Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Сравнительный анализ программ химиотерапии различной интенсивности в лечении острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей

005013328

БОЙЧЕНКО ЭЛЬМИРА ГОСМАНОВНА

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ПРОГРАММ ХИМИОТЕРАПИИ РАЗЛИЧНОЙ ИНТЕНСИВНОСТИ В ЛЕЧЕНИИ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА У ДЕТЕЙ

14.01.08 - педиатрия

14.01.21 - гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 2 гм? 2012

Москва 2012

005013328

Работа выполнена в ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Минздравсоцразвития России

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Карачунский Александр Исаакович Белогурова Маргарита Борисовна

Финогенова Наталья Анатольевна Маякова Светлана Александровна Бессмельцев Станислав Семенович

Ведущее учреждение:

ФГБУ «Гематологический научный центр» Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится 17 апреля 2012 г. в _ часов на заседании

Диссертационного Совета Д 208.050.01 в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздравсоцразвития России (117198, Москва, улица Саморы Машела, д. 1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева» Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан «_»_2012 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

В.М.Чернов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Программная химиотерапия в настоящее время является доминирующим подходом в лечении острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей. В 70-х годах XX века, благодаря разработке программы «тотальной терапии» (Pinkel D., 1971), группе специалистов Детского исследовательского госпиталя St. Jude (SJCRH, г. Мемфис, США) удалось достичь 50-процентной выживаемости (Bleyer W.A., 1978; Pinkel D. и Aur Rh.J.A., 1984; Pui C.-H., 1984). Дальнейший прогресс в лечении ОЛЛ был связан с определением его биологической гетерогенности, введением системы прогностических факторов и разработкой дифференцированных программ терапии для больных разных групп риска, с исследованиями в области фармакокинетики и интенсивным развитием сопроводительного лечения. Тем не менее, в течение последних трех десятилетий к стандартной химиотерапии ОЛЛ не было добавлено практически ни одного принципиально нового лекарственного средства, поэтому клинические исследования были сфокусированы на совершенствовании лечения ОЛЛ с использованием «старых» химиотерапевтических агентов и определении оптимальных терапевтических элементов, эффективных для различных групп риска (Gaynon P.S., 2000).

Исторически основным способом оптимизации лечения ОЛЛ у детей была постепенная интенсификация программ химиотерапии (XT) путем организации кооперированных групп и проведения мультицентровых клинических исследований. В 1970 г. руководителем отделения гематологии детской клиники Свободного Университета г. Западный Берлин профессором Riehm H.J. была выдвинута гипотеза о том, »по для максимального уничтожения опухолевых клеток необходима интенсивная программа лечения ОЛЛ наряду с развитием методов сопроводительной терапии и специальной организацией работы в клинике. На основе этой гипотезы был создан Берлинский протокол, главным отличием которого являлась интенсивная индукция ремиссии с целью быстрой редукции бластной популяции и предупреждения развития лекарственной резистентности. Полученные результаты (5-летняя бессобытийная выживаемость (EFS) составила 55%) привели к созданию кооперированной группы BFM (Берлин - Франкфурт-на-Майне - Мюнстер). Благодаря исследованиям группы BFM выживаемость детей с ОЛЛ к началу 80-х годов XX века достигла 70% (Riehm Н., Schellong G., Komhuber В., 1983).

В 1980 году в Германии (Winkler К., Janka-Schaub G.) была создана вторая исследовательская кооперированная группа для лечения ОЛЛ у детей (COALL, Гамбург). Главной идеей данного исследования также являлось наращивание интенсивности XT. Однако, в отличие от протокола BFM, введения L-аспарагиназы (L-ASP) с индукции были перенесены на более поздние этапы лечения с целью уменьшения токсичности в начальном

3

периоде; на постиндукционном этапе, вместо принципа непрерывного применения химиопрепаратов и введения высоких доз (5,0 г/м3) метотрексата (MTX), в протоколе COALL у всех больных предусматривалась терапия блоками с использованием ротирующихся комбинаций цитостатиков, включавших MTX в дозе 1,0 г/м2 и высокие дозы L-ASP и цитарабина. Несмотря на существенные различия в фазе интенсивной XT, результаты лечения по обоим протоколам оказались идентичными. Подобные исследования с целью оптимизации терапии для различных групп риска проводились и в других странах. Рандомизированные контролируемые клинические исследования стали мировым стандартом эффективной организации лечения детей, больных лейкемией и раком, поскольку они обеспечивали надёжный базис для оценки эффективности и безопасности терапии. Каждый из терапевтических протоколов ставил свои задачи, решение которых вливалось в общее международное течение по оптимизации лечения ОЛЛ.

Стратегия «риск-адаптированной» терапии позволила исследовательским группам в США (SJCRH, DFCI, CCG, POG) и странах Западной Европы (BFM, COALL, AIEOP, DCLSG, UKALL, FRALLE, CLCG, NOPHO) к концу 90-х годов XX века довести уровень 5-летней EFS при ОЛЛ у детей до 75 - 80% и продемонстрировала принципиальную излечимость этого заболевания (Pui С.-Н., 2000; Sallan S., 2000; Camitta В., 2000; Schrappe М., 2000; Janka-Schaub G., 2000; Masera G., 2000; Kamps W., 2000).

Вместе с тем, многие элементы высокодозной химиотерапии, основанные на гипотезе кинетики опухолевой клетки и лекарственной резистентности (Goldie J.H., Coldman A.J., 1982), вводились эмпирически и не проверялись в мультицентровых контролируемых клинических исследованиях. Нередко в программы XT вносилось одновременно несколько изменений, поэтому клиническая значимость некоторых компонентов лечения до сих пор остается неясной. Развитие современной концепции терапии ОЛЛ у детей заключается не только в повышении показателей выживаемости, но и в улучшении качества жизни этих больных, в том числе, за счет уменьшения непосредственных и отдаленных эффектов химиотерапии и краниального облучения. Это требует дальнейшего поиска путей снижения токсичности XT посредством более тщательной стратификации пациентов на группы риска и уменьшения цитостатической и лучевой нагрузки у пациентов низкой и промежуточной групп риска. Таким образом, проблема оптимизации терапии ОЛЛ, наиболее частой патологии в структуре опухолевых заболеваний детского возраста (Кисляк Н.С., 1966; Кошель И.В., 1971; Курмашов В.И., 1981; Румянцев А.Г., 1983; Маякова С.А., 1986), является чрезвычайно актуальной.

В России к началу 90-х годов XX века не существовало программного лечения ОЛЛ. По данным ведущих клиник бывшего Советского Союза 5-летняя общая выживаемость

больных не превышала 20%, а 10-летняя - 7%; при этом показатель летальности от осложнений терапии достигал 15% (Махонова Л.А., 1973; Алексеев H.A., Воронцов И.М., 1979; Румянцев А.Г., 1983; Кисляк Н.С., 1989).

С целью улучшения результатов лечения ОЛЛ у детей с 1991 г. во многих российских центрах детской гематологии/онкологии началось внедрение западных протоколов (Румянцев А.Г., Самочатова Е.В., 1991, 1994) и, в первую очередь, протокола ALL-BFM 90. В Санкт-Петербурге, благодаря сотрудничеству с Гамбургской университетской клиникой, с 1992 г. под руководством профессора G.Janka-Schaub стал применяться протокол COALL-92. Для использования в условиях российских клиник, не имевших опыта проведения интенсивной ХТ, в оригинальные протоколы были внесены модификации, направленные на снижение токсичности. Тем не менее, проведение интенсивной химиотерапии неизбежно сопровождалось высоким уровнем токсических осложнений, который влиял на показатели выживаемости (Карачунский А.И., von Stackelberg А., Мякова Н.В., 1995, 2007; Бойченко Э.Г., Лившиц М.С., 2003,2005).

Для решения этой проблемы в 1991 году совместно с профессором G.Henze (Берлин, Шарите) была создана первая российская программа ОЛЛ-Москва-Берлин 91. Данный протокол был разработан на основе опыта ведущих кооперированных исследовательских групп по проблемам лечения ОЛЛ у детей (BFM, DCI.SG и DFCI) и использовал только те терапевтические элементы, эффективность которых была доказана в рандомизированных исследованиях и которые позволили отказаться от применения высокодозной химиотерапии.

Таким образом, с 1991 г. в детских онкогематологических клиниках Москвы и Санкт-Петербурга применялись режимы химиотерапии ОЛЛ различной интенсивности, а именно: протоколы с интенсивной химиотерапией (ALL-BFM90m, PECO 92 и COALL-Санкт-Петербург 92) и неинтенсивные протоколы группы Москва-Берлин. В результате этого за последние 20 лет был накоплен большой клинический опыт.

Для того, чтобы установить оптимальную стратегию программной терапии ОЛЛ у детей в России и определить пути снижения токсичности ХТ без ущерба для окончательных результатов лечения, мы решили объединить сведения о больных из Москвы и Санкт-Петербурга в единую базу данных и провести детальную сравнительную оценку различных режимов химиотерапии.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения ОЛЛ у детей в России путем выбора оптимальной концепции терапии на основании сравнительного анализа долгосрочных результатов применения 5 протоколов химиотерапии.

Задачи исследования

1. Сравнить результаты терапии и провести анализ выживаемости по протоколам ALL-BFM 90m (BFM), ALL-MB 91 (MB 91), ALL-MB 2002 (MB 2002), РЕСО-92 (PECO) и COALL-Санкт-Петербург 92 (COALL) в Москве и Санкт-Петербурге.

2. Провести анализ влияния прогностических факторов на эффективность программной химиотерапии.

3. Изучить влияние различных программ лечения на эффективность профилактики нейролейкемии.

4. Провести сравнительный анализ инициальных характеристик пациентов, получивших лечение по разным программам химиотерапии.

5. Изучить частоту и причины летальных исходов терапии по протоколам BFM, MB 91, MB 2002, PECO и COALL.

6. Сопоставить результаты терапии по протоколам BFM, MB 91, MB 2002, PECO и COALL в Москве и Санкт-Петербурге у пациентов различных групп риска, универсально определенных в соответствии с критериями Национального Института Рака Америки (NCI).

7. Сопоставить клинические характеристики и ассоциированные с ними исходы терапии ОЛЛ.

8. Проанализировать рецидивы ОЛЛ по частоте, срокам возникновения и локализации в зависимости от инициального лечения.

9. Сравнить эффективность терапии ОЛЛ у детей в Санкт-Петербурге по протоколам PECO и COALL.

10. Оценить влияние отдельных терапевтических элементов протоколов на конечные результаты терапии ОЛЛ у детей.

Научная новизна

Впервые на основании анализа применения 5 различных режимов химиотерапии в онкогематологических отделениях Москвы и Санкт-Петербурга за продолжительный период времени показано, что режимы с разной интенсивностью полихимиотерапии могут быть одинаково эффективны™: для протоколов BFM, MB 91, MB 2002 и COALL показатели EFS (72±3%, 73±3%, 78±2% и 70±3%, соответственно, n.s.), RFS (78±3%, 81±3%, 81±2% и 76±3%, соответственно, n.s.) и OS (78±3%, 78±3%, 80±2% и 78±3%, соответственно, n.s.) статистически значимо не различались.

Впервые продемонстрирована близкая клиническая эффективность протоколов MB 2002 и COALL: в общих группах пациентов pEFS оказалась равной (78%). Наряду с этим, для протокола MB 2002, по сравнению с COALL, выявлен ряд преимуществ в отношении отдельных клинических подгрупп пациентов: с инициальным уровнем лейкоцитов от 25,Ох 109/л до 50,Ох 109/л (76±7% по сравнению 41±9%, р = 0,006), с первичной нейролейкемией (65±9% по сравнению 30±14%, р < 0,001) и с исходным размером селезенки менее 4 см от края реберной дуги (83±3% по сравнению 70±4%, р = 0,007).

Впервые на основании сравнительного анализа результатов лечения по 5 протоколам показана более высокая клиническая эффективность протокола MB 2002 в отдельных подгруппах: у пациентов с Т-ОЛЛ в отношении EFS (81±7%) [BFM (50±9%, р = 0,007), MB 91 (54±10%, р = 0,023), PECO (47±8%, р = 0,004), COALL (54±9%, р = 0,018)] и OS (91 ±5%) [BFM (54±9%, р = 0,001), MB 91 (54±10%, р = 0,003), PECO (54±8%, р = 0,001), COALL (59±9%, р = 0,008)]; у пацпеитов HRG-NCI в отношении EFS (75±4%) [BFM (62±5%, р = 0,021), MB 91 (69±5%, n.s.), PECO (53±5%, р = 0,001), COALL (62±5%, р = 0,021)] и OS (85±3%) [BFM (6б±5%, р = 0,003), MB 91 (70±5%, р = 0,015), PECO (60±5%, р < 0,001), COALL (72±4%, р = 0,012)]; у мальчиков в отношении OS (89±2%) [BFM (72±4%, р = 0,009), MB 91 (76±4%, n.s.), PECO (67±4%, р < 0,001), COALL (78±4%, р = 0,037)]; у пацпеитов с исходным гпперлейкоцитозом в отношении OS (78±7°/ó) [BFM (42±9%, р = 0,006), m 91 (64±10%, ils.), PECO (23±9%, p < 0,001), COALL (60±I 1%, p = 0,054].

Впервые на основании сравнительного анализа разных терапевтических стратегий ЦНС-направленной терапии и кумулятивного риска (CIR) ЦНС рецидива на 5 протоколах показана возможность снижения токсичности профилактической ЦНС-напраатенной терапии путем замены краниального облучения на интенсивную интратекальную терапию у большинства пациентов с ОЛЛ. На протоколе COALL, несмотря на снижение пропорции облученных пациентов до 20%, CIR изолированного нейрорецидива составил 1,35±0,05% по сравнению с 1,89±0,0б% на протоколе BFM (доля облученных 60%), 2,90±0,08% на протоколе PECO (доля облученных 40%), 3,52±0,08% на протоколе MB 91 и 4,72±0,08% на протоколе MB 2002 (в обоих протоколах MB доля облученных составляла 25%) (рмвгоог. coall = 0,039, p mb2002-bfm = 0,029).

Впервые получены результата сравнения 5 программ химиотерапии ОЛЛ по фазам лечения, использованным химиопрепаратам и их суммарным дозам с сопоставлением клинической эффективности разных протоколов. Для протокола PECO продемонстрирован статистически значимо более низкий показатель EFS (60±3%) по сравнению с протоколами BFM (72±3%, р = 0,010), MB 91 (73±3%, р = 0,008), MB 2002 (78±2%, р < 0,001) и COALL (70±3%, р = 0,049), при максимальном показателе кумулятивного риска рецидива (CIR

32,6±0,2% по сравнению с 20,9±0,2% в группе BFM, р = 0,008; 17,0±0,2% в группе MB 91, р <

0.001. 18,4±0,2% в группе MB 2002, р = 0,002 и 22,0 ±0,2% в группе COALL, р = 0,027). В ходе сравнительного анализа протоколов PECO и COALL, близких по дизайну и критериям стратификации на группы риска, обосновано предположение, что к значимому снижению выживаемости на протоколе PECO привело отсутствие б-МП на этапе ранней постремиссионной терапии.

Впервые на основании мультифакторного анализа, наряду с исходным лейкоцитозом (р < 0,001), возрастом (р = 0,024) и размером селезенки (р = 0,028), определена самостоятельная прогностическая значимость суммарной дозы 6-МП (р = 0,004) для долгосрочных результатов лечения ОЛЛ у детей.

Научно - практическая значимость

Практическая значимость работы состоит в том, что проведенный анализ окончательных результатов лечения ОЛЛ у детей по протоколам BFM, MB 91, MB 2002, PECO и COALL позволяет научно обосновать и рекомендовать в качестве оптимальной стратегии первичной терапии ОЛЛ у детей в России протокол ОЛЛ-Москва-Берлин.

Показана одинаковая клиническая эффективность протоколов MB 2002 и COALL; при этом протокол MB 2002 имеет ряд преимуществ лечебного и организационного плана, что делает данный протокол хорошо воспроизводимым, менее токсичным и дает возможность применять его в большинстве онкогематологических клиник России.

Показана целесообразность более точных критериев для стратификации пациентов в группу стандартного риска на протоколе Москва-Берлин, для чего рекомендуется приблизить пороговый уровень инициального лейкоцитоза к критерию, принятому в протоколе COALL.

Обоснована необходимость повышения эффективности консервативной ЦНС-направленной терапии на протоколе Москва-Берлин посредством введения дополнительных люмбальных пункций в режимы постиндукционной терапии пациентов SRG и ImRG.

Положения, выносимые на защиту

1. Сравнительная оценка эффективности различных программ химиотерапии ОЛЛ у детей показывает, что режимы с разной интенсивностью проводимой химиотерапии могут быть одинаково эффективными.

2. Такие параметры, как суммарная доза б-меркаптопурина, исходный лейкоцитоз, возраст и размер селезенки являются независимыми факторами прогноза эффективности лечения ОЛЛ у детей.

3. Раннее начало и непрерывность использования б-меркаптопурина в постиндукционном периоде имеет универсальное значение для терапевтической эффективности программ химиотерапии.

4. В целях терапевтической безопасности введение L-аспарагиназы может быть перенесено с индукции на более поздние этапы лечения без снижения окончательных результатов химиотерапии.

5. Усиление профилактики нейролейкемии путем увеличения кратности эндолюмбальных введений препаратов, в том числе на этапе поддерживающей терапии, позволяет отказаться от облучения ЦНС у большинства пациентов с OJIJI.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практику специализированных гематологических отделений педиатрических лечебных учреждений России. Учитывая результаты проведенного исследования, детские онкогематологические клиники Санкт-Петербурга перешли на новую версию протокола Москва-Берлин (протокол ALL-MB 2008) при лечении OJIJI у детей и вступили в состав общероссийской мультицентровой кооперированной группы Москва-Берлин.

Материалы диссертации используются в лекциях и на практических занятиях для постдипломной подготовки педиатров, гематологов и детских онкологов на кафедре гематологии и трансплантологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П.Павлова.

По теме диссертации опубликовано 37 работ, в том числе 16 в научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК РФ, и в 7 зарубежных журналах.

Материалы и основные положения работы доложены на International symposium Acute Leukemias X Biology and Treatment strategies (Munich, Germany, февраль 2004); VII Рабочем совещании руководителей отделений (центров) детской гематологии и онкологии РФ (Москва, ноябрь 2006); Международном симпозиуме, посвященном 15-летию сотрудничества между медицинскими университетами Санкт-Петербурга и Гамбурга (Hamburg, Germany, июнь 2007); IV Съезде детских онкологов РФ с международным участием «Настоящее и будущее детской онкологии» (Москва, июнь 2008); XI Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской онкологии и гематологии» (Минск, ноябрь 2008); IV Международном конгрессе по клеточной терапии (Санкт-Петербург, сентябрь 2009); X Рабочем совещании руководителей отделений (центров) детской гематологии и онкологии РФ (Москва, ноябрь 2009); I Межрегиональном совещании Национального общества детских гематологов и онкологов

(НОДГО) (Москва, май 2010); 42th Congress of the International Society of Pédiatrie Oncology (SIOP) (Boston, USA, сентябрь 2010); International symposium Acute Leukemias XIII Biology and Treatment stratégies (Munich, Germany, февраль 2011); Всероссийской научно-практической конференции ((Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, июль 2011); V Международном симпозиуме «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток», посвященном памяти Р.М. Горбачевой (Санкт-Петербург, сентябрь 2011); 1-й научно-практической конференции детских онкологов Северо-Западного региона России ((Инновационные технологии в детской онкологии: достижения и перспективы развития» (Санкт-Петербург, октябрь 2011); Научно практической конференции ((Рациональная фармакотерапия в педиатрии» (Санкт-Петербург, октябрь 2011).

Апробацпя диссертации

Апробация диссертации проведена 09.06.2011 на совместной научно-практической конференции сотрудников клинических и лабораторных отделов ФГБУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития России и отделений Российской детской клинической больницы (РДКБ).

Структура п объем дпссертацпп

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 5 глав, посвященных результатам собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, приложений, списка

литературы и сокращений. Материал диссертации изложен в одном томе на _

страницах машинописного текста, содержит_таблиц и_рисунков. Библиография

включает_источников отечественной и_источников иностранной литературы.

Работа выполнена в ФГБУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития России (директор - член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор А.Г.Румянцев) на базе 5 педиатрических отделений онкологии-гематологии Москвы и Санкт-Петербурга: 2 отделений Республиканской Детской Клинической Больницы г. Москвы [отделения онкогематологии №2 (зав. отделением Карачунский А.И., Литвинов Д.В.) и онкогематологии №3 (зав. отделением Жесткова Н.М., Тюкалова Н.Р., Мякова Н.В.)], отделения гематологии Морозовской детской клинической больницы г. Москвы (зав. отделением Тимаков А.М., Кондратчик К.Л.), отделения химиотерапии лейкозов Детской городской больницы №1 г. Санкт-Петербурга (зав. отделением Петрова Э.М., Бойченко Э.Г.) и отделения детской онкологии и гематологии Городской клинической больницы № 31 г. Санкт-Петербурга (зав. отделением Белогурова М.Б.).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Пациенты

В настоящем исследовании проанализированы данные о первичных больных с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) в возрасте до 18 лет, получивших лечение в отделениях онкологии-гематологии Санкт-Петербурга и Москвы за период времени с 01.01.1993 по 01.01.2007 гг. В анализ включен 1191 пациент. К категорш! первичных отнесены пациенты, которые либо не получали химиотерапии до начала специфического лечения, либо лечились преднизолоном продолжительностью не более 7 дней (такая терапия приравнивалась к циторедуктивной предварительной фазе); диагноз ОЛЛ в этом случае был подтверждён данными цитохимии и иммунофенотипирования.

Критерии включения в исследование. Пациенты включались в исследование, если они соответствовали следующим условиям:

■ Возраст на момент постановки диагноза - от 0 до 18 лет.

■ Регистрация больного в период с 01.01.1993 по 01.01.2007 гг.

■ Диагноз ОЛЛ установлен на основании клинических данных, анализов периферической крови, результатов морфологического, цитохимического и иммунологического исследований клеток костного мозга.

■ Наличие информированного согласия родителей (опекунов) пациента на лечение. Больные не включались в исследование, если был верен хотя бы один из перечисленных

ниже признаков:

■ ОЛЛ - вторая злокачественная опухоль.

■ В-ОЛ (пациенты с морфологическим вариантом FAB L3 и иммунофенотипом зрелых В-клеток).

■ Тяжелое сопутствующее заболевание, не позволяющее проводить химиотерапию по протоколу (тожественные пороки развития, тяжелый порок сердца, болезнь Дауна, болезни обмена веществ и др.).

■ Отклонения от протокола, не обусловленные побочными действиями лечения и/или осложнениями течения заболевания.

■ Смерть до начала терапии по протоколу.

■ Отказ родителей от терапии по протоколу.

■ Отнесение пациента к категории «не ответившего на терапию» (non-responder). План анализа

В рамках поводимого исследования в клиниках Москвы и Санкт-Петербурга для лечения ОЛЛ использовались 5 протоколов: ALL-BFM 90m (BFM), ОЛЛ-Москва-Берлин 91

(MB 91), ОЛЛ-Москва-Берлин 2002 (MB 2002), PECO 92 (PECO) и COALL-Санкт-Петербург92 (COALL). Смена терапевтических протоколов происходила в клиниках-участницах исследования в разное время: протокол PECO был завершён в декабре 1998 г. и с 01.01.1999 г. заменен протоколом COALL, а протоколы BFM и MB 91 продолжали использоваться до 18.04.2002 г., когда на смену им пришла вторая версия протокола Москва-Берлин - MB 2002.

Для максимально корректного анализа было принято решение провести сравнение групп пациентов дифференцированно:

1. Сравнить между собой группы больных, зарегистрированных в рамках определенных протоколов за одинаковые промежутки времени. Для этого результаты терапии были проанализированы за два временных промежутка, в течение которых имело место одновременное проведение протоколов: I период с 01.01.1993 по 01.01.1999 года (лечение по протоколам BFM, MB 91 и PECO) и II период с 18.04.2002 по 01.01.2007 (лечение по протоколам MB 2002 и COALL). Дополнительно был проведен анализ динамики эффективности терапии по протоколу COALL, для которого группа пациентов COALL была разделена на 2 части (основная группа [18.04.2002 -01.01.2007 гг.] и группа исторического контроля [01.01.1999 - 18.04.2002 гг.]).

2. Сравнить между собой полные группы больных, зарегистрированных в рамках определенных протоколов за весь период данного исследования (01.01.1993 -01.01.2007 гг.) для того, чтобы подтвердить полученные на вышеуказанных выборках закономерности.

3. Проанализировать эффективность терапии ОЛЛ у детей в Санкт-Петербурге. Клинические группы, проанализированные в данной работе:

1. В анализ результатов лечения по модифицированному протоколу ALL-BFM 90 (BFM) были включены пациенты, получившие лечение в соответствии с данным протоколом за период с 01.01.1993 по 18.04.2002 гг. в 3 отделениях г. Москвы. Всего таких больных было 234. В сравнительный анализ за первый период времени (01.01.1993 -01.01.1999 гг.) включено 149 пациентов.

2. В анализ результатов лечения по протоколу ALL-MB91 (MB 91) были включены пациенты, получившие лечение в соответствии с данным протоколом за период с 01.01.1993 по 18.04.2002 гт. в 3 отделениях г. Москвы. Всего таких больных было 227. В сравнительный анализ за первый период времени (01.01.1993 - 01.01.1999 гг.) включено 130 пациентов.

3. В анализ результатов лечения по протоколу ALL-MB 2002 (MB 2002) были включены пациенты, получившие лечение в соответствии с данным протоколом за период с

18.04.2002 - 01.01.2007 гг. в 3 отделениях г. Москвы. Всего таких больных было 292. Все они включены в сравнительный анализ за второй период времени (18.04.2002 -01.01.2007 гг.).

4. В анализ результатов лечения по протоколу РЕСО-92 (PECO) были включены пациенты, получившие лечение в соответствии с данным протоколом за период с 01.01.1993 по 01.01.1999 гг. в 2 отделениях г. Санкт-Петербурга. Всего таких больных было 214. Все они включены в сравнительный анализ за первый период времени (01.01.1993-01.01.1999 гг.).

5. В анализ результатов лечения по протоколу COALL-Санкт-Петербург 92 (COALL) были включены пациенты, получившие лечение в соответствии с данным протоколом за период с 01.01.1999 по 01.01.2007 гг. в 2 отделениях г. Санкт-Петербурга. Всего таких больных было 224. В сравнительный анализ за второй период времени (18.04.2002 - 01.01.2007 гг.) включено 126 пациентов (основная фаза исследования). Для анализа динамики эффективности терапии по протоколу COALL проанализированы 98 больных, пролеченных с 01.01.1999 по 18.04.2002 гг.

Диагностика и определение событий

Всем больным при установлении диагноза проводилось стандартное клиническое и лабораторное обследование. Диагностика OJIJI проводилась во всех случаях путем цитологического и цитохимического исследований мазков костного мозга с морфологической оценкой согласно FAB-классификации. Критерии диагноза ОЛЛ соответствовали международным, были одинаковыми для отделений Москвы и Санкт-Петербурга и заключались в следующем:

1. Наличие характерных клинических симптомов острого лейкоза (гепато-спленомегалия, лимфаденопатия, признаки геморрагического синдрома) и изменений в гемограмме (анемия, тромбоцитопения, лимфоцитоз, недифференцированные клетки).

2. Наличие в костном мозге более 25% бластных клеток L1 и L2 морфологии по FAB-классификации с проведением цитохимических реакций.

3. Иммунофенотип лейкемии устанашшвали методом непрямой иммунофлуоресценции (в Москве данный метод использовался до 1994 г., Санкт-Петербурге - до 1999 г.) и проточной цитометрни.

4. Кариотипирование проводили в соответствии с международной номенклатурой хромосом человека.

5. Поражение ЦНС (нейролейкемию) диагностировали при наличии несомненных лимфобластов в цитопрепарате и цитозе цереброспинальной жидкости > 5/мм3; в

случаях энцефалитической формы нейролейкемии диагноз устанавливали на основании очаговой неврологической симптоматики и характерных изменений на МРТ-граммах;

б. Тестикулярное поражение диагностировали клинически на основании увеличения размеров одного или обоих яичек без признаков воспаления.

Костномозговая ремиссия считалась достигнутой при наличии в костномозговом пункте < 5% бластных клеток, при полиморфной цитологической картине и достаточной ядерности костного мозга, нормальном анализе крови и отсутствии экстрамедуллярных проявлений лейкемии.

Ранняя смерть или смерть в индукции определялась как летальный исход в течение преднизолоновой профазы и терапии индукции, до начала консолидации.

Смертью в состоянии ремиссии считали смерть, наступившую по разным причинам после достижения костномозговой ремиссии. Смерть в ремиссии констатировалась у детей, погибших от различных причин при отсутствии признаков лейкоза.

Понятие рефрактерное™ к терапии различалось на разных протоколах. Рефрактерными к терапии (non-responders) считались пациенты, не достигшие ремиссии на 36 день терапии индукции по программе MB 91 и на 33 день по программе BFM.

В протоколе MB 2002 рефрактерным к терапии считался больной, если у него не удавалось достичь костномозговой ремиссии после проведения терапии индукции и первых трёх блоков высокодозной терапии; отсутствие ремиссии в костном мозге на 36 день от начала терапии (по окончании терапии индукции) рассматривалось как поздний ответ на инициальную терапию (late response) и было основанием для перевода в группу высокого риска.

В протоколах PECO и COALL к категории non-responders относились пациенты, не достигшие ремиссии на день 56 (после проведения индукции и двух блоков интенсивной химиотерапии для высокого риска); пациенты, не достигшие ремиссии по окончании этапа индукции (день 28), относились к категории late-responders.

Для корректности сравнения за первый промежуток времени пациенты группы PECO, не ответившие терапию индукции, вместе с пациентами групп BFM и MB 91 были отнесены к категории не ответивших на терапию (non-responders). В дальнейшем, при проведении сравнительного анализа между пациентами групп MB 2002 - COALL и PECO - COALL, ответ на терапию оценивался в соответствии с исходными требованиями протоколов.

Универсальные критерии стратификации на группы риска Национального Института Рака Америки (NCI; 1993): к группе стандартного риска (SRG-NCI) относились

пациенты в возрасте от 1 до 9 лет, с исходным лейкоцитозом менее 50,0*109/л и В-динейным иммунофенотипом. Остальные пациенты относились к группе высокого риска (HRG-NCI).

Изолированный костномозговой рецидив регистрировали в случае появления 25% и более бластов в костном мозге без признаков экстрамедуллярной лейкемической инфильтрации после ранее достигнутой ремиссии.

Комбинированный костномозговой рецидив диагностировался в случаях с доказанной экстрамедуллярной лейкемической инфильтрацией при наличии более 5% лимфобластов в костном мозге.

Изолированный экстрамедуллярпый рецидив регистрировали при наличии клинических экстрамедуллярных прояшгений лейкемии и отсутствии лейкемической инфильтрации в костном мозге (<5% лимфобластов). Нейрорецидив диагностировали при содержании минимум 5 лейкоцитов в 1 мкл ликвора и достоверном наличии лимфобластов. Тестикулярный рецидив устанавливали клинически и подтверждали биопсией пораженного и контрлатерального яичка.

По срокам возникновения выделяли 3 группы рецидивов: очень ранние, возникшие в течение 18 месяцев от постановки первичного диагноза ОЛЛ, ранние, развившиеся после 18 месяцев от установления диагноза ОЛЛ и до истечения б месяцев от момента окончания терапии первой линии (между 18 и 30 месяцами от начала химиотерапии), и поздние, возникающие через 6 и более месяцев после окончания терапии первой линии.

Вторая опухоль - развитие второго онкологического заболевания после окончания химиотерапии по поводу ОЛЛ.

Пациент считался выбывшим из-под наблюдения (Lost to follow up - LFU) при отсутствии информации о нем более года.

Программы терапии ОЛЛ у детей

Протокол ALL-BFM 90m (BFM). Модификация протокола, по сравнению с оригинальным протоколом ALL-BFM 90, заключалась в изменении дозы и режима введения метотрексата (MTX) в протоколе М: вместо 24-часовой инфузии MTX в дозе 5,0 г/м2 использовался метотрексат в дозе 1,0 г/м2, вводимый посредством 36-часовой инфузии.

Стратификация на ¿руппы риска. Протокол BFM предусматривал распределение пациентов на три группы риска: группа стандартного риска (SRG), группа среднего риска (MRG) и группа высокого риска (HRG) (табл.1).

Группы рпска Критерии

Группа стандартного риска (51Ш) Необходимо выполнение всех критериев:

■ Риск-фактор ИР < 0,8 (определялся по номограмме); - Количество властных клеток в периферической крови на 8-ой тень от начала терапии преднизолоном < 1000/шш ; - Не-Т-линейный иммунологический вариант и/или отсутствие поражения средостения; - Отсутствие инициального поражения ЦНС.

Группа среднего риска (МЕШ) Достаточно одного критерия в отдельности:

•ар >0,8; ■ Т- линейный иммунологический вариант и/или поражение средостения; ■ Инициальное поражение ЦНС; - Количество бластных клеток в периферической крови на 8-ой день от начала терапии преднизолоном < 1000/шш .

Группа высокого риска (НЯй) Достаточно одного критерия в отдельности:

■ Количество бластных клеток в периферической крови на 8-ой тень от начала терапии преднизолоном > 1000/тш ; ■ Отсутствие ремиссии на 33 сутки от начала терапии индукции; - Транслокация 1(9,22) и/или ВСЯ-АВЬ рекомбинация

Протокол ALL-MB91 (MB 91). Дизайн протокола и критерии распределения пациентов на группы риска были разработаны в II - III 1991 года в Берлине совместно с профессором G. Henze - руководителем детского отделения онкологии/гематологии Университетской клиники им. R.Virchov, Свободного университета Западного Берлина (в настоящее время клиника Шарите Университета им. братьев Gumboldt).

Стратификация на группы риска. Программа MB 91 предусматривала распределение пациентов на две группы риска: группу стандартного риска и группу риска (табл. 2).

Таблица 2. Стратификация на группы риска на протоколе MB 91

Группы риска Критерии

Группа стандартного риска (SRG) Необходимо выполнение всех критериев: • исходный лейкоцитоз менее 50,0 х 109/л; ■ возраст более 1 года; ■ нет инициального поражения ЦНС; ■ не-Т-линейный иммунологический вариант и/или отсутствие увеличения средостения.

Группа риска (RG) Достаточно одного критерия в отдельности:

■ исходный лейкоцитоз более 50,0 х 109/л; ■ возраст менее 1 года; ■ инициальное поражение ЦНС; -Т-линейный вариант ОЛЛ и/или увеличение средостения.

Протокол ALL-MB 2002 (MB 20021. В основном дизайн протокола MB 2002 не отличался от терапевтического плана предыдущей версии протокола. По сравнению с протоколом MB 91, в протокол MB 2002 были внесены следующие элементы:

■ изменение критериев стратификации на группы риска и выделение группы высокого риска;

■ тестирование различных режимов стероидной терапии на этапе индукции в отношении терапевтической эффективности и токсичности;

■ сопоставление разных режимов дозирования L-аспарагиназы (5000 ЕД/м2 по сравнению с 10 000 ЕД/м2) в фазе консолидации у пациентов стандартной группы риска;

■ сравнение эффективности высокодозного метотрексата (2 г/м2 за 24 часа, 1 раз в 2 недели) и метотрексата в низкой дозе (30 мг/м2, 1 раз в неделю) у больных промежуточной группы риска на этапе 1-ой консолидации.

Стратификация па группы риска. Протокол MB 2002 предусматривал распределение пациентов на три группы риска: группу стандартного риска (SRG), группу промежуточного риска (ImRG) и группу высокого риска (HRG) (табл.3).

Таблица 3. Стратификация на группы риска на протоколе MB 2002

Группы риска Критерии

Группа стандартного риска (SRG) Необходимо выполнение всех критериев:

- Инициальный лейкоцитоз < 50,0х 109/л - Отсутствие поражения ЦНС ■ Возраст старше 1 года - Не-Т-клеточный фенотип • Отсутствие поражения средостения - Отсутствие транслокаций 1 (4; 11) и/или 1 (9;22) - Достижение ремиссии на 36 день терапии

Группа промежуточного риска (ImRG) ■ Отсутствие транслокаций 1 (4; И) и/или 1 (9;22) ■ Достижение ремиссии на 36 день терапии И наличие хотя бы одного из следующих критериев: • Инициальный лейкоцитоз > 50,0* 109/л • Поражение ЦНС • Т-ОЛЛ и/или поражение средостения • Возраст младше 1 года

Группа высокого риска (HRG) Достаточно одного критерия: - Наличие транслокаций 1 (4;11) и/или 1 (9;22) ■ Отсутствие ремиссии на 36 день терапии

Протокол РЕСО-92 (PECOV Дизайн протокола и критерии распределения пациентов на группы риска были разработаны в 1992 году под руководством профессора Университетской клиники детской гематологи и онкологии г. Гамбурга G.Janka-Schaub. Протокол PECO был создан на основе программы немецкой кооперативной исследовательской группы по

лечению ОЛЛ у детей COALL-92. По сравнению с оригинальным, в протоколе PECO были приняты следующие изменения:

■ отмена четвертого введения МТХ (1,0 г/м2) в протоколе для высокого риска (HR);

■ снижение дозы L- аспарагиназы с 45000 ЕД/м2 до 25000 ЕД/м2;

■ замена комбинации вумона с штарабином на L- аспарагиназу;

■ снижение разовой дозы цитарабина в фазе консолидации с 3,0 до 2,0 г/м2;

■ отмена 6-меркаптопурина (б-МП) на этапе консолидации у пациентов группы HR;

■ укорочение этапа реиндукции за счет отмены введения циклофосфамида с цитарабином;

• отмена интратекальных введений метотрексата (МТХ) на поддерживающей терапии у детей группы низкого риска (LR). Стратификация на группы риска. Протокол PECO предусматривал распределение пациентов на 2 группы: низкого (low risk, LR) и высокого (high risk, HR) риска (табл.4).

Таблица 4. Стратификация на группы риска на протоколе PECO

Группы рпска Критерии

Группа низкого риска (LR) - исходный уровень лейкоцитов < 25^0 х107л - отсутствие инициального вовлечения средостения и/или ЦНС - не-Т-клеточный иммунологический вариант • отсутствие филадельфийской хромосомы • достигнута костномозговая ремиссия на 28 день от начала терапии индукции.

Группа высокого риска (HR) Достаточно одного признака: ■ исходный уровень лейкоцитов >25,0 х109/л ■ инициальное вовлечение средостения и/или ЦНС ■ Т-клеточный иммунологический вариант ■ филадельфийская хромосома р (9;22)] • отсутствие костномозговой ремиссии на 28 день от начала герапии индукции.

Протокол COALL-Санкт-Петербург 92 (COALL). Протокол COALL явился второй программой терапии ОЛЛ у детей, созданной на базе немецкого протокола COALL-92, который стал использоваться с 01.01.1999. В терапевтический план протокола COALL, по сравнению с PECO, были добавлены следующие терапевтические элементы: • для пациентов группы LR была усилена терапия реиндукции;

■ терапия детей группы HR была усилена добавлением б-МП и одного дополнительного введения МТХ на этапе консолидации и удлинением этапа реиндукции;

■ были внесены коррекции в ЦНС-направленную терапию: редуцированы показания к проведению профилактического краниального облучения, а так же его доза;

необлученные пациента обеих групп риска на этапе поддерживающей терапии получали дополнительные люмбальные пункции. Стратификация на группы риска. Протокол СОАЬЬ предусматривал распределение пациентов на две группы: группу низкого (ГЛ<) и труппу высокого (Ш) риска (табл. 5).

Таблица 5. Критерии стратификации на группы риска на протоколе COALL

Группы риска Критерии

Группа низкого риска 0*) • исходный уровень лейкоцитов < 25,0х109/л; ■ отсутствует инициальное вовлечение средостения и/или ЦНС; - отсутствует рге-рге-В и Т-клеточный иммунофенотип; ■ возраст пациента от 1 до 10 лет; - отсутствуют хромосомные аберрации К9;22), 1(4; 11); • достигнута костномозговая ремиссия на 2В день от начала терапии индукции.

Группа высокого риска (НЬ) Достаточно одного признака: ■ исходный уровень лейкоцитов > 25,0х109/л; ■ инициальное вовлечение средостения и/или ЦНС; ■ рге-рге-В и Т-клеточный иммунологический вариант; ■ возраст пациента >10 лет или менее 1 года; ■ выявление 1 (9;22) или 1(4; 11); • отсутствие костномозговой ремиссии на 28 день от начала терапии индукции.

Общая продолжительность лечения в соответствии со всеми анализируемыми протоколами составила два года от начала специфической терапии.

Лечебные планы анализируемых протоколов детально сопоставлены по фазам терапии в отношении доз, комбинаций и сроков введения химиопрепаратов в подглаве «Сравнительный анализ дизайнов протоколов BFM, MB 91, MB 2002, PECO и COALL».

Статистический анализ

Для выполнения анализа результатов исследования сведения о пациентах были сведены в единую базу данных, созданную на основе программы Microsoft Access 2003 и Microsoft Excell 2003. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программ Microsoft Access, Paradox, Prizma Graphpad версии 3.0 (GraphPad Software Inc, Сан-Диего, США), STATISTICA 6.0 (Statsoft Inc, Талса, США).

База данных для статистической обработки была «заморожена» 01.06.2009. Результаты терапии ОЛЛ оценивали по числу пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия (ПР), количеству ранних смертей, рецидивов, летальных исходов в ПР и числу пациентов, находящихся в продолжительной ПР (ППР), а так же по показателям общей (overall survival -OS), бессобытийной (Event-Free Survival - EFS), безрецидивной (Relapse-Free Survival - RFS)

выживаемости, рассчитанным по методу Каплана-Майера. Для сравнения кривых выживаемости использовали непараметрический log-rank критерий. Выживаемость рассчитывалась от даты диагностики ОЛЛ до даты наступления события или даты последнего контакта с пациентом. При оценке EFS событиями считались: смерть в индукции, смерть в ремиссии, рецидив, вторая опухоль, рефрактерностъ к терапии (non-response). У пациентов, не достигших ремиссии, за дату события была принята дата диагноза. При оценке RFS учитывались только те пациенты, которые достигли ремиссии, и событием считалась только регистрация рецидива ОЛЛ. Анализ OS в качестве события учитывал только смерть в результате всех возможных причин.

Оценку кумулятивных рисков развития рецидивов (CIR) проводили согласно методике J.Kalbfleisch, R.Prentice, в среде R. Для сравнения рисков использовали метод Грея.

Оценивался уровень достоверности р, разлитая считали статистически значимыми при р < 0,05. При сравнении групп пациентов по категориальным признакам использовался критерий х2- Для вычисления значимости различий долей (процентов) использовали метод углового преобразования Фишера.

Многофакторый анализ проводился методом регрессии по D.Cox.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Результаты лечения ОЛЛ у детей в Москве и Санкт-Петербурге за I период (01.01.1993 - 01.01.1999 гг.)

В анализ результатов терапии ОЛЛ за первый период включено 149 пациентов, получивших лечение по протоколу BFM, 130 пациентов, пролеченных по протоколу MB 91, и 214 пациентов - по протоколу PECO. Не было обнаружено значимых различий между больными, получавшими программы BFM, MB 91 и PECO по возрасту, инициальному лейкоцитозу и поражению ЦНС. Тем не менее, в группе PECO было больше мальчиков (р = 0,005bfm-peco и р = 0,003мв91-ресо), пациентов с Т-клеточными формами ОЛЛ (р = 0.043Bfm-ресо и р = 0,035mb9i-peco) и исходной спленомегалией больше 4 см от края реберной дуги (р = 0,037МВ91_ресо).

Для стратификации на группы риска в анализируемых протоколах использовались комбинации различных прогностических факторов, которые представлены в табл. 6.

На основании принятых критериев стратификации в исследовании BFM к группе стандартного риска (SRG) были отнесены 44 (30%), к группе промежуточного риска (ImRG) - 91 (61%) и к группе высокого риска (HRG) - 14 (9%) пациентов; в исследованиях MB 91 и PECO к группе стандартного риска (SRG) были отнесены 100 (77%) и 69 (55%) больных, а к группе высокого риска (HRG) 30 (23%) и 89 (42%) пациентов, соответственно. Результаты

лечения для пациентов в зависимости от применявшегося режима химиотерапии представлены в табл. 7.

Таблица 6. Стратификация на группы риска на протоколах BFM, МВ 91 и PECO

SRG ImRG IIRG

Признак BFM МВ 91 PECO BFM BFM МВ 91 PECO

Инициальный лейкоцитоз RF<0,8 <50000 <25000 RF>0,8 _2 >50000 >25000

Органомегалия RF<0,8 _! ! RF>0,8 _2 _2

Иммунофенотип non-T поп-Т non-T T-cell — T-cell T-cell

Возраст - >1 года - - — <1 года _5

Поражение ЦНС Нет Нет Нет да - да да

1(4;11) - - - - - - _2

1(9:22) Нет Нет Нет нет Да да да

Ответ на 8 день: бласты в крови <1000/мкл _2 _2 _2 >1000/ыкл _2 _2

Ремиссия на 28/36 д. Да Да Да да нет _3 нет

стратификации в группы промежуточного и высокого риска должен выполняться хотя бы один из указанных критериев

2" знак прочерка (-) означает, что данный фактор в данном протоколе не используется как критерий для стратификации в данную группу риска

3 'в протоколе МВ 91 отсутствие ремиссии на 36 день индукции означало не группу высокого риска, а расценивалось как событие (non-responder)

Показатель летальности в индукции оказался практически одинаковым, составив для пациентов BFM, МВ 91 и PECO 2,7%, 3,1% и 3,3%, соответственно. Полной ремиссии по окончании индукции достигли 91,5% - 96,7% пациентов. Показатель летальности в состоянии ремиссии также достоверно не различался на протоколах BFM, МВ91 и PECO: 3,6%, 1,5% и 4,2%, соответственно.

На протоколе PECO отмечено достоверно более высокое количество рецидивов, которые были зарегистрированы у 32% больных, по сравнению с 17% - 18% на протоколах МВ 91 и BFM, что явилось основной причиной более низких результатов лечения. Анализ структуры рецидивов показал, что у больных PECO имело место больше изолированных костномозговых рецидивов (19,2% против 13,4% на протоколе BFM (n.s.) и 9,2% на протоколе МВ91, р=0,014), а так же изолированных и комбинированных тестикулярных рецидивов (6,6% по протоколу PECO против 1,3% по протоколу BFM, р=0,018, и 1,5% по протоколу МВ91, р=0,035). При анализе структуры рецидивов в зависимости от времени возникновения статистически значимых рахличий обнаружено не было.

Таблица 7. Результаты лечения пациентов на протоколах BFM, ОЛЛ-МВ-91 и PECO

В FM MB 91 PECO

п % п % п % Р

Протокольные пяцпенты 149 100 130 100 214 100

Смерть в нндукцин 4 2,7 4 3,1 7 3,3 n.s.

Non responilers 1 0,7 7 5,4 0 0 0,027Вш-мв 0,001р£со-мв

Полная ремиссия 144 96,6 119 91,5 207 96,7 0,076bfm-mb 0,046ресо-мв

Смерть в ремиссии 5 3,6 2 1,5 9 4,2 n.s.

Рецидивы (всего) 27 18,1 22 16,9 68 31,8 0,004Bfm-ресо 0,002мв- peco

к 3 КМ1 20 13,4 12 9,2 41 19,2 0,014мв- peco

i ЦНС2 1 0,7 5 3,8 6 2,8 n.s.3

ü о ч Яички 0 0 0 0 4 1,9 n.s.

Другие 0 0 1 0,8 2 0,9 n.s.

КМ и ЦНС 3 2,0 2 1,5 2 0,9 n.s.

КМ и яички 2 1,3 2 1,5 10 4,7 n.s.

КМ и другое 1 0,7 0 0 1 0,5 n.s.

Вторая опухоль 1 0,7 0 0 0 0 n.s.

LFU 4 2,7 1 0,8 9 4,2 n.s.

Полная продолжительная ремиссия 107 71,8 94 72,3 121 56,5 0,004BfM. peco 0,004MB-peco

' КМ - костный мозг 2" ЦНС - центральная нервная система 3 "п.в. - различия статистически не значимы

При минимальном сроке наблюдения более 10 лет в полной продолжительной ремиссии находятся 107 пациентов (71,8%), получивших лечение по протоколу BFM, 94 больных (72,3%), лечившихся по программе MB 91, и 121 больной (56,5%, р=0,004), получивший лечение по протоколу PECO.

Показатель бессобытийной выживаемости (EFS) оказался для больных, лечившихся по протоколу PECO, достоверно ниже, чем для больных, получавших лечение по протоколу BFM (р=0,006) и протоколу MB 91 (р=0,024), составив 60+3%, 74±4% и 73+4%, соответственно (рис.1). При этом различий по EFS между режимами химиотерапии BFM и MB 91 обнаружено не было.

100 ~ 90

5»

й 70 а " 60 л

5 50

8. зо «Ü

Ш 20 10

ш

—ALL-BFM 90т:л-НЭ, 107 a ППР(7№4%) --ALL-MB91: л=130, 94 a ППР (73%±4%) .....PECO 92: п=214.121 в ППР (60%i3%)

Рвпл-ГЕСО * 0,0056 Ртгсса • 0,0239 Регыя • 0,7253

100

90

¡Í м

О

0 70

а

. 60

ь 50

О

X Í 40

0 а 30

а

О 20

10

0

—ALL-BFM90ш: №149,116MBU(S№4«) --ALI-MB 91: п=130,100««вы(781й4%) -РЕСОЙ л=2Н,135*ива|70%±3%)

Pntso' Pmsa " 0,12ä4 Ргия •

00

2.5 5.0

125 15.0 17.5

0.0 2.5 5.0

7J 10.0 125 15.0 17.5 ГОДЫ

75 10.0 Годы

Рисунок 1. Выживаемость больных на протоколах BFM, MB 91 и PECO. А: Бессобытийная (EFS); В: Общая (OS).

В табл. 8 представлен анализ бессобытийной выживаемости в зависимости от инициальных клинических характеристик пациентов. Во всех подгруппах пациентов показатель EFS при лечении по протоколу PECO оказался ниже, чем по протоколам BFM и MB 91. При этом наиболее значимые различия по EFS были получены у мальчиков, среди больных в возрастной группе от 1 года до 10 лет, в подгруппе с инициальным гиперлейкоцитозом (лейкоцитозом более 100,0* 109/л), у больных с не-Т клеточным иммунофенотипом и у пациентов с увеличением селезёнки более 4 см от края реберной дуги.

Результаты лечения ОЛЛ у детей в Москве п Санкт-Петербурге за II период (18.04.2002 - 01.01.2007 гг.)

В анализ результатов терапии ОЛЛ за второй период включено 292 пациента, пролеченных по протоколу MB 2002, и 126 пациентов, получивших лечение по протоколу COALL (основная фаза исследования). Не было обнаружено статистически значимых различий между больными, получавшими терапию в соответствии с протоколами MB 2002 и COALL, по полу, инициальному лейкоцитозу, иммунофенотипу и инициальному поражению ЦНС, за исключением преобладания в группе MB 2002 детей возрастной категории от 1 до 10 лет (р=0,040) и с инициальной спленомегалией > + 4 см от края реберной дуги (р= 0,020), а в группе COALL - детей возрастной категории старше 10 лет (р = 0,010). Критерии стратификации на группы риска представлены в табл. 9.

На основании принятых критериев стратификации 183 (63%) пациента в исследовании MB 2002 были отнесены к группе стандартного риска (SRG), 94 (32%) больных - к группе промежуточного риска (ImRG) и 15 (5%) пациентов - к группе высокого риска (HRG). В

исследовании СОА1Х 57 (45%) пациентов были отнесены к группе низкого риска (1Л) и 69 (55%) пациентов - к группе высокого риска (ГШ.).

Таблица 8. Исходы терапии на протоколах BFM, МВ 91 и PECO

Фак-гор Количество пациентов EFS (%)

BFM MB9I PECO Рфвшер BFM MB91 PECO Plog-Ríiik

Всего 149 130 214 - 74±4 73±4 60±3 0,006BHM.pECO 0,024MB-PECO

Группы риска 44 100 125 - 86±5 73±4 68±4 -

¡тИО (ВРМ) 91 - - 76±5 - - -

Н1Ю 14 30 89 - 29±12 73±8 49±5 -

Пол Мальчики 76 64 141 0,005ВЕМ-РГСО 0,003мВ-РЕГО 70±5 70t6 56±4 0,067Mb_peco 0,068bfm-peco

Девочки 73 66 73 n.s. 79±5 76±5 68±5 n.s.

Возраст < 1 года 2 - 2 n.s. - - - ■

>1 года и < 10 лет 117 102 167 n.s. 75±4 76±4 62±4 0,030BFM-PEO? 0,020MB-PECO

> Шлет 30 28 45 n.s. 70±8 61±9 52±8 n.s.

Инициальный лейкоаи тоз, тыс'мкд < 10 80 65 116 n.s. 84±4 72±6 70±4 0,09bfm.MB, 0.027BfM.reco

> 10 и< 50 44 44 58 n.s. 72±7 75±7 60±6 n.s.

>50и< 100 8 9 19 n.s. 63±17 67±16 47±11 n.s.

> 100 17 12 21 n.s. 4I±12 75±I3 15±8 0,079BFM-PECO 0,0035ffl.PECO

ЦНС Нет поражения 136 120 208 n.s. 74±4 72±4 60±3 0,012вгм.рссО 0,044mb-peco

Есть поражение 10 10 6 n.s. 70±14 80±13 50¿20 n.s.

Иммуно фенотип Не-Т-ОЛЛ 115 103 144 76±4 72±4 64±4 0,034вш.ресо

Т-ОЛЛ 18 15 43 0,043BFM-PECO 0,035MB-PECO 61±11 67±12 47±8 n.s.

Селезён ка <4 см 95 93 129 78±4 75±5 66±4 0,078BFM-PECO

>4 см 54 37 85 0,037wb.peco 69±6 67±8 51±6 0,038bfm.peco

Таблица 9. Критерии стратификации на группы риска на протоколах МВ 2002 и СОА1_Т

Стандартный/низкий риск1 Промежуточный риск1 Высокий риск1

Протокол МВ 2002 СОЛИ МВ 2002 МВ 2002 СОА1А

Инициальный лейкоцитоз <50000 <25000 >50 000 >25000

Иммунофено-тип поп-Т-ОЛЛ поп-Т-ОЛЛ Т-ОЛЛ рге-рге-В-и Т-ОЛЛ

Возраст >1 года < 10 лет < 1 года > 10 лет

Поражение ЦНС Нет Нет Да Да

Вовлечение средостения Нет Нет Да Да

tC4.ll) Нет Нет Нет Да Да

1(9;22) Нет Нет Нет Да Да

Ремиссия на 28/36 день Да Да Да Нет Нет

' для стратификации в группу стандартного риска должны выполняться все критерии, а для стратификации в группы промежуточного и высокого риска должен выполняться хотя бы один из перечисленных

Из табл. 10, демонстрирующей результаты лечения по программам МВ 2002 и СОА1Х, следует, что летальность в индукции, рефрактерность к терапии, уровень достижения ремиссии и общий уровень рецидивов были абсолютно одинаковыми в обеих группах. В то же время установлены статистически значимые различия: в группе пациентов СОА1Х показатель смерти в ремиссии превышал таковой в группе МВ 2002 (р=0,036), а в исследовании МВ 2002 количество изолированных ЦНС рецидивов было выше, чем у больных группы СОА1Х (р=0,046).

Анализ рецидивов по группам риска показал, что на протоколе МВ 2002 они распределились равномерно: рецидивы развились у 14,8% пациентов группы стандартного риска (27/183), 19% пациентов группы промежуточного риска (18/94) и 13,3% (2/15) пациентов группы высокого риска. На протоколе СОА1Х количество рецидивов в группах риска существенно различалось: рецидивы развились у 5,3% (3/57) пациентов низкого риска и у 17,4% (12/69) больных группы высокого риска. Распределение рецидивов в зависимости от времени возникновения на обоих протоколах оказалось абсолютно идентичным (р для всех пар значений оказалось равным 1,00). В обеих анализируемых группах пациентов преобладали изолированные костномозговые рецидивы. За исключением статистически значимого преобладания в группе МВ 2002 изолированных рецидивов с вовлечением ЦНС, остальные локализации рецидивов на обеих программах терапии были представлены одинаково.

Таблица 10. Результаты лечения пациентов на протоколах МВ 2002 и COALL

МВ 2002 COALL

п % п % Р

Протокольные пациенты 292 - 126 -

Смерть в индукции 4 1,4 1 0,8 1,000

Non responders 1 0,3 0 0 1,000

Полная ремиссия 287 98,3 125 99,2 0,673

Смерть в ремиссии б 2,1 8 6,3 0,036

всего 47 16,1 15 11,9 0,297

КМ 20 6,8 11 8,7 0,543

2 а ЦНС 14 4,8 1 0,8 0,046

| Яички 1 0,3 0 0 1,000

9 ¿L Другие 1 0,3 0 0 1,000

КМ и ЦНС 7 2,4 2 1,6 0,730

КМ и яички 3 1,0 0 0 1,000

КМ и другое 1 0,3 1 0,8 0,513

Вторая опухоль 0 0 1 0,8 0,301

LFU 12 4,1 4 3,2 0,786

Полная продолжительная ремиссия 222 76,0 97 77,0 0,901

На момент проведения анализа в полной продолжительной ремиссии находились 222 пациента (76%), получивших протокол МВ 2002, и 97 больных (77%), лечившихся по программе COALL (р=0,90). Бессобытийная выживаемость (EFS) в обеих группах оказалась идентичной и составила 78%±3% и 78%±4%, соответственно (р=0,850) (рис. 2 А). Между двумя группам не было обнаружено различий и в отношении общей выживаемости: 80%±5% для пациентов МВ 2002 и 83%±4% пациентов COALL (р=0,65) (рис. 2В).

100 908070-

рч

£

Í »

ш

а ад.

30:

20:

ю:

00 12 3 4 5 6 7 8 0 1 2 3 4 5 6 7 8

ГОДЫ Годы

Рисунок 2. Выживаемость на протоколах МВ 2002 и COALL. A: EFS; В: OS.

-ШВ20С2 п=292,222 в ППР (78%±3%) —COALL-Peterbuig: л=12б, 97 в ППР (7в%±4%)

70

Е бо

о 50 * 40

302010 О

—ALL-MB 2002: п=292,242 живы (80%±5%) .....COALL-Peterburg: п=126,105 живы (№4%)

р=0.№

Анализ ЕР8 в зависимости от инициальных характеристик пациентов представлен в табл. И.

Таблица 11. Исходы терапии на протоколах МВ2002 и СОАЬЬ в зависимости от инициальных характеристик пациентов

Фактор N ЕГв (%) Р|01- Каик

МВ2002 СОА1Х Р.-, МВ2002 СОА1Х МВ2002 СОА1Х

Всего 292 126 78±3 78±4 0,847 80±5 83±4 0,650

Группы риска 183 57 - 79±3 89+4 - 79±7 91±5 -

Ьп1«3 (МВ2002) 94 - - 77±5 - - 85±4 - -

НЯО 15 69 - 67±12 68±6 - 73±11 77±6 -

Пол Мальчики 167 78 0,388 79±3 80±5 0,981 89±3 83±6 0,414

Девочки 125 48 76±4 76±7 0,729 73±8 85±5 0,925

Возраст < 1 года 12 3 0,568 - - - - - -

>1 года и <10 лет 221 83 0,042 82±3 85±4 0,489 81±7 86±5 0,961

> 10 лет 59 40 0,012 65±7 63±8 0,536 76±6 79±7 0,756

Инициальный лейкоцитоз, тыс/мкл <10 130 50 0,390 83±4 88±5 0,614 80±10 94±3 0,456

> 10и<50 93 53 0,057 74±5 72±6 0,420 78±5 72±8 0,385

>50 и <100 36 16 1,000 80±7 70±16 0,917 94±4 80±13 0,382

>100 33 7 0,072 68±9 64±21 0,970 78±8 86±13 0,883

Селезёнка <4 см 190 97 0,016 83±3 78±4 0,244 88±3 82±5 0,233

>4 см 102 29 68±5 77±9 0,431 66±13 86±7 0,690

Иммунофе-потип неизвестен 8 - - - - - - - -

Не-Т-ОЛЛ 252 105 0,411 78±3 81±4 0,700 84±3 86±4 0,633

Т-ОЛЛ 32 18 81±7 63±13 0,194 91±5 72±11 0,068

ЦНС нет поражения 285 121 0,358 78±3 79±4 0,920 81±5 84±4 0,820

Есть поражение 7 5 54±20 60±22 0,812 71±17 60±22 0,47

Ответ на 15 день неизвестен 4 1 - - - - - -

<10% в КМ 237 112 0,075 81±3 80±4 0,825 86±3 84±4 0,598

>10% в КМ 51 13 67±7 68±13 0,710 67±13 83±11 0,924

Между обеими группами не было обнаружено статистически значимых различий по ЕГБ и 05 в отношении большинства клинических характеристик и ответа на лечение. ОБ среди больных с Т-ОЛЛ в исследовании С0А1Х оказалась ниже, чем таковая на протоколе МВ 2002, составив, соответственно, 72%±11% и 91%±5% (р=0,068).

Результаты лечения ОЛЛ у детей в Санкт-Петербурге по протоколам PECO (01.01.1993 - 31.12.1998 гг.) п COALL (01.01.1999 - 01.01.2007 гг.)

В анализ результатов терапии ОЛЛ в Санкт-Петербурге включено 214 пациентов, получивших лечение по протоколу PECO, и 224 пациента - по протоколу COALL. Достоверных различий по возрасту, инициальному лейкоцитозу, гепатомегалии и исходному вовлечению ЦНС на момент постановки диагноза между больными, получившими терапию по протоколам PECO и COALL, обнаружено не было. Выявлены различия в отношении преобладания в группе PECO мальчиков (р = 0,032), пациентов с инициальным вовлечением средостения (р = 0,005) и спленомегалией более 4 см от края реберной дуги (р = 0,002).

В зависимости от исходных прогностических факторов дети распределялись на две группы риска: группу низкого риска и группу высокого риска. На основании критериев стратификации на группы риска, представленных в табл. 12, 125 (58%) пациентов на протоколе PECO и 110 (49%) на протоколе COALL были отнесены к группе низкого риска (LR) (р=0,107), а 89 (42%) пациентов на протоколе PECO и 114 (51%) пациентов на протоколе COALL - к группе высокого риска (HR) (р=0,201).

Таблица 12. Стратификация на группы риска на протоколах PECO и COALL

Низкий риск Высокий риск

Протокол PECO COALL PECO COALL

Инициальный лейкоцитоз* 109/л <25,0 <25,0 >25,0 >25,0

Иммунофенотип не-Т-ОЛЛ не-Т-ОЛЛ Т-ОЛЛ Т-ОЛЛ и рге-рге-В-ОЛЛ

Возраст Не учитывался >1 года, но < 10 лет Не учитывался > Шлет

Поражение ЦНС Нет Нет Определяется Определяется

Вовлечение средостения Нет Нет Определяется Определяется

1(4;11) Не учитывалась Нет Не учитывалась Определяется

Ч9;22) Нет Нет Определяется Определяется

Ремиссия на д. 28 от начала ндукшш Да Да Нет Нет

Результаты лечения пациентов в соответствии с протоколами PECO и COALL представлены в табл. 13.

Таблица 13. Результаты лечения по протоколам PECO и COALL

РЕСО-92, п=214 COALL-92,11=224 Р

абс. (%) абс. (%)

Смерть в индукции 7(3,3) 3(1,3) 0,160

Поздний ответ 11(5,1) 2 (0,9) 0,005

Костномозговая ремиссия 207 (96,7) 221 (98,7) 0,160

Смерть в ремиссии 9 (4,2) 13 (5,8) 0,450

Рецидивы 68 (31,8) 44(19,6) 0,003

Вторичная опухоль 0 1 (0,4) 0,190

Полная ремиссия 121 (56,5) 157 (70,1) 0,004

Потеряны для наблюдения 9 (4,2) 9 (4,0) 0,930

10-летняя рЕБЯ 60% 70% 0,029

10-летняя рОБ 70% 78% 0,056

Как следует из табл.13, летальность на этапе индукционной терапии составила 3,3% на протоколе PECO и 1,3% на протоколе COALL (р = 0,160). Обращает внимание высокий процент пациентов с первичной рефрактерносгью к проводимой химиотерапии в группе PECO (поздний ответ или отсутствие костномозговой ремиссии по завершении терапии индукции). В группе COALL к категории позднего ответа на инициальную терапию было отнесено только 2 пациента (р = 0,005). Костномозговая ремиссия после этапа инициальной терапии достигнуга у 96,7% пациентов группы PECO и 98,7% пациентов группы COALL (р = 0,160).

Часть пациентов погибли после достижения ремиссии на разных этапах протокольной терапии. Показатель летальность в состоянии ремиссии на протоколах PECO и COALL не различался и составил 4,2% и 5,8%, соответственно (р = 0,450). По количеству рецидивов на протоколах PECO и COALL выявлены статистически значимые различия: 31,8% против 19,6%, р = 0,003.

При анализе рецидивов по локализации (табл.14) отмечено, что у пациентов группы PECO чаще имели место рецидивы с изолированным вовлечением костного мозга (р = 0,022) и сочетанным вовлечением костного мозга и яичек (р = 0,030).

Как следует из табл.14, в группе COALL отмечено существенное снижение уровня изолированных и комбинированных тестикулярных рецидивов (в сумме частота изолированных и комбинированных рецидивов с вовлечением яичек составила на протоколе PECO 6,6%, а на протоколе COALL 2,2%, р=0,020).

При анализе рецидивов по срокам развития показано, что в группе PECO было больше поздних рецидивов (р = 0,049). По количеству очень ранних и ранних рецидивов, а так же по их сумме статистически значимых различий между протоколами не получено.

Таблица 14. Анализ рецидивов на протоколах PECO и COALL

Рецидивы РЕСО-92, п=214 COALL-92, п=224 Р

абс. (%) абс. (%)

Всего 68 (31,8) 44(19,6) 0,003

КМ1 43 (20,1) 27(12,1) 0,022

ЦНС2 6(2,8) 3(1,3) 0,270

Яички 4 (1,9) 2 (0,9) 0,360

Другие 2 (0,9) 1 (0,4) 0,520

КМ и ЦНС 2 (0,9) 6(2,7) 0,150

КМ и яички 10(4,7) 3(1,3) 0,030

КМ и другое 1 (0,5) 2 (0,9) 0,620

По срокам возникновения Очень ранние 21(9,8%) 16 (7,1%) 0,310

Ранние 16(7,5%) 9 (4,0%) 0,102

Поздние 31 (14,5%) 19(8,5%) 0,049

'- КМ - костный мозг, - ЦНС - центральная нервная система

В табл. 15 приведен сравнительный анализ частоты развития рецидивов на протоколах PECO и COALL в зависимости от исходных клинико-лабораторных характеристик пациентов.

Таблица 15. Распределение рецидивов на протоколах PECO и COALL в зависимости от

исходных клинико-лабораторных характеристик пациентов

PECO и = 214 COALL n = 224 P

Общее количество рецидивов 68(31.8%) 44(19,6%) 0,003

Пол Мальчики 51 (23,9%) 23 (10,3%) < 0,001

Девочки 17 (7,9%) 21 (9,4%) 0.580

ИФТ В-линейный 43(20,1%) 35 (15,6%) 0,220

Т-линейный 17(7,9%) 9 (4,0%) 0,081

Не известен 8 (3,7%) 0

Инициальный лейкоцитоз х Ю'/л <25.0 25.0-50.0 50.0 -100.0 > 100.0 41 (19,2%) 7 (3,3%) 6 (2,8%) 14 (6,5%) 22 (9,8%) 11(4,9%) 4 (1,8%) 7(3,1%) 0,005 0,400 0,490 0,092

Размеры селезенки < 4 см 39 (18,2%) 31 (13,8%) 0,210

>4 см 29 (13,6%) 13 (5,8%) 0,005

Из табл. 15 следует, что на протоколе COALL удалось достичь уменьшения количества рецидивов у мальчиков (р < 0,001), пациентов с исходным лейкоцитозом < 25,0* 109/л (р = 0,005) и значимой (более 4 см от края реберной дуги) спленомегалией (р = 0,005).

Кумулятивный риск развития (CIR) рецидива (рис. 3) составил в группе PECO 32,6%, в группе COALL - 21,9% (р = 0,0271), а 10-легний CIR изолированного ЦНС рецидива (рис. 4) составил в группе PECO 2,87%, в группе COALL - 1,35% (р = 0,339).

ХуиртжмньЯржжреудам Кууупятмньа) рииюопирошиигоЦНСречядива

— COALL cumjnc. 10 у [1 JSSiO.Q2%|

— PECO cuniJnc.10|[limi)34|

I J U 14

Рисунок 3. Кумулятивный риск рецидива Рисунок 4. Кумулятивный риск рецидива ЦНС

На момент проведения анализа EFS составила 60% на протоколе PECO и 70% на протоколе COALL (pios-rmk = 0,0477). Статистически значимыми оказались различия между протоколами PECO и COALL в отношении безрецидивной выживаемости (RFS 65% против 74%, piog-rank = 0,0019). Показатель общей выживаемости так же был выше в группе COALL (OS 78% против 70%, piog-mik = 0,0791). Кривые выживаемости представлены на рис. 5.

EFS 0S

— COALL п=224,154 Ш CCR [70%Ш] -PECO n=2U, 121 in CCR [60%13%]

p=0.0477

« I

Ye»

it. 70.

£

и » о

а ш

3D »

«i

- COALL n=224. alive 170 [78%i3%]

- PECO n=2U,afiw13517«i3%¡

p=00fS1

I I

Years

A.

B.

Рисунок 5. PECO по сравнению с COALL: Бессобытийная (А) и общая (В) выживаемость.

Поскольку критерии стратификации и количество пациентов, отнесенных в группы LR и HR, на обоих протоколах принципиально не различались, был проведен сравнительный анализ результатов терапии по группам риска, который представлен в табл. 16. Среди пациентов группы высокого риска PECO было больше больных, резистентных к инициальной терапии (ppeccwoall= 0,003). Между протоколами в обеих группах риска получены статистически значимые различия в отношении количества рецидивов и пациентов в состоянии полной продолжительной ремиссии. На протоколе COALL достигнуто снижение количества рецидивов в обеих группах риска: в группе LR количество рецидивов сократилось в 2 раза (с 27,2% на протоколе PECO до 13,6% на протоколе COALL, р = 0,009), в группе HR - в 1,5 раза (с 38,2% на протоколе PECO до 25,4% на протоколе COALL, (Р = 0,050).

Таблица 16. Результаты лечения по протоколам PECO и COALL по группам риска

Группы низкого риска Группы высокого рпска

PECO COALL Р PECO COALL Р

Пациенты 125 (58%) 110 (49%) 0,060 89 (42%) 114(51%) 0,059

Смерть в индукции 0 (0%) 0(%) - 7 (7,9%) 3 (2,6%) 0,082

Late responders 1 (0,8%) 0 0,108 10(11,2%) 2 (1,7%) 0,003

Non responders 0 0 - 0 0 -

Полная ремиссия 125 (100%) 110(100%) 1,000 82 (92,1%) 111 (97,4%) 0,083

Смерть в ремиссии 5 (4%) 6 (5,4%) 0,620 4 (4,5%) 7(6,1%) 0,620

Рецидивы 34 (27,2%) 15(13,6%) 0,009 34 (38,2%) 29 (25,4%) 0,05

Вторая опухоль 0 0 - 0 1 (0,9%) 0,109

Lost-to-follow up 5 (4%) 4 (3,6%) 0,880 4 (4,5%) 5 (4,4%) 0,980

Полная продолжительная ремиссия 81 (64,8%) 85 (77,3%) 0,034 40 (45,0%) 69 (60,5%) 0,028

CIR изолированного ЦНС рецидива достиг максимальной разницы в группе низкого риска: 4,10 ± 0,05% (PECO) по сравнению с 0,09% ± 0,03% (COALL) (р = 0,167). Сравнительный анализ EFS, проведенный у пациентов групп низкого и высокого риска, получивших лечение по протоколам PECO и COALL, отражают кривые выживаемости, представленные на рис. 6.

EFSLR

EfSHR

N..

— COALL n=H0,85 in CCR [79%±4%1 --■ PECO n=125,81 hC

p=0,1223

1» g tool SOil ш

Q 402010-

- COALL Л-114,69 in CCR |62%i5%]

— PECO n=39,40 in CCR [49%i5%[

p=0.0533

I I

Years

I 1

Years

A.

B.

Рисунок 6. PECO по сравнению с COALL: EFS в группах низкого (А) и высокого (В) риска.

Анализ продемонстрировал, что достоверных различий в показателях выживаемости для групп LR получено не было ни в отношении EFS (68±4% по сравнению с 79±4%, р = 0,122), ни OS (81±4% по сравнению с 87±3%, р = 0,283). В то же время для пациентов групп HR разница в показателе EFS (49±5% по сравнению с 62±5%) была близка к значимой (р=0,053), а в отношении OS достигнуто статистически значимое различие (55±5% по сравнению с 70±5%, р = 0,039).

Анализ результатов терапии в общей популяции пациентов с ОЛЛ m Москвы п Санкт-Петербурга за весь перпод исследования (01.01.199Э - 01.01.2007 гг.)

За период настоящего исследования в клиниках-участницах было зарегистрировано 1316 первичных больных с ОЛЛ. В табл. 17 представлены результаты анализа соответствия пациентов критериям включения, на основании которого из исследования было исключено 125 больных. Таким образом, в исследование включен 1191 первичный больной с ОЛЛ, что составило свыше 90% от первоначально зарегистрированных пациентов, вследствие чего выборка остается репрезентативной.

При анализе кдинико-лабораторных характеристик первичных больных между группами не было выявлено достоверных рахлнчий в отношении распределения по возрасту и по количеству пациентов с исходным гиперлейкоцитозом (более 100,0 х 109/л).

В группе PECO, по сравнению с группами BFM, МВ 91, МВ 2002 и COALL, было установлено статистически значимое преобладание мальчиков (р = 0,010, р = 0,004, р = 0,047, р = 0,031, соответственно), пациентов с исходным вовлечением средостения (р = 0,026, р <

0,001, р < 0,001, р = 0,004, соответственно) и с Т-ОЛЛ (р = 0,011, р = 0,002, р < 0,001, р = 0,010, соответственно). В группах пациентов МВ 91 и МВ 2002 преобладали дети с исходным поражением ЦНС, по сравнению с группами PECO (р = 0,004 и р < 0,001, соответственно) и COALL (р = 0,045 и р < 0,010, соответственно). В группе COALL было меньше детей с выраженной спленомегалией (исходный размер селезенки >4 см от края реберной дуги) по сравнению с BFM, МВ91, МВ2002 и PECO (р = 0,021, р = 0,041, р =0,016, р = 0,002, соответственно).

Таблица 17. Анализ первичных пациентов с ОЛЛ на предмет соответствия критериям включения в исследование

Общее количество первичных пациентов с ОЛЛ в Москве и С.Петербурге за период 01.01.1993 - 01.01.2007 1316 (100%)

Исключены из анализа:

Несоответствие критериям вхождения И

Смерть до начала терапии по протоколу 1

Тяжёлые сопутствующие заболевания 6

Неполная инициальная диагностика 6

Отказ родителей от лечения 18

Изменения в терапии индукции 41

Неоправданный перевод в группу НЯ 3

В-ОЛ 4

Серьезные отклонения от протокола 21

Перевод в другие клиники, не входящие в исследование 14

Общее количество пяцпентов, включённых в исследование 1191 (90,5%)

Распределение пациентов по группа,и риска проводилось на основании изложенных выше прогностических факторов. В табл. 18 представлено распределение больных по группам риска в соответствии с критериям! стратификации каждого конкретного протокола. Таблица 18. Распределение больных на группы риска в соответствии с критериями

стратификации анализируемых протоколов

Протокол риска BFM МВ 91 МВ2002 PECO COALL

SRG, LR1 75 (32%) 167 (74%) 183 (63%) 125 (58%) 110 (49%)

MRG, ImRGi 128 (55%) - 94 (32%) - -

HRG, RG, HR' 31 (13%) 60 (26%) 15(5%) 89 (42%) 114(51%)

' - 5 КО, ЬЯ - Группа стандартного/низкого риска

2 - МЯв, 1шЯО- Группа среднего/промежуточного риска

3 - НКО, ЬШ, НЯ - Группа высокого риска

Использование различных критериев стратификации на группы риска затрудняло прямое сравнение между анализируемыми группами.

С целью сопоставления исходных характеристик пациентов был использован унифицированный подход к распределению на группы риска о соответствии с критериями Национального Института Рака Америки (NCI). После перераспределения на основании унифицированных критериев пациенты распределились аналогично, что демонстрирует табл. 19.

Таблица 19. Распределение пациентов на группы риска по критериям NCI

BFM MB 91 MB 2002 PECO COALL

Всего 234(100%) 227 (100%) 292(100%) 214 (100%) 224 (100%)

Группа риска не определена 16(6,83%) 11(4,84%) 3(1,03%) 19(8,88%) 3(1,34%)

SRG1 130(55,56%) 130(57,27%) 166 (56,85%) 106(49,53%) 121(54,02%)

HRG2 88 (37,61%) 86 (37,89%) 123 (42,12%) 89 (41,59%) 100(44,64%)

- SRG - Группа стандартного риска 2 - HRG - Группа высокого риска 1,2 - различия между группами не достоверны (n.s.)

Результаты лечения по 5 анализируемым протоколам представлены в табл. 20. Как следует из табл. 20, костномозговая ремиссия по окончании терапии индукции была достигнута у 92,1% - 98,7% пациентов. Статистически значимая разница установлена в отношении процента достижения инициальной ремиссии после завершения индукции между группой пациентов, получивших лечение по протоколу MB 91, и группами MB 2002, PECO и COALL (р < 0,001, р= 0,035 и р < 0,001, соответственно). При этом в группе MB 91, по сравнению с другими анализируемыми группами, отмечено более высокое количество детей, не ответивших на инициальную терапию (non-responders): р = 0,022 (по сравнению с BFM), р < 0,001 (по сравнению с MB 2002), р < 0,001 (по сравнению с PECO), р < 0,001 (по сравнению с COALL). Показатель ранней летальности колебался между 1,4% и 3,3% и достоверно не различался между группами. Показатель летальности после достижения ремиссии был минимальным в группе MB 2002 (2,1%) и максимальным (5,8%) в группе COALL (р = 0,026), между другими группами статистически значимых различий не выявлено. Максимальное количество рецидивов имело место в группе PECO (31,8%), »по

значительно отличалось от всех других анализируемых групп (р = 0,007 при сравнении с группой ВБМ, р < 0,001 при сравнении с группами МВ 91, МВ 2002 и СОА1Х).

Таблица 20. Результаты лечения детей с OJIJI по 5 протоколам

BRVI МВ 91 МВ 2002 PECO COALL

и % п % п % п % о %

Протокольные пациенты 234 100 227 100 292 100 214 100 224 100

Смерть в индукции' 5 2,1 5 2,2 4 1,4 7 3,3 3 1,3

Non responders2 4 1,7 13 5,7 1 0,3 0 0 0 0

Полная ремиссия3 225 96,2 209 92,1 287 98,3 207 96,7 221 98,7

Смерть в ремиссии4 6 2,6 5 2,2 6 2,1 9 4,2 13 5,8

Рецидивы5 48 20,5 37 16,3 47 16,1 68 31,8 41 18,3

Вторая опухоль6 1 0,4 0 0 0 0 0 0 1 0,4

LFU7 5 2,1 2 0,9 12 4Л 9 4,2 9 4,0

Полная продолжительная ремиссия 165 70,5 165 72,7 222 76,0 121 56,5 157 70,1

2-Рмв»1-вш = 0,022; рмв 9i -мвзося <0,001 ;р mbíi-peco <0,001; Рмвя-солп, <0,001 3~Рш2оо2-мв91 <0,001;р ресо-мв 9i=0,035; р coall-мв 91 <0,001 4 - р mb2002- соли. = 0,026

5-р ресо-вш= 0,007; р peco-мв 91 < 0,001; р peco- мв20О2< 0,001; р peco -coall< 0,001

7 - р мв 91-мв2002 =0,032; р мв 91-ресо -0,031; р мв 91-coall = 0,042

8~р вш-РЕСо = 0,001; р мв91-ресо< 0,001; р мв2<х>2-ресо < 0,001; р coall. ресо= 0,006

На момент проведения анализа в полной продолжительной ремиссии находилось 70,5% пациентов группы BFM, 72,7% пациентов группы МВ 91, 76% пациентов группы МВ 2002, 70,1% пациентов группы COALL, но значительно меньше, в сравнении с вышеперечисленными группами, пациентов группы PECO - 56,5% (р = 0,001, р < 0,001, р < 0,001, р = 0,006, соответственно).

Анализ летальности. В нашем исследовании зарегистрировано 62 летальных исхода, что составило 5,2% от общего количества вошедших в анализ пациентов (1191 пациент). Из них 2% (24 случая) отнесено к категории «смерть в индукции или ранняя смерть», а 3,2% (38 случаев) - к категории «смерть в состоянии ремиссии». По показателю «смерть в индукции» значимых различий между протоколами выявлено не было: он составил 2,1% на протоколе BFM, 2,2% на протоколе МВ 91, 1,4% на протоколе МВ 2002, 3,3% на протоколе PECO и

1,3% на протоколе COALL (n.s.). Среди причин легальных исходов на этапе инициальной терапии основными были инфекционные (составили 50% причин летальных исходов) и геморрагические (33% причин летальных исходов) осложнения. Три ребенка на протоколе PECO погибли при неуклонном прогрессировании основного заболевания на фоне проводимой химиотерапии.

В отношении «смерти в состоянии ремиссии» статистически значимые различия установлены между протоколами MB 2002 и COALL на этапе интенсивной химиотерапии (р = 0,036). На поддерживающей терапии в группе COALL зарегистрировано более высокое количество летальных осложнений по сравнению с группой BFM (р = 0,022) и MB 2002 (р = 0,047). Показано, что после достижения ремиссии основной причиной смертельных исходов являлись инфекционные осложнения, которые в структуре летальности составили 76%. Фатальные геморрагические осложнения на постиндукционном этапе терапии (5%) возникли у 2 пациентов, получавших терапию L-аспарагиназой (1 - на протоколе BFM и 1 - на протоколе MB 91). Среди «других» причин летальных исходов (19%) были следующие: геморрагический панкреонекроз (1), 1 случай некроза печени после первого введения MTX (1 г/м2 за 24 часа) со стандартным прикрытием лейковорином, развитие лейкемия-ассоциированного гемофагоцитарного синдрома (1); хроническая РТПХ после проведения аллогенной ТГСК (1); два ребенка погибли в результате несчастного случая и один от суицида.

Нами проведен анализ ра/идивов и факторов, оказавших возможное влияние на их развитие, который представлен в табл. 21. Из табл. 21 следует, что максимальный CIR отмечен в группе PECO (32,6±0,2%), который статистически значимо отличался от показателей других анализируемых групп (20,9±0,2% в группе BFM, р = 0,008; 17,0±0,2% в группе MB 91, р < 0,001; 18,4±0,2% в группе MB 2002, р = 0,002; 22,0 ±0,2% в группе COALL, р = 0,027).

Различия между протоколом PECO и другими анализируемыми протоколами оказались статистически значимыми в отношении подавляющего большинства признаков стандартного риска: возрастной категории от 1 до 10 лет (р = 0,020, р = 0,003, р = 0,003, р = 0,033, соответственно), исходного уровня лейкоцитов < 25,0 х 109/л (р = 0,001, р = 0,004, р = 0,027, р = 0,05, соответственно), отсутствия инициального поражения ЦНС (р = 0,005, р < 0,001, р = 0,001, р = 0,02, соответственно), отсутствия исходной спленомегалии > 4 см от края реберной дуги (р = 0,001, р = 0,002, р = 0,002, соответственно, n.s. для COALL) и B-линейного ОЛЛ (р = 0,009, р = 0,002, р = 0,018, соответственно, n.s. для COALL). Кроме того, на протоколе PECO был выше кумулятивный риск рецидива у мальчиков.

Таблица 21. Кумулятивный риск рецидивов

BFM МВ91 МВ 2002 PECO COALL

п CIR, % п CIR, % о CIR, % п CIR, % п CIR, %

Общее количество пациентов1 234 20,9±0,2 227 17,0±0,2 292 18,4±0,2 214 32,б±0,2 224 22,0±0,2

Вораст:

До года" 4 25,0±12,5 2 0 10 10,0±3,2 2 50,0±35,4 6 50.0±10,2

От I года до 10 лет"* 181 19,0±0,2 173 17,0±0,2 223 15.0±0.2 167 30,7±0,2 160 19,0±0,3

> 10 лет4 49 27,8±1,0 52 17,3±0,7 59 32,0±0,3 45 38,9±1,1 58 27,7±0,9

пол

Мальчики 129 26,6±0,4 119 19,8±0,3 167 17,2±0,3 141 37,3±0,4 125 20,7±0,4

Девочки6 105 13,8±0,2 108 13,8±0,3 125 20,1 ±0,4 73 23,6±0,4 99 23,4±0,3

Уровень лейкоцитов в ПК/ц1

< 25.0007 173 12,6±0,2 159 14,7±0,2 180 15,8±0,2 153 27,6±0,3 149 16,5±0.3

2УООО -50. 000* 17 41,2±3,0 27 33,3±1,8 43 22,0±1,1 2 21 33,3±2,3 29 45,1±2,1

50.000 -100.000" 16 37,5±3,2 19 10,5±1,7 36 17,0±1,07 19 31,6±2,6 25 18,4±1,8

> 100.000" 28 50,0±1,8 22 18,3±1,8 33 29,1±1,5 21 70,3±2,4 21 35,2±2,4

Вовлечение ЦНС:

Нет поражения 215 20,4±0.2 206 16,8±0,2 260 17,3±0,2 208 31,4±0,2 214 21,6±0,2

Поражение ЦНС12 15 26,7±3,1 21 19,1±1,9 31 28,3±1,6 6 16,7±7,1 10 30,0±5,1

Размеры селезенки:

<4 см 149 13,3±0,2 147 15,2±0,3 186 13,7±0,2 127 30,5±0.4 165 21,5±0,3

>4 см" 85 34,4±0,6 80 20,1 ±0,5 106 26,8±0,5 87 33,0±0,6 59 23,2±0.8

Иммунофенотнп:

-p-BCL 183 18,0±0,2 189 16,9±0,2 252 17,8±0,2 144 29,7±0,2 188 21,10±0,2

-p-TCL" 28 39,3±1,8 24 25,0±1,9 32 15,7±1,2 43 41,0±1,2 29 32,47±1,7

-р peco-bfm~ 0,008; р peco-мв 91 < 0,001; р ресо-мв:оо:= 0,002; р peco-coall= 0,027

3 - р peco- вш - 0,020; р peco- мв 91 -0,003; р peco -мв:оо2= 0,003; р peco -coall" 0,033

4 -р peco- mb9i= 0,020

5~Р ресамв91 =0,003; р peco -мв2оо2= 0,001; р peco -coall= 0,020

7-р ресо-вш= 0,001; р ресамв 91 =0,004; р ресо-мв:оо2= 0,027; р peco -coajll= 0,050

10 - p peco- мв 9i =0,001; р peco -мв2002= 0,001; р рнсо -coall= 0,030; р вш-мв 9i = 0,031

11 - р peco-bfm = 0,005; р peco. 91 < 0,001; р ресо-мв2оо2= 0,001; р peco -coall= 0,020

13 - р peco-bfm= 0,001; р peco-мв я = 0,002; р peco-кш:оо2= 0,002

14 - Р bfm- мв я = 0,041; р ресо-мв 91= 0,040

15 ~P peco-вгм= 0,009; р peco-мв 91 =0,002; р ресо-мв2с»2= 0,018

16 ~ P bfm- мв2002 = 0,039; р peco . мв2002= 0,030

При анализе рецидивов по локализации (распределение рецидивов по локализации представлено в табл. 22) установлено, что в структуре рецидивов во всех группах преобладали изолированные костномозговые рецидивы (от 6,8% до 20,1%).

Таблица 22. Распределение рецидивов по локализации

BFM МВ 91 МВ 2002 PECO COALL

Всего пациентов 234(100%) 227(100%) 292(100%) 214(100%) 224(100%)

Общее количество рецидивов 48(20,5%) 37(16,3%) 47(16,1%) 68(31,8%) 44 (19,6%)

КМ1 30(12,8%) 20 (8,8%) 20(6,8%) 43(20,1%) 27(12,1%)

ЦНС" 4(1,7%) 8(3,5%) 14(4,8%) 6(2,8%) 3(1,3%)

Яички3 1(0,4%) 0 1(0,3%) 4(1,9%) 2(0,9%)

Др.изолиров. экстрамед.'1 1(0,4%) 2(0,9%) 1(0,3%) 2 (0,9%) 1(0,4%)

КМ+ЦНС 6(2,6%) 5(2,2%) 7(2,4%) 2(0,9%) 6(2,7%)

КМ+яички" 3(1,3%) 2(0,9%) 3(1,0%) 10(4,7%) 3(1,3%)

КМ+экстрамед.' 3 (1,3%) 0 1 (0,3%) 1 (0,5%) 2 (0,9%)

- р ресо-вш = 0,020;р peco-mb9i< 0,001; р peco-coall =0,022;

р РЕсо-мв2оо2< 0,001; р вш-мв2002 = 0,020; р coaia-mb2oo2 = 0,042 2 - Р mb2002-coall = 0,029 3-ррес0-мв91 =0,039 4JJ-n.s.

6 - Р ресо-мв91=0,014; р ресо-мв;о<к = 0,011; p peco-coall=0,040 Показано более низкое количество изолированных рецидивов с вовлечением костного мозга в группе МВ 2002 по сравнению с группами BFM (р=0,020) и COALL (р = 0,042), а так же более высокое их количество в группе PECO по сравнению с группами BFM, МВ 91, МВ 2002 и COALL (р = 0,037, р < 0,001, р < 0,001 и р = 0,022, соответственно).

Рецидивы у пациентов, подучивших лечение по протоколу PECO, характеризовались высоким процентом вовлечения яичек: преобладание изолированных тестикулярных рецидивов продемонстрировано для протокола PECO при сравнении с протоколом МВ 91 (р = 0,039), а преобладание комбинированных тестикулярных рецидивов показано при сравнении с группами МВ 91, МВ 2002 и COALL (р = 0,014, р = 0,011, и р = 0,040, соответственно). В отношении других комбинированных рецидивов статистически значимых различий не установлено.

Более высокая частота изолированных ЦНС рецидивов отмечалась на протоколах МВ 91 и МВ 2002 (3,5% и 4,8%) по сравнению с программами интенсивной химиотерапии (1,7% (BFM), 2,8% (PECO) и 1,3% (COALL). Статистически значимые различия по частоте изолированного ЦНС-рецидива продемонстрированы для пациентов групп МВ 2002 и COALL (р = 0,029); близкие к достоверным - для пациентов групп МВ 2002 и BFM (р = 0,053).

СШ. изолированного рецидива ЦНС был наиболее высоким в группах МВ 2002 (4,72±0,08%) и МВ 91 (3,52±0,08%). В группах пациентов, получивших интенсивную химиотерапию, этот показатель оказался ниже: 2,90±0,08% на протоколе PECO, 1,89±0,06% на протоколе BFM и 1,35±0,05% на протоколе COALL. Статистически значимые различия в отношении CIR изолированного нейрорецидива были получены при сравнении протоколов BFM и COALL с МВ 2002 в общих группах (р = 0,029 и р = 0,039, соответственно) и в подгруппах пациентов с В-линейным ОЛЛ (0,012 и 0,038, соответственно). Структура рецидивов в зависимости от сроков возникновения представлена в табл. 23.

Таблица 23. Распределение рецидивов по срокам возникновения

BFM МВ 91 МВ 2002 PECO COALL

Всего пациентов 234 227 292 214 224

Общее количество рецидивов 48(100%) 37(100%) 47(100%) 68(100%) 44 (100%)

Очень ранние1 20(41,7%) 10(27,0%) 15(31,9%) 21(30,9%) 16(36,4%)

Ранние'' 6(12,5%) 8(21,4%) 17(36,2%) 16(23,5%) 9(20,5%)

Поздние* 22(45,8%) 19(51,4%) 15(31,9%) 31(45,6%) 19(43,1%)

1 ~ Р мваооа - BFM ~ 0,007

По срокам развития рецидивов значимых различий между анализируемыми протоколами не выявлено, за исключением более низкого количества ранних рецидивов на проколе BFM по сравнению с протоколом МВ 2002 (р = 0,007).

Анализ выживаемости. В табл. 24 представлены результаты анализа выживаемости в общих группах пациентов, из которой следует, что на протоколе PECO показатели выживаемости были статистически значимо ниже, чем на протоколах BFM, МВ 91, МВ 2002 и COALL, как в отношении EFS (р = 0,01, р = 0,008, р < 0,001, р = 0,049), так и RFS (р = 0,006, р < 0,001, р < 0,001, р = 0,025, соответственно).

Таблица 24. Показатели выживаемости в общих группах пациентов

BFM МВ 91 МВ 2002 PECO COALL

Выживаемость

Бессобытийная EFS (%)' 72±3 73±3 78±2 60±3 70±3

Безрецидивная RFS (%)2 78±3 81±3 81±2 65±3 76±3

Общая OS (%)3 78±3 78±3 80±2 70±3 78±3

- Р вш-гесо = 0,010; р мв «-peco = 0,008; р мвмоз-ресо < 0,001; р coall-peco 0,049 2 - Р вш-ресо = 0,006; р мв 91-ресо < 0,001; р ммооз-гесо < 0,001; р coaix-peco = 0,025

5 - р мвмо2-ресо=0>002

Значимые различия в отношении OS получены только между группами PECO и MB 2002 (р = 0,002).

Поскольку прямое сравнение результатов терапии у пациентов разных групп риска в анализируемых протоколах не представлялось возможным, нами был выполнен анализ выживаемости по группам риска в соответствии с критериями NCI, представленный в таблицах 25,26,27.

В отношении показателя EFS (табл. 25) в SRG более высокие показатели были достигнуты на протоколе BFM (р = 0,027) и MB 2002 (р = 0,033) по сравнению с PECO; в HRG статистически значимо более высокие результаты были достигнуты на протоколе MB 2002 по сравнению с программами интенсивной химиотерапии: PECO (р = 0,001), COALL (р = 0,021) и BFM (разница близка к достоверной, р = 0,06).

Таблица 25. Бессобытийная выживаемость для пациентов SRG и HRG по критериям NCI

BFM MB 91 MB 2002 PECO COALL

n EFS % n EFS % n EFS % n EFS % n EFS %

SRG1 130 79±4 130 74±4 166 81±3 106 66±5 121 78±4

HRG¿ 88 62±5 86 69±5 123 75±4 89 53±5 100 62±5

- Р BFM-PEco - 0,027; р мв:оо:-ресо - 0,033

1 - Р МВ2СЮ2-РЕСО = 0,033; р MMOM-COAUT 0,021

В отношении показателя RFS (табл. 26) в группе SRG более высокие, по сравнению с протоколом PECO, показатели были достигнуты на протоколах BFM (р = 0,006), МВ 91 (р = 0,041) и МВ 2002 (р = 0,023); в группе пациентов HRG достоверно более высокие результаты, по сравнению с PECO, были достигнуты на протоколах МВ 91 (р = 0,006) и МВ 2002 (р = 0,009).

Таблица 26. Безрецидивная выживаемость для пациентов SRG и HRG по критериям NCI

BFM MB 91 MB 2002 PECO COALL

n RFS % ii RFS % n RFS % n RFS % n RFS %

SRG1 127 85±3 123 80±4 163 84±3 106 70±4 121 80±4

HRG2 82 67±5 75 81±5 121 77±4 84 59±5 97 71±5

-Pbfm-peco- 0,006; рмв91-ресо~ 0,041; р мвмо^-ресо- 0.023

2 - p мв91-ресо = 0,006; р мв:оо2-ресо = 0,009

В отношении показателя OS (табл. 27) для группы SRG значимых различий между анализируемыми группами выявлено не было, тогда как для HRG выявлено статистически значимое преимущество протокола МВ 2002 по сравнению со всеми другими анализируемыми протоколами: BFM (р = 0,003), МВ 91 (р = 0,015), PECO (р < 0,001) и COALL (р = 0,012).

Таблица 27. Общая выживаемость для пациентов SRG и HRG по критериям NCI

BFM МВ 91 МВ 2002 PECO COALL

п OS % п OS % п OS% п OS% п OS%

SRG' 130 85±3 130 82±3 166 85±3 106 78±4 121 84±3

HRG" 88 66±5 86 70±5 123 85±3 89 60±5 100 72±4

" - Р mb2002-bfm - 0,003; р ш2002-мв 91 - 0,015; р мв2002-ресо < 0,001; р mb2002-cqall = 0,012

На основании проведенного анализа выживаемости для пациентов групп стандартного и высокого риска по критериям N01 были построены кривые выживаемости, которые представлены на рис. 7.

Обращал внимание тот факт, что разница в результатах терапии между пациентами групп высокого и стандартного риска, универсально определенных в соответствии с критериями N01, на протоколах группы МВ была незначительной, в некоторых случаях результаты были практически равны (например, в отношении RFS на протоколе МВ 91: 80±4% для БИй и 81±5% для HRG; в отношении ОБ на протоколе МВ 2002: 85±3% для обеих групп риска), в то время как на других протоколах разница в показателях выживаемости между разными группами риска превышала 10% в отношении всех видов выживаемости.

А. В.

Рисунок 7. Бессобытийная выживаемость: А. NCI-низкий риск; В. NCI-высокий риск (1 - BFM; 2 - МВ 91; 3 - МВ 2002; 4 - PECO; 5 - COALL).

Нами также проведен анализ исходов терапии в зависимости от инициальных клинических характеристик пациентов. Результаты анализа EFS представлены в табл. 28. Вновь продемонстрированы более высокие результаты протоколов BFM, МВ 91, МВ 2002 и COALL по сравнению с протоколом PECO в отношении преобладающей возрастной

42

категории пациентов от 1 года до 10 лет (р = 0,028, р = 0,011, р < 0,001 и р = 0,023, соответственно), мальчиков (п.в. для ВБМ, р = 0,006, р < 0,001 и р = 0,0-46, соответственно), больных с исходным птерлейкоцитозом (пл. для ВШ, р = 0,006, р < 0,001 и р = 0,007, соответственно) и пациентов без инициального поражения ЦНС (р = 0,013, р = 0,010, р < 0,001 и р = 0,012, соответственно).

Таблица 28. ЕРЭ в зависимости от инициальных клинических характеристик пациентов

BFM MB 91 MB 2002 PECO COALL

n EFS % n EFS % п EFS% n EFS % n EFS %

Общее количество пациентов 234 72±3 227 73±3 292 78±2 214 60±3 224 70±3

Возраст:

До года 1 4 75±22 2 50±35 10 80±13 2 50±35 6 50±25

От 1 года до 10 лет" 181 74±3 173 75±3 223 81±3 167 62±4 160 75±3

> 10 лет3 49 64±7 52 65±7 59 65±6 45 52±7 58 58±6

Пол

Мальчики4 129 65±4 119 73±4 167 79±3 141 56±4 125 71±4

Девочки5 105 80±4 108 72±4 125 76±4 73 68±5 99 70±5

Количество лейкоцитов в ПК х 10*/л

< 25.0004 173 81±3 159 77±3 180 80±3 153 68±4 149 77±3

25.000-50.000' 17 53±12 27 56±10 43 76±7 21 57±11 29 41±9

50.000 -100.00(f 16 63±12 19 74±10 36 80±7 19 47±11 25 76±8

>100,00С? 28 36±9 22 64±10 33 68±8 21 15±8 21 55±11

Вовлечение ЦНС:

Нет поражения1" 215 72±3 206 73±3 260 80±2 208 60±3 214 72±3

Поражение ЦНС" 15 67±12 21 71±10 31 65±9 6 50±20 10 30±14

Размеры селезенки:

<4 см" 149 79±3 147 77±3 186 83±3 127 66±4 165 70-t4

>4 см13 85 59±5 80 66±5 106 69±5 87 51±5 59 70±6

Иммунофенотнп:

- p-BCL 183 76±3 189 74±3 252 78±3 144 64±4 188 73±3

-p-TCL'5 28 50±9 24 54±10 32 81±7 43 47±8 29 54±9

"-Р bfm-peco ~ 0,028; р мв91-ресо- 0,011; р Ш2ОО2-ресо< 0,001; р coall-peco- 0,023 3 - n.s.

4_Pmb91-peco= 0,006; р мв:оо2-ресо< 0,001 ;р coall-peco = 0,046; рмв:оо:-bfm = 0,023 5-n.s.

6 - Р bfm-peco = 0,009; р мв2оо2-ресо = 0,045

- Р мв2002- coall = 0,006 8-n.s.

-Р мв91-ресо= 0,006; р мв:оо:-ресо < 0,001; р coall-peco = 0,007; Рмв2002-вгм = 0,011 ~р bfm-peco= 0,013; р mb9i-peco = 0,010; р мв:оо:.ресо < 0,001; р соаеьресо = 0,012 ~ р bfm-coall = 0,027; р mb91-coall = 0,011; р mb:oo2-coall < 0,001

- Р bfm-peco = 0,016; р bfm- coall = 0,040; р мвгоог-РЕСо = 0,004; р Ш2002- со.ш.= 0,007

- Р мв2оо2-ресо= 0,014; р coall-peco = 0,028

- Р bfm-peco= 0,024; р мв:оо:-ресо= 0,013

- Р мв2002- bfm = 0,007; рмв2оо2-мв 91 = 0,023; р мв:оо2-ресо= 0,004; р ш:оо2- co.ul = 0,018

Протоколы BFM (р = 0,027), МВ 91 (р = 0,011), МВ 2002 (р < 0,001) продемонстрировали более высокий результат в подгруппе пациентов с исходным поражением ЦНС по сравнению с протоколом COALL.

На полных выборках больных подтверждено преимущество протокола МВ 2002 перед COALL в отношении подгрупп пациентов с уровнем лейкоцитов от 25,0x109/л до 50,0х109/л (р = 0,006), с инициальным вовлечением ЦНС (р < 0,001) и с исходным размером селезенки менее 4 см от края реберной дуги (р = 0,007).

Протокол МВ 2002 продемонстрировал статистически значимое преимущество перед всеми другими протоколами в отношении пациентов с T-OJ1JI: BFM (р = 0,007), МВ 91 (р = 0,023), PECO (р = 0,004) и COALL (р = 0,018).

Сравнительный анализ дизайнов протоколов BFM, МВ 91, МВ 2002, PECO и COALL

Нами проведено детальное сопоставление протоколов по фазам терапии с точки зрения терапевтической стратегии и клинической эффективности. Между протоколами имели место существенные различия в отношении продолжительности этапов терапии, набора и суммарных доз вводимых химиопрепаратов.

Терапия индукции. Продолжительность индукционной терапии составила 4 недели на протоколах PECO и COALL, 5 - на протоколе BFM, 6 недель на МВ2002 и 7 недель на протоколе МВ91. В качестве инициальной терапии во всех протоколах использовалась комбинация винкристина (VCR) с антрациклином и кортикостероидом. Принципиальным отличием протоколов МВ на этапе индукции явилось большее количество введений VCR при существенном уменьшении кратности введения и суммарной дозы антрациклинов. Для индукционной терапии протоколов BFM и PECO-COALL было характерно 4-кратное одновременное введение VCR с рубомицином (DNR), при этом на протоколе BFM дополнительно использовались многократные введения L-аспарагиначы (L-ASP), тогда как на протоколах PECO-COALL введения L-ASP были перенесены на более поздние этапы постиндукционного лечения.

Несмотря на существовавшие в терапевтических планах различия, по завершении этапа индукции на всех 5 протоколах были достигнуты сопоставимые результаты: клинико-гематологическая ремиссия была зарегистрирована у 91,6 - 98,7% пациентов; ранняя летальность составила от 1,3% до 3,3% (n.s.).

Фаза коисолидяшш-пнтенспфикацпп. Продолжительность фазы интенсивной терапии различалась в зависимости от прокола: на протоколе PECO она заканчивалась на 26 неделе, на протоколе BFM - на 28-й неделе, на протоколах МВ 91, МВ 2002 и COALL - на 31-й неделе.

Постиндукционная терапия анализируемых протоколов демонстририровала 2 диаметрально противоположных подхода к терапии ОЛЛ у детей. Близкими оказались терапевтические стратегии протоколов BFM, PECO и COALL. Эти протоколы предполагали проведение интенсивной химиотерапии: на протоколе BFM дети получали 4 введения MTX в средне-высокой дозе - ImHD MTX (1,0 г/м2/36 часов) на фоне постоянного приема 6-МП в низкой дозе (25 мг/м2), а на протоколах PECO и COALL введения ImHD MTX (1,0 г/ м2/24 часа) и высокодозного цитозара (8,0 г/ м2) в комбинации с короткими прерывистыми курсами 6-меркаптопурина (6-МП) в высокой дозе (100 мг/м2) и/или одиночными введениями L-ASP в высокой дозе (25 000 ЕД/м:), между которыми имели место продолжительные интервалы. Следует подчеркнуть, что на этапе консолидации протокола PECO у пациентов группы высокого риска 6-МП не использовался вообще. На протоколе COALL прием 6-МП в обеих группах риска начинался с этапа консолидации (в виде коротких прерывистых курсов в дозе 100 мг/м2), а отдельные введения L-ASP на этапе консолидации были заменены на комбинацию вумона/вепезида (165 мг/м2) с цитозаром (300 мг/м2), что еще больше удлинило промежутки между введениями L-ASP и уменьшило ее суммарную дозу. На протоколах BFM, PECO и COALL в состав терапии консолидации и реиндукции включались введения циклофосфамида в высокой дозе (1,0 г/м2). Реиндукция (отсроченная интенсификация) напоминала индукционную терапию, усиленную у пациентов PECO и COALL введениями L-ASP. Таким образом, пациенты группы BFM получали непрерывную терапию L-ASP в дозе 10000 ЕД/м2 на этапах индукции и реиндукции, а пациенты PECO-COALL на этапе консолидации и реиндукции в виде одиночных прерывистых введений этого препарата в высокой дозе.

В отличие от протоколов BFM, PECO и COALL, протоколы группы Москва-Берлин не предполагали проведения интенсивной химиотерапии у подавляющего большинства больных. Постиндукционная терапия представляла собой еженедельные, на протяжении всей фазы консолидации, введения L-ASP в дозе 1 ООООЕД/м" и низкодозного MTX (LD-MTX) на фоне непрерывного приема б-МП, перемежающиеся реиндукциями в виде 2-недельных курсов VCR и дексаметазона (DEXA). В ходе консолидации больные промежуточной группы риска дополнительно получали 5 введений DNR и в рамках рандомизации распределялись на терапию LD-MTX или высокими дозами (HD) MTX (2,0 г/24 ч ).

В табл. 29 представлены суммарные дозы цитостатиков и кратность их введений на этапе интенсивной химиотерапии по протоколам BFM, МВ91, МВ2002 , PECO и COALL. Из нее следует, что протоколы MB 91 и MB 2002 характеризовались максимальной кратностью введений и максимальными суммарными дозами VCR, L-ASP, DEXA и 6-МП, а так же отсутствием у большинства пациентов элементов высокодозной химиотерапии. На

протяжении всей постиндукционной терапии, за исключением реиндукций, имел место постоянный прием 6-МП и ЬБ-МТХ. Пациенты стандартной группы риска на протоколе МВ 2002 получали минимальную нагрузку антрациклинами.

Таблица 29. Суммарные дозы цитостатиков на этапе интенсивной химиотерапии по протоколам BFM, МВ91, МВ2002, PECO и COALL

Название \^гоотокола Суммарная доза BFM МВ 91 МВ 2002 PECO COALL

SRG ImRG LR HR LR HR

Шшкристин, мг/.\Г /кол-во введений 12/8 18/12 16,5/11 16,5/11 9/6 12/8 9/6 12/8

Рубомицин, мг/м"' /кол-во введений 240/8 240/7 45/1 240/7 216/6 288/8 216/6 288/8

L-asparaginase, ЕД/м2/кол-во введений 120000 /12 200000 /20 200000 /20 200000 /20 125000 /5 175000 /7 100000 /4 150000 /6

Дексаметазон, мг/м2 210 420 420 420 210 308 238 308

Предншолон, мг/м3 1680 нет нет нет нет 420 нет 420

Цпклофосфан, мг/м2 3000 нет нет нет нет 1800 900 3600

MTX-HD, мг/м2 4 000 нет нет 6000 3000 3000 3000 4000

MTX-LD, мг/м2 нет 540 540 360 нет нет нет нет

Цитарабпн-HD, мг/м2 кет нет нет нет 8 000 16 000 8 000 1 6000

Цитарабин, íbt/mí 1800 нет нет нет нет нет 660 1320

Вумон, мг/м" нет нет нет нет нет нет 165 330

6-МП, mt/m¿ 3500 6300 6300 6300 3500 1400 4200 4900

Таким образом, для протоколов BFM, PECO и COALL была характерна однотипная модель построения терапии в виде мощной, но непродолжительной фазы интенсивной химиотерапии, на протяжении которой использовались элементы высокодозной терапии, с последующим переводом на поддерживающее лечение. Однако, в отличие от протоколов PECO-COALL, для протокола BFM было характерно (что приближало его к протоколам группы МВ) включение 6-МП в состав ранней постиндукционной терапии и постоянное на определенных участках терапии использование L-аспарагиназы и 6-МП (принцип «непрерывного дозирования»). На протоколах PECO-COALL эти препараты использовались

прерывистыми курсами в высоких дозах и с продолжительными перерывами, а у пациентов HR-PECO 6-МП не входил в состав терапии консолидации.

Стратегия ЦНС-направлеиной терапии. Как следует из табл. 30, исследуемые протоколы различалась по срокам и кратности интратеказьных (и/т) введений, а так же по вводимым эндолюмбально препаратам. И/т терапия на протоколах BFM и PECO проводилась только на этапе интенсивной химиотерапии, в отличие от протоколов MB 91, MB 2002 и COALL, на которых предусмотривались и/т введения на этапе поддерживающего лечения. На протоколах BFM, PECO и COALL интенсивность и/т терапии смещалась на постиндукционный этап: в ходе индукции на протоколе BFM проводилось 2, на протоколах PECO и COALL - 1 , по сравнению с 6 люмбальными пункциями на протоколах MB. И, напротив, на этапе консолидации-реиндукции на протоколе BFM предусматривалось 8, на протоколах PECO/COALL - 9/11, а на протоколах MB 91/МВ 2002 - 3/8 люмбальных пункций. Для эндолюмбальных введений на протоколах BFM, PECO и COALL использовался MTX, а на протоколах MB 91 и MB 2002 - триплеты (MTX, цитозар и преднизолон).

Таблица 30. ЦНС-направленная терапия протоколов BFM, МВ91, PECO, МВ2002 и COALL

Протокол BFM PECO COALL MB 91 MB 2002

ННТРАТЕКАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

Этап лечения и1 состав n состав n состав Ii состав n состав

Индукция 2 MTX 1 MTX 1 MTX 6 триплет 6 триплет

Интенсивная фаза 8 MTX 9 MTX 11 MTX 3 триплет 8 триплет

Поддерживающая терапия 0 0 6 MTX 4 триплет 4 триплет

Всего 10 10 18 13 18

ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ КРАНИАЛЬНОЕ ОБЛУЧЕНИЕ

Доза облучения 12 Гр 18 Гр 12 Гр 18 Гр 18 Гр

% облученных больных 60 40 20 25 25

- п - кратность интратекальных введений

Различными были дозы и показания к проведению лучевой терапии (ЛТ) на ЦНС (соответственно, и пропорция облученных пациентов), что иллюстрирует табл.30. На протоколе BFM профилактическому краниальному облучению в дозе 12 Гр подвергались все пациенты группы среднего риска и высокого риска (60% облученных пациентов). На протоколе МВ 91 ЛТ в дозе 18 Гр подвергались пациенты группы риска, и пропорция облученных пациентов составила 25%. На протоколе PECO ЛТ в дозе 18 Гр подлежали все пациенты труппы высокого риска (40%). И, если в более поздней версии протокола МВ (МВ 2002) стратегия ЦНС-направленной терапии практически не изменилась (за исключением

пациентов промежуточной группы риска, которые получали дополнительные люмбальные пункции) и процент облученных пациентов оставался прежним (25%), то в протоколе COALL были произведены качественные изменения всех звеньев профилактической терапии ЦНС: увеличено количество люмбальных пункций на этапе интенсивной ХТ до 12, добавлено 6 и/т введений на первом году поддерживающей терапии у необлученных больных обеих групп риска, сокращены показания к проведению и доза ЛТ: облучению в дозе 12 Гр подвергались только пациенты с Т-клеточным иммунофенотипом и исходным гиперлейкоцитозом (> 100,0х109/л), вследствие чего пропорция облученных пациентов уменьшилась до 20%.

Поддерживающая тераппя (ПТ). ПТ на протоколах, предполагавших проведение интенсивной химиотерапии (BFM, PECO и COALL), была одинаковой. Она состояла из ежедневного приема 6-МП и еженедельного приема MTX в соотношении 6-МП:МТХ = 2,5:1, но начиналась на разных сроках от начала лечения (на 29-й неделе на протоколе BFM, на 21/28 неделе на протоколе PECO, на 23/33 неделе на протоколе COALL).

На протоколах MB поддерживающая терапия начиналась на 31/33 неделе и представляла собой чередование шестинедельной терапии б-МП (ежедневно) и MTX (еженедельно, внутримышечно) с 2-х недельными курсами реиндукции VCR + DEXA.

На всех протоколах ПТ завершалась по истечении 24 месяцев от начала химиотерапии.

Многофакторный анализ.

С целью определения независимых факторов, оказавших влияние на прогноз заболевания и эффективность анализируемых режимов химиотерапии, нам проведен мультифакторный анализ методом регрессии по Коксу, результаты которого представлены в табл. 32.

Таблица 32. Регрессионный мультифакторный анализ по Коксу

Фактор Р

Исходный лейкоцитоз < 0,001

Возраст 0,024

Селезенка 0,028

Пол 0,336

Иммунологический вариант ОЛЛ 0,620

Суммарная доза 6-Меркаптопурина 0,004

Суммарная доза Ь-аспарагиназы 0,381

Суммарная доза Рубомицина 0,546

Суммарная доза Винкристина 0,233

Суммарная доза Дексаметазона 0,370

Мультифакторный анализ выполнен на группе пациентов, достигших ремиссии по окончании терапии индукции (из анализа исключены пациенты с уровнем бластов на день 28/36 более 5% и погибшие в ходе циторедуктивной профазы и индукции).

Таких пациентов оказалось 1087.

Из всех проанализированных параметров нами было обнаружено четыре независимых прогностических фактора: исходный лейкоцитоз, суммарная доза 6-МП в постиндукционном периоде, возраст и размеры селезенки > 4 см от края реберной дуги. Пол, иммунофенотип, суммарные дозы других химиопрепаратов значения в мультифакторном анализе не имели.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В 90-х годах XX века в России началось внедрение программной терапии ОЛЛ у детей, которое привело к значительному улучшению показателей выживаемости (Карачунский А.И., Штакельберг А., Мякова Н.В., 1997; Бойченко Э.Г., Петрова Э.М., Белогурова М.Б., 2003). С 1991 года в детских онкогематологических клиниках Москвы и Санкт-Петербурга последовательно применялись несколько протоколов для лечения ОЛЛ: модифицировнный протокол ALL-BFM 90, 2 адаптированных версии протокола COALL-92 и 2 версии протокола Москва-Берлин. За эти годы был накоплен большой клинический опыт проведения ХТ разной интенсивности. С целью определения оптимальной стратегии терапии ОЛЛ у детей в России нами был проведен сравнительный анализ 5 режимов химиотерапии, на основании которого мы хотели ответить на основные вопросы: какова оптимальная стратегия программной химиотерапии ОЛЛ у детей в России? каковы пути снижения ее токсичности без ущерба для конечных результатов лечения? всегда ли высокодозная химиотерапия имеет преимущества перед низкодозной?

Учитывая тот факт, что за прошедшие 20 лет модифицировались не только дизайны протоколов, но и значительно изменились стандарты и возможности сопроводительной терапии, для максимально корректного анализа было принято решение сравнивать результаты лечения в группах больных, зарегистрированных за одинаковые промежутки времени в рамках определенных протоколов.

Анализ результатов лечения за первый период 01.01.1993 • 01.01.1999 гг. не выявил различий между протоколами BFM и МВ91; при этом EFS для больных, лечившихся по протоколу PECO (60%), оказалась достоверно ниже, чем для больных, получавших протоколы BFM (74%, р=0,006) и МВ 91 (73%, р=0,024). Основной причиной более низких результатов лечения по протоколу PECO стали рецидивы ОЛЛ.

Анализ выживаемости за второй период времени (18.04.2002 - 01.01.2007 гг.)

установил одинаковый противоопухолевый эффект протоколов МВ2002 и COALL: EFS в обеих группах была идентичной (78%±3% и 78%±4%, р=0,850). Установлено, что у больных на протоколе MB 2002 оказался статистически значимо выше уровень изолированных ЦНС рецидивов (р=0,046), а на протоколе COALL- показатель летальности в ремиссии (р=0,036). При этом выявлена более высокая эффективность протокола MB 2002 в отношении пациентов с исходным вовлечением ЦНС (EFS 65% по сравнению с 30%, р < 0,001).

Сравнительный анализ терапевтической эффективности протоколов PECO и COALL установил, что интенсификация системной химиотерапии на протоколе COALL привела к достоверному повышению выживаемости за счет снижения количества рецидивов у пациентов обеих групп риска (уровень рецидивов в группе LR снижен в 2 раза, в группе HR - в 1,5 раза). EFS на протоколе COALL составила 70% по сравнению с 60% на протоколе PECO (piog-rmk=0,0477), RFS 74% против 65% (piog-nmi=0,0019), OS 78% против 70% (plog. галк=0,0791). Несмотря на сужение показаний к лучевой терапии, на протоколе COALL не произошло увеличения частоты нейрорецидивов. 10-летний CIR изолированного ЦНС рецидива составил в группе PECO 2,87%, в группе COALL - 1,35% (р = 0,339). Тем не менее, несмотря на приобретение опыта проведения химиотерапии и сопроводительного лечения, на протоколе COALL не удалось снизить уровень постремиссионной летальности.

Закономерности, выявленные в отдельных выборках больных, были подтверждены анализом результатов терапии в общих группах пациентов за весь период исследования. По показателю ранней летальности значимых различий между группами не получено, что свидетельствовало о соблюдении одинаковых стандартов проведения сопроводительного лечения в клиниках Москвы и Санкт-Петербурга. Показатель смерти в состоянии ремиссии на протоколах PECO и COALL был выше по сравнению с протоколами BFM, MB 91 и MB 2002 (pcoaix-mbioo: = 0,026), что отражало более выраженную токсичность этапа интенсивной химиотерапии протоколов PECO и COALL.

На полных группах больных подтверждены более низкие результаты терапии в группе PECO: показатели EFS и RFS на протоколе PECO (60% и 65%) статистически значимо отличались от таковых на протоколах BFM (72%, р = 0,010; 78%, р=0,006), MB 91 (73%, р = 0,008; 81%, р< 0,001), MB 2002 (78%, р < 0,001; 81%, р < 0,001) и COALL (70%, р = 0,049; 76%, р= 0,025), при максимальном показателе кумулятивного риска рецидива (CIR 32,6±0,2% по сравнению с 20,9±0,2% в группе BFM, р = 0,008; 17,0±0,2% в группе MB 91, р < 0,001; 18,4±0,2% в группе MB 2002, р = 0,002 и 22,0 ±0,2% в группе COALL, р = 0,027). С учетом отсутствия различий в количестве пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия

после завершения терапии индукции, это свидетельствовало о недостаточной эффективности системной постиндукционной XT протокола PECO.

У пациентов на протоколах MB 91 и MB 2002 установлен более высокий уровень изолированных рецидивов с поражением ЦНС: CIR изолированного нейрорецидива оказался выше, чем на протоколах BFM, PECO и COALL (Pmb2oo2-bfm=0,029; Pmbjooz-coall =0,039), что указывало на более эффективную стратегию профилактики поражения ЦНС на протоколах с интенсивной химиотерапией.

При сопоставлении терапевтических режимов по фазам терапии показано, что принципиальным отличием протоколов MB на этапе индукции явилось большее количество введений VCR при существенном уменьшении кратности введения и суммарной дозы антрацшслинов. Для индукционной терапии протоколов BFM и PECO-COALL был характерен одинаковый режим введения VCR и DNR, при этом на протоколе BFM дополнительно использовались многократные введения L-ASP, тогда как на протоколах PECO-COALL введения L-ASP были перенесены на этапы постиндукционного лечения.

Группой BFM было продемонстрировано, что интенсивность лечения на начальном этапе имеет большое влияние на исход терапии (Reiter A., Hiddemann W., et al., 2000; Moricke A., Reiter A., Schrappe M., et al., 2008, 2010). Исследовательской группой CCG был подтвержден высокий антилейкемический эффект деплеции аспарапша в фазе индукции (Duval М., et al., 2002). С другой стороны, группой COALL показано, что, с учетом ожидаемых осложнений индукции, L-ASP может быть безопасно для конечных результатов лечения перенесена на более поздние этапы терапии (Winkler К., et al.,1991; Janka-Shaub G,, et al., 1994). В нашем исследовании, несмотря на разный дизайн индукционного периода, на всех 5 протоколах достигнуты практически одинаковые результаты в отношении количества детей, достигших ремиссии.

Постиндукционная терапия анализируемых протоколов демонстририровала 2 диаметрально противоположных подхода к лечению ОЛЛ у детей: компактная многокомпонентная, с элементами высокодозной химиотерапии интенсивная фаза с последующей поддерживающей терапией без реиндукшш в протоколах BFM, PECO и COALL против продленной, непрерывной и неинтенсивной терапии с максимальными суммарными дозами и кратностью введениий VCR, L-ASP, DEXA и 6-МП в протоколах MB. Однако общим для протоколов BFM, MB 91, MB 2002 и COALL было назначение б-МП в раннем постиндукциолнном периоде.

Ранее уже было показано, что интенсивность дозы и продолжительность приема б-МП являются важными детерминантами EFS и факторами, независимыми от конкретной программы терапии (McLeod Н., et al., 1994; Dibenedetto S., et al., 1994; Welch J., et al., 1996;

Relling M, et al., 1999; Kerbel R., 2008). В ходе сравнения между протоколами PECO и COALL, близкими по дизайну и критериям стратификации на группы риска, нами было выдвинуто предположение, что к значимому снижению выживаемости у пациентов HR PECO привело отсутствие б-МП на этапе консолидации. Установлено, что интенсификация постиндукционной терапии на протоколе COALL не привела к статистически значимомому улучшению выживаемости в группе LR, где схема назначения б-МП соответствовала протоколу PECO, в то время как включение 6-МП в постремиссионную терапию для HR COALL привело к значимым различим в показателях выживаемости (EFS на протоколе COALL составила 62% по сравнению с 49% на протоколе PECO, р=0,053; OS 70% по сравнению с 55%, р = 0,039). Наше исследование подтверждает данные о чрезвычайной важности 6-МП в постиндукционной терапии. Сравнительные результаты лечения по протоколу PECO, сопоставление дизайнов 5 протоколов с их клинической эффективностью и данные многофакторного анализа позволяют утверждать, что именно позднее начало, низкая суммарная доза 6-МП и прерывистый режим применения отражаются на эффективности системной химиотерапии, существенно влияют на результаты лечения, приводя к значимому увеличению уровня рецидивов и снижению показателей выживаемости. Этот вывод подтверждается ранним опытом группы BFM, который показал, что противоопухолевый эффект 2-й фазы протокола I обусловлен, главным образом, действием 6-МП (персональное сообщение G.Henze, 1995).

Результаты нашего исследования показали, что использование HD-MTX на этапе консолидации протоколов BFM, PECO и COALL обеспечило более надежную профилактику поражения ЦНС, даже несмотря на меньшую кратность и/т введений на этапе интенсивной ХТ, отсутствие и/т введений цитостатиков на поддерживающей терапии (на протоколах BFM и PECO) и применение PRED в индукции BFM. CIR изолированного рецидива ЦНС был наиболее высоким в группах MB 2002 (4,72±0,08%) и MB 91 (3,52±0,08%), достигнув значимых различий для протокола MB 2002 по сравнению с BFM и COALL в общих группах (р = 0,029 и р = 0,039) и в подгруппах пациентов с B-линейным ОЛЛ (р = 0,012 и р = 0,038). Дополнительными факторами, усиливавшими антилейкемическую активность HD-MTX, по-видимому, явилось параллельное назначение 6-МП на всех 3 протоколах (Balis F., et al.,1987; Bokkerink J., et al., 1988) и L-ASP в высокой дозе на протоколах PECO-COALL (Desai S., et al., 1997). Однако значение HD-MTX должно быть подтверждено в проспективном контролируемом клиническом исследовании.

Результаты терапии на протоколе BFM в отношении контроля нейролейкемии показывают, то последовательное использование преднизолона и дексаметазона в одном протоколе терапии ОЛЛ является оправданным; более того, частота осложнений в период

индукции ремиссии может быть снижена за счет использования преднизолона и резервирования дексаметазона для терапии в постиндукционный период.

Консолидирующая терапия на протоколах MB предусматривала введение триплетов на фоне LD-MTX. Принимая во внимание данные разных авторов о снижении системного эффекта и/т MTX при терапии триплетами (Hvizdala Е., et al., 1984; Stork L., et al., 2002; Pui C.-H., et al„ 2004), отсутствие повышенного уровня системных рецидивов на протоколах MB свидетельствовало о достаточном антилейкемтеском эффекте терапии LD-MTX. Более высокая эффективность протокола MB 2002 в отношении пациентов с исходным вовлечением ЦНС (EFS 65±9% по сравнению с 30±14% на протоколе COALL, р < 0,001) подтвердила локальную эффективность и/т терапии триплетами в отношении ЦНС (Pullen J., et al., 1993).

Проведенный анализ протоколов с различными режимами использования L-ASP показал сопоставимые результаты терапии, которые достигнуты как при раннем (в ходе инициальной терапии), так и более позднем (в ходе консолидации - интенсификации) ее применении в составе программной терапии. Наш анализ подтверждает, что введения L-ASP могут быть перенесены на постремиссионный этап лечения с индукции, потенциально опаской в плане осложнений, обусловленных опухолевым распадом, и их потенцированием с токсичностью L-ASP на фоне приема кортикостероидов.

Выполненный нами сравнительный анализ эффективности ЦНС-направленной терапии согласуется с концепцией о том, что у подавляющего большинства пациентов адекватная и/т терапия без краниального облучения, назначаемая в контексте соответствующей системной XT, приводит к достаточному контролю ЦНС рецидивов (Tubergen D., et al., 1993; Conter V., et al., 995; Clarke M., et al., 2003; Reiter A., et al., 2008; Pui C.-H., et al., 2009). Несмотря на сужение показаний к краниальному облучению на протоколе COALL, усиление ЦНС-направленного лечения в виде увеличения кратности и/т введений MTX, в том числе на этапе поддерживающей терапии, обеспечило надежную профилактику поражения ЦНС. Это особенно отразилось на количестве нейрорецидивов в группах низкого риска; кумулятивный риск развития изолированного ЦНС рецидива составил в группе LR PECO 4,10% ± 0,05%, а в группе LR COALL - 0,09% ± 0,03% (р = 0.168).

Не вызывает сомнений высокая значимость поддерживающей терапии (ПТ) для долгосрочных результатов лечения ОЛЛ у детей (Peeters M., et al., 1998; Davies S., et al., 2002). Дизайн ПТ, как и характер фазы консолидации/интенсификации, на протоколах MB 2002 и COALL, существенно различался, но конечные результаты лечения по обоим протоколам оказались одинаковыми. Наши данные подтвердили высокую эффективность

пульс-терапии VCR и стероидами на ПТ в случае, когда постиндукционная терапия не интенсивна, что соответствует литературным данным (Conter V., et al., 2007).

Для того, чтобы определить, какие параметры являлись наиболее важными в плане терапевтической эффективности, нами был выполнен мультифакторный анализ, в который, помимо клинических признаков, включены суммарные дозы основных цитостатических препаратов (VCR, DNR, L-ASP, DEXA, 6-МП). Показано, что лишь суммарная доза 6-МП, исходный лейкоцитоз, возраст и размер селезенки были независимыми прогностическими факторами при проведении программной химиотерапии ОЛЛ у детей.

Таким образом, проведенный сравнительный анализ установил одинаковую клиническую эффективность программ химиотерапии различной интенсивности в общих группах пациентов. Наряду с этим, протокол MB 2002 продемонстрировал статистически значимо более высокие показатели выживаемости в некоторых подгруппах больных: у пациентов с Т-ОЛЛ и в группе HR-NCI в отношении EFS и OS; а так же у мальчиков и у пациентов с исходным гиперлейкоцитозом в отношении OS.

Принимая во внимание высокую клиническую эффективность протокола MB 2002 в общих группах пациентов и в отдельных подгруппах, имеющих повышенный риск развитая рецидива, более низкие показатели постремиссионной летальности, отсутствие элементов высокодозной химиотерапии и строгого тайминга у подавляющего большинства больных, а так же большую воспроизводимость исполнения протокола, данная программа может быть рекомендована в качестве стандарта терапии ОЛЛ у детей в России.

Учитывая результаты данного исследования, детские клиники онкологии/гематологии города Санкт-Петербурга перешли на использование протокола ОЛЛ-МВ 2008 и вошли в состав кооперированной группы Москва-Берлин, поскольку основным путем улучшения результатов лечения ОЛЛ у детей является участие онкогематологических клиник в проспективных мультицентровых контролируемых клинических исследованиях.

ВЫВОДЫ

1. Программы лечения с разной интенсивностью химиотерапии ОЛЛ у детей оказались одинаково эффективны. На протоколах BFM, MB 91, MB 2002 и COALL показатели бессобытийной (72 ± 3%, 73 ± 3%, 78 ± 2% и 70 ± 3%, соответственно, n.s.), безрецидивной (78 ± 3%, 81 ± 3%, 81 ± 2% и 76 ± 3%, соответственно, n.s.) и обшей (78 ± 3%, 78 ± 3%, 80 ± 2% и 78 ± 3%, соответственно, n.s.) выживаемости оказались идентичными. Таким образом, возможно уменьшение интенсивности и токсичности проводимой ХТ без снижения конечных результатов лечения.

2. Исходный лейкоцитоз (р < 0,001), возраст (р = 0,024) и размер селезенки (р = 0,028), а так же суммарная доза 6-МП (р = 0,004) являются независимыми прогностическими факторами и оказывают прямое влияние на прогноз заболевания при проведении программной химиотерапии ОЛЛ у детей.

3. Профилактика ненролейкемии при использовании протоколов COALL, BFM и PECO оказалась более эффективной, чем при использовании протоколов группы MB. СШ. изолированного рецидива ЦНС был наиболее высоким в группах MB 2002 (4,72 ± 0,08%) и MB 91 (3,52 ± 0,08%), по сравнению с 2,90 ± 0,08% на протоколе PECO (n.s.), 1,89 ± 0,06% на протоколе BFM (рлш :oomjfm= 0,029) и 1,35 ± 0,05% на протоколе COALL (pmb:oo2-coall= 0,039).

4. Усиление профилактики нейролейкемии путем увеличения кратности эндолюмбальных введений препаратов, наряду с эффективной системной терапией, позволяет отказаться от облучения ЦНС у большинства пациентов SRG и ImRG. Несмотря на сужение показаний к лучевой терапии на протоколе COALL и уменьшение пропорции детей, получивших краниальное облучение, интенсификация ЦНС-направленного лечения, в том числе на этапе поддерживающей терапии, обеспечила надежную профилактику поражения ЦНС.

5. Летальность в состоянии ремиссии на протоколах PECO (4,2%) и COALL (5,8%) была выше по сравнению с протоколами BFM (2,6%), MB 91 (2,2%) и MB 2002 (2,1%) (Pcoall-mb:oo2= 0,026), что отражало более высокую токсичность фазы интенсивной химиотерапии протоколов PECO и COALL. Основными причинами смерти после достижения ремиссии (смерть в состоянии ремиссии) при лечении по всем проанализированным протоколам явились инфекционные осложнения, которые в структуре летальности составили 76%.

6. Анализ выживаемое™ по группам риска в соответствии с критериями NCI показал, что в обеих группах риска протокол MB 2002 имел более высокие показатели выживаемости. EFS в SRG оказалась статистически значимо выше по сравнению с протоколом PECO (81 ± 3% и 66 ± 5%, р = 0,033), а в подгруппе пациентов повышенного риска-по сравнению с программами интенсивной химиотерапии: PECO (53 ± 5%, р = 0,001), COALL (62 ± 5%, р = 0,021) и BFM (62 ± 5%, р = 0,060). По показателю OS среди больных SRG значимых различий выявлено не бьио, тогда как для пациентов HRG показано преимущество протокола MB 2002 по сравнению со всеми другими анализируемыми протоколами: BFM (66 ± 5%, р = 0,003), MB 91 (70 ± 5%, р = 0,015), PECO (60 ± 5%, р < 0,001) и COALL (72 ± 4%, р = 0,012).

7. Результаты лечения пациентов с Т-ОЛЛ по протоколу MB 2002 (EFS = 81 ± 7%, OS = 91 ± 5%) были выше по сравнению со всеми другими проанализированными протоколами как в отношении EFS [BFM (50±9%, р = 0,007), MB 91 (54±10%, р = 0,023), PECO (47±8%, р = 0,004) и COALL (54±9%, р = 0,018)], так и в отношении OS [BFM (54±9%, р = 0,001), MB 91 (54±10%, р = 0,003), PECO (54±8%, р = 0,001) и COALL (59±9%, р = 0,008)].

8. Протокол MB 2002 по сравнению с другими группами продемонстрировал более высокие показатели OS у мальчиков (р mbíoíc- вгм = 0,009; р мв 2002-мв91 n.s., р мв 2002-ресо < 0,001; р mb2002-coail = 0,037) и у пациентов с исходным гиперлейкоцитозом (рмв 2002-шг 0,006; рмв2оо2-РЕсо < 0,001; pmb2002-coall= 0,054).

9. На протоколе PECO показатели выживаемости (EFS = 60±3%, RFS = 65±3%) были ниже, чем на протоколах BFM, МВ 91, МВ 2002 и COALL, как в отношении EFS (72±3%, р = 0,01; 73±3%, р = 0,008; 78±2%, р < 0,001; 70±3%, р = 0,049), так и RFS (78±3%, р = 0,006; 81±3%, р < 0,001; 81±2%, р < 0,001; 76±3%, р = 0,025, соответственно); различия в отношении OS получены между группами PECO (70±3%) и МВ 2002 (80±2%), р = 0,002. В группе PECO был отмечен максимальный CIR рецидива (32,6±0,2%), который значимо отличался от других анализируемых групп (20,9±0,2% в группе BFM, р = 0,008; 17,0±0,2% в группе МВ 91, р < 0,001; 18,4±0,2% в группе МВ 2002, р = 0,002; 22,0±0,2% в группе COALL, р = 0,027). С учетом отсутствия различий в количестве пациентов, достигших ремиссии по завершении индукции, это свидетельствовало о недостаточной эффективности системной постиндукционной химиотерапии протокола PECO.

10. Характер распределения рецидивов у пациентов разных групп риска на протоколе МВ 2002, а именно: примерно одинаковое количество рецидивов в разных группах риска и более высокое, по сравнению с COALL, количество рецидивов у пациентов SRG (14,8% против 5,3%, р = 0,036) свидетельствовал о том, что пороговые критерии стратификации для стандартного риска в исследовании МВ 2002 являлись менее точными, чем в исследовании COALL.

11. Непрерывная терапия 6-МП в раннем постиндукционном периоде является важным фактором улучшения выживаемости и снижения риска рецидива.

12. Различные режимы использования L-ASP демонстрируют сопоставимые результаты терапии, которые достигнуты как при раннем (в ходе индукционной терапии), так и более позднем (в ходе консолидации - интенсификации) ее применении в составе программной терапии. С учетом ожидаемых осложнений индукции, введения L-ASP с начального этапа лечения могут быть безопасно для исхода заболевания перенесены на постремиссионный этап программной химиотерапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Протокол ОЛЛ-Москва-Берлнн рекомендуется в качество стандарта терапии OJ1J1 у детей в практике онкогематологических отделений РФ, учитывая его высокую эффективность в сочетании с преимуществами организационного плана (отсутствие интенсивной химиотерапии и жесткого тайминга, возможность амбулаторного проведения отдельных этапов химиотерапии).

2. Необходим строга"! контроль непрерывности терапии б-МП как в раннем постиндукционном периоде, так и на последующих этапах программной ХТ.

3. Облучение ЦНС может быть рекомендовано пациентам с первичной нейролейкемией и больным, имеющим высокий риск развития нейролейкемии в последующем (ОЛЛ с высоким исходным уровнем лейкоцитов, Т-ОЛЛ). Для большинства пациентов группы низкого и промежуточного риска эффективным лечением субклиническон нейролейкемии является интенсивная интратекальная терапия, которая сопоставима по эффективности с краниальным облучением.

4. В режимы постиндукционной терапии протокола Москва-Берлин рекомендуется введение дополнительных люмбальных пункций для пациентов SRG и ImRG с целью повышения эффективности профилактики нейролейкемии,

5. Для более точного определения группы стандартного риска в протоколе Москва-Берлин рекомендуется приблиз1ш> пороговый критерий стратификации по величине инициального лейкоцитоза к уровню лейкоцитов, принятому в протоколе COALL.

6. Каждой онкогематологической клинике рекомендуется участие в проспективном мудьтнцентровом клиническом исследовании, поскольку контролируемые клинические исследования обеспечивают надёжный базис для оценки эффективности и безопасности новых терапевтических элементов и являются основным путем улучшения результатов химиотерапшш ОЛЛ у детей.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Лившиц М.С., Бойченко Э.Г. Осложнённые нейтропении на этапе консолидации протокола терапии детского острого лимфобластного лейкоза PECO 92. Вестннк российской военно-медицинской академии, 2005, Приложение 1(13), стр. 198-199

2. Лившиц М.С., Бойченко Э.Г. Влияние постшггостатической лейко-нейтропешш на долговременные результаты лечения детского ОЛЛ (протокол РЕСО-92). Тезисы юбилейной конференции СПбГПМА, 2005, стр. 15-16.

3. Колбин A.C., Еойченко Э.Г.. Петрова Э.М., Климко H.H. Клинические аспекты инвазивной грибковой инфекции у детей с острым лимфобластным лейкозом на этапе поддерживающей химиотерапии. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2005, том 4, №1, стр.32-36.

4. Колбин A.C., Шабалов Н.П., Еойченко Э.Г.. Карпов О.И., Климко H.H. Систематический анализ профилактического и эмпирического использования антифунгальных препаратов у детей с острыми лейкозами. Вопросы современной педиатрии, 2005, т.4, Х»6, стр.58-63.

5. Лившиц М.С., Еойченко Э.Г.. Шабалов Н.П. Влияние постцитостатической лейко-нейтропении на развитие инфекционных осложнений у детей с ОЛЛ. Вестник гематологии, 2006, том 2, Xsl, стр.33-36.

6. Еойченко Э.Г.. Ивановская М.Б., Гарбузова И.А., Шульгина М.А., Лившиц М.С., Кулакова Т.Н., Макарова Т.А., Белогурова М.Б., Радулеску Г.Г., Викторович Т.Д., Чавпецова Э.Д., Соколова М.М., Огородникова Ю.С., Улейская Г.И. Анализ результатов лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей по модифицированному протоколу COALL-92 в Санкт-Петербурге. Педиатрическая фармакология, 2006, том 3, Х°3, стр. 21-25.

7. Еойченко Э.Г.. Белогурова М.Б., Лившиц М.С., Янка-Шауб Г. Лечение детей с острым лимфобластным лейкозом в Санкт-Петербурге. Сборник материалов Международной российско-американской конференции по проблемам гематологии, Санкт-Петербург, июнь 2006, стр. 54-55.

8. Колбин A.C., Еойченко Э.Г.. Ильина H.A., Колб З.К., Климко H.H. Эффективность и безопасность комбинированной противогрибковой терапии инвазивного аспергиллеза у детей с лейкозами. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2006, Т.8,№4, стр. 383-388.

9. Козлова О.Б., Румянцева Ю.В., Бойченко Э.Г.. Фечина Л.Г., Алейникова О.В., Литвинов Д.В., Кондратчнк К.Л., Дудкин С.А., Горошкова М.Ю., Тимофеева В.Н., Юдина Н.Б., Пономарева Н.И., Мякова Н.В., Мансурова Е.Г., Фукс О.Ю., Варфоломеева С.Р., Карачунский А.И. Сравнительная эффективность высоких и низких доз метотрексата у больных ОЛЛ: промежуточные результаты ALL-MB-2002. Материалы VI Симпозиума «Биологические основы терапии онкологических и гематологических заболеваний». Онкогематология, 2008, Х°4, стр.49.

10. Румянцева Ю.В., Козлова О.Б., Пономарева Н.И., Фечина Л.Г., Алейникова О.В., Шамардина A.B., Горошкова М.Ю., Дудкин С.А., Кондратчик К.Л., Бойченко Э.Г.. Мякова Н.В., Минкина Л.М., Литвинов Д.В., Асланян К.С., Банщикова Е.С.,

Башарова Е,В., Загоскина Т.П., Мансурова Е.Г., Павлова Г.П., Варфоломеева С.Р., Плаксина О.И., Тимофеева В.Н., Абугова Ю.Г., Фукс О.Ю., Карачунский А.И., Румянцев А.Г. Предварительные результаты терапии пациентов промежуточной группы риска по протоколу ALL-MB-2002. Материалы VI Симпозиума «Биологические основы терапии онкологических и гематологических заболеваний». Онкогематология, 2008, №4, стр.69.

11. Румянцева Ю.В., Горошкова М.Ю., Пономарева Н.И., Фечина Л.Г., Алейникова О.В., Шамардина A.B., Козлова О.Б., Дудкин С.А., Кондратчик К.Л., Бойченко Э.Г.. Мякова Н.В., Мннкина Л.М., Литвинов Д.В., Асланян К.С., Банщикова Е.С., Башарова Е.В., Загоскина Т.П., Мансурова Е.Г., Павлова Г.П., Варфоломеева С.Р., Плаксина О.И., Тимофеева В.Н., Абугова Ю.Г., Фукс О.Ю., Карачунский А.И., Румянцев А.Г. Предварительные результаты терапии пациентов стандартной группы риска по протоколу ALL-MB-2002. Материалы VI Симпозиума «Биологические основы терапии онкологических и гематологических заболеваний». Онкогематолопи, 2008, №4, стр.69.

12. Румянцева Ю.В., Козлова О.Б., Пономарева Н.И., Фечина Л.Г., Алейникова О.В., Шамардина A.B., Горошкова М.Ю., Дудкин С.А., Кондратчик К.Л., Бойченко Э.Г.. Мякова Н.В., Минкина Л.М., Литвинов Д.В., Асланян К.С., Банщикова Е.С., Башарова Е.В., Загоскина Т.П., Мансурова Е.Г., Павлова Г.П., Варфоломеева С.Р., Плаксина О.И., Тимофеева В.Н., Абугова Ю.Г., Фукс О.Ю., Карачунский А.И., Румянцев А.Г. Прогностические факторы в терапии ОЛЛ у пациентов стандартной группы риска. Материалы VI Симпозиума «Биологические основы терапии онкологических и гематологических заболеваний». Онкогематология, 2008, №4, стр.70.

13. Кяимко Н., Афанасьев Б., Колбин А., Бойченко Э„ Зубаровская Н. Первый в России опыт эффективного применения позаконазола для лечения рефрактерного инвазивного аспергаллеза и профилактики его рецидива при проведении шггостатической терапии и трансплантации костного мозга у ребенка с острым лимфобластным лейкозом. Клиническая онкогематология, 2008, том 1, №4, стр.347354.

14. Румянцева Ю.В., Козлова О.Б., Бойченко Э.Г.. Фечина Л.Г., Алейникова О.В., Литвинов Д.В., Кондратчик К.Л., Дудкин С.А., Горошкова М.Ю., Тимофеева В.Н., Юдина Н.Б., Пономарева Н.И., Мякова Н.В., Мансурова Е.Г., Рогачева Е.Р., Фукс О.Ю., Варфоломеева С.Р., Карачунский А.И. Применение высоких доз метотрексата у детей с острым лимфобластным лейкозом: промежуточные результаты лечения по

протоколу ALL-MB-2002. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2009, том 8, №1, стр. 18-26.

15. Бойченко Э.Г.. Пшеничная К.И. Болезни системы крови у детей. В руководстве «Детские болезни». В 2 т. Под редакцией И.Ю.Мельниковой. Изд. группа ГЭОТАР-Медиа, Москва, 2009, стр. 346-402.

16. Бойченко Э.Г.. Петрова Э.М., Ивановская М.Б., Гарбузова И.А., Белогурова М.Б., Радулеску Г.Г., Румянцева Ю.В., Литвинов Д.В., Лагойко С.Н., Кондратчик К.Л., Пономарева Н.И., Тюкалова Н.Р., Карачунский А.И. Сравнительный анализ трёх различных режимов химиотерапии острого лимфобластного лейкоза BFM90m, MB 91 и РЕСО-92 в Москве и Санкт-Петербурге. Онкогематология, 2009, №4, стр.1222.

17. Bovchenko Е.. Belogurova М., Janka G., Livshits М., Petrova Е. Treatment results of childhood ALL using the COALL-S-Petersburg-92 protocol after 10-year observation period. Cellular therapy and Transplantation, vol.2, No.5,2009, p.51.

18. Бойченко Э.. Петрова Э., Белогурова М., Janka G., Лившиц М. Состояние проблемы лечения ОЛЛ у детей в Санкт-Петербурге: 10 летние результаты лечения по протоколу COALL-C-n6-92. Материалы всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины», г. Киров, 2010, стр.199 - 200.

19. Румянцева Ю.В., Карачунский А.И., Алейникова О.В., Фечина Л.Г., Шамардина A.B., Литвинов Д.В., Пономарева Н.И., Бойченко Э.Г.. Сидоренко Л.В., Дудкин С.А., Стренева О.В., Кондратчик К.Л., Мансурова Е.Г., Минкина Л.М., Лапотентова Е.С., Инюшкина Е.В., Юдина Н.Б., Павлова Г.П., Жуковская Е.В., Хлебникова О.П., Лагойко С.Н., Башарова Е.В., Денисов Р.Э., Злобина В.Д., Банщикова Е.С., Асланян К.С., Кондакова Е.В., Целоусова Е.В., Мякова Н.В., Туробова Т.В., Рыскаль О.В., Чипсанова Н.Ф., Варфоломеева С.Р., Румянцев А.Г. Прогностические факторы в мультицентровом исследовании лечения острого лимфобластного лейкоза у детей в протоколах Москва-Берлин. Онкогематология, 2010, №1, стр.37-49.

20. Румянцева Ю.В., Карачунский А.И., Алейникова О.В., Фечина Л.Г., Шамардина A.B., Литвинов Д.В., Пономарева Н.И., Бойченко Э.Г.. Дудкин С.А., Стренева О.В., Кондратчик К.Л., Мансурова Е.Г., Минкина Л.М., Лапотентова Е.С., Инюшкина Е.В., Юдина Н.Б., Павлова Г.П., Жуковская Е.В., Хлебникова О.П., Лагойко С.Н., Башарова Е.В., Денисов Р.Э., Злобина В.Д., Банщикова Е.С., Асланян К.С., Кондакова Е.В., Целоусова Е.В., Мякова Н.В., Туробова Т.В., Рыскаль О.В., Чипсанова Н.Ф.,

Варфоломеева С.Р., Румянцев А.Г. Эффективность протокола ALL-MB-2002 у детей с острым лимфобластным лейкозом. Терапевтический архив, 2010, К«7, стр. 11-20.

21. Бойченко ЭТ.. Румянцева Ю.В., Пономарева Н.И., Лившиц М.С., Гарбузова Н.А., Белогурова М.Б., Шац Л.И., Литвинов Д.В., Лагойко С.Н.,. Кондратчнк К.Л, Тюкалова Н.Р., Карачунский А.И. Сравнительный анализ результатов химиотерапии острого лимфобластного лейкоза у детей по программам ALL-MB-2002 и COALL-St.Petersburg-92. Онкогематология, 2010, №2, стр. 25-36.

22. БойченкоЭ.Г. 10-летние результаты лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей по модифицированному протоколу COALL-92 в Санкт-Петербурге. Педиатрическая фармакология, 2010, том 7, №6, стр.50-56.

23. Karachunskiy A., Roumiantseva J., von Stackelberg A., Lagoiko S., Aleinikova O., Budanov 0., Fechina L., Streneva O., Litvinov D., Ponomareva N., Kondratchik K., Judina N.. Dudkin S., Pavlova G„ Riskal 0„ Beznoschenko A., Turobova Т., Tselousova O., Shamardina A., Banshikova E., Kondakova E., Rumyantsev A., Bovchenko E.. Henze G. Toxicity and efficacy of dexamethasone and methylprednisolone used in induction treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia: results of multicenter controlled ALL MB 2002 study. Pediatric Blood Cancer, 2010; 55: Abstract 0071, p.804.

24. Bovchenko E.. Karachunskiy A., Betogurova M., Petrova E., Roumiantseva J., Litvinov D., Lagoiko S., Ponomareva N., Kondratchik K., von Stackelberg A., Janka G., Henze G. Optimization of treatment strategy for childhood acute lymphoblastic leukemia in Russia: results of the protocols BFM-90m, ALL-Moscow-Berlin and COALL-92m (1993 - 2007). Pediatric Blood Cancer, 2010; 55: Abstract PA036, p.859.

25. Karachunskiy A., Boos J., Roumiantseva J., Lanvers-Kaminsky C., Ponomareva N., Aleinikova O., Fechina L„ Khlebnikova 0., Kondratchik K., D. Litvinov, O. Riskal, Bovchenko E.. Chapligina N., Tselousova O., Shamardina A., Kozlova O., Goroshkova M„ Lagoiko S., Pavlova G., Shapochnik A., Budanov O., Varfolomeeva S., von Stackelberg A., Rumyantsev A., Henze G.. Optimization of E.coli asparaginase treatment for standard risk childhood acute lymphoblastic leukemia: Moscow-Berlin 2002 study experience. Pediatr Blood Cancer, 2010; 55: Abstract PA045, p.862.

26. БойченкоЭ.Г. Инвазивный аспергиллез как осложнение цитостатического лечения гемобластозов: фармакоэкономическне аспекты. Проблемы медицинской микологии, 2011, №1, т. 13, стр.39-49.

27. Бойченко Э.Г.. Петрова Э.М., Белогурова М.Б., Гарбузова И.А., Лившиц М.С., Никитина Е.А., Кулакова Т.Н., Макарова Т.А., Радулеску Г.Г., Викторович Т.Д., Чавпецова Э.Д., Соколова М.М., Шац Л.И., Мартынкевич И.С., Огородникова Ю.С.,

Зуева Е.Е. Опыт лечения ОЛЛ у детей с применением двух модифицированных версий немецкого протокола COALL-92 (1993-2007). Качественная клиническая практика, 2011, № 1, стр.25-3 7.

28. Бойченко Э.Г.. Петрова Э.М., Белогурова М.Б., Гарбузова И.А., Никитина Е.А., Кулакова Т.Н., Макарова Т.А., Радулеску Г.Г., Викторович Т.Д., Чавпецова Э.Д., Соколова М.М., Шац Л.И., Улейская Г.И., Мартынкевич И.С., Огородникова Ю.С., Зуева Е.Е. Сравнительный анализ клинической эффективности двух модифицированных версий немецкого протокола COALL-92. Вестник гематологии, 2011, том VII, №2, стр.7-8

29. Бойченко Э.Г., Петрова Э.М., Гарбузова И.А., Никитина Е.А., Кулакова Т.Н., Макарова Т.А., Белогурова М.Б., Радулеску Г.Г., Викторович Т.Д., Шац Л.И., Чавпецова Э.Д., Улейская Г.И., Мартынкевич И.С., Огородникова Ю.С., Зуева Е.Е. «Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей в Санкт-Петербурге с использованием интенсивной химиотерапии: ретроспективная оценка эффективности двух версий протокола COALL-92». Вопросы современной педиатрии, 2011, том 10, №3, стр. 24-33.

30. Бойченко Э.Г.. Петрова Э.М., Гарбузова И.А., Никитина Е.А., Кулакова Т.Н., Макарова Т.А., Белогурова М.Б., Радулеску Г.Г., Викторович Т.Д., Шац Л.И., Чавпецова Э.Д., Улейская Г.И., Мартынкевич И.С., Зуева Е.Е., Огородникова Ю.С. Сравнительный анализ клинической эффективности двух модифицированных версий немецкого протокола COALL-92. Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии». Вестник гематологии, том VII, №2,2011, стр.7-8

31. Цаур Г.А., Флейшман Е.В., Попов A.M., Сокова О.И., Алейникова О.В., Бойченко Э.Г.. Волочник Е.В., Иванова A.C., Каленник О.В., Кирсанова Н.П., Кондратчик К.Л., Кустанович A.M., Лапотентова Е.С., Литвинов Д.В., Мартынкевич И.С., Мякова Н.В., Наседкина Т.В., Овсепян В.А., Ольшанская Ю.В., Плеханова О.М., Попа A.B., Ригер Т.О., Савельев Л.И., Стренева О.В., Стригалева М.В., Шориков Е.В., Фечина Л.Г. Цитогенетическая и молекулярно-генетическая характеристики острых лейкозов у детей первого года жизни. Клиническая онкогематология, том 4, №2, 2011, стр.134141.

32. Бойченко Э.Г.. Петрова Э.М., Гарбузова И.А., Никитина Е.А., Щугарева Л.М., Кулакова Т.Н., Макарова Т.А., Белогурова М.Б., Радулеску Г.Г., Викторович Т.Д., Чавпецова Э.Д., Улейская Г.И., Мартынкевич И.С., Зуева Е.Е. Программная химиотерапия в лечении острого лимфобластного лейкоза у детей: долговременные

результаты двух модифицированных версий немецкого протокола COALL-92. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского, 2011, том 90, №4, стр. 16-26.

33. Boychenko Elmira G.. Karachunskiy Alexander I., Belogurova Margarita В., Petrova Eleonora M., Myakova Natalya V., Litvinov Dmitry V., Lagoiko Svetlana N., Ponomareva Natalya I., Kondratchik Konstantin L. Is intensive chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia always better? A Moscow-Saint Petersburg experience with three different regimens of therapy. Cellular Therapy and Transplantation (CTT), Vol. 3, No. 12, doi: 10.3205/ctt-201 l-Nol2-abstract 56.

34. Fechina L., Shorikov E., Streneva O., Khlebnikova 0., Vakhonina L., Tsaur G„ Popov A., Saveliev L., Solodovnikov A., Myakova N„ Litvinov D., Varfolomeeva S., Shamardina F., Kondratchik K., Boychenko E.. Aleinikova O., Karachunsky A., Roumiantsev A. Outcome in infants with acute lymphoblastic leukemia treated either by combination of ATRA and conventional chemotherapy or by standard chemotherapy alone. Annals of Hematology, Vol. 90, Supplement 1, February 2011: Abstract 3 S15.

35. Boychenko E.. Karachunsky A., Belogurova M., Litvinov D., Roumiantseva J., von Stackelberg A., Janka G., Henze G. Treatment strategy for childhood acute lymphoblastic leukemia in Russia: Moscow-Saint-Petersburg experience with three different regimens of chemotherapy (BFM-90m, ALL-Moscow-Berlin and COALL-92m, 1993 - 2007). Annals of Hematology, Vol. 90, Supplement 1, February 2011: Abstract 3 S16.

36. Бойченко Э.Г.. Петрова Э.М., Гарбузова И.А., Никитина Е.А., Щугарева Л.М., Кулакова Т.Н., Макарова Т.А., Белогурова М.Б., Радулеску Г.Г., Викторович Т.Д., Чавпецова Э.Д., Шац Л.И., Улейская Г.И., Мартынкевич И.С., Зуева Е.Е. Сравнительная эффективность терапии острого лимфобластного лейкоза у детей в Санкт-Петербурге с использованием двух версий протокола COALL-92. Онкогематология, 2011, №3, стр. 8-17.

37. Бойченко Э.Г.. Карачунский А.И., Белогурова М.Б., Румянцева Ю.В., Литвинов Д.В., Мякова Н.В., Кондрагчик К.Л., Пономарева Н.И. Сранительный анализ результатов лечения детей с ОЛЛ в соответствии с тремя различными режимами химиотерапии в клиниках Москвы и Санкт-Петербурга за период 1993-2007 гг. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2011, том 10, №4, стр.6-15.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

BFM - протокол ALL-BFM 90ш

CIR - cumulative incidence rate - кумулятивный риск развития

COALL - протокол COALL-Санкт-Петербург 92

DEXA - дексаметазон

DNR - даунорубицин, рубомицин

EFS - event-free survival - бессобытийная выживаемость

HD-MTX - высокие дозы метотрексата

HRG, RG, HR - группа высокого риска

ImHD-MTX - метотрексат в средне-высокой дозе

ImRG, MRG - группа промежуточного/среднего риска

L-ASP - L-аспарагиназа

LD-MTX - низкие дозы метотрексата

LFU - lost to follow-up - потеря из-под наблюдения

MB 91 - протокол ALL- MB 91

MB 2002 - протокол ALL-MB 2002

МТХ - метотрексат

NCI - Национальный Институт Рака Америки

OS - overall survival - общая выживаемость

PECO - протокол РЕСО-92

RFS - relapse-free survival - безрецидивная выживаемость

SRG, LR - группа стандартного/низкого риска

VCR - винкристин

ИХТ - интенсивная химиотерапия

и/т - интратекальный путь введения

КМ - костный мозг

JIT - лучевая терапия (краниальное облучение)

6-МП - 6-меркаптопурин

OJIJI - острый лимфобластный лейкоз

ПК - периферическая кровь

ПТ - поддерживающая терапия

XT - химиотерапия

ЦНС - центральная нервная система

Подписано в печать 14.02.2012 г. Формат 60x84/16 Бумага офсешая. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1Д Тираж 100 экз. Заказ №438 Типография «Восстания -1» 191036, Санкт-Петербург, Восстания, 1.

Актуальность работы

Программная химиотерапия в настоящее время является доминирующим подходом в лечении острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей. В 70-х годах XX века, благодаря разработке программы «тотальной терапии» (Pinkel D., 1971), группе специалистов Детского исследовательского госпиталя St. Jude (SJCRH, г. Мемфис, США) удалось достичь 50-процентной выживаемости (Bleyer W.A., 1978; Pinkel D, и Aur RhJ.A., 1984; Pui C.-H., 1984). Дальнейший прогресс в лечении ОЛЛ был связан с определением его биологической гетерогенности, введением системы прогностических факторов и разработкой дифференцированных программ терапии для больных разных групп риска, с исследованиями в области фармакокинетики и интенсивным развитием сопроводительного лечения. Тем не менее, в течение последних трех десятилетий к стандартной химиотерапии ОЛЛ не было добавлено практически ни одного принципиально нового лекарственного средства, поэтому клинические исследования были сфокусированы на совершенствовании лечения ОЛЛ с использованием «старых» химиотерапевтических агентов и определении оптимальных терапевтических элементов, эффективных для различных групп риска (Gaynon P.S., 2000).

Исторически основным способом оптимизации лечения ОЛЛ у детей была постепенная интенсификация программ химиотерапии (ХТ) путем организации кооперированных групп и проведения мультицентровых клинических исследований. В 1970 г. руководителем отделения гематологии детской клиники Свободного Университета г. Западный Берлин профессором Riehm H.J. была выдвинута гипотеза о том, что для максимального уничтожения опухолевых клеток необходима интенсивная программа лечения ОЛЛ наряду с развитием методов сопроводительной терапии и специальной организацией работы в клинике. На основе этой гипотезы был создан Берлинский протокол, главным отличием которого являлась интенсивная индукция ремиссии с целью быстрой редукции бластной популяции и предупреждения развития лекарственной резистентности. Полученные результаты (5-летняя бессобытийная выживаемость (EFS) составила 55%) привели к созданию кооперированной группы BFM (Берлин-Франкфурт-на-Майне-Мюнстер). Благодаря исследованиям группы BFM выживаемость детей с OJIJI к началу 80-х годов XX века достигла 70% (Riehm Н., Schellong G., Kornhuber В., 1983).

В 1980 году в Германии (Winkler К., Janka-Schaub G.) была создана вторая исследовательская кооперированная группа для лечения OJ1JT у детей (COALL, Гамбург). Главной идеей данного исследования также являлось наращивание интенсивности XT. Однако, в отличие от протокола BFM, введения L-аспарагиназы (L-ASP) с индукции были перенесены на более поздние этапы лечения с целью уменьшения токсичности в начальном периоде; на постиндукционном этапе, вместо принципа непрерывного применения химиопрепаратов и введения высоких доз (5,0 г/м2) метотрексата (MTX), в протоколе COALL у всех больных предусматривалась терапия блоками с использованием ротирующихся комбинаций цитостатиков, включавших MTX в дозе 1,0 г/м2 и высокие дозы L-ASP и цитарабина. Несмотря на существенные различия в фазе интенсивной XT, результаты лечения по обоим протоколам оказались идентичными. Подобные исследования с целью оптимизации терапии для различных групп риска проводились и в других странах. Рандомизированные контролируемые клинические исследования стали мировым стандартом эффективной организации лечения детей, больных лейкемией и раком, поскольку они обеспечивали надёжный базис для оценки эффективности и безопасности терапии. Каждый из терапевтических протоколов ставил свои задачи, решение которых вливалось в общее международное течение по оптимизации лечения ОЛЛ.

Стратегия «риск-адаптированной» терапии позволила исследовательским группам в США (SJCRH, DFCI, CCG, POG) и странах Западной Европы (BFM, COALL, AIEOP, DCLSG, UKALL, FRALLE, CLCG, NOPHO) к концу 90-х годов XX века довести уровень

5-летней EFS при 0J1J1 у детей до 75-80% и продемонстрировала принципиальную излечимость этого заболевания (Pui С.-Н., 2000; Sallan S., 2000; Camitta В., 2000; Schrappe М., 2000; Janka-Schaub G., 2000; Masera G., 2000; Kamps W., 2000).

Вместе с тем, многие элементы высокодозной химиотерапии, основанные на гипотезе кинетики опухолевой клетки и лекарственной резистентности (Goldie J.H., Coldman A.J., 1982), вводились эмпирически и не проверялись в мультицентровых контролируемых клинических исследованиях. Нередко в программы XT вносилось одновременно несколько изменений, поэтому клиническая значимость некоторых компонентов лечения до сих пор остается неясной. Развитие современной концепции терапии OJ1J1 у детей заключается не только в повышении показателей выживаемости, но и в улучшении качества жизни этих больных, в том числе, за счет уменьшения непосредственных и отдаленных эффектов химиотерапии и краниального облучения. Это требует дальнейшего поиска путей снижения токсичности XT посредством более тщательной стратификации пациентов на группы риска и уменьшения цитостатической и лучевой нагрузки у пациентов низкой и промежуточной групп риска. Таким образом, проблема оптимизации терапии OJUI, наиболее частой патологии в структуре опухолевых заболеваний детского возраста (Кисляк Н.С., 1966; Кошель И.В., 1971; Курмашов В.И., 1981; Румянцев А.Г., 1983; Маякова С.А., 1986), является чрезвычайно актуальной.

В России к началу 90-х годов XX века не существовало программного лечения OJLJ1. По данным ведущих клиник бывшего Советского Союза 5-летняя общая выживаемость больных не превышала 20%, а 10-летняя - 7%; при этом показатель летальности от осложнений терапии достигал 15% (Махонова Л.А., 1973; Алексеев H.A., Воронцов И.М., 1979; Румянцев А.Г., 1983; Кисляк Н.С., 1989).

С целью улучшения результатов лечения ОЛЛ у детей с 1991 г. во многих российских центрах детской гематологии/онкологии началось внедрение западных протоколов (Румянцев А.Г., Самочатова Е.В., 1991, 1994) и, в первую очередь, протокола

ALL-BFM 90. В Санкт-Петербурге, благодаря сотрудничеству с Гамбургской университетской клиникой, с 1992 г. под руководством профессора G.Janka-Schaub стал применяться протокол COALL-92. Для использования в условиях российских клиник, не имевших опыта проведения интенсивной ХТ, в оригинальные протоколы были внесены модификации, направленные на снижение токсичности. Тем не менее, проведение интенсивной химиотерапии неизбежно сопровождалось высоким уровнем токсических осложнений, который влиял на показатели выживаемости (Карачунский А.И., von Stackelberg А., Мякова Н.В., 1995, 2007; Бойченко Э.Г., Лившиц М.С., 2003,2005).

Для решения этой проблемы в 1991 году совместно с профессором G.Henze (Берлин, Шарите) была создана первая российская программа ОЛЛ-Москва-Берлин 91. Данный протокол был разработан на основе опыта ведущих кооперированных исследовательских групп по проблемам лечения ОЛЛ у детей (BFM, DCLSG и DFC1) и использовал только те терапевтические элементы, эффективность которых была доказана в рандомизированных исследованиях и которые позволили отказаться от применения высокодозной химиотерапии.

Таким образом, с 1991 г. в детских онкогематологических клиниках Москвы и Санкт-Петербурга применялись режимы химиотерапии ОЛЛ различной интенсивности, а именно: протоколы с интенсивной химиотерапией (ALL-BFM 90m, PECO 92 и COALL-Санкг-Петербург 92) и неинтенсивные протоколы группы Москва-Берлин. В результате этого за последние 20 лет был накоплен большой клинический опыт.

Для того, чтобы установить оптимальную стратегию программной терапии ОЛЛ у детей в России и определить пути снижения токсичности ХТ без ущерба для окончательных результатов лечения, мы решили объединить сведения о больных из Москвы и Санкт-Петербурга в единую базу данных и провести детальную сравнительную оценку различных режимов химиотерапии.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения ОЛЛ у детей в России путем выбора оптимальной концепции терапии на основании сравнительного анализа долгосрочных результатов применения 5 протоколов химиотерапии.

Задачи исследования

1. Сравнить результаты терапии и провести анализ выживаемости по протоколам ALL-BFM 90m (BFM), ALL-MB 91 (MB 91), ALL-MB 2002 (MB 2002), РЕСО-92 (PECO) и COALL-Санкт-Петербург 92 (COALL) в Москве и Санкт-Петербурге.

2. Провести анализ влияния прогностических факторов на эффективность программной химиотерапии.

3. Изучить влияние различных программ лечения на эффективность профилактики нейролейкемии.

4. Провести сравнительный анализ инициальных характеристик пациентов, получивших лечение по разным программам химиотерапии.

5. Изучить частоту и причины летальных исходов терапии по протоколам BFM, MB 91, MB 2002, PECO и COALL.

6. Сопоставить результаты терапии по протоколам BFM, MB 91, MB 2002, PECO и COALL в Москве и Санкт-Петербурге у пациентов различных групп риска, универсально определенных в соответствии с критериями Национального Института Рака Америки (NCI).

7. Сопоставить клинические характеристики и ассоциированные с ними исходы терапии ОЛЛ.

8. Проанализировать рецидивы ОЛЛ по частоте, срокам возникновения и локализации в зависимости от инициального лечения.

9. Сравнить эффективность терапии ОЛЛ у детей в Санкт-Петербурге по протоколам PECO и COALL.

10. Оценить влияние отдельных терапевтических элементов протоколов на конечные результаты терапии OJ1J1 у детей.

Научная новизна

Впервые на основании анализа применения 5 различных режимов химиотерапии в онкогематологических отделениях Москвы и Санкт-Петербурга за продолжительный период времени показано, что режимы с разной интенсивностью полихимиотерапии могут быть одинаково эффективными: для протоколов BFM, MB 91, MB 2002 и COALL показатели EFS (72±3%, 73±3%, 78±2% и 70±3%, соответственно, n.s.), RFS (78±3%, 81±3%, 81 ±2% и 76±3%, соответственно, n.s.) и OS (78±3%, 78±3%, 80±2% и 78±3%, соответственно, n.s.) статистически значимо не различались.

Впервые продемонстрирована близкая клиническая эффективность протоколов MB 2002 и COALL: в общих группах пациентов pEFS оказалась равной (78%). Наряду с этим, для протокола MB 2002, по сравнению с COALL, выявлен ряд преимуществ в отношении отдельных клинических подгрупп пациентов: с инициальным уровнем лейкоцитов от 25,0х 109/л до 50,0х Ю9/л (76±7% по сравнению 41 ±9%, р = 0,006), с первичной нейролейкемией (65±9% по сравнению 30±14%, р < 0,001) и с исходным размером селезенки менее 4 см от края реберной дуги (83±3% по сравнению 70±4%, р = 0,007).

Впервые на основании сравнительного анализа результатов лечения по 5 протоколам показана более высокая клиническая эффективность протокола MB 2002 в отдельных подгруппах: у пациентов с T-OJIJI в отношении EFS (81±7%) [BFM (50±9%, р = 0,007), MB 91 (54±10%, р = 0,023), PECO (47±8%, р = 0,004), COALL (54±9%, р = 0,018)] и OS (91 ±5%) [BFM (54±9%, р = 0,001), MB 91 (54±10%, р = 0,003), PECO (54±8%, р = 0,001), COALL (59±9%, р = 0,008)]; у пациентов HRG-NCI в отношении EFS (75±4%) [BFM (62±5%, р = 0,021), MB 91 (69±5%, n.s.), PECO (53±5%, р = 0,001), COALL (62±5%, р = 0,021)] и OS (85±3%) [BFM (66±5%, р = 0,003), MB 91 (70±5%, р = 0,015), PECO (60±5%, р < 0,001), COALL (72±4%, р = 0,012)]; у мальчиков в отношении OS (89±2%)

BFM (72±4%, p = 0,009), MB 91 (76±4%, n.s.), PECO (67±4%, p < 0,001), COALL (78±4%, p = 0,037)]; у пациентов с исходным гиперлейкоцитозом в отношении OS (78±7%) [BFM (42±9%, р = 0,006), MB 91 (64±10%, n.s.), PECO (23±9%, р < 0,001), COALL (6Ш=11%, р = 0,054].

Впервые на основании сравнительного анализа разных терапевтических стратегий ЦНС-направленной терапии и кумулятивного риска (CIR) ЦНС рецидива на 5 протоколах показана возможность снижения токсичности профилактической ЦНС-направленной терапии путем замены краниального облучения на интенсивную интратекальную терапию у большинства пациентов с ОЛЛ. На протоколе COALL, несмотря на снижение пропорции облученных пациентов до 20%, CIR изолированного нейрорецидива составил 1,35±0,05% по сравнению с 1,89±0,06% на протоколе BFM (доля облученных 60%), 2,90±0,08% на протоколе PECO (доля облученных 40%), 3,52±0,08% на протоколе MB 91 и 4,72±0,08% на протоколе MB 2002 (в обоих протоколах MB доля облученных составляла 25%) (РМВ2002-COALL = 0,039, р MB2002-BFM = 0,029).

Впервые получены результаты сравнения 5 программ химиотерапии ОЛЛ по фазам лечения, использованным химиопрепаратам и их суммарным дозам с сопоставлением клинической эффективности разных протоколов. Для протокола PECO продемонстрирован статистически значимо более низкий показатель EFS (60±3%) по сравнению с протоколами BFM (72±3%, р = 0,010), MB 91 (73±3%, р = 0,008), MB 2002 (78±2%, р < 0,001) и COALL (70±3%, р = 0,049), при максимальном показателе кумулятивного риска рецидива (CIR 32,6±0,2% по сравнению с 20,9±0,2% в группе BFM, р = 0,008; 17,0±0,2% в группе MB 91, р < 0,001; 18,4±0,2% в группе MB 2002, р = 0,002 и 22,0 ±0,2% в группе COALL, р = 0,027). В ходе сравнительного анализа протоколов PECO и COALL, близких по дизайну и критериям стратификации на группы риска, обосновано предположение, что к значимому снижению выживаемости на протоколе PECO привело отсутствие 6-МП на этапе ранней постремиссионной терапии.

Впервые на основании мультифакторного анализа, наряду с исходным лейкоцитозом (р < 0,001), возрастом (р = 0,024) и размером селезенки (р = 0,028), определена самостоятельная прогностическая значимость суммарной дозы 6-МП (р = 0,004) для долгосрочных результатов лечения ОЛЛ у детей.

Научно - практическая значимость

Практическая значимость работы состоит в том, что проведенный анализ окончательных результатов лечения ОЛЛ у детей по протоколам BFM, MB 91, MB 2002, PECO и COALL позволяет научно обосновать и рекомендовать в качестве оптимальной стратегии первичной терапии ОЛЛ у детей в России протокол ОЛЛ-Москва-Берлин.

Показана одинаковая клиническая эффективность протоколов MB 2002 и COALL; при этом протокол MB 2002 имеет ряд преимуществ лечебного и организационного плана, что делает данный протокол хорошо воспроизводимым, менее токсичным и дает возможность применять его в большинстве онкогематологических клиник России.

Показана целесообразность более точных критериев для стратификации пациентов в группу стандартного риска на протоколе Москва-Берлин, для чего рекомендуется приблизить пороговый уровень инициального лейкоцитоза к критерию, принятому в протоколе COALL.

Обоснована необходимость повышения эффективности консервативной ЦНС-направленной терапии на протоколе Москва-Берлин посредством введения дополнительных люмбальных пункций в режимы постиндукционной терапии пациентов SRG и ImRG.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практику специализированных гематологических отделений педиатрических лечебных учреждений России. Учитывая результаты проведенного исследования, детские онкогематологические клиники Санкт-Петербурга перешли на новую версию протокола Москва-Берлин (протокол ALL-MB 2008) при лечении 0J1J1 у детей и вступили в состав общероссийской мультицентровой кооперированной группы Москва-Берлин.

Материалы диссертации используются в лекциях и на практических занятиях для постдипломной подготовки педиатров, гематологов и детских онкологов на кафедре гематологии и трансплантологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П.Павлова.

По теме диссертации опубликовано 37 работ, в том числе 16 в научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК РФ, и в 7 зарубежных журналах.

Материалы и основные положения работы доложены на International symposium Acute Leukemias X Biology and Treatment strategies (Munich, Germany, февраль 2004); VII Рабочем совещании руководителей отделений (центров) детской гематологии и онкологии РФ (Москва, ноябрь 2006); Международном симпозиуме, посвященном 15-летию сотрудничества между медицинскими университетами Санкт-Петербурга и Гамбурга (Hamburg, Germany, июнь 2007); IV Съезде детских онкологов РФ с международным участием «Настоящее и будущее детской онкологии» (Москва, июнь 2008); XI Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской онкологии и гематологии» (Минск, ноябрь 2008); IV Международном конгрессе по клеточной терапии (Санкт-Петербург, сентябрь 2009); X Рабочем совещании руководителей отделений (центров) детской гематологии и онкологии РФ (Москва, ноябрь 2009); I Межрегиональном совещании Национального общества детских гематологов и онкологов (НОДГО) (Москва, май 2010); 42th Congress of the International Society of Pediatric Oncology (SIOP) (Boston, USA, сентябрь 2010); International symposium Acute Leukemias XIII Biology and Treatment strategies (Munich, Germany, февраль 2011); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, июль 2011); V Международном симпозиуме

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток», посвященном памяти P.M.

Горбачевой (Санкт-Петербург, сентябрь 2011); 1-й научно-практической конференции детских онкологов Северо-Западного региона России «Инновационные технологии в детской онкологии: достижения и перспективы развития» (Санкт-Петербург, октябрь 2011); Научно практической конференции «Рациональная фармакотерапия в педиатрии» (Санкт-Петербург, октябрь 2011).

Положения, выносимые на защиту

1. Сравнительная оценка эффективности различных программ химиотерапии ОЛЛ у детей показывает, что режимы с разной интенсивностью проводимой химиотерапии могут быть одинаково эффективными.

2. Такие параметры, как суммарная доза 6-меркаптопурина, исходный лейкоцитоз, возраст и размер селезенки являются независимыми факторами прогноза эффективности лечения ОЛЛ у детей.

3. Раннее начало и непрерывность использования 6-меркаптопурина в постиндукционном периоде имеет универсальное значение для терапевтической эффективности программ химиотерапии.

4. В целях терапевтической безопасности введение Ь-аспарагиназы может быть перенесено с индукции на более поздние этапы лечения без снижения окончательных результатов химиотерапии.

5. Усиление профилактики нейролейкемии путем увеличения кратности эндолюмбальных введений препаратов, в том числе на этапе поддерживающей терапии, позволяет отказаться от облучения ЦНС у большинства пациентов с ОЛЛ. Апробация диссертации

Апробация диссертации проведена 09.06.2011 на совместной научно-практической конференции сотрудников клинических и лабораторных отделов ФГБУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития России и отделений Российской детской клинической больницы (РДКБ).

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа включает: введение, обзор научной литературы по биологической гетерогенности и программной химиотерапии ОЛЛ у детей, главы «Материалы и методы исследования», 5 глав, посвященных результатам собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, приложений. Прилагается список использованной литературы и список сокращений.

выводы

1. Программы лечения с разной интенсивностью химиотерапии OJIJ1 у детей оказались одинаково эффективны. На протоколах BFM, МВ 91, МВ 2002 и COALL показатели бессобытийной (72 ± 3%, 73 ± 3%, 78 ± 2% и 70 ± 3%, соответственно, n.s.), безрецидивной (78 ± 3%, 81 ± 3%, 81 ± 2% и 76 ± 3%, соответственно, n.s.) и общей (78 ± 3%, 78 ± 3%, 80 ± 2% и 78 ± 3%, соответственно, n.s.) выживаемости оказались идентичными. Таким образом, возможно уменьшение интенсивности и токсичности проводимой ХТ без снижения конечных результатов лечения.

2. Исходный лейкоцитоз (р < 0,001), возраст (р = 0,024) и размер селезенки (р = 0,028), а так же суммарная доза 6-МП (р = 0,004) являются независимыми прогностическими факторами и оказывают прямое влияние на прогноз заболевания при проведении программной химиотерапии OJIJI у детей.

3. Профилактика нейролейкемии при использовании протоколов COALL, BFM и PECO оказалась более эффективной, чем при использовании протоколов группы МВ. CIR изолированного рецидива ЦНС был наиболее высоким в группах МВ 2002 (4,72 ± 0,08%) и МВ 91 (3,52 ± 0,08%), по сравнению с 2,90 ± 0,08% на протоколе PECO (n.s.), 1,89 ± 0,06% на протоколе BFM (р mb2oo2-bfm= 0,029) и 1,35 ± 0,05% на протоколе COALL (р mb2(X)2-coall= 0,039).

4. Усиление профилактики нейролейкемии путем увеличения кратности эндолюмбальных введений препаратов, наряду с эффективной системной терапией, позволяет отказаться от облучения ЦНС у большинства пациентов SRG и ImRG. Несмотря на сужение показаний к лучевой терапии на протоколе COALL и уменьшение пропорции детей, получивших краниальное облучение, интенсификация ЦНС-направленного лечения, в том числе на этапе поддерживающей терапии, обеспечила надежную профилактику поражения ЦНС.

5. Летальность в состоянии ремиссии на протоколах PECO (4,2%) и COALL (5,8%) была выше по сравнению с протоколами BFM (2,6%), МВ 91 (2,2%) и МВ 2002 (2,1%) (р coall-mb2oo2 - 0,026), что отражало более высокую токсичность фазы интенсивной химиотерапии протоколов PECO и COALL. Основными причинами смерти после достижения ремиссии (смерть в состоянии ремиссии) при лечении по всем проанализированным протоколам явились инфекционные осложнения, которые в структуре летальности составили 76%.

6. Анализ выживаемости по группам риска в соответствии с критериями NCI показал, что в обеих группах риска протокол МВ 2002 имел более высокие показатели выживаемости. EFS в SRG оказалась статистически значимо выше по сравнению с протоколом PECO (81 ± 3% и 66 ± 5%, р = 0,033), а в подгруппе пациентов повышенного риска-по сравнению с программами интенсивной химиотерапии: PECO (53 ± 5%, р = 0,001), COALL (62 ± 5%, р = 0,021) и BFM (62 ± 5%, р = 0,060). По показателю OS среди больных SRG значимых различий выявлено не было, тогда как для пациентов HRG показано преимущество протокола МВ 2002 по сравнению со всеми другими анализируемыми протоколами: BFM (66 ± 5%, р = 0,003), МВ 91 (70 ± 5%, р = 0,015), PECO (60 ± 5%, р < 0,001) и COALL (72 ± 4%, р = 0,012).

7. Результаты лечения пациентов с Т-ОЛЛ по протоколу МВ 2002 (EFS = 81 ± 7%, OS = 91 ± 5%) были выше по сравнению со всеми другими проанализированными протоколами как в отношении EFS [BFM (50 ± 9%, р = 0,007), МВ 91 (54 ± 10%, р = 0,023), PECO (47 ± 8%, р = 0,004) и COALL (54 ± 9%, р = 0,018)], так и в отношении OS [BFM (54 ± 9%, р = 0,001), МВ 91 (54 ± 10%, р = 0,003), PECO (54 ± 8%, р = 0,001) и COALL (59 ± 9%, р = 0,008)].

8. Протокол МВ 2002 по сравнению с другими группами продемонстрировал более высокие показатели OS у мальчиков (р мвгоог- bfm = 0,009; р мвгоо2-мв91 n.s., р мв2002-РЕСО < 0,001; р mb2002-COALL = 0,037) и у пациентов с исходным гиперлейкоцитозом (р mb2002-bfm= 0,006; р мвгоог-РЕсо < 0,001; р mb2oo2-coall = 0,054).

9. На протоколе PECO показатели выживаемости (EFS = 60 ± 3%, RFS = 65 ± 3%) были ниже, чем на протоколах BFM, MB 91, MB 2002 и СО ALL, как в отношении EFS (72 ± 3%, р = 0,01; 73 ± 3%, р = 0,008; 78 ± 2%, р < 0,001; 70 ± 3%, р = 0,049), так и RFS (78 ± 3%, р = 0,006; 81 ± 3%, р < 0,001; 81 ± 2%, р < 0,001; 76 ± 3%, р = 0,025, соответственно); различия в отношении OS получены между группами PECO (70 ± 3%) и MB 2002 (80 ± 2%), р = 0,002. В группе PECO был отмечен максимальный CIR рецидива (32,6 ± 0,2%), который значимо отличался от других анализируемых групп (20,9 ± 0,2% в группе BFM, р = 0,008; 17,0 ± 0,2% в группе MB 91, р < 0,001; 18,4 ± 0,2% в группе MB 2002, р = 0,002; 22,0 ± 0,2% в группе СО ALL, р = 0,027). С учетом отсутствия различий в количестве пациентов, достигших ремиссии по завершении индукции, это свидетельствовало о недостаточной эффективности системной постиндукционной химиотерапии протокола PECO.

10. Характер распределения рецидивов у пациентов разных групп риска на протоколе MB 2002, а именно: примерно одинаковое количество рецидивов в разных группах риска и более высокое, по сравнению с COALL, количество рецидивов у пациентов SRG (14,8% против 5,3%, р = 0,036) свидетельствовал о том, что пороговые критерии стратификации для стандартного риска в исследовании MB 2002 являлись менее точными, чем в исследовании COALL.

И. Непрерывная терапия 6-меркаптопурином в раннем постиндукционном периоде является важным фактором улучшения выживаемости и снижения риска рецидива.

12. Различные режимы использования L-аспарагиназы демонстрируют сопоставимые результаты терапии, которые достигнуты как при раннем (в ходе индукционной терапии), так и более позднем (в ходе консолидации - интенсификации) ее применении в составе программной терапии. С учетом ожидаемых осложнений индукции, введения Ь-аспарагиназы с начального этапа лечения могут быть безопасно для исхода заболевания перенесены на постремиссионный этап программной химиотерапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Протокол ОЛЛ-Москва-Берлин рекомендуется в качестве стандарта терапии ОЛЛ у детей в практике онкогематологических отделений РФ, учитывая его высокую эффективность в сочетании с преимуществами организационного плана (отсутствие интенсивной химиотерапии и жесткого тайминга, возможность амбулаторного проведения отдельных этапов химиотерапии).

2. Необходим строгий контроль непрерывности терапии 6-МП как в раннем постиндукционном периоде, так и на последующих этапах программной ХТ.

3. Облучение ЦНС может быть рекомендовано пациентам с первичной нейролейкемией и больным, имеющим высокий риск развития нейролейкемии в последующем (ОЛЛ с высоким исходным уровнем лейкоцитов, Т-ОЛЛ). Для большинства пациентов группы низкого и промежуточного риска эффективным лечением субклинической нейролейкемии является интенсивная интратекальная терапия, которая сопоставима по эффективности с краниальным облучением.

4. В режимы постиндукционной терапии протокола Москва-Берлин рекомендуется введение дополнительных люмбальных пункций для пациентов 81Ю и 1т1Ю с целью повышения эффективности профилактики нейролейкемии.

5. Для более точного определения группы стандартного риска в протоколе Москва-Берлин рекомендуется приблизить пороговый критерий стратификации по величине инициального лейкоцитоза к уровню лейкоцитов, принятому в протоколе СОА1Х.

6. Каждой онкогематологической клинике рекомендуется участие в проспективном мультицентровом клиническом исследовании, поскольку контролируемые клинические исследования обеспечивают надёжный базис для оценки эффективности и безопасности новых терапевтических элементов и являются основным путем улучшения результатов химиотерапиии ОЛЛ у детей.