Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Сравнительный анализ клинико-электрофизиологических эффектов ритмидазола, новокаинамида, кордарона и верапамила при суправентрикулярных тахиаритмиях

15 IM

На правах рукописи

1 5 ЙЕН 13SG

КИРИЛЛОВ Олег Владиславович

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ КЛИНИКО-ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ РИТМИДАЗОЛА, НОВОКАИНАМИДА,

КОРДАРОНА И ВЕРАПАМИЛА ПРИ СУПРАВЕНТРИКУЛЯРНЫХ ТАХИАРИТМИЯХ

АВТО РЕФЕ PAT

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону • 1996

Работа выполнена в Волгограде ко ¡1 государственной медицинской академии.

Научный руководитель Научный консультант Официальные оппоненты

Ведущее учреждение

— доктор медицинских наук, профессор В. П. Тихонов.

— доктор медицинских наук, профессор А. А. Спасов.

— доктор медицинских наук, профессор 3. Д. Бровкович;

— доктор медицинских наук, профессор В. В. Скибицкий.

— Саратовский медицинский университет.

Зашита диссертации состоится 2? 1996 г.

в ^¿Р^часов на заседании диссертационного совета К 084.53.03 при Ростовском государственном медицинском университете по адресу: 344022, г. Ростов-на-Дону, Нахичеванский пер., 29.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан АюлЧг^ЛчЯ 1996 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Г1. М. Борщёв

Актуальность темы

Пароксизмальные наджелудочковые тахиаритмии (ПНЖТ) являются широко распространенной формой нарушений ритма сердца. Возникнув однажды, ПНЖТ повторяются на протяжении многих лет, часто являясь причиной госпитализации, снижения трудоспособности больных, вызывая ухудшение течения основного заболевания, развитие осложнений, приводя к инвалидности и летальным исходам (Мазур Н. А., 1984; Сметнев А. С., 1987; Naccarelli G. V., 1991).

Несмотря на широкое внедрение хирургических методов лечения ПНЖТ, наиболее распространенной остается медикаментозная терапия. С внедрением в клиническую практику электрофизиологических методов исследования (ЭФИ) и холте-ровского мониторирования в настоящее время удалось повысить эффективность лечения ПНЖТ. Вместе с тем, несмотря на широкий спектр антиаритмических препаратов (ААП), их использование не всегда позволяет добиться желаемого эффекта. Отсутствуют ААП, безусловно, эффективные при всех формах ПНЖТ (Кушаковский М. С., 1992; Чирейкин Л. В., 1995; Benson D. W. et al., 1984). Кроме того, все ААП обладают аритмогенными эффектами и кардиодепрессивным действием (Аднан Адбалла, 1990; Мазур Н. А., 1994; Rosen V. R. et al., 1983).

Эти обстоятельства делают актуальным поиск новых ААП, обладающих широкой антиаритмической активностью, свойствами разных синергически взаимодействующих групп ААП и вызывающих минимальные побочные эффекты (Руда М. Я., 1996; Waleffe A. et al., 1981). Исходя из изложенного, представляет большой научный интерес изучение в клинике антиаритмической эффективности нового ААП ритмидазол при ПНЖТ. Ритмидазол, являющийся производным 11мидазо(1,2а)бензи-мидазолом, по экспериментальным данным, относится к ААП I, III и IV классам по классификации Vaughan-Williams (1984) (Спасов А. А., 1984). Представляет большой интерес сравнительный анализ клинических, электрокардиографических и гемодинамических эффектов рптмидазола, новокаинамида, кор-

дарона и верапамила. Исследования проведены на основании решения фармакологического комитета МЗ Российской Федерации "О разрешении клинических испытаний антнаритмичес-кого препарата «Ритмидазол»" от 18.11.93 г. № 211-15/2500.

Цель и основные задачи исследования

Цель работы — изучить клинические, электрофнзпологи-ческпе и гемодинамические эффекты нового ААП ритмидазол в сравнении с новокаинамидом, кордароном и верапамилом и разработать тактику его применения при ПНЖТ.

Для достижения указанной цели предполагалось решить следующие задачи:

1. Оценить эффективность ритмидазола при ПНЖТ.

2. Изучить влияние ритмидазола на показатели ЭКГ и электрофизиологические параметры сердца.

3. Исследовать электрофизиологические механизмы купирующего эффекта ритмидазола при ПНЖТ.

4. Изучить влияние ритмидазола на показатели центральной гемодинамики в зависимости от продолжительности его внутривенного введения.

5. Выявить побочные эффекты ритмидазола.

6. Провести сравнительный анализ клинико-электрофизио-логических и гемодинамических эффектов ритмидазола и препаратов сравнения — новокаинамид, кордарон, верапамил.

7. Определить оптимальную дозировку и разработать тактику применения ритмидазола при ПНЖТ.

Научная новизна работы

Впервые установлена высокая антиаритмическая эффективность ритмидазола при основных формах ПНЖТ, изучено его влияние на электрофизиологические показатели сердца, механизмы противоаритмической активности ритмидазола. Выявлено, что ритмидазол снижает автоматизм синусового узла, антеградную проводимость АВ узла и дополнительного АВ пути проведения, увеличивает эффективный рефрактерный период миокарда предсердий, АВ узла, дополнительного АВ пути проведения, а также продолжительность интервала С}-Т. Впервые изучены гемодинамические эффекты ритмидазола. При внутривенном введении препарата в дозе 4 мг/кг за 5 минут

кардиодепрессивный эффект отсутствует; при введении тон же дозы за 1 минуту отрицательное инотропное действие выражено. Аритмогенность препарата минимальна (в одном из 68 случаев его введения зарегистрирована кратковременная синусовая браднкардия). Некардиальные побочные эффекты (головокружение, онемение конечностей, першение в горле) были клинически незначимы, проходили спонтанно в течение 10—15 минут. Впервые проведен сравнительный анализ клинических, электрофизиологических и гемодинамических эффектов рит-мидазола и препаратов сравнения — новокаинамид, кордарон, верапамил.

Практическая ценность работы

Проведенные исследования позволили установить высокую эффективность ритмидазола при наиболее распространенных формах ПНЖТ. Ритмидазол по эффективности при приступах АВ узловой реципрокной тахикардии (ПАВУРТ) превосходил кордарон и новокаинамид, уступая верапамилу; при приступах ортодромной АВ реципрокной тахикардии (ПОАВРТ) у пациентов с синдромом Вольфа—Паркинсона—Уайта (ВПУ) — превосходил кордарон и верапамил, уступая новокапнамиду; при приступах фибрилляции и трепетания предсердий — превосходил препараты сравнения. Ритмидазол практически не обладает аритмогенным эффектом, при "медленном" введении (за 5 минут) — кардиодепрессивным действием.

Апробация работы. Материалы и положения диссертации доложены и обсуждены: на научных сессиях В о л го гр аде ко п медицинской академии (1994—1996 гг.), ^аучно-практической конференции, посвященной юбилею Волгоградской областной больницы (1995 г.), II Международном славянском конгрессе по электростимуляцни и клинической электрофизиологии сердца в Санкт-Петербурге (1995 г.), III Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1996 г.).

Положения, выносимые на защиту

1. Ритмидазол обладает высокой антиаритмической эффективностью при приступах АВ узловой реципрокной тахикардии, пароксизмальных тахнаритмиях у больных с синдромом

Вольфа—Паркннсона—Уайта, приступах фибрилляции и трепетания предсердий.

2. Аитиаритмическая эффективность ритмидазола обусловлена его электрофнзиологнческими эффектами. Препарат снижает автоматизм синусового узла, антеградную проводимость АВ узла, дополнительного АВ пути проведения, увеличивает эффективный рефрактерный период АВ узла, дополнительного пути проведения, миокарда предсердий, существенно уменьшает зону тахикардии у больных с пароксизмальными АВ реци-прокными тахикардиями.

3. Влияние ритмидазола на центральную гемодинамику зависит от продолжительности внутривенного введения. При "быстром" введении (за 1 минуту) наблюдается угнетение сократительной функции миокарда. При "медленном" введении (за о минут) проявления отрицательного инотропного эффекта отсутствуют. Аритмогенность ритмидазола минимальна, не-карднальные побочные эффекты клически незначимы, их частота существенно снижается при дробном введении препарата.

4. По купирующему эффекту ритмндазол уступает верапа-милу при приступах АВ узловой реципрокной тахикардии, новокаинамиду — при приступах ортодромной АВ реципрокной тахикардии, превосходя другие антиаритмические препараты (ААП). При приступах фибрилляции и трепетания предсердий превосходит препараты сравнения. В то же время ритмндазол превосходит препараты сравнения по протекторному эффекту. Ритмндазол, относящийся по классификации Vaughan-Williams (1984 г.) к I, III и IV классам ААП, обладающий высокой антиаритмической эффективностью при отсутствии значимых аритмогенных и отрицательного инотропного эффектов, в определенной степени соответствует критериям "идеального" ААП, что делает целесообразным его внедрение в клиническую практику.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 224 страницах машинописного текста, который включает 32 рисунка и 26 таблиц. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав собственных наблюдений, ^ заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя

литературы. Список литературы включает 109 отечественных и 136 зарубежных авторов.

Материалы и методы исследования

В основу работы положены результаты обследования 149 больных с ПНЖТ. Основным заболеванием 95 из них явилась ишемическая болезнь сердца (ИБС), 18 — синдром ВПУ, 10 — гипертоническая болезнь, 8 — нейроциркуляторная дистония, 6 —ревматизм, 2 —постмиокардитический кардиосклероз, 1 — хронический обструктивный бронхит. У 9 пациентов ПНЖТ носили иднопатический характер. Средний возраст составил 53,1 года (от 14 до 80 лет).

У 73 пациентов регистрировались приступы фибрилляции предсердий (ПФП), у 23 — приступы трепетания предсердий (ПТП), у 21 — приступы AB узловой реципрокной тахикардии (ПАВУРТ), у 16 — приступы ортодромной AB узловой тахикардии (ПОАВРТ), у 2 — приступы антидромной AB реципрокной тахикардии (ПААВРТ), у 7 — приступы очаговой предсердной тахикардии (ПОПТ). У 5 больных наблюдались сложные нарушения ритма сердца: у 3 — сочетание ПАВУРТ и ПФП, у 1 — ПАВУРТ и ПТП, у 1 -- ПААВРТ с ПФП; у 2 пациентов с синдромом ВПУ регистрировались ПФП с предвозбуждением желудочков.

В исследования не включались пациенты со стенокардией напряжения III—IV функциональных классов, нестабильной стенокардией, острым инфарктом миокарда, сердечной недостаточностью II—III ст., с приступами тахиаритмни, сопровождающимися признаками сердечной недостаточности и приступами Морганьи—Адамса—Стокса.

Клинико-инструментальные методы исследования включали: чреспнщеводное электрофизиологическое исследование (ЧПЭФИ), эхокардиографию, суточное мониторированиеЭКГ, электрокардиографию, тетраполярную реографию.

Чреспищеводную стимуляцию осуществляли отечественным кардиостимулятором У ЭКС "Восток" с использованием электродов ПЭДСП-2 и ПЭДМ. Полная программа ЧПЭФИ включала учащающую, программированную, частую и сверхчастую кардиостимуляции. ЭКГ и чреспищеводная электрограмма (ЧПЭГ) регистрировались на самописце FX-236 фирмы "Fucuda Densiii" при усилении сигнала 1 мв — 10 мм.

В процессе проведения ЧПЭФИ оценивались функция синусового узла, антеградная проводимость АВ узла и дополнительного АВ пути проведения (ДПП), определялись эффективные рефрактерные периоды (ЭРП) АВ узла, ДПП и левого предсердия, оценивалась возможность индуцирования ПНЖТ, у пациентов с ПАВУРТ, ПОАВРТ и ПААВРТ определялась величина зоны тахикардии, во время приступа тахикардии — величина интервалов ИР' и Р'И.

Оценка эффективности ААП проводилась на фоне устойчивых форм ПНЖТ, развившихся спонтанно или индуцированных в процессе ЧПЭФИ на "чистом" фоне — спустя сутки после отмены кардиотропных средств (в случае приема кордарона — спустя 15—30 суток). В сутки проводилось острое тестирование не более одного ААП. Ритмидазол вводился внутривенно в дозе 200—400 мг (2,5—5 мг/кг) за 1 или о минут. При отсутствии купирующего эффекта не протяжении 15—20 минут дополнительно вводилось 50—150 мг до максимальной суммарной дозы 5 мг/кг. Новокаинамид вводился в дозе 800—1500 мг (16 мг/кг), 50 мг в минуту. Кордарон вводился в дозе 450 мг (4—6 мг/кг) за 5 минут. Верапамил вводился в дозе 10 мг (0,11—0,15 мг/кг) за 1—2 минуты. После введения ААП проводилось контрольное ЧПЭФИ с определением электрофизиологических параметров сердца.

Критериями эффективности ААП считали:

1. Купирование приступа тахиаритмии в течение 30 минут.

2. Невозможность индуцирования приступа тахиаритмии на фоне эффекта препарата или индуцирование неустойчивых форм ПНЖТ.

3. Исчезновение зоны тахикардии или ее уменьшение на 50%.

4. Увеличение ЭРП АВ узла и ДПП у больных с синдромом ВПУ.

5. Увеличение ЭРП путей проведения АВ узла у больных с ПАВУРТ.

6. Увеличение ЭРП левого предсердия у больных с ПФП и ПТП.

Критериями аритмогенности ААП считали:

1. Увеличение зоны тахикардии на 50% и более.

2. Воспроизведение приступов тахикардии при менее агрессивном режиме ЧПЭФИ, чем до введения ААП.

3. Переход ПНЖТ после введения ААП в непрерывно рецидивирующее течение.

4. Появление после введения ААП других форм ПНЖТ.

5. Увеличение ЧСС после введения ААП.

Оценка гемодинамических эффектов ААП проводилась при помощи тетраполярной реографии с использованием автоматизированного реоанализатора РА5-С1. Исследования проводились вне ПНЖТ на фоне синусового ритма до и после введения ААП. Анализировались изменения среднего артериального давления (САД), ударного индекса (УИ), сердечного индекса (СИ), удельного периферического сосудистого сопротивления (УПСС).

Полученные цифровые данные были подвергнуты статистической обработке с использованием параметрических и непараметрических критериев (Славин М. В., 1989).

Результаты исследований и их обсуждение

1. Эффективность ритмидазола и препаратов сравнения

при ПНЖТ

Всего обследовано 25 пациентов с ПАВУРТ (16 женщин и 9 мужчин). Средний возраст составил 48,3 года (от 19 до 66 лет). Частота приступов тахикардии составила в среднем 3,8 в месяц. Ритмидазол вводился внутривенно 14 пациентам с устойчивыми индуцированными ПАВУРТ. Из них 7 — в дозе 4,1—5,0 мг/кг, 7 — в дозе 2,8—4,0 мг/кг. Купирующий эффект препарата соответственно составил 57,1 и 71,4%. Всего синусовый ритм восстановился у 9 из 14 пациентов (64,3%), протекторный эффект отмечен у 12 больных (85,7%). У всех пациентов после введения ритмидазола отмечалось урежение ритма тахикардии. Новокаинамид вводился 12 пациентам с ПАВУРТ, кордарон — 12, верапамил — 20. Купирующая эффективность соответственно составила 50, 50 и 90% (рис. 1), протекторный эффект достигнут соответственно у 58,3, 66,7 и 95% больных.

Всего с синдромом ВПУ обследован 21 пациент. Из них у 16 регистрировались ПОАВРТ, у 2 — ПААВРТ, у 2 — ПФП с предвозбуждением желудочков, у 1 —ПААВРТ и ПФП. Ритмидазол вводилсл 14 больным с индуцированными тахнарнтмия-ми, из них 9 ~ с ПОАВРТ, 3-е ПФП, 1-е ПААВРТ, синусовый ритм восстановился соответственно у 6, 2 и 1 пациента. При ПОАВРТ купирующий эффект составил 66,7% , протекторный — 77,8%, у 88,9% отмечено урежение ритма тахикардии. Эффективность препарата увеличивалась с увели-

ченнем дозировки: в дозе 3,1—4,8 мг/кг ритмидазол оказался эффективным у о из 6 пациентов с ПОАВРТ (83,3%). Новока-инамид оказался эффективным у 8 из 10 больных с ПОАВРТ, у 2 из 3 — с ПФП, у 1 — с ПААВРТ; кордарон — у 4 из 8 с ПОАВРТ, у 1 из 3 — с ПФП; верапамил —у 7 из 11 с ПОАВРТ (рис. 1). Протекторный эффект после введения ритмидазола, новоканнамида, кордарона и верапамила соответственно достигнут у 77,7%, 50%, 62,5% и у 45,5% пациентов с ПОАВРТ.

Обследовано 73 больных с ПФП. Из них у 19 пациентов оценена эффективность ритмидазола. У 14 больных имели место спонтанные, у 5 — индуцированные ПФП. Эффективность препарата увеличивалась с увеличением дозы: при введении 2,5—3,0 мг/кг ритмидазола купирующий эффект достигнут у 6 из 13 пациентов (46,1%), 3,5—5,0 мг/кг — у 6 Из 6 пациентов (100%). Кроме того, эффективность ритмидазола зависела от продолжительности ПФП: из 9 пациентов с ПФП, длящимся менее 12 часов, синусовый ритм после введения ритмидазола восстановился у 7 (77,8%), из 3 больных с продолжительностью ПФП более 24 часов купирующий эффект отсутствовал у всех 3. Всего синусовый ритм восстановился у 13 из 19 больных с ПФП, что составляет 63,1%.

Новокаинамид вводился 63 больным с ПФП, синусовый ритм восстановился у 32. Кордарон вводился 16 пациентам, синусовый ритм восстановился у 6 из них. После введения верапамила синусовый ритм восстановился у 1 из 12 больных с ПФП (рис. 1).

С приступами трепетания предсердий обследовано 23 пациента. Ритмидазол вводился 13 из них (3 — с индуцированными ПТП, 10 — со спонтанными ПТП). Синусовый ритм восстановился у 7 из 13 больных (53,8%). При введении ритмидазола в дозе 3,5—4,7 мг/кг купирующий эффект достигался у 6 из 10 больных (60%). Протекторный эффект достигнут у 5 из 7 пациентов. Новокаинамид оказался эффективным у 4 из 15 больных с ПТП (26,6%), кордарон — у 2 из 8 больных (25%), верапамил вводился 8 пациентам с ПТП, купирующий эффект достигнут не был ни у кого из них (рис. 1).

Оценена эффективность ААП у 6 пациентов с ПОПТ. Ритмидазол и препараты сравнения оказались неэффективны в этой группе больных.

Всего ритмидазол вводился 68 пациентам. Аритмогенный эффект наблюдался у одной больной с ПТП. После восстановле-

птп

1 - ритмидазол

2 - новокаинаиид

3 - кордарон

4 - вераламил

ГТАВУРТ

Рве. 1. Сравнительная эффективность ритмидаэола и препаратов сравнения при парокензмальных сулравентрикулярных тахиаритмиях

ния синусового ритма у нее на протяжении 5 минут наблюдалась синусовая брадикардия с ЧСС 45 в минуту, которая не сопровождалась гемодинамическими расстройствами и прошла спонтанно. Значимых изменений артериального давления после введения ритмидазола не отмечалось, аллергических реакций не зарегистрировано. У 20 пациентов (29,4% ) наблюдались экстракардиальные побочные реакции, проявляющиеся головокружением. У 9 из них, помимо головокружения, наблюдалось онемение конечностей, у 2 — першение в горле. Спустя 10—15 минут побочные эффекты проходили спонтанно. Их частота увеличивалась с увеличением дозы и существенно уменьшалась при введении той же дозы дробно.

Новокаин амид вводился 111 пациентам с ПНЖТ. У 7 из них наблюдались аритмогенные эффекты: у 2 — АВ блокада I степени, у 3 — нарушения проводимости в системе Гиса— Пуркинье, у 1 — ухудшение течения ПТП (переход ПТП в правильную форму 1:1), у 1 с ПОАВРТ — расширение зоны тахикардии. Клинически значимые гемодинамические нарушения наблюдались у 23 больных (20,7%). Аллергическая реакция по типу крапивницы зарегистрирована у одного больного. После введения кордарона, аритмогенпых эффектов и гемодинамических расстройств не отмечалось. Некардиальные побочные реакции отмечены у 9 из 54 пациентов (16,7%), у одного пациента после введения кордарона развилась аллергическая реакция по типу отека Квинке. После введения верапа-мила у 3 из 59 пациентов (5,1%) наблюдались аритмогенные реакции: у 2 — АВ блокада I ст., у 1 с ПОАВРТ — расширение зоны тахикардии.

2. Электрофизиологические эффекты ритмидазола и препаратов сравнения при ПНЖТ

Проведен сравнительный анализ влияния ритмидазола и препаратов сравнения (новокаинамида, кордарона и верапами-ла) на электрофизиологические параметры сердца. Полученные данные представлены в таблице-1. Ритмидазол со статистически достоверной разницей увеличивал продолжительность кар-диоцикла и величину интервала Q-T, незначительно влияя на продолжительность интервала PQ и ширину комплекса QRS. Снижал автоматизм синусового узла, уменьшал антеградную проводимость АВ узла, дополнительного АВ пути проведения, увеличивал величину эффективного рефрактерного периода

(ЭРП) АВ узла, ДПП и левого предсердия. По степени воздействия на показатели функции синусового узла ААП в порядке убывания расположились: ритмидазол, верапамил, кордарон, новокаинамид. По выраженности снижения антеградной проводимости АВ узла ААП в порядке убывания расположились: верапамил, ритмидазол =кордарон, новокаинамид. По степени снижения антеградной проводимости ДПП ААП в порядке убывания расположились: новокаинамид, ритмидазол, кордарон, верапамил. По выраженности увеличения ЭРП АВ узла ритмидазол и препараты сравнения в порядке убывания расположились: кордарон, верапамил, ритмидазол, новокаинамид; ЭРП ДПП: новокаинамид, кордарон, ритмидазол, верапамил; ЭРП левого предсердия: ритмидазол, кордарон, верапамил, новокаинамид.

Изменения электрофизиологических показателей после введения ритмидазола изучены у 14 пациентов с ПАВУРТ. Ритмидазол со статистически достоверной разницей замедлял проводимость быстрого (в среднем с 167,0±11,э до 153,1±15,8 имп./ минуту) и медленного (в среднем с 203,0±11,9 до 17о,2=ь9,2 имп./минуту) путей проведения АВ узла, увеличивал их ЭРП (соответственно с 364,3±40,6 до 424,3±48,8 и с 297,7±15,3 до 332,7±16,5 мс), уменьшал зону тахикардии (с 64,0±19,2 до о,5±5,0 мс), уменьшал частоту ритма тахикардии (в среднем с 175,8±5,9 до 142,3±5,о уд. в минуту), замедляя проводимость как на антеградном, так и на ретроградном участках петли циркуляции импульса. У 5 пациентов синусовый ритм восстановился в результате блокады импульса на антеградном участке (медленный путь АВ узла), у 4 — на ретроградном участке (быстрый путь АВ узла) петли циркуляции импульса. По степени угнетения проводимости быстрого и медленного путей проведения ритмидазол уступал верапамилу и превосходил новокаинамид, по степени уменьшения зоны тахикардии — не уступал верапамилу и превосходил новокаинамид.

Воздействие ритмидазола на электрофизиологические параметры сердца изучено у 14 больных с синдромом ВПУ. Ритмидазол со статистически достоверной разницей замедлял проводимость и увеличивал ЭРП ДПП (см. таблицу 1), уменьшал зону тахикардии (в среднем с 71,0±13,8 до 8,6±6,9 мс), уменьшал частоту ритма тахикардии (в среднем с 195,3±8,9 до 172,4±6,7 мс), замедляя проводимость как на антеградном (при ПОАВРТ — АВ узел), так и на ретроградном (ДПП) участках петли повтор-

ного входа импульса. Синусовый ритм при ПОАВРТ после введения ритмидазола у 3 пациентов восстановился в результате блокады импульса на антеградном участке, у »3 — на ретроградном участке петли циркуляции. По степени уменьшения зоны тахикардии при ПОАВРТ и ПААВРТ ритмидазол превосходил препараты сравнения, что обусловлено его воздействием на проводимость и рефрактерность и АВ узла, и ДПП (в отличие от него верапамил преимущественно влиял на проводимость и рефрактерность АВ узла, новокаинамид — ДПП, что у ряда больных с синдромом ВПУ приводило к увеличению зоны тахикардии).

Таблица 1

Электрофизиологические показатели сердца до и после введения ритмидазола и препаратов сравнения

Показатель Ритмидазол Новокаинамид Кордарон Верапамил

М±т М*т М±т М*т

п 30 28 2/ 32

ВБФСУ (мс)

до введения 1096,1*25,4 1132,4*34,1 1082,2*28,6 1168,8*46,5

после введения 1221,3*36,5 1027,4*28,3* 1140,5*33,7 1182,4*55,1

КЕВФСУ (мс)

до введения 318,4*12,3 302,5*16,1 309,8*18,6 312,8*28,2

после введения 382,2± 18,1 273,0*14,5* 337,4*22,2 345,6*27,7

т. Вепкебаха

(имп./мин)

до введения 186,1±7,1 188,4*8,3 184,6*9,6 192,4*14,6

после введения 168,3*6,5 178,7*7,5 166,5*11,9 156,1*11,8

ЭРП АВ узла (мс)

до введения 289,1±12,1 281,8*8,2 301,6*12,4 294,1*22,4

после введения 317,4*13,1 293,2*7,9- 344,4*14,6* 325,7*28,1

ЭРП ЛП (мс)

до введения 281,1*12,4 274,3*9,3 282,6*10,8 286,6*17,1

после введения 309,4*18,4 288,3*11,1 301,2*12,2 295,2*14,3

11 14 14 11 12

Проводимость

ДПП (имп/мин)

до введения 186,5*11,5 171,3*12,4 165,2*18,4 172,8*12,1

после введения 149,3*18,5 147,4*14,4 155,4*21,1 174,7*13,4*

ЭРП ДПП (мс)

до введения 309,2±11,Т 314,1*32,4 312,6*28,8 307,8*14,8

после введения 344,2*20,3 431,6*38,5* 392,5*42,8 306,5*18,2*

Примечание: * — выборки различаются при р < 0,05.

Изучено влияние ритмидазола на электрофизиологические параметры миокарда 12 больных с ПФП и 13 — с ПТП. Снижая антеградную проводимость АВ узла, ритмидазол уменьшал ЧСС (в среднем с 123,5±9,6 до 110,8±6,2 удара в минуту). У всех больных с ПТП после введения ритмидазола наблюдалось увеличение интервала ГГ (в среднем с 204,4±2,9 до 281,5±9,7 мс, разница статистически достоверна) и соответственно — уменьшение частоты трепетания предсердий. По степени увеличения интервала ГГ и уменьшения частоты трепетания предсердий ритмидазол со статистически достоверной разницей превосходил новокаинамид.

3. Гемодинамические эффекты, ритмидазола и препаратов сравнения

Изучение влияния ритмидазола, новокаинамида, кордаро-на и верапамила проведено при помощи тетраполярной реогра-фии. Анализировались изменения среднего артериального давления (САД), ударного индекса (УИ), сердечного индекса (СИ) и удельного периферического сосудистого сопротивления (УПСС). Изучено влияние "медленного" (за 5 минут) введения ритмидазола в дозе 4 мг/кг и "быстрого" (за 1 минуту) введения той же дозы. Полученные гемодинамические эффекты ритмидазола сравнивались с изменениями гемодинамичес-ких показателей после введения новокаинамида (в дозе 16 мг/кг), кордарона (в дозе 5 мг/кг) и верапамила (в дозе 0,13 мг/кг). Изучалось действие не более одного ААП в сутки. Влияние ритмидазола при "медленном" введении изучено у 15 пациентов. Существенных изменений САД не наблюдалось, изменения УИ, СИ и УПСС носили разнонаправленный характер, средние их величины на протяжении 60 минут после введения ритмидазола существенно не менялись (рис. 2). После "быстрого" введения ритмидазола 12 больным САД также существенно не менялось, однако изменения УИ, СИ и УПСС носили однонаправленный характер: У И и СИ уменьшились (в среднем соответственно с 44,3±3,5 до 34,5±2,6 мл/м2 и с 3,18±0,25 до 2,76±0,21 л/мин/м2), разница статистически достоверна; УПСС увеличилось (в среднем с 2658,5±171,6 до 3025,8=ь ±123,3 дин см с 5м2), разница статистически достоверна (см. рис. 2). Гемодинамические эффекты новокаинамида, кордарона и верапамила представлены на рис. 2. Как видно из представленных данных, выраженность кардиодепрессивного

•1

»о

3100 т 3000 + 5 2900 -• я 2800 К 2700 4 2600 О* 2500 О 2400 -• С 2300 -■ * 2200

5 15 30 время, минуты

60

■ ритмидазол, "медленное" введение

- ритм идами), "быстрое" введете.

- наваканнамид

кордарон вераламил

0

Рис. 2. Динамика изменения ударного индекса, сердечного индекса и удельного периферического сосудистого сопротивления до и после введения ритмидазола и препаратов сравнения

эффекта ритмидазола зависит от продолжительности его введения. При "медленном" введении кардиодепрессивный эффект отсутствует, при "быстром" введении он проявляется. При сравнительном анализе гемодинамических эффектов ритмидазола и препаратов сравнения видно, что при "медленном" введении ритмидазола его воздействие на центральную гемодинамику подобно воздействию верапамила, при "быстром" введении — подобно эффекту новокаинамида.

Результаты исследований показывают, что ритмидазол является высокоэффективным ААП при ПНЖТ. Купирующий эффект ритмидазола в дозе 2,5—5,0 мг/кг составляет: при ПАВУРТ — 64,3%, при ПОАВРТ — 66,8%, ПАВРТ с ДПП — 70%, при ПФП — 63,1%, ПТП — 53,8% (рис. 3). Эффективность препарата увеличивается с увеличением дозы. У пациентов с ПФП и ПТП ритмидазол наиболее эффективен при кратковременных приступах тахиаритмии, не превышающих 12 часов. При ПАВУРТ по эффективности ритмидазол уступает верапамилу и превосходит кордарон и новокаинамид, при ПОАВРТ — уступает новокаинамиду и превосходит кордарон и верапамил, при ПФП и ПТП — превосходит препараты сравнения. В отличие от новокаинамида введение ритмидазола не вызывает клинически значимого снижения АД. В отличие от новокаинамида и верапамила аритмогенность ритмидазола незначительна (лишь в одном из. 68 случаев после введения ритмидазола развилась кратковременная синусовая брадикар-дия). По протекторному эффекту ритмидазол не уступал верапамилу при ПАВУРТ или превосходил препараты сравнения.

Электрофизиологические эффекты ритмидазола сводятся к снижению автоматизма синусового узла, проводимости АВ узла, ДПП и миокарда предсердий, увеличению ЭРП АВ узла, ДПП и левого предсердия, увеличению продолжительности потенциала действия миокарда желудочков. В основе антиаритмической эффективности препарата при ПАВУРТ лежит его воздействие на проводимость и рефрактерность быстрого и медленного путей проведения АВ узла, при ПАВРТ с ДПП — на проводимость и рефрактерность АВ узла и ДПП, при ПФП и ПТП — на проводимость и рефрактерность миокарда предсердий.

При "медленном" введении (за 5 минут) ритмидазол, подобно верапамилу, не вызывает значимого отрицательного инотропно-го действия, при "быстром" (за 1 минуту) введении, подобно новокаинамиду, обладает кардиодепрессивным эффектом.

Из представленных данных очевидна высокая антиаритмическая эффективность и безопасность рнтмидазола при ПНЖТ. Рнтмидазол, относящийся по классификации Уа^Ьап-'^Шатз (1984 г.) к I, III и IV классам ААП, обладающий высокой антиаритмической эффективностью при отсутствии клинически значимых аритмогенных и кардиодепрессивного эффектов, в определенной степени соответствует критериям "идеального" антиаритмического препарата, что делает целесообразным дальнейшее изучение его эффективности при желудочковых тахи-кардиях, нарушениях ритма у больных с острым инфарктом миокарда, эффективности ритмидазола при приеме внутрь, а также внедрение его в клиническую практику.

Выводы

1. Ритмидазол является высокоэффективным антиаритмическим препаратом для купирования суправентрикулярных пароксизмальных тахиаритмий. Купирующий эффект ритмидазола был достигнут: при приступах АВ узловой реципрокной тахикардии в 64,3% (в дозе 4,0—5,0 мг/кг — в 71,4%) случаев, при приступах ортодромной АВ реципрокной тахикардии — в 66,7% (в дозе 3,5—5,0 мг/кг — в 83,3%) случаев, при приступах фибрилляции и трепетания предсердий — соответственно в 63,1 и 53,8% случаев. Протекторный эффект при приступах АВ узловой реципрокной тахикардии и ортодромной АВ реципрокной тахикардии отмечался соответственно в 85,7% и 77,8% случаев.

2. Антиаритмическое действие ритмидазола обусловлено его электрофизиологическими эффектами: снижением автоматизма синусового узла, замедлением проводимости и увеличением рефрактерности АВ узла, дополнительного АВ пути проведения и миокарда предсердий, увеличением продолжительности потенциала действия желудочков.

3. Эффективность ритмидазола при приступах наджелудоч-ковых тахиаритмий увеличивалась с увеличением вводимой дозы до 4,0—5,0 мг/кг. При приступах фибрилляции и трепетания предсердий эффективность ритмидазола зависит от продолжительности приступов, повышаясь при кратковременных (до 12 часов) приступах тахиаритмий.

1 7

4. Аритмогенность рнтмидазола в дозе 2,5—5,0 мг/кг минимальна. Выраженность кардиодеиресснвного эффекта зависит от продолжительности его введения: при "медленном" (за о минут) введении кардиодепрессивное действие отсутствует; при "быстром" (за 1 минуту) введении отмечается кардиодепрессив-ный эффект. При "медленном" введении ритмидазола его влияние на центральную гемодинамику подобно влиянию верапа-мила, при "быстром" введении — влиянию новокаинамида. Некардиальные побочные эффекты клинически незначнмы, их частота увеличивается с увеличением дозы препарата и уменьшается при дробном введении той же дозы.

5. По купирующему и протекторному эффекту при парок-сизмальных АВ узловых реципрокных тахикардиях ритмида-зол уступает верапамилу и превосходит новокаинамид и корда-рон. При приступах ортодромной АВ реципрокной тахикардии по купирующему эффекту ритмидазол уступает новокаинамиду и превосходит верапамил и кордарон. По протекторному эффекту — превосходит препараты сравнения. При приступах фибрилляции и трепетания предсердий по эффективности превосходит препараты сравнения.

6. Ритмидазол превосходит препараты сравнения по выраженности снижения автоматизма синусового узла. По степени уменьшения антеградной проводимости АВ узла ритмидазол и препараты сравнения в порядке убывания расположились: верапамил, кордарон^ритмидазол, новокаинамид; антеградной проводимости дополнительного АВ пути проведения: новокаинамид, ритмидазол, кордарон, верапамил. По степени увеличения эффективного рефрактерного периода АВ узла ритмидазол и препараты сравнения в порядке убывания расположились: кордарон, верапамил, ритмидазол, новокаинамид; дополнительного АВ пути проведения: новокаинамид, кордарон, ритмидазол, верапамил; левого предсердия: ритмидазол, кордарон, верапамил, новокаинамид. При приступах АВ узловой реципрокной тахикардии по степени уменьшения зоны тахикардии рит&шдизол не уступал верапамилу и превосходил кордарон и новокаинамид. При приступах реципрокных тахикардий у больных с синдромом Вольфа—Паркинсона—"Уайта ритмидазол по степени уменьшения зоны тахикардии превосходил препараты сравнения.

Практические рекомендации

1. Полученные данные, свидетельствующие о высокой антиаритмической эффективности и безопасности ритмидазола, позволяют рекомендовать его для купирования парокснзмаль-ных наджелудочковых тахиаритмий. Рнтмидазол рекомендовано вводить внутривенно, наиболее эффективная его доза составляет 4,0—5,0 мг/кг (300—400 мг).

2. Проведенные исследования свидетельствуют об отсутствии кардиодепрессивного эффекта ритмидазола при его внутривенном введении за о минут. Более быстрое введение препарата не рекомендуется ввиду опасности отрицательного действия.

3. С целью уменьшения частоты некардиальных побочных эффектов рекомендуется дробное введение ритмидазола. Оптимальная начальная доза составляет 3,5—4,0 мг/кг (250—350 мг), при отсутствии купирующего эффекта на протяжении 20 минут после введения начальной дозы рекомендовано внутривенное введение дополнительной дозы ритмидазола до достижения максимальной общей дозы 5,0 мг/кг.

4. В процессе внутривенного введения ритмидазола целесообразно контролировать артериальное давление и регистрировать электрокардиограмму.

5. Ввиду незначительного влияния ритмидазола на внутри-желудочковую проводимость возможно его применение при пароксизмальных наджелудочковых тахиаритмиях, протекающих с нарушениями внутрижелудочковой проводимости.

6. Ритмидазол противопоказан пациентам с синдромом слабости синусового узла ввиду его отрицательного хронотроп-ного эффекта.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Сравнительная эффективность ритмидазола иверапамила при суправентрикулярных пароксизмальных нарушениях ритма сердца (В. П. Тихонов, М. Е. Стаценко).// Актуальные вопросы медицины: Тез. докл. 49-й науч. сессии. — Волгоград, 1994. — С. 15—16.

2. Опыт электрофизиологического исследования сердца при амбулаторном обследовании больных с пароксизмальными та-хиаритмиями (М. Е. Стаценко, Е. В. Тихонова, Д. И. Дорошен-

ко).//. Областной клинической 90 лет: Науч.-практ. сб. — Волгоград, 1995. — С. 39—42.

3. Новый антиаритмическин препарат рнтмндазол прилече-шш нарушений ритма сердца (Е. В. Тихонова)./ Областной клинической 90 лет: Науч.-практ. сб. — Волгоград, .1995. — С. 42—44.

4. Оценка антиаритмического эффекта ритмидазола при пароксизмальных наджелудочковых тахиаритмиях (В. П. Тихонов),// II Международный славянский Конгресс по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца: Материалы. — Санкт-Петербург, 1995. —С. 110.

5. Новый антиаритмик ритмидазол при пароксизмальных тахиаритмиях у больных с синдромом Вольфа—Паркинсона— Уайта (В. П. Тихонов).// III Рос. нац. конгресс "Человек и лекарство": Материалы. — Москва, 1996. — С. 220.

6. Электрофизиологические эффекты ритмидазола и других противоаритмических препаратов при суправентрикулярных тахиаритмиях (В. П. Тихонов).// Вестник Волгоградской медицинской академии. — № 2. — 1996. — С. 88—96.