Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Сравнительное изучение клинической эффективности и влияния на показатели фибринолиза гепарина и аспирина у больных нестабильной стенокардией

НАУ?НО^ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИй ИНСТИТУТ КАРДИОЛОГИИ ИМЕНИ А.Л.КЯСІІИША КАРДИОЛОГИЧЕСКОГО НАУЧНОГО ЦЕНТРА РАМН

, На правах рукописи

Аверков Олег Валерьевич

СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ И ВЛИЯНИЯ НА ПОКАЗАТЕЛИ ФИБРИНОЛИЭА ГЕПАРИНА И АСПИРИНА У БОЛЬНЫХ НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ.

14,00.06, - Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1993

Работа выполнена в НИИ Физико-Химической Медицины М3 РФ

Научный руководитель .

доктор медицинских наук, профессор

Николай Андреевич Грацианский

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Юрий Борисович Белоусов доктор медицинских наук '

Прий Александрович Карпов

Ведущая организация - Учебно-Научный центр Медицинского . центра при Правительстве РФ

Защита состоится "5".. 1993 года на заседании специализированного совета К.001.22.01 по прису*дению ученой степени кандидата наук в Институте кардиологии им.А.Л.Мясникова КНЦ Российской АМН (Москва, 121552, 3-я Черепковская, д. 15-а)

С диссертацией нохно ознакомится в библиотеке КНЦ РАМН

Автореферат разослан " “ ...................1993 года

Учений секретарь специализированного совета, кэндидат медицинских наук

Т.П.Полевая

- ОБШ ХАРАКТЕРИСТИКА PABOTU.

актуальностьt________________ ....... - -

Нестабильная стенокардия (ПС) - период ИБС, важной характеристикой которого является высокая угроза развития инфаркта миокарда (ИМ) и связанных с кии осложнений [Грацианский 11.А.: 1989, Braunuald Е. 1989, Theroux 19911.

К настоящему времени получены достаточно убедительные доказательства ведущей роли разрыва атеросклеротической бляики, аггрегации тромбоцитов и формирования тромба на поверхности "осложненной" бляшки в происхождении НС [Грацианский 1908, Vetrovec 1981-1902, Fltzeerald 1983, 1991, Davies,Thonas 1985 Ambrose 1985-1991, Falk 1985-1991, Sherman 1980, Theroux 1987 и др.]. Продемонстрирована возможность снижения вероятности развития ИМ и смерти у больных НС при применении аспирина (А) и гепарина (Г) [Telford 1981, Leuls H.D. 1983, Cairns 1985, Theroux 1988 и QuI 1991, RISK 1990]. Сравнительная эффективность их изучена недостаточно, а имеющиеся результаты сравнения противоречивы [Theroux 1988 и Qul 1991, RISK 1990]. Изменения показателей фибринолиза при применении этих препаратов у больных НС малоизучены [lluber 19881, хотя высказывается мнение, что отмеченное в некоторых исследованиях преимущество Г связано с наличием у него "профибринолитических" свойств [Fareed 1980]. Изучение влияния на показатели фибринолиза антитромбо-тических средств у больных с обстрением ИБС важно, так как существуют указания на то, что система фибринолиза у таких больных подавлена Illamsten 1987, Nillson 1987, Zalewsky 19911 и ее расстройства могут сказаться на исходе обострения [llaasten 1987].

Несмотря на снижение риска развития ИМ и смерти у больных НС при применении А и Г, число осложнений остается высоким (Zuerner 1987, Theroux 1988, RISK 1990]. Поиск Факторов, связанных с развитием ИМ и смерти у больных НС, получающих А или Г, для выделения из весьма разнородной популяции больных тех, у кого вероятность развития ИМ даяе на Фоне такого лечения остается высокой, крайне важен. Применение более "агрессивного" антитроиботического лечения у таких больных монет оказаться оправданным, т.к. его возможная эффективность окажется заметно виде риска развития геморрагических осложнений, как

это имеет место у больных с подозрением на ИМ (ISIS Ш.

Описанные при ИБС взаимосвязи «цибринолитической и липидтранспортной систем крови касаются, в основном, стабильного периода болезни [Д.А.Затейщиков 1990, Hansten 1985, Mehta 3. et al. 1987, Nilsson, 1980], тогда как показатели каядойиз этих систем претерпевают изменения именно в период обострения - при ИМ или НС [Ноева 1905, Бабич 1907, Blorck 1957, Dodds 1959, •

Hatson 1903, Fyfe 1971, боге 1904, Gra« 1907, Ryder 1904, fthnve 1989 Hansten и HInan 1990, Zaleuskl 1991]. При НС взаимо-отновения показателей этих двух систем не изучены'.'

Таким образом, изучение сравнительной эффективности Г и Л. их влияния на показатели фибринолиза и больных НС представляется весьма актуальным. Не менее вамен поиск факторов, связанных с неблагоприятными исходами при подобном лечении. Интерес представляет изучение изменений показателей фибринолиза и липидтранспортной системы крови, их взаимоотношений у больных НС в период госпитализации, оценка их значения для исхода 1’С.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Сравнение эффективности аспирина и внутривенной кнфузии гепарина у болышх НС и изучение их влияния на показатели фиб-рииолитичесиой системы крови. Изучение особенностей прогнозирования исхода НС у больных, получавших антитромботическое лечение.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1.Сравнить влияние на исходы НС приема А и внутривенной инфузии Г в двойном слепом плацебо контролируемом исследовании.

2.Изучить изменения показателей, характеризующих систему

фибринолиза и гемостаза, на фоне применения А и внутривенной инфузии Г. ’

3.Оценить связь с исходами НС в период госпитализации данных, полученных при поступлении (включая показатели гемостаза и липидтранспортной систем крови).

4.Оценить связь с исходами НС на протяжении 0 месяцев после выписки данных, полученных при поступлении и в стационаре, (включая показатели гемостаза и липидтранспортной систем крови).

5.Изучить взаимосвязь показтелей гемостаза с липидами крови у болышх НС. ;

НПУЧНПЯ новизна.

Впервые для сравнения отечественных антитронботичсских средств у больных НС применено двойное слепое плацебо контролируемое исследование. Продемонстрировано наличие "Феномена отмены" при лечении Г больных НС. Впервые при оцепко-влияния изучаемых вмешательств на систему фибрииолиза одновременно определялись активность и содержание ключевого показателя этой системы - ингибитора тканевого активатора плазниногена (ИТШ1). При применении каядого из вмешательств не выявлено изменений в показателях гемостаза, которые молю было бы интерпретировать как лрофибринолитический эффект.

Впервые показано, что фактором, связанным с развитием НИ и смерти в период госпитализации и в течение 6 месяцев после выписки у больных НС, леченных Л или Г, является содержание антитромбина III (АТ). Показана связь с исходами в период госпитализации и больных НС числа лейкоцитов в периферической крови при поступлении. Впервые привлечено внимание к тому, что при оценке вероятности неблагоприятного исхода больное значение следует придавать факту предпествувцей гипотензивной терапии.

С неблагоприятными исходами после выписки оказались связаны длительный постоянный прием нитратов и й в предшествующие госпитализации дни. ’

Впервые у больных НС проведен корреляционной анализ взаимосвязей мемду показателями гемостаза и липидтранспортиой системы крови.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ. , .

Показано, что лечение более дорогим, менее безопасным и менее удобным для применения Г в виде инфузии в течение 9913 часов (т.е., около 4 суток) без последующей антитромботической терапии не имеет заметных преимуществ перед лечением А в дозе 105 иг в сутки в течение 15+5 суток при оценке влияния на число развивающихся в период госпитализации неблагоприятных исходов. По наметившееся в период инфуэни Г незначительное его преимущество перед лечением А, возобновление после его отмены у значительной части больных приступов стенокардии, закончившихся в некоторый случаях разпитием ИМ. указывают на сохраняющуюся перспективность подобного способа прниенення Г у больных НС, если после отмены его будет продоляаться аптитромботи-ческая терапия. .

В работе сравнивались отечественные препараты, наболес-г.оступнне в практический медицине. У Г„ производимого Московским эндокринный заводом (молекулярная масса около 17000 У), при применении его в виде внутривенной инфузии получено подтверждение наличия антикоагуляитного.действия, проявившегося в заметном снижении содержания АТ. ■ ' .

Показано, что длительная (около 4 суток) инфуэия Г не 1: • связана с развитием цгрожапиих жизни осложнений.

Показано, что исходы за период госпитализации могут быть предсказаны на основании информации доступной практическому врачу:крупноочаговый ИМ в анамнезе, длительный прием гипотензивных препаратов до поступления, возраст, число дней ухудшения течения стенокардии, наличие подъемов сегмента 5Т на ЭКГ, число лейкоцитов в крови при поступлении. Дополнительную информацию может дать определение содержания ПТ.

Установлено, что определение содержания холестерина в кропи при поступлении и в первые дни госпитализации у больных НС имеот значение, т.к. многофакторный анализ данных, полученных за период госпитализации, показал, что изменение содержания холестерина, и, в частности его снижение в’первые 3 суток прв-бнпапня в стационаре, связано с развитием неблагоприятных исходов после выписки.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Результаты исследования внедрены в практику Центра Атеросклероза НИИ физико-химической медицины НЗ РФ, отделений кардиологии городской клинической больницы НО.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации доложены на 5-ой международной конференции "Протнвотроиботическая терапия в клинической практике. Новое в теории, диагностике, лечении" в апреле 1993 года.

Апробация диссертации состоялась 14 мая 1993 года на совместной конференции лаборатории клинической кардиологии, ангиологии и атеросклероза НИИ Физико-химической медицины КЗ РФ и кафедры клинической фармакологии лечебного факультета РГМУ ии.

II.И.Пирогова.

ПУБЛИКАЦИИ.По теме диссертации опубликованы 2 статьи, 2 приняты в печать.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертация состоит из введения. обзора литературы, главы "Материалы и методы", 4 глав собственных результатов, выводов и практических рекомендаций.

Сложена на .... страницах машинописного текста, иллпстрирова-1а ... таблицами. ... рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДН. .

В исследование включались больные моложе 05 лет на осно-1в!ШИ одного из следующих критериев: ’

1. Затяжной приступ стенокардии (более 20 минут), разви-шпиийся в ближайшие 24 часа, при отсутствии ЭКГ-приэнаков ■рансмурального ИМ.

2. Изменение течения стенокардии: появление приступов в юное, впервые возникшая стенокардия (до 3 месяцев), изменение течения стенокардии напряяения (снижение толерантности или }величемие продолжительности приступов) в сочетании с наличием вменений конечной чабти желудочкового комплекса ЗКГ вне 1риступа боли (депрессия сегмента 5Т, инверсия или двухфазный зубец Т). Для больных, госпитализированных в связи с затяжным приступом стенокардии (п.1), наличие изменений конечной части 1елудочкового комплекса ЭКГ вне болевого приступа не требовалось.

В исследование-не-включались больные НО, имевшие при поступлении явные признаки недостаточности кровообращения, анемии (гемоглобин крови менее 120 г/л), острые воспалительные заболевания, высокую артериальную гипертензии, не поддающуюся медикаментозной коррекции. Больные с АД >100/110 мм.рт.ст в момент поступления включались в исследование после снижения АД с помощью общепринятых гипотензивных средств (прием клофелина или нифедипина). В исследование не включались больные, перенесшие в ближайшие 3 месяца трансмуральный (с 0 зубцами на ЭКГ) инфаркт миокарда, а также имевшие в анамнезе нарушения мозгового кровообращения,язвенную болезнь и желудочно-кишечные кровотечения, онкозаболевания, инсулинзависимый сахарный диабет. операции аортокоронарного шунтирования. Больные, рандомизированные к лечению во время предыдущей госпитализации, при повторном поступлении в стационар в исследование также не включались.

За период с 09.01.91 по 27.01.92 в отделение неотложной кардиологии госпитализировано 345 больных с нестабильной стенокардией. Схема отбора больных представлена на рисунке 1.

БОЛЬНЫЕ'ЯЕЕТЯБИЛЬНОЙ СТЕНОКРДИЕЙ С D9.01.9I ПО 27.D1.92

345

. СТАРШЕ Б5 ЛЕТ 121

НЕТ КРИТЕРИЕВ ВКЛЮЧЕНИЯ 42 ■ИСКЛСЧАСЩИЕ" КРИТЕРИИ 56 НЕ ВКЛСЧЕНЫ ПО 19

ДРУГИМ ПРИЧИНАМ

, АСПИРИН

1 . 52

’ИСКЛИЧЕНЫ РЕТРОСПЕКТИВНО 6<Щ

ВКЛЮЧЕНЫ В АНАЛИЗ

, ОПРЕДЕЛЕНЫ ;показатЕли гЕМОстаза

РАНДОМИЗИРОВАНЫ

ГЕПАРИН . 55

ХГ*?

4«

25

ШСУНОК I. СХЕМА ОТБОРА БОЛЬНЫХ В ИССЛЕДОВАНИЕ,

- - 7 -

107 больных были рандомизированы в две группы лечения (рис. 2): первую - А в дозе 165 мг в сутки и инфузия плацебо Г после болюсного введения плацебо, вторую - болюс Г 5000 ЕД и инфузия раствора Г 1000 ЕД в час с изменением скорости ин-фузии до дости*ения увеличения времени свертывания крови в 1,5-2 раза по сравнению с исходным и плацебо А. После прекра-~цения инфуэии Г антитромботичоского лечения больные в группе Г не получали.--------------------- - - ■ ---- - ‘

РАНДОМИЗАЦИЯ ПРИ ПОСТУПЛЕНИИ «24 ч. ПОСЛЕ ПРИСТУПА СТЕНОКАРДИИ)

ПЛАЦЕБО АСПИРИНА ГЕПАРИН 1000 ЕД/ЧЯС-,

■НАБЛЮДЕНИЕ

‘-'---ГОСПИТАЛИЗАЦИЯ...............т

АСПИРИН 165 МГ/СУТ

,ПЛАЦЕБО ГЕПАРИНА-

ВЗЯТИЕ КРОВИ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ГЕМОСТАЗА

180

СУТКИ

РИСУНОК 2. СХЕМА ПРОТОКОЛА ИССЛЕДОВАНИЯ

Из 107 рандомизированных больных до раскрытия кода 13 исключены из анализа на основании ретроспективной оценки клинических данных, ЭКГ и лабораторных показателей в динамике (в в группе А, 7 в группе Г). Из них у 9 уие в момент рандомизации имелся острый крупноочаговый ИМ, а у 4 имелись сомнения в коронарном происхомдении боли.

Из оставшихся 94 больных 48 получали Г и 40 - А.

Характеристика этих двух групп больных представлена в таблице 1. Больные, получавшие, Г оказались старие (различие статистически значимо). По остальным показателям группы существенно не различались.

- в - ;;

Таблица 1 ' і, '

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ В ИССЛЕДОВАНИИ ПО СРАВНЕНИЮ ЭФФЕКТИВНОСТИ АСПИРИНА И ГЕПАРИНА і ' .

ВСЕ ! АСПИРИН ! ГЕПАРИН ! р» !

ХАРАКТЕРИСТИКИ п= 94 ! П=46 ! П*48 1 1. 1

возраст (SD)(лет) 54. 0(0, 8) : 53.2(6.9) ! 56(6. 52) ! 0, 0461

пол (муж. /жен. ) 73/21 ! 37/9 ! 36/1г : 0,7 1

артериальная •

гипертензия 47(50/.) | 25 1 гг і 0, 54 і

курение ! 50(53/.) 1 25 : 25 : 0, 99 :

сахарный диабет 5 1 ! 4 : 0, 12 !

холестерин(HP*)(+SE) 249+11 255+14 243+16 ! 0, 56 1

холестерин>240мг/. 43I46Z) 24(52/) 19(40/.) 1 0, 12 :

! фибриноген(г/л)(+SE) 3, 3+0, Ов 3, 3 + 0, 1 3,4+0, 1! о, 5 :

! инфаркт миокарда 1 1

! в анамнезе: 1 (

! крупноочаговый 17(18/!) 11 0 ! 0. 24 !

! мелкоочаговый 13 (14Z) 4 9 : 0. 27 !

! НЕСТАБИЛЬНОСТЬ: t »

! приступ стенокардии 1 *

! более 20 нин 64(68/) 33 зі : 0. 6 !

! появление ПРИСТУПОВ « 1 1

! в покое 67 (Т1X) 31 36 1 0. 56 1

i стенокардия ♦ 1 1

■ crescendo 58(62Я) 29 29 : 0. 96 і

! впервые возникшая і «

! стенокардия(<Змее) 39(41/.) 17 гг : 0. 65 !

! Очаговые изменения і •

! в миокарде:

! подозревались при і t

! поступлении 33(50Х) 27 26 ! 0, 81 1

! подтверждены 17(1вЯ) 5 12 ! 0, 14 !

! длительность УХУД- • 1

! тения (SD) (дни) 4. 6(5. 3) 4. 0(4. 8) 5. 2(5. 7) ! 0, 3 1

! время от последнего

! приступа до начала ( 1

! инфузии (SD) (час) 5. 7(4. 6) 5, 5(4. 6) 5, 8(4. 6) ! 0, 7 !

: Лечение до включения:

! нитраты 43(46*) 20 23 ‘ ! 0. 82 і

: антагонисты кальция 21 (22/.) 12 9 ! 0. 54 !

: бета блокаторы 14(15/) в 6 • ! 0. 7 !

! аспирин 9(10*) 4 5 ' . 1 1. 0 !

: гепарин (однократно) 8(8’/!) 4 4 ! 1. 0 !

! Лечение

! после включения: 1 1 1

! в/в нитроглицерин 10(11И) 5 5 . ! 0. 94 1

! антагонисты кальция 94(100/. 46 48 ! 0. 96 і

! в т. ч. дилтиазем 90(96*) 44 46 : 0. 97 !

! бета блокаторы 11(12/.) 5 б ! 1 0. 65 1

—-------------— — —- I _ _ _ — —________________________________I _ | I _______ I

ПРИМЕЧАНИЕ: «-сравнение дискретных величин методом хи квадрат, протяженных г-тестом, БЭ - стандартное отклонение! БЕ-стандартная ошибка средней. '

- э -

В качестве "базисного" антиангинального средства применялись антагонисты кальция (100/!), преимущественно (у 9Ш дил-тиазем ("Кардил" "Орион" Финляндия) в дозе 240-300 мг/сут. Нитраты, в том числе внутривенная инфузия раствора нитроглицерина, назначались по усмотрению лечащего врача. Бета блокаторы присоединялись к лечению в случае неэффективности антагонистов кальция и нитратов. После выписки всем больным рекомендовался прием аспирина в дозе 250 мг в сутки.

Для сопоставления изучаемых групп и для оценки прогностического значения при поступлении у больных регистрировались некоторые анамнестические данные, данные о настоячем ухудме-нии, регистрировалось проводимое до поступления лечение, отмечалось наличие критериев НС и сочетание их у каидого больного, регистрировались некоторые показатели ЭКГ на основании которой больной был включен в рандомизированное исследование.

Конечными точками на госпитальном этапе считали смерть больного и развитие крупноочагового ИМ.

Наблюдение за больными после выписки продолмали амбулаторно: в среднем через б месяцев проводились осмотр и опрос больных, регистрировали ЭКГ.

' Конечными точками послевыписки считали смерть больного, развитие крупноочагового ЙМ. диагноз которого ставился на основании историй болезни и/или опроса больного и наличия на ЭКГ признаков ИИ и госпитализации в коронарный блок с подозрением на ИМ или с НС при наличии изменений конечной части нелу-дочкового комплекса ЗКГ вне боли. .

Определение показателей гемостаза (у 59 больных) и ли-пидтранспортной системы крови проводили в нитратной плазме и сыворотке соответственно, полученных при поступлении (независимо от времени суток), на 3 сутки лечения и в день выписки (утром менду 8 и 11 часам после 12-ти часового голодания)

(Рис. 2).

Характеристика больных, у которых оценивали изменения показателей гемостаза на Фоне лечения Г и А, представлена в табл. 2. Общее число включенных в эту часть исследования составило 51 - ‘26 получали Г и 25 А, у иеньиего количества больных (44, по 22 в каадой группе) помимо активности ИТАП, содержания ФГ, ПрС, АТ определялось содеряание ИТАП.

тлелиил г

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ В ИССЛЕДОВАНИИ ИЭНЕНЕЗШИ ФАКТОРОВ ГЕНОСТАЗА ПРИ ЛЕЧЕНИИ АСПИРИНОН И ГЕПАРИНОМ

1 ВСЕ АСПИРИН ГЕПАРИН Р« 1

ХАРАКТЕРИСТИКИ . . _ .. ! П*51 Пг25 П»20 і 1

Возраст (SD) (лет) 155.3(6.0) 53. 6(7. 0) 50, 9(7. 0) 0.0751

Пол 1нуж. /жен. ) 1 36/15 18/7 1В/в 1.0 1

Артериальная !

гипертензия ! 28(55*) 10 12 0.2 1

1 Курение ! 24 (47У.) 12 . 12 1.0 1

ХОЛеСТвРИН(ИГ*)(+SE) 264+10 284+24 245+23 0.25 1

Фибриноген(г/л)(+SE) 3, 35+0. 11 3, 34+0. 15 3, 36+0,17 0.9 :

Инфаркт ниокарда ! 1 1

в анамнезе: » »

крупноочаговый о иг*) 4 г 0. 30 I

нелкоочаговып ! 8(16*) 2 0 0. 13 !

Нестабильность: 1

Приступ стенокар- t

дии более 20 НИН 34(07*) 18 10 0. 02 1

Появление ПРИС- 1

ТУПОВ в покое 31(01*) 14 17 0. 5 і

Стенокардия 1

crescendo 34(67X) 17 17 1. 0 t

Впервые возникшая 1

стенокардия(<3нес) 22(43*) 10 12 0. 87 1

очаговые изменения I

в ниокарде: 1

Подозревались при 1 1

поступлении 28(55*) 13 15 0. 08 I

Подтверждены . 10(20*) 2 8 0. 09 1

Длительность ухуд- 1

шения (SE) (ДНИ) 5. 4(0. 9) 5. 3(1. 2) 5. 5(1. 2 0.92 !

Время от последнего 1 1

приступа до забора J

крови (SD) (час) 5. 5(0. 7) 4. 9(0. 9) 6, 0 (1. 0 0.39 1

Распределение по суткаи 1

(исходное взятие крови) 1

0-6 часов 0 0 0 : :

6-12 часов 10 10 0 !0,04 r

12-16 часов 29 10 19. ! 1

16-24 часов 6 5 1 1 1

Лечение на нонент 1

взятия крови: 1

Нитраты 20(51*) 13 13 1. 0 1

Антагонисты 1

кальция 16(31*) 9 7 0.49 1

■ Бета блокаторы в(Ю*) 4 ■ 4 1.0 !

Аспирин • 9(18/) 4 5 0.79 1

Гепарин (однократно) 5(10*) 2 3 1. 0 1

ПРИНЕЧАШЕ: «-сравнение дискретных величин нетодон хи квадрат.

протяженных 1-тестон. Бй - стандартное отклонение

- 11 - :

Активность ИТАП измеряли функциональным методом [СЬте-1еизка 1903, Бре1зег 1986] с помощью хромогенного субстрата 5-2390. Антиген ИТйП определяли иынунологически ("ЕША") с помощью набора реактивов фирмы “КаЬГ. ПрС определяли кинетическим методой [Шпагег 19871, применяя активатор, выделенный из яда мокасинового щитомордника [Сторожилова П.П., 19891. использовали хромогенный субстрат 5-2300. АТ определяли Функ-, ционалышм методом па анализаторе ГР-910 (ЬаЬаузЬвш, Финляндия) с помощью стандартных наборов реактивов фирм ВоеЬг1пеег МаппЬе1и (ФРГ). Содержание ФГ определяли по методу Вескег '

[19041 с некоторыми модификациями.

~~ СодержаннР_обвего.холестерина, и триглицеридов сыворотки крови, холестерина липопротеидов высокой плотности определяли на автоанализаторе "Центрифихем" стандартными методами. Содержание аполипопротеина В ( апо-В) в сыворотке крови определяли иммунохимически методом тирбодиметрии. В аюоротке крови иммунологическим методом определяли содержание С реактивного белка.

Статистическую обработку данных проводили с помощью стандартного пакета статистических программ 5Р55/РС+. Для протяиен-ных переменных рассчитывали средние величины, их стандартные отклонения и оиибки. Для сравнения протяженных величин применяли Ь-тест, дискретных -хи-квадрат. Эти же методы использовали для отбора показателей в многофакторный анализ. Различия нейду группами считали статистически значимыми при величине р<0.05.

Для избежания некорректного включения в многофакторный анализ переменных, имеющих ненормальное распределение и по которым изучаемые группы различались, непрерывные переменные разбивались на квартили и их сравнение проводилось с использованием метода хи-квадрат. В поиаговый дискриминантный анализ Уилкса включались те переменные, при сравнении которых по группам значение р (статистическая значимость) было мсньве 0,2. Кроме этого, в многофакторный анализ включали признаки, прогностическая значимость которых описана другими авторами (Афифи 19821. При дискриминантном анализе для каждого признака рассчитывали коэффициенты дискриминантной Функции. На основании этих коэффициентов определялось значение дискриминантной функции для каждого больного. Для некоторых пар протяженных переменных рассчитывали ко-зффициенты корреляции (г). Для всех видов анализа, если не ого-

варивалось противное, статистически значииыми считали значения Р<0.05. .: .' \

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ ,

ТАБЛИЦА 3 ’

НЕБЛАГОПРИЯТНА ИСХОДИ И 0СЛ0Ш1ЕНИЯ В ПЕРИОД ГОСПИТАЛИЗАЦИИ И БЛИШШИЕ О МЕСЯЦЕВ У БОЛЫШХ НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ, ПОЛУЧПВШ В СТАЦИОНАРЕ РАНДОМИЗИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ В ВИДЕ •

ВНУТРИВЕННОЙ ИНФУЗИИ ГЕПАРИНА (1000 ЕД/ЧАС) ИЛИ АСПИРИН.

исхода и і : ословншя ївся группа 1 (сроки) 1 (Н=94) __ I ГЕПАРИН (N=40) АСПИРИН (N=40)

ИНФАРКТ МИОКАРДА! 5 (на инфизии). і (5/0 1 1 С 2.1/0 4 (8,7/0

ИН (1 сцтки 1 2 после мифузин) ! (1,9/0 ' 2 (4,2 У.) 0-

ИМ+СМЕРТЬ і 12 (в стационаре) 1 (132) 1 4/2 ‘ (12,5 У.) 5/1 <Ш)

(после выписки) I ИНФАРКТ ИИКАРДА I 0(8/О НС ! 9 (ЭХ) всего: 1 17 (10/С) 0 (12,5Л 3 (6.3У.) 9 (18,ЭИ) 2 (4,3/0 6 (137.) В (17,4%)

(за 6 месяцев) ! ИМ + СМЕРТЬ 1 20 (21‘/) ИМ+СМЕРТЬ+11С ! 29 С32/С) 1 12 (25/0 15 (31.5%) ( 8 (17,4/0 14 (30,4/!)

кровотечения 1 6 (все на инфуэии) і (6/0 5 (10,45!) 1 (2,1 У.)

Боли в зпигастрии і 5 (все в стационаре)! 1 3 (6,3/0 г (4,3/0

ПРИМЕЧАНИЕ:ИН-инфаркт миокарда, НС-нестабильная стенокардия

За время проведенное в стационаре из 94 болышх умерли з и у 9 разлился нефаталъиый крЦШюбчаговый КН. На фоке ииФузии ИИ развился у 5 болышх (4 в группе fl, 1 в группе Г - все в первые 40 часов от начала лечопия). ,

Частота развития ИИ в период лечения Г в данной исследовании составила около 2 X и близка к описанной другими авторами за период инфузии или на Фоне повторных внутривенных введений-ITelford 1901, Theroux I960, Qul 1991, Schrolber 19921,

Неблагоприятные исходы в группе А составили на Фоне инфу-зии плацебо (и к 7 суткам лечопия) 8,02, что значительно больие описанных другими исследователями. В исследовании Theroux и соавт (19081 за 5 суток лечения - 3,02, а в исследовании RISK -32 [ 19901. Возмоямо, что в наиен исследовании больные были более тяжолыми (с более высокой угрозой развития ИЮ, чем в исследовании Theroux и соавт., на что указывает преобладание болышх с затяжным ангинозным приступом в нашем исследовании и преобладание больных с прогрессирупцей стенокардией напряжения в исследовании P.Theroux и соавт. [19801.

К 7 суткам пребывания в стационаре ИМ развился еце и двух больных из группы Г, причем у обоих в первые поело отмены Г ситки. [J nnpnuo 10 дипй лечопия никто из 34 больных, ВИЛВЧПЦ-ных в анализ, но умер. В дальнейшем до 22 дня лечения умерло 3 болышх. На госпитальном этапо число конечных точок в исследовании оказалось рапным - по 0 в каждой группо ( 5 ИМ и одна "коронарная" смерть в группо А и 4 ИИ и 2 случая смерти о группе Г). ,

У 07 (7IX) болышх приступы стенокардии повторялись, при--чем ча*о в группе Г, чем в гриппе А (38 и 29 соответственно), однако разница но была статистически значимой (р=0.00). Не было различий и по числу больных, у которых приступи отмечались на Фоне инфузии (18 в группе А и 23 в группе Г, р=0.39). Статистически значимая разница отмечена по количеству болышх, у которых приступы стенокардии возобновились в первые после прекращения инфузии сутки (4 в группе ft и 15 в группе Г, р=0.013). Это расценено нами как феномен отмены Г, который ранее был описан другими исследователями [Theroux 19921. Однако изменение анти-ангиналыюй терапии (увеличение дозы лекарств, присоединение бета-блокаторов, инфузии нитроглицерина) потребовалось у одина-

- и -

кооо'го числа больных в обеих гриппах (табл. 1). ' ■

Нрооотечснио отмечено у 0 больных (1 о группе А и 5 в группе Г). Ни одному не потребовалось переливание крови, у всех больных мероприятия, направленные на устранение кровотечения, ограничивались прокрацониом инФузии Г. Боли в эпигастральной области, потребовавшие отмени А отмечались у 5 больных (2 в группе А и 3 в группе, получавших плацебо А (группа Г)).

Поело выписки, до 100 дня поело рандомизации, никто из больных не умер. Не удалось получить сведоиия о 2 больных. Неблагоприятные исходы произошли у 17 больных:у 8 из них развился крупноочаговый ИМ, у 9 потребовалась повторная госпитализация в блок интенсивной терапии с подозрением на ИИ и/или с клиникой НС. В группы рандомизированного лечения болыше с неблагоприятным исходом после выписки распределились равномерной в стационаре . получали А, а 9 - инфузив Г. *

При анализе методом хи-квадрат, сравненио грипп как по числу ИМ. развившихся поело госпитализации (2 из 40 выписавшихся из стационара в группе А и 0 из 30 в группе Г), ток и по числу ИМ и смертей за весь период наблпдония (8 из 40 в группе А и 12 из 40 в группе Г) статистически значимой разницы не выявило (табл. 3). -

Число осложнений в ближайшие 0 месяцев после поступления больных в стационар оказалось достаточно высоким: обчее число ИМ и смертей за это срок составило более 20'/., а присоединенио к этим осложнениям повторных эпизодов обострения болезни доводит эту цифру до 302 (табл. 3). Смертность за шестимесячный период наблюдения, включая период госпитализации, оказалась сравнительно низкой - монео 32, но оценивать эту цифру нужно с учетом того, что у двух больных прогноз остался неизвестным.

ПОКАЗАТЕЛИ ФИБРИНОЛИТИЧЕСКОИ СИСТЕМИ КРОВИ.

Средняя активность ИТАП в изучаемой группе больных при поступлении составила 15,0 + 1,4 МЕ/мл(эдось и далео К + «) и колебалась от 2 до 41.7 ИЕ/мл. •

Средние значения антигена ИТАП, ФГ, АТ и ПрС составили соответсвенно 196+14 нг/мл, 3.35+0.11 г/л, 110+2.42, 112+3.72.

При сравнении исходных значений ни по одному из них статистически значимой разницы можду группами но выявлено, хотя активность и содержание ИТАП в группе больных, получавших А, оказались более высокими (табл. 4).

- ІЗ -

ТАБЛИЦА 4 .

ИНГИБИТОР ТКАНЕВОГО АКТИВАТОРА ПЛАЗМИІІ0ГЕ1ІА И ДРУГИЕ ФАКТОРИ ГЕМОСТАЗА Я БОЛЫШХ НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ АСПИРИНОМ И ГЕПАРИНОМ (Н+в). ' ' ■ .

1 Группа аспирина (п=25) 1 1 Группа гепарина (п=20) 1 ! _ _І

ІПоступленио 1 1 3 день , і і ІПоступлепив! і • ’ і 3 донь | 1

ИТАП(МЕ/мл) 1 1 17.8+1.33 1 і 20.2+2.44 1 ! 13.5+2.00 1 • ‘ І 18.2+1.93« і !

1 Антиген ! 217+29 ИТАП (иг/мл)1 (п=22) 1 1 ! 191+20 ; 1 1 * < і !. . 104+19 1 1 . (пг22) 1 1 І 194+22 1 1 !

ФГ (г/л) 1 13.34+0.15 1 1 13.95+0.18**1 3.30+0.17 ! 3.94+0.17*1 1

АТ 1У.) .] ' Прс г/.) ;■ 1 І 122+3.5 1 1 1 122+3.0 1 ■ 1 і 1 115+3.2 1 1 ' • 98+3.4**йі 1

1 і 110+5.7 .к 1 . 1 110+4,8 І__ * 1 ! 100+4.0 114+4.0

ПРИМЕЧАНИЕ: Сравионно с .помоцьо Ь-теста. ’

Измонония внутри групп (по сравнении с поступлением):

# - р=0.010; * - р=0.003: ** - р<0.001 • •

Группа гвпарина по сравнению,с группой аспирина: 4 - р<0.001

У больных, получавжих А. средние значения четырех из пяти изучаемых показателей (активность и антиген ИТАП, АТ, протеин С) на фопо лечения не имели эамотних отличий от исходных. Исклвчение составил ФГ, уровень которого за время лечения значительно повысился (с 3.34+0.15 г/л до 3.95+0.18 г/л, р<0,001). Высоко статистически значимая корреляционная зависимость между уровнем ФГ и содержанием С-реактимюго белка во всей группе обследованных при поступлении (г=0.47, р<0.001, п=03) и на 3 день лечения (г=0.45, р<0.001. п=75), а также взаимосвязь между изменениями ("дельтой" ФГ) и уровнем С-реактивного белка на 3 донь лечения Сг^о.31~Р-0.0047 п=75) поэйоляпт считать, что у обследоиашшх нами больных повышение уровня ФГ носит "острофазовый" характер (рис 3).

ФИБРИНОГЕН

<Г/П)

- 10 -гр<0.0Ц (0.003)

гр<0.001-,

СРБ (МГ/ДЛ)

з-2*

1-О

грСО.ОЦ (0.003)

гр<0.001

і і исхо И з де

ГЕПАРИН Р1СПИРИМ

РИС.З ФИБРИНОГЕН. С-РШТИОІИЖ БЕЛОК И ИХ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ ЛЕЧШИ ГШРИНОН И ЛСІШРИІІ0М (Н+и).

Активность ИТПІІ при применении Л о позо 105 ыг/сут сувост венно не менялось, что соответствует данный литературы [Ое Сае Іапо 19061.

Среднее содержание НрС, Фактора, обладающего антикоагу-ЛЯНТННМИ И ПрОфИбрИНОЛИТИЧеСКИМИ СВОЙСТВаИИ, ПРИ ЛрИКеНБНИИ Л и Г не изменялось (табл. 4)

Сходная с отмеченной в группе А дииомика уровня ФГ отиечс на и в группе больных, получавиих Г. Кроие того, в этой группе выявлено отчетливое с 11 и к е 11 и с уровня АТ <113+3. 2^ и 98 + 3. р<0.001). которое отражает оснооной антитромботический эффект I

- потенцироваиие реакции соязниаиия ПТ трокбина. следствием чего является снижение содержания свободного АТ в крови. При применении Г отмечено статистически значимое повышение активности ИТПП (13.5+2 МЕ/мл и 10.2+1.93 ИЕ/ил, р<0.05) и незначительное повышение содержания антигена ИТПП (104+19 нг/кл и 194+ нг/ил,р>0.05). Однако, в результате этого "повышения"

среднее значение ИТЙП на достигло среднего уровня активности ИТАП, отмеченного в группе Л на 3 день лечения (20.2+2.44 МЕ/мл) (рис 4).

АСПИРЙМ

РИСУНОК 4. АКТИВНОСТЬ И АНТИГЕН ИТАП ПРИ ЛЕЧЕНИИ ГЕПАРИНОМ И АСПИРИНОМ (Н+а)

В опытах с культурами клеток эндотелия Г приводил к снижении синтеза ИТАП 1Кпок1а 1900]. Планируя данное исслодопанио, ожидали, что при сравнительно длительном применении Г (несколько ситон), произойдет снижение активности ИТАП, способствующее повшаония фибркнолитическоА активности крови. Однпко снижения активности ИТАП не отмечено, более того, среднее значение ео дажо увеличилось у больных, получавших Г.,

Учитывая значительные суточпне колебания показателей фиб-риполиза, сопоставили средние значения ИТАП у больных двух групп, обследованных при поступлении в одинаковом временном

интервале. Для этого условно разделили сутки на четыре «ести-часовых интервала. Оказалось, что болыше двух групп распределились "по суткам" неравномерно (табл. 2).

Результаты сравнения исходной активности ИТАП в подгуннах по времени суток, в которые проводилось взятие крови, представлены в табл 5. 'і .

'■ • ‘-І . •

ТАБЛИЦА 5 •

Ингибитор тканевого активатора плазминогена, его изменения в подгруппах больных нестабильной стенокардией, выделенных по времени взятия крови (Н+в) . .

при поступл.іна 3-й сутки! : і изменения !

!Взятие крови 1

! I.Время суток: 1 0-0 часов (п=0) _ 1 1 1 « 1 - — !

1 6-12 часов (п=18) 21.7+2.8* і 23.0+2.8 1.9+3.3 1

! 12-18 часов (п=29) 12.2+1.4 ! 18.1 + 1.9» 5.8+1.75 1

! 18-24 часов (п=0) 15.9+3.0 1 12.7+4.3 . -3.2+4.3 1 1

1 11.Время от послед! него приступа: ! до 1 часа (п=0) 17.0*3.3 1 1 1 1 і 27.2+4.34 10.2+2.7**!

1 1-8 часов (п=27) 14.0*1.5 і 16.9+1.7 3.0+2.3 !

! 6-24 час (п=10) 17.8+3.2 ! 19.0+3.2 1 І.2+2.7 і

ПРИМЕЧАНИЕ: .

** - р<0.05 (0.031) для изменений ИТАП по сравнении с больными, обследованными через 6-24 часов после приступа

* - р<0.01 (0.000) для исходных ИТАП по сравнении с больными, обследованными в 3-ей четверти суток (с 1П до 18 часов)

» - р<0.01 (0.002) при сравнении исходной и на фоне лечения •' активности ИТАП у больных, обследованных о 3-ей четверти суток (с 12 до18 часов)

& - р<0.01 (0.007) при сравнении исходной и на фоне лечения

- активности-ИТАП у больных,~т>бслё'до“ВсГшшх"в течение часа после последнего приступа стенокардии ' "

. - !9 -

- -У значительной части больных в данном исследовании взятие крови при поступлёнИОШоводйли с'12дй 18 часов, когда активность ИТАП минимальна. Очевидно, "увеличение" средних значений активности ИТАП в обеих группах наиего исследования отражает тенденция к повивенип ее у больных, первично обследовашшх во время "минимальных" суточных значений. Преобладание таких больных в группе Г привело к тому, что исходная активность ИТПП оказалась ниже (хотя и не достоверно), а затем произошло ее статистически значимое повниение (табл.5), т.к. повторное взятие крови у всех больных осуществлялось в утренние часы, когда активность ИТДП максимальна.

Отмеченное статистически достоверное повниение активности ИТЙП к 3 суткам лечения у болышх, получавних Г, обусловлено скорее всего различиями меяду группами А и Г по времени суток, в которое проводилось исходное взятие крови. По этой же причине у больных двух групп отмечены разнонаправленные изменения среднего содержания (антигена) ИТЛП, которые в обеих группах были статистически незначимыми.

Возможно, что изменения активности ИТЛП связаны с течением болезни, на что указывает наличие различий в изменениях ИТПП у болышх, обследованных в различное после последнего приступа стенокардии время (табл. 5). Не исключено, что у части больных изменения активности ИТ ПП, так же как и изменения содержания ФГ, носят острофазовый характер, т.к. другими авторами описана взаимосвязь меяду изменением показателей Фиб-ринолнза, в том числе и ИТАП. и содержанием белков "острой Фазы” (ФГ, С-реактивного белка) 1А1Паий 1905, К1иГЬ 19851.

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ОБСЛЕДОВАНИЯ ДЛЯ ИСХОДОВ О ПЕРИОД ГОСПИТАЛИЗАЦИИ.

Для выявленияпредикторов ИМ и смерти за время-госпитализации проводился многофакторный пошаговый дискриминантный анализ для двух групп больных: для всей группы включенных в исследование и для группы с известными показателями гемостаза. При анализе для всей группы болышх (п=94) из 45 учитываемых при поступлении показателей п многофакторный анализ было включено 13 со значением р<0,2. Независимыми предикторами ИМ (п=9) и смерти (п=3) оказались 0 показателей, представленных в

таблице 6А в порядке убывания прогностической ценности, которая определялась значением лямбды Уилкса. Все предикторы обладали высокой статистической значимостью (р<0.001). В таблице такяе представлены стандартизованные коэффициенты дискриминантной Функции Ш), показывающие направление прогностической связи.

Таблица 6

«.РЕЗУЛЬТАТЫ ПОШАГОВОГО ДИСКРИМИНАНТНОГО АНАЛИЗА У БОЛЫШХ НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ С НЕБЛАГОПРИЯТНЫМ И БЛАГОПРИЯТНЫМ ГОСПИТАЛЫШМИ ИСХОДАМИ (N=91)

Шаг Название показателя лямбда Уилкса RI р

1. Длительный прием гипотензивных 0.В9 0.63 0.0009

2. Элевации сегиена 5Т на ЭКГ 0.01 0.36 0.0001

3. Возраст 0.70 0.40 0.0000

4. Длительность ухудшения стено-

кардии до включения. 0.74 -0.33 0.0000

5. Применение гепарина на догоспи-

тальном этапе 0.71 0.37 0.0000

0. Число лейкоцитов в крови 0.70 0.25 0.0000

Б.РЕЗУЛЬТАТЫ ПОШАГОВОГО ДИСКРИМИНАНТНОГО АНАЛИЗА У БОЛЬНЫХ НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ С НЕБЛАГОПРИЯТНЫМ И-БЛАГОПРИЯТНЫМ ГОСПИТАЛЬНЫМ ИСХОДАМИ И ИЗВЕСТНЫМИ ПОКАЗАТЕЛЯМИ ГЕМОСТАЗА' 01=59)

Наг Название показателя лямбда Уилкса R1 Р

1. Крупночаговый инфаркт

миокарда в анамнезе 0.88 0.51 0,0070

2. Антитроыбин III 0.78 -0.56 0.0008

3. Длительность ухудшения стено-

кардии до включения 0.72 -0.40 0,0004

4/ Длительный прием гипотензивных 0.70 0.32 0.0004

5. Число лейкоцитов в крови 0.67 0.27 0.0005

6. Возраст 0.65 0.25 0,0008

Ирин.: Rl-стандартизованнне коэффициенты дискриминантной Функц;

При проведении пошагового дискриминантного анализа для группа больных с известными показателями гемостаза Сп=59. ИМ и В, смерть ц 3) из 40 показателей, в той числе 3 показателей гемостаза, в многофакторный анализ было включено 14. Результаты пошагового дискриминантного анализа представлены в таблице ВБ. Независимыми предикторами неблагоприятного госпитального исхода в этой группе больных, кроме выявленных при первом анализе (у 94 больных) 4 Факторов (длительность ухудшения стенокардии до включения, длительный прием гипотензивных, число лейкоцитов крови и возраст), оказались наличие крупноочагового ИМ в анамнезе и уровень АТ. Такие Факторы как введение Г на догоспитальном этапе и элевация сегмента БТ на ЭКГ, имевшие прогностическое значение для всей группы больных, в группе с известными показателями гемостаза в числе предикторов не оказались. Наибольшей прогностической ценностьп в этой группе больных обладали такие Факторы как наличие крупноочагового ЙН в анамнезе и уровень АТ, причем содеряание последнего было отрицательно связано с развитием ИМ и смерти. То есть, чем ниже уровень АТ в плазме крови при поступлении, тем выше вероятность ИИ и смерти в госпитальный период.

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ОБСЛЕДОВАНИЯ ДЛЯ ИСХОДОВ. В ПЕРИОД В МЕСЯЦЕВ ПОСЛЕ РАНДОМИЗАЦИИ.

Так как основной задачей данной части работы была оценка значения показателей липидтранспортной системы крови и гемостаза и их изменений для бликайиего_после выписки прогноза, то для многофакторного анализа из 70 больных были выбраны 53, у которых были определены все показатели липидтранспортной системы крови в "трех точках" (день поступления, 3 день лечения, день выписки). Анализ повторили еще раз у 30 больных с определенными показателями гемостаза (так 1е в трех точках). В этих двух группах выполнен многофакторный анализ. Однофакторный анализ в этих двух группах показал, что большая часть отличий, выявленных в группе из 70 больных, сохраняется.

Для проведения пошагового дискриминантного анализа в группе больных' с известными показателями липидтранспортной системы крови (п=53, неблагоприятные исходы у 10 (ИМ у 4, госпитализация по поводу НС у 6) из В1 показателя отобраны 17. Независимыми предикторами неблагоприятного исхода после вы-

писки из стационара оказались 7 показателей, представленных в таблице 7А в порядке убывания прогностической ценности.1 |Все предикторы обладали статистической значимостью, а ц 6 из ник она била высокой (р<0.001). , ' :

Таблица 7 ’

А.РЕЗУЛЬТАТЫ ШАГОВОГО ДИСКРИМИНАНТНОГО АНАЛИЗА У БОЛЬНЫХ НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ С НЕБЛАГОПРИЯТНЫМ И БЛАГОПРИЯТНЫМ ИСХОДАМИ ПОСЛЕ ВЫПИСКИ (НАБЛЮДЕНИЕ 6 МЕСЯЦЕВ).

БОЛЬНЫЕ С ИЗВЕСТНЫМИ ПОКАЗАТЕЛЯМИ ЛИПИДТРАНСПОРТНОИ СИСТЕМЫ КРОВИ ПРИ ПОСТУПЛЕНИИ, НА 3 ДЕНЬ, ПРИ ВЫПИСКЕ (И= 53)

Еаг Название показателя лямбда Уилкса Ш р

1. Интервал ЯК на ЭКГ при поступл. 0.85 0.44 0.005

2. Изменения холестерина 1-3 сут. 0.75 -0.70 0.000

3. Прием аспирина до поступления 0.67 о.ао о.ооо

4. Уровень АпоВ перед выпиской 0.62 -0.49 0.000

5. Крупноочаговый ИМ в анамнезе 0.57 0.25 0.000

6. Прием нитратов до поступления 0.54 0.3? 0.000

7. Депрессии 5Т на ЗКГ при пост. 0.53 0.2В 0.000

Б.РЕЗУЛЬТАТЫ ПОШАГОВОГО ДИСКРИМИНАНТНОГО АНАЛИЗА 9 БОЛЬНЫХ НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ С НЕБЛАГОПРИЯТНЫМ И БЛАГОПРИЯТНЫМ ИСХОДАМИ ПОСЛЕ ВЫПИСКИ (НАБЛЮДЕНИЕ Є МЕСЯЦЕВ). '

БОЛЬНЫЕ С ИЗВЕСТНЫМИ ПОКАЗАТЕЛЯМИ ЛИПИДТРАНСПОРТНОИ СИСТЕМЫ КРОВИ И ГЕМОСТАЗА В ПРИ ПОСТУПЛЕНИИ. НА 3 ДЕНЬ, ПРИ ВЫПИСКЕ (Н=30)

Шаг Название показателя лямбда Уилкса Я1 р

1. Прием нитратов до поступления 0.75 0.8В 0.005

2. Интервал 1№ на ЭКГ при пост. 0.57 -0.74 0.000

3. Уровень АТ III перед выпиской 0.42 -0.81 0.000

4. Активность ИТАП на 3 день леч. 0.30 СО г*- о 1 0.000

5. Прием аспирина до поступления 0.27 0.43 0.000

1П-стандартизв'анные коэффициенты дискриминантной Функции

- 23 -

При проведении поиагового дискриминантного анализа для группы больных с известными показателями гемостаза (п=30. неблагоприятные исходы у в С ИМ у 2, госпитализация с НС у 4)) из 78 показателей в многофакторный анализ было включено 14. Результаты поиагового дискриминантного анализа представлены в таблице ? Б. Независимыми предикторами неблагоприятного исхода после выписки в этой группе больных, кроме выявленных при первом анализе (у 53 больных) 3 Факторов (прием нитратов и аспирина до поступления, интервал ЯЯ на ЭКГ при поступлении), оказались активность ИТПП на 3 день лечения и содержание ПТ в плазме крови перед выпиской. Содержание ЙТ и ИТЙП было отрицательно связано с развитием неблагоприятных исходов после выписки. Такие факторы, как изменение содержания холестерина, депрессия сегмента БТ на ЭКГ при поступлении, уровень апо В при выписке, имевшие прогностическое значение в-больней группе больных (N=53), в группе с известными показателями гемостаза в числе предикторов не оказались.

Среди показателей, связанных с исходами как в период госпитализации, так и в более отдаленный период, в наием исследовании оказались несколько, характеризующих лечение больного до поступления в стационар.

Значение для прогноза приема гипотензивных препаратов до включения в исследование, который, по видимому, отражает тяжесть артериальной гипертензии, было получено впервые. Наличие артериальной грипетензии в анамнезе воило в число предикторов неблагоприятного исхода в другом исследовании Шиблева В.В. 19901. В нашей работе встречаемость артериальной гипертензии в группах больных с благоприятным и неблагоприятным исходами оказалась одинаковой, что совпадает с данными Каг1зоп и соавт., изучавших прогноз у больных с НС IКаг1яоп 19911.

Применение Г на догоспитальном этапе оказалось в числе предикторов ИМ и смерти в период госпитализации. Этот факт вряд ли отражает неблагоприятное влияние применения Г на течение НС, Скорее решение врача о необходимости применения Г еще на догоспитальном этапе указывает на болыгув "тяжесть" таких больных. '

Связь между развитием неблагоприятных исходов в ближайшие после выписки месяцы и приемом П до развития НС в литературе не описана. Очевидно, после выписки из стационара больные, у

которых НС развивалась на Фоне приема А, имели большую вероятность повторения таких эпизодов, т.к. продолжали получать тот не (1.

Наиболее трудно объяснима внешне парадоксальная связь меяду активностью ИТПП, содержанием finoB, изменением содержания ХС d период госпитализации с исходами после виписки из стационара (табл.7), т.к. они противоречат некоторым данным о значении этих показателей для прогноза у больных с обострением HOC [Н.Я.Руда н соавт. 1969, Haosben 1987, Swahn 19881.

Известно, что снимоние уровня холостерима свойственно острому периоду ИМ (Ноева 1985, Blorck 1957. Dodds 1959, Matson 1963, Fyfe 1971, Gore 1984, Ryder 1904), В этот мё период отмечено снижение уровня холестерина ЛПВП и ftnoB Ifthnye 19891. Данных об изучении прогностического значения подобных изменений в литературе кала. У больных с впервые возникией стенокардией низкое содержание холестерина при первом обследовании оказалось независимым предиктором ИИ и смерти за период наблюдения 1-1,5 года 1Качалков Д.В. 19901. !

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ;

Результаты двойного слепого плацебо контролируемого сравнения приема А и внутривенной инфузии Г не дают оснований говорить о наличии преимуществ у одного из двух вмешательств при оценке их влияния на число неблагоприятных исходов у больных НС в период госпитализации. Среди возможных причин отсутствия преимуществ у инФузии Г - развитие феномена отмены, косвенным подтверждением чему является развитие двух ИМ и частое возобновление стенокардии в первые после отмены Г сутки. Наличие "реактивации" НС после прекращения инФуэии Г отмечено и другими исследователями, в том числе и теми, которым удалось отметить превосходство инфузии Г над приемом А (в дозе 850 иг) в период инфузии препарата [Theroux 1980, 19921.

Высокое число неблагоприятных исходов в обеих группах как в период госпитализации (13/!). так и в период наблюдения В месяцев после выписки (0Z), позволяет говорить о том, что сравниваемые методы лечения, считавшиеся в настоящее время наиболее распространенными, недостаточно эффективны при НС. определенной по избранным в данном исследовании критериям. Сходная частота неблагоприятных исходов отмечена при так называемом "естествен-

- 23 - .

ной течении" 1!С, когда больные не получали оитигромбятического лечения [Hulcahy 1301, 1905_. 19911. ■

Отстутс'тв'ие~групп!Гбольных,"получавшх плацебо обоих препаратов. не позволяет сделать вывод о неэффективности проведенных антитро’мботичоских вмешательств, тем болое, что и другими исследователями описано достаточно больное число неблагоприятных исходов п период госпитализации доне при лечении ft и Г. когда критерии нестабильной стенокардии были достаточно ясстки-ии, а исследование проводились по принципу "по подозрении на ИМ" [Dor 19911.

Данные некоторых предиествуюцнх исследования позволяли предполагать наличие у Г профибрннолитических свойств [Harsh 19901. В нашем исследовании при оценке изменений активности и содержания ИТПП, ПрС. ФГ не получено данных, позволяющих говорить об активации фибринолиза как при внутривенной инфузии Г. так и при приеме 165 мг ft. Полученные результатн косвенно свидетельствуют о неспособности применяемых антитроиботических вмеяательств влиять на изменения некоторых показателей гекоста-эа, связанные с их суточными колебаниями и течением болезни. Выявленное нами повниеиие активности ИТА11 у больных ПС при применении Г но исключает наличия у Г профибрииолитического действия на уровне других Факторов Фибринолиза, например, повышение содержания тканевого активатора плазмнногена.

Степень снижения уровня ПТ (на 15Z) при применении инфузии Г свидетельствует об эФФектипности антикоагулянтиого действия препарата. ,

Сравнительно высокое число неблагоприятных исходов позволило осуществить поиск Факторов, связанных с угрозой развития ИМ и смерти в период госпитализации и связанных с угрозой повторных обострений ИБС (ИМ, эпизодов ПС) в ближайше после выписки месяцы.— ~ ------------- - - -

С помощью мптодов многомерного статистического анализа получены показатели, независимо связанные с исходом НС. Вольная часть из полученных "прогностических" факторов у больных ПС описывалась и ранее: продолжительность ухудшения течения стенокардии [Виблева 1909], смещения сегмента ST на ЭКГ [Ииблсва D.В. 1903, Karlson 1390], возраст [Karlson 1990, Heunann F.-Л. 19911, ИН в анамнезе [Brown 19911. Другие описаны впервые. Некоторые из впервые описанных Факторов оказались в числе предик-

торов из-за достаточно детального анализа лечения, предиество-вавшего поступлению в стационар. К ним следует отнести постоян ный прием гипотензивных препаратов н введение Г до поступления связанные с неблагоприятный неходок в период госпитализации и прием нитратов и А до поступления, связанные с неблагоприятным исходом после выписки. Камдый из втих факторов является своеоб разной характеристикой состояния больного, на Фоне которого . развилась НС, отражая тяяссть одного из факторов риска (приеи гипотензивных), стенокардии (прием нитратов) или обцуп оценки состояния больного как "предынфарктного", требуюцего, по мнони врачей, лечивших больного до поступления, назначения антитром-ботического лечения (Г и й). Связанный с неблагоприятным исходом после выписки более редкий сердечный ритм при поступлении, оценивавшийся по величине интервала 1№ на ЭКГ, скорее всего от радает антиангинальное лечение до поступления с помощьв средств, замедляюцих сердечный ритм (верапамнл, бета блокаторы

Кроне анамнестических данных в число показателей, связанных с исходом НС. вопли результаты некоторых лабораторных мото дов обследования. Так. £ ближайшим госпитальным прогнозом оказались связаны число лейкоцитов при поступлении н. в иепьвей группе больных с определенными при поступлении показателями ге иостаза, уровень АТ (в последнем случае связь обратная). Вероятность неблагоприятного исхода после выписки была выве у боль пых со сниконием уровня холестерина в первые дни пребывания в стационаре и более низким содерманием апоВ при выписке. Показа теляни гемостаза, связанными с неблагоприятным течением болозн в период 6 месяцев после выписки из стационара, стали уровень АТ при выписке и активность ИТАП на 3 сутки пребывания в стаци онаре (в обоих случаях связь обратная).

Важно, что ни один из традиционных лабораторных Факторов риска ИБС (уровень холестерина, других "атерогенных" липидов, ФГ) с неблагоприятными исходами, развившимися в достаточно короткий промежуток времени (период госпитализации), связан не был. .

. ■ При изучении взаимоотновений показателей гемостаза и ли-пидтранспортной'системы- крови е-помольв-коррсляционного анализ выявлены довольно многочисленные связи. При этом не отмечено -достаточно часто описываемой у больных ИБС зависимости между уровнем триглицеридов и активностью ИТАП. Подобные взаимомотне

- 27 -

описани, в основном, у болышх со стабильным течении ИБС Тинков Д.А. 1930, ИанЫеп 1365, НШзоп 13В81. Выявлена 1Ность между уровнем ПрС и липидами крови, наиболее устой-и статистически значимая между уровнем НрС и апо В.

ШВОДН. ' '

[.Длительная (99+3 часа) внутривенная инфуэия гепарина не преимуществ перед приемом 105 мг аспирина у больных не--1ыюй стенокардией при оценко их влияния на число небла-иных исходов (инфаркт миокарда и смерть) на госпитальном

!.При применении внутривенной инФуэии гепарина и при при-:пирина число неблагоприятных исходов в период госпигали-остается достаточно высоким (Ш). что заставляет про-ь поиси новых методов и/илн схем антитромботнческого ле-больних нестабильной стенокардией.

.Гепарин и аспирин в примененных Формах и дозах не оказа-изучаеиые показатели гемостаза действия, которое можно н оценить иак проФибринолнтичесний эффект.

.Среди данных, полученных при поступлении, у больных ИС, ввих в дальнейием антитроиботическое лочение, факторами ныии с развитием неблагоприятных исходов в период госпи-ции являются (в порядке убывания прогностической цен: длительный прием гипотензивных препаратов до поступле-аличие подъемов сегмента ЯТ на ЭКГ. возраст, число дней ния течения стенокардии до поступления (связь обратная), ононие гепарина на догоспиталыюм'этапе, содержание лейв в периферической крови.

.Из изучаввихся показателей гемостаза и липидного обмена зм, связанным с развитием инфаркта миокарда и смертьп в госпитализации, оказался уровень антитромбина III при ионии. С неблагоприятными исходами (инфаркт миокарда и ше госпитализации по поводу нестабильной стенокардии) на шин 0 месяцев поело выписки связаны изменения уровня хота крови в первые 3 суток госпитализации (связь прямая с 1ием уровня), содержание амтитромбина III в день выписки шость ингибитора тканевого активатора нлазминогена на суши лечения (в-обоих-случаях связь обратная).

9 болышх нестабильной стенокардией отмечена тесная кор-иная зависимость между содержанием протеина С и уровнями

холестерина, триглицеридов и (наиболее значимая и устойчивая) аполипопротеина В.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕДАЦИИ-

В случае лечения болышх нестабильной стенокардией, гепарином в виде внутривенной инфузии антитромботическое лечение не дол1но ограничиваться периодом инфузии, а должно продолжаться весь период пребывания больного в стационаре, так как ■ существует угроза развития "феномена отмены" гепарина.'

При оценке прогноза и распросе больного нестабильной стенокардией следует не ограничиваться констатацией факта повышения в прошлом артериального давления, а выяснять, имеется ли необходимость в постоянном гипотензивном лечении на момент поступления. При определении дальнейшей тактики ведения больного нестабильной стенокардей при выписке из стационара следует учитывать факт постоянного приема нитратов и прием аспирина до поступления, так как они связаны с более высокой угрозой повторных обострений ИБО в ближайшие после выписки месяцы.

У больных с нестабильной стенокардией целесообразно измерять содержание холестерина в крови при поступлении и через ■ несколько дней (например, на 3 сутки), так как изменения атого показателя могут быть связаны с повышенным риском повторных обострений ИБС в ближайшие 6 месяцев.

При проведении научных исследований и создании однородных групп больных или оценке однородности таких групп следует учитывать исходный уровень антитромбина 111, так как содержание ! последнего связано с исходами в период госпитализации.

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1."Нестабильная стенокардия: тканевой активатор плазмино-гена, ингибитор тканевого активатора плазминогена, протеин С и другие факторы фибринолитической системы крови." (В соавт. с Д.А. Затейциковым, И.А. Грацианским. А.Б. Добровольским, А.Н. Сторожиловой, Г.В. Игнашенковой, Е.П. Панченко), Кардиология, 1991 г.. N.4. С. 30-38.

2."Нестабильная стенокардия:аспирин и гепарин в двойном слепом плацебо контролируемом исследовании, влияние на исходы в период госпитализации." (В соавт. с Д.А.Затейциковым, Н.А. Грацианским, В.А.Логутовым, И.С.Явеловим, В.К.Янусом), Кардиология. 1993, Н 5, С. 4-9

3."Нестабильная стенокардия: ингибк~:р тканевого актива- .

тора плазминогена и ^;ь;,(в факторы гемостаза при приеме аспирина и внутривенном введении гепарина." (В соавт. с Д.А.Затей-циковым. Н.А.Грацианским, П.Б. Добровольским), Кардиология 1393, N 8, .

4."Нестабильная стенокардия: связь данных обследования при поступлении с исходами в период госпитализации. Значение показателей гемостаза.” (В соавт. с Д.В. Качалковнн, ll.fi. Г рани-анским, Д.П. Затейцикоэым, И.О. Логутовым), Кардиология 1933,