Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Сравнительная оценка нейропротекторных эффектов фармакологических препаратов при черепно-мозговой травме

Актуальность проблемы. Травмы мозга относятся к категории наиболее тяжелых заболеваний» что делает данную проблему особенно важной для современной медицины- Среди больных с последствиями перенесенных травм мозга подавляющее большинство составляют липа, имеющие медицинские, социальные и экономические проблемы- При достаточно высокой продолжительности жизни таких пациентов исходы лечения остаются неудовлетворительными и 4070% больных имеют стойкие неврологические нарушения [40, 121, 57, 256]

В последние годы предложено много схем медикаментозного лечения и имеются отдельные успехи в терапии острых поражений нервной системы, Однако, до настоящего времени при травмах мозга не выработано эффективной стратегии фармакотерапии, способствующей восстановлению когнитивных, регулирующих и двигательных функций. Трудности в решении этой задачи связаны с многообразием патогенетических факторов, приводящих к развитию гипоксии, ишемии, прогрессирующего отека мозга, грубых нарушений обмена нейромеднаторов, лнпопероксидацни, ионного гомеостаза и др. процессов (43, 63]. Изучение патогенеза посттравматнчсского неврологического дефицита выявило определяющее значение вторичных повреждений мозга (ВПМ), обусловленных ишемией, гипоксией и судорожными явлениями- Эпизоды ишемии и гипоксии часто возникают на протяжении острого и промежуточного периода заболевания, вызывая новые нейрональные повреждения» неблагоприятно влияющие на исход. Поэтому защита сохранившихся нейронов от гибели путем вмешательства в тгн патогенетические процессы рассматриваете!! как основное стратегическое направление нейролротскторной терапии травматической болезни мозга [41,79],

В остром периоде травмы с целью блокирования аутодеструктивных процессов применяют нейропротекторы с нейрометаболнческнм, вазоактквным, противовоспалительным н антиконвульсивным действием. В настоящее время арсенал нейропротекторных средств включает актваторы К- каналов, блокато-ры Ма-ваиалов, хслаторы внутриклеточного кальция, модуляторы ГЛМКа- рецепторов, антагонисты КМОА-рецепторов, позитивные модуляторы АМРА-рецепторов, антиокенданты н гормоны [28, 63, 31,64]. По мнению большинства специалистов [121,57,42, 43, 41] нет убедительных доказательств, что нейро-мро гекторы с тем или иным механизмом действия улучшают неврологические исходы у пострадавших с травмой мозга. В настоящее время эти средства, за редким исключением (барбитураты, антнконяульсанты и ваэоактивные средства), не входят в стандарты лечения больных. Следовательно, актуальной задачей является поиск новых средств и новых подходов к нейронротекторной терапии травмы мозга.

Учнтыввя гетерогенность патогенеза ВПМ. маловероятно, чтобы воздействие на один нз многих патофизиологических факторов может эффективно повлиять на течение этого заболевания, Очевидно, наиболее перспективно проводить поиск среди лекарственных препаратов, обладающих многофакторным действием на патогенез травмы мозга. Фундаментальным положением новой терапевтической стратегии лечения острой травмы мозга может быть лекарственная активация компенсаторных, саногенетических реакций. Отсюда актуален поиск лекарственных средств, стимулирующих выработку компенсаторных реакций, обеспечивающих процессы саногсиеза травмы мозга,

В этом плане могут быть перспективны препараты, положительно влияющие на компенсаторные механизмы восстановления ионного гомеостаза, оборота медиаторов в нейронах и гемодинамики мозга, а также на выработку и запоминание адаптивных реакций. Известно, что антиокенданты, аиткгнпоксаи-ты, вазоднлататоры, позитивные модуляторы ГАМКа- рецепторов и АМРА- рецепторов могут имитировать действие эндогенных регуляторов саногеиетиче-еккх механизмов и оказывают защитный эффект при ишемии мозга [27, 49, 59, 50, 60, 64, 130, 143. 246]. Настоящее исследование посвящено изучению спектра и силы нейропротекторного н антиамнеетического денстния ГАМКсргических препаратов, тиреоидных гормонов, ноотропов, антнгипоксантов, антноксидаитов и церебральных вазодилататоров в посттравмати ческнй период. Это позволит обосновать новую стратегию нейропротекторной терапии на основе отбора препаратов с многофакторным действием на механизмы патогенеза и саногенеза травматической болезни мозга.

Работа выполнена в рамках программы МЗ РФ и плановой темы НИР ЧГМА "Разработка новых средств и технологий лечения последствий агрессивных воздействий на мозг" (номер гос. регистрации 01,200.1.16719),

Цен, работы: изыскание и изучение особенностей действия лекарственных средств, обладающих нейропротекторной активностью для повышения эффективности и безопасности лечения травматической болезни мозга.

Основные залечи исследования:

I.Оценить влияние травмы мозга на динамику устойчивости центральной нервной системы к глобальной ишемии, гипоксии с гэшеркапнией, судорогам и динамику восстановления обучения н запоминания адаптивных реакций.

2.Изучить нейропротекторную активность позитивных модуляторов ГЛМК-рецепторов, церебральных вазодилататоров, нейрометаболическнх средств , антиоксидактов и гормонов щитовидной железы при глобальной ишемии мозга, судорогах н гипоксии с гиперкапнией

3.Изучить влияние препаратов с нейропротекторной активностью на выработку адаптивных реакции в посттравмати чеекий период.

4.Изучить влияние препаратов с нейропротекторной активностью на отсроченное воспроизведение адаптивных реакций в ноеттравматичеекий период.

5.Исследовать влияние препаратов на приобретение и сохранение компенсаторных метаболических реакций после травмы мозга.

6.Исследовать влияние некоторых средств с нейропротекторной активностью на различные формы памяти, вербальное н сенсомоторное обучение у пациентов.

Научная понт на

Для исследования нейропротекторного действия препаратов применен комплекс методов, позволивший впервые выявить спектр и эффективность их влияния на основные механизмы вторичного повреждения мозга - ишемию, гипоксию, судорожные явления, когнитивные и амнестнческмс расстройства в острый посправматнчсскнй период, что позволило обосновать нх потенциально терапевтическое значение в лечении травматической болезни мозга.

Впервые установлено, что в первые сутки посттравматнческого периода наблюдается мобилизация эндогенных протекторных механизмов, повышающих устойчивость к полной ишемии головного мозга, гипоксии с лшеркапнней и судорогам, т,е. к основным факторам вторичного повреждения мозга. Начиная с третьих суток, наблюдается снижение выносливости к глобальной ишемии головного мозга, с шестых суток к гипоксии, а с десятых суток уменьшается устойчивость травмированного мозга к судорогам. В течение первых 15 суток после травмы мозга отмечается угнетение когнитивных н мнестнческих функций, что выражается в замедленны скорости усвоения новой информации, в затруднении фиксации н военронзведення адаптивных ответов, в том числе устойчивой компенсаторной антипнюкснческой реакции.

Впервые установлено, что а посггравматнческнй период: — ГАМК- позитивные средства зопиклон, мезапам, ацедипрол, баклофен и ингибиторы АПФ экалапрнл, фозннопрнл проявляют значительную антнишемнческую активность, увеличивая на 94-233% устойчивость моли к полной ишемии («ловкого моли. Антагонисты ионов кальция магния сульфат, панвигин, нимодипнн, нейрометаболнческис средства НООГЯЮтнл, беглнмин и препарат сравнения кавнитон обладают умеренным антнишсмнчсским действием;

ГАМК-позитивные средства эопнклон, ацеднпрол Ингибиторы АПФ знала-прил. фознноприл. нейрометаболнки изонитрозин, беглнмин, значительно повышают вынослнвоегь к гипоксии, не уступая эффекту препарата сравнения ГОМК;

ГАМК-познтнвиые средства зопиклон, апедипрол оказывают высокое проти-восудорожное действие, пан ангин, кавинтон. баклофен и антагонист ионов кальция магния сульфат - умеренное; скорость выработки адаптивных ответов полностью восстанавливают ГАМКпозитнвные средства зопиклон. ацедипрол, ингибиторы АИФ эналапрнл, фо-зинопрнл, нейрометаболикн беглнмин, нооглютил и нзоннтрознн. Мрнобрс-теине компенсаторной актнгнпокснчсской реакции стимулируют нейрометаболикн беглнмин, нзоннтрознн и пнрацетам; антнамнестнческое действие ингибиторов АПФ эналаприла, фознноприла, ГАМК-познтивных препаратов ацеднпрола, зопиклона н нейрометаболика беглнминд превосходит эффект препарата сравнения лкрацетама.

Класс небензодиазепниовых позитивных модуляторов ГАМКа-рецепторов: зопиклон и ацеднпрол, ингибиторы АПФ: зиалапрнл и фознноприл обладают сильной нейронротекторной активностью при черепно-мозговой травме- Эти средства способны эффективно восстанавливать когнитивный статус.

Получены новые данные о спектре мнемотропной активности препаратов с нейропротекторной активностью у пациентов с низким интеллектом. Ацеднпрол активирует фиксацию и воспроизведение энграмм из системы процедурной, эпизодической и семантической памяти, Пярацстам - процедурной и семантической. Наиболее узкий спектр действия имеет чопнклои, улучшающий функционирование системы процедурной памяти.

Научно-практическое щнчгкнг исследовании Полнены данные о средствах, обладающих аитнгниоксическим и антнамнестнческим действием (положительные решения о выдаче патентов на изобретение N 4258266/14/092354 и изобретение N 4245858/14/07B72I). Результаты изучения нейропротекторного действия зопиклона, ацедипрола и эналалрнла вошли в материалы заявок на изобретения (приоритетные справки: 2005/132674 от 24.10,2005 г., 2005/132762 от 24.10.2005 г., 2005/132761 от 24Л 0.2005 Г.).

Аргументирована новая стратегия фармакотерапии острого периода травмы мозга, основанная на применении средств с широким спектром нейропротекторного н антиамнестнческого действия на патогенетические и саногснс-тнческне механизмы черепно-мозговой травмы (монография "Значение саноге-нстических механизмов для цитопротекгориой терапии травматической болезни мозга" (Чнта.2004),

Дано экспериментальное обоснование использования в острой стадии черепно-мозговой травмы зопиклона, ацедипрола, эналапрнла и беглимина для профилактики вторичных поражений мозга и восстановления выработки адаптивных реакций (пособие «Значение иейропротекторов в лечении травматической энцефалопатии» (Чита, 2004). Их своевременное назначение позволит повысить устойчивость мозга к основным факторам вторичного повреждения мозга (гипоксия, ишемия, судороги), активировать саногенстичсскис механизмы ЦНС н уменьшить выраженность неврологического дефицита в посттравматическом периоде болезни.

Основные положения, выносимые ня защиту:

1. В остром периоде череп но-мозговой травмы наблюдается кратковременная мобилизация эндогенных протекторных механизмов к ишемии, гилоксии и судорожным явлениям - основным факторам вторичного повреждения мозга на фоне когнитивных и вмнестнческих расстройств.

2. В посттравматический период позитивные модуляторы гамкергнческой передач» зопиклон, мсзалш. ацедмлрол, баклофен и дазоднлатагори сермион, эналапрнл, фозинопрнл обладают более высокой антиншемической активностью, чем препарат сравнения кавинтон.

3. В условиях гипоксии с гнперкапиней позитивные модуляторы гамкергнческой передачи ацедипрол, зопиклон и баклофен, аазодилвтаторы знала-прил» фоэинопрнл и кавинтон, нейрометаболнки нэокнтрознц, беглнмнн проявляют высокую протекторную активность в поеттравматическнй период, как и препарат сравнения окенбутират натрия,

4. У животных, перенесших травму мозга, аиедннрол, зопиклон, нзоннтрознн. кавинтон и магния сульфат эффективно угнетают судорожные явления травматического происхождения.

5. В посттравматичсскиЙ период адедипрол, зопиклон, фознноирил, зналаприл, беглнмин и нооглютил восстанавливают скорость выработки и припоминание адаптивных навыков ло уровня ннтактных животных,

6. Нсбензодиазспиновыс модуляторы ГАМКа - рецепторов и ингибиторы АЛФ обладают многофакторным протекторным действием в иосгтравматический период.

Внедрение результатов в практику.

Новые данные о нейропрогскторном и антиамнестическом действии изученных средств вощли в курс лекций "Основы доказательной фармакологии" (Чита: Забайкальский рабочий,2004--!20 е.), рекомендованный У МО МЗ РФ в качестве учебного пособия для медицинских вузов РФ, и учебное пособие "Значение нейропротекторов в лечении травматн ческой эниефалолатнн" (Чита,2004). Оба пособия используются в преподавании студентам кафедры фармакологии и кафедры неврологии с курсом нейрохирургии Читинской государственной медицинской академии.

Дано экспериментальное обоснование использования а острой стадии че-рспно-мозгоаой травмы золиклона, ацедипрола, фознноприла и беглнмина для профилактики вторичных поражений мозга н восстановления выработки и запоминания адаптивных реакций (монография "Значение саногенетнчсских механизмов для нейропротекторной терапии травматической болезни мозга" (Чн-таДОМ).

Анробання работы н публикации

Отдельные фрагменты работы доложены н обсуждены на У1-м Всесоюзном съезде фармакологов (Ташкент, 1988), Международной конференции "Поиск новых лекарственных средств и их использование в клинике" (Чита, 1990), заседании Научного общества нейрохирургов Кузбасса (1994), 1-м Съезде Российского научного общества фармакологов (Волгоград, 1995), Президиуме Восточно-Сибирского научного центра РАМН (г.Нркугск,1997), 3-ей Международной конференции "Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам (Суздаль,200]|, 2-м Съезде Российского научного общества фармакологов (Москва,2003К заседании Санкт-Петербургского общества фармакологов (Санкт-Г1етербург,2004)1 9 Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006) и иа совместном заседании кафедр нервных болезней с курсом нейрохирургии, травматологии, патофизиологии н фармакологии ЧГМА.

По теме диссертации опубликованы 31 печатная работа, в том числе два положительных решения о выдаче патента.

Структура н оСьсч диссертации. /Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 6 глав с изложением результатов собственных исследований н их обсуждения, общего заключения, выводов и списка использованной литературы. Текст диссертации изложен на 254 страницах машинописного текста, содержит 59 таблиц и 39 рисунков, Указатель литературы включает 282 отечестве] гных и иностранных источников.

ВЫВОДЫ

1. После травмы мозга наблюдается мобилизация эндогенных протекторных механизмов к ишемии, гипоксии и судорожным явлениям - основным факторам вторичного повреждения мозга. В I сутки увеличивается резистентность ко всем изученным факторам вторичного повреждения мозга. С 3-го дня снижается устойчивость мозга к гипоксии, с 6-го дня - к ишемии и с 10 дня - к судорожным явлениям.

2 . Магния сульфат, паиангнн. иооглютил, бегл ими и. баклофен при курсовом введении животным с травмой головы проявляют умеренную антиншемн-ческую активность, увеличивая продолжительность гяспинга при глобальной ишемии головного мозга на 50-100% по сравнению с контролем. Высокой ян-тиишемнческой активностью обладают позитивные модуляторы гамкергнче-ской передачи зопнклон, адеднпрол, мезапэм, ваэолнлататоры эналаприл, фо-знноирнл и сермнон.

3- Пантогам, феннбут, нооглютнл н бег ли мин при курсовом введении животным с травмой головы умеренно повышают устойчивость к гипоксии с гн-перкзлнией, Высокую аитнгнпокенческую активность проявляют фозинопрнл, кав нитон, нэонитрознк. апеднпрол, зопнклон. эналаприл, баклофен и препарат сравнения натрия окенбутират.

4. Магния сульфат, пантогам, баклофен при курсовом введении умеренно повы шалот устойчивость крыс к электрошоковым судорогам в постгравматиче-скнй период, уменьшая на 40-50% частоту возникновения электрошоковых судорог н продолжительность тонической экстензии. Высокой протекторной активностью обладают адедипрол, зопнклон. кавннтон и изонитрозин, которые уменьшают продолжительность элсктрошоковых судорог и предупреждают их возникновение более нем у половины животных, перенесших травму мозга.

5. Широким спектром нейропротектнвного действия обладают ГАМК-позитнвные препараты ацеднпрол. зопнклон, проявляющие высокую антинше-мическую, антигнпоксическую, противосудорожную активность. Ингибиторы

ЛИФ эналапрнл и фозннопрнл оказывают сильное иротективное действий ггрн гипоксии с гнперкапиней. полной ищем» и головного мозга и умеренное при судорожных явлениях. Пан тогам обладает умеренным антннщемн чески м, ан-тнгн лексическим н протнвосудорожны.м действием. Магния сульфат и панак-гни проявляет умеренное антнишемнчсское и антнконвульсивное действие, а кавинтон и нзоннтрознн - высокое антнгнпокенческое и противосудорожное. Нооглютнл н беглнмин проявляют умеренные антнгнпокснчсскне и антинше-мическне свойства,

6. В острую стадию черепно-мозговой травмы животные отличаются низкой скоростью обучения. В течение 10-15 суток носгтрааматического периода снижена исследовательская мотивация, эффективность поиска и требуется значительно больше проб для приобретения первого оборонительного ответа и достижения критерия обучения. Скорость выработки пищедобывательного навыка на основе зрительного различения снижается в 1,5 раза. В этот период снижается интенсивность компенсаторной ангипшоксической реакции, выработанной в ходе гнпокснческой тренировки. Амнестические расстройства в наибольшей степени проявляются через 7 суток после сеанса выработки пищедобывательного навыка, активного и пассивного избегания.

7. Курсовое введение ГАМК-позитивных средств зопнклона, ацедипрола, ингибиторов АЛФ эиалаприла И фозннопрнда, вазоднлататора кавнитона, ней-рометзболическнх препаратов беглимнна, нооглютила и изоннтрознна восстанавливает скорость выработки оборонительных н пншедобывательных навыков в носттравматическнй период. Эти средства с умеренным н высоким потенциалом нейропротективного действия нормализуют процессы обучения адаптивным реакциям до уровня интактных животных. Пираиетам, нзоннтрознн н беглнмин стимулируют выработку компенсаторной антнгипоксичсской реакции, что проявляется достоверным увеличением выносливости к гипоксии после проведения шпокенческого тренинга.

8. Ацсдипрол, эналапрнл, фознноприл, нооглютил и беглнмкн у животных с черепно-мозговой травмой облетают воспроизведение простых и сложных адаптивных ответов через 7 суток после сеанса обучения. По силе антиамне-стаческого действия зги средства превосходят препарат сравнения пирацетам. Зон и клон, улучшает припоминание пищедобывательных, а кавинтон и неоседен - оборонительных условных огпстов.

9. Независимо от способностей к обучению пациентов курсовое назначение ацсдипрол а, неоселена и пнрнднтола увеличивает объемы кодирования информации п кратковременного запоминания, у лиц с низким уровнем иитсд-лекта ацсдипрол и пнриднтол активировали фиксацию и воспроизведение эн-грзмм из системы процедурной, эпизодической и семантической памяти, Лнр-ацетам и неоселен - процедурной и семантической. Наиболее узкий спектр действия имеет эопнклон и пантогам, улучшающие выработку и отсроченное воспроизведение процедурных навыков.

ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Известно большое количество исследований, посвященных разработке средств целенаправленного лекарственного воздействия на травмированный МОЗГ с учетом иатобнохнмнческнх процессов, приводящих к ВПМ. По мнению большинства исследователей [41, 42, 57, 121) не получено убедительных доказательств того, что нейролротскторы с тем нлн иным механизмом действия улучшают неврологические исходы у пострадавших с травмой мозга- В настоящее время эти средства, за редким исключением (трнметамин, барбитураты, антиконвульсанты) не входят в стандарты лечения больных,

Серьезным доводом в пользу применения нейропротекторных средств является развитие в острый период травмы обширных и глубоких дезиитеграцн-онных ироиессов с выраженными нарушениями нейромеднаюрного и энергетического обмена, ионного гомеостаза, процессов ПОЛ и инактивации АКР. Предполагается, что средства, обладающие мнемотропной активностью, возможно, будут способствовать фиксации патологических состояний и, тем самым, будут затруднять их коррекцию [42].

Большинство авторов [41, 42, 121] сходятся во мнении, что поиск нейро-протекторон и их исследование следует продолжать, т.к. накапливается все больше сведений о механизмах, приводящих к вторичной гибели нейронов и которые могут служить основными мишенями для направленной фармакологической иейропротекцнн.

После острых глобальных нарушений функций ЦНС примерно у 3540% пациентов развивается поеттравматнческнй синдром, который характеризуется несколькими основными типами восстановления неврологических и психических функций. У большей части больных с легкой травмой мозга наблюдается полное восстановление нервно-психического статуса в течение более или менее продолжительного срока, Временное ухудшение состояния у этой группы больных протекаете головокружением, нарушениями сна, внимания, памяти и эмоциональной лабильностью с симптомами тревоги и депрессии

43, 57]. В других случаях относительно быстрое восстановление сочетается с отсроченным вторичным ухудшением неврологического статуса н исходом во временную или стойкую нн вал и лизанию больных. Третий тип медленного восстановления нервно-психического статуса сочетается со стойким снижением интеллекта, которое, однако, совместимо с ограниченным возвратом к профессиональной деятельности. У отдельных больных с тяжелой травмой частичное восстановление неврологического статуса сопровождается необратимым дефектом, исключающим возможность независимого существования [30, 57].

Посттравматическая энцефалопатия часто выражается низкой психомоторной активностью, плохой концентрацией внимания, демениией, потерей аппетита, расстройствами сна, апатией, депрессией, ощущениями тревоги, головной болью и головокружением { И.А.Качков и др., 1997, Р.Мартуза, М. Проктор, 1997 н др.]. При легкой степени травмы мозга посттравматическнй синдром развивается редко. У второй группы пациентов неврологическая симптоматика чаще представлена нейровегетативными расстройствами, которой может сопутствовать деменння и иногда симптомы депрессии. Выраженные нарушения неврологического статуса, в основном, наблюдаются в третьей труппе пациентов, с частичными стойкими неврологическими дефектами. У них наблюдаются проявления посткоммоцконного синдрома, требующие направленной фармакологической коррекции (30,42, 57 н др.].

Для улучшения неврологического исхода и более полного восстановления нернно-психячеекнх функций рекомендуют большое количество средств, включая ингибиторы перекненого окисления липндов, антиокенданты, блока-торы кальциевых каналов, ввэоактнвные средства, антагонисты ВАК, ноотро-пы, а гон исты нейромеднаторов, антнгипоксаиты, антнамнестнческие средства. Терапевтическая эффективность этих средств является предметом дискуссий.

Ряд авторов считают целесообразным раннее назначение этих средств, начиная с третьего дня [30, 31 и др.]. В схемы лечения входят нейропротекторы (маннитол, трометамин, барбитураты и др.), антнгнпоксанты (цнтохром С и др.), вазоактивные средства (эуфнллнн, пентоксифнллнн, кавннтон, ннмоднннн, нсрадипнн), нейромстаболики (пнрацетам, ахтовегин, цсребролнзнн, амн малой), дофамнномнметикн (маком), антиокснданты (токоферол), al- или р-алреноблокаторы (анапрнлнн. сермион).

Иного подхода придерживаются исследователи [41. 42], считающие, что чем массивнее повреждение мозга, тем меньше должен быть перечень используемых препаратов.

Согласно третьей точке зрения [121] терапевтическая стратегия, направленная исключительно на нейропротекцию одного нлн нескольких патофизиологических факторов травматического повреждения мозга, не сможет обеспечить эффективное восстановление нервно-психического статуса пациентов. Более рациональна та стратегия, которая включает средства с многофакторным влиянием на процессы патогенеза,

С этих позиций фармакотсрапевтнческне воздействия на травматическую болезнь мозга строится на разрушении «порочною патогенетического круга» болезни и сущность лечебных мероприятий заключается в местных или общих подавляющих воздействиях препаратов на патофизиологические процессы. К сожалению, фармакогенное угнегение патологической активности клеток н систем больного организма редко бывает полным и длительным. Возможны рецидивы и длительное течение посткоммоционного синдрома,

В ряде работ [8, 17 и др. | выдвигается положение о целесообразности фармакогенной активации компенсаторных механизмов организма на фоне дестабилизации гомеостаза, вызванной болезнью. Полагают, что выздоровление представляет собою процесс приобретения нового гомеостаза, а перестройки активности органов и систем в ходе приспособления больного к среде обитания закрепляются в памяти.

Применительно К лечению травматических поражений мозга эта биотехнология лекарственной терапии может заключаться в фармакогенной активации компенсаторных систем, восстанавливающих метаболизм нервной ткани, переобучения систем регуляции нервно ■ психических функций н закрепления новой интеграции механизмов мозга в памяти

Собранные в настоящем исследовании факты служат свидетельством, что часть иейропротекторных средств обладают универсальным спектром фармакологического действия на патогенетические и саногенетические механизмы травматической болезни мозга.

Во-первых, тгн нейропротекторные средства, активируя эндогенные защитные системы мозга (гамкергическая система мозга, антиокендаитная система и др.) или подавляя патофизиологические процессы (глутамат-кальиневое повреждение, перекненое окисление лип идо» и др.), уменьшают гибель нейронов в пернфокальной зоне и ограничивают стадию дезинтеграции ЦНС,

Во-вторых, обладая фармакогенным влиянием на выработку и длительность сохранения компенсаторных метаболических реакций, равно как и когнитивных навыков, эти средства должны облегчать переобучение пораженного болезнью мозга и стойкое закрепление нового гомеостаза.

В нашем исследовании проведена сравнительная оценка эффективности церебральных вазодилататоров, антагонистов ионов кальция, ингибиторов эн-допептидазы аигиотензина, гамкергнческих веществ, модуляторов АМРА рецепторов. аитиокенданта селена и тнреондных гормонов по их способности защищать от ишемии мозга, гипокснческой гипоксии и судорожной активности, т.е. основных факторов вторичного повреждения мозга при травме.

Большая группа препаратов проявляет низкую антнишемичеекую активность на модели лодкой глобальной ишемии головного мозга. Центральные ва-зоднлятаторы нимодипин, ими гран, ннстенон и препарат сравнения кавннтон увеличивают продолжительность атонального дыхания у мынгей с черепно-мозговой травмой менее чем на 30% по сравнению с контролем, Низкую ант-ишемнческую активность имеют позитивные модуляторы гамкергической передачи в ЦНС феннбут и пантогам, тнреондные гормоны трнйодтироннн и Lтироксин- Очевидно, ими не повышается активность антнншемнческих механизмов мозга

Умеренная аитиишемическая активность установлена у антагонистов ионов кальция сульфата магния» ингибитора пептндилднпептидазы эналаярнла. агоннста ГАМКв- рецепторов баклофена, модулятора АМРА- рецепторов но-оглютала и модулятора глицинового сайта глутаматных рецепторов беглнмнна. Эти средства увеличивают продолжительность гаспинга на 37- 50% и непрямой показатель антнишемнческой зашиты - в среднем на [00-%.

Наибольшей силой антнншемнческого зффекта обладают зопнклон, мtrian дм, аиедипрол, позитивные модуляторы активности ГАМКа- рсцепторного комплекса, ааэоднлататор сермион, ингибитор пептидилдипептидазы фознно-прнл и тиреокомб. Данные препараты увеличивают время гаспинга на 80-163% и непрямой показатель антнишемнческой зашипи на 150 — 315%. Предполагается, что в основе антнншемнческого действия позитивных модуляторов ГАМКа- ергнческой передачи лежит активация антиишемическнх механизмов- Экспериментально установлена блокада имн, вызванного ишемией мозга высвобождение глутамата [206], Избыток глутамата включает глутамат-кальиневый каскад» вызывающий глубокие повреждения клеток нервной ткани вследствие массивного повышения концентрации кальиня в нейронах (72, 37» 20» 271 и др.]. В основе активации саногенегнческнх механизмов антнишемнческой зашиты ацед и пролом, зопнклоном, мезапамом может лежать нормализация ауто-регуляцнн тонуса церебральных сосудов и восстановление баланса между возбуждающими и тормозными процессами в нейронах [59, 185].

Одним из возможных механизмов позитивного влияния ГАМК на гомео-стаз клеток, может быть связан с резкой активацией лнзофосфолнлазы и умеренной активации фосфатнлнл фосфолипазы С с образованием ДАГ [77]. Уменьшение содержания лнзофосфатиднлхолннов нормализует функциональное состояние мембран, снижая их эксайтокснчностъ и нейрональные повреждения. Повышение концентрации внутриклеточного кальция активирует нейротрансмнссию в гамкергнческнх синапсах, благодаря чему развивается коррекция катаболнческнх процессов в нейронах,

Общепринято считать, что ГАМКа- рецепторы вовлекаются в реализацию аитнншемнческого действия веществ, влияющих на иные типы рецсЕ1Торов -А]- рецепторы и 5-НТ1- рецепторы [50,51].

Существуют противоречивые данные о роли ГАМКв- рецепторов и связанных с ними клеточных механизмов в реализации антиишемнческого действия [59.]. Наши данные согласуются с наблюдениями В,И. Кули некого и Г.В.Мнксльсона [50] о вовлечении ГАМКв- рецепторов в деятельность протекторных антнишсмических механизмов мозга,

Антиишемнческая активность фозиноприла и эналаприла может быть следствием блокады пептнднлднпептидазы (лнпептндидкарбокенпептндазы), субстратом которой являются ангиотензин I, эикефалнны, нейротенэнн, субстанцию Р. Наиболее изучены физиологические эффекты превращения ангио-тензина I в ангнотензин П. Снижение его концентрации приводит к меньшей активности АТ> я АТ> рецепторов, располагающихся на плазматической мембране клеток. Предупреждение активации АТ|- подтипа рецепторов приводит к снижению активности фосфолнпазы С и опосредованному ею образования ИТФ и ДАГ, уменьшению проницаемости кальцневьгх каналов н предупреждению мобилизации ионов Са и протеинкиназы С. Предупреждение активации АТз- подтипа рецепторов подавляет синтез онкогенов, снижает высвобождение норалренапниа и ионов кальция, препятствуют пролиферации коллагена, повышает синтез энергосодержашнх соединений, предупреждает развитие аиоп-тоза нервных клеток [2, 6, 24, 33]. Эти эффекты могут лежать в основе антиишемнческого действия фозиноприла и эналаприла.

Экспериментальные наблюдения показали, что среди изученных средств лишь отдельные препараты повышают устойчивость к гипоксии. У травмированных животных кавннтон, эналалрил, нооглютил и беглнмнн умеренно усиливают резистентность животных с травмой головы к гипоксии и гнперкалнни.

Высокую антигипокснческую активность проявляют изоннтрознн, ацеднпрол, зопнклон, баклофен, фознноприл, кавннтон, увеличивающие более чем на 40% резервное время у травмированных животных, помещенных в термокамеру. Усиление ангнпоксическнх механизмов нзоннтрознном согласно нашим данным связано с улучшением утилизации кислорода, Известно, что итонитрозин в ЦНС увеличивает экстракцию кислорода из притекающей к мозгу кровн [19]. Механизм аитнгнпоксического действия кавннюна может быть связан с высвобождением оденозина, устранен нем гнпоперфузнн и предупреждением падения кислородного снабжения ткани мозга за счет восстановления Роз в ткакн мозга [68],

Повышение активности антнгнпокенческих механизмов мозга под влня-ннем гамкергическнх вешеств рассматривают как следствие улучшения кислородною снабжения мозга, ослабления отека-набухания мозга, снижение концентрации молочной кислоты в мозге, Как известно, ГАМК метаболнзнруется в «цикле Робертса» до янтарной кислоты и у-окснмасляной кислоты, Эти вещества предотвращают возникиовенне при гипоксии дефицита акцепторов водорода, избытка глутамата и свободного аммиака [64,87].

Нооглютил улучшает локальный мозговой кровоток, поэтому уменьшает гнпоперфузню и ншемическне явления, Увеличивая доставку кислорода к ткани мозга в результате изменения кнслородсвязывающих свойств крови, предупреждая развитие отека-набухания и оказывая антноксидантное действие, нооглютил активирует антигипокснческне механизмы, В результате восстанавливается ЭЭГ активность полушарий ЦНС [68).

Одним ведущих факторов поддержания порочного круга «глутамат кальциевого каскада» в лосттравматическнй период является развитие стойкого деполярнзаинонного сдвига клеточных мембран в очаге повреждения. Считается, что его возникновение обусловлено влиянием глутамата на пресинаптняче-скне рецепторы, сопряженные с потенииадзависнмымн кальциевыми каналами [16, 20, 178, 271 ], Стойкая деполяризация пресинантнчсскнх зон усиливает выход ВАК из нервных окончаний, концентрация которых во внеклеточной среде превышает допустимые пределы. В этих условиях повышенная чувствительность А -. АМРА- к каннатиых рецепторов вызывает нарушение функционирования ионных каналов и процесс деполяризации нейрон альных мембран приобретает необратимый характер. Формируется замкнутый круг процессов, обеспечивающих постоянный выброс избыточного количества ВАК,

Распространение токсического метаботропного действия ВАК на неповрежденные нейроны приводит к вторичному повреждению клеток и увеличен пню объема «кшемнчсской полутени)». В результате первоначальные функциональные изменения трансформируются в структурные [3], 39, 63, 77, 183]. Поэтому способность препаратов восстанавливать баланс активирующих и тормозных процессов нейрональных мембран в ЦНС может быть основой их ней-ропротекторного эффекта. Ведущим протнвосудорожным механизмом в ЦНС является гамкергнческая система [1,21, 104], В наших экспериментах позитив» ные модуляторы гамкергической передачи в мозге, оказывали протективное действие на модели электрошоковых судорог и травматических сии нал ьных судорог.

Группу препаратов с умеренной противосудорожной активностью составляют кавиитон. фозннопрнл, пантогам и баклофен. Эти средства уменьшают на 30-50% время тонической экстензии, возникающей у животных прн электрораздражении мозга и частоту их возникновения. Высокая прогнвосудорож-иоя активность была свойственна ацедипролу, зоииклону, нзонитрознну н сульфату магния, что проявляется предупреждением возникновения электрошоковых судорог в 50-80% случаев у животных, перенесших травму головы.

На фоне курсового введения беглимнна, тиреокомба н эналапрнла сохраняется повышенная устойчивость к электрошоковым судорогам, зафиксированная у крыс на 3-6 сутки посттравматического периода. Следовательно, эти средства поддерживают высокую активность протнвосудорожных механизмов мозга у травмированных животных

Исследованные препараты обладают различными механизмами протнво-судорожного эффекта. Общеизвестно, что антндсполяризующнй эффект магния сульфата обусловлена его антагонизмом с физиологическими эффектами ионов кальция на уровне клеточных мембран, Антнконвульсивное действие кавикто-на ослабляется введением пирроксана, блокирующего постсиналтичсские al алренореиепторы и активирующего пресиналтичсскне 5- HTi- рецепторы на уровне ствола мозга [24, 34]. Важным механизмом его антнконвульенвного эффекта может быть угнетение кальциевого тока через мембраны и внутриклеточной мобилизация ионов кальция в ответ на деполяризацию мембран клеток [44,68, 761

Апсднпрол и пантогам являются позитивными модуляторами гамкергн-ческой передачи [!, 61). Зопнклон взаимодействует с аллостерическим небен-эодназепнноаым участком ГАМКа- рсцепторного комплекса. Считается, что в этих случаях усиливается ток ионов CL с развитием гнперполярнзацнн мембран нейронов мозга, »по может быть молекулярной основой протнвосудорожных механизмов эффекта препаратов [24], Экспериментально установлено, что при максимальном электрошоке наблюдается увеличение содержания N0 н продуктов ПОЛ в коре мозга. Этим сдвигам обычно сопутствует высвобождение ГАМК, ацетилхолина и аслартата (24, 72], что может запускать эндогенные протекторные механизмы, восстанавливающие гомсостаз процессов возбуждения и торможения нейронов.

Таким образом, широким спектром нейропротекторного эффекта обладают позитивные модуляторы ГАМКа- рецепторного комплекса ацеднпрол, золн-кдон и препарат сравнения кавннтон. Однако, интенсивность антиншемическо-го, антигипоксмческого и протнвосудорожного действия зошшюна и аисди-прола значительно выше, чем у кавинтона. В основе нейропротекторного действия нэсжитрозняа лежит высокая антигилоксическая и противосудорожная активность, а фозинопрнла - антиишемическое и антнлшоксическое действие и противосудорожное действие. Наконец, магния сульфат обладает высокой силой антиншсмического и антнкоивульенвного действия.

Патобнохнмичсские реакции, запускающие механизмы набухания, структурных изменений и лизиса клеток нераной ткани мозга, связаны с кислородной недостаточностью. Она ведет к лактат-ацидозу, стойкой активации ионто-тропных и метаботронных глутаматных рецепторов с развитием «порочного глутамат-кйльцяевого круга« и катяболнческому повреждению нейронов. Вследствие энзимной деградации фосфолнлндов клеточных мембран, чрезмерного образования активных радикалов, перскисного окисления лннидов и интенсивного окисления свободных жирных кислот развивается некроз нейронов И глиальных клеток {48, 69т t69], Следовательно, препараты с сильными анти-гипокснческими свойствами (изонитрозин, зопикдон, баклофея, ацедипрол, пантогам, беглимнн) могут предупреждать развитие токсического действия гипоксии на нервную ткань мозга.

Как считается, лекарственная неЙропротекцня в первые часы после травмы должна быть направлена на подавление этих трех механизмов некротического повреждения цнтискелега и мембран нейронов {31, 186]. Однако, клинические наблюдения свидетельствуют, что осложнения в форме эпизодов гипоксии ишемии н судорожных явлений могут возникать в течение 3-8 недель после травмы (30]. Согласно нашим данным активация антнншемнческнх и антнги-поксических эндогенных механизмов мозга ограничена 24-48 часами поеттрав-матнческого периода. Тонус противосудорожной эндогенной системы повышен в первые 6 дней посттравматнческого периода. Эти факты указывают на целесообразность назначения препаратов, которые могут усилить тонус эндогенных протекторных систем на более продолжительный срок.

Одним из механизмов протекторного эффекта препаратов может быть позитивное влияние на процессы выработки компенсаторных реакций, ускоряющих адаптацию к факторам ВПМ. В наших исследованиях установлено, что отдельные нейромстаболнческие стимуляторы (беглимнн, пнрацетам и изонитрозин) после травмы активируют выработку выносливости к повторным гнпоксическнм воздействиям, При этом наблюдается уменьшение образования токсических метаболитов в мозге [10].

Восстановление неврологических функций может быть усилено стимуляцией выработки адаптивных реакций. Действительно, ряд. нейропротекторных средств (ацедипрол, баклофен, эопиклон, фозиноприл) а ноеттравматнческнй период активируют выработку1 простых и сложных адаптивных реакций,

В нашем исследовании получены доказательства антнамнестического действия беглимина, нооглютнла, эналаприла, алелипрола н зопиклона, Эти средства у животных, перенесших травму головы, улучшают воспроизведение простого адаптивного ответа через 7 суток после обучения, Очевидно, ими активируются процессы припоминания энграмм сенсомоторных ответов, хранящихся в процедурной, долговременной памяти [18].

Зопнклон, ацедипрол и фозинопрнл устраняя нарушение запоминания, вызванное нанесением черепно-мозговой травмы, улучшают воспроизведение сложных адаптивных ответов на основе дискриминации биологического значения зрительных стимулов. Этот эффект гамнергяческнх веществ указывает на участие ГАМКа-рецепторов в процессах различения стимулов и активного припоминания из баз ассоциативной долговременной памяти, обеспечивающих хранение и воспроизведение информации, неопределенных в пространственно-временном отношении [18, 22]. Эти данные нашли подтверждение в исследовании влияния препаратов с мейропротекторной активностью [ацедипрола, зопнклона, изоннтрознна и пнрацетама) на обучение и запоминание информации семантического, эпизодического и процедурного характера.

Обобщая полученные данные можно полагать, что отдельные нейропро-текторы обладают многофакторным действием на саногенетнческне механизмы. участвующие в переделке и восстановлении гомеостаза мозга после травмы, что обосновывает их большую терапевтическую ценность для профилактики и лечения посттравматической ■энцефалопатии.

225