Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Исследование противоаритмической активности ритмидазола (экспериментально-клиническое исследование)

с а

2 S СИЗ

1 Ö V г. Ml '{■

права:-: рукописи

HÎIKA SPESEHA

jEAIEE I3POIÍ!BOA?KTí3nSCKOSt АКТИВНОСТИ

Р'КТ'ЩАЗОЛА рздбэташго-кгзкктаское исследован!»)

1 i. ОС1. £5 - фармакология 14.СО.05 - кардиолог:;?.

АВТОРЕФЕРАТ

д::сс"?ргацш; на сонск&ние ученой степени кандидата мзд:ц;:нскп:-: наук

KEP5KÍ-

I'd9fi г.

Работа выполнена в Мсрдовском государственник: университете им, Н.П. Огарева.

Научные руководите.-;'.: доктор медицинских наук профессор

Ведущее учреждение: Институт фармакологии РАМЫ, г.Москва

на заседании диссертационного совета Д. С64.29703 Казанского государственного медицинского университета им. С.В.Курашова (420012, г.Казань. ул.Бутлерова, д.49).

С диссертацией моанз ознакомиться ь научной библиотеке Казанского государственного ¡/едицинскогр университета (ул. Бутлерова, д.455).

Автореферат разослан "_"____1596?,

Ученый секретарь диссертационного совета '

доктор медицински:-: наук профессор ' Р.Х.Хабпгьякова

Я.Е.Костин,

кандидат медицинских наук доцект Л.К.Седоткина

Официальные оппоненты:доктор медицинских каук

С.М.Горбунов,

канлгдат медицинских наук доцект Р.М.Газпзов

ОЕЗАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНООТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Известно, что большветво пациентов с заболеваниями сердца умпра.-:т от .злокачественных аритмий (Ерахмакн Й. и др., 1992; Воробьев Л.П. и др., 1992; Luder-its В., 1933). В последние годы внимание ученых все больше привлекает проблема вэаикосвягк нарушений ритма сердца и хронической недостаточности кровообращения (Габрусенко С.А. и др., 1S92; Каверина Н.В., 1994). Доказано, что частота и тяжесть аритмий нарастают по мере протресс-ирования недостаточности кровообращения (Мухарлямов K.M., 1S87; Мареез Е.Ю., 1992).

"ароксизмальные кад:-:елудочковые аритмии, являющиеся наиболее-част:;: причиной госпитализации больны:-: с нарушениями ритма, нередко приводят не только к инвалидпзацпи больны:-:, но и к летальному исходу (Ередикие Ю.Ю., 1964: Дощпцпн Б. Л., 1993). Возникновение пароксизмов наджелудочкоЕых аритмий у больных с недостаточностью кровообращения обуславливают появление тяжелых гемодиками-ческих расстройств, которые представляют непосредственную угрозу для жизни больного. Большие объемы-сердца, увеличение давления б его полостях, уменьшен:» фракции выброса значительно повышают вероятность появления- тя;*:ель:х аритмий, резистентны:-: к лечению.

В связи с этим проблема коррекции ритма у больных с угнетенной сократимостью миокарда является весьма актуальной и до настоящего времени нерепенной, Имеющиеся в арсенале отечественной медицины антиаритмикп ке могут удовлетворить требований клиницистов, поскольку имеют выраженные побочные эффекты, наиболее грозными па которых являются снижение сократительной способности миокарда и подавление проводимости сердечной мышцы (Купаковский М.С., 1992; Lov;n В., 1937). Дальнейшее угнетение насосной функции сердца у больны:-: с гемодиначическими нарушениями может привести к усугублении явлений сердечной недостаточности,*а зачастую и к фатальным последствиям. Особенно выраженным кардиодепресспвным действием обладают хинидин, новокакнамид, анаприлин, рптмилен, игоптин, т.е. актиаритмики, наиболее часто применяемые у больных пароксигмальными каджелудочковыми аритмиями. '

Поэтому проблема поиска и внедрения в клиническую практику новых актиаритмических препаратов, которые отличались бы не только высокой антиаритмнческой активностью, но и отсутствием кардио-

депрессивных свойствs является очень актуальной.

Б конце 50-х годов . W.Koliner п C.Iil.le сйкарудили соедпке-которое, подавляя азтомз.т:гам спкусовогс угла к увеличив;.-, рефрактерность, не угнетали сократпмост:> миокарда. Назвав ' "спецкш"-:ег;ккк1: брадпкардичеекимн средствами", они выделил;: г гг. соединен;« в новый V класс актпаритмиков. К так:к соединениям относятся п производные бенгимлдагола, фармакологическая активно :-ть которых исследована Г.Г.Чячкановым (19£4,1993), 3 Волгограде.-::: й медицинской академии были изучены фармакологические свойства производных имлдг5о(1,2-а)бенвимидавола, среди которых наибольшей антиаритмнческой активностью отличалось соединение ?У-36, названное влоследстг1£!ыи "рктмндазол" (Спасов A.A,, 1SS3). По результатам- проведенных исследований, ритмидагол проявил свойства актпаритмиков III и IV классов, подавлял автомата?;.! синусового угла, не угнетал сократимость и проводимость миокарда, т.е. обладал иаогимк положительными свойствами, которых, кет у большинства классически!: антиарктмикоЕ.

Е связи с этш представляло интерес уточнение некоторых аспектов антиаритмической активности ритмидазола е условиях эксперимента и клиническое научение его эффективно:?;; при различных видах аритмий. Учитывая, что в фармакодинамике противоаритмичес— ких средств важное место занимает их влияние на нкотропную и дро-котропную функцию сердца, представляло также интерес исследовать влияние ритмидазола на основные параметры гемодинамики и проводимость миокарда. ' .

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Основной целью настоящего исследования явилось изучение антиаритыической активности лекарственной форш ритмидазола при различных аритмиях как в условиях эксперимента, так и клиник;;. Целью работы явилось таь>:е исследование влияния рптмпдавола на основные показатели гемодинамики и проводимость сердечной мышцы. Настоящая работа выполнялась в соответствии с постановлением Фармакологического комитета МЗ СССР " О разрешении клинических испытаний антиаритмпческого -препарата "Рптмпдазол " от 18.11.93. N211-15/2500; программой "Фармакология сердца и сосудов" { 10.02) и научной темой кафедра фармакологии Мордовского государственного университета " Фармакологическая коррекция ритма сердечной деятельности ". (номера государственной регистрации 01330049307 и 01836077310).

3 соогветстгш с поставленной шлгй при выполнении данной работы предполагалось решение следующих задач:

1. Экспериментальное исследование противоаритмпческоп и про-тпеофкбрилляторной активности ритмидазола на моделях лрелсердных и лелудочковых аритмии различного генеза.

2. Изучение противоаритмпческоп активности ритмидазола при различных пароксигмальнькс аритмиях, главным образом предсердксто происхождения, - в условиях клиники.

3. Сравнений антпаритмической эффективности ритмидазела при пароксизмальных каду.елудсчковых аритмия:-: с зффектпЕНОстью хнкиди-на, новокаинзмида, изоптина.

4. Исследование гемодина;/:;гческпл эффектов ритмидазола и его влияния на проводимость миокарда.

НАУЧНАЯ -НОВИЗНА. Впервые было неучена антиаритмическая активность ритмидазола у больны:-: с различными нарушения!.:;: ритма, главным образом пароксизмальных каджелудочковых аритмиях. Проведено сравнительное исследование эффективности ритмидазола, хини-дина, ковсглинамида и изоптина при пароксизмальных наджелудочко-вых аритмиях. Впервые изучено влияние ритмидазола на основные показатели гемодинамики и проводимость сердечной мыацы, в тем числе у больных с угнетенной сократительной способностью миокарда.

НАУЧНО-ПРАКТЗГЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ. Б результате проведенных исследовании обнаружена высокая антиаритмическая актив-кость ритмидазола при пзроксизкалькых наджелудочковых аритмиях, превосхсдясая эффективность ковскаинамнда и изоптина. В отличие от большинства актиаритмикс-в ритмидазол ке только не угкегал насосную функщпо сердиа, но и оказывал положительное влияние ка основные показатели гемодинамики, в том числе у больных с хронической недостаточностью кровообращения. Ритмидазол не подавлял атри-св-нтрпкулярную и вкутр::желудочксвуа проводимость, что делае! возможным его применение у больных с нарушением дромотропной функции сердца. Сочетание высокой антизритмической активности и отсутствие кардподепрееспЕКОго эффекта делает перспективным использование ритмидазола при парскеиамальяых над^елудочковых аритмиях, сопрозолдахщпхся явлениями сердечной недостаточности.

ПОЛОЖЕНИЯ, НЕСШИЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Экспериментальное исследование ритмидазола свидетельствует о его выраженной противозритмической активности при фибрилла-

- л -

цип преде&рдий, вызванной аппликацией аконитина, а такле при л?-" лудочковых аритмиях.. обусловленных окклаеией коронарной артерии п es репер$угией.

2. 3 условиях клинического применения ритмидазол проявит наибольшую антиаритмическу» активность при лечении пароксиамадьных надхелудочкоЕых аритмий, сразит,ото с аффективное тью хнкпдина и лреЕсшавцуй таковую у'козокзина'.зда и пэопткна.

3. Ритмидаэол -не окагывает отрицательного влияния на сократимость л прсвсдплость миокарда, что делает перспективным его ио-польвованпе при лечении аритмий у больных с угнетенной ккотропкей н дромотролной функцией сердечной мышцы.

АПРСЕАШй РАБОТЫ." Материалы, представленные в диссертации, догадывались на ежегодных Огаревских чтения:-: - научны:-: конференциях Мордовского госунивереитета (1994,1995), I съезде Российского научного общества фармакологов ( Волгоград,1S95).

ЛУКЕИКАШС!. По теме диссертации опубликовано 7 работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертация состоит иг Еведенпл, обгора литературы (1-я глаза), описания материалов и методов исследований (Е-?, глава), шести.глаз (3 - 3-я), в которых наложены результаты экспериментальных и клинических исследований, эакляче-кия к выводов. Работа изложена на 1S3 страницах, документирована 19 таблицами п иллюстрирована 31 рисунком. ■ Библиографический сп;:-сок содержит 151 работу отечественных и 120 - иностранных авторов.

МАТЕРИАЛЫ Л 1ЛЕТ0ЛЫ ИССЛЕД0ВАВ-1Я

2 качестве подопытных ¿¡швотных использовались беспородные-кошки и собаки обоего пола. Данные о количестве животных я га. массе представлены в таблице 1.

Таблица 1

Данные о количестве использованных кивоткых и их массе

i....... ! N 1 I"""".......... 1 1 Вид животных ! Г................. 1 Кол-во животных г 1 •• ■ ■■ 1 i Масса животных," кг i 1 !

1 Кошки 97 1,7 - 4,0

2 Собаки 43 5,5 - 17,0

- о -

Протнвоаритмпческая активассть 'ритмидазола исследовалась ка следующих моделям аритмий:-

1. Фибрилляция предсердий у кошек, вызванная аппликацией нитрата аконитина на правое предсердие (Генценштепк З.И., Костин Я.З., 1976; WITJSIÓW В., 1981)'.

2. Нарушения ритма сердца у кошек, развивающиеся в. раннюю стадию окклюзии коронарной артерии (Сторожук Б.Г., 1985).

3. Нарушения ритма сердца у кошек, развивающиеся при репер-фузии коронарной артерии (Сторожук Б.Г.,1935).

4. Желудочковая аритмия у собак, возникающая в позднюю стадию экспериментального инфаркта миокарда (Harris, 1950; Гекденш-гейн З.И., Костик Я.В., 1976).

5. Определение порога фибрилляции желудочков у кокек (Титов З.Н., Шаргородский В,М.,1977).

Протизоаритмическая активность ритмидазола в клинических условиях исследована у' 105 больных (60 мужчин и 45 женщин) в возрасте от £5 до 77 лет (ср.возраст 56,8 + 3 года ). У 64 больных была мерцательная аритмия, в тс-м числе у 54 - пароксизмзлъная, у 10 - постоянная форма с пароксизмом тахикардии, у 11 больных -трепетание предсердий, у 14 - пароксизмальная каджелудочковая тахикардия, .у 16 -желудочковая экстрасистолия (градации II-V по Лауну). Недостаточность кровообращения (НК) - по Н.Д.Стракееко и В. х. Василенко - была диагностирована у 91 больного, из них КК I -у 54, НК IIA - у 22, -НК ИВ - у 15 больных.

Для оценки влияния ритмидазола на параметры центральной и периферической гемодинамики, сократительную способность миокарда использовали метод тетраполярной грудной реографни по Kubicek . в модификации Ю.Т.Пушкаря. Исследование проводилось на реографичес-ком автоматизированном компьютерном комплексе "Трнамекс-Feo". Основные гемодинамические показатели: ударный объем, минутный объем кровообращения, ударный индекс, сердечный индекс, общее периферическое сосудистое сопротивление, рабочий индекс левого желудочка, систолическое и диастолическое АД, частота сердечных сокращений (ЧСС) регистрировались до введения ритмидазола, через 5, 10, 20, 30, 45 мин после введения препарата.

Исследование влияния ритмидазола на проводящую функцию сердца производил;: путем анализа интервалов ЭКГ. Исследовали ЭКГ в 12 отведениях. Определяли ритм, частоту сердечных сокращений, про-

дслжительность интервалов PQ, QT, Ей, комплекса QRS, смещение ST, изменение зубца 7 и комплекса QSS до и после введения препарата .

СТАТИСТИЧЕСКАЯ. ОБРАВОНА ДАННЫХ. При обработке данных вычислялось среднее значение, озибка среднего. Достоверность рагд;гч::й . оценивалась по критерию Стьюдента. Вероятность различий ме.чцу группами оценивалась .методом хк-квадрат. (Беленький М.Л., 1SS-3; Заке Л., 1976). Расчеты производились на персональном компьютере типа I8M/FC с использованием прикладной программы "Стат - £".

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Экспериментальное исследование противоаритмической активности рйтмидазола показало его высокую активность на различных моделях аритмий'. Так, он полностью купировал фибрилляцию предсердий у всех животных (п - 7) при аконитпновой аритмии. Противоаритмичес-кий эффект проявлялся а среднем через 2,57 + 1,3 мин от начала введения, причем е дозах, значительно меньших, чем у этмозкка и хинлдина (соответственно в 2 и 4 раза), и сохранялся в течения Есего периода наблюдений (60 мин). На моделях ранних окклюзионкых и реперфузионных аритмий ритшдаеол также, как и изоптин, пол-костью предупреждал'возникновение фибрилляцию желудочков у всех животных (п - 8) с окклюзией и постшемической рёперфувией коронарного кровотока (рис.1). Изучение антиаритмической активности ритмидазола при экспериментальном инфаркте миокарда показало, что ритмядазол устранял тахиаритми» и восстанавливал синусовый ритм у всех животных. Отмечен дозогависимый эффект ритмидазола: так если при дозе 1 мг/кг число синусовых сокращений составило 82%, то при 5 мг/кг - 94%, 10 мг/кг - 100Á. При сравнении противофибршлятор-кой активности ритмидазола, тримекаина и аймалина получено, ,что все три препарата увеличивают порог, фибрилляции желудочков . ин-тактного миокарда, но ритмидазол в большей степени (в 6'раз), чем трпмекаин и аймалик: соответственно в 3 и 1,7 раза (р< 0,05).

Таким образом, по результатам экспериментальных данных, полученных на моделях различных аритмий, ритмидазол проявил свойства блокатора Na+ каналов (предсердкая аконитиновая аритмия), Са++ тока (ранние окклюэионная и реперфузионкая аритмии), Ка+ и-К+ токов (поздние желудочковые аритмии при экспериментальном инфаркте миокарда). Возможно наличие у него также симпатолитическо-

!

на фойе ритмидаюла (5 мг/хг) (22.0%)

(78.0%)

На фоне ри гмид.пола (5 мг/кг) (110%)

(89.0%)

Рис.1. Влияние ритмидазола па рашше оккшозиоппые и реперфузцошше аритмии у кошек. } | -нетаритмии

- желудочковая экстраснстолия ^^^ - желудочковая та-шкардня фибрилляция желуде/жов

. .- 8 - . го действия (окклюзионные н реперфузионные аритмии).

Сочетание в одном препарате свойств анткаркткиков I и, что особенно-важно, 131 и IV классов, позволяет предположить ширсс-зш спектр антиарктмкческой аз-:тивности ритмидазола.

На основании решения Фармакологического комитета MS- ССОР "О разрешении клинических испытаний антиаритмического препарата "Ритмидазол" от 18.11.S3. N211 - 15/2500 нами было продолжено исследование противозритмической активности в клинике.

Анализ сравнительной эффективности нескольких антиаритмигов в клинических условиях показал, что ритмидазол, новокаинамид, xii-нидин проявили высокую эффективность при купировании парокслз-мальной мерцательной аритмии. Антиаритмический аффект ритмидаасла был' наиболее выражен и составил 83.3%, что сравнимо с эффективностью хинидина (81,8%) и превышало эффективность новокаинам>рца - (71,4%). Антиаритмическая активность изоптина была недостаточной и составила 29,4%.

Отмечена зависимость между длительностью аритмического анамнеза, пароксизма нарушения ритма и результатами проводимой терапии: чем короче анамнез аритмии и чем раньше начато лечение пароксизма мерцательной аритмии, тем большая вероятность восстаксз-ленпя синусового ритма с помсшю ритмидазола. По полученным данным, ритмидазол.легче и быстрее восстанавливал ритм при тахиспс-толичес-кой форме мерцательной аритмии (средняя ЧСС 132,8±1,6 в мин), чем при нормо- и брадпсистолической формах (р< 0,05).

Согласно результатам проведенных исследовании,-эффективность ритмидазола ниже у больных с выраженной додатацией левого предсердия (диаметр левого предсердия 5,5-6,0 см, поданным SX0-KC), с более глубокими проявлениями недостаточности кровообращения.

После введения ритмидазола у больных с постоянной формой мерцательной аритмии частичный антиаритмический эффект - перевод тахисистолической формы мерцательной аритмии (средняя ЧСС 126±3,'8 в м;:н) в нормоскстолическую -(средняя ЧСС 72+4,4 в мин) наблюдался в 30% случае®. Независимо от проявленной активности у всех больных ритмидазол достоверно урежал ЧСС, з среднем ка 33,4% от исходной, что сопровождалось улучшением состояния больных: уменьшением одышки, слабости, болей в сердце, сердцебиения.

Применение ритмидазола у больных с трепетанием предсердий лишь в 36,3% случаев привело к восстановления синусового ритма.

Возможно, низкая аффективноеti ритмидагола при этой патологии ритма объясняется тем, что в наших исследованиях группа больных с трепетанием предсердий отлеталась более тяжелыми клиническими проявлениями. Так, количество заболевании бронхолегочного аппарата, сопровождающихся дыхательной недостаточностью I-1I степени,- составило 54,53. Известно, что гппоксическпе состояния при хронических заболеваниях дыхательной системы, длительная перегрузка малого круга кровообращения и,-как следствие, гипертрофия, а затем и дилатация правых отделов сердца ухудшают прогноз при мерцательной аритмии (Лозинский Л.Г., 1986; Замотаев И.П., 1SSQ). Мокко предположить, что сочетание дилатацил левого предсердия и правых отделов сердца (вследствие длительно существующих заболеваний бронхолегочного аппарата, осложненных развитием дыхательной недостаточности) у наблюдаемых нам:: больных обуславливает меньшую, эффективность ритмидагола при.трепетании предсердий по сравнен™ с пароксигмалькой мерцательной аритмией (36,ЗХ и 83,3% соответственно). Однако-при eFO неэффективности, как правило, не помогали и другие исследуемые антпаритмики (новокаинамид,ивоптин).

По нашим данным, несколько эффективнее ритмидазол у больных с длительностью пароксизма менее 2 суток, без значительной дилатацил сердца, у больных с исходной ЧСС в пределах 150-150 в мин. Хотя' и недостоверно, в качестве более благоприятного прогностического фактора можно назвать наличие у больного несогласованного типа трепетания предсердий по сравнению с согласованным типом.

Ритмидазол проявил достаточно Еысокую антиаритмическую активность при купировании пароксигмалькой наджелудочкозоп тахикардии, восстановив синусовый ритм у 64,3% больных. По нашим данным, ритмидазол был более эффективен у больных с исходной ЧСС в пределах 170 - 190 в мин,чем при ЧСО 190 - 220 а мин. Антиаритмический эффект изоптина оказался несколько выяе, чем у ритмидагола, и составил SOS. Sto согласуется с литературными данными, по которым изоптин является препаратом выбора при пароксизмальной наджелу-дочковой тахикардии (Сметнев A.C. и др., 1990; Шевченко Н.М., Гросу A.A., 1992). Однако известно,- что при пароксизмальной нзд-желудочкозой тахикардии на фоне синдрома WPW применение изоптина. который улучшает проводимость по дополнительным проводящим путям, может привести к развитию тяжелых желудочковых аритмии, в том числе фибрилляции желудочков. Применение нами ритмидазола у 3

больных с синдромом WPW ни в одном случае ке привело к возникновению подобных осложнений.

Обобщенные данные сравнительной эффективности ритмидазола, хинидика, новокаинампда, изопгкка при парсксизмальных наджелудоч-ковых аритмиях представлены на рисунке 2.

У больных с желудочковыми экстрасистодиями антиаритмическая активность ритмидазола была низкой: лишь у 2 больных было зарегистрировано кратковременное подавление экстрасистол на 75Х, что составило 18,8% всех случаев. У 2 больных наблюдался частичный антиаритмический эффект с уменьшением количества экстрасистол на 50%. Бремя наступления антиаритмического эффекта находилось; в пределах от 7 до 21 мин, в среднем через 12,5+2 мин. Длительность эффекта составила в среднем 36,8+4 мкн.

Низкая эффективность ритмидазола при желудочковых экстрасис-толиях, возможно, объясняется тем, что эта группа пациентов была представлена больными с тяжелыми проявлениями недостаточности кровообращения. Хроническая недостаточность кровообращения была у 15 больных этой группы, -Г. е.- в 93,7% всех случаев, из них НК I -у 8 больных, Ей I1A - у 3 больных, НК ИЗ - у 4 больных. При SXO-КС у большинства пациентов обнаружены выраженные иёмёКе.чия миокарда, а именно: сочетанная дидатация левого предсердия и левого желудочка отмечалась у 8 больных, в том числе у 6 из них - выраженной степени; акинезия межжелудочковой перегородки и стенок левого желудочка - у 9 больных; аневризма перегородки - у 1; каль-циноз папиллярных мыац - у 5 больных. У 63,6% больных' в анамнезе был инфаркт..миокарда, . что, возможно, -также можно расценить как неблагоприятный прогностический фактор при попытке подавления желудочковых экотраеисголш": с помощью ритмидазола. Очевидно, наличие постинфарктного кардиосклероза, участков гипокинезии и акинезии миокарда, дилаташи миокарда во многом обуславливает низкую антиарнтмпчеекую активность'ритмидазола в этой группе больных.

Влияние ритмидазола ка показатели гемодинамики с.помашыо метода тетраполярной грудной реографии по методу Kublcek в модификации ¡0. Т.Пушкаря было1.'изучено у 20 больных в. возрасте от 34 до 72 лет. Клинические признаки недостаточности кровообращения наблюдались у 19 больных, из них НК I - у 16, НК IIA - у 3 больных. У большинства (18) пациентов был диагностирован гипокинетический тип кровообращения, который сопровождался уменьшением минутного

/

Пароксизмальная Пароксизмальная Трепетание

мерцательная наджелудочковах предсердий о

аритмия тахикардия

Рис, 2. Сравнительная эффективность различных антиаритмиков при пароксизмальных наджелудочковых аритмиях

обьема кровообращения, который составив Б5 - 80%/от должного значения. и увеличением общего периферического сосудистого со-рс-тивленкл. •

По результатам наших. исследований, ротшдазол ке только .ке ухудкает основные показатели гемодинамики. а, наоборот, отмечено улучшение насосной функции сердца. Так, 'ударный индекс,- сердечный индекс возрастали . в течение первых 17-20 минут после БЕедензм ритмидазола, а общее периферическое сосудистое сопротивление снижалось, возвращаясь к первоначальным значениям в среднем чер-ев S3+6 м;:н (табл.2).

Известно, что влияние антагонистов кальция на периферические ; сосуды заключается в дилатации последних, что приводит к сусест-■ венному сн.иенив системного сопротивления, а значит, уменьшает посткагрузку на сердце. Уменьшение постнагрувки■ сопровождается снижением давления в аорте, облегчением изгнания крови из левого желудочка и увеличением ударного объема и сердечного выброса (Ольбшская Л.И. -1984; Мухарляшв Н.М. . 1SS5). Таким обрассм, улучаенне показателей гемодинамики под влиянием ритмидазола объясняется, очевидно, его Еыраженкым вазодалатирующим эффектом.

По результатам проведенных исследований, ритмидазол в применяемых нами дозах. не влиял на атриовентрифлярную и вкутрижелу-дочковузо проводимость, достоверно увеличивал электрическую систолу желудочков и длительность сердечного цикла. Эти данные совпадает с результатами экспериментальных исследований А.А.Спаоова (1983), который сообщает о том, что в деза:-: от 2 до 5 мг в/в'-ритмидазол удлиняет только интервалы ER и QT, не влияя на FQ и ÇR5..

Таким образом, существенное увеличение' интервалов ER и QT при незначительном изменении интервалов FC; и ORS свидетельствует очевидно,- с преимущественном влиянии ритмидазола на автоматизм синусового узла, рефрактерноеть, чем на проводимость, в миокарде.

Наблюдаемый брадикардический эффект на фоне улучшения пока-, зателей гемодинамики при применении ритмидазола. соотносится с критерия!.«! "специфических брздикардических средств" '. (Каверина Н.В., 1994). Отсутствие кардиодепрессивкого действия и наблядак:-цееся улучшение показателей гемодинамики под влиянием ритмидазола представляет практический интерес для лечения больных с угнетенной насосной функцией сердца.

Отмечено разнонаправленное действие ритмидазола на артери-

Таблица 2

Влияние ритмидазола на показатели гемодинамики

УИ,мл/м'' СИ, л/{мин'мй) ?и.та,кгм/м2 ОПСС,д;;н-с-см АДс.мм рт. от, АДд.мм рт.ст. ЧСС.з мин.

Показатель Изменение показателей гемодинамики под влиянием ритмидазола

до введения через 5 мин через 10 мин ............. через 20 мин через 30 мин

35.34+2.11 2.65+0.09 3.19+0.28

45.03+2.36 3.18+0.16* 4.14+0.45

49.95+3.25 49.88+2.07

3.35+0.20 4.27+0.36*

3.27+0.22 4.09+0.31

39.12+2.73 2.72+0.12 3.64+0.25"

5

2048.13+179.32 1681.4+215.02 1651,67+46.32 1717.6+233.2 2091.87+205.85 145.3+5.4 139.2+3.6* 132.6+2.8'" 136.2+4.1 140.2+3.1

38.5+2.1 82.70+2.3

85.4+1.7 64.37+4.3

79.6+4.2 61.35+2.3*

81.3+1.1 67.40+4.1"

26.4+2.1 77.5+2.3

■а - достоверность р < 0.05, *-* - достоверность р < 0.01.

- н -

алькое давление. У Сольны;-: с изначально повышенным уровнем , наблюдалось' умеренное снижение как систолического ( на 20 - £С ; рт. ст.)! та:-: и диаетолического (ка 10 -15 мм рг. ст.) давлен::; При неходко нормальных к низких цифрах АД не было гарегиетриреэз но его дальнейшего сниженга. 5то обстоятельство также представая ет практический интерес, т.к. больаинство прпменгщпзсся в клн.ч;::-антг.арнтмпков (ковскапнамзд, хиннднк, игоптин, р-ктмпленп др. вызывают резкое снижение АД вплоть до коллапса, г применение и;: больных с неходко низкими цифрами АД во время пароксизма тахпкгр дни противопоказано. Снижение АД у больных с артериальной гипер тензией под влиянием ритмидазола представляет доЕОлкктельные воз можности лечения аритмий, протекающие на фоне гипертонической б о лезки.

Применение рктмидазола, по нашим данным, не сопровождало:') выраженными побочными явлениями и перекосилось больными горагцс легче, чем применение традиционных антиаритмпков: хикидина, ксвс-каинамида, игопхина.

Таким образом, анализ данных, полученных при исследовак:п антиаритмичеекой актизности ритыидазола в условинх эксперимента у клинической патологии, свидетельствует о его высокой эффективности при парокспзмалькых нарушениях ритма, главным образом пред-сердкого генеза, превосходящей эффективность антпаритмиков I и IV класса (нозокаинамида и иэоптина). Отсутствие кардиодепресеивкого эффекта при выраженном влиянии на автоматизм синусового узла и рефрактерксеть миокарда представляет дополнительные возможности использования ритмпдазола для лечения аритмий, сопровождающихся сердечной недостаточностью.

ЕЫЕОДЫ

1. Экспериментальное исследование антиаритшгчес-кой активности рптмидазола показало его высокою эффективность при Фибрилляции предсердий, вызванной аконитином; препарат предупреждает наступ-'ление ранних оккдюзиоккых и релерфузионных аритмий у кошек. ?ит-ыидазол предупреждает и подавляет желудочковые зкстрасистолки, возникающие в позднюю стадно экспериментального инфаркта миокарда у собак.

2. Клиническое исследование ритмидазола свидетельствует о его преимущественном влиянии на пароксизмальные наджедудочковые

итмии. Наиболызув ангиаритмическую активность ритмидазол проя-л при пароксизмальной мерцательной аритмии: его эффективность лоставима с эффективностью хинидина и превышает таковую у ново-ннамида и изоптина. При пароксигмалькой наджелудочковой тахи-рдии антиаритмическая активность ритмкдазола была ниже, чем у оптина. Эффективность ритмидазола при трепетании предсердий ла недостаточна, однако при резистентности к нему аритмия не пировалась также новокаинамидом и изоптином.

3. Применение ритмидазола при желудочковых аритмиях свкде-льствует о его низкой эффективности при желудочковых экстрасис-лиях.

4. Ритмидазол улучшает показатели гемодинамики: вызывает ижение общего периферического сосудистого сопротивления и воз-стание минутного объема кровообращения на фоке уменьшения часты сердечных сокращений.

5. 5 используемых дозах ритмидазол не подавляет атриовентри-лярную и внутрижелудочковую проводимость, что делает его перс-ктивным средством при лечении аритмий у больных с угнетенной смотропной функцией миокарда.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОЖКДАЦКИ

1. Ритмидазол является высокоэффективным антиаритмпческим епаратом для купирования пароксигмалькой мерцательной аритмии и роксиЕмальной наджелудочкозой тахикардии. Препарат рекомендует-

ееодить в дозах ЗСО - 350 мг внутривенно в течение 2-3 мин. и отсутствии эффекта от первого введения ритмидазола показано вторное введение препарата через 30 мин в дозах 150 - 200 мг утригенно.

2. Проведенные нами исследования свидетельствуют с том, что тмндазол не .обладает кардиодепрессивным действием, вызывает ижение постнагрузки, что позволяет применять его у больных с достаточностью кровообращения.

3. Препарат не оказывает отрицательного воздействия на про-димость миокарда, поэтому может применяться у больных с наруве-ем атриовентрикулярной и Бнутрижедудочковон проводимости.

4. Применение ритмидазола у больных с артериальной гипертеней приводит к умеренному снижению как систолического, так и ди-

астолического давлен;:«-, что делает перспективным его ислсльгсза-кие при лечении аритмий у больных с гипертонической-болезнь.';.

5. Отмечена хорошая переносимость ритмидазола. Е отличие от большинства актпаритминез, он ке снижает артериальное давс:е:-гпе при. гипотонии. 3 отдельных случаях возможно появление сау-е;-:;:й пергекиг в горле, гсловскружекил, которые самостоятельно прсхщлт через 8 - 10 мин от качала введения к не требуют коррекции.

- СПИСОК РАБОТ ПО ТЕ!,Е ДИССЕРТАЦИИ

1. Децанкина Н.Ю. Ирстивоаритмическая активность рктмидагслв. б клинике //Новые материалы и методы в медицине: Сб. науч. статей. - Еолгоград, 1355. - Т.51, - ькп, 2. - С.27.

2. Седоткина Л.Кг., Лецанкикз Н.Ю., Костика И.Я., Спасов А. А. Клиническая оценка противоаритмической активности ритмидаз-ла // Вестн. Мордов. ун-та. - 1955. - N3. - С,57-59.

3. Лещанкика Н.Ю."Исследование противоаритмической актинкос-ти ритмидазола при наджелудочковых аритмиях // Фундаментальнее исследования как' основа создания лекарственных средств: Тев, докл. 1 съезда Рос. науч. об-ва фармакологов. - Еолгоград, 1905, - С. 243.

4. Костин Я.В., Седотклка Л.К., Столярова В.В., Костика Й.Я., Лецанкяяа Н.Ю. Бротивсаритмическая активность кватер:-:;:да //Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств: - Тез. докл. I съезда Рос. науч. об-ва фармакологов. -Волгоград, 1995. - С.£04.

5. Лещанкина-Н.Ю., Костина И.Я. Влияние ритмидазола на показатели гемодинамики // XXIV Огаревскпе чтения: Тез. докл. науч. конф. - Саранск, 1995. - С.61-62.

6. Столярова В.В.,. Костина И.Я., Федоткина Л.К., Костин Я.В., Лещанкина Н.Ю. Противоаритмическая активность кватеркнда при предсердных и желудочковых аритмиях // Х/ЛУ Огаревские чтения: Тез. докл.- науч. конф. - Саранск, .1995. - С.89-90.

7. Седотклка Л.К., Костика И.Я., Лещанкина Н.Ю., Столярова Б.В. Сравнительные исследования противоаритмической активности кватерннда и ритмидазола // XXIV Огаревские чтения: Теэ. дета, науч." конф.' - Саранск, 1995. - С.99-100.