Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Сравнительная оценка влияния нифедипина продленного действия и метопролола на тромбоцитарно-сосудистое звено гемостаза у больных эссенциальной артериальной гипертензией

На правах рукописи

ЛЕБЕДЕВА Анастасия Михайловна

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ НИФЕДИПИНА ПРОДЛЕННОГО ДЕЙСТВИЯ И МЕТОПРОЛОЛА НА ТРОМБОЦИТАРНО-СОСУДИСТОЕ ЗВЕНО ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

14.00.05-внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск-2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Омской государственной медицинской академии МЗ РФ

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Голевцова Зарета Шамиловна;

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Совалкин Валерий Иванович;

доктор медицинских наук Морова Наталья Александровна.

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования МЗ РФ Новосибирская государственная медицинская академия

Защита состоится " "_2005 г. в_часов на заседании диссертационного совета Д 208.065.04 при Омской государственной медицинской академии по адресу: 644099, Омск, ул. Лени-на,12; тел.(3812) 23-32-89.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан "_"__2005 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета , г 1 ,

доктор медицинских наук, профессор /ГЪ^ " В П. Конев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Эссенциалъная артериальная гипертензия (АГ) - наиболее распространенное сердечно-сосудистое (СС) заболевание. В России распространенность АГ достигает 41,1 % у мужчин и 31,3% У женщин (Шальнова С.А. и соавт., 2001). О прогностически неблагоприятной роли АГ свидетельствуют данные Фремингемского исследования, демонстрирующие рост фатальных и нефатальных СС осложнений у лиц с АГ в сравнении с лицами с нормальным АД (Каппе1 \У.В.,1999). Отмечено, что на фоне антигипертензивной терапии не прослеживается пропорциональное достигаемым значениям снижения АД уменьшение риска развития ише-мической болезни сердца (ИБС). Доказано, что развитие ИБС при АГ зависит не только от значений АД, но и от комплекса сопутствующих факторов риска (ФР) атеросклероза и коморбидных расстройств (2апсЬеП1 А. е1 а!., 2001). Нарушенная толерантность к глюкозе, гиперинсулинемия, АГ, ли-пидные сдвиги, ожирение в настоящее время объединены в единый симп-томокомплекс, названный метаболическим синдромом X (ТоЬеу Т.А. й а1., 1981), который существенно повышает риск и ускоряет развитие СС заболеваний, связанных с атеросклерозом (Перова Н.В. и соавт., 1999).

Различные группы антигипертензивных средств при сходном гипотензивном эффекте неравнозначно влияют на атерогенез, метаболические показатели крови, что может модифицировать СС риск у больных с АГ (ВогЬаш N.0. й а1., 1996; МасМаЪоп Б. « а1., 2000; гапсИеП! А. е1 а!., 2003). Указанные данные оставляют открытым вопрос об относительной ценности коррекции гемодииамических сдвигов с помощью препаратов, усугубляющих метаболические расстройства и потенцирующих атерогенез (Уш^ 8. & а1., 1990). Рекомендации по лечению АГ основаны на анализе рандомизированных исследований, основанных на "жестких" конечных точках, что имеет ограничения, не позволяющие сделать долговременный прогноз для пациента с АГ, средняя продолжительность жизни которого составляет 20-30 лет (Бипрвоп КО. йа1., 1996; гапсЬеШ А. е1 а1., 1996). Учитывая ключевую роль эндотелия в атерогенезе, эндотелиальная дисфункция (ЭД) рассматривается как оптимальная промежуточная точка для определения риска СС осложнений и прогноза долгосрочных эффектов антигипертензивной терапии (Нес1пег Т. еЬ а1., 1997; Не<1пег Т. й а!., 2001; Х^а ГА. еГ а1., 2002). Уменьшение или обратное развитие ЭД сопровождается снижением СС риска у больных АГ (ЬшсЬег ТТ. е( а1., 1996; Таёае1 Б. й а1., 1997; Регйсопе Е е1 а1, 1999; Нес1пег Т. « а1., 2000). Доказано снижение СС риска на фоне лечения как антагонистами кальция продленного действия (АК), так и (3-адренобл о катарами (БАБ), однако у последних не отмечено благоприятного влияния на атерогенез и метаболические параметры крови (НеёЫас! В. е1 а1., 2000; 2апсЬей1 А. а!., 2002). В связи с этим, проспективная сравнительная оценка влияния АК продленного действия и БАБ на функцию эндотелия, первичный гемостаз и СС риск, с учетом выраженности метаболических сдвигов, является актуальной.

Цель исследования. Для оптимизации антигипертензивной терапии провести сравнительную комплексную оценку влияния нифедипина про-

рос. ИМЛ"*'^^'^;.^)!

БИБ.ачит' 3 ^ХПетаГп',*" Ш1РК _

дленного действия и метопролола на функцию эндотелия, первичный гемостаз, метаболический спектр крови и СС риск у больных АГ. Задачи исследования:

1. Оценить роль метаболических нарушений в формировании эндотелиаль-ной дисфункции и нарушений первичного гемостаза у больных АГ.

2. Провести комплексную сравнительную оценку влияния нифедипина продленного действия и метопролола на показатели функции эндотелия, первичный гемостаз и СС риск у больных АГ в зависимости от выраженности метаболических сдвигов.

3. Выяснить характер взаимосвязи между гипотензивным и метаболическими эффектами исследуемых препаратов и их влиянием на показатели функции эндотелия, агрегации тромбоцитов.

Научная новизна. Подтверждена патогенетическая связь дисфункции эндотелия и нарушений первичного гемостаза с комплексом факторов риска атеросклероза у больных АГ. Доказано, что нифедипин продленного действия (Кордипин ХЬ, КРКА) имеет преимущества перед метопрололом (Эги-лок, ЭГИС) по степени восстановления функции эндотелия, уменьшения выраженности агрегации тромбоцитов, формирования благоприятных метаболических сдвигов и снижения СС риска при АГ у больных с метаболическим синдромом. Установлено, что способность восстанавливать функцию эндотелия связана не только с гипотензивным эффектом препаратов, но и с их воздействием на сопутствующие факторы риска атеросклероза и, в целом, на общий сердечно-сосудистый риск.

Практическая значимость. Обоснована необходимость исследования показателей функции эндотелия и тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза в клинической практике для более полной оценки СС риска и выявления лиц с наиболее неблагоприятным СС прогнозом, а также для прогностической оценки проводимого антигипертегоивного лечения. Выявленные преимущества нифедипина продленного действия перед метопрололом по коррекции функции эндотелия, снижению агрегации тромбоцитов, формированию благоприятных метаболических изменений обосновывают его предпочтительное применение при длительном лечении больных АГ с МС. Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Формирование эндотелиальной дисфункции и выраженность гиперагрегации тромбоцитов у больных АГ зависит не только от гемодинами-ческого фактора, но и от суммы факторов риска.

2. Нифедипин продленного действия в большей степени, чем метопро-лол, способен восстанавливать функцию эндотелия, снижать активность первичного звена гемостаза, уменьшать выраженность метаболических нарушений и снижать СС риск у больных АГ Различия между препаратами по эндотелиальным, антиагрегантным и метаболическому эффектам более отчетливо проявляются в группе больных с метаболическим синдромом

3. Способность восстанавливать функцию эндотелия связана не только с гипотензивным эффектом препаратов, но и с воздействием на сопутствующие факторы риска атеросклероза и. в целом, на общий сердечно-сосудистый риск.

Внедрение результатов исследования. Разработанные в диссертации положения используются в работе Омской городской клинической больницы № 1 им. Кабанова А.Н. (имеется акт внедрения), Омского Центра семейной медицины "Наш доктор" (имеется акт внедрения).

Апробация результатов работы. Основные положения диссертации доложены на городской конференции "Актуальные вопросы лечения артериальной гипертензии" (г. Омск, 2002 г), I Межрегиональной научно-практической конференции "Актуальные проблемы гемостазиологии и эндотели-ологии" (Омск, 2003 г), на заседании городской "Школы кардиологов" (Омск, 2004 г), XIV Европейском конгрессе по артериальной гипертензии (Париж, Франция, 13-17 июня 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 45 отечественных и 246 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 21 таблицей и 8 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Дизайн исследования. На 1 этапе проводились оценка выраженности ЭД и нарушений гемостаза у больных АГ (исследование по типу "случай-контроль"); определение роли метаболических факторов в формировании ЭД и нарушений гемостаза при АГ (сравнение с подгрупп больных АГ с MC и АГ без MC). На II этапе проведено сравнительное изучение влияния ни-федипина продленного действия и метопролола на функцию СЭ и параметры гемостаза в открытом рандомизированном проспективном исследовании параллельных групп больных АГ.

Материал исследования. В исследование было включено 68 человек: 48 больных АГ и 20 человек нормотензивных добровольцев (контрольная группа). Исследование проводилось на кафедре пропедевтики внутренних болезней ОмГМА в 1999-2004 гг. Диагноз АГ установлен согласно критериям ВОЗ (1999). Повышение уровня АД соответствовало II-III степени (ВОЗ, 1999). Критерии включения в исследование• добровольное согласие на участие в исследовании; мужчины и женщины в возрасте 40-60 лет; отсутствие: клинических, лабораторных, инструментальных признаков вторичного характера АГ, ИБС или других клинических проявлений атеросклероза, лево-желудочковой недостаточности, поражения клапанов сердца, брадикардии с ЧСС менее 55 в 1 мин, пароксизмов мерцания предсердий, СД, острых или хронических воспалительных заболеваний в стадии обострения, онко-патологии, хронической печеночной почечной, дыхательной недостаточности, алкогольной зависимости, аутоиммунных заболеваний, противопоказаний к применению исследуемых препаратов; у женщин - не использование гормональных контрацептивов и гормональной заместительной терапии. Критерии исключения побочные действия препаратов; необходимость медикаментозной коррекции сопутствующих заболеваний: обострение

сопутствующих заболеваний, наличие острых воспалительных заболеваний; нежелание пациента продолжать лечение.

Протокол исследования. Отбор больных осуществлялся согласно критериям включения. Первичному обследованию предшествовал период "вымывания" (2 недели), если пациент получал антигипертензивную терапию или антиагреганты. Первичное обследование включало: оценку жалоб, сопутствующих повышенному АД, и жалоб общего характера; оценка анамнеза; антропометрию (рост, вес, ОТ, ОБ); определение спонтанной (СА), АДФ-и коллаген-индуцированной (ИА) агрегации тромбоцитов; определение уровня ФВ крови; исследование метаболического профиля крови (липид-ный спектр, мочевая кислота, глюкоза); УЗ оценка функции СЭ; УЗ исследование сонных артерий; ЭКГ; Эхо-КГ; вычисление индивидуальной суммы ФР атеросклероза и общего СС риска. После первичного обследования в группах больных АГ и контроля выделены лица с МС при наличии 3-х и более факторов: САД > 130 мм рт.ст. и/или ДАД > 85 мм рт.ст.; триглицери-ды плазмы > 1,7 ммоль/л; глюкоза крови > 6,1 ммоль/л; ЛПВП у мужчин < 1,0 ммоль/л, у женщин < 1,2 ммоль/л; ОТ у мужчин > 102,0 см, у женщин > 88,0 см (VII Report of JNC, 2003).

Рандомизация После первичного обследования больные АГ были разделены на две терапевтические группы методом "конвертов". Пациенты группы «1» 12 недель получали нифедипин-ультраретард (Кордипин XL, "КРКА") 40 мг/сутки однократно утром. Больные группы «2» получали ме-топролол (Эгилок, "Эгис") 50-100 мг/сутки в 2 приема, через 3 недели проводилось увеличение дозы в 2-3 раза до максимально переносимой (ЧСС не менее 55 в 1 минуту). После 3 и 6 недель лечения проводилось обследование: оценка жалоб, антропометрия (рост, вес, ОТ, ОБ); определение СА и ИА тромбоцитов, функции СЭ. После 12 недель терапии проводилось такое же обследование, что и на предварительном этапе.

Методы исследования. У лиц, включенных в исследование, проводилось: оценка жалоб в баллах; анализ анамнеза для выявления ФР; измерение АД методом Короткова (при обработке результатов исследования выделялись больные-респондеры, у которых снижение САД или ДАД на фоне лечения составляло не менее 10% от исходного); измерение веса, роста с вычислением ИМТ (по Кетле), ОТ, ОБ с вычислением соотношения ОТ/ОБ; определение липидного спектра (общий холестерин, ЛПНП, ЛПВП, триглицериды), глюкозы, мочевой кислоты крови проводили на анализаторе "MARS" фирмы InfoPia Co.Ltd (Корея). Эхокардиография (Эхо-КГ) проводилась на аппарате Ultramark-8 фирмы «ATL» с использованием датчика 3,5 МГц. Подсчет общего СС риска проводился с использованием оригинальных таблиц на основании показателей: пол, возраст, уровни САД и ДАД, фактор курения, значения общего холестерина, ЛПВП, фактор СД, фактор ГЛЖ. При обработке результатов исследования выделялись больные-респондеры, у которых снижение показателя СС риска на фоне лечения составляло не менее 10 % от исходного. Сумма ФР атеросклероза определялась в баллах с учетом следующих ФР мужской пол, возраст (более 55 лет для мужчин, более 65 лет для женщин),

ранняя ИБС и другие СС события у кровных родственников; гиподинамия; курение; наличие АГ, СД, нарушения толерантности к глюкозе; постоянные стрессы; прием контрацептивов; снижение функции яичников; ИМТ более 25 кг/м.кв.; общий холестерин более 5,2 ммоль/л; ЛПНП более 3,4 ммоль/л; ЛГТВП менее 1,0 ммоль/л; триглицериды более 2,0 ммоль/л; ИММЛЖ (по ЭхоКГ) >110 г/м.кв. у женщин, >125 г/м2 у мужчин). Дуплексное исследование брахиоцефальных сосудов проводилось на аппарате Sonos-1800 фирмы Hewlet Packard, для оценки ТИМ в средних отделах общих сонных артерий использовался УЗ дуплексный датчик 7,5 МГц. Исследование функции СЭ проводилось с использованием двух методик: 1) Исследование вазомоторной функции эндотелия на аппарате Sonos-1800 фирмы Hewlet Packard по Celermayer et al. (1992) в модификации Stadler et al. (1998) с УЗ дуплексным датчиком 7,5 МГц с использованием плечевой артерии. Определялась реакция брахиальной артерии на напряжение сдвига (эндотелий-зависимая вазо-дилятация [ЭЗВД]). 2). Исследование уровня фактора Виллебранда плазмы крови Уровень ФВ плазмы крови оценивался функциональным методом на лазерном агрегометре "Biola-230 LA". Исследование агрегации тромбоцитов проводилось на лазерном агрегометре "Biola-230 LA" ФСП-методом. Оценивалось светопропускание взвеси тромбоцитов (%) и размер агрегатов (относительные единицы) ex vivo спонтанной, АДФ- и коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов.

Статистический анализ полученных результатов. Обработка результатов исследования проводилась на персональном компьютере в программе Microsoft Excel 7,0. Требуемое число наблюдений в выборках для получения значимого различия показателей в двух независимых выборках определялось по формуле: m, m > [to s2 x (Sxi2 + Sx22)]: [xi - хг], для двух связанных выборок: n > [ to.52 x SAx2] : [(Ах)2]. Определяли характер распределения количественных признаков методами Шапиро-Уилка, Колмогорова-Смирнова с учетом равенства дисперсий. В случае нормального распределения вычисляли среднюю арифметическую величину (М), среднеквадратичное (стандартное) отклонение (со), ошибку средней арифметической (ш). При помощи парного и непарного t-теста Стьюдента и корреляционного анализа Пирсона проводили сравнение выборок и корреляционный анализ. При отсутствии нормального распределения вычисляли медианы (Me), интер-квартильные интервалы (25-75%), независимые выборки сравнивали с использованием U-критерия Манна-Уитни, зависимые выборки - при помощи Z-критерия Вилкоксона, корреляционный анализ проводили по Спир-мену. Критический уровень значимости нулевой статистической гипотезы (р) принимали равным 0,05; при р<0,05 принималась альтернативная нулевой статистическая гипотеза. Данные представлены как среднее значение плюс/минус стандартное отклонение При анализе корреляционных связей сильной корреляцией считали г>0,7; корреляция средней выраженности была при 0,3<г>0,7; слабая корреляционная связь - при г<0,3. Статистическую значимость полученных значений корреляции оценивали с определением показателя статистической достоверности (р).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Роль метаболических факторов в формировании ЭД и нарушений агрегации тромбоцитов у больных АГ.

Состояние функции СЭ и агрегация тромбоцитов исследованы у 48 больных АГ и 20 нормотензивных добровольцев. Среди больных АГ 63,3% соответствовали критериям МС. Сравнение с группой контроля проводилось для всей группы больных АГ, и отдельно между подгруппам больных АГ с МС и без МС. Среди больных АГ (при сравнении с контрольной группой) преобладали лица с избыточной массой тела (80% против 50%) и абдоминальным ожирением (75% против 25%), метаболическими сдвигами: достоверно более высоким уровнем триглицеридов (1,9±1,2 ммоль/л против 1,1±0,8 ммоль/л, р<0,001), общего холестерина (6,6±1,2 ммоль/л против 6,1±1,1 ммоль/л, р<0,05), глюкозы (5,3±0,6 ммоль/л против 4,6±0,5 ммоль/ л, р<0,001), и низким уровнем ЛГТВП (1,2±0,3 ммоль/л против 1,5±0,4 ммоль/ л, р<0,001). У больных АГ отмечались более высокие СС риск (23,4±14,6 против 14,7±2,4, р<0,0001) и сумма ФР (8,0±1,8 против 5,3±1,4, р<0,0001), значимое увеличение ТИМ сонных артерий (0,67±0,08 мм против 0,59±0,04 мм, р<0,0001), с наличием атеросклеротических бляшек, утолщения интимы у 27,1% больных АГ против 6,7% в группе контроля

Состояние тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных АГ и контрольной группы отражены в таблице 1.

Таблица 1

Состояние тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных АГ и контрольной группы

Показатели Больные АГ (п=48) Контрольная группа (п=20) Р

ЭЗВД(%) 7,9±4,1 10,7±5,6 <0,01

ЭНВД(%) 19,7±6,8 24,9±9,6 <0,001

% ЭЗВД от max 37,1 ±10,7 46,7±14,6 <0,05

ФВ(%) 129,8±28,5 111,7+263 <0,05

СА(отнед) 3,1+1,4 2,1+0,6 <0,01

АДФ-ИА (%) 57,8+13,7 49,4+11,2 <0,05

Коллаген-ИА (%) 56,9+15,2 45,1±10,5 <0,01

У больных АГ отмечено снижение ЭНВД и ЭЗВД, повышение ФВ, что отражает наличие более выраженных морфологических изменений сосудов и признаков ЭД при сравнении с контрольной группой Показатели агрегации тромбоцитов у больных А Г при сравнении с контролем были значительно выше (для СА и ИА тромбоцитов). При анализе корреляционных связей у больных АГ выявлены достоверные негативные взаимосвязи между ЭЗВД, суммой ФР и показателями СА и ИА тромбоцитов. Выявлена негативная корреляция ЭЗВД с общим СС риском (г=-0,56, р<0,005) и ос-

новным критерием МС - соотношением ОТ/ОБ: (г=-0,44, р<0,05) и корреляция ОТ/ОБ с общим СС риском (г=0,67, р<0,001) и положительная взаимосвязь с уровнем ФВ (г=0,41, р<0,05).

Таким образом, группа больных АГ в сравнении с контрольной группой характеризовалась высоким СС риском, преобладанием лиц с МС, более выраженными изменениями морфологических показателей СС системы, а на функциональном уровне - формированием ЭД и повышением агрегации тромбоцитов. Тесная корреляция показателей ОТ/ОБ и ЭЗВД, с одной стороны, и ЭЗВД с общим СС риском, с другой, свидетельствует о высокой значимости факторов МС в формировании ЭД, что созвучно данным литературы (Мингазетдинова JI.H.,2004; Hedner Т., 2000; Vita J.A., 2002). С учетом взаимосвязей между показателями функции СЭ и параметрами МС проведен анализ в подгруппах больных АГ с МС и без МС. Выделенные подгруппы достоверно не различались по возрасту, стажу АГ, уровню АД. У больных АГ с МС в сравнении с больными АГ без МС отмечен более высокий ИМТ (32,8±5,4 кг/м2 против 27,1±4,3 кг/м2, р<0,001), более низкие показатели ЛПВП (1,1 ±0,2 ммоль/л против 1,4±0,4 ммоль/л, р<0,001), более высокие - триглицеридов (2,3±1,3 ммоль/л против 1,1 ±0,8 ммоль/л, р<0,001), глюкозы (5,6±0,8 ммоль/л против 4,9±0,5 ммоль/л, р<0,001) и мочевой кислоты (302,7±61,4 мкмоль/л против 276,2±50,3 мкмоль/л, р<0,001). Больные АГ с МС при сравнении с подгруппой без МС имели более высокий СС риск (24,2± 15,8 против 18,1±12,9, р<0,05) и большую сумму ФР (8,2±2,0 против 7,0± 1,1, р<0,05). При сходном уровне АД и стажу АГ с больными АГ без МС, показатель ТИМ сонных артерий был достоверно выше у больных АГ с МС (0,67±0,04 против 0,65±0,05, р<0,05). Сравнительная характеристика тромбоцитарно-сосудистого гемостаза в подгруппах больных с АГ с МС и без МС представлена в таблице 2.

Таблица 2

Характеристика тромбоцитарно-сосудистого гемостаза в подгруппах больных АГ с МС и без МС

i Показатели Больные АГ без МС (п=18) Больные АГ с МС (п=30^

ЭЗВД (%) 9,9 ± 2,4 7,1 ± 1,2 * л

i ЭНВД (%) 23,1 ±5,9 18,5 ± 3,5 *л

1 % ЭЗВД от тах 42,3 ± 3,8 33,2 ± 4,9 * л

| ФВ (%) 119,8±18,5 134,7+12,3 *л

j СА (отн.ед.) 2,8 ± 1,1 А 3,4 ± 1,2* л

j АДФ-ИА (%) 51,3 ± 15,2 59,3 ±13,1 *л

\ Колла1ен-ИА (%) 48,4 ± 14,1 58,9+11,9 *л

Примечание: * - различия достоверны при сравнении с группой больных А1 без МС; л- различия достоверны при сравнении с группой контроля.

Больные АГ с МС достоверно отличалась по данным показателям от больных АГ без МС. Причем показатели функции СЭ и ИА тромбоцитов у больных АГ без МС достоверно не отличались от группы контроля, что подтверждает значимость метаболических факторов для формировании ЭД и активации агрегации тромбоцитов у больных АГ.

2. Влияние ннфедипнна продленного действия и метопролола на функцию эндотелия и агрегацию тромбоцитов у больных артериальной гипертензией.

Из 48 больных АГ, обследованных на I этапе исследования, 46 прошли рандомизацию. Исходно в группы лечения было включено по 23 больных. В дальнейшем из обеих групп до 3-х недель лечения выбыло по 1 человеку, их данные не учитывались при анализе результатов. Исходно группы лечения были сопоставимы возрасту, полу, росту и весу, стажу АГ, значениям САД, ДАД, ЧСС, метаболическому профилю, сумме ФР, общему СС риску, показателям функции СЭ и агрегации тромбоцитов. Число лиц с МС был примерно одинаковым в обеих группах лечения: 63,6% (п=14) и 68,2% (п=15), соответственно.

К 12 неделе лечения САД и ДАД достоверно снизилось в обеих группах с преимуществом нифедипина перед метопрололом: -18,9% против -14,4% (р<0,05) для САД, соответственно; -13,0% против -11,6% (р<0,05) для ДАД, соответственно. Причем нифедипин превосходил метопролол по степени снижения САД уже с 3 недели: -15,5% против 10,6%, р<0,05, соответственно. Степень снижения ДАД была сравнима в обеих группах с тенденцией в пользу нифедипина. В группе лечения нифедипином не отмечено значимого изменения ЧСС, что указывало на отсутствие значимой активации сим-пато-адреналовой системы; на фоне лечения метопрололом уже через 3 недели ЧСС достоверно снизилась на 16,5%, сохраняясь приблизительно на одном уровне на протяжении всего лечения. Динамика метаболических показателей через 12 недель лечения представлена в таблице 3.

Таблица 3

Динамика метаболических показателей у больных АГ через 12 недель лечения

Показатель Группа бальных АГ Группа больных АГ

(нифедипин) (п=22) (метопролол) (п=22)

Вес (кг/%) -0,92/-1,2А +1,03/4-13 *

ИМТ(кгУм2Л/о) -0,ЗУ-1,1 +0,29/+1,2*

ОТ/ОБ (стюс.еа/%) -0,02/-1,1 +0,01/+1Д

Общий холестерин (ммол/п /%) -0,46/-6,2 -0,09/-1,5

Григтшцериды (ммоль/л /%) -0,14/-6,6* -0,02/ -1,2

Холестерин-ЛПВГТ (ммоль/л /%) 0,04/3,4 л -0.11/-9,4*

Холестерин-ЛПНП (ммоль/л /%) -0,08/-2,1 -0,04/-1,1

Глюмоза плазмы (ммоль/л /%) -0,27/-2^>л +0Д8/+ЗЛ

Мочевая кислсгш (мкмольУл /%) -13,8/-5,1 -9,8/-3,4

Примечание: * - р<0,05 при сравнении с исходными значениями; л - р<0,05 при сравнении с группой метопролола.

Через 12 недель на фоне лечения метопрололом у больных АГ отмечено достоверное увеличение массы тела на 1,3%, снижение ЛПВП (-9,4%, р<0,05). На фоне лечения нифедипином - снижение уровня триглицеридов (-6,6%, р<0,05). Выявлены достоверные различия (р<0,05) по влиянию на уровень глюкозы: снижение в группе лечения нифедипином (-2,5%) и увеличение в группе метопролола (+3,3%). Снижение общего СС риска было более значимо на фоне терапии нифедипином, чем метопрололом (-21,3% против -12,6%, р<0,05).

На рисунках 2 и 3 отображена динамика показателей функции СЭ на фоне лечения нифедипином и метопрололом. В группе лечения нифедипином уже через 3 недели терапии выявлена тенденция к увеличению ЭЗВД, а к 12 неделе изменения стали достоверными (+13,2%, р<0,05), что подтверждает увеличение продукции N0 эндотелием (Catapano A.L.,1997) на фоне антиоксидантного механизма действия препарата (Yang J., 2000; Zancetti А., 2002).

5 з? г <в

X »

X £

I i '-20

3 недели б недель 12 недель □ нифедипин Е метопролол

Рис.2. Изменение эндотелий-зависимой вазодилаташш на фоне лечения нифедипином продленного действия и метопрололом Примечание: * - изменения статисшчески достоверны при сравнении с исходными значениями; л - р<0,05 при сравнении с группой метопролола.

50,7"

Г"

56,6'

17,9*Л

2,5

. 6,7

-1,0

□ нифедипин ■ метопролол

•60 •40 20 ■0 -20

5 ^

X «

х № X

Рис 3 Изменение процента эндотелий-зависимой вазодилатации от максимально возможней дилатации на фоне лечение нифедипином продленного действия и метопрололом

Примечание: * - изменения статистически достоверны при сравнении с исходными значениями; А - р<0,05 при сравнении с группой метопролола.

' -49,0»........ПЗ недели Ш6 недель ■ 12 недель

Рис. 4. Изменение показателей тромбоцитарно-сосудистого гемостаза на фоне лечения нифедипином продленного действия

Примечание: *- изменения статистически недостоверны при сравнении с ис- ' «

ходными значениями; А - р<0,001 при сравнении с группой метопролола.

СА АДФ-ИА Коллаген-ИА ФВ

□ 3 недели ЕЗ 6 недель ■ 12 недель

Рис. 5. Изменение показателей тромбоцитарно-сосудистого гемостаза на фоне лечения метопрололом

Примечание: *- изменения статистически недостоверны при сравнении с исходными значениями

В группе лечения метопрололом через 3 недели выявлены негативные сдвиги ЭЗВД, которые в дальнейшем приобрели характер тенденции. Раз-нонаправленность изменений ЭЗВД в группах лечения определила достоверность межгрупповых различий по влиянию на функцию СЭ на всех этапах наблюдения в пользу нифедипина Различия между группами лечения выявлены и для значения резерва ЭЗВД (процент ЭЗВД от максимально возможной дилатации): в группе метопролола показатель не изменился, а в группе нифедипина с 3 недели терапии отмечено достоверное увеличение показателя. Динамика агрегации тромбоцитов, уровня ФВ на фоне лечения нифедипином и метопрололом представлена на рисунках 4 и 5, соответственно. Через 3 недели в группе лечения нифедипином достоверно снизилась СА тромбоцитов (-44%), выявлена тенденция к снижению ИА тромбоцитов. В группе лечения метопрололом через 3 недели достоверно повысилась ИА, определены тенденции к увеличению СА тромбоцитов, уровня ФВ. Через 6 недель в группе лечения нифедипином достоверно снизилась коллаген-ИА тромбоцитов, а в группе лечения метопрололом -

несколько снизилась СА и И А тромбоцитов в динамике. Через 12 недель приема нифедипина выявлено достоверное снижение СА, ИА тромбоцитов, уровня ФВ. В группе лечения метопрололом через 12 недель определены лишь тенденции к повышению СА, ИА тромбоцитов и уровня ФВ в сравнении с исходом.

Таким образом, нифедипин продленного действия несколько превосходит метопролол по гипотензивному эффекту, не оказывая отрицательного влияния на метаболический профиль, восстанавливая функцию СЭ и снижая агрегацию тромбоцитов у больных с АГ Тогда как метопролол формирует негативные тенденции для показателей липидного и углеводного обмена, агрегации тромбоцитов, не оказывая существенного влияния на функцию СЭ.

2. Сравнительная оценка метаболических, эндотелиальных и анти-агрегантных эффектов нифедипина продленного действия и ме-топролола у больных АГ с МС.

Учитывая влияние метаболических характеристик на показатели функции СЭ и агрегации тромбоцитов, проведен анализ эндотелиальных и ан-тиагрегантных эффектов препаратов в подгруппах больных АГ с МС. Степень влияния препаратов на уровень АД и ЧСС в подгруппах больных с МС была сходной с таковой в группах в целом. В таблице 4 представлены метаболические показатели в подгруппах больных АГ с МС через 12 недель терапии.

Таблица 4

Метаболические показатели и общий СС риск у больных АГ с МС через 12 недель лечения

Показатели Больные АГ с МС (нифедипин) (п=14) Больные АГ с МС (метопролол) (п=15)

Вес(иу%) -0,9/-0,8 +1,8/+1,7*л

ОТ/ОБ (относ.едУ%) -0,01/-1,2 +0,02/+13

Общий холестерин (ммоль/л^) -0,49/-7,2 +0,04/+0,6

Трипшцериды (ммоль/л /%) -0,16/-7,9* +0.06/+33 л

Холестерин^ 111ВП (ммоль/л /%) -Ю,04/+3,8 -0,13/-11Д*Л

Холесгерин-ЛПНП (ммоль/л /%}_ -0.08/-23 -0,03/-0,9

Глюкоза сь гворотки (ммоль/л /%) -0,3/-2,9

Мочевая кислота (мшопУл /%) -16.8/-6Д -3 ¿/-1,2

Общий СС риск (%) -24,6* -8,4 *л

Примечание: *- различия достоверны при сравнении с исходными значениями; А - различия достоверны при сравнении с группой нифедипина (АГ с МС).

Динамика метаболических показателей в подгруппах больных АГ с МС на фоне лечения имела ту же направленность, что и в общих группах. Тенденция к снижению общего холестерина, ЛПНП, глюкозы и повышению ЛПВГТ, достоверное снижение триглицеридов в группе лечения нифедипи-ном, что объясняется улучшением микроциркуляции и снижением инсули-

норезистентности тканей (Fröhlich E. D 2001) Достоверное снижение ЛПВП и тенденция к повышению глюкозы (р=0,08) на фоне терапии метопроло-лом, что соотносится с данными об усугублении тканевой инсулинорезис-тентности на фоне лечения БАБ (Kuperstein R., 2000). В подгруппе с MC наблюдалось увеличение веса на фоне лечения метопрололом, достоверное при межгрупповом сравнении и при сравнении с исходом. Различия по снижению общего СС риска в подгруппах с MC были еще более значительными, чем в целом в группах, с вероятностью достоверности различий между метопрололом и нифедипином равной 0,0006 (таблица 4).

Динамика показателей тромбоцитарно-сосудистого гемостаза в подгруппах с MC через 12 недель терапии отражена в таблице 5.

Таблица 5

Динамика показателей тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных АГ с MC через 12 недель лечения

Показатели Больные АГ с МС (нифедипин) (п=14^ Больные АГ с МС (метопролол) (п=15}

ЭЗВД +18,8% *л -3,7%

ЭНВД -10,7% +4,0%

% ЭЗВД от шах +77,1%**л -8,9%

ФВ -24,8%**л +9,2%

CA -34,3%** л +20,2%*

АДФ-ИА -38,6%*л +24,9%*

Коллаген-ИА -51,0%*л +25,6%*

Примечание: *- р<0,05 при сравнении с исходными значениями; **- р<0,001 при сравнении с исходными значениями; л- р<0,05 при сравнении с группой метопролола.

У больных с МС на фоне лечения нифедипином отметились более выраженные благоприятные изменения функции СЭ, агрегации тромбоцитов, чем в группе в целом, что обусловило достоверные различия с группой лечения метопрололом по всем оценивавшимся параметрам. В подгруппе больных с МС на фоне лечения метопрололом сохранялись те же самые неблагоприятные тенденции, что и в группе больных АГ в целом, а показатели СА и ИА тромбоцитов достоверно повысились. Таким образом, у больных АГ с МС различия между нифедипином продленного действия и метопрололом по влиянию на метаболические характеристики, показатели функции СЭ и первичное звено гемостаза оказались еще более очевидными, что подчеркивает неодинаковую клиническую эффективность этих препаратов у больных с МС 4. Роль коррекции гемодинамического фактора и снижения общего СС риска в реализации эндотелиальных и антиагрегационных эффектов исследуемых препаратов.

Данные начальных этапов исследования продемонстрировали зависимость показателей функции СЭ от уровня АД и общего СС риска, поэтому был проведен анализ механизмов восстановления функции СЭ и снижения аг-

регации тромбоцитов на фоне терапии. В группах лечения выделены подгруппы больных-респондеров со снижением САД или ДАД через 12 недель терапии не менее чем на 10% от исходного) и со снижением общего СС риска (снижение общего СС риска через 12 недель терапии не менее, чем на 10% от исходного). Подгруппа респондеров по АД на фоне лечения нифедипином составила 16 человек (среднее снижение САД-17,5%, ДАД-12,7%), а метопрололом - 12 человек (среднее снижение САД-16,8%, среднее снижение ДАД -12,5%). Различия между подгруппами были недостоверными (р=0,20 для САД, р=0,12 для ДАД). Количество респондеров по общему СС риску на фоне лечения нифедипином составило 17 человек (среднее снижение СС риска 23,3%), а метопрололом - 10 человек (среднее снижение СС риска 19,6%). Различия между подгруппами были недостоверными (р=0,34). Таблицы 6 и 7 демонстрируют степень различий между выраженностью влияния нифедипина и метопролола на тромбоцитарно-сосу-дистое звено гемостаза в выделенных подгруппах респондеров в сравнении с основными группами. У больных-респондеров с хорошим гипотензивным эффектом и снижением общего СС риска в ответ на лечение выявлена более благоприятная динамика показателей функции СЭ, уровня ФВ и агрегации тромбоцитов, чем в целом по группам.

Таблица 6

Динамика показателей функции СЭ в подгруппах больных-респондеров (со снижением показателей АД и общего СС риска на фоне лечения

более 10% от исходного)

Группы Покаигели#

ЭЗВД энвд % ЭЗВД от шах

РеслондерыгоАД (нифедипин)(п=16) Респондерыпо АД _]>*топролсш) (п=12) + 15,1%/+1,9% +5,3%/+2,5% -14,7%/-4,3% -2,1%/+0,9% +63,8%*л/+7,2%*л +4,9%/+8,4%

РбспондерыпоСС риску (нифедипин) (п=17) Респощеры по ОС риску (метопрапсы) (п=Ю) +18,1 %*А/+4,2%*А +7,8%*/+5,0%* -19,7%/-6,5%* -15,2%/+3,4% +83,8%*Л/+27,2%"А +25,9%*/+19,2%*

Примечание: # - данные представлены как абсолютные изменения показателя в процентах/изменения показателя в подгруппе респондеров по отношению к основной группе; *- изменения достоверны при сравнении с основной группой; л- изменения достоверны при сравнении с группой метопролола

Однако снижение общего СС риска является определяющим в восстановлении функции СЭ и снижении агрегации тромбоцитов, что подтверждается достоверно более значимыми изменениями этих показателей у респондеров по СС риску в сравнении с респондерами по АД, что созвучно предположениям многих исследователей (РеПюопе Р.. 1999; Нес1пегТ., 2000; 2апсеХХ\ А , 2002). Отмечено, что при сходной степени снижения АД и СС риска в подгруппах респондеров с метопрололом. у нифедипина продленного действия сохранялось преимущество по эндотелий-протективному и антиагрегантному эффектам.

Таблица 7

Динамика показателей первичного звена гемостаза в подгруппах больных-респондеров (со снижением показателей АД и общего СС риска на фоне лечения более 10% от исходного)

Группы Показатели**

СА АДФ-ИА Коллаген-ИА ФВ

РесповдерыпоДД (нифедипин) (п=16) Респонперыпо АД(меголролш1) (гН2) -29,2%л/-2,6%л -4,9%/-14,5% -30,6%л/-5,1%л -3,5%/-4,4% -45,2%л/-4,4%л +12,8%/-2 8% -19,0%л/-2,9%л -3,5%/+8,6%

РеспсиаерыпоСС риску (нифедипин) (п=17) РеспокаерыпоСС риску (мегопршюл) (гНО) -49,2%*л/-2,6%*л -16,3%*/-25,9%* -50,6%*л/-25,1%*л -17,5%*/-25,4%» -64,2%*л/-3,4%*л -15,1%*/-30,7%* -23,2%л/-7,1%л -11,5%*/-6,6%*

Примечание: # - данные представлены как абсолютные изменения показателя в процентах/изменения показателя в подгруппе респондеров по отношению к основной группе; *- изменения достоверны при сравнении с основной группой; л- изменения достоверны при сравнении с группой метопролола

Таким образом, данные этой части исследования подчеркивают значимость снижения суммарного воздействия ФР на фоне антигипертензивной терапии для восстановления функции СЭ, уменьшения агрегации тромбоцитов и, тем самым, снижения риска атеротромботических осложнений у больных АГ.

ВЫВОДЫ

1. Степень выраженности эндотелиальной дисфункции, активации тромбоцитов и атеросклеросклеротического поражения сосудистой стенки у больных АГ зависит от отягощенности сопутствующими метаболическими факторами риска.

2. Лечение нифедипином продленного действия приводит к улучшению функции эндотелия, снижению агрегации тромбоцитов, формированию благоприятных изменений метаболических показателей крови у больных АГ, при этом вазопротективный, антиагрегантный и метаболический эффекты препарата более выражены у лиц с метаболическим синдромом.

3. Метопролол в сравнении с нифедипином продленного действия оказывает менее выраженный гипотензивный эффект, не улучшает функцию эндотелия, не снижает агрегацию тромбоцитов, формирует негативные сдвиги метаболических показателей крови у больных АГ, у больных с метаболическим синдромом терапия метопрололом повышает агрегацию тромбоцитов и вызывает более выраженные метаболические сдвиги

4 Различное влияние нифедипина продленного действия и метопролола на функцию эндотелия, первичный гемостаз и метаболические парамет-

ры обосновывает потенциальное преимущество нифедипина продленного действия перед метопрололом по благоприятному влиянию на прогноз сердечно-сосудистых событий у больных АГ с метаболическим синдромом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование функции эндотелия при помощи УЗ определения эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии и уровня фактора Вил-лебранда крови, а также оценка спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов, могут использоваться в клинической практике для выявления лиц с неблагоприятным сердечно-сосудистым прогнозом и более полной оценки сердечно-сосудистого риска.

2. Оценка изменений функции эндотелия и агрегации тромбоцитов на фоне антигипертензивной терапии позволяет прогнозировать сердечно-сосудистый риску больных АГ и, тем самым, определить эффективность проводимого лечения.

3. Способность нифедипина продленнного действия корректировать имеющиеся нарушения функции эндотелия сосудов и агрегации тромбоцитов, формировать благоприятные метаболические сдвиги, снижать сердечно-сосудистый риск, а также хорошее гипотензивное влияние препарата, позволяет рекомендовать его предпочтительное использование для длительного лечения больных АГ с метаболическим синдромом.

4. Отсутствие благоприятного влияния метопролола на функцию эндотелия, увеличение агрегации тромбоцитов, формирование неблагоприятных метаболических сдвигов, ограничивает его применение для длительного ан-тигипертензивного лечения больных АГ с метаболическим синдромом.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1 Ангелова A.M. Роль абдоминального ожирения в нарушении функции сосудистого эндотелия и активации тромбоцитов у мужчин с эссенциальной гипертензией / А А Семенкин, JI.B. Михайлова, JT.А. Живилова, A.M.Ангелова // Тромбоз, гемостаз и реология.-2002 -№ 1.-С. 111-115.

2 Ангелова A.M. Информативность дуплексного сканирования при оценке косвенных показателей функции эндотелия в диагностике атеросклероза сонных артерий/ A.A. Семенкин, А.Г. Назаров, В.М. Яковлев, JI.A. Живилова, JT.B. Михайлова, A.M. Ангелова и др.// Сборник материалов конференции, посвященной 15-летию Омского диагностического центра: Современные диагностические технологии на службе здравоохранения.-Омск.-2003.-С.255-257.

3 Ангелова A.M. Комплексная оценка эндотелиального и антиагрегантного эффектов нифедипина у больных гипертонической болезнью / А.М.Анге-лова, 3.111. Голевцова, A.A. Семенкин, J1.A. Живилова и др.// Омский научный вестник.-2003.-№ 3 (24).-С.56-59.

4 Ангелова A.M. Роль метаболических факторов в формировании эндотели-альной дисфункции и нарушении первичного звена гемостаза у больных эссенциальной гипертензией/ А.А Семенкин, З.Ш Голевцова, В.М. Яковлев, JI.B. Михайлова. Л А Живилова, А М. Ангелова и др.// Омский научный вестник.-2003.-№ 3 (24).-С. 137-141.

5 Ангелова А М Сравнительная оценка эндотелиальных эффектов нифедипина продленною действия и метопролола v больных гипертонической

болезнью/ A.M. Ангелова, 3 Ш Голевцова, А.А. Семенкин, Л.А. Живилова и др // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.-2004.-№ 2.-С.25-30.

6 Angelova A.M Endothelial, antiplatelet and metabolic effects of slow-release nifedipin and metoprololin patients with essential hypertension/A. A. Semtonkin , A M Angelova, Z.Sh. Golevtsova, L A. Zhivilovaetal. //Journal of Hypertension -2004.-Vol.22.-Suppl. 2.-S329.

7 Angelova A M. Abdominal fat distribution as a marker of unfavorable cardiovascular prognosisin young normotensives / i A Protsky, A A. Semionkm , L A Zhivilova, L.A Mikhailova, A.M Angelova et al // Journal ofHypertension -2004 - Vol.22 -Suppl. 2.-S89

8 Angelova A.M Metabolic factors as promoters of endothel ial dysfunction and platelet activation in essential hypertension/A.A Semionkin, L A Mikhailova L A. Zhivilova, AM Angelova etal //Journal of Hypertension.-2004-Vol 22-Suppl. 2 - S193

9 Лебедева A.M. Комплексная сравнительная оценка эндотелиального и ан-тиагрегантного эффектов нифедипина продленного действия и метопроло-ла у больных артериальной гипертензией и метаболическим синдромом / A.M. Лебедева, З.Ш. Голевцова, А.А. Семенкин., Л.А. Живилова, Л.В. Михайлова // Омский научный вестник.-2005.-№ Ц30).-С.180-185.

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ АГ - эссенциальная артериальная гипертензия АД - артериальное давление АДФ - адснозиндифосфорная кислота AT - ангиотензин АК - антагонисты кальция БАБ - бета-адреноблокаторы ГЛЖ- гипертрофия левого желудочка ДАД - диастолическое артериальное давление ИА - индуцированная агрегация тромбоцитов ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМТ - индекс массы тела

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

МС - метаболический синдром

ОТ/ОБ - соотношение объема талии к объему бедер

СА - спонтанная агрегация тромбоцитов

САД - систолическое артериальное давление

СД- сахарный диабет

СС - сердечно-сосудистый

СЭ - сосудистый эндотелий

ТИМ - толщина комплекса интима-медия

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФВ - фактор Виллебранда

ФР - факторы риска

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭЗВД - эндотелий-зависим ая вазодилатация

ЭКГ - электрокардиография

ЭНВД - эндотелий-независимая вазодилатация

Эхо-КГ - эхокардиография

NO - оксид азота

На правах рукописи

ЛЕБЕДЕВА Анастасия Михайловна

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ НИФЕДИПИНА ПРОДЛЕННОГО ДЕЙСТВИЯ И МЕТОПРОЛОЛА НА ТРОМБОЦИТАРНО-СОСУДИСТОЕ ЗВЕНО ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

14.00.05-внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск-2005

Лицензия ЛР№ 020845

Подписано в печать 23.03.05 Формат 60x84/16 Бумага офсетная П. л.-1,0 Способ печати - оперативный Тираж 100

Издательско-поли графический центр ОмГМА 644099 г. Омск,ул. Ленина,!2 тел: 23-05-98

РНБ Русский фонд

2005-4 46968

; - 62

¡i'-

\ i

22 АПР 2005 4 1 * 5 -

Актуальность проблемы.

Эссенциальная артериальная гипертензия (АГ) - наиболее распространенное сердечно-сосудистое (СС) заболевание. В России, по данным эпидемиологического исследования на представительной выборке населения, распространенность АГ достигает 41,1% у мужчин и 31,3% у женщин [44].

О прогностически неблагоприятной роли АГ свидетельствуют данные Фремингемского исследования, демонстрирующие рост фатальных и нефатальных СС осложнений у лиц с АГ в сравнении с лицами с нормальным АД [148]. Многочисленными исследованиями доказано, что снижение АД при помощи антигипертензивных препаратов приводит к уменьшению риска цереброваскулярных осложнений АГ, пропорционально достигаемым значениям АД [210, 228, 258].

Доказано, что риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) и связанных с ней осложнений зависит не только от степени снижения АД: одно только снижение АД- у больных с высоким и очень высоким СС риском не переводит их в группу низкого риска, соответствующего данному уровню АД, что подтвердили масштабные исследования ЬГОРР и НОТ [257, 285]. Возможно, это связано с тем, что развитие ИБС при АГ зависит не только от уровня повышения АД, но и от кластера сопутствующих факторов риска атеросклероза, в избытке имеющихся у больных АГ [291]. Именно поэтому современная классификация АГ дополнена стратификацией факторов риска атеросклероза, определяющей общий СС риск у больных АГ [10, 20, 27, 291].

В последние годы в литературе активно обсуждается проблема взаимосвязи АГ и таких факторов, как нарушенная толерантность к глюкозе, гиперинсулинемия, атерогенные липидные сдвиги, ожирение, которые объединяют в единый симптомокомплекс - метаболический синдром (синдром X, полиметаболический синдром и т.д.) [3-4, 14, 19, 23, 28, 252]. Метаболический синдром (MC) играет существенную роль в ускорении развития заболеваний, связанных с атеросклерозом, поэтому важен скрининг факторов риска, особенно метаболических, у пациентов с АГ [29-33, 38].

По результатам крупных проспективных исследований (ELSA [289] и PHYLLIS [287]), доказано, что различные группы антиги-пертензивных средств при одинаковом гипотензивном эффекте неравнозначно влияют на атерогенез и метаболические показатели крови, что, в перспективе, может по-разному модифицировать СС риск у больных АГ. Указанные данные оставляют открытым вопрос об относительной ценности коррекции гемодинамических нарушений при лечении некоторыми группами препаратов, усугубляющими метаболические расстройства и ускоряющими атеросклеротиче-ское поражение сосудов при АГ [78, 283].

Рекомендации по лечению АГ основаны на анализе большого числа рандомизированных исследований с фатальными и нефатальными "конечными точками, которые на современном этапе являются основной доказательной базой медикаментозной терапии АГ. Однако исследования, основанные на "жестких" конечных точках, имеют свои ограничения: избирательность в подборе больных, протокол лечения часто отличается от использующихся в общей практике, продолжительность наблюдения составляет не более 4-5 лет [237, 288]. Указанные ограничения не позволяют сделать долговременный прогноз для пациента, так как средняя продолжительность жизни больного АГ составляет 20-30 лет [237, 288]. Поэтому имеется необходимость в поиске и оценке "мягких" промежуточных точек, в качестве которых предлагается использовать субклинические признаки поражения органов-мишеней, изменения липидного профиля крови, углеводного обмена, которые позволили бы оценить долгосрочный прогноз при АГ и проводить индивидуальную прогностическую оценку медикаментозной терапии. Подтверждением этого положения являются данные о том, что регрессия поражения органов-мишеней ассоциирована с уменьшением СС риска [291].

Сосудистый эндотелий, с одной стороны, является мишенью для неблагоприятного воздействия факторов риска атеросклероза (АГ, дислипидемия, курение и др.) на сосудистую стенку, а с другой - ключевым фактором атерогенеза и атеротромбоза. В связи с этим эндотелиальная дисфункция (ЭД) рассматривается многими авторами как оптимальная промежуточная конечная точка для определения риска СС осложнений, оценки тяжести течения АГ, а также для прогностической оценки долгосрочных эффектов антиги-пертензивной терапии [122-123, 268]. Установлено, что уменьшение или обратное развитие ЭД сопровождается снижением СС риска у больных АГ, поэтому усилия исследователей направлены на поиски наиболее оптимального препарата, способного, наряду с ан-тигипертензивным эффектом, благоприятно влиять на состояние эндотелия [123, 173, 200, 204,213, 246].

В настоящее время антагонисты кальция (АК) продленного действия рекомендуются к использованию в качестве базисного препарата для лечения АГ, наряду с ß-адреноблокаторами (БАБ), диуретиками, ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов AT-II [118, 191, 291 ].

Доказано снижение СС риска как на фоне применения АК продленного действия, так и БАБ, однако у последних не отмечено благоприятного влияния на метаболические параметры крови, функцию эндотелия и атерогенез [121, 286].

В связи с этим, проспективная сравнительная оценка влияния АК продленного действия и БАБ на функцию эндотелия и параметры первичного гемостаза с учетом временных аспектов, динамики метаболических показателей и СС риска, несомненно, является актуальной.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: для оптимизации антигипертензивной терапии провести сравнительную комплексную оценку влияния ни-федипина продленного действия и метопролола на функцию эндотелия, первичный гемостаз, метаболический спектр крови и СС риск у больных АГ.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Оценить роль метаболических нарушений в формировании эндотелиальной дисфункции и нарушений первичного гемостаза у больных АГ.

2. Провести комплексную сравнительную оценку влияния нифедипина продленного действия и метопролола на показатели функции эндотелия, первичный гемостаз и СС риск в зависимости от выраженности метаболических сдвигов.

3. Выяснить характер взаимосвязи между гипотензивным и метаболическими эффектами исследуемых препаратов и их влиянием на показатели функции эндотелия и агрегации тромбоцитов.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Подтверждена патогенетическая связь дисфункции эндотелия и нарушений первичного гемостаза'с комплексом факторов риска атеросклероза у больных АГ. Доказано, что нифедипин продленного действия (Кордипин ХЬ, КЯКА) имеет преимущества перед метопрололом (Эгилок, ЭГИС) по "степени восстановления функции эндотелия, уменьшению выраженности агрегации тромбоцитов, формирования благоприятных метаболических сдвигов и снижению СС риска при АГ у больных с метаболическим синдромом. Установлено, что способность восстанавливать функцию эндотелия связана не только с гипотензивным эффектом препаратов, но и с их воздействием на сопутствующие факторы риска атеросклероза, и, в целом, на общий сердечно-сосудистый риск.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Обоснована необходимость исследования показателей функции эндотелия и первичного гемостаза в клинической практике для более полной оценки СС риска и выявления лиц с наиболее неблагоприятным СС прогнозом, а также для прогностической оценки проводимого антигипер-тензивного лечения. Выявленные преимущества нифедипина продленного действия перед метопрололом по коррекции функции эндотелия, снижению агрегации тромбоцитов, формированию благоприятных метаболических изменений обосновывают его предпочтительное применение при длительном лечении больных АГ с МС.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Формирование эндотелиальной дисфункции и выраженность гиперагрегации тромбоцитов у больных АГ зависит не только от гемодинамического фактора, но и от суммы факторов риска.

2. Нифедипин продленного действия в большей степени, чем метопролол, способен восстанавливать функцию эндотелия, снижать активность первичного гемостаза, уменьшать выраженность метаболиических нарушений и снижать СС риск у больных АГ. Различия между препаратами по эндотелиальным, антиагрегантным и метаболическому эффектам более отчетливо проявляются в группе больных с метаболическим синдромом.

3. Способность восстанавливать функцию эндотелия связана не только с гипотензивным эффектом препаратов, но и с воздействием на сопутствующие факторы риска атеросклероза и, в целом, на общий СС риск.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Разработанные в диссертации положения используются в работе Омской городской клинической больницы № 1 им. Кабанова А.Н. (имеется акт внедрения), Омского Центра семейной медицины "Наш доктор" (имеется акт внедрения).

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения диссертации доложены на городской конференции "Актуальные вопросы лечения артериальной гипертензии" (Омск, 2002 г), I Межрегиональной научо-практической конференции "Актуальные проблемы гемоста-зиологии и эндотелиологии" (Омск, 2003 г), на заседании городской "Школы кардиологов" (Омск, 2004 г). XIV Европейском конгрессе по артериальной гипертензии (Париж, Франция, 13-17 июня 2004.

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 9 работ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ. Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав,

ВЫВОДЫ

1. Степень выраженности эндотелиальной дисфункции, активации тромбоцитов и атеросклеросклеротического поражения сосудистой стенки у больных АГ зависит от отягощенности сопутствующими метаболическими факторами риска.

2. Лечение нифедипином продленного действия приводит к улучшению функции эндотелия, снижению агрегации тромбоцитов, формированию благоприятных изменений метаболических показателей крови у больных АГ; вазопротективный, антиагрегантный и метаболический эффекты препарата более выражены у лиц с метаболическим синдромом.

3. Метопролол при сравнении с нифедипином продленного действия оказывает менее выраженный гипотензивный эффект, не улучшает функцию эндотелия, не снижает агрегацию тромбоцитов, формирует негативные сдвиги метаболических показателей крови у больных АГ; у больных с метаболическим синдромом терапия ме-топрололом повышает агрегацию тромбоцитов и оказывает более неблагоприятные метаболические сдвиги.

4. Различное влияние нифедипина продленного действия и мето-пролола на функцию эндотелия, активность первичного гемостаза и метаболические параметры обосновывает потенциальное преимущество нифедипина продленного действия перед метопрололом по благоприятному влиянию на прогноз сердечно-сосудистых событий у больных АГ с метаболическим синдромом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование функции эндотелия при помощи УЗ определения эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии и уровня фактора Виллебранда крови, а также оценка спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов, могут использоваться в клинической практике для более полной оценки сердечно-сосудистого риска и выявления лиц с наиболее неблагоприятным сердечнососудистым прогнозом.

2. Оценка изменений функции эндотелия и агрегации тромбоцитов на фоне антигипертензивной терапии позволяет прогнозировать сердечно-сосудистый риск у больных АГ и, тем самым, определить эффективность проводимого лечения.

3. Способность нифедипина продленнного действия корректировать имеющиеся нарушения функции эндотелия сосудов и агрегации тромбоцитов, формировать благоприятные метаболические сдвиги, снижать сердечно-сосудистый риск, а также хорошее гипотензивное влияние препарата позволяет рекомендовать его предпочтительное использование для длительного лечения больных АГ с метаболическим синдромом.

4. Отсутствие благоприятного влияния метопролола на функцию эндотелия, увеличение агрегации тромбоцитов, формирование неблагоприятных метаболических сдвигов, ограничивает его применение для длительного антигипертензивного лечения больных АГ с метаболическим синдромом.