и V черепных нервов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При отсутствии абсолютных показаний к оперативному лечению менингиомы медиальных отделов средней черепной ямки возможно проведение лучевого лечения. Проведение облучения в режиме стандартного фракционирования целесообразно при тесном контакте опухоли с передними отделами зрительного о пути и при большом объеме опухоли (>14 см ).

2. Предлучевое обследование пациентов с менингиомами медиальных отделов средней черепной ямки должно включать неврологический и нейроофтальмологический осмотры, МРТ и КТ с контрастным усилением. При отсутствии гистологической верификации КТ-перфузионное исследование должно подтвердить диагноз* в большей части случаев. В' случае неопределенности диагноза после полного клинического обследования показана биопсия.

3. Менингиомы медиальных отделов средней черепной ямки характеризуются сложным характером роста. Для выделения всей опухоли и критических структур следует использовать все доступньгё методы исследования- (МРТ и КТ с" контрастным усилением) и проекции.

4. При-тесном контакте менингиомы медиальных отделов средней черепной ямки с передними отделами зрительного пути или при большом объеме мишени (>14 см) облучение целесообразно проводить в режиме классического фракционирования за 30 фракций размеров 1,8 Гр до суммарной очаговой дозы 54 Гр.

5. Катамнестическое наблюдение за пациентами с менингиомами медиальных отделов средней черепной ямки после лучевой терапии включает обследование каждые 6 месяцев в течение первого'* года после лечения, далее каждый'год до 3" лет после облучения и затем раз в два года. Обследование должно включать осмотр невролога, нейроофтальмолога и МРТ до и после введения контрастного вещества.

6. Оценка нейровизуализационного ответа менингиом медиальных отделов средней черепной ямки на облучение должна включать в себя сопоставление старых и новых контуров опухоли и оценку динамики объема мишени.

7. В случае прогрессивного нарастания зрительных нарушений при неразрешенной компрессии зрительного нерва целесообразно выполнение декомпрессивной операции.