Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Экспериментально-клиническое исследование нового противоаритмического средства кватернидина

Для служебного пользования Экземпляр _

Моисеева Инесса Яковлевна

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ НОВОГО ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКОГО СРЕДСТВА КВАТЕРНИДИНА

14.00.25 - фармакология 14.00.06 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Купавна, 2000

Работа выполнена во Всероссийском научном центре безопасности биологически активных веществ и Мордовском государственном университете имени Н.П.Огарева

Научные консультанты: Заслуженный деятель науки РФ, -доктор медицинских наук, профессор Л.Н.Сернов; Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор А.Э.Радмвич

Официальные оппоненты: Заслуженный деятель науки РФ.

доктор медицинских наук, профессор Р.Д.Ссйфула; доктор медицинских наук, профессор И.Е.Ковался; доктор медицинских наук, профессор В.Л.Дощнцып

Ведущая организация: НИИ фармакологии РАМН, г, Москва

Защита состоится "__"_2000 года в "_" часов

На заседании диссертационного совета Д 09S.01.02 ВНЦ БАВ (142450, Московская обл., пос. Старая Купавна, ул.Кирова, 23)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВНЦ БАВ

Автореферат разослан "_"_2000 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук, профессор

Л.В.Корольченко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Распространение сердечно-сосудистых забо-:ванлй приобрело эпидемический характер, о чем свидетельствует увеличившийся удельный вес болезней системы кровообращения (Чазов Е. И.,1992; рдашев В. И., Стеклов В.И.,2000).

Далеко не последнюю позицию в структуре сердечно-сосудистой патоло-1И занимают нарушения сердечного ритма, которые нередко ведут к инвали-«ации больных и порой представляют непосредственную угрозу для их жиз-i (Мандел Д., 1996).

Клиническая значимость аритмий определяется их способностью значи-:льно повышать риск внезапной смерти у больных с сердечно-сосудистой па-шогией (Бокерия Л.А.'и др„ 1998; Голицын С.П. и др., 1998; Иванов Г.Г. и др., >98; Радзевич А.Э. и др., 1999; Болдуева С.А. и др., 2000). Именно желудочко-,ie нарушения ритма ишемического происхождения, особенно осложняющие чение острого инфаркта миокарда, являются прогностически опасными и >ебуют устранения (Стражеско Н.Д. и др., 1995; Шубик Ю.В., Михайлова .Е., 1998). Современная медицина располагает различными немедикаментоз-лми методами коррекции нарушений сердечного ритма, однако ведущим и шболее доступным является фармакотерапия (Дощицын B.JI., Чернова Е.В., >96; Кушаковский М.С., 1998; Мс Alister F.T., Тео К.К., 1997).

Несмотря на несомненные успехи в создании новых антиаритмиков, что толило значительно расширить их арсенал (Каверина Н.В. и др., 1998),фар-шотерапия аритмий, особенно осложняющих ИБС, остается весьма сложной и туальной задачей.

Неудовлетворенность современной кардиологии возможностью рацио-льного выбора антиаритмика, в частности при лечении острого и подострого риодов инфаркта миокарда, обуславливается в первую очередь их недоста-чной эффективностью. Не меньшее значение имеют кардиодепрессивное и итмогенное действие (Каверина Н.В. и др., 1998; Чигинева В.В., Мазур А.,1998; Фогорост P.M., 1999; Morganroth J., 1992; Reiffei J. A. et al., 1994), личие которых нередко вызывает сомнение в целесообразности проведения 1рмакологической коррекции нарушений ритма сердечной деятельности, осо-нно при ИБС (Мазур H.A., Абдалла, 1995). Следует отметить, что и особен-сти фармакокинетики некоторых антиаритмиков, например лидокаина и имекаина, наиболее показанных при лечении аритмий, осложняющих ин-[ркт миокарда, затрудняют их применение. Вследствие быстрой инактивации их препаратов в организме достаточно проблематично поддерживать их кон-нтрацию в крови на постоянном уровне.

Все вышесказанное объясняет значительный интерес, проявляемый кли-цистами и фармакологами к проблеме совершенствования фармакотерапии итмий (Дощицын B.JI., 1993, 1999; Сернов Л.Н. и др., 1989, 1993; Голицын П., 1997; Сулимов В.А., 1998; Радзевич А.Э., 1999). Отдавая должное всем ществующим направлениям повышения эффективности и безопасности лече-я нарушений сердечного ритма необходимо отметить, что одним из перспек-РОССИЙСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ БИБЛИОТЕКА

тивных является создание новых классических противоаритмических средстЕ отвечающих требованиям "evidense based medicine" (Каверина Н.В. и др., 1998) Кафедра фармакологии Мордовского университета более 20 ле занимается исследованием противоаритмической активности четвертичны: производных антиаритмиков аймалина, лидокаина, тримекаина и пропранолол (Генденштейн Э.И. и др., 1981, 1984, 1988; Костин Я.В. и др., 1985, 1986, 198: 1988; Сосунов Е.А и др., 1989). Показано, что путем кватернизации атома азот антиаритмика и присоединения к свободной валентности радикалов различно структуры, можно получать соединения с высокой противоаритмической ai тивностью. Аммониевые производные превосходят также своих предществе» ников по длительности противоаритмического эффекта. Результаты прово мых многолетних исследований позволили выделить группу наиболее nepcnei тивных соединений (Костин Я.В., 1998).

Нами был проведен их скрининг с целью отбора наиболее -эффективног и безопасного соединения и его внедрения в кардиологическую практику.

Цель исследования. Совершенствование фармакотерапии нарушени сердечного ритма ишемического генеза путем экспериментально-клиническог обоснования высокой эффективности и безопасности нового антиаритмика кв; тернидина и его внедрение в медицинскую практику для лечения аритмий, О' ложняющих ИБС.

Настоящая работа выполнялась в соответствии с научной темой кафедр фармакологии Мордовского государственного университета "Фармакологич екая коррекция ритма сердечной деятельности" (номера государственной per страции 01860049307 и 01830077910) и плана НИР Мордовского университета Задачи исследования;

1. Исследование противоаритмической и противофибршшяторной активное группы аммониевых производных тримекаина на модели ранних окклюз онных и реперфузионных аритмий у кошек и собак с целью выделения на более эффективного соединения.

2. Исследование противоаритмической активности кватернидина при разш путях введения на модели желудочковой аритмии у собак в позднюю стади экспериментального инфаркта миокарда.

3. Изучение противоаритмической активности кватернидина при желудо ковых аритмиях, вызванных адреналином у собак в поздней стадии эксг риментального инфаркта миокарда, а также исследование влияния квате нидина на порог фибрилляции желудочков.

4. Исследование влияния кватернидина на центральную и периферическую i модинамику собак и кошек.

5. Исследование некоторых аспектов механизма действия кватернидина в Э1 перименте: изучение электрофизиологических эффектов, определение вл! ния препарата на размеры зон ишемии и некроза при инфаркте миокарда, объемную скорость коронарного кровотока, на показатели систем гемост; и фибринолиза.

6. Исследование спектра противоаритмического действия кватернидина в kj кике.

7. Углубленное исследование противоаритмической эффективности кватерни-дина при аритмиях, осложняющих ИБС.

Исследование кардиогемодинамических эффектов кватернидина в клинике,

в том числе в острую стадию инфаркта миокарда.

Исследование антиангинальной активности кватернидина в клинике.

Научная новщна. В настоящей диссертационной работе впервые из ряда 1етвертичных производных тримекаина выделен наиболее эффективный анти-фитмик, оказывающий выраженный противоаритмический и противофибрил-1яторный эффект на модели желудочковой аритмии у кошек, вызванной пере-¡язкой коронарной артерии и ее последующей реперфузией. Показано, что ква-гернидин в раннюю стадию инфаркта миокарда у собак предупреждает наступ-1ение желудочковой экстрасистолии в первые 6-8 часов. Испытуемый препарат -акже обладает высокой антиаритмической эффективностью в позднюю стадию жспериментального инфаркта миокарда у собак, предупреждает аритмии, выданные адреналином, повышает порог фибрилляции желудочков. Последний |ффект кватернидина наиболее выражено проявляется со стороны ишемизиро-¡анного миокарда. Кватернидин выгодно отличается от препаратов сравнения римекаина, пропранолола, хинидина не только более высокой антиаритмиче-кой активностью и значительной длительностью действия, но и большей ши-ютой терапевтического действия и большей гемодинамической безопасностью.

С помощью электрофизиологических исследований впервые показано, то кватернидин не изменяет автоматию синусового узла, не угнетает проведете импульса в проводящей системе сердца, практически не влияет на эффек-ивный рефрактерный период в предсердиях, но удлиняет его в желудочках, то, по-видимому, и обусловливает высокую противоаритмическую эффектив-ость препарата при желудочковых аритмиях.

Кватернидин оказывает положительное влияние на процессы гемостаза и шбринолиза у собак после экспериментального инфаркта миокарда.

При исследовании кватернидина в клинике нами впервые показана высо-ая противоаритмическая активность препарата при желудочковых аритмиях, сложняющих ИБС. Наиболее выражено терапевтическая эффективность кса-грнидина проявляется в острую стадию инфаркта миокарда.

Кватернидин превосходит препараты сравнения дидокаин и пропранолол о противоаритмической активности, длительности действия и выгодно отли-ается от пропранолола благоприятным эффектом на показатели кардиогемо-инамики.

Впервые установлено, что кватернидин обладает антиангинальным эф-ектом, что, возможно, связано с позитивным действием препарата на ишеми-фованную зону, о чем свидетельствуют данные о влиянии препарата на сек-зральную сократимость миокарда.

Имеют научную значимость данные о профилактическом противоарит-ическом действии кватернидина в острую стадию инфаркта миокарда, кото-¿е хорошо коррелируют с аналогичными экспериментальными данными.

Научно-ппактическая значимость диссертационной работы главным зразом заключается в том, что представленные в ней результаты являются

экспериментально-клиническим обоснованием высокой эффективности и без< пасности кватернидина при лечении аритмий, осложняющих ИБС, в том числ в острый период инфаркта миокарда.

Результаты диссертационной работы также являются содержательной ч; стью отчета, представленного в фармакологический комитет МЗ России, кот< рый разрешил применение кватернидина в медицинской практике (приказ М1 нистра здравоохранения РФ №133 от 23.04.98г.). Главным результатом, пре; ставляющим научно-практическую ценность настоящей работы, являете включение в арсенал эффективных противоаритмических средств нового от< чественного антиаритмика - кватернидина, который в настоящее время выпу« кается для медицинского применения ООО "Фармсинтез" (г. Санкт-Петербург

Применение кватернидина в медицинской практике позволит соверше1 ствовать фармакотерапию аритмий при ИБС и улучшить прогноз при инфарк-миокарда.

Результаты экспериментальных исследований дают основания полагат что кватернидин может оказаться эффективным в профилактике внезапне кардиальной смерти у больных ИБС и являются предпосылкой для дальнейи» исследований.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Из испытуемых аммониевых производных тримекаина кватернидин обнар жил наиболее выраженную противоаритмическую активность в острую ст дию экспериментального инфаркта миокарда у кошек и собак, а также I других моделях аритмий ишемического генеза.

2. Кватернидин обладает противофибрилляторной активностью, предупрежу развитие фибрилляции желудочков при окклюзии коронарной артерии и п{ ее последующей реперфузии, а также повышая порог фибрилляции ишем зированного миокарда животных.

3. Кватернидин в эксперименте выгодно отличается от большинства ангиари миков гемодинамической безопасностью, отсутствием отрицательного др мотропного эффекта, избирательным действием на эффективный рефра терный период желудочков сердца.

4. При клиническом исследовании кватернидин проявил наибольшую против аритмическую активность при желудочковых аритмиях, осложняющих ИБ превосходящую эффективность лидокаина и пропранолола. Препарат пра тически не влияет на кардиогемодинамику больных.

5. Противоаритмическое действие кватернидина сопровождается антианг нальным эффектом.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и с суждены на Огаревских чтениях - ежегодной научной конференции Морде ского госуниверситета им. Н.П.Огарева (Саранск, 1993-2000), на I съезде Рс сийского научного общества фармакологов (Волгоград, 1995), на Всеросси ском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1996, 195 2000), на Всероссийском научно-практическом семинаре "Современные в< можности холтеровского мониторирования" (Санкт-Петербург, 2000), на Вс

российской научно-практическом конференции "Рациональное использование лекарств" (Пермь, 2000), на V Всероссийской конференции "Тромбозы, геморрагии, ДВС-сиидром. Проблемы лечения" (Москва, 2000), на научном симпозиуме в рамках I международной специализированной выставки "Скорая помощь" (Москва, 2000), II Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 2000).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 26 печатных работ, в том числе 1 патент РФ.

Объем и структура диссертации. Работа построена по традиционному плану, изложена на 368 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, восьми глав результатов собственных исследований, заключения, выводов и библиографического указателя, включающего 719 источников, в том числе 495 отечественных и 224 иностранных авторов. Работа документирована 57 таблицами и иллюстрирована 38 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объектом обследования послужили аммониевые производные тримекаи-на: кватернидин - М-(2,4,6-триметилфенилкарбомоилметил)-Ы-аллилморфоли-ний бромид - (синтезирован в ВНЦ БАВ Шароварниковой Л.А.), а также : Ж-

103 - а-диэтилметилацетанилидоамино-2,4,6-триметилацетанилида хлорид; Ж-

104 - а-диэтил-0-оксиацетанилидоамино-2,4,6-триметилацетанилида хлорид; Ж-114 - а-диэтил-Н1Ч,-диэтиламинокарбоксимеп1ламино-2,4,6-триметилацета-нилида хлорид; Ж-116 - К-мезитиламидо-2-Ы-пиридилэтановой кислоты хлорид; Ж-117 - а-Ы-хинолинил-2,4,6-триметилацетанклида хлорид; Ж-125 - а-Ы-метил-Ы-морфолинил-2,4,6-триметилацетанилида хлорид; Ж-133 - а-диэтил-феноксиэтиламино-2,4,6-триметилацетанилида бромид (соединения синтезированы в Каунасском медицинском институте Л.Н.Жукаускайте и А.П. Станкяви-чюсом). В качестве препаратов сравнения использованы тримекаин, лидокаин, четвертичные производные лидокаина С?Х-572, пропранолол, метопролол, хи-нидин, прокаинамид, амподарон, верапамил, изосорбида динитрат.

Характеристика экспериментальных животных представлена в табл. 1.

Все манипуляции, причиняющие животным боль, проводились под местным или общим обезболиванием. Для местной анестезии использован 0,5% раствор новокаина, общей - этаминал-натрия или гексенал, которые вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг.

Скрининговой моделью, используемой нами для выделения наиболее активного соединения в ряду четвертичных производных тримекаина, явилась модель ранних окклюзионных и реперфузионных аритмий у кошек (В.Г.Сторожук, 1985, Мапшпу е1 а1., 1986), считающаяся большинством исследователей наиболее адекватной клинической патологии. Для дальнейшего углубленного изучения противоаритмической активности и других фармакологических эффектов кватернидина, обнаружившего наибольшую эффективность на предыдущей модели, нами использовались следующие модели:

1) желудочковой аритмии у собак, возникающей в позднюю стадию экспериментального инфаркта миокарда (Harris, 1950; Э.И.Генденштейн, Я.В.Костин, 1976);

2) пароксизм желудочковой тахикардии, возникающий у собак на 4-6 сутки после экспериментального инфаркта миокарда в результате внутривенного введения адреналина (А.И.Смирнова и др., 1958);

3) фибрилляция желудочков у кошек, вызванная электроимпульсным раздражением (В.Н.Титов, Б.МШаргсродский, 1977).

Таблица 1

Характеристика экспериментальных животных

№ Раздел исследования Вид животных Количество животных Масса животных

1 Исследование острой токсичности мыши 1992 18-20г

2 Ранние окклюзионные и реперфу-зионные аритмии кошки собаки 165 11 2,0-4,0 кг 7,0-17,0

3 Поздние окклюзионные аритмии собаки 62 7,0-15,0 кг

4 Адреналиновые аритмии собаки 23 7,0-15,0 кг

5 Определение порога фибрилляции желудочков кошки 30 2,0-4,0 кг

6 Определение размеров зон ишемии и некроза при инфаркте миокарда крысы 30 250-350 г

7 Исследование системы гемокоагу-ляции собаки 35 6,0-24,0 кг

8 Определение объемной скорости коронарного кровотока кошки 20 2,0-4,0 кг

9 Исследование гемодинамики кошки собаки 18 22 2,0-4,0 кг 7,0-19,0 кг

10 Электрофизиологические исследования кошки 24 2,0-3,5 кг

Определяли размеры зон некроза и ишемии при экспериментальном инфаркте миокарда у крыс дифференциальным индикаторным методом (Л.Н.Сернов, В.В.Гацура, 1989). Экстракцию красного формазана и синьки Эванса производили хлороформом по методике, описанной Bernauerg W. (1985).

Объемную скорость коронарного кровотока у кошек определяли по методу, описанному Кавериной Н.В. (1963).

Изучали влияние препаратов на гемостазиологические показатели у ин-тактных собак и у собак после ОКА. При исследовании системы гемостаза мы руководствовались рекомендациями Баркагана З.С. (1980), Балуды В.П. (1980), Иванова Е.П. (1991), Лычева В.Г. (1993).

Влияние испытуемых препаратов на центральную гемодинамику исследовали методом электромагнитной флоуметрии с помощью расходомера крови РКЭ-2, датчик которого накладывали на восходящую часть дуги аорты (В.В.Зарецкий и др., 1974). Состояние сократительной функции миокарда оценивали по показателю dp/dt, устанавливаемому по первой производной скорости изменения давления в левом желудочке (А.А.Мойбенко, Н.Н.Орлова, 1978).

Электрофизиологические исследования у кошек выполняли по методике, описанной А.А.Котляровым и А.П.Цыбусовым (1993), в режимах парной и учащающей стимуляции. Оценивали автоматию синусового узла, проводимость по предсердиям, атриовентрикулярному узлу, желудочкам, эффективный рефрактерный период предсердий, атриовентрикулярного узла и желудочков, порог возбуждения предсердий и желудочков.

В клиническое исследование было включено 402 больных (258 мужчин и 144 женщин). Диагноз ИБС (острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия и стабильная стенокардия напряжения) ставился в соответствии с общепринятыми критериями. В соответствии с поставленными задачами сформировали 4 группы пациентов. Исследование влияния кватернидина на показатели кардиогемодинамики было проведено у 20 больных, включенных в группу по изучению профилактической противоаритмической активности препарата.

Таблица 2.

Распределение по полу и возрасту больных, включенных в исследование.

1 Число больных Средний возраст, годы

Раздел клинического исследования ; мужчин женщин всею

1. Исследование купирующей ПАА ! кватернидина - при суправентрикулярных наруше- 45 ниях ритма - при желудочковой аритмии | 133 34 80 79 213 55,5±2,5 61,2±6,3

2. Исследование профилактической ' ПАА кватернидина при желудочко- . 30 вой аритмии : 18 48 61,3±4,1

3. Исследование антиангинальной ак- 1 ^ тивности кватернидина 1 - 50 53,1+3,7

4 Изучение кардиогемодинамических ! эффектов кватернидина ; 26 1 6 32 61,5±6.6

Примечание: ПАА - противоаритмическая активность

Критерии включения больных в исследование:

- в группу по изучению купирующей противоаритмической активности -документальное подтверждение наличия аритмии;

- в группу по исследованию профилактической противоаритмической активности - наличие острого инфаркта миокарда в первые сутки заболевания;

- в группу по изучению антиангинальной активности - развитие у больных ИБС при проведении велоэргометрии классического ангинозного приступа и регистрация на ЭКГ ишемических изменений конечной части желудочкового комплекса (горизонтальная или медленно косонисходящая депрессия сегмента 8Т глубиной не менее 1 мм через 80 мс отточки]).

- в группу' по исследованию кардиогемодинамических эффектов -наличие острой или хронической формы ИБС.

s

Из исследования исключались пациенты с выраженной сердечной недостаточностью (III-IV класс по NYHA), систолическим АД ниже 90 мм рг. ст., синусовой брадикардией (менее 48 в мин), синоатриальной и атриовентрикулярной блокадой II-II1 степени, полной блокадой левой ножки пучка Гиса, хронической почечной либо печеночной недостаточностью, а также при изучении антиангинапьной активности - лица женского пола и больные с острым коронарным синдромом, при изучении кардиогемодинамики - больные с клапанными пороками и беременные женщины.

В соответствии с программой клинических испытаний кватернидина препарат вводили внутривенно струйно в дозе 1,0 - 1,5 мг/кг, разведя его в 10 мл физиологического раствора в течении 10 мин, а при изучении профилактической противоаригмической активности кватернидина - дважды в сутки с интервалом в 12 часов в дозе 1,5 мг/кг, разведя его в 100 мл физиологического раствора, внутривенно капельно.

При изучении эффектов кватернидина за 2 суток до его введения отменялись все препараты, которые могли оказать влияние на изучаемые параметры. Исключение составил нитроглицерин для пероралыюго приема, назначаемый в случае его необходимости не позднее чем за 2 часа до начала исследования. В группе пациентов с острой стадией инфаркта миокарда изучение эффектов кватернидина проводилось на фоне стандартной фармакотерапии (внутривенная инфузия нитратов, изосорбида динитрат 80 мг в сутки per os, аспирин в дозе 250 мг в сутки per os, гепаринотерапия)..

Все больные были обследованы по общепринятой схеме. Клинико-инструментальные методы обследования включали холтеровское мониториро-вание ЭКГ, ВЭМ, эхокардиографию.

Суточный мониторинг ЭКГ проводили с помощью аппарата "Лента-МТ" (Москва, Россия) и кардиомонитора "Кардиокап" (Финляндия). Запись ЭКГ осуществляли на портативном кардиорегистраторе "J1H-3" с последующей расшифровкой на кардиоанализаторе "J1H-1" под аудиовизуальным контролем. Объективными критериями противоаригмической активности препаратов считали купирование пароксизма мерцания, трепетания предсердий, желудочковых аритмий (полный эффект). За частичный эффект.при предсердной и желудочковой экстрасистолии принимали уменьшение числа экстрасистол более, чем на 70% и снижение класса желудочковой аритмии по классификации М. Wolf et B.Lown.

ВЭМ пробы проводились до и через 60 мин после назначения испытуемых препаратов на велоэргометре фирмы "Tinturi" (Финляндия). Начальная мощность нагрузки в зависимости от физической подготовленности больного составляла 25-50 Вт и увеличивалась на 25 Вт каждые 3 мин. Проба выполнялась при непрерывном мониторировании ЭКГ и записи ЭКГ-12 при каждом увеличении мощности нагрузки, при появлении изменений ЭКГ и в течение 10 мин после прекращения нагрузки. АД регистрировалось перед проведением пробы и во время пробы, а также в восстановительном периоде на 1,3,5,8,10 мин отдыха. Критерием прекращения пробы служил типичный для больного ангинозный приступ в сочетании с ишемической депрессией сегмента ST по

горизонтальному или медленно косой исходящему типу глубиной не менее 1мм через 80 мс от точки j. Препарат считали эффективным в том случае, если после его приема продолжительность нагрузки при проведении парных ВЭМ увеличивалась не менее, чем на 2 мин.

Эхокардиография с использованием допплеровских методов исследования проводилась для изучения влияния препаратов на кардиогемодинамику. Часть больных (п=14) была обследована по общепринятой методике на многофункциональной ультразвуковой диагностической системе "Toshiba SSH - 140 А" (Япония), другие 26 больных - на эхокардиографе "COMBISON 320 - 5". Для изучения секторальной сократимости левого желудочка мы использовали принцип деления на 13 сегментов, предложенный рядом отечественных авторов (Беленков Ю.Н., Атьков О.Ю., 1979; Мухарлямов Н.М., 1987).

Результаты проведенных исследований обработаны методом вариационной статистики (Беленький М.Л., 1963, Гленц С., 1999). Для каждого вариационного ряда вычисляли среднюю арифметическую и стандартную ошибку. Достоверность различий оценивали с помощью параметрического критерия t Стьюдента и непараметрических критериев у? и Уилкоксона.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На первом этапе работы мы провели сопоставление противоаритмиче-ской эффективности ряда аммониевых производных тримекаина и препаратов сравнения лидокаина, его четвертичного производного QX-572, хинидина, тримекаина и пропранолола на моделях острой окклюзионной и реперфузионной аритмий с целью выделения наиболее активного четвертичного производного, обладающего продолжительным противоаритмическим действием и наибольшей широтой терапевтического действия. Противоаритмическую активность четвертичных производных и препаратов сравнения изучали в диапазоне доз, составляющих 5%-10% от ЛД50. установленной для мышей при внутрибрю-шинном введении.

В контрольной серии экспериментов (п=22) нарушение сердечного ритма после окклюзии коронарной артерии возникло у 76% кошек, из них у 23% имела место фибрилляция желудочков (табл. 3).

Из препаратов сравнения наименьшую противоаритмическую активность обнаружили хинидин, лидокаин и тримекаин в дозе 5% от ЛД50, предотвращавшие развитие аритмии лишь в половине случаев. Эффективность тримекаина в дозе, составляющей 10% от ЛД50, пропранолола и QX-572 была сопоставима. Препараты предупреждали возникновение ишемических эктопических комплексов в 77, 75 и 63% случаев соответственно.

Четвертичные производные тримекаина проявили значительно большую активность при острых окклюзионных аритмиях, чем препараты сравнения, Все соединения, кроме Ж-116 в дозе 5% от ЛД51), достоверно предотвращали появление ишемической эктопии. На фоне этих же соединений во всех опытах предупреждалось возникновение фибрилляции желудочков, однако, из-за малого

числа наблюдений данный эффект не был статистически значимым, кроме ква-тернидина.

Через 30 мин после острой коронарной окклюзии проводили реперфузию, которая во всех опытах (п=19) сопровождалась развитием нарушений сердечного ритма, в том числе в 84% случаев - фибрилляцией желудочков.

Таблица 3.

Противоаритмическое и противофибрилляторное действие испытуемых веществ в ранние сроки после окклюзии коронарной артерии и ее реперфузии у

кошек

Испытуемое Доза мг/кг Число животных:

В экспери менте У котооых возникла аритмия:

вещество После ОКА После реперфузии

Всего Из них ФЖ Всего Из них ФЖ

Контроль 22 17 5 19 16

Тримекаин 10,0 7 4 1 5* 5

Тримекаин 22,5 13 3* 0 2* 0*

Лидокаин 10,0 7 3 0 5* 4

Хинидин 9,0 6 3 1 4* 3

Пропранолол 5,0 8 2* 0 3* 1*

(2Х-572 5,0 8 3* 1 5* 5

Ж-103 1,0 7 2* 0 3* 2*

Ж-104 2,0 6 \* 0 2* 0*

Ж-104 4,0 6 0* 0 0* 0*

Ж-133 0,8 7 2* 0 2* 0*

Ж-133 1,6 6 0* 0 - -

Ж-114 0,6 6 0* 0 3* 0*

Ж-116 2,0 7 4 1 5* 3*

Ж-117 4,0 6 0* 0 2* 0*

Ж-125 4,0 8 1* 0 А* 0*

Ж-125 8,0 6 0* 0 0* 0*

Кватернидин 2,0 15 1* 0* 2* 0*

Кватернидин 4,0 7 0* 0 0* 0*

Кватернидин ** 4,0 7 0* 0 0* 0*

Примечание: ФЖ-фибрилляция желудочков; ОКА - острая коронарная окклюзия,

*- при сравнении с контрольной серией различия достоверны при р<0.05; ** - препарат вводили после ОКА при возникшей аритмии.

Все препараты сравнения достоверно уменьшали частоту релерфузион-ных нарушений ритма, однако противофибрилляторный эффект оказывал только пропранолон и гримекана в дозе 20% от ЛД50

Противофибрилляторная активность четвертичных производных триме-каина была значительно выше таковой препаратов сравнения. Все соединения, за исключением Ж-116, в 100% случаев предупреждали развитие реперфузион-ной фибрилляции желудочков, которая возникала на фоне антиаритмиков сравнения до 65% случаев. Противоаритмическая активность производных триме-каина при реперфузионных нарушениях сердечного ритма колебалась в пределах 39-71%.

Таким образом, в результате проведенных исследований из тестируемого ряда соединений были выбраны наиболее активные и наименее токсичные соединения - это кватернидин, Ж-125 и Ж-117. Для дальнейшего углубленного исследования мы свой выбор остановили на кватернидине, так как Ж-117, по данным Я.В. Костина (1985), обладает непродолжительным эффектом (40-50 мин), а Ж-125 плохо растворяется в воде.

Правильность нашего выбора была подтверждена высокой противоаритмической активностью кватернидина, проявленной им при нарушениях сердечного ритма в раннюю фазу экспериментального инфаркта миокарда у собак. Если в контроле (п=6) желудочковая аритмия развивалась у 5 животных, то на фоне препарата (п=5) лишь у 1 собаки имели место единичные эктопические комплексы, возникавшие через 3 часа после коронароокклюзии. В остальных опытах появление первых желудочковых экстрасистол было отмечено лишь через 6-8 часов после острой коронарной окклюзии.

Следующим этапом наших исследований явилось изучение противоаритмической активности кватернидина при нарушениях сердечного ритма у собак, возникающих в позднюю стадию экспериментального инфаркта миокарда. Эта модель без постановки контрольной серии опытов позволяет устанавливать длительность противоаритмического эффекта исследуемого средства, а также изучить его эффекты при разных путях введения, т.к. аритмия в этих экспериментах сохраняется до 24-48 часов и более.

В 1 серии экспериментов (п=10) кватернидин вводили в дозе 2 мг/кг внутривенно. При этом у 60% животных наступил полный противоаритмический эффект, продолжавшийся 365 ± 70 мин. У другой части животных противоаригмический эффект проявлялся в виде частичного подавления (более чем на 50%) эктопической активности на 500 ±109 мин. Следует отметить, что начало противоаритмического эффекта кватернидина имело 2 -фазное проявление. Сразу после внутривенного введения препарата наблюдали в большей части опытов полное подавление эктопической активности на 1-3 мин,затем аритмия восстанавливалась, но уже не столь выраженная, как до введения кватернидина. Через 13-25 мин после введения наступал повторный, но более стабильный противоаритмический эффект. Подобная особенность проявления противоаритмического действия характерна и для других антиаритмиков, содержащих четвертичный азот (Я.В.Костин,1988) и, по-видимому, обуславливается наличием постоянного положительного заряда в их молекуле, что, очевидно, отражается на закономерностях их распределения в организме. Однако этот вопрос требует дальнейшего специального изучения.

Во 2 серии опытов (п=8) кватернидин вводили внутривенно в дозе 4 мг/кг, полное подавление эктопических комплексов имело место в 75% случаев. Разница в длительности противоаритмического эффекта на фоне разных доз кватернидина (2 и 4 мг/кг) была статистически недостовена. Полный противоаритмический эффект хинидина (Юмг/кг) и гримекаина (15 мг/кг), вводимых

также внутривенно, имел место у 71,4% и 40,0% животных, а его длительность составила 19,0±2,0мин и 4,1 ±1,1 мин соответственно.

В следующей серии (п=8) введение кватернидина внутримышечно в дозе 5 мг/кг позволило полностью подавить ишемическую эктопическую активность у 50% животных через 26,1+50,1 мин на 380,2+60,4 мин. Частичный противо-аритмический эффект у другой группы собак (50%) продолжался в среднем 420,2±70,6 мин.

В 4 серии экспериментов животные (п=6) получали препарат per os в дозе 20 мг/кг. Отсутствие эффекта при данном пути введения связано, вероятно, с низкой биодоступностью кватернидина при введении внутрь. Этот факт подтверждают также результаты исследования его острой токсичности, продемонстрировавшие, что ЛДм кватернидина при пероральном введении почти на порядок выше данного показателя, установленного при внутрибрюшинном введении.

Препараты сравнения хинидин (20 мг/кг) и тримекаин (75 мг/кг) при аналогичном пути введения полностью устраняли эктопические комплексы у 57,1% и 50,0% животных в среднем на 64,2±18,0 мин и 30,2+6,1 мин соответственно.

Суммируя результаты, полученные при изучении кватернидина на данной экспериментальной модели, можно сделать вывод о наличии у препарата при внутривенном и внутримышечном введении высокой противоаритмиче-ской активности и значительной длительности действия, превосходящей аналогичный параметр антиаритмиков сравнения хинидина и тримекаина.

Учитывая серьезную роль гиперкатехоламинемии в патогенезе сердечных аритмий, в том числе, осложняющих течение инфаркта миокарда (Малая JI.T. и др, 1981; Сыркин А.Л., 1998;) мы сочли необходимым изучить противоаритми-ческую активность кватернидина на модели желудочковой тахикардии, вызванной адреналином. Анализ полученных результатов показал, что кватерни-дин в дозе 2 мг/кг статистически значимо укорачивал продолжительность пароксизма, а в дозе 4 мг/кг предупреждал его наступление в 66,7% случаев (р<0,05). На фоне препаратов сравнения тримекаина (10 мг/кг) и пропранолола (4,0 мг/кг) наблюдалась лишь тенденция к уменьшению продолжительности адреналиновой аритмии.

Таким образом, кватернндин оказывал выраженное противоаритмическое действие на пароксизмальную желудочковую тахикардию у собак, а препараты сравнения тримекаин и пропранолол уступали ему по эффективности на данной модели.

Важным звеном в комплексе доклинических испытаний антиаритмических препаратов является изучение их противофибрилляторного эффекта, так как фибрилляция желудочков в большинстве случаев является причиной внезапной сердечной смерти (Дощицын В.Л., 1999,Якушкин С.С. и др., 1999).

До настоящего времени одним из наиболее важных тестов оценки анти-фибрилляторной активности остается определение электрического порога фибрилляции желудочков. Результаты исследования кватернидина на данной экспериментальной модели представлены на рис.1.

В контрольном серии опытов (п=7) порог фибрилляции желудочков ин-тактного миокарда составил 636+64 мкА, ишемизированного - 514+74, 443±77 и 471161 мкА, соотвсгственно, через 5, 30 и 60 мин после остром коронароок-улюзии.

Рис.1. Влияние кватернидина и тримекаина на порог фибрилляции желудочков (%) интактного и ишемизированного участков миокарда.

: * - для контрольной серии достоверно при сравнении с интактным миокардом, ** - для кватернидина и тримекаина достоверно при сравнении с соответствующими данными контрольной серии

Кватернидин (2 мг/кг) повышал порог фибрилляции желудочков у ин-тактных животных (п=8) на 82,4%, у кошек после острой коронарооклюзии (п=8) - на 133,5, 216,0 и 169,0% при соответствующих измерениях (р<0,05).

Увеличение параметра на фоне тримекаина составило 167,3% до острой коронарооклюзии (п=5) и 276,6% - через 5 мин после (р<0,05). Исследование антифибриллягорного эффекта препарата через 30 и 60 мин после окклюзии не проводили, так как его действие продолжается не более 5-15 мин.

Следовательно, кватернидин сохраняет способность своего предшественника тримекаина значительно повышать порог фибрилляции желудочков, причем этот эффект в наибольшей степени проявляется со стороны ишемизированного миокарда.

Влияние кватернидина на показатели кардиогемодинамики в сравнении с воздействием на них хинидина было изучено нами на кошках. Полученные данные демонстрируют незначительность и кратковременность изменений регистрируемых параметров на фоне исследуемого препарата. Через 1 мин после введения кватернидина у животных (п=6) снижались на 11-22% АД, ударный и

трнмеканн кватернидин контроль интак-т. ишемии

миокард

минутный объем кровообращения, систолический индекс, работа левого желудочка и отмечалась тенденция к повышению общего периферического сопротивления сосудов. Однако значения большинства показателей достоверно не отличались от таковых в контрольной серии опытов, выявившей влияния условий эксперимента на центральную гемодинамику.

Через 20 мин после введения кватернидина все регистрируемые показатели практически не отличались от исходных данных и результатов контрольной серии опытов.

Препарат сравнения хинидин у всех животных (п=14) в испытуемых дозах (3 и 10 мг/кг) вызывал достоверные изменения большинства исследуемых параметров на протяжении всего эксперимента.

Влияние кватернидина на инотропную функцию сердца у животных без патологии (п=5) и после экспериментального инфаркта миокарда (п=5) оценивали также по значению первой производной скорости нарастания давления в левом желудочке. Препарат в дозе 2 мг/кг у интактных собак угнетал сократимость на 24% на 5 мин наблюдения. Затем сократимость повышалась: при всех последующих измерениях ее различие с контрольными значениями было статистически незначимо.

Во 2 серии экспериментов кватернидин, вводимый животным в дозе 2 мг/кг внутривенно после острой коронарооклюзии, достоверных изменений не вызывал, однако имела место тенденция повышения сократительной активности миокарда относительно данных контрольной серии (п=6).

Хинидин (10 мг/кг) вызывал у животных (п=6) снижение инотропной функции миокарда через 5 мин после введения на 44%, причем достоверность изменений сохранялась до окончания эксперимента.

Суммируя вышеизложенное, мы заключаем, что кватернидин оказывает незначительное и кратковременное изменение параметров кардиогемодинами-ки, чем выгодно отличается от антиаритмика сравнения хинидина.

Несомненный ингерес представляло изучить влияние кватернидина на размеры зон ишемии и некроза при экспериментальном инфаркте миокарда у крыс в сравнении с динамикой этих параметров на фоне обзидана, являющегося традиционным антиишемическим средством.

Данные, полученные на 30 животных, свидетельствуют о положительном влиянии препаратов на размеры зоны некроза. На фоне кватернидина и обзидана наблюдалась тенденция к уменьшению этого параметра относительно контрольных значений. Значимая динамика размеров зон ишемии на фоне препаратов отсутствовала. Достоверно меньшим оказалось отношение размеров зоны некроза к зоне ишемии на фоне препаратов относительно контрольных значений.

Полученные результаты позволяют предположить наличие у кватернидина антиангинальной активности, так как его влияние на размеры зоны некроза соответствует эффекту обзидана.

Для подтверждения наших предположений было изучено влияние кватернидина на коронарный кровоток у кошек (п=13) в сравнении с данными контрольной (п=7) группы животных. Было проведено 2 серии экспериментов, раз-

личающиеся величиной дозы исследуемого препарата (1 мг/кг и 2 мг/кг). Ква-тернидин достоверно увеличивал коронарный кровоток в течение 10 мин после введения. Максимальный прирост показателя наблюдали при втором измерении (через 10 мин после введения препарата): на 35,0 и 94,0%, соответственно, в дозе 1,0 мг/кг и 2,0 мг/кг. При последующих измерениях (через 15, 30, 60 мин после введения) наблюдалась тенденция к увеличению объема оттекающей из коронарного синуса крови по сравнению с данными контрольной серии.

Таким образом, кватернидин повышает объемную скорость коронарного кровотока, что, вероятно, и лежит в основе позитивного влияния препарата на размеры зоны некроза при острой коронаросйслюзии.

По данным литературы, у пациентов как с инфарктом миокарда, так и с хронической формой ИБС и нарушениями сердечного ритма изменение гемо-стазиологических показателей достоверно более выражены, чем у аналогичных больных без аритмии (Бритвенков A.B., 1989; Люсов В.А. и др., 1991), причем наибольшие изменения гемореологии выявляются при желудочковой экстра-систолии высоких градаций (Люсов В.А. и др., 1989; Курбанов Р.Д. и др., 1993). Рядом авторов обнаружено также как положительное, так и отрицательное влияние самих антиаритмиков на гемореологические показатели (Григорьев Г.И., Петрова Т.Р., 1986; Люсов В.А. и др., 1989; Кириченко Л.Л. и др., 1995). Поэтому важным звеном в цепи доклинических исследований кватернидина явилось изучение его влияния на гемокоагулирующую и фибринолитическую активность крови, особенно в условиях острой ишемии миокарда, так как усиление тромбообразуюшей способности последней в этих условиях может стать причиной серьезных осложнений.

Для выяснения возможных изменений свертывающей и противосверты-вающей систем на фоне кватернидина и препарата сравнения тримекаина нами было проведено 5 серий опытов на 35 собаках. Динамика показателей, отражающих состояние систем гемостаза и фибринолиза у животных после ишемии миокарда и введения антиаритмиков представлена в табл.4.

Острая коронарооЬлклия вела к существенным сдвигам гемостазиологи-ческих параметров, что также подтверждается данными многочисленных исследований (В.А.Люсов, 1991; Hyemdahl Р., 199l;Kristensen S.D., 1995).

Динамика показателей, характеризующих I фазу гемостаза, отражала развитие после коронарос&люзии резкой гиперкоагуляции. Укорачивалось время свертывания цельной крови и время рекальцификации обычной плазмы, возрастала толерантность плазмы к гепарину. Ускорились темпы свертывания по внутреннему пути, о чем свидетельствовало уменьшение каолинового и као-лин-кефалинового времени. Положительные в 100% случаев этаноловый и ß-нафтоловый тесты отражали наличие в крови животных большого количества продуктов распада фибриногена. Функциональная активность тромбоцитов значительно возрастала, а фибринолитические процессы угнетались.

Сопоставляя выраженность изменений гемостазиологических параметров на фоне кватернидина и тримекаина, введенных за 5 мин до острой коронаро-окклюзии, мы установили, что исследуемый препарат оказывал более значимое положительное влияние на систему гемокоагуляции и фибринолиза, чем препа-

Таблица 4

Динамика показателей гемокоагулирующей и фибринолитической активности плазмы крови собак после ОКА на фоне физиологического раствора (ФР). тримекаина (Т) и кватернидина (К) М+ш

Изучаемые показатели Исходные данные 241.1 + 1.64 107.2+2,24 На фоне препаратов после ОКА через:

30 мин 360 мин

ФР т К ФР т К "

Время свертывания крови, с Время рек-альцификании Обычной плазмы, с 129.8+2.33 * 58.86+1.40 146,7+3,45 63.71 ±1.90 * ~ 366,2±ТГ,Г~ * (48,8+3.4! + ** ^ 66,71 ±0.65 ~37ГЗ+Т2.74~ 190,8+1.67 * " 67,б(Н(7.85"~ _ 461^2+5,4] ~ * 198.7+2.51 * 70.57+ГГ97 ~ > ~473.017.96~ * 199.2+2.78 * * * * ** "528.2:7.46 * * % ** *

Толерантность плазмы к гепарину, с 575.5±13.2 66,71 ±0.70 325.0+17.90*

Коалиновое время плазмы, с 44,14±0.63 * 48,71+1,10 # ** У 48.8611.19 * ** •> 45.86+0.60 * 47.29+0.90 * 54.7111.10 * ** * + *

Коалин-кефалиновое время плазмы, с 47.71+0.81 35.86±1,83 * 37,71+1,49 * 38,14±1,92 * 38,14+1,92 * 40.00+1,22 * 45,29+1.28 * «Ж * * *

Протромбиновое время 14,43±0,40 11.00+0.33 ♦ 11,71+0,45 * 12,57+0.66 * ** 12,57+0,66 * 13,86±0,37 * ** 13.71+0,45 * **

Этаноловый тест положит., % - 100 78 * 90 90 71 * 60 *

(З-нафтоловый тест положит., % - 100 82 * 95 95 90 70*

Эуглобулиновый (Ьибринолиз, мин 118.5+2,90 154,5+2.67 * 146,5+1,63 * ** 145.212,09 * 145,2±2,09 * 140,0+0,71 * ** 112,211.15 *»

Агрегация тромбоцитов, 48,71±0,39 75,71 ± 1.26 * 69,71+1,20 * ? . . 74.86+1,23 * 74.86±1,23 * 69.14+0.37 ♦ ** 69,5710.40 *

Примечание:* - достоверность различий показателей контрольной серии опытов по отношению к исходным данным.

** достоверность различий показателей на тоне тримекаина и кватернидина по отношению к контролю. *** - достоверность различий показателя на фоне кватернидина по отношению к тримекаину.

рш сравнения. 'Гак, через 30 мин после остро» коронароокклюзии кватернидин достоверно относительно контроля увеличивал время рекальцификации обычной плазмы и и ротромби новое время, а на фоне препарата сравнения изменение данных показателей было статистически недостоверным. Время свертывания цельной крови, каолиновое время и продолжительность эуглобулинопого фибринолиза оба препарата достоверно изменяли относительно контрольных цифр.

Изменения других контролируемых показателей через 30 мин после острой коронарос&'люзии на фоне препаратов также имели положительную тенденцию, однако достоверно от контрольных данных не отличались. Выраженность агрегации тромбоцитов на фоне тримекаина была несколько ниже, чем на фоне кватернидина, однако достоверной разницы в изменении этого и других гемостазиологических показателей при введении сравниваемых антиаритмиков обнаружено не было.

Через 6 часов после коронароо^люзии кватернидин оказывал более значимое влияние на гемокоагулирующую и фкбринолитическую активность крови, чем трнмекаин. Так, кватернидин достоверно изменял время свертывания цельной крови, время рекальцификации обычной плазмы, толерантность плазмы к гепарину, коалиновое и коалин-кеф&чиновое время относительно контрольных цифр; гримекаин вызывал лишь тенденцию в сторону положительной динамики этих показателен. Динамика остальных контролируемых параметров была достоверной относительно контроля на фоне обоих антиаритмиков.

Сопоставляя изменения контролируемых показателей на фоне кватернидина и тримекаина через 6 часов после острой коронароо^люзии мы выяснили, что исследуемый препарат вызывал достоверно большук) относительно анти-аритмика сравнения, положительную динамику толерантности плазмы к гепарину, каолинового и каолин-кефалинового времени, а также продолжительности эуглобулииового фибринолиза. По остальным параметрам наблюдалась лишь тенденция к большей активности кватернидина.

Таким образом, исследуемый препарат кватернидин и препарат сравнения тримеканн при экспериментальном инфаркте миокарда оказывали однонаправленное положительное влияние на гемокоагулирующую и фибринолитиче-скую системы, причем кватернидин проявлял большую активность, чем тримеканн.

На основании полученных данных можно предположить, что исследуемый противоаритмический препарат кватернидин будет, наряду с купированием желудочковых аритмий у больных ИБС, оказывать и благоприятное влияние на состояние гемостаза л фибринолиза этих пациентов.

Весьма важным представляется выяснение механизмов действия кватернидина для ориентировочного определения его места в современной систематике антиаритмиков. Для этой цели нами исследовано влияние кватернидина на электрофизиологические параметры сердечной мышцы кошек в сравнении с эффектами тримекаина и пропранолола. Полученные данные суммированы в табл.5.

Таблица 5.

Сравнительная характеристика влияния кватернидина, тримекаина и про-пранолола на электрофизиологические параметры сердца.

Препарат Автома-тия СА узла Проводимость Эффективный рефрактерный период Порог возбуждения

Пре дсер дни АВ узла желудочков предсердий АВ узла желу доч-ков Предсердий желудочков

Кватернидин 0 0 0 0 0 0 + 0 0

Тримекаин 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Пропранолол - 0 - - 4- + + 0 0

Примечание: О-отсутствие эффекта; + - повышение, увеличение параметра;

- снижение, угнетение параметра.

Кватернидин (2,0 мг/кг) и тримекаин (10 мг/кг) в отличие от пропраноло-ла (1 мг/кг) практически не изменяли продолжительность интервала РР и время восстановления функции синусового узла, следовательно, не угнетали автоматик) синусового узла. Кватернидин и тримекаин также не влияли на параметры, характеризующие проводимость (длительность интервала РР, Р<3, комплекса СЖБ), то есть не изменяли дромотропную функцию миокарда, а пропранолол достоверно угнетал проведение импульса по агриовентрикулярному узлу и желудочкам. Кватернидин достоверно увеличивал эффективный рефрактерный период желудочков. Пропранолол достоверно увеличивал эффективный рефрактерный период всех отделов сердца, а тримекаин не изменял данный параметр. Все препараты вызывали увеличение длительности интервала ОТ, а, следовательно, потенциала действия кардиомиоцитов и не изменяли порог возбуждения предсердий и желудочков.

Таким образом, кватернидин, в отличие от своего структурного предшественника тримекаина, увеличивает эффективный рефрактерный период желудочков. От пропранолола препарат положительно отличается отсутствием угнетающего влияния на автоматик» синусового узла и проводимость. Представленные данные дают основание полагать, что противоаритмическая активность кватернидина обусловлена увеличением эффективного рефрактерного периода и, по-видимому, он будет эффективен при нарушениях ритма, обусловленных циркуляцией волны возбуждения.

Положительные результаты доклинического исследования нового антиаритмического препарата кватернидина, свидетельствующие о его высокой противоаритмической активности при желудочковых аритмиях, особенно ише-мического генеза, повышении порога фибрилляции желудочков, положительном влиянии препарата на коронарный кровоток, размеры зоны некроза миокарда при острой коронароокклюзии, гемостазиологические показатели и отсутствие значимого отрицательного влияния на кардиогемодинамику явились основанием для проведения клинических испытаний кватернидина.

Несмотря на незначительный противоаритмический эффект у кватерни-дина при предсердных аритмиях в эксперименте (Костин Я.В., 1988), мы, тем не менее, решили подтвердить этот факт и в клинике.

Противоаритмическая активность кватернидина в сравнении с эффективностью хинидина, прокаинамида, верапамила и амиодарона была изучена нами при пароксизмальном мерцании и трепетании предсердий у 64 и 15 больных соответственно.

Результаты проведенных исследований, представленные на рис.2 свидетельствуют, что противоаритмическая активность кватернидина при пароксизмальном трепетании и мерцании предсердий достоверно не отличались от эффективности плацебо.

И трепетание □мерцание

Рис.2. Противоаритмический эффект плацебо (1), кватернидина (2), верапамила (3), прокаинамида (41. амиодарона (5). хинидина (6] при пароксизмальном мерцании и трепетании предсердий

Примечание: -* - различия достоверны относительно плацебо

Таким образом, исследуемый препарат кватернидин не проявил противоаритмической активности при предсердных аритмиях в условиях клинической патологии.

Вторым этапом клинических исследований явилось изучение купирующей противоаритмической активности кватернидина при желудочковых нарушениях сердечного ритма.

Важнейшим разделом клинических испытаний кватернидина явилось изучение его купирующей противоаритмической активности при желудочковых нарушениях сердечного ритма в сравнении с эффективностью при данной патологии лцдокаина, пропранолола и амиодарона, проведенное в группе, включающей 213 больных. Кватернидин вводили 93 пациентам, лидокаин - 49, пропранолол -38, амиодарон - 33.

Анализ результатов холтеровского мониторирования ЭКГ показал, что исследуемый препарат кватериидин обладает высокой противоаритмической активностью при желудочковых нарушениях ритма, зависящей от основного заболевания (рис.3). Так, в группе пациентов с желудочковыми аритмиями ишемического происхождения общий антиаритмический эффект кватернидипа был зарегистрирован в 92,4% случаев, полный - 63,6% случаев. В группе больных с желудочковыми нарушениями ритма при некоронарогенных поражениях сердца противоаритмическое действие препарата было зафиксировано лишь в 60% случаев и лишь в 33% из них наблюдалось полное подавление желудочковой экстрасистолии.

ЖА на фоне ИБС ЖА на фоне некоронарогеиной

патологии

□ общий ПАЭ ■ полный ПАЭ

Рис.3. Противоаритмический эффект кватернидипа в зависимости от основного заболевания

Примечание: * - достоверность различий при р<0,05;

ЖА - желудочковая аритмия; ПАЭ - противоаритыический эффект

Таким образом, противоаритмический эффект кватернидина наиболее выражено проявляется при аритмиях, осложняющих ИБС (р<0,05).

Анализируя эффективность исследуемого препарата при различных формах ИБС, мы выяснили, что наибольшую противоаритмическую активность кватернидин обнаружил при желудочковой аритмии, осложнившей течение инфаркта миокарда (общая - 95,2%, полная - 76,2%).

В группе больных с нестабильной стенокардией активность препарата также была высокой. Противоаритмический эффект кватернидина наблюдался в 95,0% случаев, из них в 70,0% было отмечено полное подавление желудочковой эктопической активности.

У больных с нарушениями желудочкового ритма, осложнявшими течение стабильной стенокардии напряжения 1-111 ФК, общий антиаритмический эффект препарата был зарегистрирован в 76,2% случаев, полный - в 48,0%.

Сравнение терапевтической эффективности кватернидина у больных инфарктом миокарда и стабильной стенокардией напряжения 1-ШФК продемонстрировало достоверно более высокую терапевтическую эффективность препарата у пациентов с инфарктом миокарда (р<0,05).

Анализ противоаритмической активности кватернидина при желудочковой эктопической активности ишемического генеза показал, что полный антиаритмический эффект препарата при нарушениях сердечного ритма, возникающих в период обострения ИБС, в 1,5 раза (р<0,05) выше, чем у больных со стабильной стенокардией напряжения (рис.4).

астры» коронарный стабильная стенокардия синдром напряжения

В полный ПЛЭ □ общин ПАЭ

Рис.4. Зависимость протнвоаритмического эффекта от формы ИБС * - достоверность различий при р<0,05

Учитывая полученные данные, мы сочли необходимым сопоставить про-тивоаритмическую активность исследуемого препарата и антиаритмиков сравнения при ишемических желудочковых аритмиях.

Анализ результатов показал, что кватернидин проявлял достоверно большую эффективность при желудочковой эктопии ишемического генеза, чем лидокаин и пропранолол.

Общий антиаритмический эффект кватернидина был зарегистрирован в 92,4% случаев, из них полный - в 63,6%. Препараты сравнения лидокаин и

пропранолол подавляли желудочковую аритмию в 77,55% и в 65,8% случаев соответственно. Полный противоаритмический эффект на фоне лидокаина был зарегистрирован у 46,94% больных, на фоне пропранолола - у 36% пациентов.

На фоне кватернидина у части больных улучшалось самочувствие, причем чаще положительная субъективная динамика возникала у больных ИБС (в 32% случаев). Пациенты с желудочковой аритмией ишемического происхождения после введения препарата в 54,6% отмечали полное исчезновение или значительное снижение интенсивности болей в области сердца, в 45,4% - уменьшение одышки. Из нежелательных эффектов наблюдалась кратковременная легкая анестезия губ и языка (22,7%) и головокружение - (6,1%).

Особенностью антиаритмического действия кватернидина, обнаруженной нами при его доклиническом исследовании (глава 3), является возможное двухфазное его проявление. Для подтверждения этих экспериментальных данных в клинике нами были подробно проанализированы результаты холтеров-ского мониторирования ЭКГ на протяжении первого часа после введения кватернидина. "У части больных (26%) противоаритмический эффект препарата возникал сразу после введения и сохранялся 2-7 мин, затем аритмия с меньшей частотой эктопических сокращений, чем до введения кватернидина,возобновлялась, а вторая фаза противоаритмического действия начиналась между 20 и 30 мин. В других 74% наблюдений отчетливой двухфазности действия не смогли обнаружить, но в этих случаях у части больных эффект проявлялся сразу после введения и сохранялся на протяжении нескольких часов, а у других возникал через 15-35 мин. То есть динамика ритма сердечной деятельности после введения кватернидина в.клинике и эксперименте была примерно однозначна.

Важной особенностью противоаритмического действия препарата, обнаруженной нами на модели поздней желудочковой аритмии у собак после острой коронарной окклюзии, является значительная продолжительность антиаритмического эффекта, составляющая в среднем 5-6 часов.

Это свойство препарата нашло подтверждение и в условиях клинического применения. Продолжительность антиаритмического эффекта кватернидина в клинике составила 7,6±2,4 часа, а в отдельных случаях достигала 18 часов. Противоаритмическое действие лидокаина после внутривенной инъекции больным сохранялось до 30 мин.

Следовательно, кватернидин превосходит своих структурных предшественников гримекаин и лидокаин по длительности противоаритмического действия. Его продолжительный эффект обусловлен, вероятно, наличием положительного заряда в молекуле препарата, который обеспечивает более прочную ее фиксацию на рецепторных площадках каналов кардиомиоцитов (Ходоров Б.М., 1983). О том, что кватернидин прочно связывается с тканью сердца, свидетельствуют результаты опытов, проведенные на полосках ткани миокарда (Костин Я.В., 1989). Показано, что влияние кватернидина на потенциал действия папиллярной мышцы кролика не исчезает даже при длительной перфузии ее раствором, не содержащим кватернидин, тогда как эффекты хинидина, три-

мекаипа и аймалииа быстро нивелируются в результате вымывания препаратов с полоски миокарда.

Фатальные аритмии и их предвестники, осложняющие течение острого коронарного синдрома, постоянно привлекают внимание клиницистов и экспериментаторов. Проблема профилактики ишемических желудочковых аритмий высоких градаций, особенно возникающих на фоне коронарных катастроф, является чрезвычайно важной. Актуальность этой проблемы подкрепляется также данными последних многоцентровых исследований (CAST, CAST II и др.), продемонстрировавших повышение летальности больных ИБС, которым проводилась профилактическая антиаритмическая терапия лидокаином, считавшимся раньше препаратом выбора в данной ситуации. С этих позиций нам представлялось необходимым изучить профилактическое противоаритми-ческое действие исследуемого препарата кватернидина.

Эффективность профилактического введения антиаритмиков оценивали путем сопоставления характера желудочковых нарушений ритма в группе контроля (п=30) и в группах, получавших исследуемый препарат кватернидин (п=9) (внутривенно капельно в течение 10 мин в дозе 1,5 мг/кг, разведенной в 100 мл физиологического раствора 2 раза в сутки) и препарат сравнения мето-пролол (n=9) (per os в дозе 50 мг 4 раза в сутки).

Пациенты были включены в исследование в среднем через 6,0±1,5 часа от появления симптомов острого инфаркта миокарда. Всем больным проводилось также стандартное лечение. Полученные результаты суммированы на рис.5.

Анализируя данные суточного мониторирования, мы установили, что общее число эктопических желудочковых комплексов у пациентов, получавших кватернидин, достоверно ниже, чем в группе контроля, а на фоне метопро-лола различия с данными контрольной группы не достигли статистической значимости.

Сравнение характера эктопической желудочковой активности, возникшей у пациентов на фоне исследуемого антиаритмика и препарата сравнения, показало, что желудочковая экстрасистолия IV-V классов чаще возникали у больных, принимавших метопролол (р<0,05).

Таким образом, результаты клинических испытаний показали, что кватернидин и метопролол проявили высокую профилактическую противоаритмическую активность у больных в остром периоде инфаркта миокарда. Особенно важным является тог факт, что на фоне кватернидина достоверно реже, чем на фоне метопролола, возникала желудочковая экстрасистолия высоких градаций.

На следующем этапе наших исследований представляло интерес выявить наличие или отсутствие антиангинальной активности у изучаемого препарата. Подобная необходимость возникала в связи с тем, что предполагаемой областью применения кватернидина являлась желудочковая аритмия, осложняющая течение ИБС, в том числе острый период инфаркта миокарда. Понятно, что наличие антиангинального эффекта у препарата, применяемого в данной ситуации, будет крайне существенным.

Исследование антиангинальной активности кватернидина в сравнении с эффективностью пропранолола и изосорбида динитрата было проведено у 50 больных ИБС мужчин методом парных ВЭМ проб.

Анализируя полученные данные, мы установили, что антиангинальный эффект, выражавшийся субъективно в исчезновении или смягчении болевого синдрома, объективно - в снижении степени депрессии сегмента БТ, увеличении пороговой мощности, длительности непрерывной работы и общего объема выполненной работы, возникал более часто на фоне изосорбида динитрата, менее часто - на фоне кватернидина, однако разница в значениях оказалась недостоверной.

Сравнивая динамику основных показателей парных ВЭМ проб в общей группе больных ИБС мы отмечали достоверное увеличение общего объема и продолжительности непрерывной работы на фоне кватернидина, изосорбида динитрата и пропранолола, причем различия в значениях показателей при введении исследуемого препарата и препаратов сравнения были статистически недостоверны.

Рис. 5. Профилактический противоаритмический эффект кватернидина и метопролола у больных в остром периоде инфаркта миокарда Распределение желудочковых экстрасистол (ЖЭ):

I — в контрольной группе,2 - на фоне метопролола,3 — на фоне кватернидина *- достоверность различий относительно контрольных данных; ** - достоверность различий относительно метопролола

Пороговую мощность кватернидин и изосорбида динитрат повышали достоверно, на фоне пропранолола наблюдалась лишь тенденция к ее увеличению. Тем не менее, разница в значениях данного показателя на фоне всех пре-

пиратов была статистически незначимой. Двойное произведение, зависящее от уровня АД и ЧСС, достоверно изменял лишь пропранолол (снижал на 22.80%), преимущественно, за счетурежения ЧСС.

Таким образом, антиангинальная активность кватернидина в общей группе больных ИБС сопоставима с эффективностью изосорбида динитрата и пропранолола, так как разница между значениями показателей ВЭМ проб на фоне наиболее активного изосорбида динитрата и наименее активного кватернидина оказалась статистически недостоверной.

D группе больных ИБС с проявившимся антиангинальным эффектом наиболее активным оказался пропранолол, а изосорбида динитрат проявил наименьшую эффективность. Антиангинальная активность исследуемого препарата кватернидина достоверно не отличалась от эффективности препаратов сравнения.

Суммируя полученные результаты, можно сделать вывод о наличии у кватернидина антиангинальной активности.

Отрицательное влияние ангиаритмиков на гемодинамику в ряде клинических ситуаций может представлять большую опасность, чем само нарушение ритма, для устранения которого назначался препарат. Поэтому клиницистам, назначая противоаритмические средства, зачастую приходится балансировать между эффективностью препаратов и безопасностью больного на фоне их приема. Следовательно, изучение влияния на кардиогемодинамику новых про-тивоаритмических средств является важным разделом в клинических испытаниях препаратов.

Как известно, для изучения кардиогемодинамики в настоящее время широко используется ультразвуковое сканирование сердца, которое по массиву полученных данных сопоставимо с инвазивными методами и, в отличие от последних, безопасно для больного (Аникин В.В., Курочкин A.A., 1999). Учитывая все вышесказанное, завершающим этапом клинических испытаний кватернидина мы запланировали изучение его влияния на параметры кардиогемодинамики методом эхокардиографии с использованием допплеровского режима в группе из 32 пациентов, страдающих ИБС. В зависимости от формы заболевания больные были распределены на 2 группы (первая группа включала 18 больных с острым инфарктом миокарда в первые сутки от начала заболевания, вторая - 14 человек со стабильной стенокардией напряжения и постинфарктным кардиосклерозом).

Результаты исследования влияния кватернидина на параметры центральной и периферической гемодинамики, глобальную и секторальную сократимость миокарда у больных с острой коронарной патологией сопоставлялись с изменениями кардиогемодинамики на фоне метопролола.

Изменения глобальной сократимости миокарда левого желудочка вызывали оба препарата, однако наблюдалась тенденция к большему угнетению регистрируемых параметров на фоне кватернидина. Кватернидин и метопролол снижали ударный объем соответственно на 5,0% и 9,1%, фракцию выброса - на 5,8% и 10,4% и систолический индекс - на 4,5% и 14,0%.

Периферический сосудистый тонус на фоне препаратов уменьшался примерно одинаково: динамика величин систолического и диастолического АД, общего периферического сопротивления сосудов на фоне кватернидина и мето-пролола составила 10,5% и 14,5%; 14,3% и 18,3%; 14,7% и 13,7% соответственно.

Следует отметить, что все статистически значимые изменения показателей кардиогемодинамики на фоне кватернидина были кратковременны (определялись через 5-15 мин после введения препарата и исчезали через 15-30 мин после введения), поэтому они не вносили существенных изменений в общую гемодинамическую картину.

В ходе исследования влияния препаратов на секторальную сократимость миокарда было выявлено достоверное увеличение амплитуды систолического смещения гипокинетических сегментов на фоне кватернидина. Мы предполагаем, что это улучшение сократимости ишемизированных сегментов было обусловлено повышением коронарного кровотока кватернидином, вследствие чего усиливалось кровоснабжение миокарда.

Компенсаторную гиперкинезию, а также систолическое смещение эуки-нетических сегментов миокарда оба препарата снижали примерно одинаково.

Влияние кватернидина на центральную и периферическую гемодинамику, глобальную сократимость и диастолическую функцию миокарда у больных с хронической формой ИБС сравнивалось с данными, полученными при введении обзидана. Для сопоставления кардиогемодинамических эффектов препаратов было сформировано 2 однородные группы больных с исходно сниженной фракцией выброса левого желудочка, нерестриктивным типом наполнения левого желудочка и клиническими признаками недостаточности кровообращения 1-И А стадии. Оценка действия кватернидина проводилась через 60 мин после введения, обзидана - через 40 мин.

Влияние препаратов на глобальную систолическую функцию левого желудочка было различным. Изменения параметров, отражающих ее состояние, на фоне кватернидина были малозначимы: отмечалось статистически недостоверное увеличение ударного объема и ударного индекса, обусловленное преимущественным возрастанием конечного диастолического объема. Остальные показатели (фракция выброса, % передне-заднего укорочения левого желудочка, скорость укорочения циркулярных волокон миокарда) практически не менялись. Обзидан оказывал значимое кардиодепрессивное действие: препарат в отличие от кватернидина достоверно угнетал все параметры, отражающие состояние глобальной систолической функции левого желудочка.

Влияние кватернидина на тонус сосудов было статистически недостовер-но.Препарат сравнения обзидан вызывал достоверное увеличение всех параметров, отражающих состояние периферического сосудистого тонуса.

Параметры, отражающие состояние диастолической функции левого желудочка на фоне кватернидина изменились статистически малозначимо. Обзидан вызывал положительное достоверное перераспределение параметров трансмитрапьного диастолического потока на 41,5%.

Таким образом, исследуемый препарат кватернидин у больных с хронической формой ИБС, сниженной фракцией выброса и нсрестриктивным типом наполнения левого желудочка оказывал малозначимое влияние на глобальную сократимость левого желудочка, диастолическую функцию и периферический сосудистый тонус, что дает возможность использовать его для подавления желудочковой аритмии, в том числе и у больных с недостаточностью кровообращения. Препарат сравнения обзидан оказывал значительное кардиодепрессивное действие и вызывал достоверное повышение периферического сосудистого тонуса. Динамика диастолической функции на фоне обзидана в вышесказанной группе больных была положительной.

Таким образом, проведенное исследование позволило из ряда четвертичных производных тримекаина выделить кватернидин, как наиболее перспективное соединение. Кватернидин обладает выраженной противоаритмической и противофибрилляторной активностью при аритмиях, возникающих в раннюю фазу экспериментального инфаркта миокарда у кошек и собак, а также при реперфузионных нарушениях ритма. Кватернидин также проявляет значительный противоаритмический эффект в позднюю стадию после окклюзии коронарной артерии у собак, превосходя препараты сравнения тримекаин, хинидин, пропранолон, ()Х-572 по длительности действия. Важной особенностью препарата является способность повышать порог фибрилляции желудочков и предупреждать катехоламиновые аритмии, отсутствие отрицательного ино-и дромотропного эффектов. Механизм противоаритмического действия кватернидина, по-видимому, обусловлен удлинением рефрактерного периода желудочков, т.к. избирательность антиаритмического действия и изменение рефрактерности совпадают на уровне желудочков.

Результаты наших исследований свидетельствуют, что кватернидин является высокоэффективным противоаритмическим средством. Наибольший интерес он представляет для лечения желудочковых аритмий, осложняющих острый период инфаркта миокарда. Достоинством кватернидина является длительность антиаритмического действия, гемодинамическая и гемостазиологическая безопасность, а также наличие антиангинального эффекта. Кватернидин уже выпускается ООО "Фармсинтез" (г. Санкт-Петербург). Полученные результаты позволяют полагать, что кватернидин не только расширяет арсенал отечественных противоаритмических средств, но и является новой ступенью совершенствования фармакотерапии желудочковых аритмий, осложняющих ИБС.

ВЫВОДЫ

1. Аммониевые производные тримекаина являются перспективным классом химических соединений для поиска веществ с противоаритмической и анти-фибрилляторной активностью, обладающих антиишемическим действием, гемодинамической безопасностью и длительным эффектом.

2. Кватернидин обладает выраженной противоаритмической и противофибрилляторной активностью при ранних ишемических нарушениях сердечного ритма, возникающих после окклюзии коронарной артерии у кошек и собак, а

также при реперфузионных аритмиях. Препарат повышает порог фибрилляции ишемизированной ткани желудочков миокарда кошек.

3. Кватернидин купирует нарушения сердечного ритма, возникающие в позднюю стадию экспериментального инфаркта миокарда у собак. При этом препарат превосходит хинидин, пропранолол и тримекаин по активности и длительности действия.

4. Кватернидин предупреждает наступление либо сокращает продолжительность желудочковой пароксизмалыюй адреналиновой тахикардии у собак с ишемизированным миокардом.

5. Кватернидин при экспериментальном инфаркте миокарда у собак снижает активность свертывающей системы крови, уменьшает агрегацию тромбоцитов, а у крыс уменьшает размеры зоны некроза миокарда. Препарат повышает объемную скорость коронарного кровотока у кошек.

6. Кватернидин в эксперименте существенно не влияет на автоматию синусового узла, сократительную и проводящую функции миокарда, рефрактер-ность предсердий, но удлиняет рефрактерность желудочков.

7. При клиническом исследовании кватернидин обнаружил высокую противо-аритмическую активность при желудочковых аритмиях, осложняющих ИБС, при этом по эффективности он превосходил лидокаин, пропранолол, соответствовал амиодарону. Активность препарата при нарушениях желудочкового ритма на фоне некоронарогенной патологии была ниже таковой при ИБС, а при предсердных нарушениях ритма отсутствовала.

8. Наибольшую антиаритмическую активность кватернидин проявляет при остром коронарном синдроме, эффективно предупреждая и купируя желудочковые нарушения ритма.

9. Кватеридин проявляет антиангинальные свойства, сопоставимые с эффектами изосорбида динитрата и пропранолола.

Ю.Кватернидин отличается гемодинамической безопасностью, а при инфаркте миокарда обладает способностью улучшать показатели сократительной функции ишемизированной зоны.

11.Использование кватернидин в кардиологии позволило совершенствовать фармакотерапию аритмий, осложняющих ИБС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Высокая антиаритмическая активность нового отечественного препарата кватернидина и отсутствие серьезных побочных эффектов позволяют рекомендовать его для купирования желудочковых нарушений ритма, осложняющих течение ИБС (острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, стабильная ' стенокардия напряжения).

2. Также рекомендуется применение кватернидина для профилактики желудочковых аритмий у больных в остром периоде инфаркта миокарда.

3. Кватернидин следует вводить внутривенно в дозе 1-1,5 мг/кг в 10-15 мл физиологического раствора в теченне 7-10 мин,а при наличии исходной гипотонии - внутривенно капельно в той же дозе.

4. Сердечная недостаточность 1-11 ФК по ^НА, артериальная гипотония, тахикардия и брадикардия (при ЧСС>48 ударов в мин) не являются противопоказаниями для назначения препарата.

5. Не рекомендуется использовать кватернидин при суправентрикуляр-ных нарушениях ритма в связи с отсутствием эффективности.

6. Рекомендуется дальнейшее углубленное исследование антифибрил-ляторной активности кватернидина прп экспериментальном инфаркте миокарда у собак с последующим клиническим изучением этого эффекта.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Пат. 2105554 Россия, МКИ6 А61К31/535, С070295/037. N-(2,4,6-триметилфенилкарбамоилметил)-М-аллилморфолиний бромид, проявляющее противоишемическое и антиаритмическое действие при ишемической болезни сердца и способ его получения / Л.Н. Сернов, Я.В.Костин, И.Я.Костина, В.Э.Олейников, Л.А.Шароварникова (Россия). Опубл. 27.02.98. Бюл. № 6. 5с.

2. Антиаритмические и гемодинамические эффекты кватернида. // Вестн. Морд, ун-та. - 1995. - № 2. - С. 44-48. (соавт. Я.В.Костин, Л.К.Федот-кина, В.В.Столярова, В.С.Слугин).

3. Противоаритмическая активность препаратов метаболического типа действия. // Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств: Сб.тез. 1-го съезда Рос. науч. о-ва фармакологов. - М., 1995. - С. 35.3. (соавт. В.П.Бапашов, Л.А.Балыкова, С.А.Спирина).

4. Противоаритмическая активность кватернидина (экспериментально-клиническое исследование). // Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств: Сб. тез. 1-го съезда Рос. науч. о-ва фармакологов. - М., 1995. - С. 204. (соавт. Я.В.Костин, Л.К.Федот-кина, В.В.Столярова, Н.Ю.Лещанкина).

5. Оптимизация противоаритмического действия тримекаина и его производного. // Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств: Сб. тез. 1-го съезда Рос. науч. о-ва фармакологов. - М., 1995. - С. 205. (соавт. Л.А.Балыкова, С.А.Спирина, О.П.Артюков).

6. Исследование влияния кватернидина на гемодинамику. // XXIV Ога-ревские чтения: Тез. докл. науч. конф. - Саранск, 1995. - ч. 2. С. 88-89. (соавт. В.В.Столярова).

7. Противоаритмическая активность кватернида при предсердных и желудочковых аритмиях. // XXIV Огаревские чтения: Тез. докл. науч.

конф. - Саранск, 1995. - ч. 2. С. 88-89. (соавт. В.В.Столярова, Л.К.Федоткина, Я.В.Костин).

8. Сравнительное исследование противоаритмической активности ква-тернида и ритмидазола. // XXIV Огаревские чтения: Тез. докл. науч. конф. - Саранск, 1995. - ч. 2. С. 94-100. (соавт. Л.К.Федоткина, Н.Ю.Лещанкина, В.В.Столярова).

9. Экспериментальное исследование противоаритмической активности кватернидина. // Человек и лекарство: Тез. докл. III Рос. нац. конгр. -М., 1996. - С. 29. (соавт. Я.В.Костин, Л.Н.Сернов, Н.Д.Волкова, К.В.Елькова, О.В.Слесарев).

Ю.Кватернидин - эффективное противоаритмическое средство в остром периоде инфаркта миокарда. // Человек и лекарство: Тез. докл. III Рос. нац. конгресса. - М., 1996. - С. 143. (соавт. Я.В.Костин, Л.К.Федоткина. В.В.Столярова, А.А.Котляров). 11 .Влияние некоторых антиаритмических препаратов на тромбоцитарный и плазменный гемостаз in vivo. // Вопросы мед-биол. наук. - Вып 2. -Саранск, 1997. - С. 82 -86. (соавт. И.В.Шулигина, Н.С.Русейкин. Я.В.Костин).

12.Влияние некоторых антиаритмических препаратов на плазменный гемостаз и функциональную активность тромбоцитов in vivo. // Вопросы мед.-биол. наук. - Вып. 3. - Саранск, 1998. - с. 70-75. (соавт. И.В.Шулигина, Н.С.Русейкин, В.А.Кузнецова).

13.Противоаритмическое действие и влияние на гемостаз кватернидина в острую фазу инфаркта миокарда.//' Человек и лекарство: Тез. докл. V Рос. нац. конгр. - М., 1998. - С. 578. (соавт. Я.В.Костин, И.В.Шулигина, Н.С.Русейкин, В.А.Кузнецова, Н.Д.Волкова).

14.Противофибрилляторная активность кватернидина. // XXVIII Огаревские чтения матер, научн. конф.: в 3 частях., ч.2. - Саранск, СВМО, 1999. - С. 128-129. (соавт. Н.Д.Волкова, Т.С.Васюнина).

15.Некоторые особенности противоаритмической активности кватернидина. // XXVIII Огаревские чтения матер, научн. конф.: в 3 частях., ч.2.

- Саранск, СВМО, 1999. - С. 132-133. (соавт. Т.С.Васюнина).

16.Антиаригмическая и антиангинальная активность кватернидина. // Вопросы мед-биол. наук. - Вып. 4. - Саранск, 1999. - С. 92-96. (соавт. Т.С.Васюнина).

17. Возможности холтеровской системы "ICAR" при оценке эффективности нового отечественного противоаритмического препарата кватернидина. // Вестн. аритмологии. - 2000. - том 17. - Тез. докл. Всерос. на-уч.-пракг. семинара "Совр. возм. холт. мониторирования", СПб., 2000.

- С. 45. (соавт. Я.В.Костин, Н.Н.Куликова, М.В.Шмырева). ^.Экспериментальное исследование противофибрилляторной и гемокоа-

гулирующен активности кватернидина при острой коронарной недостаточности. // Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения: Тез. докл. V Всерос. конф. - М., 2000. - С. 123-124.

19.Принципы рациональности в создании новых антиаригмических средств. // Рациональное использование лекарств: Тез. докл. Рос. науч. практ. конф. - Пермь, 2000. - С. 51-52. (соавт. Т.С.Васюнина).

20.Совершенствование фармакотерапии острого периода инфаркта миокарда. // Сборник научных трудов ученых Мордовского гос. университета им Н.П.Огарева. - Саранск, 2000. - С. 17-18.

21.Особенности противоаритмической активности кватернидина в острую фазу инфаркта миокарда. // Человек и лекарство: Тез. докл. VIII Рос. нац. конгр. - М., 2000. - с. 64. (соавт. Я.В.Костин, Н.Д.Волкова, В.А.Кузнецова, Г.Ф.Вдовина, Т.С.Васюнина).

22.Противоаритмическая активность кватернидина при желудочковых аритмиях ишемического генеза. // Рос. кард, журнал. - 2000. - № 3. - с. 53-55.

23.Противоаритмическая активность кватернидина при суправентрику-лярных и желудочковых нарушениях сердечного ритма//Вестн. арит-мологии. - 2000. - том. 15.-е. 173. (соавт. Я.В.Костин).

24.0стрые коронарные синдромы и желудочковые нарушения сердечного ритма. // Международный медицинский журнал. - 2000. - Т. 6. - № 2. -с. 17-20. (соавт. В.Э.Олейников, В.В.Туев, Я.В.Костин).

25.Влияние кватернидина на функциональную активность тромбоцитов и на плазменный гемостаз при экспериментальном инфаркте миокарда. // Человек и лекарство: Тез. докл. VIII Рос. нац. конгр. - М., 2000. - С. 426. (соавт. Н.С.Русейкин, И.В.Шулигина, Н.Д.Волкова, В.А.Кузнецова, Т.С.Васюнина).

26.К вопросу адекватности модели нарушений сердечного ритма, вызванной по Harris. Тез. докл. II Рос. конгр. по патофизиол. - М., 2000. - с 57. (соавт. Н.Д.Волкова, В.А.Кузнецова, И.В.Шулигина, Т.С.Антыгина).