Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Сравнительная оценка клинической эффективности различных методов низкоинтенсивного лазерного излучения в комплексном лечении больных бронхиальной астмой

На правах рукописи

Гольдина Елена Михайловна

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ МЕТОДОВ НИЗКОИНТЕНСИВНОГО ЛАЗЕРНОГО ИЗЛУЧЕНИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Рязань - 2004

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Минздрава России»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Дмитрий Романович Ракита

Научный консультант: Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Валентина Григорьевна Макарова

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Виталий Лазаревич Добин кандидат медицинских наук Ольга Владимировна Колобаева

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Воронежская государственная академия имени Н.Н. Бурденко Минздрава России»

Защита диссертации состоится на

заседании Диссертационного Совета Д 208.084 04 при ГОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Минздрава России» (390026, г. Рязань, ул. Высоковольтная,

9)

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ГОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Минздрава России» (г. Рязань, ул. Шевченко,л)

Автореферат разослан

года.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор

Соколов

Общая характеристика работы Актуальность исследования

Бронхиальная астма (БА) является серьезной проблемой современной медицины. По данным эпидемиологических исследований в большинстве стран за последние 15-20 лет наблюдается отчетливый рост распространенности БА и смертности от нее. (Биличенко Т.Н.1994, Лешукови-чЮ.В.1996)

БА - это социальная, экономическая и медицинская проблема и встречается чаще всего у лиц молодого и трудоспособного возраста.

Частота БА среди взрослого населения России колеблется от 5 до 7% (NHLB,1995.;Чучалин,2002.)

В последние годы разработана схема ступенчатой базисной терапии, опирающаяся на критерии тяжести заболевания, что отраженно в принятых Международном и Национальном консенсусах по диагностике и лечению БА (GINA 2002). Вместе с тем сохраняется риск развития побочных эффектов проводимой медикаментозной терапии ингаляционными Ь2-агонистами (Цой А.Н., 1998.) и ГКС (Friedman N.M., Friedman F.M., 1997.), большие экономические затраты на лечение больных БА (Медников Б.Л. с соавт.,1997). В последние годы применение указанных схем медикаментозного лечения далеко не у всех больных БА позволяет добиться положительного клинического эффекта и улучшения качества жизни (G1NA2002). Остается не решенной проблема так называемой «трудной астмы» (D.Jarvis, 2001; Kian Fan Chung, 2001), при которой медикаментозное лечение мало эффективно. В связи с этим актуален поиск новых методов, в том числе и немедикаментозного лечения этого заболевания. На значимость этого направления указанно экспертами Международной организации Глобальной инициативы против астмы (GINA 2002). К числу таких перспективных методов относится использование низкоинтенсивного лазерного излучения (НИЛИ), применение которого позволяет уменьшить сте-

РОС НАЦИОНАЛЬНА]! БИБЛИОТЕКА СПтрбдег О» МО

ш

пень тяжести заболевания, снизить сроки нетрудоспособности, сократить число обострений (Малявин А.Г., 1998.)-

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы являлось исследовать лечебные эффекты разных методик НИЛИ и их место в комплексном лечении больных БА, разработать рекомендаций по назначению той или иной методик НИЛИ в зависимости от формы и течения БА.

Для реализации поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Изучить клиническую эффективность корпоральной инфракрасной лазеротерапии в комплексном лечении больных бронхиальной астмой. 2., Исследовать клиническую эффективность эндоназальной лазеротерапии гелий-неоновым лазером в комплексном лечении больных бронхиальной астмой.

3. Определить клиническую эффективность внутривенной лазеротерапии гелий-неоновым лазером в комплексном лечении больных бронхиальной астмой.

4. Оценить динамику функции внешнего дыхания под влиянием НИЛИ у больных бронхиальной астмой и провести сравнительную оценку методик НИЛИ.

5. Конкретизировать показания к назначению низкоинтенсивной лазеротерапии, а так же разработать рекомендации к назначению той или иной методики лазеротерапии у больных бронхиальной астмы.

Научная новизна работы Впервые проведен сравнительный анализ клинической эффективности различных методик НИЛИ у больных бронхиальной астмой.

Конкретизированы показания к назначению НИЛИ у больных бронхиальной астмой в зависимости от формы и степени тяжести патологического процесса.

Оценен вклад НИЛИ и медикаментозной терапии в формировании лечебного эффекта у больных бронхиальной астмой.

Выявлены наиболее целесообразные комбинации различных методик НИЛИ и схем медикаментозного лечения больных бронхиальной астмой.

Практическая значимость

В работе доказана эффективность различных методик НИЛИ в комплексном лечении больных бронхиальной астмой (повышение клинического эффекта от применения НИЛИ без использования базисной терапии или без усиления медикаментозной терапии), что позволяет рекомендовать включение этого метода в схему терапии данной группы больных.

Уточнены принципы отбора больных для проведения различных методик НИЛИ в зависимости от формы и степени тяжести бронхиальной астмы.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Применение ИК-лазеротерапии наиболее эффективно в комплексном лечении больных бронхиальной астмой атопической и смешанной формы легкой и средней степени тяжести.

2. У больных БА атопической формы легкой степени тяжести в сочетании с аллергическим ринитом наиболее эффективна эндоназальная лазеротерапия. У этих больных возможно купирование приступного периода без использования базисной медикаментозной терапии, только применяя эндоназальную лазеротерапию.

3. Применение ВЛОК наиболее оправданно у больных бронхиальной астмой смешанной формы тяжелого течения.

4. Включение НИЛИ в комплексную терапию больных БА сопровождается уменьшением обструкции бронхов.

5, Использование НИЛИ при комплексной терапии больных БА способствует повышению эффективности медикаментозного лечения.

Внедрение результатов в практику

Материалы настоящей работы внедрены в практику и используются в лечебно-профилактической работе пульмонологического отделения и лечебно-реабилитационного отделения ГУЗ «Рязанская областная клиническая больница», а также в восстановительном отделении МУЗ «Городская поликлиника №2» г. Рязани.

Полученные данные внедрены в учебный процесс на кафедре факультетской терапии с курсом эндокринологии РГМУ.

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Апробация работы

Материалы диссертации были представлены:

- на 11 национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2001)

- на заседании областного общества терапевтов (Рязань, 2003)

- на межкафедральном совещании Рязанского ГМУ им. акад. И.П. Павлова в 2004 году.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 146 страницах и состоит из введения и 6 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 200 источников, в том числе 137 отечественных и 63 иностранных. В диссертации имеется 39 таблиц и 9 рисунков.

Содержание работы

Во введении обоснована актуальность исследования, его цель и задачи, научная новизна и практическая значимость результатов.

В первой главе подробно проанализирована современная отечественная и зарубежная литература по изучаемой проблеме.

Во второй главе изложена клиническая характеристика больных. В целом получена информация о 187 больных бронхиальной астмой. Опытную группу составили 135 больных Б А (60 мужчин и 75 женщин) в возрасте от 17 до 72 лет (средний возраст - 42+2,6 года) со средней продолжительностью заболевания 14±2,2 года. Контрольную группу составили 52 больных Б А (26 мужчин и 26 женщин) в возрасте от 18 до 73 лет (средний возраст - 46+6,5 лет) и средней продолжительностью заболевания 15±6,2 года.

При определении степени тяжести и формы БА использовали Международную классификацию ^ШЛ2002).

В опытной группе легкое персистирующее течение заболевания отмечено у 42(31,1%) больных, среднетяжелое - у 58(42,9) больных и тяжелое течение - у 35(25,9%). Преимущественно аллергическая форма БА была диагностирована у 82 (60,7 %) больных, смешанная (атопия + идиосинкразия) - у 53 (39,2%) больных.

В контрольной группе преимущественно аллергическая БА диагностирована у 38 (73,1%) и смешанная форма у 14 (26,9%) больных. У 16(30,7%), больных отмечено легкое персистирующее течение заболевания, у 24(46,1%) пациентов - среднетяжелое и у 12(23,0%)- тяжелое.

Анализировались жалобы больных. У подавляющего большинства больных (п=110, 96%) жалобы при поступлении в стационар или обращении к врачу стандартными: приступы удушья, возникающие в основном ночью и ранним утром (80% случаев), интенсивность приступов и их час-

тота были различными в зависимости от тяжести заболевания; кашель -сухой в 40% случаев и с выделением мокроты - в 60% (слизистой или сли-зисто-гнойной); одышка (как экспираторная, так и смешанная) у 20,3 % возникала при значительной физической нагрузке, у 18% при умеренной физической нагрузке ив 16,2 % в покое; чувство стеснения в груди и свистящие хрипы, более выраженные при выдохе, отмечались у 54% больных. У 62(33%) обследуемых имелись признаки аллергического ринита (заложенность носа или обильное слизистое отделяемое из носа). Общее состояние 187 пациентов, принимавших участие в исследовании, на момент обследования было: у 127 (67,9 %)- удовлетворительным, у 48 (25,6 %)-средней степени тяжести, у 12 (6,4%)- тяжёлое.

Все обследованные больные наблюдались в пульмонологическом отделение Областной Клинической больницы и в восстановительном отделение городской поликлиники № 2 г. Рязани, период с ноября 1997 г. по сентябрь 2004 г.

С согласия 135 пациентов (опытная группа) вместо увеличения дозировки лекарственных препаратов к лечению подключили НИЛИ (использовались различные методики НИЛИ в зависимости от степени тяжести и формы заболевания, эти больные были разделены не 3 группы в зависимости от метода проводимой лазеротерапии.

Остальным 52 пациентам (контрольная группа), которым требовалась коррекция лечения, была усилена базисная терапия.

В третей главе представлены методы клинического, лабораторного, функционального исследования больных.

Субъективные признаки заболевания, аускультативную картину легких оценивали по бальной шкале. Суточную потребность в ингаляционных бронхолитиках оценивали в абсолютных единицах (ингаляционных доз в сутки) в пересчете на сальбутамол. Для субъективного восприятия одышки использовалась шкала Борга, которая включает в себя характеристику

одышки и баллы, соответствующие данному описанию. Для оценки эффективности лечения мы использовали «визуальный аналог» одышки.

Для определения активности воспалительного процесса до и после курса лечения выполняли общеклинический анализ крови.

При макроскопическом исследовании мокроты определяли ее характер и консистенцию. При микроскопии мокроты оценивали количество лейкоцитов (в поле зрения), оценивали процентное содержание эозинофи-лов и рассчитывали их абсолютное количество (в поле зрения).

Исследование бронхиальной проходимости проводили путем регистрации кривой «поток-объем» форсированного выдоха на спироанализаторе РИД-124В по стандартной методике (Кузнецова В.К. с соавт., 1996), а для исследования жизненной емкости легких (ЖЕЛ) проводили спирометрию. В дальнейшем анализе использовали следующие параметры: ЖЕЛ, объем форсированного выдоха за 1 с (OOBi), пиковая объемная скорость выдоха (ПОС), максимальные объемные скорости после выдоха (МОС 25),(МОС 50).

Для определения выраженности бронхоспазма проводили бронхоли-тическую пробу до и после курса лечения. Оценивали прирост ФЖЕЛ и основных скоростных показателей петли «поток-объем» (ОФВь МОС25-75) в ответ на ингаляцию 200 мкг беротека Прирост каждого показателя после бронхолитической пробы оценивали в % от исходного.

Для оценки реактивности бронхов, тяжести заболевания и эффективности терапии проводили индивидуальное мониторирование пиковой скорости форсированного выдоха (ПСФВ) с помощью пикфлоуметров.

Подробно описаны используемые методики НИЛИ, дозы ИК и красного излучения, полученные больными, были сопоставимы по величине.

В четвертой главе изложены результаты собственных исследований.

В целом можно отметить, что при использовании лазеротерапии в комплексном лечении БА у больных отмечается выраженная положительная динамика в течение заболевания: уменьшается количество приступов удушья, симптомов ночной астмы, уменьшается одышка, исчезновение непродуктивного кашля. Отмечается нормализация аускультативной картины в лёгких, снижается потребность в ингаляционных брохолитиках и ГКС. Клиническая эффективность лазеротерапии подтверждается исследованиями ФВД. У больных БА в результате лечения значимо уменьшились, содержание лейкоцитов и эозинофилов в мокроте. При этом динамика всех показателей, отражающих активность воспалительного процесса была более выраженной в опытной группе в сравнении с контрольной

1гр. Больным атопической формой БА лёгкой (п- 22)и средней (п-20)степени тяжести с аллергическим ринитом проводили лазеротерапию гелий-неоновым лазером (аппарат «ФАЛМ»). Излучение этого прибора находится в красном диапазоне спектра (длина волны 0,63 мкм, в постоянном режиме, мощность на выходе световода б мВт). Методика лазеротерапии заключалась в эндоназальном облучении слизистой полости носа, по 5 минут в каждую ноздрю. Суммарная доза составила 3.6 Дж. Курс состоял из 10 процедур.

Пациенты в основном хорошо переносили эндоназальную лазеротерапию. Лишь у 6 (14 %) наблюдалось незначительное обострение на 3-5 процедуре, которое проявлялось ринореей. в некоторых случаях заложенностью носа, кратковременным бронхоспазмом. Начиная с 5-6 процедуры, явления обострения стихали, наблюдалась положительная динамика.

Следует отметить, что попытки проведения эндоназальной ЛТ больным с тяжелым течением БА в сочетании с аллергическим ринитом (в основном это больные с аспириновой триадой) приводили к возникновению тяжелых бронхоспастических реакций и усугубляли астматическое состояние. Из-за плохой переносимости процедур и отсутствия поло-

жительной динамики клинических показателей больные этой группы в дальнейшее исследование включены не были. Полученные нами данные свидетельствуют о нецелесообразности применения ЛТ у этой группы больных.

После курса ЛТ клинические проявления астмы отсутствовали у 72% больных легкой формой БА и у 45% средней БА. Проявления аллергического ринита отсутствовали у 86 больных легкой и 70 средней БА.

Под влиянием проводимого лечения средняя суточная частота приступов удушья в опытной группе уменьшилась в 2,5 раза при легкой форме БА и в 1,9 раза при средней, соответственно уменьшилась потребность средней суточной дозы Р2- агонистов.

У исследуемых больных БА легкой степени тяжести получен достоверный прирост показателей петли « поток-объём» по сравнению с контрольной группой: ЖЕЛ - на16,5%, OOBj - на 16,6%, МОС25 - на 31,5%, МОС50 - на 26,9%, МОС75 - на 30,7%. В контрольной группе: ЖЕЛ - на 12,5%, ОФВ, - на 13,4%, МОС:5 - на 14,9 %, МОС50- на 22,5%, МОС75 -на 16,8%.

Следует отметить, что \ больных БА легкого течения полную нормализацию показателей ФВД наблюдали в опытной группе у 20 (95%), а в контрольной - только у 5 (50%) больных.

У исследуемых больных БА средней степени тяжести получен достоверный прирост показателей петли «поток-объём» по сравнению с контрольной группой: ЖЕЛ - на 21,1%, ООВ, - на 26,2%, МОС25 - на 38%, МОС50 - на 30,4%, МОС73 - на 32,8%. В контрольной группе: ЖЕЛ - на 11,4%, ОФВ, - на 16,9%, МОС25 - на 16,5 %, МОС50 - на 9 %, МОС75 - на 12,5%. При этом, стабилизацию скоростных показателей петли «поток-объем» в диапазоне нормы и условной нормы (Клемент Р.Ф. с соавт., 1986) наблюдали у 19 (95%) больных, получающих ЛТ, а в контрольной группе - только у 4 (40%) больных БА средней степени тяжести.

После курса лечения показатели ФВД стабилизировались на уровне индивидуально наилучших значений в опытной группе у 39 (88%), а в контрольной - у 9 (20%) пациентов.

При оценки прироста ФЖЕЛ и основных скоростных показателей петли «поток-объем» (ОФВ|, СОС25-75) в ответ на ингаляцию 200 мкг беро-тека к концу лечения, выявлено два варианта изменения ответа показателей петли «поток-объем» на ингаляцию беротека (п=62): первый вариант -со снижением прироста показателей петли «поток-объем» на ингаляцию бронхолитика и второй вариант - с его повышением. Первый вариант наблюдали у 22 больных БА легкой степени тяжести с меньшей длительностью заболевания (средняя - 12±2,9 лет) и наибольшим приростом показателей бронхиальной проходимости за курс лечения: ОФВ) увеличился на 30+1,7 и МОС25-75 "" 35±2,0 (% от должного). Второй вариант изменения ответа на беротек наблюдали у 20 больных БА средней степени тяжести с большей длительностью анамнеза (23±5,5 года) и меньшим приростом показателей бронхиальной проходимое!и за к>рс лечения: ОФВ) увеличился на 23±1,3 и МОСд5_75 на 30±1,9 (% от должного). В контрольной группе наблюдали тенденцию к снижению ответа скоростных показателей петли «поток-объем» на ингаляцию беротека.

Снижение реакции на бронхолитик к концу лечения у пациентов с меньшей длительностью анамнеза, менее тяжелым течением заболевания и большей обратимостью обструкции бронхов в сочетании с улучшением показателей бронхиальной проходимости указывает на уменьшение брон-хоспазма и гиперреактивности бронхов. У больных с большей длительностью анамнеза, более тяжелым течением заболевания и необратимой обструкцией бронхов чувствительность к адреномиме-тикам под влиянием ЛТ повышается.

При анализе результатов пикфлоуметрии в группах ЛТ и К выявили повышение абсолютных значений ПСФВ и снижение ее суточной вариа-

бельности к концу лечения. Однако у больных БА легкого течения она восстановилась (более 80 % от должного значения) в группе ЛТ у 20 (90%), а в группе К у 5 (50%) пациентов. У больных БА средней степени тяжести в конце лечения стабилизацию показателей ПСФВ в диапазоне «зеленой» (более 80 % от должного значения) зоны (Жданов В.Ф., Петрова МА., 1996) наблюдали в опытной группе у 19 (95%), а в контрольной группе только у 2 (20%) пациентов.

В результате лечения в опытной группе суточная вариабельность ПСФВ снизилась более значимо чем в контрольной. Более выраженное уменьшение вариабельности ПСФВ в опытной группой (на 21%) в сравнении с контрольной (на 9%) наблюдали у больных БА средней степени тяжести, у больных БА легкой степени тяжести в опытной группе суточная вариабельность ПСФВ уменьшилась на 16%, в контрольной на 7%.

На фоне проводимой He-Ne JIT у больных БА опытной группы активность воспалительного процесса снизилась более значимо, чем в контрольной группе. Следует отметить, что у пациентов с легким течением заболевания все изменения были обусловлены преимущественно повышением эозинофилоз в периферической крови, мокроте. При этом у больных БА легкого течения в результате ЛТ выявлено значимое снижение количества эозинофилов периферической крови: до лечения они составили в группе ЛТ - 0,37x0,12, в контрольной группе 0,8±0,21 *109*л*' а после лечения, соответственно 0,12±0,03 и 0,62±0,12 *109*л"' (р < 0,05). При исследовании мокроты выявлено, что уменьшение содержания эозинофилов было более выражено в опытной группе в сравнении с контрольной: в опытной группе количество эозинофиллов в мокроте уменьшилось в 10 раз, а в контрольной в 4 раза.

У больных БА средней степени тяжести в результате лечения значимо уменьшились, содержание лейкоцитов и эозинофилов в периферической крови и мокроте. При этом динамика всех показателей, отражающих

активность воспалительного процесса была более выраженной в опытной группе в сравнении с контрольной. Количество лейкоцитов в крови уменьшилось в опытной группе в 2,3 раза, в контрольной в 1,4 раза. Содержание лейкоцитов в мокроте уменьшилось в опытной группе в 2,4 раза, в контрольной в 1,3 раза. Количество эозинофиллов в крови уменьшилось в опытной группе в 2,8 раза, в контрольной в 1,5 раза. Содержание эози-нофиллов в мокроте уменьшилось в опытной группе в 2,5 раза, в контрольной в 1,3 раза.

Анализируя полученные результаты наибольший эффект в этой группе был достигнут у больных легкой формой БА в сочетании с аллергическим ринитом и этот эффект достигнут без усиления медикаментозной терапии. Полученные результаты представляются нам особенно важными в связи с возможностью значительно снизить лекарственную нагрузку у больных БА на фоне лазеротерапии, так у 68 %, больных легкой БА клинический эффект был достигнут без усиления медикаментозной терапии, а у 27% больных удапось купировать обострение, не используя базисную медикаментозную терапию. У 82% больных средней ст. БА.2гр Больным с атопической формой лёгкой(п-20) и средней (п- 20)степени тяжести, а также смешанной формы средней(п-9) и тяжёлой (п-16)формой БА проводили лазеротерапию полупроводниковым импульсным лазером (аппарат «Мустанг»). Излучение этого прибора находится в инфракрасном диапазоне спектра (длина волны - 0,89 мкм, импульсная мощность 5 Вт, частота следования импульсов 150-3000 Гц). Методика лазеротерапии заключалась в накожном облучении зон грудной клетки, зоны проекции надпочечников (поясничная область на уровне ТЫ2 - L2), проекции тимуса (область грудины на уровне прикрепления второго ребра), сосудистого пучка (надключичная область слева). Суммарная доза составила 3,4 Дж. Курс состоял из 10 процедур.

Под влиянием проводимого лечения средняя суточная частота приступов удушья уменьшилась в 3,5 раза у больных легкой формой БА; в 2,5 раз у больных средней степени тяжести и в 1,5 раза у больных тяжелой БА. Отражением положительной динамики клинических симптомов БА является уменьшение суточной потребности в ингаляционных бронхоли-тиках: оно значимо снизилось во всех группах, однако было наиболее значимым у больных легкой и средней БА. Средняя суточная доза Р2-агонистов была сокращена в 1,3 раза у больных легкой формой БА; в 1,5 раз у больных средней степени тяжести и в 1,2 раза у больных тяжелой БА.

Полученные клинические результаты подтверждены данными спирометрии. При исследовании ФВД после курса ИК - ЛТ увеличились скоростные показатели кривой «поток-объем» форсированного выдоха. У исследуемых больных БА легкой степени тяжести получен достоверный прирост показателей петли «поток-объём» по сравнению с контрольной группой: ЖЕЛ - на 16,7%, OOBi - на 18,9%, МОС25 - на 16,4%, МОС50 - на 21,3%, МОС75 -на 21,2%. В контрольной группе: ЖЕЛ -на 11%, ОФВ, -на 11,4%, МОС25 - на 14,8 %, МОС50-наЮ,9%, МОС75 - на1б,1%.

При этом нормализацию показателен ФВД наблюдали преимущественно у больных легкой. У больных БА легкого течения полную нормали-за lino показателей ФВД наблюдали в опытной группе у20(100 %), а в контрольной -только у 4(66%) больных.

У исследуемых больных БА средней степени тяжести получен достоверный прирост показателей петли «поток-объём» по сравнению с контрольной группой: ЖЕЛ - на 26,3%, ОФВ, - на 34,1%, МОС23 - на 31,1%, МОС50 - на39,4%, МОС75 - на 30,7%. В контрольной группе: ЖЕЛ - на 11,1%, ОФВ, - на 13,7%, МОС25 - на 14,5 %, МОС50 - на 22,9%, МОС75 -на 15,9%.

При этом в опытной группе стабилизацию скоростных показателей петли «поток-объем» в диапазоне нормы и условной нормы (Клемент Р.Ф.

с соавт., 1986) наблюдали у 19 (65%), а в группе К - только у 4 (36%) больных БА средней степени тяжести. В процессе лечения в обеих группах больных (легкая и средняя БА) наблюдали значимый прирост всех скоростных показателей кривой «поток-объем» форсированного выдоха. После курса лечения выявлены значимые различия прироста МОС25, М0С50, МОС75 в опытной группе в сравнении с контрольной.

У больных БА тяжелого течения до лечения выявлены более значительные обструктивные нарушения и снижение ЖЕЛ в сравнении с больными БА легкого течения и средней степени тяжести. В опытной группе получен достоверный прирост показателей петли «поток-объём» по сравнению с контрольной группой: ЖЕЛ - на 8,3%, 0ФБ1 - на 19,4%, М0С5 -на 5,8%, МОС50 - на16,2%, МОС75 - на 13%. В контрольной группе: ЖЕЛ - на 2,5%, ОФВ, - на 4,6%, МОС25 - на 3,3 %, МОС50 - на 6,8%, МОС75 -на 4%. После лечения нормализацию показателей ФВД у больных тяжелого течения БА не наблюдали, а средние значения показателей петли «поток-объем» были ниже в сравнении с соответствующими показателями у больных БА легкого течения и средней степени тяжести. Это свидетельствует о необратимых обструктивных нарушениях у больных БА тяжелого течения.

Таким образом, у всех больных БА, независимо от степени тяжести, под влиянием лазеротерапии наблюдается положительная динамика показателей, отражающих проходимость бронхов.

При анализе результатов бронхолитической пробы до и после курса ИК - ЛТ было установлено, что у больных с легкой степенью тяжести БА, меньшей длительностью заболевания отмечалось снижение прироста показателей петли «поток-объём» на ингаляцию бронхолитика, что у называет на уменьшение бронхоспазма и гиперреактивности бронхов под действием ЛТ. У больных БА средней и тяжелой степени тяжести с большей длительностью анамнеза отмечалось повышение показателей петли «поток-

объём» на ингаляцию бронхолитика, что указывает на повышение чувствительности р% - адренорецепторов к адреномиметикам под влиянием ИК-ЛТ. В контрольных группах наблюдалось снижение ответа показателей скоростных показателей петли «поток-объём» на ингаляцию беротека. При анализе пикфлоуметрии выявили повышение абсолютных значений ПСФВ и снижение ее суточной вариабельности к концу лечения в опытной группе по сравнению с контрольной. В опытной группе после курса ИК-ЛТ у больных БА легкого течения суточная вариабельность ПСФВ нормализовалась (< 20%) у всех пациентов, а в группе К у 75%. У больных БА средней степени тяжести такой результат наблюдали у 34% больных, в то время как в контрольной группе нормализацию вариабельности ПСФВ не наблюдали.

У больных БА тяжелого течения также наблюдали положительную динамику ПСФВ в результате лечения, однако она не достигла нормальных значений и составляла 55-70% от должного значения, что свидетельствует о необратимой обструкции бронхов. При этом существенных различий в сравниваемых группах больных БА тяжелого течения не выявлено.

Более выраженное уменьшение вариабельности ПСФВ в опытной группой в сравнении с контрольной наблюдали у больных Б А средней степени тяжести. Восстановление показателей ПСФВ отражает положительную динамику клинических проявлений БА и проходимости бронхов. Снижение суточной вариабельности ПСФВ, как и уменьшение ответа на брончолитик, указывают на уменьшение бронхоспазма и гиперреактивности бронхов на фоне ИК-ЛТ.

При исследовании периферической крови больных БА легкого течения в результате ЛТ выявлено значимое снижение количества эозинофи-лов: до лечения они составили в группе ЛТ - 0,45±0,02, в контрольной группе 0,55±0,1 *109*л'', а после лечения, соответственно 0,19±0,01 и 0,42

±0,1 *109*л'' (р < 0,001). Содержание лейкоцитов оставалось неизменно, что связанно с изначально нормальными показателями до лечения.

У больных БА средней и тяжелой степени тяжести выявлены значимое снижение лейкоцитов и эозинофилов в периферической крови по сравнению с контрольной группой.

У больных средней степени тяжести содержание эозинофилов до лечения составило в группе ЛТ - 0,73+0,02, в контрольной группе 0,64± 0,05 *109*л"' а после лечения, соответственно 0,44±0,03 и 0,52+0,05 *109*л" 1 (р < 0,001). Содержание лейкоцитов до лечения в опытной группе 10,5± 0,3 *109*л'', после лечения 5,4+0,2 *109*л"', в контрольной группе: 9,9±0,9 *109*л' и6,8+0,6*109*л' (р<0,001).

У больных БА тяжелой степени тяжести содержание эозинофилов до лечения составило в группе ЛТ - 0,66± 0,04*109*л'', в контрольной группе 0,46+0,2 *109У , а после лечения 0,23±0,01*109*л"' и 0,38±0,1 *109*л"' (р < 0,001) соответственно. Содержание лейкоцитов до лечения в опытной группе 12,2 ±0,7*109*л'', после лечения 10,5±0.5*10°*л"', в контрольной группе 10,4+3,4* 109*л"' и 9,5 +2,0*109*л"' (р < 0,05) соответственно.

При исследовании мокроты выявлено, что уменьшение содержания эозинофилов И лейкоцитов было более выражено в опытной группе в сравнении с контрольной.

У пациентов с легким течением БА, в опытной группе содержание лейкоцитов в мокроте уменьшилось в 1,7 раза, в контрольной в 1,3 раза. Содержание эозинофиллов в мокроте в опытной гр\ппс уменьшилось в 2,6 раза, в контрольной в 1,5 раза.

У больных БА средней степени тяжести в результате использования ИК-ЛТ значимо уменьшились, содержание лейкоцитов и эозинофиллов в мокроте. В опытной группе содержание лейкоцитов в мокроте уменьшилось в 2,6 раза, в контрольной в 1,6 раза. Содержание эозинофиллов в мокроте в опытной группе уменьшилось в 2,1 раза, в контрольной в 1,5 раза.

У больных тяжелой БА в результате лечения также значимо снизилось содержание лейкоцитов и эозинофилов в мокроте в опытной группе по сравнению с контрольной. В опытной группе содержание лейкоцитов в мокроте уменьшилось в 1,4 раза, в контрольной в 1,1 раза. Содержание эозинофиллов в мокроте в опытной группе уменьшилось в 1,8 раза, в контрольной в 1,2 раза

Стабильность состояния больных позволила в опытной группе сократить объем базисной медикаментозной терапии через 3-5 месяцев после окончания курса лечения. Половина пациентов с легким течением заболевания смогли прекратить прием интала (тайледа) к этому времени. Более половины (56%) больных БА средней степени тяжести смогли уменьшить поддерживающую дозу ингаляционных стероидов с 600-1000 мкг * сут'1 до 300-400 мкг * сут"1 (в пересчете на беклометазона дипропионат).

Анализируя полученные результаты наибольший клинический эффект от проведения ИК-ЛТ был достигнут у больных легкой и средней степени тяжести Б А и этот эффект достигнут без усиления медикаментозной терапии.

Отсутствие значимого клинического эффекта у больных тяжелой формой БА на фоне ИК-ЛТ связанно с наличием у них необратимой брон-хообструкции, но положительная динамика на фоне ЛТ V этих больных имеется и достигн>та она в результате адекватного использования ЛТ и медикаментозной терапии.

3 гр. Больным смешанной формы среднем степени тяжести (п-9) и тяжёлого течения атопической формы(п-4) и смешанной формы(п-15) проводилась внутривенная лазеротерапия. Источником излучения служил гелий-неоновый лазер « Галамед», генерирующий свет красной части спектра с длиной волны 0,633 нм и мощность на выходе световода не менее 3 мВт. После стерилизации рабочей части световода,его вводили в вену (одну из периферических вен через просвет инъекционной иглы так, что дис-

тальный конец его выстоял в просвет вены из кончика иглы но 0,5-1 см). Продолжительность одного сеанса лазеротерапии составляла 45 минут, количество сеансов 10-12 на курс, частота сеансов - 1 раз в сутки ежедневно или через день.

Мы не включали в это исследование больных легкой формой БА, т.к сочли нецелесообразым использование столь дорогостоящего и трудоемкого метода и учитывая выраженный положительный эффект при использовании у этих больных других методик ЛТ( о которых говорилось выше.)

У пациентов, получавших на фоне традиционного лечения сеансы БЛОК, наблюдалась более выраженная динамика клинических проявлений БА, чем в контрольной группе. Под влиянием проводимого лечения средняя суточная частота приступов удушья уменьшилась в 1,5 раз у больных средней степени тяжести и в 2 раза у больных тяжелой БА, значительно сократилась потребность в бронхолитиках и ГКС.

У исследуемых больных БА средней степени тяжести получен достоверный прирост показателей петли « поток-объём» по сравнению с контрольной группой: ЖЕЛ - на 22,2%, ОФВ, - на 23,3%, МОС25 - на 24,3%, МОС50 - на 27,8%, МОС75 - на 36.2%. В контрольной группе: ЖЕЛ - на 12,2%, ОФВ, - на 12,8%, МОС25 - на П.8 %, МОС50- на 13,4%, МОС75 -на 17,5%.

Хотелось бы отметить, что, несмотря на отсутствие нормализации показателей ФВД у больных тяжёлой формой БА (что связано с необратимой обструкцией дыхательных путей), в этой группе на фоне ЛТ отмечалось увеличение показателей петли « поток-объём» по сравнению с контрольной группой, что свидетельствует о выраженности клинического эффекта под действием БЛОК у больных тяжёлой формой БА по сравнению с другими видами ЛТ (при использовании ИК-ЛТ таких результатов получено не было): ЖЕЛ - на 8,9%, ОФВ, - на 24,1%, МОС25 - на 18,1%, МОС50

- на 24,4%, МОС75 - на 18,9%. В контрольной группе: ЖЕЛ - на 7,2%, ОФВ, -на12,7%,МОС25-на12,3%,МОС5о-на6,9%, МОС75 - на 7%.

При анализе результатов бронхолитической пробы обращает на себя внимание повышение показателей петли «поток-объём» на ингаляцию бронхолитика, что указывает на повышение чувствительности {Ь адрено-рецепторов к адреномиметикам под влиянием БЛОК. Эти показатели наиболее выражены у больных тяжёлой степени БА. В контрольных группах наблюдалось снижение ответа скоростных показателей на ингаляцию бе-ротека.

Анализ пикфлоуметрии выявил повышение абсолютных значений ПСФВ и снижение её суточной вариабельности в опытных группах по сравнению с контрольной. При БА средней степени тяжести суточная вариабельность ПСФВ уменьшилась на 19 % в опытной группе, а в контрольной - на 13 %. При БА тяжёлого течения отмечалась выраженная положительная динамика ПСФВ, однако она не достигла нормальных значении, но была выше по сравнению с контрольной группой, где положительной динамики не отмечалось: ПСФВ уменьшилась на18% в опьиной 1р> ппе, а в контрольной - на 7 %.

У больных опытных групп под действием БЛОК выявлено значимое снижение лейкоцитов и эозинофиллов в периферической крови по сравнению с контрольной группой. У больных средней степени тяжести на фоне БЛОК выявлено значимое снижение количества эозинофилов и лейкоцитов периферической крови. До лечения содержание лейкоцитов в периферической крови у больных БА средней степени тяжести в опытной группе составило 10,2±0,6*10У , после лечения - 8,6±0,6*10У (р < 0,05), в контрольной группе 10,0±4,5*10У и 9,3 ±3,0* 10У соответственно. У больных БА тяжелой степени тяжести содержание лейкоцитов в периферической крови в опытной группе до лечения составило 13,3±0,6*109л"' , после

лечения - 10,2±0,6*10У (р < 0,05), в контрольной группе 12,7±1,4*10У и 11,4 ±0,7*109л' соответственно.

До лечения солержание эозинофиллов в периферической крови у больных БА средней степени тяжести в опытной группе составило 0,74± 0,04*109л"', после лечения - 0,42±0,03*109л"' (р < 0,001), в контрольной группе 0,62±0,02*10У и 0,58±0,005*109л"' соответственно. У больных БА тяжелой степени тяжести содержание эозинофиллов в периферической крови в опытной группе составило до лечения 0,78±0,03*109л"1 , после лечения - 0,35±0,01*109л"' (р < 0,001), в контрольной группе 0,69±0,1*10У и 0,54 ±0,07* 10У соответственно.

При исследовании мокроты так же выявлено уменьшение содержания эозинофиллов и лейкоцитов в опытной группе по сравнению с контрольной. При этом наиболее яркая динамика наблюдалась у больных тяжёлой формой БА под действием БЛОК по сравнению с контрольной группой. У больных средней степени тяжести на фоне БЛОК выявлено значимое снижение количества эозинофиллов и лейкоцитов в мокроте: до лечения лейкоциты составили в опытной группе 8,1 ±0,7, в контрольной группе 9,0±1,8, а после лечения 6,4+0,6 и 7,8+2,6 соответственно, а \ больных тяжёлой степени тяжести в опытной группе до лечения 18,3Ю.9, после лечения 13,4±0.5 (р . 0,001). В контрольной группе 19,7±1,2 и 16,4±0,9 соответственно (р < 0,05).

Содержание эозннофиллов в мокроте у больных БА средней степени тяжести в опытной группе уменьшилось в 2.3 раза, в контрольной в 12 раза, у больных тяжелой БА в опытной группе содержание эозинофиллов в мокроте уменьшилось в 2,0 раза, в контрольной в 1,4 раза.

Следует отметить, что у больных средней степени БА клиническая эффективность от БЛОК была несколько ниже, чем при использовании других методик ЛТ, поэтому использование БЛОК наиболее оправдано у больных смешанной формой тяжелого течения, т.к. у больных этой труп-

пы динамика клинических проявлений при БЛОК значительно выше, чем при использовании других видов лазеротерапии, что доказано положительной динамикой показателей бронхиальной проходимости, снижением суточной потребности в бронхолитиках, изменением показателей бронхиальной проходимости, а так же снижением доз системных ГКС, а в 35% мягкий переход на ингаляционные ГКС.

В пятой главе даны иллюстрации полученных данных на примере клинических случаев, которые доказывают клиническую эффективность лазеротерапии в комплексном лечении больных бронхиальной астмой.

В шестой главе « Обсуждение результатов» подводятся итоги проведенных исследований позволивших обозначить место НИЛИ в комплексном лечении больных БА.

Таким образом, в нашем исследовании был поставлен и решен вопрос о взаимовлиянии используемых в схемах терапии по лечению БА лекарственных веществ и лазерного излучения (лекарственно-лазерная "интерференция»), что позволило нам рекомендовать включение лазер-нон терапии в схему лечения БА.

ВЫВОДЫ.

1. Использование ИК-лазеротерапин наиболее эффективно у больных бронхиальной астмой атопической и смешанной формы легкой и средней степени тяжести.

2. Применение эндоназальной Не-№ лазеротерапии наиболее эффективно у больных бронхиальной астмой атопической формы легкой степени тяжести в сочетании с аллергическим ринитом. У этой категории больных возможно купирование приступного периода без использования медикаментозной базисной терапии.

3. БЛОК наиболее оправданно у больных бронхиальной астмой смешанной формы тяжелого течения.

4. Применение НИЛИ у больных БА сопровождается уменьшением обструкции бронхов, что доказано приростом показателей ФВД.

5. Использования лазерного излучения в комплексной терапии больных БА, позволяет повысить эффективность медикаментозного лечения.

Практические рекомендации

При ведении больных БА как в амбулаторных условиях, так и в стационаре возможно включение лазеротерапии в схему ступенчатой терапии бронхиальной астмы.

Лечение БА протпвоасматичскпми препаратами п НИЛИ с учетом

ступенчатого подхода.

Ступень 1. Интермиттирующее течение.

Базисная терапия: не показана Средства, купирующие приступы; ишаляипонные В2-агонисты

Ст) пень 2. Легкое персистнрующсе течение.

Базисная терапия: - интал (курсами на период обострения) - и (или) ГКС (курсами на период обострения) - и (или) ИК-ЛТ (курсами на период обострения) - и (или) НЕ-МЕ ЛТ (курсами на период обострения) Средства, купирующие приступы ингаляционные В2-агонисты

Ступень 3. Течение средней тяжести.

Базисная терапия: интал (ежедневный прием)+ИК-ЛТ (курсами) - и (или) ГКС (ежедневный прием) + БЛОК (курсами) - нтал+ГКС (ежедневный прием) + ИК-ЛТ (курсами) Средства, купирующие приступы: ингаляционные В2-агонисты

Ступень 4. Тяжелое течение.

Базисная терапия: ГКС (ежедневный лрием)+ВЛОК (курсами) Средства, купирующие приступы: ингаляционные В2-агонисты

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Иммуномодулирующее действие НИЛИ при лечении бронхиальной астмы // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физкультуры. - М., 1998. - №4. - С. 23-25. (Совм. с: ВА Михайлов, О.Ю. Александрова).

2. Инфракрасное низкоинтенсивное лазерное излучение в лечении больных бронхиальной астмой // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физкультуры. - М., 1999. - №4. - С. 12-17. (Совм. с: В.А. Михайлов, О.Ю. Александрова, А.Г. Малявин).

3. Иммуномодулирующая терапия инфракрасным лазером больных бронхиальной астмой // Лазерная медицина. - М., 2000. - Т.4, вып. 1. - С.Зб-37. (Совм. с: О.Ю. Александрова).

4. Использование красного лазера в комплексном лечении больных бронхиальной астмой // Лазерная медицина. - М., 2000. - Т.4, вып. 1. - С.37-38. (Совм. с: О.Ю. Александрова).

5. Сравнительная оценка ультразвуковых и компрессионых небулайзеров в терапии обострений бронхиальной астмы // Материалы 10 Национального конгресса по болезням органов дыхания. - М., 2000. - С.ЗО. (Совм. с: М.Ю. Гольдин, ВА Романов, Л.П.Кирюхин, И.В. Григорьева, Д.Р. Ракита).

6. Низкоинтенсивное лазерное излучение в лечении больных бронхиальной астмой // Материалы 11 Национального конгресса по болезням органов дыхания. - М., 2001. - С.50. (Совм. с: Д.Р. Ракита, М.Ю. Гольдин).

7. Использование НИЛИ в комплексном лечении больных бронхиальной астмы / Под ред. проф. С.С. Якушина // Актуальные вопросы в клинике внутренних болезней. - М., 2001. - С.81-84. (Соавт.: М.Ю. Гольдин, А.К. Ушмаров, Д.Р. Ракита).

IÏ2 5 4 1 5

1. Актуальность проблемы

Бронхиальная астма (БА) является серьезной проблемой современной медицины. По данным эпидемиологических исследований в большинстве стран за последние 15-20 лет наблюдается отчетливый рост распространенности БА и смертности от нее. (Биличенко Т.Н. 1994, ЛешуковичЮ .В. 1996)

БА - это социальная, экономическая и медицинская проблема и встречается чаще всего у лиц молодого и трудоспособного возраста.

Частота БА среди взрослого населения России колеблется от 5 до 7% (NHLB, 1995.;Чучалин,2001.)

В последние годы разработана схема ступенчатой базисной терапии, опирающаяся на критерии тяжести заболевания, что отраженно в принятых Международном и Национальном консенсусах по диагностике и лечению БА (GINA 2002 ). Вместе с тем сохраняется риск развития побочных эффектов проводимой медикаментозной терапии ингаляционными Ь2-агонистами (Цой А.Н.,1998.) и ГКС (Friedman NM ,Friedman F.M.I997.), так же большие экономические затраты на лечение больных БА (Медников Б.Л. с соавт.,1997). В последние годы применение указанных схем медикаментозного лечения далеко не у всех больных БА позволяет добиться положительного клинического эффекта и улучшения качества жизни (ОПчГА2002).Остается не решенной проблема так называемой «трудной acTMbi»(D.Jarvis,2001,Kian Fan Chung,2001) при которой медикаментозное лечение малоэффективно. В связи с этим актуален поиск новых методов, в том числе и немедикаментозного лечения этого заболевания. На значимость этого направления указано экспертами Международной организации Глобальной инициативы против астмы (GESTA 2002). К числу таких перспективных методов относится использование низкоинтенсивного лазерного излучения (НИЛИ), применение которого позволяет уменьшить степень тяжести заболевания, снизить сроки нетрудоспособности, сократить число обострений (Малявин А.Г., 1998.).

2. Цель работы

Исследовать лечебные эффекты разных методик НИЛИ и их место в комплексном лечении больных БА, разработать рекомендаций по назначению той или иной методик НИЛИ в зависимости от формы и течения БА.

3. Задачи исследования

1. Изучить клиническую эффективность корпоральной инфракрасой лазеротерапии в комплексном лечении больных бронхиальной астмой.

2. Исследовать клиническую эффективность эндоназальной гелий — неоновой лазеротерапии в комплексном лечении больных бронхиальной астмой.

3. Определить клиническую эффективность внутривенной лазеротерапии гелий- неоновым лазером в комплексном лечении больных бронхиальной. астмой.

4. Оценить динамику функции внешнего дыхания под влиянием низкоинтенсивной лазеротерапии у больных бронхиальной астмой и провести сравнительную оценку методик НИЛИ.

5. Конкретизировать показания к назначению низкоинтенсивной лазеротерапии, а так же разработать рекомендации к назначению той или иной методики лазеротрапии у больных бронхиальной астмой.

4. Научная новизна работы

1. Впервые проведен сравнительный анализ клинической эффективности различных методик НИЛИ у больных бронхиальной астмой.

2. Конкретизированы показания к назначению НИЛИ у больных бронхиальной астмой в зависимости от формы и степени тяжести патологического процесса.

3. Оценен вклад НИЛИ и медикаментозной терапии в формировании лечебного эффекта у больных бронхиальной астмой.

4. Выявлены наиболее целесообразные комбинации различных методик НИЛИ и схем медикаментозного лечения больных бронхиальной астмой.

5. Практическая значимость

В работе доказана эффективность различных методик НИЛИ в комплексном лечении больных бронхиальной астмой ( повышение клинического эффекта от применения НИЛИ без усиления медикаментозной терапи, удлинение ремиссий.), что позволяет рекомендовать включение этого метода в схему терапии данной группы больных.

Уточнены принципы отбора больных для проведения различных методик НИЛИ в зависимости от формы и степени тяжести бронхиальной астмы.

6. Внедрение результатов в практику

Материалы настоящей работы внедрены в практику и используются в лечебно - профилактической работе областной клинической больницы и поликлиники №2 г. Рязани.

Полученные данные внедрены в учебный процесс на кафедре факультетской терапии с курсом эндокринологии РГМУ.

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ в центральных изданиях.

ВЫВОДЫ.

1. Использование инфракрасной лазеротерапии наиболее эффективно у больных бронхиальной астмы атопической и смешанной формы легкой и средней степени тяжести.

2. Эндоназальная гелий - неоновая лазеротерапии наиболее эффективна у больных бронхиальной астмой атопической формой легкой степени тяжести в сочетании с аллергическим ринитом. У этой категории больных возможно купирование приступного периода без использования медикаментозной терапии.

3. ВЛОК наиболее оправданно у больных бронхиальной астмой смешанной формы тяжелого течения.

4. Применение НИЛИ у больных Б А сопровождается уменьшением обструкции бронхов, что доказано приростом показателей ФВД.

5. Использования лазерного излучения в комплексной терапии больных БА, позволяет повысить эффективность медикаментозного лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

При ведении больных БА как в амбулаторных условиях, так и в стационаре возможно включение лазеротерапии в схему ступенчатой терапии бронхиальной астмы.

Лечение БА противоасматичскими препаратами и НИЛИ с учетом ступенчатого подхода.

Ступень 1. Интсрмиттирующее течение.

Базисная терапия: не показана Средства, купирующие приступы: ингаляционные В2-агонисты

Ступень 2. Легкое персистирующее течение.

Базисная терапия: -интал (курсами на период обострения) -и (или) ГКС (курсами на период обострения) -и (или) ИК-ЛТ (курсами на период обострения) -и (или) НЕ-МЕ ЛТ (курсами на период обострения) Средства, купирующие приступы: ингаляционные В2-агонисты

Ступень 3. Течение средней тяжести.

Базисная терапия: -интал (ежедневный прием)+ИК-ЛТ (курсами) -и (или) ГКС (ежедневный прием)+ВЛОК (курсами) -интал+ГКС (ежедневный прием)+ИК-ЛТ (курсами) Средства, купирующие приступы: ингаляционные В2-агонисты

Ступень 4. Тяжелое течение.

Базисная терапия: ГКС (ежедневный прием)+ВЛОК Средства, купирующие приступы: ингаляционные В2-агонисты