Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Антиаритмическая активность кватернида (экспериментально-клиническое исследование)

г га

:) V • 1

»"- О

1 ^

На правах рукописи

СТОЛЯРОВА Вера Владимировна

АНТИАРИТМИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ КВАТЕРНИДА (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.00.25 - фармакология 14.00 06 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

КАЗАНЬ - 1996

Работа выполнена в Мордовском государственном университете имени Н.П.Огарева.

Научные руководители: доктор медицинских наук профессор ЯВ.Костин,

кандидат медицинских наук доцент Л.К.Федоткина

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор И.А.Студенцова,

доктор медицинских наук профессор В.Ф.Богоявленский Ведущее учреждение: Институт фармакологии РАМН, г. Москва

Защит.', состоится г. в ^ ¿¡[(рмш

на заседании диссертационного совета Д.084.29.03. Казанского государственного медицинского университета (420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49)

Автореферат разослан "___"_________ 1996 г.

С диссертацией можно ознакомится в научной библиотеке Казанского государственного медицинского университета (ул. Бутлерова, 49 Б).

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор Р.Х.Хафизьянова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Аритмии сердца являются наиболее частым осложнением сердечно-сосудистых заболеваний (Янушкевичюс З.И,., 1984,- Метелица В.И., 1987,- Дощицин В.Л., 1993). Нарушения ритма сердца, особенно желудочковые, серьезно отягощают состояние больного, в частности а острый период инфаркта миокарда, вследствие значительных гемопинашческих нарушений и приводят к развитию отека легких, кардиогенного шока, тромбоэмболических осложнений ( Сыркин Л.А., 1991,- Кушаковский М.С., 1992; Преображенский В.Д., 1994; Апперт Дж., Френсис Г., 1994; Cohen M.L., Lindsay В.D., 1995). Некоторые формы аритмий, наиболее опасная из которых фибрилляция желудочков, являются непосредственной причиной смерти (Мазур H.A., 1986; Кушаковский М.С., 1992).

Среди современных методов лечения аритмий наиболее доступным и широко применяемым является фармакотерапия (Дощицин В.П., 1993; Гопицин С.П., Повзнер A.B., Бокерия Л.А., 1994). В настоящее время применяется большое количество различных, противоарит-мических препаратов, однако они оказываются эффективными только в части случаев, так как каждый клинический вариант нарушения сердечного ритма обусловлен различными изменениями электрофизиологических параметров сердца (Шевченко Н.М., Гросу A.A., 1992,-Сметнев A.B. и соавт., 1993; Cohen M. L., Lindsay B.D., 1995). Кроме того, применение многих антиаритмических средств ограничено из-за негативных последствий, среди которых ведущее место занимают аритмогенное действие, а также отрицательные инотропный и дромотропный эффекты (Руда М.Я., Голицин С.П., 1994,- Дядык А.И.

И др., 1994; Вартош Л.Ф. И др., 1994; Sherif N., 1992; Aomine Mfsoyiro, Fukui Hisae, 1993) . В ряде клинических ситуаций отрицательный инотропный' эффект противоаритмических средств может представлять большую опасность, чем сама аритмия, по поводу которой назначается препарат (Метелица В.И., 1987; МазурН.А., 1988Сметнев A.C., . Шевченко Н.М., Гросу A.A., 1993; Дощииин В.П. и др., 1993). Кроме того, имеющиеся в настоящее время в клинике антиаритмики проявляют спабо выраженную антифибриллятор-ную активность или не обладают ею (Преображенский В.Д., 1994,-.Руда М. Я., 1994). В клинике широко применяются пидокзин и триме-каин, которые являются средством выбора для экстренного прекращения желудочковой тахикардии ипи гемодинамически значимой желудочковой »кстрасистолии, особенно п>)и остром инфаркте миокарда. Эти препараты оказывают выраженное противоаритмическое действие, а отрицательное инотропное действие отмечается только при высокой концентрации препаратов в сыворотке" (Cohen M.L., Lindsay B.D, 1995). Но, к сожалению, у этих средств очень малая продолжительность противоаритмического действия - 5-Ю мин и для поддержания терапевтического эффекта требуется постоянная внутривенная инфузия.

При изучении противоаритмической активности аммониевых солей пидокаина показано, что четвертичные аммониевые производные отличаются высокой антиаритмической активностью, длительным действием, отсутствием отрицательного влияния на сократительную и проводящую функцию сердца (Генденштейн Э.И., ЦыЬусов A.n., 1985,- Жукаускайте Л.Н. и др., 1981).

Настоящая экспериментально-клиническая работа является фрагментом исследования по созданию нового противоаритмического

средства, отличающегося высокой антиаритмической активностью, длительным эффектом и отсутствием отрицательного дромотропного и инотропного действия. Объектом исследования явилось четвертичное производное тримекаина, получившее название "кватернид".

Цепь работы

Основной целью настоящей работы явилось экспериментально-клиническое исследование противоаритмической активности четвертичного производного тримекаина - кватернида.

I

Основные задачи исследования

При выполнении данной работы в соответствии с поставленной цепью решались следующие задачи.

1. Исследование противоаритмического действия кватернида на модели желудочковых аритмий у собак в поздней стадии инфаркта миокарда и при ранних оккпюэионных и релерфузионных аритмиях у кошек.

2. Изучение влияния кватернида на электрофиэиопогические параметры сердца в эксперименте.

3. Определение противоаритмической активности кватернида у больных с желудочковыми и предсердными аритмиями, эффективной дозы препарата; продолжительности противоаритмического действия при однократном применении в сравнении с пидокаином и анаприпи-ном.

4. Исследование влияния кватернида на гемодинамику и сократительную способность миокарда.

Научная новизна

В работе представлены результаты впервые проведенных иссле" дований антиаритмической и противофибрилпяторной эффективности кватернида при аритмиях в поздней стадии инфаркта миокарда и на модели ранних оккпюзионных и реперфузионных аритмий у кошек,-изучено влияние кватернида и препаратов сравнения тримекаина и анаприлина на основные эпектрофизиопогические параметры сердца in vivo (на кошках), характеризующих автоматию, проводимость, рефрактерность и возбудимость.

На первом этапе клинических испытаний впервые исследована лротивоаритмическая активность кватернида,- установлена эффективная доза,- продолжительность терапевтического действия,- изучено влияние препарата на основные показатели гемодинамики, сократимость и проводящую функцию сердца при однократном применении у больных с различными заболеваниямипоказаны динамика субъективных признаков нарушений ритма, переносимость препаратов и побочные реакции.

Практическая ценность работы

Настоящая работа является фрагментом доклинического исследования и клинических испытаний нового лротивоаритмического средства - кватернида. Этот антиаритмик по своей эффективности и длительности действия превосходит препараты сравнения лидокаин, анаприлина, хинидин. Внедрение кватернида в медицинскую практику позволит совершенствовать фармакотерапию нарушений ритма сердечной деятельности.

Положения, выносимые на защиту

1. Четвертичное производное тримекаина - кватернид при экспериментальном исследовании проявил выраженное длительное проти-воаритмическое действие при нарушениях желудочкового ритма, вызванных ишемическим повреждением миокарда.

2. Клинические испытания подтвердили результаты экспериментальных исследований кватернида: препарат превосходит пидокаин и анаприлин по антиаритмической активности и длительности противо-аритмического действия при желудочковых аритмиях, осложняющих ишемическую болезнь сердца.

3. Кватернид не оказывает угнетающего влияния на гемодинамику, проводящую и сократительную функции сердца.

Апробаций работы

Материалы, представленные в диссертации, .докладывались на ежегодных Огаревских чтениях Мордовского госуниверситета (1993-1995 гг.), на I съезде Российского научного общества фармакологов (Волгоград, 1995 г).

Публикации

Материалы диссертации опубликованы в 6 работах.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы (1-я

глава), описания материала и методов исследования (2-я глава), изложения полученных экспериментальных (3-я глава) и клинических (4-5-я главы) данных, обсуждения результатов (6-я глава) и выводов. Работа изложена на 218 страницах и иллюстрирована 24 таблицами и 45 рисунками. Библиографический список содержит 279 названий, мз них 132 иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты выполнены на 36 собаках массой■ 6,0 - 20,о кг,-59 беспородных кошках массой 2,5 - 4,1 кг.

Все манипуляции, причиняющие боль, проводились под внутриб-рюшинным наркозом. Для этого использовали тиопентал-натрий или этаминап-натрий (50 мг/кг).

Для проведения первой фазы клинических испытаний в исследования были включены 60 бальных обоего пола в возрасте' от 16 до 72 лет, у которых аритмия являлась осложнением ишемической болезни сердца, в том числе острого инфаркта миокарда, ревматизма, кардиомиопатии, миокардиодистрофии. С учетом повторных введений мы имеем 76 случаев применения препарата.

В испытания включались больные с желудочковыми (II класса по классификации Wolf et Lown, 1971,- 1983) и предсердными аритмиями любого генеза. Критерием включения в испытания являлось наличие документального подтверждения аритмий.

На основании суточного мониторирования ЭКГ было выделено 2 группы больных: 1-я - 44 больных с желудочковыми аритмиями II-IVB класса и 2-я - 16 больных с предсердными аритмиями (пред-

серднап энстрасистопия и пароксизмы мерцательной аритмии).

Кватернид - четвертичное аммониевое производное тримекаина синтезирован в Каунасской медицинской академии П.Н. Жукаускайте и А.П. Станкявичус (1979).

Результаты исследования противоаритмической активности и других фармакологических эффектов-оценивали путем сравнения с' данными, полученными в аналогичных условиях испытания известных антиаритмиков - анаприлина, хинидина, тримекаина и пидокаина.

Для исследования противоаритмической и противофиЬрилпятор-ной активности кватернида и препаратов сравнения использовали следующие модели желудочковых аритмий: (

1) желудочковую аритмию у соЬак, возникающую в позднюю стадию инфаркта миокарда, вызванного перевязкой коронарной артерии (Harris D.S., 1950,- Генденштейн Э.И., Костин Я.В., 1976);

2) желудочковую аритмию у кошек, возникающую в раннюю стадию после высокой перевязки коронарной артерии и последующей ее реперфузии (Сторожук Б.Г., 1985,- Manning et al . , 1986).

С целью выяснения механизма действия препарата нами быпи проведены электрофизиопогические исследования in vivo на кошках (Костин Я.В. И др., 1993; Котляров А.А и др , 1Í93). Для ЭТОГО животным, наркотизированным тиопентап натрием, в миокард левого предгердия и левого желудочка с цепью проведения ^пектростимуля-ции устанавливали электроды. Электрокардиограмму регистрировали в трех стандартных отведениях и при помощи чреспищеводного апектрода записывали эпектрограммы предсердий, атриовентрикупяр-ного узла и желудочков. Определялись птазатели, характеризующие- автоматик) синусового узпа по длительности интервала РР и времени вое. с т.жовления синусового узпа,- время проведения волны

возбуждения по предсердиям, АВ-узлу и желудочкам по длительности Р, Ро, ОИЗ; рефрактерность по продолжительности эффективного рефрактерного периода предсердий, атриовентрикупярного узпа и желудочков,- возбудимость по' величине порога возбуждения предсердий и желудочков,- сократимость по длительности интервала ОТ. Измерения проводили до введения исследуемых препаратов и через 10 - 20, зо - 40 и 50- 60 минут после инъекции.

I Для клинической оценки противоаритмической активности, ско-

рости наступления и длительности противоаритмического эффекта кватернида нами использован аппарат "Лента - МТ»., позволяющий проводить динамическую электрокардиографию в течение 24 часов. Параллельно с Холтеровским мониторированием осуществляли контроль за ритмом сердца в течение 3-4 часов по кардиомонитору.

Для оценки влияния кватернида и препаратов сравнения на гемодинамику и сократительную" способность миокарда использовали метод интеграпьной реографии тела по М.И. Тишенко (1971 г). Ре-ограмму регистрировали до введения препарата, во время введения и через 5, Ю, 15, 30 и 60 минут.

Влияние кватернида на проводящую функцию сердца оценивали путем анализа интервалов ЭКГ в 12 отведениях до и через 60 минут после введения кватернида.

Кватернид вводили больным в дозе 0,5 - 1,5 мг/кг, начиная с 0,5 мг/кг. При отсутствии, стойкого противоаритмического эффекта дозу кватернида увеличивали по 1,0 - 1,5 мг/кг. Последующие инъекции осуществляли не ранее чем через 1-2 суток после введения первоначальной дозы.

Оценивались динамика субъективных признаков нарушения ритма, индивидуальная переносимость и побочные реакции.

Объективными критериями противоаритмической активности ква-тернида считали уменьшение числа желудочковых экстрасистоп на 70% и выше по сравнению с исходным уровнем, а также уменьшение класса желудочковой аритмии по классификации Wolf et Loven (1983 г) .

Результаты экспериментальных исследований были обработаны методами вариационной статистики.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Важное место в исследовании антиаритмической активности кватернида занимает его изучение на модели желудочковых аритмий у собак, возникающих в поздние сроки после окклюзии коронарной артерии по Harris (1950). Аритмия на этой модели отличается адекватностью к клинической патологии и сохраняется 2-3 суток, что позволяет оценить длительность противоаритмического эффекта исследуемого соединения (Генденштейн Э.И., Костин Я.В.,1976). Исследования кватернида и препаратов сравнения проводили через 1-2 суток после окклюзии коронарной артерии, когда сердечные сокращения имели преимущественно эктопическое происхождение. Все испытуемые препараты вводили внутривенно в дозах 5% от ЛД50, установленной для мышей при внутрибрюшинном введении. Антиаритмическую активность оценивали по степени подавления желудочковой экстрасистопии.

Во всех опытах внутривенное введение кватернида в дозе 2,2 мг/кг сопровождалось восстановлением синусового ритма). Следует отметить, что начало противоаритмического эффекта имеет двухфаз-

ное проявление. Первоначальное восстановление синусового ритма наблюдали сразу после внутривенного введения, который сохранялся в течение 5-7 минут, после чего аритмия возникала вновь. Стабильное противоаритмическое действие препарата (2-я фаза) возникает через 15-25 минут после введения соединения, выражается в полном подавлении аритмии и сохраняется в среднем 536+6 минут. При аналогичных условиях препараты сравнения анаприлин, хинидин и тримекаин подавляли эктрасистолию лишь на 30, 70 и 65% (рис.1) . При этом под действием тримекаина противоаритмический эффект сохранялся 1-5 минут, а хинидина - 19+2 минуты.

Таким образом, результаты исследования, проведенного на модели желудочковой аритмии у собак, возникающей при нарушении коронарного кровообращения, показали, что кватернид обладает высокой противоаритмической активностью и длительным действием, значительно превосходящим не только тримекаин, но и многие известные противоаритмические средства. По-видимому, это обусловлено

*

наличием дополнительного положительного заряда в его молекуле, позволяющего более прочно связываться с рецепторной площадкой ионных каналов кардиомиоцитов. Первоначальный противоаритмичес- * кий эффект препарата, вероятно, обусловлен блокирующим действием на. ионные каналы с наружной Стороны мембраны сердечной клетки в момент максимальной концентрации кватернида в межклеточной жидкости. Наличие положительного заряда в молекуле кватернида замедляет его проникновение через пипидную фазу кардиомиоцита, что, вероятно, и обусловливает возникновение 2-й фазы противоа-ритмиче.ского эффекта через 15-25 минут после введения препарата. Двухфазность противоаритмического действия характерна для многих соединений, имеющих в своей структуре четвертичный азот (Ходоров

Б.И., 1983; Гренадер А.К., 1987).

Известно, что наиболее частой причиной внезапной смерти является фибрилляция желудочков, особенно в острый период инфаркта миокарда (Сыркин A.A., 1991,- Дощицин В.Д., 1993,- Мазур H.A. и др., 1994). Поэтому представляют интерес результаты исследования антиаритмической и антифибрилпяторной активности кватернида на модели ранних оккппюзионных и реперфузионных аритмий у кошек. Эти нарушения ритма моделировали путем окклюзии передней нисходящей ветви левой коронарной артерии с последующей (через 30 минут) ее реперфузией.

В контрольной серии опытов на 15-й минуте после окклюзии коронарной артерии у 76% животных регистрировалась желудочковая экстрасистопия, а у 18% - фибрилляция желудочков. При реперфузии коронарной артерии у 12 животных из 15 была фибрилляция желудочков .

Для исследования действия кватернида было проведено 2 серии опытов, - отличающихся величиной применяемой дозы. Препарат вводили за 2 минуты до окклюзии коронарной артерии. В первой серии опытов доза составляла 2 мг/кг, а во второй - 4 мг/кг. Противоа-ритмическую и противофибрилляторную активность кватернида оценивали по способности соединений предупреждать фибрилляцию желудочков, желудочковую тахикардию и желудочковую экстрасистолию.

При применении кватернида в дозе 2 мг/кг. на 20.-й минуте после окклюзии коронарной артерии у 2 из 6 животных регистрировалась редкая одиночная желудочковая экстрасистопия. При ввепе-ния препарата в дозе 4 мг/кг во всех случая* Ьыпи предупреждены окклюзионные аритмии.

При реперфузии коронарной артерии у животных регистрировались редкие одиночные желудочковые экстрасистолы или короткие пароксизмы желудочковой тахикардии (з-и желудочковых комплексов) . Введение кватернида в дозах 2 и 4 иг/кг у всех животных предупреждало возникновение фибрилляции желудочков.

Результаты наших исследований свидетельствуют об антиаритмической и антифибрипляторной активности кватернида на данной модели аритмий. Препарат в исследуемых дозах предупреждал возникновение окклюзионных аритмий и достоверно уменьшал тяжесть реперфузионных, по сравнению с контрольной серией, и во всех случаях предупреждал фибрилляцию желудочков.

Влияние кватернида на основные эпектрофизиопогические параметры оценивали в сравнении с аналогичными показателями при введении тримекаина, анаприлина и в контрольной серии опытов, где животным внутривенно вводили физиологический раствор натрия хлорида.

В опытах выявлено, что кватернид, в отличие от своего предшественника тримекаина, влияние которого на эпектрофизиопогические параметры сердца определяется лишь увеличением интервала от, удлиняет эффективный рефрактерный период предсердий и жепудоч-ков. Изменение эффективного рефрактерного периода желудочков возникает через115 - 20 минут после введения препарата, а через несколько больший интервал времени - 50 минут, удлиняется эффективный рефрактерный период предсердий. На скорость проведения импульса по проводящей системе и автоматию синусового узла кватернид, в отличие от анаприлина, не влияет.

Таким образом, кватернид отличается от большинства извест-

ных антиаритмиков узконаправпенным воздействием на эпектрофизио-погинеские параметры сердечной мышцы. Это существенно уменьшает вероятность возникновения отрицательных хронотропного и дромот-ропного эффектов, что позволит ограничить количество противопоказаний к проведению антиаритмической терапии-у ряда больных.

В 80% случаев применения кватернида в дозе 1,0 - 1,5 мг/кг больные отмечали улучшение самочувствия: уменьшалась одышка, исчезали неприятные ощущения и боли в области сердца.

По данным Холгеровского иониторироваиия ЭКГ в 85% случаев кватернид оказывал стойкий противоаритмический эффект, причем у 56% больных зарегистрировано полное ' купирование желудочковой аритмии. Тогда как' при применении анаприпина антиаритмический ¿ффект' был достигнут в 62% случаев, из них у 37% регистрировалось полное купирование нарушений ритма, а при применении пидо-каина терапевтический эффект наблюдали у 75% больных, из них у 60% регистрировался полный антиаритмический эффект (рис. 1).

Противоаритмическое действие кватернида в условиях клинического применения, как и в эксперименте, имело двухфазное проявление. У 28% больных через з-ю минут после введения препарата отмечали кратковременное (в течение 3-7 минут) купирование желудочковой экстрасистолии, затем она возникала вновь, а с 20-35-й минуты от «ачала введения наблюдался стойкий противоаритмический эффект. Упругих больных отчетливая двухфазность отсутствовала, противоаритмическое действие регистрировалось через 3-35 минут после введения. 8 большинстве случаев начало противоаритмическо-го эффекта приходилось на ю-15-ю минуту после введения препарата .

ШШ 1 У777Л 2

Рис.1. Противоаритмическая активность анаприлина. лидокаи-на и тримекаина, кватернида:

1 - противоарит'мический эффект исследуемых препаратов при желудочковых аритмиях в поздней стадии инфаркта миокарда у собак.

2 - противоаритмический эффект исследуемых препаратов у больных с желудсчксйыми еритмчями.

Клинические испытания также подтвердили значительную продолжительность противоаритмического эффекта кватернида. В среднем он длился 7-8 часов; а в ряде случаев сохранялся в течение 15-17 часов. Противоаритмическое действие завершается восстановлением желудочковой аритмии до исходного уровня.

В 8 случаях применения кватернида из 60 противоаритмический эффект отсутствовал. Противоаритмический эффект не регистрировался или желудочковая экстрасистопия купировалась менее чем на 70% от исходной у 5 больных с миокардиодистрофией, которым препарат вводили, вероятно, в недостаточно эффективной дозе - 0,5 мг/кг (от дальнейшего участия в эксперименте больные отказались) , и у з больных с выраженной органической патологией - постинфарктным кардиосклерозом, постинфарктной аневризмой левого желудочка, длительным "аритмическим" анамнезом и тяжелой сопутствующей патологией.

Особый интерес для сравнительной оценки противоаритмической активности испытуемого препарата представляют наблюдения, где кватернид, анаприлин и лидокаин были использованы последовательно с интервалом не менее 1-2 суток.

Кватернид и анаприлин последовательно применялись у 8 больных. При применении последнего противоаритмический эффект наблюдался у 4 (50%) больных, из них у з был полный противоаритмический эффект. При применении кватернида в позе 1,5 мг/кг противоаритмическое действие регистрировалось у 7 (85%) больных из 8,, причем полное купирование желудочковой экстрасистопии было у 5 (62,5%).

Кватернид и пидокаин последовательно применялись у 5 боль-

ных. При введении кватернида в дозе 1,0 - 1,5 мг/кг во всех случаях проявлялось антиаритмическое действие, а в 40% достигалось 100% подавление желудочковой экстрасистопии, тогда как при применении лидокаина противоаритмический эффект был у 4 больных (80%) из них у з (60%) наблюдался полный противоаритмический эффект.

При анализе результатов клинических испытаний кватернида было отмечено, что препарат проявляет большую активность при аритмиях, осложняющих ишемическую болезнь сердца.

При применении кватернида у 24 больных ишемической болезнью сердца в 92% случаев наблюдали противоаритмический эффект, причем в 70% он был полный. При применении препарата у 19 больных с миокардиодистрофией, постмиокардитическим кардиосклерозом, ревматизмом антиаритмический эффект зарегистрирован в 74% случаев, а полное подавление желудочковой экстрасистопии отмечено у 42% больных.

Клинические испытания кватернида при предсердных нарушениях ритма проведены на 16 больных. Лишь в г случаях наблюдали терапевтический эффект. У этих больных ведущее место в генезе аритмии занимала ишемическая болезнь сердца.

Проведенные исследования свидетельствуют, что кватернид обладает слабой активностью при предсердных аритмиях. 06 этом же говорят результаты применения кватернида у 5 больных со сложными нарушениями ритма сердца. В этих случаях наблюдали подавление желудочковой аритмии на фоне сохраняющейся предсердной аритмии.

Таким образом, результаты проведенных клинических испытаний полностью подтвердили результаты экспериментальных исследований. Кватернид обладает выраженным длительным противоаритмическим действием, значительно превосходящим по этой характеристике препараты сравнения лидокаин и «анаприлин. Его антиаритмическое действие наиболее ярко проявляется при желудочковых аритмиях, осложняющих ишемическую болезнь сердца.

Большая эффективность кватернида при аритмиях, осложняющих ишемическую болезнь сердца, отмечена как на ишешческих моделях аритмий, так и в ходе клини-ческих испытаний. Можно предположить, что кватернид, имеющий постоянный положительный заряд, легче проникает в клетки через поврежденные гипоксией мембраны кардио-миоцитов и избирательно накапливается в ишемизированной зоне. Это препятствует потере внутриклеточного калия, являющегося основой для аритмогенных электрофизиологических сдвигов.

Через 15-20 минут после введения кватернида большинство больных отмечали легкую анестезию губ и языка, которая проходила через 15-40 минут. Случаев лекарственной непереносимости не было.

Влияние кватернида в дозе 1 мг/кг на гемодинамику оценивали в сравнении с лидокаином (юо мг) и обзиданом (5 мг) . Изменения основных параметров гемодинамики под влиянием исследуемых препаратов представлены на рис. 2.

Во время введения пидокаина и через 5-20 минут наблюдалось умеренное уменьшение (на 4-17%) ударного объема (УО), ударного индекса (УИ), артериального давления (АД), общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС), удельного периферического сопротивления сосудов (УПСС), работы левого желудочка (РПЖ), индек-

ММ < *

ж\\\\

1- лидошм, 2- обзидан, 3- кватернид

Рис.2. Влияние кватернида (1 мг/кг). лидокаина (100 мг) и обзидана (5 мг) на основные параметры гемодинамики;

1 - систолический индекс.

2 - минутный объем кровообращения.

3 - работа левого желудочка,

4 - общее периферическое сопротивление сосудов.

с а ударной работы левого желудочка |ИУРЛ)К). Увеличение минутного объема кровообращения (МОК) и систолического индекса (СИ) , регистрируемое при умеренно сниженных УО, ОПСС и АД, вероятно, обусловлено кратковременным увеличением частоты сердечных сокращений (ЧСС). Но-эти изменения, за исключением РПЖ, с 5-й по 60-ю минуту, были недостоверны (Р.о,05). Уменьшение РПЖ и снижение АД в большей степени обусловлено расширением сосудов, а не снижением сократительной активности миокарда.

Введение обзидана вызывало достоверное (Р^0,051 уменьшение ЧСС, УО, МОК, СИ, УИ, РПЖ и ИУРЛЖ. В большинстве случаев регистрировалось повышение ОПСС и УПСС, но эти изменения были недостоверны (Р>0,05). Перечисленные изменения наблюдали в течение всего времени регистрации, а наиболее выраженные - на 40-и минуте. Они составляли ю-30% от исходных значений. Полученные данные -уменьшение УО, УИ, РПЖ в сочетании с увеличением ОПСС на фоне умеренного снижения АЦ - свидетельствуют об отрицательном инот-ропном действии оЬэидана на сердечную мышцу, что ограничивает его применение в ряде клинических ситуации (Шевченко Н.М., Гросу Д.А., 1992; Белоусов Ю.Б. и др., 1993,- Цощицин В Д. и др. , li'M) . ■

• Введение кватернида «'опровождапоса незначительным (на 1-14%) уменьшением УО, УИ с j'i-и ' по 60 « минуту наблюдения Р РПЖ, ИУРПЖ - с начала введения в течение всего времени

наблюдения 'Р-<>,05>. Эти показатели достигали наименьшего значения на зо-бС-и минуте. Кроме того, регистриров.1 пось непродолжи тельное (во время введения препарата и а течение 5-10 минут not. пе его ОКОНЧАНИЯ снижение АД, ОПСС, УПСГ h.i 8-15% PcO.OS) и увеличение СИ п МОК на 6-1 .

Сократительную способность миокарда оценивали путем определения мощности левого желудочка и объемной скорости выброса (ОСВ). Наиболее значимое уменьшение ОСВ и мощности левого желудочка - на 5-15% - регистрировалось на 30-й минуте наблюдения, но все изменения были статистически недостоверны. Полученные при клинических испытаниях кватернида результаты по исследованию влияния препарата н> сократимость миокарда согласуются с данными, полученными ранее в экспериментах на животных (Костин Я.8., 1988)

Материалы наших свидетельствуют, что кватернид выгодно отличается от ряда известных противоаритмических средств, в том числе от препарата сравнения обзидана, отсутствием отрицательного влияния на гемодинамику и сократительную способность миокарда.- Изменения основных параметров гемодинамики и сократимости миокарда при применении кватернида' сопоставимы с изменениями, которые вызывает лицакаи«, являющийся препаратом выбора для купирования желудочковой аритмии в остром периоде инфаркта миокарда в связи с отсутствием'отрицательного инотропного воздействия (Кушаковский М.С., 1992,- Преображенский Д.В., 1994,- Дж. Алперт, Г. Френсис, 1994).

При оценке влияния кватернида не выявлено замедления преп-сердной, атриовентрикупярной и внутрижелудочковой проводимости. Кватернид 'отличается от ряда известных противоаритмических средств отсутствием угнетающего влияния на сократимость и проводимость миокарда, поэтому его применение возможно и у больных с сердечной недостаточностью, и в остром периоде инфаркта миокарда-'. .

выводы\

\

1. Кватернид обладает выраженной противоаритмической активностью при аритмиях, возникающих в позднюю стадию экспериментального инфаркта миокарда у собак и при окклюзии и реперфузии коронарной артерии у кошек. Он значительно превосходит препараты сравнения тримекаин, хинидин и анаприлин по длительности проти-воаритмического эффекта, который сохраняется до ю часов.

2. Электрофизиопогические исследования кватернида, проведенные на кошка^,, показали, что препарат не влияет на автоматию

I -

синусового узла и скорость проведения импульса по всем отделам сердца, повышает продолжительность эффективного рефрактерного периода желудочков и предсердий.

3. Результаты клинических испытаний кватернида в качестве нового противоаритмического средства свидетельствуют о высокой противоаритмической эффективности препарата при желудочковых аритмиях у больных ишемической болезнью сердца, кардиомиопатией, миокардиодистрофией различного генеза. По-^противоаритмической активности и длительности действия кватернид превосходит препараты сравнения пидокаин и анаприпин.

I

4. Противоаритмическое действие кватернида в условиях клинического применения, как и в эксперименте, имеет, двухфазное проявление. Первая фаза продолжительностью 5-7 минут возникает через 1-5 минут после введения препарата, затем аритмия возникает вновь. Вторая фаза появляется через 15-25 минут и характеризуется длительным стойким противоаритмическим эффектом.

5. Результаты экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют, что противоаритмическое действие кватернида на-

ибопее ярко проявляется при желудочковых аритмиях ишемического генеэа.

6. Кватернид не оказывает угнетающего влияния на гемодинамику, проводящую и сократительную функции миокарда.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На основании результатов экспериментальных и клинических исследований, показавших выраженную противоаритмйческую активность кватернида при желудочковых нарушениях ритма, испытуемый препарат можно рекомендовать в качестве эффективного противоа-ритмического средства дпя печения остро возникших желудочковых аритмий, осложняющих миокардит, ревматизм, миокардиодистрофию различного генеза, ишемическую болезнь сердца, в том числе острый инфаркт миокарда,

2. Кватернид, выгодно отпичающийся от известных противоа-ритмических средств отсутствием отрицательного инотропного и дромотропного действия, может быть использован дпя лечения аритмий у больных с недостаточностью кровообращения и с нарушениями проводящей функции сердца.

3. Рекомендуется дальнейшее углубленное исследование проти-воаритмической активности кватернида в качестве антиаритмического средства для профилактики аритмий, в том числе фибрилляции желудочков в остром периоде инфаркта миокарда.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Столярова В.В., Слугин В.С.Антифибрипляторная активность -кватернида в эксперименте //XXII Огаревские чтения: Тез. науч. КОНф,- Саранск; 1993.- С.147-148.

2. Костин Я.В., Федоткина П.К., Столярова В.В., Слугин B.C., Костина И.Я. Антиаритмические и гемодинамические эффекты кватернида //Вестн. Мордов'. ун-та. - 1995. - N2. - С.44-43.

3. Костин Я.В.,Федоткина Л.К., Столярова 8.В., Костина И.Я., Лещанкина Н.Ю. Противоаритмическая активность кватернида (экспериментально-клиническое исследование) //Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных'средств: Сб. тез. 1-го Съезда Российского науч. о-ва фармакологов. 9-13 окт. 1995 г. Волгоград, 1995,- С.204.

4. Столярова В.В., Костина И.Я. Исследование влияния кватернида на гемодинамику //xxiv Огаревские чтения: Тез. докл. науч. конф. - Саранск,- 1995.- С.88-89.

5. Столярова В.В., Костина И.Я., Федоткина П.К., Костин Я.В. Протиеоаритмическая активность кватернида при предсердных и желудочковых аритмиях //xxiv Огаревские чтения: Тез. докл. науч. конф. - Саранск; 1995. - С. 89-90.

6. Федоткина Л.К., Костина И.Я., Пещанкина Н.Ю.» Столярова В.В. Сравнительное исследование противоаритмической активности кватернида и ритмидазопа //XXIV Огаревские чтения: Тез. научной конференции,- Саранск,- Мордовский университет1995 . - С. 99-100.