Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Сравнительная оценка методов профилактики повторных респираторных инфекций у детей

На правах рукописи

ИЛЛАРИОНОВА ТАТЬЯНА ЮРЬЕВНА

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА МЕТОДОВ ПРОФИЛАКТИКИ ПОВТОРНЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ

14.01.08 - Педиатрия 14.03.09 — Клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005061817

Москва

-2013

005061817

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов» Министерства образования и науки Российской Федерации

Научные руководители: кандидат медицинских наук, доцент

Пушко Любовь Витальевна

доктор медицинских наук

Снегова Надежда Федоровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Шамшева Ольга Васильевна

заведующая кафедрой инфекционных болезней №2 педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России

доктор медицинских наук,

профессор Смирнова Галина Ивановна

профессор кафедры педиатрии педиатрического факультета Первого МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр здоровья детей» Российской академии медицинских наук.

Защита состоится «.........».................................201 года в 14.00 часов на

заседании диссертационного совета Д 208.072.02 на базе ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

2013года

Н.П.Котлукова

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Ухудшение здоровья дошкольников и детей школьного возраста негативная современная тенденция; острые респираторные инфекции (ОРИ) вносят существенный вклад в структуру детской заболеваемости. Однако существует контингент детей с еще более высоким, чем в популяции, уровнем острых респираторных заболеваний (ОРЗ). Критерием, определяющим группу часто болеющих детей, по-прежнему является частота респираторных инфекций (Альбицкий В.Ю., Баранов A.A., 2003). Поиск новых маркеров, в том числе иммунологических, имеющих диагностическое значение в формировании группы риска повышенной заболеваемости респираторными инфекциями, до настоящего времени вызывает дискуссии (Торшхоева P.M., Ботвиньева В.В., 2006, Ярцев М.Н., Плахтиенко М.В., 2011, СамсыгинаГ.А., 2012).

Проблема профилактики частых острых респираторных инфекций продолжает оставаться актуальной; помимо уже известных традиционных средств укрепления здоровья в последние годы в практику широко внедряются иммунологические методы коррекции (Заплатников A.JI., 2007, Коровина H.A., 2009, Алексеева A.A., Намазова-Баранова Л.С., 2011). Выбор и реализация наиболее эффективной стратегии профилактики одна га основных проблем успешного оздоровления часто болеющих детей.

В настоящее время наряду с исследованиями клинической эффективности методов профилактики, значительный интерес представляют сравнительные анализы различных методов, с целью определения роли и места каждого из них с позиций доказательной медицины.

Цель исследования: повышение эффективности профилактики частых острых респираторных инфекций у детей.

Задачи исследования:

1. Выявить диагностические критерии группы риска по развитию частых острых респираторных инфекций у детей дошкольного возраста.

2. Оценить клинико-экономическую эффективность профилактики респираторных инфекций различными методами у детей дошкольного возраста с уровнем заболеваемости от 8 до 12 эпизодов в год.

3. Оценить профилактическую эффективность препарата пидотимод у детей с частотой ОРЗ от 8 до 12 эпизодов в год и провести сравнительный анализ профилактики ОРЗ различными методами в этой группе дошкольников.

4. Установить степень комплаентносги при проведении профилактики у детей с

частотой ОРЗ от 8 до 12 эпизодов в год.

3

5. По результатам комплексного исследования определить резервы повышения эффективности профилактической терапии у детей дошкольного возраста с частотой ОРЗ от 8 до 12 эпизодов в год.

Научная новизна.

Впервые проведена сравнительная оценка состояния системы интерферонов у дошкольников разных возрастных групп (3, 4-5, 6-7 лет) и с разной частотой острых респираторных инфекций (8 и 12 раз в год). Па основании исследования комплекса социально-средовых и клинико-лабораторных показателей вьивлена прогностическая значимость оценки ингерферонового статуса для выявления групп риска по развитию повышенной заболеваемости острыми респираторными инфекциями у дошкольников.

Проведена комплексная сравнительная оценка эффективности методов профилактики респираторной заболеваемости с учетом социальных, экономических и медицинских параметров в группе детей с частотой острых респираторных инфекций от 8 до 12 раз в год.

Впервые проведено определение профилактической эффективности препарата пидотимод у дошкольников с частотой острых респираторных инфекций более 8 раз в год, а также впервые получены сравнительные данные эффективности пидотимода по отношению к другим методам профилактики ОРЗ - вакцинации против гриппа и закаливанию, и впервые проведен сравнительный анализ комплаентности этих методов. Впервые дана оценка степени комплаентности как фактору, лимитирующему эффективность некоторых способов профилактики ОРИ в группе дошкольников с частотой острых респираторных инфекций от 8 до 12 раз в год.

Практическая значимость.

Определены значимые диагностические критерии группы риска высокой частоты острых респираторных инфекций в дошкольном возрасте. Разработаны критерии оценки врожденного иммунитета - диагностические уровни индуцированных интерферонов у (у-ИФН) и а (а-ИФН).

Проведен комплексный сравнительный анализ уже известных и недавно используемых методов профилактики повторных ОРЗ по нескольким направлениям: клиническая эффективность, приверженность терапии, экономические затраты. Определены составляющие общей эффективности разных методов профилактики частых респираторных инфекций (при помощи иммуномодулятора пидотимода, противогриппозной вакцины, закаливания), и резервы, позволяющие оптимизировать стратегию реабилитации детей с частыми ОРЗ.

Доказана клинико-экономическая целесообразность профилактического применения пидотнмода у детей с высоким уровнем заболеваемости ОРЗ (от 8 до 12 эпизодов в год) и обоснована возможность применения короткого (1 месяц) курса препарата.

Выводы исследования рекомендуется использовать при составлении индивидуального плана профилактических мероприятий у ребенка с частыми ОРЗ.

Положения, выносимые на защиту:

1.Среди ведущих факторов риска высокой заболеваемости респираторными инфекциями у дошкольников наиболее информативным является низкий уровень индуцированной продукции интерферонов у и а.

2.0пределены преимущества и эффективность профилактического применения иммуномодулирующего препарата пидотимод у детей с частотой повторных ОРЗ от 8 до 12 раз в год.

3. Ведущим направлением повышения эффективности профилактики респираторных инфекций у детей с частотой повторных ОРЗ от 8 до 12 раз в год является преодоление низкой комплаентносги при проведении вакцинации против гриппа и закаливания.

Внедрение результатов исследования.

Основные результаты исследования используются при составлении учебно-методических материалов к практическим занятиям по педиатрии для студентов, интернов и клинических ординаторов кафедры педиатрии медицинского факультета Федерального государствешюго бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский университет дружбы шродов» Министерства образования и науки Российской Федерации.

Результаты исследования и практические рекомендации внедрены в практическую деятельность кардио-пульмонологического отделения ГБУЗ «Морозовская ДГКБ» ДЗМ и детской городской поликлиники № 67 ДЗМ.

Апробация работы.

Материалы и основные результаты диссертационного исследования доложены на

XI Международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2010) и на

совместной научно-практической конференции кафедры педиатрии медицинского

факультета Федерального государствешюго бюджетного образовательного учреждения

высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов»

Министерства образования и пауки Российской Федерации, кафедры клинической

иммунологии и аллергологии Института повышения квалификации ФМБА России,

5

кафедры факультетской педиатрии №1 педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России, сотрудников кардио-пульмонологического отделения ГБУЗ «Морозовская ДГКБ» ДЗМ (Москва, 2012г).

Личный вклад автора.

Автором лично изучена и обработана медицинская документация, проведено клиническое обследование и амбулаторное наблюдение за 181 ребенком с частыми ОРИ, сбор, анализ и интерпретация полученных данных. Автор самостоятельно провел составление и наполнение компьютерных баз данных наблюдаемых детей, статистический анализ полученных результатов методами описательной и вариационной статистики. Все научные результаты, представленные в работе, автором получены лично.

Публикации.

По результатам исследования опубликовано 8 печатных работ, из них 4 в центральных медицинских изданиях, рекомендованных ВАК для публикации результатов научных исследований.

Объем и структура работы.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, б глав собственных исследований и обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 130 страницах машинописного текста, содержит 25 таблиц и 11 рисунков.

Библиография включает 170 литературных источников, в том числе 124 на русском и 46 на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Объект Ii методы исследования.

Работа выполнена в период с 2010 по 2012 годы на кафедре педиатрии медицинского факультета Российского университета дружбы народов (зав. кафедрой, д.м.и. Овсянников Д.Ю.) Обследование и наблюдение детей проводилось на базе ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ» (главный врач, д.м.н., профессор Колтунов И.Е.) и в ФГБУ «ГНЦ «Институт Иммунологии» ФМБА России (главный врач, д.м.н., профессор Ильина Н.И.). Основной материал для исследования представляют собственные наблюдения за Шребенком в возрасте 3 до 7,5 лет с частыми ОРЗ (от 8 до 12 раз в течение последнего года).

Критерии включения детей в исследование:

1 .частота ОРЗ не менее 8 раз за предыдущий год

2.отсутствие симптомов острого инфекционного процесса в момент включения в исследование;

3.посещение ребенком организованного детского дошкольного коллектива (детский сад, группа кратковременного пребывания, частные учреждения дошкольного образования);

4. дети, постоянно проживающие в городе Москве.

Критериями исключения из исследования:

1. возраст младше 3 лет и старше 7,5 лет;

2. школьники;

3. дети, у которых в ходе сбора анамнеза или клинического обследования были выявлены аллергические, иммунодефицитные, аутоиммунные заболевания.

Дизайн исследования.

Исследование состояло из нескольких этапов. На первом этапе проводился анализ

анамнеза, клиническое и иммунологическое обследование детей; анкетирование

родителей с целью выявления наиболее значимых социально-средовых факторов,

влияющих на уровень респираторной заболеваемости у дошкольников. На втором этапе

пациешы были рандомизированы в группы, профилактика ОРИ в которых, проводилась

разными методами. Основными методами профилактики были определены

иммуномодулирующая терапия (пидотимод), закаливание и вакцинация против гриппа

(Гриппол плюс). На третьем этапе осуществлялось клиническое наблюдение за

пациентами и оценка комплаентности детей и родителей при проведении профилактики

разными методами. На заключительном этапе исследования был проведен расчет

клинико-экономической эффективности профилактики ОРИ.

7

Сбор семейного и личного анамнеза и частота острых респираторных инфекций за последний год устанавливалась на основании слов родителей или ближайших родственников ребенка, а также на основании анализа представленной медицинской документации.

Клиническое обследование состояло из консультации педиатра и отоларинголога, лабораторные исследования включали общий клинический и биохимический (по показаниям) анализы крови. Иммунологическое обследование проводилось однократно до начала профилактики и включало определение следующих показателей:

1) основные классы иммуноглобулинов A,M,G в сыворотке крови методом радиальной иммунодиффузии по G. Mancini (1965);

2) общий иммуноглобулин Е в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (ИФА);

3) определение общего количества лимфоцитов и их субпопуляций методом моноклональных антител к мембранным маркерам CD3+, CD4+, CD8+, CD 16*, CD20+ лимфоцитов на проточном цитофлюометре;

4) расчет фагоцитарного индекса макрофагов и нсйтрофилов при микроскопии в иммерсиопной системе с использованием суточной культуры Staphilococcus epidermidis штамм 9198;

5) интерферон, циркулирующий в сыворотке крови, методом иммуноферментного анатаза (ИФА);

6) продукция in vitro индуцированных а-ИФН и у-ИФН методом иммуноферментного анализа (ИФА) с применением индукторов: вирус болезни Ньюкасла для а-ИФН и фитогемагглютишш для у-ИФН.

Полученные данные сравнивали с референсными значениями для каждой возрастной категории.

Длительность периода наблюдения составила 4 месяца (октябрь-ноябрь 2010 -январь-февраль 2011). Наблюдаемые группы были репрезентативны по основным значимым для данного исследования признакам: уровень заболеваемости ОРЗ, пол, возраст.

Первая группа (53 ребенка). Назначен иммуномодулятор пидотимод (торговое название Имунорикс) в течение 1 месяца по 400мг ежедневно, перорапьно в виде сиропа 1 раз в сутки.

Вторая группа (50 детей). С осени 2010 года начато закаливание по методике, адаптированной для детей с частыми ОРИ. Водное закаливание: обливание ног перед

сном с постепенным (каждые 2-3 дня на 1°С) снижением температуры воды с +37°С до +25°С. В случае очередного ОРЗ обливание ног прекращалось до полного выздоровления, затем закаливание возобновлялось с температуры воды +37 °С и постепенным снижением по вышеописанной схеме.

Третья группа (50детей). В октябре-ноябре 2010 проведена вакцинация против гриппа вакциной Гриппол плюс однократно в дозе 0,5 мл.

Четвертая группа (28 детей). Контрольная группа детей, среди которых целенаправленно профилактика ОРИ не была проведена в период, соответствующий периоду исследования.

Сравнительный анализ клинической эффективности профилактики проводился по нескольким критериям: количество эпизодов, тяжесть течения, количество и характер осложнений ОРЗ, потребность в антибактериальной терапии, доля детей, не заболевших ОРЗ. В течение всего исследования проводился учет выбывших пациентов и анализ причин выбывания.

Экономический анализ проводился в конце исследования, была проведена идентификация и количественная оценка и анализ использованных ресурсов. Прямые медицинские затраты включали расходы на лекарственные средства (иммуномодулирующий препарат пидотимод и противогриппозная вакцина), а также проведение собственно вакцинации как медицинской манипуляции. Для сравнения клинико-экономической эффективности изучаемых методов профилактики респираторных инфекций были проведены следующие расчеты:

1. Анализ общей стоимости профилактики ОРИ.

2. Анализ «стоимость-эффективность».

1С

СЕА = СС + — Ег

3. Анализ приращения эффективности затрат.

СЕА = 0С(1С)1 - ОС(1С)2/ЕП - Ей.

4. Анализ минимизации затрат.

СМА = БС(1С)1 — БС(1С)2 Где СЕА - соотношение затрат стоимость-эффективность, показатель затрат на единицу эффективности, ОС- прямые затраты, 1С - непрямые затраты, ЕГ- эффективность лечения, СМА-это показатель разницы затрат,

Статистические методы были использованы для описания полученных данных и оценки статистической значимости результатов исследования. Для характеристики количественных признаков совокупности использовались среднее значение и стандартное

отклонение (М+ о), а также медиана и квартили Me [Ql; Q3] для описания иммунологических данных. Для оценки вероятности различий количественных признаков в исследовании использовался дисперсионный анализ с последующим использованием критерия Да!niera (q) для сравнения групп с контрольной, парный критерий Стьюдента(0 для анализа повторных количественных измерений при анализе данных пациентов до и после исследования. Для статистического сравнения иммунологических данных использовались доверительные интервалы и критерии Мшша-Уитни и Краскела-Уоллиса для проверки гипотез о различиях групп пациентов по иммунологическим критериям. Для оценки различий между группами по качественным признакам использовался критерий хи квгщрат (хг). Статистический анализ данных проведен в соответствии с рекомендациями и таблицами С.Гланца (1999) и на персональном компьютере с использованием программного обеспечения Microsoft Office 2007, Soft Statistica v 6.1..

Результаты исследования и обсуждение.

Анализ социалыю-средовых факторов риска показал, что в семьях детей с высоким уровнем заболеваемости ОРИ у ребенка отсутствует отдельная комната (78,4%), не проводится закаливание (77,9%), количество дополнительных занятий составляет более 3 раз в неделю (49,7%). Частота раннего искусствештго вскармливания (43,6%) среди часто болеющих детей достоверно выше частоты других анамнестических факторов (р<0,05). Среди сопутствующей патологии достоверно чаще определяется гиперплазия небных и носоглоточной миндалин (р<0,05). Неблагоприятным фактором является также отсутствие постоянного педиатра (68%), частичное выполнение назначений врача (80,6%) и посещение детского сада нездоровым ребенком (70,1%). Полученные данные позволяют определить основные неблагоприятные факторы, формирующие фон для развития сниженной устойчивости к респираторным инфекциям у дошкольников. В ходе дальнейшего исследования отмечено, что социально-средовые факторы ограничивают эффективность профилактики в группе дошкольников с частотой ОРЗ от 8 до 12 раз в год.

В ходе иммунологического исследования отмечены некоторые особенности синтеза иммуноглобулинов в группе детей с высокой частотой ОРЗ: тенденция к сниженной продукции IgG среди детей 4-5 лет (ДИ 95% - 8,14;9,3г/л), склонность к гиперпродукции IgA (ДИ 95% - 0,64; 1,06 г/л) отмечена у трехлетних детей, в то же время у детей 6-7 лет уровень IgA по сравнению с нормой снижен(ДИ 95% - 0,89;1,73г/л). Уровень IgM находится в пределах референсных значений во всех возрастных группах. Верхние границы доверительного интервала значений IgE в сыворотке крови превышали референсные значения как в подгруппе детей 3-4 лет (ДИ 95% - 10,9; 73,4г/л) так и в

подгруппе детей 5-7 лет (ДИ 95% - 15,9; 118г/л). Уровень IgE выше возрастной нормы зарегистрирован у 28,5 % обследованных детей.

Показатели клеточного иммунитета у часто болеющих детей также имеют ряд особенностей: доверительный интервал медианы относительного количества Т-лимфоцитов выходит за верхнюю границу нормы (ДИ 95% - 60;76%), нижние границы доверительного интервала медиан абсолютного количества лимфоцитов с фенотипом CD4 и CD8 определяются ниже референсных значений (ДИ 95%- 901;1250 и 650;1008 в 1 мкл соответственно). Содержание В-лимфоцитов и натуральных киллеров соответствует показателям здоровых детей. Доверительный интервал фагоцитарного индекса нейтрофилов несколько шире, чем значения нормы для возраста 3-5 лет, в основном за счет нижней границы (ДИ 95%; 62;95). Доверительный интервал фагоцитарного индекса моноцитов не выходит за рамки референсных значений возрастной нормы.

Проведенный анализ состояния гуморального и клеточного звеньев иммунитета у часто болеющих детей, не позволяет говорить о выраженных иммунных нарушениях. Полученные данные позволяют сделать заключение, что изменения уровня иммуноглобулинов, клеточных субпопуляций и фагоцитоза не достигают диагностических уровней, таким образом принять их в виде критериев группы риска повышенной респираторной заболеваемости представляется нецелесообразным.

Проведенный анализ особенностей функционирования системы интерферонов в группе часто болеющих детей выявил сниженную способность к индуцированной продукции лейкоцитами а- и у-ИФН (табл.1). Границы доверительных интервалов уровня индуцированных а- и у-ИФН у обследованных нами детей не включают в себя референсные значения возрастных норм (р<0,01). Уровень а-ИФН снижен в 2 раза по отношению к нормальным показателям, а уровень у-ИФН более, чем в 4 раза. Уровень сывороточного ИФН определяется на уровне значений возрастных норм.

Таблица 1.

Интерфероновый профиль у часто болеющих детей.

Показатели а-ИФН, ед/мл у-ИФН, ед/мл

медиана 240 16

ИКР 160;320 8;24

ДИ 99%, р<0,01 160;320 12;16

ДИ 95%, р<0,05 160;320 12;16

норма 320-640 64-128

Недостаточная продукция цнтокинов, особенно в отношении продукции индуцированного у-ИФН, у часто болеющих детей выявлена наиболее отчетливо. Очень низкие значения уровня у- ИФН - от 2 до 4 ед/мл, выявлены у троих детей. Еще у 15 были отмечены показатели на уровне 8 ед/мл. Нормальный уровень индуцированного у- ИФН отмечен лишь у 14 пациентов. По уровню а-ИФН выражено низкие значения на уровне 8 ед/мл были отмечены лишь в 1 случае, У 10 детей показатели не отклонялись от нормы.

Дифференцированной оценка уровня продукции а-ИФН и у- ИФН проводилась в подгруппах детей с частотой ОРЗ 8 и 12 раз в год и в возрастных кэтегориях 3 года, 4-5 лет и 6-7 лет (табл. 2,3). Статистический анализ не выявил достоверной разницы в уровне а-ИФН в подгруппах детей с разной частотой ОРЗ (11-критерий Манна-Уитни, р=0,8). Статистические различия в уровне у- ИФН также не были обнаружены (р=0,25).

Таблица 2.

Показатели интерферонового статуса детей с разной частотой ОРИ.

Группы Значения а-ИФН, ед/мл у-ИФН, ед/мл

8 раз за предыдущий год среднее 270 21,7

медиана 240 16

ИКР 160;320 12;24

12 раз за предыдущий год среднее 273,5 21,4

медиана 240 12

ИКР 120;320 8;24

Уровень значимости результатов, р 0,800 0,250

Значения а-ИФН и у-ИФН во всех возрастных подгруппах определялись ниже границы возрастных норм. При сравнении абсолютных значений среди детей разных возрастных подгрупп отмечено, что изменения индуцированных а-ИФН и у- ИФН являются идентичными с вероятностью р=0,111 и р=0,739 соответственно.

В ходе исследования установлено, что у часто болеющих детей дошкольного возраста снижена способность к индуцированному синтезу а-ИФН и у -ИФН, выявленные изменения определяются у детей с разной частотой ОРИ и в разных возрастных группах, и достоверно носят единый характер. Таким образом, низкий уровень индуцированных а-ИФН и у-ИФН можно считать диагностически значимым иммунологическим маркером сниженной устойчивости к респираторным инфекциям у детей дошкольного возраста.

При определении роли иммунологических показателей как ведущих факторов

риска высокой заболеваемости респираторными инфекциями у дошкольников

информативность исследования ингерферонового статуса в интерморбидном периоде

1/

более высока по отношению к исследованиям клеточного и гуморального иммунитета (р<0,01).

Таблица 3.

Показатели шггерферонового статуса в разных возрастных группах.

Группы Значения а-ИФН, ед/мл у-ИФН, ед/мл

3 года среднее 237,5 20,5

медиана 240 16

ИКР 140;280 8; 16

4-5 лет среднее 303,27 23,6

медиана 320 16

ИКР 160; 320 8; 32

6-7 лет среднее 233,8 17,3

медиана 160 16

ИКР 160; 240 8; 16

Уровень значимости результатов, р 0,111 0,739

Среднее количество ОРИ среди детей, получивших профилактический курс пидотимода, составило 0,22±0,26 случая в месяц. Применение пидотимода позволило достичь статистически значимого сокращения количества респираторных инфекций в 2,2 раза за 4 месяца наблюдения по отношению к контрольной группе, ц=3,639 , р<0,01. Легкое течение респираторной инфекции отмечалась примерно в 30% случаев, течение средней тяжести в 48,6% перенесенных ОРИ, и 14% респираторных инфекций протекали тяжело. Изменения характера течения инфекционного процесса на фоне приема иммуномодулягора по сравнению с ситуацией в контрольной группе достоверны с вероятностью р <0,01

Закаливание также способствовало повышению устойчивости детей к инфекциям дыхательных путей, которые среди детей этой группы возникали в 1,96 раза реже, чем у детей контрольной группы, 4=2,6938 , р<0,05. Среднее количество ОРИ в этой группе равно 0,25± 0,3 случая заболевания в месяц. Обнаружить статистического подтверждения влияния закаливания на тяжесть течения респираторных инфекций относительно контрольной группы не удалось, р>0,25.

Достоверно значимые результаты были получены при статистическом сравнении тяжести течения инфекций респираторного тракта у вакцинированных детей и детей контрольной группы, р < 0,05. Отмечено большое количество случаев благоприятного течения респираторной инфекции, примерно 32% всех случаев ОРИ в этой группе имели легкий характер, 55% среднетяжелый и 13,5% (3 человека) тяжело перенесли заболевание. В проведенном исследовании не удалось доказать влияние вакцинации на количество повторных респираторных инфекций у детей за 4 месяца наблюдения, ц=2,000 , р>0,05. Среднее значение количества инфекций дыхательных путей в этой группе 0,3± 0,27 случая в месяц.

Уровень заболеваемости детей контрольной группы составил 0,49± 0,36 эпизодов ОРИ в месяц. Осложнешюе течение респираторных инфекций достоверно более часто встречалось среди детей группы кошроля (р = 0,006). В этой группе зарегистрированы осложнения в виде бронхитов, пневмонии, острого гнойного среднего отита, гайморита, аденоидита. Среди детей первых трех групп осложненное течение встречалось достоверно реже и серьезные осложнения не были выявлены. Необходимости применения курсов антибактериальной терапии в первой и третьей группах не было. Среди детей второй группы антибактериальные препараты назначались одному ребенку с диагнозом аденоидит. В группе контроля курсы антибактериальной терапии были назначены в 11 случаях.

На фоне иммуномодулирующей терапии эпизоды респираторной инфекции среди часто болеющих детей встречались в 2,3 раза достоверно реже, чем в группе контроля (р=0,0013). При дальнейшем амбулаторном наблюдении в течение 3 месяцев после завершения курса протекторное действие препарата сохранялось, инфекции респираторного тракта регистрировались в 1,23 раза реже. Статистические различие в уровне заболеваемости по отношению к группе контроля выявлены на уровне р=0,0032.

Случаев ОРЗ не зарегистрировано у 85,7% детей на фоне профилактического приема пидотимода и у 50% детей из группы контроля. Уровень значимости результатов составил рЮ,03. В течение последующего трехмесячного периода наблюдения не болели 47,6% и 14,3% детей соответственно (р=0,0088).

Проведенный анализ степени приверженности профилактической терапии со стороны родителей и часто болеющих детей позволяет отметить, что комплаентноегь пацие1ггов при применении иммуномодулятора пидотимод для профилактики ОРИ достоверно выше, чем к другим исследованным методам (р< 0,01). Приверженность терапии составила 79,3%, 40% и 38% соответственно в первой, второй и третьей группах.

Уровень комплаентности во второй и третьей группах можно оценить как низкий, достоверных различий между этими группами выявлено не было (р>0,05). Родители, отказавшиеся от проведения закаливания, в большинстве одобряют этот метод оздоровления и профилактики ОРИ. Как причину несоблюдения назначений врача указывают возникшие организационные (60%) и технические (34%) проблемы, помешавшие им начать или сделать профилактические мероприятия систематическими. В 2 случаях на фоне закаливающих процедур у ребенка возник очередной эпизод ОРИ, что приводило к полному отказу от закаливания и поиску более эффективного метода.

Отношение родителей к вакцинации часто болеющих детей определяется большим количеством негативной информации о вреде и осложнениях вакцин (52%), неблагоприятном влиянии на иммунную систему (38%). У 28% детей вакцинация от гриппа в предшествующие годы не дала желаемого эффекта. В 24% случаев вакцинация была отменена вследствие возникновения очередного респираторного заболевания, в 56% родители выразили желание добиться улучшения состояния здоровья другим методом.

Детальный анализ причин отказа от профилактики и учет негативных социально-средовых факторов в семьях с часто болеющими детьми выявляет скрытые резервы (20% и 20,3% в группе закаливания и в группе вакцинации соответственно) в отношении повышения эффективности профилактики. Для реализации резервов необходимы усилия, направленные на активное сотрудничество врача и семьи часто болеющего ребенка: информационная работы среди родителей, дополнительный врачебный контроль при вакцинации, пропаганда закаливания.

Анализ экономических затрат определил, что показатель стоимость/эффективность при использовании пидотимода в качестве профилактического средства существенно выше стоимости вакцинации (табл.4.) по таким критериям как отсутствие ОРЗ за период наблюдения, частота ОРЗ без осложнений, частота легкой степени тяжести течения ОРИ. Результаты расчета позволяют отметить, что экономическая выгода вакцинации составила 162],46 рублей за курс, при проведении иммуномодулирующей терапии дополнительная стоимость сокращения количества ОРЗ на 1 % составит 106,4 рублей, стоимость снижения частоты осложнений на 1% - 380,81 рублей, а уменьшения тяжести течения на 400,36 рублей на ребенка. Полученные данные свидетельствует об экономической обоснованности применения вакцинации против гриппа в качестве средства массовой профилактики ОРИ.

Таблица 4.

Стоимость профилактики ОРЗ и коэффициент «стоимость/эффективность» (С/Э) в

группах.

Группы

пидотимод вакцинация

Стоимость, руб. 2040 418,54

Отсутствие ОРЗ, % 45,24 30

С/Э, руб. 45,09 13,95

Отсутствие осложнений ОРЗ, % 94,59 95,45

С/Э, руб. 21,57 4,38

Легкое течение ОРЗ 30,95 35

С/Э, руб 65,91 11,96

Проведенный сравнительный анализ методов профилактики повторных респираторных инфекций у детей позволяет сформулировать следующие выводы.

Выводы.

1. Обнаружено, что у детей дошкольного возраста с частотой ОРИ от 8 до 12 эпизодов в год снижена способность к индуцированному синтезу а-ИФН до 160-320 ед/мл (р<0,01) и у-ИФН до 12-16 ед/мл (р<0,01).

2. Установлено, что низкий уровень индуцированных а-ИФН и у-ИФН является наиболее диагностически значимым иммунологическим маркером сниженной устойчивости к респираторным инфекциям у детей дошкольного возраста (р<0,01). Изменения интерферонового профиля носят идентичный характер у дошкольников разных возрастных групп (3, 4-5, 6-7 лет) и с разной частотой острых респираторных инфекций (8 и 12 раз в год) (р>0,05).

3. По результатам сравнительного анализа обоснована клиническая целесообразность профилактического применения пвдотимодау детей с высоким уровнем заболеваемости острыми респираторными инфекциями (от 8 до 12 эпизодов в год).

4. Отмечено, что применение пидотимода у детей дошкольного возраста с частотой ОРЗ от 8 до 12 эпизодов в год обеспечивает достоверное снижение этого показателя в 2,3 и 1,23 раза на фоне приема препарата и в течение 3 месяцев по его

окончании соответственно (р=0,0013 и р=0,0032), уменьшает тяжесть течения (р <0,01) и сокращает количество осложнений (р = 0,006) по сравнению с контрольной группой.

5. Установлено, что определяющим фактором неэффективности профилактики у детей с частотой ОРЗ от 8 до 12 эпизодов в год является низкая комплаентность при проведении вакцинации против гриппа (38%) и закаливания (40%), р>0,05. Резервы повышения эффективности составляют 20% и 20,3% в группе закаливания и в группе вакцинации соответственно.

Практические рекомендации.

1. В план иммунологического обследования дошкольников с высокой частотой ОРЗ рекомендовано включить определение уровня индуцированных а-ИФН и у-ИФП.

2. У детей дошкольного возраста, переносящих от 8 до 12 эпизодов ОРЗ в год, рекомендовано применение пидотимода в дозе 400 мг 1 раз в день курсом 1 месяц с целью профилактики повышенной респираторной заболеваемости.

3. Критерии оценки эффективности профилактики частых респираторных инфекций должны учитывать наряду с клинической эффективностью уровень комплаентности и экономических затрат.

4. Повышение эффективности вакцинации против гриппа и закаливания у контингента часто болеющих детей возможно за счет увеличения комплаентности для чего необходима информационная работа среди родителей, дополнительный врачебный контроль при вакцинации, пропаганда закаливания

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Илларионова Т.Ю. Неинвазивные методы иммунокоррекции и лабораторного контроля у часто болеющих детей / Л.В. Пушко, Н.Ф. Снегова, Т.Ю. Илларионова и др. // Сборник материалов конференции «Актуальные вопросы педиатрии». Калининград-2010 - с.127.

2. Илларионова Т.Ю. Иммунологические особенности часто болеющих детей раннего возраста / Л.В. Пушко, Н.Ф. Снегова, Т.Ю. Илларионова и др. // Сборник материалов XI всемирного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке». Москва - 2010 - с.497.

3. Илларионова Т.Ю. Инфицированносгь вирусами группы герпеса у часто болеющих детей ! Т.Ю. Илларионова, Л.В. Пушко, Н.Ф. Снегова и др. // Сборник материалов IX конгресса детских инфекционистов России/ Москва - 2010 - с. 36-37.

4. Илларионова Т.Ю. Результаты применения комбинированной вакцины против дифтерии, коклюша, столбняка, полиомиелита и гемофильной инфекции типа Ь у детей с сопутствующими заболеваниями / Л.В. Пушко, Н.Ф. ОСнегова, Т.Ю. Илларионова и др. //Вопросы современной педиатрии. -2011 - том 10 -№1. -с.115-118.

5. Илларионова Т.Ю. Проблема приверженности терапии у детей, склонных к частым повторным респираторным инфекциям / Л.В. Пушко, Н.Ф. Снегова, Т.Ю. Илларионова и др. // Сборник материалов X конгресса детских инфекционистов России. Москва-2011-с. 42.

6. Илларионова Т.Ю. Сравнительная эффективность медикаментозных и немедикаментозных методов профилактики повторных респираторных инфекций у дошкольников. / Т.Ю. Илларионова, Л.В. Пушко. // Врач-аспирант. - 2011 - № 6.1 (49). -с.121-125.

7. Илларионова Т.Ю. Часто болеющие дети: что еще кроме инфекций? / Д.Ю. Овсянников, Т.Ю. Илларионова, Л.В. Пушко и др. // Вопросы современной педиатрии. -2013-том 12 -№1. - с.74-86.

8. Илларионова Т.Ю. Особенности системы ннтерферонов у детей с частыми острыми респираторными инфекциями / Т.Ю. Илларионова, Н.Ф. Снегова, Л.В. Пушко // Российский аллергологический журнал. - 2013 - №2 (ч.2). - с. 123-124.

Список сокращений:

ДИ — доверительный интервал

ОРИ - острые респираторные инфекции

ОРЗ - острые респираторные заболевания

ЧБД - часто болеющие дети

ИКР - интерквартильный размах

ИФН - интерферон

ИФА - иммуноферментный анализ

а-ИФН- интерферон-а

у-ИФН - интерферон-у

ЭКГ - электрокардиографическое исследование СО - кластер дифференцировки

- иммуноглобулин Ме — медиана СИ - первый квартиль (}3 - третий квартиль о - стандартное отклонение

Подписано в печать:

22.05.2013

Заказ № 8532 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Объем: 1 усл.п.л. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 vvww.autoreferat.ru