Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Сравнительный анализ противоаритмического действия средств нейролептаналгезии и атаралгезии при эксперименальном инфаркте миокарда

На правах рукописи

ЯКУШЕВ АЛЕКСАНДР МИХАЙЛОВИЧ

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ СРЕДСТВ НЕЙРОЛЕПТАНАЛГЕЗИИ И АТАРАЛГЕЗИИ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ООЗОб170Б

Томск - 2007

003061706

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, Венгеровский Александр Исаакович

профессор, заслуженный работник высшей школы РФ

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Уразова Ольга Ивановна Алиев Олег Ибрагимович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет Федеральногр агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится «{9» 03_ 2007 г. в часов на

заседании диссертационного совета Д 001.031.01 при ГУ НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН по адресу: 634028, г. Томск, пр. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН

Автореферат разослан « » 0? 2007 г.

Учёный секретарь диссертационного совета кандидат биологических наук

Амосова Е. Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Несмотря на очевидные успехи кардиофармакологии последних десятилетий XX и XXI века, заболевания сердечно-сосудистой системы остаются ведущей причиной летальности в мире. Результаты исследований, проведенных Всемирной Организацией Здравоохранения, показывают, что в Западной Европе за последние 25 лет летальность от сердечно-сосудистых заболеваний снизилась в среднем на 32%, от острого нарушения мозгового кровообращения — более чем на 50%. В России летальность от сердечно-сосудистых заболеваний увеличилась и втрое превышает среднеевропейские показатели [Оганов Р.Г., 2002; Самородская И.В., 2004]. Главной причиной внезапной сердечной смерти являются нарушения сердечного ритма [Перфилова Н.В., 2005; Bogale N., 2007]. Тяжелая аритмия при инфаркте миокарда развивается в 96,4% случаев и требует неотложной фармакологической коррекции [Погосова Г.В., 2007; Weigner М., 2001].

На первом месте в списке принципов лечения инфаркта миокарда стоит купирование болевого приступа [Иранов А.П., 2002; Okubo S., 2004; Herlitz J., 2006]. Качество анальгезии во многом зависит от рационального выбора лекарственных препаратов и адекватной оценки их фармакологических эффектов [Раевский К.С., 2002; Voennov О., 2005]. Повысить качество анальгезии можно с помощью комбинированных методов обезболивания - нейролептаналгезии и атаралгезии [Balvanera А., 1984]. Данные методы анальгезии, оказывая набор таких фармакодинамических эффектов, как психоседативный, нейролептический, анксиолитический, обезболивающий, а-адреноблокирующий, гипотензивный, значительно снижают летальность при инфаркте миокарда и предупреждают развитие осложнений. Важно, чтобы средства нейролептаналгезии и атаралгезии не провоцировали развитие аритмий и, более того, проявляли противоаритмические свойства [Кукушкин Н.И., 2004; Meine Т., 2005].

Таким образом, значительный теоретический и практический интерес представляет изучение потенциальной аритмогенной и противоаритмической активности средств нейролептаналгезии и атаралгезии при инфаркте миокарда.

Цель исследования. Оценить влияние средств нейролептаналгезии и атаралгезии на сердечную деятельность при экспериментальном инфаркте миокарда, провести сравнительный анализ противоаритмического и потенциального аритмогенного действия этих средств анальгезии при модели инфаркта миокарда.

Задачи исследования: 1. Изучить влияние средств нейролептаналгезии (дроперидол + фентанил) и атаралгезии (диазепам + промедол) на кровоснабжение, силу и частоту сокращений сердца, параметры электрокардиограммы, системное артериальное давление, частоту дыхания в различные сроки после развития экспериментального инфаркта миокарда у бодрствующих кроликов.

2. Провести сравнительный анализ противоаритмического эффекта средств нейролептаналгезии и атаралгезии при экспериментальном инфаркте миокарда.

3. Оценить потенциальное аритмогенное действие средств нейролептаналгезии и атаралгезии при экспериментальном инфаркте миокарда.

4. Изучить влияние средств нейролептаналгезии и атаралгезии на динамику дисперсии корригированного интервала О'Г электрокардиограммы при экспериментальном инфаркте миокарда.

Научная новизна. Впервые изучен противоаритмический эффект средств нейролептаналгезии и атаралгезии при экспериментальном инфаркте миокарда. Научной новизной обладают данные о продолжительности противоаритмического действия средств нейролептаналгезии и атаралгезии при этой модели. Впервые установлены отсутствие у них аритмогенного действия и способность уменьшать дисперсию интервала С2Тс электрокардиограммы. Средства нейролептаналгезии и атаралгезии достоверно улучшают общее кровоснабжение и сократимость сердца в течение 10 сут. после моделирования инфаркта миокарда, осложненного аритмией.

Научно-практическое значение работы. На основании полученных в диссертации экспериментальных данных нейролептаналгезию (дроперидол + фентанил) и атаралгезию (диазепам + промедол) можно рекомендовать для изучения в клинике в качестве методов обезболивания у больных инфарктом миокарда, так как данные методы проявляют стабильный противоаритмический эффект и не обладают аритмогенным действием. При этом средства нейролептаналгезии и атаралгезии уменьшают прогностически неблагоприятный фактор развития аритмии - дисперсию корригированного интервала (}Т электрокардиограммы. Изучаемые комбинации улучшают сократимость и кровоснабжение ишемизированного миокарда, что является важным звеном патогенетической терапии инфаркта миокарда.

Результаты диссертации служат экспериментальной основой для разработки и оптимизации проведения клинических фармакодинамических исследований средств нейролептаналгезии и атаралгезии при инфаркте миокарда.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Средства нейролептаналгезии и атаралгезии при экспериментальном инфаркте миокарда проявляют стабильный противоаритмический эффект через 30 мин после их внутривенного введения в течение 6 ч, улучшают кардиогемодинамику и сократительную функцию сердца.

2. Максимальное противоаритмическое действие средств нейролептаналгезии проявляется в первые 3 сут. после развития экспериментального инфаркта миокарда, у средств атаралгезии - с 5 по 10 сут.

3. Средства нейролептаналгезии и атаралгезии не обладают аритмогенным эффектом.

Апробация работы. Основные результаты диссертации докладывались и обсуждались на IX, XII и XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002, 2005, 2006); II съезде фармакологов Российской Федерации (Москва, 2003); XI международной конференции и дискуссионном научном клубе «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» (Ялта - Гурзуф, 2003); I съезде кардиологов Сибирского федерального округа (Томск, 2005); итоговых научно-практических конференциях студентов и молодых ученых Кемеровской государственной медицинской академии (Кемерово, 2003-2006); заседаниях Кемеровского областного научного общества фармакологов и патофизиологов (2003-2005).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста, иллюстрирована 15 рисунками, 23 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав, посвященных результатам собственных исследований, обсуждения, выводов и списка литературы. Библиография включает 270 источников литературы, в том числе 113 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проспективное исследование выполняли на 81 бодрствующем кролике породы Шиншилла массой 3^4 кг. Кроликов получали из клиники лабораторных животных Кемеровской государственной медицинской академии, содержали в стандартных условиях вивария при естественном освещении, свободном доступе к воде и пище. Исследования выполняли в соответствии с рекомендациями «Руководства по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических средств» (2005).

Инфаркт миокарда (ИМ) моделировали перевязкой передней межжелудочковой ветви левой коронарной артерии на границе верхней и средней трети под наркозом этаминалом-натрия (40 мг/кг в вену) в условиях искусственной вентиляции легких [Chen S., 2002]. У всех кроликов был диагностирован Q-образующий ИМ (патологический зубец Q, подъем сегмента ST более чем на 0,1 мв на ЭКГ, повышение активности креатинфосфокиназы в крови). У половины животных диагноз ИМ подтверждали гистологическим исследованием (некрозы кардиомиоцитов, отек межклеточного вещества, лейкоцитарная инфильтрация, тромбоз артериол и капилляров). У 42 (58,3%) кроликов ИМ сопровождался развитием аритмии. Пять (6,9%) кроликов погибли после операции от аритмии и сердечной недостаточности, у 4 (5,6%) кроликов развивалась аритмия по брадиаритмическому типу. Данные этих животных в последующий анализ не включали. Контрольную группу составляли 9 ложнооперированных кроликов (торакотомия без перевязки коронарной артерии).

Потенциальный аритмогенный эффект средств нейролептаналгезии (НЛА) и атаралгезии (ATA) изучали в экспериментах на кроликах с моделью ИМ без

аритмии. Противоаритмическое действие методов анальгезии исследовали на кроликах с экспериментальным ИМ, осложненным нарушением сердечного ритма по типу тахиаритмии.

В качестве средств HJIA использовали дроперидол в дозе 5 мкг/кг и фентанил в дозе 1 мкг/кг. Для проведения ATA применяли диазепам в дозе 1 мг/кг и промедол в дозе 0,5 мг/кг. Препараты вливали в ушную вену в 5 мл физиологического раствора пятикратно - через 1, 3, 5, 7 и 10 сут. после развития ИМ. Параметры регистрировали в указанные дни спустя 30, 60, 90, 120, 240 и 360 мин после начала инфузии средств HJIA и ATA (табл. 1).

Таблица 1

Экспериментальные группы

Для регистрации параметров и статистической обработки результатов использовали полуавтоматизированный комплекс, состоящий из персонального компьютера ATX Р4 Celeron 2000, микропроцессорного электрокардиографа ЭКЧМП-Н3051, полиграфа П6Ч-01 (содержит 12 блоков, модернизированных для работы с животными). Регистрировали следующие показатели сердечной деятельности:

• число сердечных сокращений (ЧСС) за 1 мин;

• долю экстрасистол (ЭС) от ЧСС, %;

• PQ — длительность интервала PQ во 2-м стандартном отведении, мс;

• QT — длительность интервала QT во 2-м стандартном отведении, мс;

• QRS — длительность интервала QRS во 2-м стандартном отведении, мс;

• RR - длительность интервала RR во 2-м стандартном отведении, мс;

• R1+R2+R3- сумму амплитуд зубца R в 1, 2, 3-м стандартных отведениях, мв;

• RRmax; RRmed; RRmin - длительность интервала RR во 2-м стандартном отведении, мс;

• R1+S3 — сумму амплитуд зубцов R в 1-м и S в 3-м стандартных отведениях, мв;

• SV1+RV5 - сумму амплитуд зубцов S в отведении Vi и R в отведении V5, мв;

• SV5+RV1 - сумму амплитуд зубцов R в отведении V] и S в отведении V5, мв;

• систолический показатель (СП) - отношение длительности электрической систолы к величине интервала RR, определенное по формуле:

СП = (QT/RR) • 100, %.

• дисперсию интервала QT (QTj) - разницу между максимальным и минимальным значениями этих интервалов, мс;

• корригированную дисперсию интервала QT (QTdc) — разницу между максимальным и минимальным корригированным интервалом QT (QTC), мс.

Q-7-C

QTC определяли по формуле Базета: -Jr-r

Кровоснабжение сердца оценивали реокардиографически [Гоштаутас А., 2002; Сердюк С.Е., 2005]. При количественном анализе реокардиограммы (РКГ) рассчитывали следующие показатели:

• амплитуду РКГ (А2) — интервал от основания систолической волны до высшей точки РКГ;

• реографический индекс (РИ) - отношение амплитуды систолической волны в мм к величине калибровочного импульса в мм (оба показателя характеризуют кровоснабжение желудочков во время систолы);

• амплитудно-частотный показатель (АЧП) - отношение РИ к длительности сердечного цикла в секундах (РИ/RR), характеризует общее кровоснабжение сердца в минуту (мл/мин);

• максимальную скорость быстрого кровенаполнения (Vmax) — отношение амплитуды быстрого наполнения в омах к продолжительности этого периода в секундах (А/ои), характеризует сократимость миокарда (ом/с).

Параллельно с регистрацией РКГ записывали показатели внутрижелудочковой электроманометрии. На основании кривых давления рассчитывали следующий комплекс показателей, которые по современным представлениям наиболее достоверно характеризуют сократимость сердца:

• максимальную скорость нарастания внутрижелудочкового давления (dP/dtmax);

• максимальную скорость падения внутрижелудочкового давления (dP/dtm,n);

• индекс Верагута (ИВ) - отношение максимальной скорости нарастания внутрижелудочкового давления к давлению в левом желудочке в момент достижения максимальной скорости (dP/dtmax/Pp, кПа/с"1).

Системное артериальное давление (САД, мм. рт. ст.) измеряли в бедренной артерии электроманометром. Частоту дыхания (ЧД) регистрировали ритмоспирометрическим блоком, входящим в состав полиграфа П6Ч-01. Рассчитывали Д1 — частоту дыхания (ЧД) в 1 мин и Дг - длительность одного дыхательного цикла.

s

Статистическую обработку результатов проводили на персональном компьютере IBM «Pentium 4» с использованием программного пакета статистики «Statistica 6.0» (Statsofi, USA) и «Excel 10.0» (Microsoft). На первом этапе рассчитывали групповые показатели описательной статистики: среднюю арифметическую величину (М) и ошибку средней (т), а также проводили визуализацию распределения значений с помощью частотных гистограмм. Показатели описательной статистики представлены в виде М±т. Для сравнения количественных показателей в экспериментальных группах использовали критерий Стьюдента (однофакторный дисперсионный анализ с последующей оценкой критерия Ньюмена-Кейлса). Для сравнения изменений внутри каждой группы, произошедших после моделирования ИМ, использовали парный критерий Стьюдента. Достоверными считались различия при р<0,05 [Реброва О.Ю., 2003].

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

I. Влияние средств нейролептапалгезии на сердечную деятельность при экспериментальном инфаркте миокарда

Оценку потенциального аритмогенного эффекта средств НЛА проводили на модели ИМ без аритмии. У кроликов этой группы перевязка левой коронарной артерии вызывала снижение кровоснабжения сердца (АЧП) на 22,3%, общей сократимости сердца (ИВ) - на 18,8%, САД - на 19,3% и учащение дыхания - на 14,1%.

3001

1 сут. Зсут. 5сут. 7сут. 10 сут.

И Модель ИМ без аритмии □ НЛА

Рис. 1. Влияние средств нейролептаналгезии в течение 10 сут. на частоту сердечных сокращений при экспериментальном инфаркте миокарда без аритмии. * - статистически достоверные отличия (Р<0,05) от показателей при модели инфаркта миокарда на 180-й мин регистрации

При введении в вену дроперидола (5 мкг/кг) и фентанила (1 мкг/кг) ни у одного из 9 кроликов не появлялись нарушения ритма сердца. Одновременно под действием средств НЛА улучшались кровоснабжение и сократимость миокарда, начиная с 30 мин после введения. Данные изменения сохранялись до 180 мин и сопровождались незначительным снижением САД и статистически достоверным уменьшением ЧСС (табл. 2, рис. 1).

Максимальный эффект средства НЛА проявляли на 3-й сут. эксперимента. При этом замедлялось проведение потенциалов действия как по предсердным, так и по желудочковым проводящим путям сердца.

Под действием НЛА дисперсия корригированного интервала С?Т уменьшалась по сравнению с дисперсией при модели ИМ (рис. 2).

И Модель ИМ без аритмии ЕЗ НЛА

Рис. 2. Влияние средств нейролептаиалгезии на динамику корригированной дисперсии интервала QT (QTdt:) при экспериментальном инфаркте миокарда без аритмии. * - статистически достоверные отличия (Р<0,05) от показателей при модели инфаркта миокарда на 180-й мин регистрации

Таблица 2

Влияние средств нейролептаналгезин на сердечную деятельность при экспериментальном инфаркте миокарда без аритмии у бодрствующих кроликов на 3-й сут. эксперимента (М±т)

Показатели Модель инфаркта миокарда(п=12) Нейролептаналгезия (п=9)

САД (мм рт.ст.) 104,6±4,7 102,2±5,2

ЧСС/мин 258,8±4,5 218,1±4,3*

% ЭС от ЧСС 0 0

QTdc (мс) 46,26±1,6 40,5±1,3*

СП (%) 39,6±2,2 44,2±2,4

dP/dt max 6998,9±32,5 7985,0±59,3*

ИВ (с1) 97,7±3,3 108,3±4,9

АЧП (mji/MHII) 5,7±0,2 6,3±0,2

ЧД/мин 77,8±4,7 61,4±4,7*

Примечание: * - статистически достоверные отличия (Р<0,05) от показателей при модели инфаркта миокарда на 180-й мин регистрации.

Таким образом, средства НЛА ни в одном эксперименте не нарушали ритм сердечных сокращений при модели ИМ, при этом развивалась стойкая нейровегетативная защита сердечно-сосудистой системы в виде стабилизации

САД и работы сердца, что очень важно для клинического применения ИЛА. Улучшение работы и кровоснабжения миокарда можно связать с а-адреноблокирующим коронарорасширяющим действием дроперидола и обезболивающим эффектом фентанила [Петров В.И. и др., 2003; НеБзНг^ег В., 2002].

Исследование противоаритмического действия средств НЛА проводили при модели ИМ с тахиаритмией. У кроликов этой группы в значительной степени ухудшались системная гемодинамика, сократимость и кровоснабжение сердца. Причиной нарушений являлись аритмии. ЭС составляли 61,7% от ЧСС (табл. 3). При этом ЧД увеличивалась с 78,9 до 89,4 в мин, что косвенно свидетельствует о развивающейся гипоксемии.

Комбинация дроперидола и фентанила на 3-й сут. после развития экспериментального ИМ достоверно снижала ЧСС (на 18,5%) и количество ЭС (на 40,8%) по сравнению с показателями при модели ИМ. При этом существенно улучшались кровоснабжение сердца и его сократимость в сочетании с умеренной артериальной гипотензией и уменьшением ЧСС (табл.3).

Таблица 3

Противоаритмическое действие средств нейролептаналгезии при модели инфаркта миокарда с аритмией на 3-й сут. эксперимента (М±т)

Показатели Модель инфаркта миокарда (п=15) Нейролептаналгезия (п=9)

САД (мм рт. ст.) 93,3±5,2 90,4±3,1

ЧСС/мин 285,1±5,1 232,3±4,0*

% ЭС от ЧСС 61,7±2,8 25,2±1,8*

QTdc (мс) 47,73±1,48 38,6±1,2*

СП (%) 36,9±2,3 45,3±1,7*

dP/dt max 6587,3±47,5 7830,3±53,5*

ИВ (с') 81,4±3,2 107,6±4,8*

АЧП (мл/мин) 5,2±0,2 6,1±0,3*

ЧД/мин 89,4±4,5 63,2±4,6»

Примечание: * - статистически достоверные отличия (Р<0,05) от показателей при модели инфаркта миокарда на 180-й мин регистрации.

Позитивные изменения, вызываемые средствами НЛА, стабильно сохранялись до 10-го дня эксперимента. На ЭКГ отмечалось сокращение интервалов РС> и С^ЯБ. Фармакотерапия экспериментального ИМ средствами НЛА в течение 10 дней вызывала такие же, как в первый день, положительные изменения кровоснабжения, сократимости сердца и дыхания. При этом доля ЭС от ЧСС достоверно снижалась до 24,3-25,2% (рис. 3,4,5).

1 сут. Зсут. 5 сут. 7сут. 10 сут.

И Модель ИМ с аритмией ЕЗНЛА

Рис. 3. Влияние средств иейролептаналгезии на количество экстрасистол от числа сердечных сокращений в течение 10 сут. по сравнению с показателями при экспериментальном инфаркте миокарда. * - статистически достоверные отличия (Р<0,05) от показателей при модели инфаркта миокарда на 180-й мин регистрации

1 № "I

П—-------------—г щ 141) ^г^ГГНТТГГГ

И В? »3

ш п ве

П V =» *

Рис. 4. ЭКГ при модели [шфаркта миокарда с тахиартгмией до иейролептаналгезии

I А 4(1 4 1 и«

ЛцИмЦ |, I ............|") I | | | I |

и 801 «? 115

п *

J ........... —1тптгттг1тМу<^^^г

ш п не

П ^

1

Рис. 5. ЭКГ при модели инфаркта миокарда с тахиаритмией после нейролептаналгезии

Анализ дисперсии интервала С?Тс ЭКГ показал, что средства НЛА уменьшали ее на 18,4% по сравнению с дисперсией, регистрируемой при модели ИМ. Максимальное действие средства НЛА оказывали на 3-й сут. эксперимента (рис. 6).

55 л

1 сут. 3 сут. 5 сут. 7 сут. 10 сут.

И Модель ИМ с аритмией В НЛА

Рис. 6. Влияние средств нейролептаналгезии на корригированную дисперсию интервала С?Т (ОТ<1С) в течение 10 сут. по сравнению с показателями при экспериментальном инфаркте миокарда. * - статистически достоверные отличия (Р<0,05) от показателей при модели инфаркта миокарда на 180-й мин регистрации

Таким образом, средства НЛА (дроперидол 5 мкг/кг + фентанил 1 мкг/кг) не обладают аритмогенным действием. Они проявляют противоаритмический эффект при модели ИМ, осложненного частой желудочковой экстрасистолией. Одновременно средства НЛА достоверно снижают дисперсию интервала С?Тс.

II. Влияние средств атаралгезии на сердечную деятельность при экспериментальном инфаркте миокарда

Средства ATA (диазепам 1 мг/кг + промедол 0,5 мг/кг), введенные животным с моделью ИМ без нарушения сердечного ритма, достоверно снижали ЧСС с максимальным эффектом на 7-е сут. эксперимента. Положительное влияние на кровоснабжение ишемизированного миокарда не было статистически достоверным, сократимость миокарда значительно увеличивалась (табл. 4).

Таблгща 4

Влияние средств атаралгезии на сердечную деятельность при модели инфаркта миокарда без аритмии у бодрствующих кроликов на 7-е сут. эксперимента (М±т)

Показатели Модель инфаркта миокарда (п=12) Атаралгезия (п=9)

САД (мм рт.ст.) 106.3±3,8 108,2±4,6

ЧСС/мин 257,1±5,2 221.8±4,2*

% ЭС от ЧСС 0 0

QTdc (мс) 43,90*1,50 38,6±1,3*

СП (%) 39,3±2,4 45,4±2,3

dP/dt m„ 7082,2±35,9 8462,8±54,7*

ИВ (с"1) 99,0±3,6 112,7±4,8

АЧП (мл/мин) 6,1 ±0,2 6,5±0,3

ЧД/мин 72,1±4,3 65,5±3,7

Примечание: * — статистически достоверные отличия (Р<0,05) от показателей при модели инфаркта миокарда на 180-й мин регистрации.

Во всех 9 опытах на ЭКГ не было зарегистрировано ни одного случая нарушений ритма сердца. Интервал QTdc достоверно укорачивался по сравнению с показателем при ИМ на 7-е сут. эксперимента (табл.4). У 6 животных сегмент ST снижался до изолинии, что свидетельствует о противоишемическом действии средств ATA. Дыхание урежалось на 9,1% и становилось поверхностным, ровным и ритмичным.

Суммируя полученные данные, можно утверждать, что средства ATA не обладают аритмогенным влиянием. В механизме их кардиопротективного действия имеют значение анксиолитический, психоседативный эффекты и восстановление баланса между парасимпатическим и симпатическим отделами вегетативной нервной системы сердца [Osman А., 2002; Somlgo А., 2002].

Противоаритмическую активность средств ATA оценивали при экспериментальном ИМ с аритмией. На 7-е сут. эксперимента под действием введенных в вену средств ATA (диазепам 1 мг/кг + промедол 0,5 мг/кг) на 39,8% уменьшалось количество ЭС от ЧСС по сравнению с их количеством при модели ИМ. ЧСС снижалась на 17%. Кровоснабжение сердца (АЧП) увеличивалось на 16,4%, сократимость миокарда (СП) повышалась на 17,9%, максимальная скорость нарастания внутрижелудочкового давления (dP/dt™*) — на 24,3%, индекс

Верагута становился на 27,3% выше, чем в норме. ЧД уменьшалась на 21,4%. Средства ATA незначительно снижали САД, при этом САД оставалось относительно стабильным на протяжении всего срока эксперимента (табл. 5).

Таблица 5

Противоаритмическое действие средств атаралгезни при модели инфаркта миокарда с аритмией на 7-е сут. эксперимента (М±т)

Показатели Модель инфаркта миокарда (п=15) Атаралгезия (п=9)

САД (мм рт.ст.) 93,8±5,3 93,3±2,4

ЧСС/мин 271,2±4,9 225,0±3,1*

% ЭС от ЧСС 59,6+3,8 34,4±],8*

QTdc (мс) 47,4±1,7 43,5±0,7*

СП (%) 37,5±1,9 44,2*2,1*

dP/dt^ 6700,4±48,1 8330,9±55,2*

ИВ (с1) 85,3±3,7 Ю8,6±5,0*

АЧП (мл/мин) 5,5±0,3 6,4±0,2*

ЧД/мин 84,4±4,3 6б,3±3,4 *

Примечание: * — статистически достоверные отличия (Р<0,05) от показателей при модели инфаркта миокарда на 180-й мин регистрации.

Максимальный противоаритмический эффект развивался к 7-м сут. и сохранялся в течение последующих 3 дней исследования (рис. 7 и 8).

I #№ Щ (и

.....гп тт^'^Ч^ТТГГНЧ'^

и ¡01 иг и

Л * V I.....

^Мч^Г^——>ГТТТТ7ГГТТ11Т'^^ Ш 16

Рис. 7. ЭКГ при модели инфаркта миокарда с тахиаритмией после атаралгезни

Q Модель ИМ с аритмией 0ATA

Рис. 8. Влияние средств атаралгезии на количество экстрасистол от числа сердечных сокращений в течение 10 сут. по сравнению с показателями при экспериментальном инфаркте миокарда. * - статистически достоверные отличия (Р<0,05) от показателей при модели инфаркта миокарда на 180-й мин регистрации

С 3-х по 10-е сут. исследования одновременно с улучшением деятельности сердца снижалась дисперсия корригированного интервала ОТ по сравнению с дисперсией, вычисленной при экспериментальном ИМ с аритмией, хотя статистически достоверными эти различия были только с 5-х по 10-е сут. эксперимента (рис. 9).

Ги Модель ИМ с аритмией ВАТА

Рис. 9. Влияние средств атаралгезии на корригированную дисперсию интервала QT (QTdC) в течение 10 сут. по сравнению с показателями при экспериментальном инфаркте миокарда. * - статистически достоверные отличия (Р<0,05) от показателей при модели инфаркта на 180-й мин регистрации

Полученные данные подтверждают отсутствие у средств ATA аритмогенного эффекта и наличие противоаритмической активности при экспериментальном ИМ с аритмией. Противоаритмический эффект проявляется с 5-х по 10-е сут. с максимальной выраженностью на 7-е сут. эксперимента. Установлено, что средства ATA достоверно уменьшают корригированную дисперсию интервала QT при экспериментальном ИМ, что может иметь существенное значение в профилактике внезапной коронарной смерти.

III. Сравнительный анализ влияния средств нейролептаналгезии и атаралгезии па сердечную деятельность при экспериментальном инфаркте миокарда

Средства HJIA и ATA не обладают аритмогенным действием (табл. 2, 4). При введении в вену дроперидола (5 мкг/кг) и фентанила (1 мкг/кг) или диазепама (1 мг/кг) и промедола (0,5 мг/кг) в течение 10 сут. ни в одном эксперименте не регистрировались нарушения ритма сердца. При этом средства НЛА и ATA в течение шестичасового эксперимента стабильно поддерживали незначительно сниженное САД, улучшали кровоснабжение и сократимость сердца.

Для оценки выраженности противоаритмического эффекта средств HJIA и ATA исследовали группу кроликов с моделью ИМ, сопровождающегося тахиаритмией. Различия в действии средств HJ1A и ATA проявились только в количественном отношении (рис. 10).

S НЛА И ATA

Рис. 10. Различие максимальных эффектов средств нейролептаналгезии (показатели на 3-й сут.) и атаралгезии (показатели на 7-е сут.) при экспериментальном инфаркте миокарда с тахиаритмией. * - статистически достоверные отличия (Р<0,05) от показателей при нейролептаналгезии

Обе комбинации на протяжении всего эксперимента достоверно снижали долю ЭС от ЧСС. По выраженности противоаритмического эффекта средства НЛА достоверно превосходили средства ATA: на 12,1% в 1-е и на 13,3% в 3-й сут. эксперимента. В последующие дни (с 5-х по 10-е сут.) противоаритмический эффект средств НЛА несколько превосходил влияние средств ATA, но достоверных отличий не регистрировалось (рис. 11).

1 сут 3 сут. 5 сут, 7сут. 10 сут.

ЕМодель ИМ с аритмией ^НЛА SATA

Рис. 11 Динамика Количества ^кстраскстой в течение 10 сут, при введении средств нейролептаналтезин и атаралгезии на фоне экспериментального инфаркта миокарда с так пар m мие й * - статистически достоверные отличия (Р<0,05) на ! 80-й Mini регистрации между показателями при нейролептаналгезнн и модели инфаркта миокарда с аритмией, ° - между показателями при атаралгезии и модели инфаркта миокарда с аритмией. ■ - между показателями при нейролеггганалгбзии и атаралгезии

На протяжении 6 часов эксперимента выявлялась статистически достоверная разница между количеством ЭС от ЧСС при вливании в вену средств НЛА или ATA и при экспериментальном ИМ с аритмией. Исследуемые средства также проявили достоверный браликардический эффект (рис, 12).

о л о г5о

ВМодель ИМ с аритмией S НЛА HATA

Рис. 12. Влияние средств нейролеггганалгезии и атаралгезии на частоту сердечных сокращений при экспериментальном инфаркте миокарда с тахиарнтмкей. * - статистически достоверные отличия (Р<0,05) на 3-й сут. после перевязки коронарной артерии между показателями при лейролептанал!езни и модели инфаркта миокарда с аритмией, " - между показателями при атаралгезии и модели инфаркта миокарда с аритмией, ■ - между показателями при нейролептаналгезин и атаралгезии

По противоишемическому действию HJIA оказалась эффективнее ATA на 16,2%, по влиянию на сократимость миокарда — на 11,2%. Данные различия сохранялись в течение 10 сут. эксперимента.

Из вышесказанного следует, что средства НЛА и ATA по влиянию на деятельность сердца при экспериментальном ИМ имеют качественно одинаковую направленность действия, хотя и различаются по выраженности эффектов. НЛА интенсивнее проявляет кардиоваскулярные эффекты. Средства НЛА и ATA достоверно увеличивают сократимость миокарда (на 7,8%), начиная с 30 мин после введения на протяжении 6 ч.

I И Модель ИМ с аритмией В НЛА ДАТА |

Рис. 13. Влияние средств нейролептаналгезии и атаралгезии в течение 6 ч на показатель сократимости миокарда (йР/сЙта*) при экспериментальном инфаркте миокарда с аритмией. * - статистически достоверные отличия (Р<0,05) на 3-й сут. после перевязки коронарной артерии между показателями при нейролептаналгезии и модели инфаркта миокарда с аритмией, ° - между показателями при атаралгезии и модели инфаркта миокарда с аритмией, " - между показателями при нейролептаналгезии и атаралгезии

И Модель ИМ с аритмией В НЛА ВАТА |

Рис. 14. Влияние средств нейролептаналгезии и атаралгезии в течение 10 сут. на показатель сократимости миокарда (индекс Верагута) при экспериментальном инфаркте миокарда с аритмией у бодрствующих кроликов. * - статистически достоверные отличия (Р<0,05) на 180-й мин регистрации между показателями при нейролептаналгезии и модели инфаркта миокарда с ариггмией, 0 - между показателями при атаралгезии и модели инфаркта миокарда с аритмией

Сократимость миокарда (показатель dP/dtmax и ИВ) под действием средств HJIA улучшалась более значимо, чем при введении средств ATA, тогда как при модели ИМ с аритмией сократимость снижалась на 10,5-11,6% (рис. 13, 14, 15, 16).

Рис. 15. Влияние средств нейролептаналгезии и атаралгезии в течение 10 сут. па показатель сократимости миокарда (с!Р/(11тах) при экспериментальном инфаркте миокарда с аритмией у бодрствующих кроликов. * - статистически достоверные отличия (Р<0,05) на 180-й мин регистрации между показателями при нейролептаналгезии и модели инфаркта миокарда с аритмией, ° — между показателями при атаралгезии и модели инфаркта миокарда с аритмией,

И Модель ИМ с аритмией ¡ЯНЛА EJATA

Рис. 16. Влияние средств нейролептаналгезии и атаралгезии в течение 10 сут. на показатель сократимости миокарда (индекс Верагута) при экспериментальном инфаркте миокарда с аритмией. * - статистически достоверные отличия (Р<0,05) на 180-й мин регистрации между показателями при нейролептаналгезии и модели инфаркта миокарда с аритмией, ° - между показателями при атаралгезии и модели инфаркта миокарда с аритмией

Особый интерес представляют различия во влиянии средств HJ1A и ATA на кровоснабжение сердца, САД и ЧД, так как известно, что данные методы обезболивания могут снижать общее периферическое сопротивление сосудов и угнетать работу дыхательного центра. Было выявлено, что достоверная разница в эффектах средств HJIA и ATA проявляется на 60-й мин исследования (увеличение АЧП на 39,2%, снижение ЧД - на 5,3%, САД - на 2,3%) и в первые трое суток.

В эти сроки средства НЛА и ATA оказывают максимальное влияние на кровоснабжение сердца (рис. 17).

|д Модель ИМ с аритмией И НЛА SATA

Рис. 17. Влияние средств нейролептаналгезии и атаралгезии в течение 10 сут. на кровоснабжение сердца (амплитудно-частотный показатель) при экспериментальном инфаркте миокарда с аритмией. * - статистически достоверные отличия (Р<0,05) на 60-й мин регистрации между показателями при нейролептаналгезии и модели инфаркта миокарда с аритмией.

Средства НЛА и ATA снижают ЧД при модели ИМ с аритмией в течение всего срока эксперимента за исключением последнего 10-го дня, но не вызывают значительный гипотензивный эффект.

На завершающем этапе исследования изучали дисперсию корригированного интервала QT с целью выявления возможности средств НЛА и ATA предупреждать развитие жизнеопасных желудочковых нарушений ритма, способных приводить к внезапной аритмической смерти. Было установлено, что средства НЛА достоверно снижали дисперсию интервала QTC на 1—5-е сут., тогда как средства ATA - только на 3-й сут. (рис. 18, 19).

И Модель ИМ с аритмией □ НЛА ПАТА

Рис.18. Динамика дисперсии корригированного интервала (^Т ((ЗТас) в течение 10 сут. * - статистически достоверные отличия (Р<0,05) на 180-й мин регистрации между показателями при нейролептаналгезии и модели инфаркта миокарда с аритмией, ■ - между показателями при нейролептаналгезии и атаралгезии

la Модель ИМ с аритмией ЕЗНЛА SATA I

Рис. 19. Влияние средств нейролептаналгезии и атаралгезии в течение 6 ч на дисперсию интервала QTC при модели инфаркта миокарда с аритмией. * - статистически достоверные отличия (Р<0,05) на 3-й сут. после перевязки коронарной артерии между показателями при нейролептаналгезии и модели инфаркта миокарда с аритмией, ° - между показателями при атаралгезии и модели инфаркта миокарда с аритмией, ■ - между показателями при нейролептаналгезии и атаралгезии

Таким образом, средства HJIA превосходят средства ATA по способности оказывать противоаритмический, гипотензивный, антиангинальный и кардиопротективный эффекты. Отсутствие аритмогенного и наличие противоаритмического эффектов у средств HJIA и ATA открывают новые перспективы для их широкого применения с целью оказания неотложной и плановой помощи больным ИМ и аритмией.

Сравнительный анализ влияния средств HJ1A и ATA на дисперсию интервала QTC при экспериментальном ИМ с аритмией (рис. 18, 19) выявил ряд различий. Средства НЛА существенно уменьшают дисперсию интервала QTC в 13-и сут. после перевязки коронарной артерии. Средства ATA оказывают подобное действие на 5-10-е сут. Отсроченное действие ATA, вероятно, является результатом медленного развития анксиолитического, противоаритмического и противоишемического эффектов.

ВЫВОДЫ

1. Средства нейролептаналгезии (дроперидол 5 мкг/кг + фентанил 1 мкг/кг) и атаралгезии (диазепам 1 мг/кг + промедол 0,5 мг/кг), снижая частоту сокращений сердца и количество экстрасистол, оказывают противоаритмический эффект при экспериментальном инфаркте миокарда.

2. Максимальный противоаритмический эффект средств нейролептаналгезии проявляется в первые 3 дня, у средств атаралгезии — с 5-х по 10-е сут. после моделирования инфаркта миокарда, осложненного аритмией.

3. Средства нейролептаналгезии и атаралгезии при модели инфаркта миокарда не обладают аритмогенным действием.

4. Средства нейролептаналгезии и атаралгезии достоверно снижают дисперсию корригированного интервала QT, что является важным фактором профилактики жизнеугрожающих аритмий.

5. Средства нейролептаналгезии и атаралгезии достоверно улучшают общее кровоснабжение и сократимость сердца в течение 10 сут. после моделирования инфаркта миокарда, осложненного аритмией.

6. По противоаритмическому, противоишемическому и кардиотоническому действию комбинация дроперидол + фентанил превосходит комбинацию диазепам + промедол.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Якушев М.П., Якушев A.M. Высокие медицинские технологии в аритмологии // Тез. докл. V Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 1998.-С. 641.

2. Якушев М.П., Жукова Е.Ю., Якушев A.M. Антиаритмическое действие некоторых средств нейролептаналгезии в остром периоде инфаркта миокарда // Тез. докл. V Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 1998. - С. 642.

3. Якушев М.П., Жукова Е.Ю., Якушев A.M. Применение функционально-регуляторных моделей сердца в аритмологии // Материалы Всерос. конф. «Актуальные проблемы здравоохранения Сибири», посвященной 5-летию Центра охраны здоровья шахтеров. - Ленинск-Кузнецкий, 1998. - Ч. 2. - С. 69-70.

4. Якушев М.П., Жукова Е.Ю., Якушев A.M. Экспериментальный анализ скрининговых моделей тахиаритмий // Сб. науч. тр. «Медико-биологические проблемы». - Кемерово-Москва, 2000. - Вып. 7. - С. 74-76.

5. Якушев М.П., Жукова Е.Ю., Якушев A.M. Сравнительный анализ антиаритмического действия препаратов метаболического типа действия на бодрствующих животных с тахиаритмиями // Сб. науч. тр. «Медико-биологические проблемы». - Кемерово, 2001. - Ч. 3. - С. 109.

6. Якушев М.П., Якушева Е.Ю., Якушев A.M. Анализ скрининга антиаритмиков с помощью ФСА // Тез. докл. IX Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2002. - С. 731.

7. Якушев М.П., Якушева Е.Ю., Якушев A.M. Изучение антиаритмического эффекта средств нейролептаналгезии, антидепралгезии и атаралгезии в эксперименте // Тез. докл. IX Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». -Москва, 2002.-С. 731.

8. Сапожков A.B., Якушев М.П., Малкова О.Л., Якушев A.M. Влияние дроперидола, фентанила и их комбинации на тахиаритмии при остром инфаркте миокарда в эксперименте // Тез. докл. 2-го съезда фармакологов Российской Федерации. - Москва, 2003. - С. 654.

9. Сапожков A.B., Якушев М.П., Якушев A.M. Модели и алгоритмы управления системами поиска антиаритмиков // Материалы 11-й Международ, конф. и дискус. науч. клуба «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии». — Ялта-Гурзуф, 2003. - С. 436^37.

Ю.Якушев А.М Интенсивная терапия экспериментального инфаркта миокарда с тахиаритмиями средствами нейролептаналгезии и атаралгезии // Материалы 11-й Международ, конф. и дискус. науч. клуба «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии». - Ялта-Гурзуф, 2003. - С. 409^10.

11. Сапожков A.B., Якушев М.П., Якушев A.M. Изучение основных свойств сердца при моделировании тахиаритмии у животных // Медицина в Кузбассе. -2003.-№3.-С. 13-16.

12. Сапожков A.B., Якушев М.П., Якушев A.M. Оценка про- и антиаритмического действия нейролептаналгезии, атаралгезии и антидепраналгезии при остром инфаркте миокарда // Медицина в Кузбассе. -2003.-№4.-С. 23-26.

13. Сапожков A.B., Якушев М.П., Якушев A.M. Экспериментальный анализ аритмогенного действия средств нейролептаналгезии, атаралгезии и антидепраналгезии при остром инфаркте миокарда // Тез. докл. XII Рос. нац. конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2005. - С. 609.

14. Сапожков A.B., Якушев М.П., Якушев A.M. Скрининг антиаритмических средств: итоги и перспективы применения // Медицина в Кузбассе. - 2005. - № 4. - С. 245-248.

15. Якушев М.П., Якушев A.M. Экспериментальное обоснование применения нейролептаналгезии при остром инфаркте миокарда // Сибирский медицинский журнал. - 2005. - № 2. - С. 240-241.

16. Якушев М.П., Сапожков A.B., Якушев A.M. Сравнительный анализ про-и антиаритмического действия средств нейролептаналгезии, атаралгезии и антидепраналгезии при остром экспериментальном инфаркте миокарда // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2006. - № 4. - С. 28-31.

17. Якушев М.П., Якушев A.M. Влияние средств нейролептаналгезии и атаралгезии на динамику дисперсии интервала Q-Tc при остром инфаркте миокарда у бодрствующих кроликов // Бюллетень сибирской медицины. - 2006. — Приложение 2. — С. 70-71.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АТА

АЧГГ

ИВ

ИМ

НЛА

РИ

РКГ

САД

СП

ЧД

ЧСС

ЭКГ

эс А,

ар/сК™« ар/лтт

рр, (ЗЯЭ (ЗТ, яя

«Зт*

Я,+Я2+Я3 Ы^з 8У,+ЯУ5 8У5+ЯУ,

К^тах К^тес! КЯтт

- атарапгезия

- амплитудно-частотный показатель

- индекс Верагута

- инфаркт миокарда

- нейролептаналгезии

-'географический индекс

- реокардиография, реокардиограмма

- системное артериальное давление

- систолический показатель

- частота дыхания

- число сердечных сокращений

- электрокардиография, электрокардиограмма

- экстрасистола

- амплитуда РКГ

- максимальная и минимальная скорости нарастания внутрижелудочкового давления

- длительность интервалов во 2-м стандартном отведении на ЭКГ

- дисперсия интервала ()Т

- корригированная дисперсия интервала ()Т

- сумма амплитуд зубца Я в стандартных отведениях на ЭКГ

- сумма амплитуд зубцов Я и 8 в стандартных отведениях на ЭКГ

- сумма амплитуд зубцов Я и 5 в отведениях V] и У5 на ЭКГ

- длительность интервала ЯЯ во 2-м стандартном отведении на ЭКГ

- максимальная скорость быстрого кровенаполнения

Подписано в печать 18.07.2007. Формат 60x84'/i6. Бумага офсетная № 1. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,4. Тираж 100 экз. Заказ № 485

Издательство «Кузбассвузиздат». 650043, г. Кемерово, ул. Ермака, 7. Тел. 58-34-48

Актуальность проблемы. Несмотря на очевидные успехи кардиофармакологии последних десятилетий XX века и XXI века, заболевания сердечно-сосудистой системы остаются ведущей причиной летальности в мире. Результаты исследований, проведенных Всемирной Организацией Здравоохранения, показывают, что в Западной Европе за последние 25 лет летальность от сердечно-сосудистых заболеваний снизилась в среднем на 32%, от острого нарушения мозгового кровообращения - более чем на 50%. В России летальность от сердечно-сосудистых заболеваний увеличилась и втрое превышает среднеевропейские показатели [88, 116]. Главной причиной внезапной сердечной смерти являются нарушения сердечного ритма [93, 167, 241]. Тяжелая аритмия при инфаркте миокарда развивается в 96,4% случаев и требует неотложной фармакологической коррекции [29, 99, 266].

На первом месте в списке принципов лечения инфаркта миокарда стоит купирование болевого приступа [41, 54, 121, 202, 204, 259, 233]. Качество анальгезии во многом зависит от рационального выбора лекарственных препаратов и адекватной оценки их фармакологических эффектов [110, 121, 224, 255, 259, 263]. Повысить качество анальгезии можно с помощью комбинированных методов обезболивания - нейролептаналгезии и атаралгезии [160]. Данные методы анальгезии, оказывая набор таких фармакодинамических эффектов, как психоседативный, нейролептический, анксиолитический, обезболивающий, а-адреноблокирующий, гипотензивный, значительно снижают летальность при инфаркте миокарда и предупреждают развитие осложнений. Важно, чтобы средства нейролептаналгезии и атаралгезии не провоцировали развитие аритмий и, более того, проявляли противоаритмические свойства [56, 132, 168, 224].

Таким, образом, значительный теоретический и практический интерес представляет изучение потенциальной аритмогенной и противоаритмической активности средств нейролептаналгезии и атаралгезии при инфаркте миокарда.

Цель исследования. Оценить влияние средств нейролептаналгезии и атаралгезии на сердечную деятельность при экспериментальном инфаркте миокарда, провести сравнительный анализ потенциального аритмогенного и противоаритмического действия этих средств анальгезии при модели инфаркта миокарда.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние средств нейролептаналгезии (дроперидол + фентанил) и атаралгезии (диазепам + промедол) на кровоснабжение, силу и частоту сокращений сердца, параметры электрокардиограммы, системное артериальное давление, частоту дыхания в различные сроки после развития экспериментального инфаркта миокарда у бодрствующих кроликов.

2. Провести сравнительный анализ противоаритмического эффекта средств нейролептаналгезии и атаралгезии при экспериментальном инфаркте миокарда.

3. Оценить потенциальное аритмогенное действие средств нейролептаналгезии и атаралгезии при экспериментальном инфаркте миокарда.

4. Изучить влияние средств нейролептаналгезии и атаралгезии на динамику дисперсии корригированного интервала С>Т электрокардиограммы при экспериментальном инфаркте миокарда.

Научная новизна. Впервые изучен противоаритмический эффект средств нейролептаналгезии и атаралгезии при экспериментальном инфаркте миокарда. Научной новизной обладают данные о продолжительности противоаритмического действия средств нейролептаналгезии и атаралгезии при этой модели. Впервые установлены отсутствие у них аритмогенного действия и способность уменьшать дисперсию интервала (2ТС электрокардиограммы. Средства нейролептаналгезии и атаралгезии достоверно улучшают общее кровоснабжение и сократимость сердца в течение 10 сут. после моделирования инфаркта миокарда, осложненного аритмией.

Научно-практическое значение работы. На основании полученных в диссертации экспериментальных данных, нейролептаналгезию (дроперидол + фентанил) и атаралгезию (диазепам + промедол) можно рекомендовать для изучения в клинике в качестве методов обезболивания у больных инфарктом миокарда, так как данные методы проявляют стабильный противоаритмический эффект и не обладают аритмогенным действием. При этом средства нейролептаналгезии и атаралгезии уменьшают прогностически неблагоприятный фактор развития аритмии - дисперсию корригированного интервала С)Т электрокардиограммы. Изучаемые комбинации улучшают сократимость и кровоснабжение ишемизированного миокарда, что является важным звеном патогенетической терапии инфаркта миокарда.

Результаты диссертации служат экспериментальной основой для разработки и оптимизации проведения клинических фармакодинамических " исследований средств нейролептаналгезии и атаралгезии при инфаркте миокарда.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Средства нейролептаналгезии и атаралгезии при экспериментальном инфаркте миокарда проявляют стабильный противоаритмический эффект через 30 мин после их внутривенного введения в течение 6 ч, улучшают кардиогемодинамику и сократительную функцию сердца.

2. Максимальное противоаритмическое действие средств нейролептаналгезии проявляется в первые 3 сут. после развития экспериментального инфаркта миокарда, у средств атаралгезии - с 5 по 10 сут.

3. Средства нейролептаналгезии и атаралгезии не обладают аритмогенным эффектом.

Апробация работы. Основные результаты диссертации докладывались и обсуждались на IX, XII и XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002, 2005, 2006); II съезде фармакологов Российской Федерации (Москва, 2003); XI международной конференции и дискуссионном научном клубе «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» (Ялта-Гурзуф, 2003); I съезде кардиологов Сибирского федерального округа (Томск, 2005); итоговых научно-практических конференциях студентов и молодых ученых Кемеровской государственной медицинской академии (Кемерово, 2003-2006); заседаниях Кемеровского областного научного общества фармакологов и патофизиологов (2003-2005).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста, иллюстрирована 15 рисунками, 23 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав, посвященных результатам собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиография включает 270 источников литературы, в том числе 113 зарубежных.

ВЫВОДЫ

1. Средства нейролептаналгезии (дроперидол 5 мкг/кг + фентанил 1 мкг/кг) и атаралгезии (диазепам 1 мг/кг + промедол 0,5 мг/кг), снижая частоту сокращений сердца и количество экстрасистол, оказывают противоаритмический эффект при экспериментальном инфаркте миокарда.

2. Максимальный противоаритмический эффект средств нейролептаналгезии проявляется в первые три дня, у средств атаралгезии — с 5-е по 10-е сут. после моделирования инфаркта миокарда, осложненного аритмией.

3. Средства нейролептаналгезии и атаралгезии при модели инфаркта миокарда не обладают аритмогенным действием.

4. Средства нейролептаналгезии и атаралгезии достоверно снижают дисперсию корригированного интервала (^Т, что является важным фактором профилактики жизнеугрожающих аритмий.

5. Средства нейролептаналгезии и атаралгезии достоверно улучшают общее кровоснабжение и сократимость сердца в течение 10 сут. после моделирования инфаркта миокарда, осложненного аритмией.

6. По противоаритмическому, противоишемическому и кардиостиму-лирующему действию комбинация дроперидол + фентанил превосходит комбинацию диазепам + промедол.