Автореферат и диссертация по медицине (14.00.07) на тему:Сравнительная оценка токсичности и опасности реагентов, применяемых в системах горячего водоснабжения

На правах рукописи

КАРАМЗИН Константин Борисович

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ТОКСИЧНОСТИ И ОПАСНОСТИ РЕАГЕНТОВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ В СИСТЕМАХ ГОРЯЧЕГО ВОДОСНАБЖЕНИЯ

14.00.07- Гигиена

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2007

003176883

Работа выполнена в лаборатории эколого-гигиенической оценки и прогнозирования токсичности веществ, Государственном учреждении Научно-исследовательском институте экологии человека и гигиены окружающей среды им А Н Сысина Российской академии медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Синицына Оксана Олеговна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Михайлова Руфина Иринарховна

(ГУ НИИ Экологии человека и гигиены окружающей среды им А Н Сысина РАМН)

доктор медицинских наук,

профессор Богданов Михаил Васильевич

(ГОУ ВПО ММА им И М Сеченова Росздрава)

Ведущая организация: Московский государственный медико-стоматологический университет им Н А Семашко, г Москва

Защита диссертации состоится «27» декабря 2007 года в II00 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 001 009 01 в ГУ НИИ экологии человека и гигиены окружающей среды им АН Сысина РАМН (119121, г Москва, ул Погодинская, д 10/15, строение 1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ экологии человека и гигиены окружающей среды им А Н Сысина РАМН

Автореферат разослан « » ноября 2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор биологических наук, профессор

>

Беляева Наталия Николаевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Проблема обеспечения безопасных условий водопользования населения на современном этапе сохраняет высокую актуальность в связи с тем, что спектр химических соединений, дополнительно вносимых в воду с различными целями, продолжает расширяться В частности, в качестве реагентов для предотвращения солеобразования в системах горячего водоснабжения допускается применение неорганических и органических кислот силикатов, комплексонатов органических кислот (СанПиН №4723-88) Наибольшее распространение получили различные производные оксиэтилиденди-фосфоновой кислоты (ОЭДФК)

Безопасные уровни содержания ОЭДФК и шести ее производных в воде были обоснованы более 20 лет назад (Красовский ГН и соавт, 1981, 1982, 1987, Дергачева ТС, 1981, 1982) За это время методология нормирования веществ в воде непрерывно совершенствовалась, были разработаны новые критерии опасности и методы оценки безопасности реагентов, применяемых в водоснабжении {Красовский Г Н, Жочдакова 3 И и соавт, 1999) В последние годы появились новые данные о токсичности фосфонатных комплексонатов В частности, установлено, что в зависимости от концентрации и возраста животных и человека хелатные соединения вызывают как полезное, так и вредное изменение кальциевого обмена (Atkin I et al, 1988, Togari A et al, 1991, Fuangtharnthip P et al, 2000) Эти особенности не были учтены при обосновании нормативов ОЭДФК и ее производных в воде и гигиенических рекомендаций к их использованию Кроме того, не учитывались возможности метода определения фосфонатов в воде

Спектр реагентов, применяемых в системах горячего водоснабжения, продолжает расширяться В настоящее время для борьбы с осадками фосфатов кальция, образующихся в результате использования фосфонатов, используются диспергаторы, представляющие собой полиакрилатные полиэлектролиты Их токсичность и опасность не изучены, нормативы в воде не установлены

Особенности использования населением горячей воды для хозяйственно-бытовых целей - в первую очередь, для приема душа или ванны, определяют необходимость в оценке не только энтеральной, но и перкутанной токсичности ингибиторов солеотложения (Штабский БМ, Красовский ГН, 1981) При этом в работах Войтенко ГА и соавт (1984), Синицыной ОО, Жолдаковой 3 И (2003) показано, что интенсивность токсического и биологического действия различается в зависимости от путей воздействия

В связи с вышеизложенным, цель работы заключалась в гигиенической оценке токсичности и опасности реагентов, применяемых в системах горячего водоснабжения, с учетом современных гигиенических критериев

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи

1 В координатах «доза-время-эффект» установить степень воздействия оксиэтилидендифосфоновой кислоты (ОЭДФК) на минеральный обмен в зависимости от возраста экспериментальных животных

2 Оценить кожно-резорбтивное действие и сравнить токсичность ОЭДФК при энтеральном и транскутанном поступлении в организм

3 С учетом принципа «единство норматива и метода контроля» дать научное обоснование обобщенной ПДК ОЭДФК и ее производных в воде

4 Изучить токсичность и опасность полиакрилата натрия и обосновать рекомендации к безопасным условиям его применения в системах горячего водоснабжения

Научная новизна работы.

Впервые установлена количественная зависимость критического эффекта токсического действия ОЭДФК - снижение уровня кальция в крови от возраста экспериментальных животных

Показано, что нарушение кальциевого обмена при энтеральном поступлении ОЭДФК связано со снижением фильтрационной способности почечных канальцев, вызванным секреторной дисфункцией паращитовидной железы

На примере ОЭДФК показана правомерность использования зависимости «доза - ответ» по изменению реперных доз (ВМОЬш) для оценки сравнительной токсичности веществ при энтеральном и транскутанном поступлении в организм

Обоснована необходимость пересмотра класса опасности ОЭДФК в воде, а также в обосновании единой ПДК ее производных с учетом принципа «единство норматива и метода контроля»

Показано, что особенностью биологического действия полиакрилата натрия является влияние на электролитный обмен, функциональное состояние печени, различных отделов желудочно-кишечного тракта и центральной нервной системы

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1 Изменение класса опасности ОЭДФК в связи с выраженным влиянием на обмен кальция животных ювенильного возраста

2 Различия в характере и интенсивности резорбтивного действия ОЭДФК при энтеральном и транскутанном поступлении в организм

3 Характеристика токсичности и опасности полиакрилата натрия

4 Возможности и ограничения применения ОЭДФК и ее производных, а также полиакрилата натрия в системах горячего водоснабжения

Практическая значимость и внедрение результатов работы.

Научно обоснованы пересмотр класса опасности ОЭДФК, а также единая ПДК для шести ее производных в воде (справка о внедрении № 3/87 - 05 от 23 12 05 г) Дано научное обоснование ПДК полиакрилата натрия в воде (справка о внедрении № 3/86 - 04 от 21 12 04 г )

Обоснованы безопасные условия применения фосфонатов и полиакрилата натрия для борьбы с солеотложением в системах горячего водоснабжения

Материалы диссертационной работы использованы при подготовке проекта Федерального закона - специального технического регламента «О безопасности водных ресурсов водных объектов в местах водопользования и водо-отведения, питьевой воды, а также процессов водоснабжения», а также проекта новой редакции Методических указаний «Санитарно-эпидемиологическая оценка материалов, реагентов, оборудования, технологий, используемых в системах водоснабжения»

Апробация материалов диссертации. Результаты исследований по теме диссертации доложены и обсуждены на 1-й Всероссийской научной конференции с международным участием «Влияние загрязнения окружающей среды на здоровье человека» (Новосибирск 2002 г ), Научной конференции молодых ученых, посвященной 100-летию со дня рождения академика В А Рязанова (Москва, 2003), Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Окружающая среда и здоровье» (Суздаль, 2005), VII Международном конгрессе «Вода экология и технология» (Москва, 2006), Ап-робационной комиссии ГУ НИИ ЭЧ и ГОС им А H Сысина РАМН (Москва, 2007)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ

Структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследований, 3 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, списка литературы, приложений Текст изложен на 174 листах, иллюстрирован 20 рисунками, 26 таблицами, 46 приложениями Библиография включает 156 источника, в том числе 58 иностранных авторов

Личный вклад автора составляет более 80% Часть исследований проведена совместно с д б н , проф H H Беляевой, к б н Е А Тульской

ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Работа выполнена в лаборатории эколого-гигиенической оценки и прогнозирования токсичности химических веществ ГУ НИИ ЭЧ и ГОС им А H Сысина РАМН в рамках плановых тем ГУ НИИ ЭЧ и ГОС им А H Сысина РАМН «Разработка системы методов обоснования и верификации эколого-гигиенических нормативов химических веществ в окружающей среде на основе компьютерного моделирования и экспериментальных исследований» (№ г/р 01 2 00303903), «Совершенствование системы прогноза и критериев санитарно-эпидемиологической безопасности химических веществ в зависимости от назначения и условий применения» (№ г/р 01 2 00603332)

Количественная характеристика объектов, материалов и объема исследований представлена в таблице 1

Объектами исследования служили ОЭДФК, ее производные (медьаммо-нийный и цинковый, в т ч натриевая соль, комплексы, монокалиевая, тринат-риевая и триаммонийная соль), полиакрилат натрия (Акумер 2200)

Для решения поставленных задач было проведено 30 серий экспериментов по изучению влияния реагентов на органолептические свойства воды, 27

Таблица 1 Методы, объекты и объем исследований

о

Методы исследования ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Показатели Объем исследований

Органолептические Акумер 2200, ОЭДФК Привкус, запах, прозрачность, рН, образование пены на поверхности воды 30 серий, 1500 измерений

Санитарно-химические Акумер 2200 Влияние на процессы самоочищения в лабораторных условиях 27 анализов

Токсикологические Острый опыт Белые крысы-самцы, ОЭДФК, Акумер 2200 ОЬ5о, ТЬ50 250 крыс, 2 показателя

Подострый эксперимент Белые крысы-самцы, Акумер 2200, ОЭДФК Физиологические, гематологические, биохимические, морфо-функциональные (печень, почки, желудок, тонкий кишечник (12-перстная и подвздошная кишка)), рентгенографические, гонадоток-сическое действие 480 крыс, 28 показателей

Длительный токсикологический опыт (15,30, 150 и 180 суток) Белые крысы-самцы, ОЭДФК, Акумер 2200 Физиологические, гематологические, биохимические, морфологические (почки, паращитовидная железа) 96 крыс, 21 показатель

Кожно-резорбтивное действие ОЭДФК, белые крысы-самцы Наличие эффекта (активность щелочной фосфата-зы) 30 крыс, 1 показатель

санитарно-химических и 11 токсикологических опытов (7 серий острых, 2 по-дострых и 2 хронических экспериментов) Объектами токсикологических исследований, проведенных в соответствии с МУ J 1 5 720-98, являлись белые нелинейные крысы-самцы, 856 особей с массой тела 200±20 г, а также крысы-отьемыши с исходной массой тела 60 - 70 г

Изучено более 50 показателей, характеризующих общее состояние организма лабораторных животных (масса тела, метод «открытого поля», вертикальная активность, СПП, морфологический состав крови, суточный диурез), состояние минерального обмена (содержание кальция в сыворотке крови и моче, фосфора в сыворотке крови, активность щелочной фосфатазы в сыворотке крови), почек (мочевина в моче и сыворотке крови), печени (ACT, АЛТ), анти-оксидантной системы (каталаза крови), гонадотоксическое действие веществ, а также морфофункциональное состояние паращитовидной железы, печени, почек, 12-перстной и подвздошной кишки Состояние костных и хрящевых тканей у крыс ювенильного возраста оценивали рентгенологически

Результаты, полученные в экспериментах, обрабатывались с помощью компьютерных программ "Statistica for Windows" Достоверность различий определяли по t критерию Стьюдента и непараметрическому критерию Манна-Уитни Для определения пороговых уровней применялись традиционный диагностический метод, основанный на анализе зависимостей «доза - эффект» в динамике по каждому показателю при учете реакций в градированной форме, а также метод расчета реперных уровней, основанный на вероятностной оценке нижней части кривой зависимости «доза - ответ» в области выявленного порога (Crump К S, 1984) Количественным критерием «ответа» служили пределы 95%-ных доверительных границ показателей у контрольных животных, установленные с учетом пластичности каждого показателя Реперные дозы (BMD) и их нижние 95%-ные доверительные уровни (BMDL) рассчитывались с использованием статистической программы «BenchMark Dose Software Draft, Beta Version 1 lb» (US EPA/NCEA) Критериями выбора итоговой реперной величины, рассчитанной с использованием различных статистических моделей (пробит, Вейбулла, логистик, квантал-квадратичная, квантал-линейная и др ), служили величины «р» и информационного критерия Акаика (AIC)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В соответствии с первой задачей проводились эксперименты по установлению степени воздействия ОЭДФК на минеральный обмен в зависимости от возраста экспериментальных животных

В остром опыте исследовалось токсическое действие ОЭДФК по смертельным эффектам в диапазоне доз от 500 до 2000 мг/кг Клиническая картина отравления свидетельствовала о выраженном раздражающем и изъязвляющем местном действии реагента на слизистую желудочно-кишечного тракта и преимущественном влиянии на ЦНС в результате резорбтивного действия вещества в смертельных дозах DL50 ОЭДФК для крыс-самцов составила 1832 ± 427 мг/кг (3 класс токсичности) Среднее эффективное время гибели животных,

равное 11,5 часов, свидетельствует, что ОЭДФК является слабокумулятивным веществом.

Данные наших исследований по количественному критерию острого действия в целом совпадают с результатами проведенных ранее экспериментов: ОЬ50= 2800 мг/кг (Цергачева Т.С., 1982).

Хелатообразующая способность ОЭДФК легко связывать кальций, а так же современные данные литературы о влиянии фосфонатов на электролитный обмен позволили высказать предположение о возможности развития рахита у животных ювенильного возраста при внутрижелудочном поступлении. В связи с этим в условиях подострого эксперимента изучалось влияние ОЭДФК в дозах 4, 0,4 и 0,04 мг/кг на формирование костного скелета и минеральный обмен у крыс-отьемышей. Продолжительность эксперимента определялась временем достижения полового созревания животных и составила 15 суток.

Воздействие ОЭДФК в дозе 4 мг/кг в течение 10 суток вызывало снижение активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови животных (р<0,01) (рис. 1), что может являться проявлением гипопаратиреоза, приводящего к уменьшению реабсорбции кальция в канальцах почек и увеличению его экскреции с мочой. Признаком этих патологических процессов являлось зарегистрированное на 15 сутки достоверное снижение кальция в крови детенышей той же группы.

160

140

12(1.

| 100

О р-

| 80 'Л

5? 60 40 20 0

Уровень контроля

ЩФ Са

10 сутки

ЩФ Са

15 сутки

О 4 мг/кг

□ 0,4 мг/кг

□ 0,04 мг/кг

Рис. 1. Активность щелочной фосфатазы и концентрация кальция в сыворотке крови крыс-отъемышей при воздействии ОЭДФК в условиях подострого эксперимента

Выявленное на 10 сутки опыта увеличение концентрации кальция в крови при поступлении реагента в максимальной дозе и ее снижение при меньших уровнях воздействия согласуется с данными ряда авторов (Kitsugi Т, Yamamuro Т, Nakamura Т, Ока М, 1995) об изменении характера фармакологического действия фосфонатов с уменьшением дозы за стимуляцией остеомаляции следует стимуляция остеосинтеза Поэтому, наблюдавшееся достоверное снижение содержания кальция в крови может быть обусловлено не только усилением его выведения с мочой, но и активизацией процессов остеосинтеза Хотя стимуляция процессов костеобразования является фармакологическим эффектом фосфонатов, их воздействие на детский организм может привести к ускорению замещения хрящевой ткани на костную и замедлению роста Поэтому с гигиенических позиций это явление не может рассматриваться как допустимое

В наших исследованиях изменения в зонах энхондрального окостенения скелета и надкостнице животных, свидетельствующие о нарушении остеосинтеза и развитии рахита или окостенения хрящевой ткани рентгенологически не диагностированы

Таким образом, особенностью биологического действия ОЭДФК на организм животных ювенильного возраста явилось нарушение минерального баланса, обусловленное дисфункцией паращитовидной железы, но не реализовавшееся в изменении развития костной системы На начальных этапах интоксикации направленность отклонений показателей минерального обмена носила дозозависимый характер в высоких дозах - повышение, в меньших - снижение уровня кальция в сыворотке крови

На основании учета зависимости «доза-время-эффект» установлена пороговая доза ОЭДФК по влиянию на электролитный обмен животных ювенильного возраста на уровне 0,4 мг/кг Максимальная недействующая доза составила 0,04 мг/кг

Изменения в показателях минерального обмена были выявлены также при поступлении ОЭДФК в организм половозрелых крыс в тех же дозах в хроническом эксперименте Отклонения этих показателей регистрировались в хроническом эксперименте только в начальные сроки воздействия - на 10 и 30 сутки (рис 2)

Так, на 10 сутки эксперимента была выявлена индукция щелочной фос-фатазы в сыворотке крови животных (на 85 % по сравнению с контролем) при воздействии вещества в максимальной дозе (р<0,05) Одновременно у животных наблюдалось уменьшение содержания кальция в крови и увеличение его выведения с мочой при воздействии максимальной и средней доз, более выраженное при поступлении дозы 0,4 мг/кг Отклонение уровня кальция в крови от контрольных значений при действии дозы 4 мг/кг составляло 15 % (р<0,05), 0,4 мг/кг - 26 % (р<0,01), уровня кальция в моче при дозе 4 мг/кг - 148 % (р<0,02), 0,4 мг/кг - 202 % (р<0,01)

На 10 сутки эксперимента при воздействии реагента в максимальной дозе у животных снизилось произведение количества кальция на количество

ЩФ Са в крови Са в моче Са * Р

10 сутки

Рис. 2. Активность щелочной фосфатазы, концентрация кальция в сыворотке крови, в моче и произведение кальция на фосфор крыс при воздействии ОЭДФК в условиях хронического эксперимента

неорганического фосфора в крови (р<0,05), что свидетельствует о дефиците кальция в крови.

В последующем в результате действия адаптационно-приспособительных механизмов, признаки нарушения минерального обмена не наблюдались.

Поскольку паращитовидная железа ответственна за регуляцию минерального обмена, в конце эксперимента проводилась оценка её структурно-функционального состояния. В результате воздействия ОЭДФК в дозе 4 мг/кг у всех 10 животных паращитовидная железа характеризовалась повышенным кровенаполнением, расширением сосудов, а у 3 животных произошел фиброз трабекул. В этой группе достоверно увеличилось число «пустых» главных клеток с гликогеном (с 4,9 ± 0,86 % у контроля до 10,6 ± 4.9 % в опытной группе) и число деструктурированных клеток (с 0,8 ± 0,6 до 3,1 ± 0,6). Число темных па-ратиреоцитов и их объем имели тенденцию к увеличению, тогда как снижение числа светлых клеток (с 89,4 ± 1,6 до 80,5 ±3,1) статистически недостоверно (р>0,05) отличалось от контрольных значений.

Данные морфофункциональных исследований позволяют выделить два процесса, происходивших в паращитовидной железе в процессе хронической интоксикации ОЭДФК. Первый - повреждение ткани в результате воздействия ОЭДФК, отмеченный по увеличению альтерации паратироцитов и тенденции к увеличению темных главных клеток, а также гистологически - по фиброзиро-ванию трабекул и гемодинамическим изменениям, что приводит к уменьшению

ю

секреции паратирина, регулирующего уровень кальция в крови Снижение выработки этого гормона способствовало дефициту кальция в организме за счет нарушения его реабсорбции в почечных канальцах С другой стороны развивался второй, компенсаторный процесс, о котором свидетельствовало увеличение числа «пустых» паратироцитов с гликогеном, а также тенденция к увеличению объема главных клеток

Морфофункциональный анализ также свидетельствовал о нарушении фильтрационной способности почек при воздействии ОЭДФК в дозе 4 мг/кг

Комплекс выявленных изменений свидетельствует о токсическом действии ОЭДФК в дозе 4 мг/кг на минеральный обмен теплокровных животных В связи с этим изменения содержания кальция в крови и моче при воздействии ОЭДФК в дозе 0,4 мг/кг, хотя и наблюдались однократно и не сопровождались нарушением других показателей минерального обмена, не могут быть оценены как незначимые, а свидетельствуют о пороговом уровне воздействия

Максимальная недействующая доза ОЭДФК при поступлении в организм половозрелых крыс, установленная в эксперименте, составляет 0,04 мг/кг

Таким образом, ОЭДФК при поступлении в дозах 4 и 0,4 мг/кг независимо от возраста животных вызывает нарушение кальциевого обмена, обусловленное снижением секреторной функции паращитовидной железы

Анализ зависимостей «доза-время-эффект» при учете реакции в градированной форме показал, что пороговые дозы реагента при поступлении в организм молодых и взрослых животных совпадают и составляют 0,4 мг/кг С использованием этих величин оценить зависимость степени токсического действия ОЭДФК от возраста животных не представлялось возможным

С целью исключения вклада известных факторов неопределенности, обуславливающих вариабельность пороговых доз, установленных диагностическим методом, и определения токсикологически эквивалентных величин, проведена вероятностная оценка эффектов ОЭДФК в альтернативной форме с анализом зависимости «доза-ответ» Рассчитаны реперные дозы (ВМЭ) препарата, вызывающие уменьшение содержания кальция и изменения активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови у 10 % животных, при поступлении в организм обеих возрастных категорий Сравнение нижних 95%-ных доверительных уровней реперных доз (ВМОЬю) показало (таблица 2), что молодые особи более подвержены токсическому воздействию ОЭДФК, нежели половозрелый организм при воздействии на организм ювенильного возраста ОЭДФК вызывает снижение уровня кальция в крови у 10% животных в 5 раз меньших дозах (ВМОЬю=0,036 мг/кг), чем при интоксикации половозрелых особей (ВМОЬ,о=ОД7 мг/кг)

Результаты изучения токсического действия ОЭДФК свидетельствуют, что установленная в эксперименте с учетом показателей избирательной токсичности фосфонатов (влияние на минеральный обмен) и возрастных особенностей животных максимальная недействующая доза (0,04 мг/кг) более чем на порядок

п

Таблица 2 Репериые дозы и их нижние 95%-ные доверительные уровни (мг/кг), вызывающие изменения наиболее чувствительных показателей минерального обмена у 10 % особей, при воздействии ОЭДФК на животных различного возраста

Показатель Крысы-отъемыши Взрослые особи

ВМБ,0 ВМБЬю ВМЭю ВМБЬю

Содержание кальция в сыворотке крови 0,05 0,036 0,24 0,17

Активность щелочной фосфатазы 0,63 0,35 0,28 0,24

ниже ранее предложенной величины (0,56 мг/кг) Это явилось основанием для рассмотрения вопроса о пересмотре ПДК ОЭДФК в воде водных объектов

В экспериментах по изучению влияния ОЭДФК на органолептические свойства воды установлено, что ПКорг ОЭДФК составляет 5 мг/л (привкус), иона на порядок выше ПКорг ранее изученного образца реагента, что может быть связано с различиями в качественном и количественном составе примесей Учитывая, что антинакипины ОЭДФК могут производиться по различным технологиям, использование которых может привести к неоднородности примесного состава реагентов, для обеспечения благоприятных условий водопользования населения гигиенически значимой является наименьшая из экспериментально установленных величин ПКорг - 0,6 мг/л

Сопоставление максимальных недействующих концентраций ОЭДФК по санитарно-токсикологическому признаку вредности (0,8 мг/л) и установленных в исследованиях Дергачевой ТС (1982) пороговых концентраций по органо-лептическому (0,6 мг/л) и общесанитарному (1 мг/л) признакам вредности, позволяет сохранить предложенную ранее величину ПДК реагента (0,6 мг/л) Совпадение МНК и ПКорг дает основание изменить лимитирующий признак вредности на санитарно-токсикологический Оценка опасности ОЭДФК по комплексу критериев (ПКхр/ПКорг, значение ПКхр ВЬ50/ПДхр) свидетельствует, что реагент относится ко 2 классу опасности

Присутствующие в воде или вносимые в нее искусственно на различных стадиях водоподготовки химические вещества, воздействуют на организм человека не только при поступлении через желудочно-кишечный тракт, но ингаля-ционно и перкутанно при принятии душа В работах ряда авторов (Войтенко Г А и соавт, 1984, Синицына О О, Жолдакова 3 И, 2000, 2003) показано, что интенсивность токсического и биологического действия веществ различается в зависимости от путей воздействия Учитывая, что ОЭДФК является не летучим соединением (константа закона Генри Н < 2 107 атм м7моль) и не способно к межсредовому распределению, вероятность ингаляционного воздействия реагента ничтожно мала, и его вклад в суммарную токсичность вещества может не учитываться В связи с этим, для решения второй задачи были проведены ис-

следования, посвященные оценке различий в токсичности ОЭДФК только при энтеральном и транскутанном путях поступления

Установлено, что ОЭДФК в сублетапьных дозах обладает кожно-резорбтивным действием, приводящим к повышению активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови Пороговая доза однократного транскутанного действия составила 3100 мг/кг При однократном энтеральном поступлении в дозах, кратных ОЬ50 ОЭДФК вызывает выраженное снижение активности щелочной фосфатазы Реперные дозы и их нижние 95 % доверительные уровни, вызывающие изменения у 10 % животных, рассчитанные с использованием Различных статистических моделей и выбранные с учетом критериев «р» и А1С, составили 3 и 1,7 мг/кг при энтеральном поступлении ОЭДФК и 177 и 107 мг/кг при перкутанном воздействии (таблица 3)

Таблица 3 Реперные дозы (ВМО]0) и их нижние 95 %-ные доверительные уровни (ВМОЬю), вызывающие изменение активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови у 10 % животных при однократном энтеральном и транску-

Статистические модели Р А1С ВМБ,0 ВМОЬю

Энтеральный путь поступления

Квантал-квадратичная 0,0034 92,4 42 33,5

Логистик 0,012 89,3 22 16,3

Пробит 0,012 89,2 22 17

Лог-пробит (с огранчениями) 0,005 84,8 10,5 7,7

Квантал-линейная 0,015 83,6 7,5 5,7

Вейбулл (с ограничениями) 0,015 83,6 7,5 5,7

Лог-логистик 0,3 79,6 2,1 0,1

Лог-пробит 0,3 79,1 2,5 0,2

Вейбулл 0,5 78 1 0,02

Лог-логистик (с ограничениями) 0,4 77,7 3 1,7

Транскутанпый путь поступления

Квантал-квадратичная 0,004 90,0 1145 875,4

Логистик 0,012 87,8 914,4 671,3

Пробит 0,01 87,3 840 626,4

Лог-пробит (с огранчениями) 0,01 86,4 534 331

Вейбулл(с ограничениями) 0,06 81 283 196,1

Квантал-линейная 0,06 81 282,7 196,1

Вейбулл 0,61 77 107 21

Лог-логистик 0,7 76,5 116,1 28,1

Лог-пробит 0,77 76 122 35,2

Лог-логистик (с ограничениями) 0,57 75,4 177 107,2

Орально-кожный коэффициент относительной токсичности ОЭДФК составил 0,016, что свидетельствует о более чем 60-кратном превалировании эн-теральной токсичности над транскутанной Столь выраженное преобладание опасности перорапьного воздействия позволяет не учитывать различия в токсичности при комплексном поступлении ОЭДФК для обоснования ее ПДК в воде

В настоящее время утверждены нормативы в воде для 6 производных ОЭДФК Сопоставление гигиенических и токсикометрических параметров производных ОЭДФК (таблица 4) свидетельствует, что пороговые концентрации этих соединений по органолептическому признаку вредности (привкус) различаются не более чем в 10 раз, что, очевидно, обусловлено наличием посторонних примесей в их составе или выраженностью кислотных свойств реагентов и природой катионов Наименьшая величина ПКорг (0,6 мг/л) установлена для ОЭДФК и ее медьдиаммонийного комплекса

Производные ОЭДФК вызывают одинаковые изменения процессов биохимического потребления кислорода - стимуляцию Различия в их пороговых концентрациях по общесанитарному признаку вредности не превышают 3-х раз и укладываются в допустимую межлабораторную ошибку измерений

Имеющаяся в литературе информация о медьдиаммонийном, цинковом комплексах ОЭДФК, а также результаты собственных токсикологических исследований кислоты позволяют сделать вывод о совпадении токсических эффектов при их воздействии на организм - преимущественное влияние на электролитный обмен теплокровных животных

Пороговые и максимальные недействующие дозы хронического действия ОЭДФК и ее медьдиаммонийного комплекса составляют 0,4 и 0,04 мг/кг, соответственно Токсическое действие цинкового комплекса ОЭДФК в хроническом эксперименте не изучалось, ПД и МНД установлены по эмбриотоксиче-ским эффектам на уровне 2,5 и 0,25 мг/кг, соответственно, что укладывается в общие закономерности соотношения общетоксического и эмбриотоксического действия вещества

Нормативы других веществ установлены «по аналогии», либо методами прогноза на основании результатов подострых экспериментов, в которых изучались высокие дозы веществ (1/5, 1/25, 1/125 Б!^) Ни в одном из подострых экспериментов не использовались патогномоничные показатели биологического действия ОЭДФК - влияние на обмен кальция Этим и объясняются различия в дозах хронического действия, представленные в таблице 4

Таким образом, результаты проведенного сопоставления показывают, что механизм и характер токсического действия ОЭДФК и ее производных на организм единый, их основные гигиенические и токсикометрические параметры принципиально не различаются

Учитывая, что отсутствуют дифференцированные методы определения производных ОЭДФК в воде, существующий метод, основанный на измерении суммарной концентрации фосфатов, не позволяет дифференцировать лиганды и

Таблица 4 Сопоставление гигиенических и токсикологических параметров производных ОЭДФК

Соединение Параметры токсичности

ПКорг, мг/л ПКсан, мг/л мг/кг ПДхр, мг/кг Характер токсического действия МИД, мг/кг МНК, мг/л ПДК(ОДУ) (мг/л), лимитирующий признак вредности, класс опасности

ОЭДФК 0,6 (5,0*) (привкус) 1 2800 (1900*) 0,4* Влияние на секреторную функцию паращи-товидной железы, электролитный обмен, функцию почек 0 04* 0,8* 0,6 с -т, 2

Медьдиаммонийный комплекс ОЭДФК 0,6 (привкус) 1 2000 0,4 Влияние на электролитный обмен, ЦНС, функцию печени 0,04 0,8 0,6 с -т, 3

Цинковый комплекс ОЭДФК 5 (привкус) 5 9000 (ПД,„6р = 2,5) Влияние на электролитный обмен, функцию печени, эмбрио-токсическое действие (мн/и6р = 0,25) 5 5 с -т, 2

Натриевая соль цинкового комплекса ОЭДФК 6,0 (привкус) - 8800 - - 0,25 5 5 с -т, 3

1-Гидроксютилиден-дифосфонат тринатрия - 0,3 - - - - - (0 3) общ, 3

Окси этилидендифосфонат триаммония - 0,5 - - - - - (0,5) общ, 3

Оксиэтилиденднфосфонат калия - 03 - - - - - (0,3) общ, 4

* - данные собственных исследований "-" - сведения отсутствуют

катионы, а также исходя из принципа «единство норматива и метода его контроля» (Красовский Г Н, 1986), представляется целесообразным обоснование обобщенной ПДК для ОЭДФК и ее производных на уровне ПДК кислоты

В связи с этим, рекомендуется внести изменения в перечень ПДК веществ в воде и представить нормативы для оксиэтилидендифосфоновой кислоты медьдиаммонийный комплекс, оксиэтилидендифосфоновой кислоты цинковый комплекс, натриевая соль цинкового комплекса гидроксиэтили-дендифосфоновой кислоты, 1-гидроксиэтилидендифосфонат тринатрия, оксиэтилидендифосфоновой кислоты монокалиевая соль (оксиэтилидендифос-фонат калия), оксиэтилидендифосфоновой кислоты триаммонийная соль (ок-сиэтилидендифосфонат триаммония) в следующем виде ПДК - 0,6 мг/л (по ОЭДФК), лимитирующий признак вредности - санитарно-токсикологический, класс опасности - 2

Несмотря на разнообразие применяемых антинакипинов, возникали большие затруднения в борьбе с осадками фосфатов кальция В настоящее время эта проблема решается с помощью полимеров - диспергаторов, которые препятствуют отложению кристаллов фосфата кальция на стенках труб и оборудования Одним из них является синтетический полиэлектролит - поли-акрилат натрия Акумер 2200 Его токсичность и опасность до настоящего времени не изучена, ПДК в воде не обоснована

При сопоставлении пороговых величин реагента по органолептическим показателям (влияние на запах, привкус, водородный показатель, способность образовывать пену на поверхности воды), установленных в собственных экспериментах выявлено наибольшее влияние Акумера 2200 на привкус воды Этот показатель являлся лимитирующим для водных растворов поли-акрилатного диспергатора (ПКорг = 75 мг/л)

Проведенные исследования по изучению влияния Акумера 2200 на интенсивность процессов ВПК в воде водных объектов показали, что различия в биохимическом потреблении кислорода при различных уровнях содержания реагента не выходили за пределы ошибки метода измерения Отсутствовала дозовая зависимость Это свидетельствует о том, что диспергатор не оказывает влияния на процессы самоочищения водных объектов Таким образом, на основании проведенных исследований установлено, что пороговая концентрация по общесанитарному признаку вредности Акумера 2200 >10 мг/л

На следующем этапе изучалась опасность диспергатора в токсикологических экспериментах на лабораторных животных

В острых опытах реагент в дозах 8250, 5500, 4125 и 2250 мг/кг не вызывал гибель лабораторных животных Эти данные свидетельствуют, что Акумер 2200 является малоопасным соединением и относится к 4 классу токсичности по смертельным эффектам (ОЬ50» 8250 мг/кг), что согласуется с данными Вейцер Ю И, Минц Д М (1984), Тульской ЕА (2004) о низкой острой токсичности полимерных соединений

В подостром 30-ти суточном эксперименте, доза 5 мг/кг на 5-е сутки воздействия приводила к увеличению способности ЦНС суммировать подпо-роговые импульсы, что выражалось в уменьшении величин СПП На 30-е сутки повышалась вертикальная активность животных

При воздействии реагента в дозах 5 и 1 мг/кг, увеличивалось число ворсин в 12-перстной и подвздошной кишках крыс с нарушенной щеточной каймой, однако, в последней из-за большой вариабельности значений показателя эти изменения не были достоверными Некоторые участки подслизистой кишечника при воздействии реагента в дозе 5 мг/кг были обнажены В результате увеличения числа ворсин со слабым функционированием бокаловидных клеток снижалось слизеобразование, кроме того, увеличивалось фиб-розирование и клеточное инфильтрирование подслизистой

Все отмеченные изменения, согласно исследованиям Жолдаковой 3 И, Беляевой Н Н и соавт (2002), Тульской Е А (2004), проведенным при изучении полиэлектролитов из других структурных классов, приводят к снижению барьерной функции кишечного эпителия, что способствует усилению всасывания полимера и проявлению его резорбтивного токсического действия К этому может присоединиться нарушение всасывания (альтерация всасывающих клеток) пищевых продуктов в ЖКТ, что также может усилить токсический эффект

Интоксикация реагентом в дозах 5 и 1 мг/кг, приводила к увеличению гемодинамических сдвигов в печени по сравнению с контролем, при этом возрастал, как процент животных с гемодинамическими нарушениями, так и интенсивность этих изменений

Введение дозы 5 мг/кг способствовало достоверному увеличению поврежденных гепатоцитов, индекса их альтерации на 7,8 % больше, чем у контрольных крыс В этой же подопытной группе происходило снижение числа нормальных гепатоцитов, подтверждающееся достоверным уменьшением доли паренхимы и 4-х кратным увеличением числа некротических фокусов В паренхиме достоверно повышалось число инфильтратов и гранулем

В желудке ни в одной из изученных групп животных, получавших вещество, не отмечено достоверных изменений структурно-функциональных показателей

В целом, результаты проведенной морфофункциональной оценки воздействия Акумер 2200 свидетельствуют о повреждающем действии реагента в дозах 5 и 1 мг/кг на различные отделы кишечника и печень

Таким образом, диспергатор Акумер 2200 в дозе 5 мг/кг способствовал увеличению возбудимости ЦНС, вызывал выраженное структурно-функциональное изменение в 12-перстной кишке и печени, и менее выраженное в подвздошной кишке, что позволяет рассматривать эту дозу как действующую в подостром эксперименте Незначительные морфо-функциональные изменения в 12-перстной кишке и печени в результате поступления реагента в дозе 1 мг/кг свидетельствует о пороговом уровне воздействия МНД реагента составила 0,2 мг/кг Акумер 2200 обладает высоко-

выраженной функциональной кумуляцией (2 класс опасности) - соотношение ЛД5о/ПД„эк равно 8250

В хроническом эксперименте дополнительно оценивали избирательную токсичность диспергатора по следующим показателям время свертывания крови, содержание кальция и фосфора в сыворотке крови, содержание кальция в моче, активность каталазы, АЛТ, ACT в крови

Результаты 6-ти месячного эксперимента с введением 1, 0,2 и 0,04 мг/кг полиакрилата натрия показали достаточно выраженную дозовую зависимость в действии диспергатора на функциональное состояние ЦНС, вызывавшее повышение возбудимости животных При этом направленность изменений совпадала с результатами подострого эксперимента

Через 3 месяца опыта, у животных двух групп, получавших высшие дозы, увеличивалось содержание эритроцитов (на 25,6 % и 26,2 % по сравнению с контролем, соответственно) и повышался уровень гематокрита (р<0,05)

Возрастание уровня гематокрита свидетельствует о том, что увеличение концентрации кровяных телец было связано с уменьшением объема плазмы крови, приводящим к ускорению ее свертывания Диагностически значимое изменение этого параметра происходило при воздействии препарата в дозах 1 и 0,2 мг/кг, начиная с 4 месяца вплоть до окончания опыта - с 2,5 - 3 минут (контроль) до 1,25 минут (1 мг/кг) и 1,7 минут (0,2 мг/кг) (таблица 5)

Таблица 5 Время свертывания (минуты) крови белых крыс при воздействии полиакрилата натрия в хроническом эксперименте

Доза, мг/кг Время наблюдения, сутки

120 150 180

Контроль 2,85 ± 0,48 3,12 ±0,27 2,5 ± 0,034

1 1,83 ± 0,95* р < 0,05 1,85 ± 0,17* р < 0,01 1,24 ± 0,075" р < 0,001

0,2 1,87 ±0,33* р < 0,01 2,26 ±0,16* р < 0,05 1,73 ± 0,17* _р < 0,01

0,04 2,56 ±0,75 р > 0,05 2,65 ±0,15 р > 0,05 2,23 ± 0,09 р > 0,05

Примечание «*» - достоверно значимые отличия от контроля по критерию Манн-Уитни

Ускорение свертываемости крови может быть обусловлено также нарушением функции печени, клетки паренхимы которой, синтезируют факторы, участвующие в свертывании крови (протромбин, факторы V, VII, VIII, IX, X, антитромбины, профибринолизин) Дальнейшие биохимические исследования подтвердили факт патологических изменений в печени

При поступлении полиакрилата натрия в дозе 1 мг/кг отмечались изменения активности АЛТ, ACT и каталазы в сыворотке крови, направленность которых зависела от продолжительности воздействия реагента (рис 3)

сутки эксперимента каталаза АЛТ ~ ir ACT

Рис.3. Динамика активности каталазы, АЛТ и ACT в сыворотке крови у животных, подвергавшихся воздействию полиакрилата натрия в дозе 1 мг/кг в условиях хронического эксперимента

Так, на ранней стадии развития эффекта (15 и 30 сутки) происходила индукция каталазы (р<0,05), которая может свидетельствовать об адаптационной активации системы антиперекисной защиты организма, являющейся, как правило, реакцией на увеличение перекисного окисления липидов. Подтверждением мембраноповреждающего действия активных форм кислорода служит индукция АЛТ и ACT в сыворотке крови (р<0,01), произошедшая в эти же сроки, очевидно, за счет разрушения гепатоцитов.

Свидетельством срыва адаптационных механизмов (стадия первичной декомпенсации) являлось уменьшение активности каталазы (р<0,01) на 2 месяце опыта (рис. 3). Накопление активных форм кислорода в тканях организма привело к нарушению синтезирующей функции печени, проявившемуся в снижении активности АЛТ на 90 и 150 сутки эксперимента (р<0,001), а также ACT на 120 сутки (р<0,05).

При воздействии максимальной дозы реагента к концу опыта вновь было отмечено достоверное повышение активности каталазы (р<0,05), сопровождавшееся активацией ACT (рис. 3), что свидетельствует о напряжении компенсаторных механизмов и может служить признаком вредного действия вещества.

Доза диспергатора 0,2 мг/кг не вызывала изменений в антиперекисной защите организма животных, однако, волнообразная динамика активности

трансаминаз, несмотря на менее выраженные отклонения от контроля (р<0,05), также свидетельствовала о гепатотоксическом действии реагента при поступлении и в этой дозе

Полученные результаты изучения активности печеночных ферментов сопоставимы с изменениями морфофункциональных показателей в подост-ром эксперименте и подтверждают действие полиакрилата натрия на клеточную проницаемость гепатоцитов подопытных животных

Влияние реагента на электролитный баланс проявлялось в уменьшении выведения кальция с мочой у животных, которые получали дозы 1 и 0,2 мг/кг и накопление его в сыворотке крови у животных в дозе 1 мг/кг на 60 сутки (р <0,01)

Анализ зависимости «доза-время-эффект» позволил установить, что Акумер 2200 при внутрижелудочном введении в дозе 1 мг/кг, начиная с 15-х суток эксперимента, вызывал нарушения большинства из изученных показателей, отражающих состояние ЦНС, печени, гемопоэза, антиперекисной защиты организма, электролитного обмена Наибольшее количество измененных показателей, которые были оценены как диагностически значимые, выявлено на 90 сутки опыта В таких тестах, как вертикальная активность, время свертывания крови, активность каталазы, AJ1T, ACT, статистически достоверные изменения в максимальной дозе сохранялись до конца эксперимента Все это в совокупности позволяет рассматривать дозу полиакрилата натрия 1 мг/кг как действующую в хроническом эксперименте

При поступлении реагента в дозе 0,2 мг/кг число измененных показателей, степень выраженности отклонений от контроля были меньшими, что в сочетании с отсутствием гонадотоксического эффекта позволяет считать эту дозу пороговой хронического эксперимента

Доза полиакрилата натрия 0,04 мг/кг, не приведшая к изменениям ни одного из изученных показателей, является максимальной недействующей, а максимальная недействующая концентрация составляет 0,8 мг/л.

Соотношение ОЬ50/ПДхр = 41250 свидетельствует, что Акумер 2200 обладает выраженными кумулятивными свойствами

Таким образом, полиакрилатный диспергатор Акумер 2200 при длительном поступлении в организм за счет активации процессов перекисного окисления липидов оказывает повреждающее действие на печень и различные отделы желудочно-кишечного тракта, способствует нарушению электролитного обмена и функционального состояния ЦНС

Комплекс гигиенических исследований, включающих обоснование пороговых концентраций по органолептическому (75 мг/л) и общесанитарному (больше 10 мг/л) признакам вредности, а также максимальной недействующей концентрации по санитарно-токсикологическому признаку вредности (0,8 мг/л) с учетом интегральной и избирательной токсичности служит основанием для установления ПДК полиакрилата натрия в воде на уровне 0,8

мг/л, лимитирующий признак вредности - санитарно-токсикологический, класс опасности - 3

При определении безопасных условий применения ОЭДФК и ее производных, а так же полиакрилатного диспергатора в качестве средств, используемых в системах горячего водоснабжения, в соответствии с рекомендациями МУ 2 1 4 783-99, учитывалось соотношение между безопасными и рабочими концентрациями реагентов

Согласно технологическим регламентам на применение фосфонатов в качестве ингибиторов солеотложения, рабочие концентрации ОЭДФК составляют 0,5 - 0,6 мг/л, цинкового комплекса ОЭДФК - 5 мг/л Эти рабочие дозы установлены ранее до обоснования нами второго класса опасности ОЭДФК и ее производных, а также единой ПДК для них на уровне 0,6 мг/л (лимитирующий признак вредности - санитарно-токсикологический)

При решении вопроса о возможности применения фосфонатов в открытых системах горячего водоснабжения учитывались следующие обстоятельства Максимальная недействующая доза на порядок ниже пороговой Максимальная недействующая концентрация составляет 0,8 мг/л Пороговая концентрация по органолептическому признаку вредности несколько ниже (0,6 мг/л), поэтому ПДК установлена на уровне 0,6 мг/л

В связи с этим, несмотря на то, что вещество отнесено ко 2 классу опасности, по нашему мнению, допустимо разрешить применение фосфонатов для борьбы с солеотложением в открытых системах горячего водоснабжения, но при условии, что максимальная рабочая доза реагентов не должна превышать величину ПДК - 0,6 мг/л по ОЭДФК

В закрытых системах горячего водоснабжения, а также в системах оборотного водоснабжения ОЭДФК и ее производные могут использоваться в технологически необходимых концентрациях с соблюдением ПДК реагентов в этих водах в случае их сброса в водные объекты

В соответствии с технологическим регламентом рабочие концентрации полиакрилата натрия составляют 0,2 - 2 мг/л в зависимости от состава воды Как и в случае с фосфонатами, в открытых системах горячего водоснабжения полиакрилатный диспергатор допустимо применять в концентрациях, не превышающих ПДК - 0,8 мг/л Единственным ограничением применения реагента в закрытых системах горячего водоснабжения, а также в системах оборотного водоснабжения является необходимость соблюдения ПДК в воде при сбросе их в водные объекты

выводы

1 Критическим эффектом воздействия ОЭДФК, независимо от возраста экспериментальных животных, является нарушение кальциевого обмена, развивающееся на начальных стадиях интоксикации и обусловленное снижением секреторной функции паращитовидной железы Направленность отклонений показателей минерального обмена у неполовозрелых животных носит дозо-зависимый характер в высоких дозах - повышение, в меньших — снижение уровня кальция в крови При воздействии на организм ювенильного возраста ОЭДФК вызывает снижение уровня кальция в крови у 10% животных с 95%-степенью вероятности в 5 раз меньших дозах (ВМОЬю=0,036 мг/кг), чем при интоксикации половозрелых особей (ВМБЬ10=0,17 мг/кг)

2 Пороговая доза ОЭДФК, установленная по комплексу изменений показателей интегральной и избирательной токсичности реагента (уровень кальция в крови и моче, активность щелочной фосфатазы, морфо-функциональные показатели паращитовидной железы), с учетом возрастных особенностей животных составляет 0,4 мг/кг, максимальная недействующая доза - 0,04 мг/кг

3 Сопоставление реперных доз однократного действия ОЭДФК, вызывающих изменения активности щелочной фосфатазы в крови у 10% животных (ВМЭЬю), при разных путях поступления свидетельствует о более чем 60-кратном превалировании энтеральной токсичности вещества (ВМВЬШ = 1,7 мг/кг) над транскутанной (ВМБЬю= 107,2 мг/кг) - орально-кожный коэффициент относительной токсичности (К0/к) составляет 0,016 Столь выраженное преобладание опасности перорального воздействия позволяет не учитывать различия в токсичности при комплексном поступлении ОЭДФК для обоснования ее ПДК в воде

4 Обобщение результатов собственных исследований и данных литературы показало, что механизм и характер токсического действия ОЭДФК и ее производных (медьаммонийного и цинкового, в т ч натриевой соли, комплексов, монокалиевой, тринатриевой и триаммонийной соли) на организм единые - преимущественное влияние на минеральный обмен Различия в пороговых концентрациях по органолептическому (6 - 0,6 мг/л) и общесанитарному (0,3 - 1 мг/л) признакам вредности незначительны Учитывая отсутствие дифференцированных методов определения производных ОЭДФК в воде, обоснована единая ПДК ОЭДФК и ее производных на уровне 0,6 мг/л (по ОЭДФК), лимитирующий признак вредности - санитарно-токсикологический, класс опасности - 2

5 Полиакрилат натрия при длительном поступлении в организм в результате снижения барьерной роли кишечного эпителия и усиления всасывания полимера приводит к активации процессов перекисного окисления липи-дов, реализующейся, в первую очередь, в повреждающем действии на печень Кроме того, диспергатор оказывает негативное влияние на минеральный обмен и функциональное состояние ЦНС Пороговая доза полиакрилата

натрия при длительном поступлении в организм составляет 0,2 мг/кг, вещество обладает выраженной способностью к функциональной кумуляции

6 Комплекс гигиенических исследований, включающих обоснование пороговых концентраций по органолептическому (75 мг/л) и общесанитарному (>10 мг/л) признакам вредности, а также максимальной недействующей концентрации по санитарно-токсикологическому признаку вредности (0,8 мг/л), служит основанием для установления ПДК полиакрилата натрия в воде на уровне 0,8 мг/л, лимитирующий признак вредности - санитарно-токсикологический, класс опасности - 3

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Жолдакова 3 И , Карамзин К Б , Тульская Е А , Беляева Н Н Новые данные о токсичности и опасности оксиэтилидендифосфоновой кислоты, используемой для умягчения воды в системах централизованного водоснабжения// Материалы 1-й Всероссийской научной конференции с международным участием «Влияние загрязнения окружающей среды на здоровье человека» (9-11 декабря 2002 г, Новосибирск), Новосибирск, 2002 -С 214-215

2 Жолдакова ЗИ, Карамзин К Б. Тульская ЕА, Синицына ОО, Беляева ПН, Харчевникова Н В , и др Новые сведения о токсичности и опасности химических и биологических веществ оксиэтилидендифосфоновая кислота (ОЭДФК) // Токсикологический вестник, 2003 - №1 -С 48-49

3 Карамзин К Б , Тульская Е А Особенности изучения токсичности и опасности оксиэтилидендифосфоновой кислоты, используемой для умягчения воды в системах централизованного водоснабжения, с учетом ее фармакологических свойств // Тезисы докладов научной конференции «Теоретические основы и практические решения проблем санитарной охраны атмосферного воздуха» (Под редакцией академика РАМН, профессора ЮА Рахманина), Москва, 26-27 сентября 2003 г-М, 2003 -С 325-327

4 Тульская Е А , Карамзин К Б Гигиеническая оценка возможности использования полиакрилатного диспергатора для умягчения воды в системах централизованного водоснабжения // Тезисы докладов научной конференции «Теоретические основы и практические решения проблем санитарной охраны атмосферного воздуха» (Под редакцией академика РАМН, профессора Ю А Рахманина), Москва, 26 - 27 сентября 2003 г - М 2003 -С 356-358

5 Карамзин К Б Сравнительная оценка кожно-резорбтивного и энтерального действия антинакипинов// Материалы Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Окружающая среда и здоровье» (19-22 мая 2005 г, Суздаль) - Суздаль, 2005 -С 448-450

6 Синицына ОО, Жолдакова ЗИ, Карамзин К Б . Тульская ЕА Обоснование обобщенной предельно допустимой концентрации оксиэтилидендифосфоновой кислоты и ее производных в воде// «ЭКВАТЭК-2006» Сборник докладов 7-го Международного конгресса «Вода экология и технология», Москва, 30 мая - 2 июня 2006 г - Часть 11 -М ,2006 - С 939

7 Жолдакова ЗИ, Синицына ОО, Карамзин К Б . Тульская ЕА, Безяева НН Обоснование предельно допустимой концентрации полиакрилатного диспергатора с молекулярной массой 2200 в воде // Токсикологический Вестннк, 2006 - №6 - С 19-24

Список используемых сокращений

AJIT - аланинаминотрансфераза

ACT - аспартатаминотрансфераза

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

МНД - максимальная недействующая доза

МНК- максимальная недействующая концентрация

ОДУ - ориентировочный допустимый уровень

ОЭДФК - оксиэтилидендифосфоновая кислота

ПДхр, (ПКхр)" пороговая доза (концентрация) хронического опыта

ПДК - предельно допустимая концентрация вещества в воде

ПКорг - пороговая концентрация по органолептическому признаку вредности

ПКсан, - пороговая концентрация по влиянию на процессы самоочищения

водных объектов ЦНС - центральная нервная система AIC - информационный критерий Акаика BMD - реперная доза

BMDLio - нижний 95%-ный доверительный уровень реперной дозы (концентрации), вызывающей изменения у 10% животных DL50 - среднесмертельная доза вещества

Заказ № 187/11/07 Подписано в печать 22 11 2007 Тираж 100 экз Уел пл 1,5

ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 ушм с/г ги , е-тсп1 т/о@с/г ги

Проблема обеспечения безопасных условий водопользования населения на современном этапе сохраняет высокую актуальность в связи с тем, что спектр химических соединений, дополнительно вносимых в воду с различными целями, продолжает расширяться. Так, ранее в качестве реагентов для предотвращения коррозии и умягчения воды систем горячего водоснабжения допускалось применение неорганических и органических кислот силикатов, комплексонатов органических кислот. Наибольшее распространение получили различные производные оксиэтилидендифосфоновой кислоты [83]. Безопасные уровни их содержания в воде были обоснованы более 20 лет назад [32,47, 30, 50].

За это время методология нормирования веществ в воде непрерывно совершенствовалась, были разработаны новые критерии опасности и методы оценки безопасности реагентов, применяемых в водоснабжении [18]. В последние годы появились современные данные о токсичности фосфонатных комплексонатов. В частности, установлено, что хелатные соединения в зависимости от концентрации и возраста животных и человека вызывают как полезное, так и вредное изменение кальциевого обмена [104, 156, 124]. Эти особенности не были учтены при обосновании их нормативов и гигиенических рекомендаций к использованию. Кроме того, не учитывались особенностей и возможностей метода определения фосфонатов в воде.

Спектр реагентов для умягчения воды продолжает расширяться. В последние годы для борьбы с осадками фосфатов кальция, образующихся в результате применения фосфонатов, предложены новые реагенты -диспергаторы, обеспечивающие образование тонкодисперсной системы, которая уносится потоком жидкости. Большинство известных диспергаторов представляют собой полиакрилатные полиэлектролиты. Их токсичность и опасность не изучены, их нормативы в воде не установлены.

Учитывая особенности использования населением горячей воды для хозяйственно-бытовых целей - в первую очередь, для приёма душа или ванны, содержащиеся в ней химические соединения, могут поступать в организм человека не только энтерально, но и через кожу [52]. При этом, как показано в работах Войтенко Г.А. и соавт. [14], Синицыной О.О. и соавт. [152, 87, 35], степень выраженности токсического действия веществ при разных путях поступления может различаться. Вместе с тем, сравнительная токсичность реагентов, применяемых для умягчения воды, в частности фосфонатов, не изучена.

В связи с вышеизложенным, цель работы заключалась в гигиенической оценке токсичности и опасности реагентов, применяемых в системах горячего водоснабжения, с учетом современных гигиенических критериев.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. В координатах доза-время-эффект установить степень воздействия оксиэтилидендифосфоновой кислоты (ОЭДФК) на минеральный обмен в зависимости от возраста экспериментальных животных.

2. Оценить кожно-резорбтивное действие и сравнить токсичность ОЭДФК при энтеральном и транскутанном поступлении в организм.

3. С учётом принципа «единство норматива и метода контроля» дать научное обоснование обобщенной ПДК ОЭДФК и её производных в воде.

4. Изучить токсичность и опасность полиакрилата натрия и обосновать рекомендации к безопасным условиям его применения в системах горячего водоснабжения.

Научная новизна работы.

Впервые установлена количественная зависимость критического эффекта токсического действия ОЭДФК - снижение уровня кальция в крови от возраста экспериментальных животных.

Показано, что нарушение кальциевого обмена в крови и моче при энтеральном поступлении ОЭДФК связано со снижением фильтрационной способности почечных канальцев, вызванным секреторной дисфункцией паращитовидной железы.

На примере ОЭДФК показана правомерность использования зависимости «доза - ответ» по изменению реперных доз (ВМОЬ10) для оценки сравнительной токсичности веществ при энтеральном и транскутанном поступлении в организм.

Обоснована необходимость пересмотра класса опасности ОЭДФК в воде, а также в обосновании единой ПДК её производных с учётом принципа «единство норматива и метода контроля».

Показано, что особенностью биологического действия полиакрилата натрия является влияние на электролитный обмен, функциональное состояние печени, различных отделов желудочно-кишечного тракта и центральной нервной системы.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Изменение класса опасности ОЭДФК в связи с выраженным влиянием на обмен кальция животных ювенильного возраста.

2. Различия в характере и интенсивности резорбтивного действия ОЭДФК при энтеральном и транскутанном поступлении в организм.

3. Характеристика токсичности и опасности полиакрилата натрия.

4. Возможности и ограничения применения ОЭДФК и её производных, а также полиакрилата натрия в системах горячего водоснабжения.

Практическая значимость. Научно обоснованы пересмотр класса опасности ОЭДФК, а также единая ПДК для шести её производных в воде (справка о внедрении № 3/87 - 05 от 23.12.05 г.). Дано научное обоснование ПДК полиакрилата натрия в воде (справка о внедрении № 3/49-04 от 23.11.04 г.).

Обоснованы безопасные условия применения фосфонатов и нолиакрилатного диспергатора для борьбы с солеотложением в системах горячего водоснабжения.

Материалы диссертационной работы использованы при подготовке проекта Федерального закона - специального технического регламента «О безопасности водных ресурсов водных объектов в местах водопользования и водоотведения питьевой воды, а также процессов водоснабжения», проекта новой редакции Методических указаний «Санитарно-эпидемиологическая оценка материалов, реагентов, оборудования, технологий, используемых в системах водоснабжения».

Работа выполнена в лаборатории эколого-гигиеиической оценки и прогнозирования токсичности веществ в рамках плановых тем ГУ НИИ ЭЧ и ГОС им. А.Н. Сысина РАМН: «Разработать системы методов обоснования и верификации эколого-гигиенических нормативов химических веществ в окружающей среде на основе компьютерного моделирования и экспериментальных исследований» № г/р 01200303903 и «Совершенствование системы прогноза и критериев санитарно-эпидемиолгической безопасности химических веществ в зависимости от назначения и условий применения» № г/р 01200603332.

Апробация материалов диссертации. Результаты исследований но теме диссертации доложены и обсуждены на 1-й Всероссийской научной конференции с международным участием «Влияние загрязнения окружающей среды на здоровье человека». (Новосибирск 2002 г.), научной конференции молодых ученых, посвященной 100-летию со дня рождения академика В.А.Рязанова (Москва, 2003), всероссийской научно-практической конференции молодых учёных и специалистов «Окружающая среда и здоровье» (Суздаль, 2005), VII Международном конгрессе «Вода: экология и технология» (Москва, 2006), Апробационной комиссии ГУ НИИ ЭЧ и ГОС им. А.Н. Сысина РАМН (Москва, 2007).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

ВЫВОДЫ.

1. Критическим эффектом воздействия ОЭДФК, независимо от возраста экспериментальных животных, является нарушение кальциевого обмена, развивающееся на начальных стадиях интоксикации и обусловленное снижением секреторной функции паращитовидной железы. Направленность отклонений показателей минерального обмена у неполовозрелых животных носит дозо-зависимый характер: в высоких дозах - повышение, в меньших - снижение уровня кальция в крови. При воздействии па организм ювенильного возраста ОЭДФК вызывает снижение уровня кальция в крови у 10% животных с 95%-степенью вероятности в 5 раз меньших дозах (ВМОЬю=0,036 мг/кг), чем при интоксикации половозрелых особей (ВМОЬю=0,17 мг/кг).

2. Пороговая доза ОЭДФК, установленная по комплексу изменений показателей интегральной и избирательной токсичности реагента (уровень кальция в крови и моче, активность щелочной фосфатазы, морфо-функциональные показатели паращитовидной железы), с учетом возрастных особенностей животных составляет 0,4 мг/кг, максимальная недействующая доза - 0,04 мг/кг.

3. Сопоставление реперных доз однократного действия ОЭДФК, вызывающих изменения активности щелочной фосфатазы в крови у 10% животных (ВМОЬ10), при разных путях поступления свидетельствует о более чем 60-кратном превалировании энтеральной токсичности вещества (ВМОЬ]0= 1,7 мг/кг) над транскутанной (ВМОЬю= 107,2 мг/кг) - орально-кожный коэффициент относительной токсичности (К0/к) составляет 0,016. Столь выраженное преобладание опасности перорального воздействия позволяет не учитывать различия в токсичности при комплексном поступлении ОЭДФК для обоснования ее ПДК в воде.

4. Обобщение результатов собственных исследований и данных литературы показало, что механизм и характер токсического действия ОЭДФК и ее производных (медьаммонийного и цинкового, в т.ч. натриевой соли, комплексов, монокалиевой, тринатриевой и триаммонийной соли) на организм единые - преимущественное влияние на минеральный обмен. Различия в пороговых концентрациях по органолептическому (6 - 0,6 мг/л) и общесанитарному (0,3 - 1 мг/л) признакам вредности незначительны. Учитывая отсутствие дифференцированных методов определения производных ОЭДФК в воде, обоснована единая ПДК ОЭДФК и ее производных на уровне 0,6 мг/л (по ОЭДФК), лимитирующий признак вредности - санитарпо-токсикологический, класс опасности - 2.

5. Полиакрилат натрия при длительном поступлении в организм в результате снижения барьерной роли кишечного эпителия и усиления всасывания полимера приводит к активации процессов перекисного окисления липидов, реализующейся, в первую очередь, в повреждающем действии на печень. Кроме того, диспергатор оказывает негативное влияние на минеральный обмен и функциональное состояние ЦНС. Пороговая доза полиакрилата натрия при длительном поступлении в организм составляет 0,2 мг/кг, вещество обладает выраженной способностью к функциональной кумуляции.

6. Комплекс гигиенических исследований, включающих обоснование пороговых концентраций по органолептическому (75 мг/л) и общесанитарному (>10 мг/л) признакам вредности, а также максимальной недйствующей концентрации по санитарно-токсикологическому признаку вредности (0,8 мг/л), служит основанием для установления ПДК полиакрилата натрия в воде на уровне 0,8 мг/л, лимитирующий признак вредности - санитарно-токсикологический, класс опасности - 3.