Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Сравнительная оценка эффективности разгрузочно-диетической терапии и других методов лечения больных саркоидозом легких

№ 1 91

ВСЕРОССИЙСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ПУЛЬМОНОЛ<7 МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЕ ФЕДЕРАЦИИ

На правах рукописи

БАРАНОВА Ольга Петровна

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗГРУЗОЧНО-ДИЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ И ДРУГИХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ САРК0ИД030М ЧЕТКИХ

14.00.43 - пульмонология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1992

Работа выполнена во Всероссийском научно-исследовательском институте пульмонологии Ш РФ

Научные руководители - доктор медицинских наук М.М.Илькович

доктор биологических наук, профессор И.В.Походзей

Официальные оппоненты - доктор медицинских наук,

профессор З.И.Костина

доктор медицинских наук, профессор В.И.Трофимов

Ведущая организация - Санкт-Петербургский

институт усовершенствования врачей

Защита диссертации состоится /£¿7/" 199с?' г. в /Р часов на заседании специализированного совета Д 074.15.01 при Всероссийском научно-исследовательском институте пульмонологии МЗ РФ

Автореферат разослан 1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук,

профессор Н.А.Богданов

-.:«5ЛйО.

Актуальность проблемы. Лечение больных саркоидозом легких является важной проблемой современной пульмонологии. Это обусловлено но только увеличением распространенности саркоидоза легких в последние годы, но и отсутствием общепринятой концепцг' лечения этой категории больных (Шаталов Н.Н. и др., 1988; Костина З.И., 1989; Илькоьич M.Í.I. ,1990,1991; Хоменко А.Г. и др. ,1990; Chriat К. ,1988).

Отношение к кортикостероидной терапии, назначаемой в большинстве случаев, противоречиво, несмотря ча расширение представлений об кммунопатогенезе этого заболевания. Большинство авторов (Костина 3.И.,1989; Хоменко А.Г. и др. ,1990; lindera :. ,1984; Saltlni с. et al. ,1985) считает назначение кортикостероидных препаратов больным саркоидозом легких патогенетически обоснованным. Однако ряд авторов, преимущественно зарубежны- (Chapelo С. et al. ,1984;ГЬсГаг1вл J.,1984, Thtthyo Н. ,1988), полагает, что кортикостероидная терапия не оказывает существенного влияния на течение саркоидоза легких (расчет делается прежде всего на самопроизвольное излечение), а возникающие при этом побочные эффекты кортикостероидной терапии делают этот метод лечения по мнении упомянутых авторов малообоснованным. Следует однако отметить, что в последние годы наблюдается уменьшение числа случаев спонтанной ремиссии и увеличение числа больных с пр грес-сирующим и рецидивирующим течением патологического процесса. Наконец, значительно отличается представления отдельных авторов , об оптимальных сроках назначения кортикостероидных препаратов, величине доз и длительности курсов лечения больных саркоидозом легких.

В отечественной литературе имеются немногочисленные работы, посвященные применению разгрузочно-диетической терапии (РДТ) при саркоидозе легких (Ломако М.Н. и др.,1979; Борисевич Г.А.,1979; Войтович Г.А. и др.,1982; Батян А.Н.,1988). В работах упомянутых авторов, как правило, представлены сведения о влиянии лечебного голодания на отдельные иммунологические показатели периферической крови; отсутствуют данные о воздействии РДТ на иммунный статус в целом, включая состояние общего и местного иммунитета.

О нерешенности обсуждаемой проблемы свидетельствует также отсутствие до настоящего времени достоверных критериев активности патологического процесса, позволяющих адекватно оценить течё-

-'I -

ние заболевания и.эффективность проводимой терапии. Данные литературы по этому вопросу весьма противоречивы.

Таким образом, анализ литературы показал, что несмотря на увеличение в последние годы числа больных саркоидозог легких, целый ряд важных аспектов, касающихся лечебной такти. л, остается дискутабельным. В частности, отсутствуют достоверные критерии активности патологического процесса, что затрудняет оценку эффективности различных методов лечения, неоднозначно отношение к кортикостероидной терапии, недостаточно изучены механизмы лечебного действия РДТ у больных этой категории.

Цель исследования. Определить эффективность разгрузочно-диетической терапии и ее место в ряду других методов леченпл больных саркоидозом легких (кортикостероиднал, иммунокорригирую-щая терапия) на основе комплексного анализа клинико-иммунологи-ческих показателей.

Задачи исследования.

1. Определить наиболее информативные клинико-имыунологические показатели активности саркоидоза и изучить их динамику в процессе разгрузочно-диетической, кортикостероидной и имыунокорригирую-щей терапии.

2. Изучить влияние лечебного голодания на состояние иммуноре-активности больных саркоидозом легких.

3. Уточнить показания для применения разгрузочно-диетической терапии и других методов лечения с учетом активности,' стадии, иммунологических и клинических особенностей заболевания.

4. Оценить эффективность разгрузочно-диетической терапии у больных саркоидозом легких в сравнительном аспекте- с другими методами лечения.

Научная новизна работы. Впервые на оснований комплексного анализа клинических, рентгенологических и иммунологических показателей определены наиболее информативные критерии активности патологического процесса при саркоидозе легких, что позволило индивидуализировать лечебную тактику и улучшить прогноз при этом заболевании.

Получены новые данные о механизмах лечебного де£.„твия разгрузочно-диетической терапии при саркоидозе. Установлено, что на фоне РДТ наблюдается тенденция к нормализации содержания Т-лим-фоцитов хелперов, функциональной активности Т-лимфоцитов в реак-

ции бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) с фитогемагглютиннном (ФГА) и активности естественных киллеров (ЕЮ периферической крови и жидкости бронхоальвеолярного лаважа (ЗКБАЛ), а также уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), общего пула Т-лимфоцитов и поглотительной способности нейтрофилов периферической крови. Полученные данные позволили впервые научно обосновать целесообразность применения РДТ в лечении больных саркои-дозом легких, конкретизировать показания и противопоказания для этого метода и оценить эффективность лечеьия в сравнительном аспекте.

Практическая значимость работы. Определены критерии активности саркоидоза, позволяющие наиболее адекватно оценить течение болезни и эффективность проводимой терапии. Уточнены показания для применения отдельных методов лечения (разгрузоио-диетичес-кая, кортикостероидчая, иммунокорригирующая, комбинированная терапия) с учетом активности, стадии, иммунологических и других особенностей заболевания.

Материалы проведенного исследования включены в методические рекомендации "Немедикаментозные методы лечения саркоидоза легких и фиброзирующих альвеолитов", подготовленные к печати.

Положения, выносите на защиту.

1. Наиболее информативными критериями, позволяющими адекватно оценить активность патологического процесса и эффективность проводимого лечения (наряду с клиническими и рентгенологическими признаками) являются следующие показатели общего и местного иммунитета: содержание Т-лимфоцитов хелперов (Т4+), функциональная активность Т-лимфоцитов в РБТЛ с ФГА и активность ЕК периферической крови и лаважной жидкости у больных саркоидозом легких.

2. Разгрузочно-диетическая терапия оказывает выраженный им-мунокорригирующий эффект.

3. Разгрузочно-диетическая терапия является методом выбора для больных саркоидозом легких I и П стадии с длительностью заболевания менее года. У больных саркоидозом легких П и Ш стадии с длительностью заболевания более года РДТ моиет применяться как вспомогательный метод в сочетании с кортикостероидными препаратами.

Апробация результатов исследования. Основные положения диссертации доложены на XI республиканской конференции ЭССР по фти-

зиатрии и Пульмонологии в 1988г. (г.Таллин), на Всесоюзной учредительной конференции научного общества врачей пульмонологов в 1988 г. (г.Саратов), на У съезде фтизиатров Белоруссии в 1989 г. (г.Минск), на городской конференции молодых ученых по проблемам пульмонологии г.Ленинграда (1989,1990 г.г.), на I Всесоюзном конгрессе по болезням органов дыхания в 1990 г. (г.Киев), на секции оолезней легких Ленинградского научного общества терапевтов им. С.П.Боткина (1991 г.), на пленуме Проблемной комиссии союзного значения "Пульмонология" в 1991 г. (г. Новосибирск).

Внедрение результатов исследования. Практические выводы и предложения, полученные в результате проведенного исследования, внедрены в практику работы отделения дифференциальной диагностики и отделения терапии неспецифических заболеваний легких ВНИИ пульмонологии МЗ РФ. Результаты исследования используются при чтении лекций, проведении практических занятий с клиническими ординаторами и врачами на курсах информации и стажировки во ВНИИ пульмонологии МЗ РФ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано шесть научных работ, оформлено одно рационализаторское предложение. В процессе выполнения работы была подана заявка на изобретение № 4935693/14, приоритет от 25.03.91 г. "Способ лечения саркои-доза", которую Государственный Комитет СССР по делам изобретений и открытий утвердил, Авторское свидетельство СССР № 843985.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на ffisi, страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Текст иллюстрирован,/-^таблицами, .С рисунками, 3 выписками из историй болезни.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

¡Материал и методн исследования. Основу настоящего исследования составили клинические наблюдения 149 больных саркоидозом легких (мужчин - 61, кешци: - 68), находившихся на лечении во ВНИИ пульмонологии МЗ РФ с 1988 по19Э1 годы. Средний возраст больных был 37,7+1,1 года. Среди наблюдавшихся больных у 44 был установлен саркоидоэ лек их I стадии, у 102 - П стадии и у трех больных - саркоидоз легких Ш стадии.

Обследование больных проводилось с применением общепринят:, клинических, рентгенологических, лабораторных, функциональны.-; бронхологических методов в отделениях и лабораториях ВНИИ пульмонологии 1.13 Р'^. Исследование иммунологического статуса больчых саркоидозом легких виполнялось в лаборатории иммунологии института пульмонологии, общее число Т-лимфоцитов определялось с помощью метода Е-розеткообразования (.1опс1а1 г:. еЬ п1.,1972). Субпо-пуляционный анализ Т-лимфоцитов периферической крови и лава'кной жидкости проводили с помощью моноклональгых антител, ¿'ункциональ-ную активность Т-ликфоцитов периферической крови и лавакной кпд-кости определяли в РБТЛ с 6ГА по методу Е.П.Киселева с соавт. (1985). Активность естественных киллеров периферической крови и ЖАЛ оценивали по методике М.П.Рыковой с соавт. (1981). Фагоцитарную активность клеток периферической крови (к"!Йтрофилн и моноциты) исследовали с применением частиц латекса по методу Е.И.Шмелева (1981). Уровень иммуноглобулинов класса А,М,6 в сыворотке крови определяли по методу <?.'апс1п1 с соавт. С1985) с использованием специфических антисывороток. Содержание циркулирующих иммукнич комплексов в сыворотке крови больных исследовали методом прицепитации (Назкоуа V. е-Ьа1,1977) с использованием спектрофотометра С5-т6.

В качестве нормальных показателей иммунитета были испо :ьзо-ваны результаты обследования 50 практически здоровых лиц без признаков патологии бронхов и легких, включая 12 волонтеров, которым производилась фибробронхоскопия с *ронхоальвеолярным лава-жом .

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью ЭВМ СМ-4 в лаборатории медико-математических исследований ВНИИ пульмонологии 1.13 Р2.

Сравнительный анализ данных, полученных в результате оисче-дования 149 больных саркоидозом легких, позволил определить клинические, рентгенологические и лабораторные критерии активности патологического процесса. Острое течение заболевания наблюдалось у 12 пациентов (6,1й). У бдлыаинства больных (137 человек- 91,10 заболевание бнло хроническим. Из них у £о пациентов опредм«лас:> активная фаза заболевания и у 51 - ремиссия.

Об актшзности заболевания овидетельстпогало усилонп';-одьглки, поБьгление температурк тела, появление узловатой '>г;:тс-1.':;,

- б -

увеличение периферических лимфатических узлов, реже-похудание.

При бессимптомном течении заболевания, которое наблюдалось у 55% больных с хроническим течением, об активности заболевания судили по данным рентгенологического и лабораторных 1/зтодов исследования. Несомненным признаком прогрессирования заболевания являлось нарастание рентгенологических изменеьий: увеличение размеров лимфатических узлов, появление или усиление очаговых изменений и деформации легочного рисунка. Однако при первом обращении больного, когда отсутствует рентгенологический архив, возможности этого метода для оценки активности саркоидоза ограничены. В этом случае определяющее значение имели иммунологические показатели, так как данные других лабораторных и функциональных методов исследования у большинства больных были в пределах нормы и не отражали течение патологического процесса.

Для определения критериев активности саркоидоза проводилось комплексное исследование иммунологических показателей периферической крови и ШАЛ у больных саркоидозом легких в различные периоды заболевания (табл. I).

Абсолютное число циркулирующих Т-лимфоцитов периферической крови было снижено у 84% больных с активным саркоидозом легких и сопровождалось угнетением их функциональной активности в РБТЛ с ФГА. В период ремиссии содержание общего числа Т-лимфоцитов практически не отличалось от значения этого показателя у здоровых лиц.

Анализ субпопуляций Т-лимфоцитов, определяемых с помощью моноклональных антител, показал, что в периферической крови у больных с активным саркоидозом легких число-лимфоцитов с фенотипом Т4 (хелперов) составляло 21,01+2,06$, что достоверно ниже нормы (37,80+2,51%) (Р< 0,05), а у больных, обследованных в период ремиссии, содержание Т-лимфоцитов хелперов было практически нормальным (31,98+2;42%). Число лимфоцитов с фенотипом Т8 (супрессоров) у больных саркоидозом легких не отличалось от значения их у здоровых лиц независимо от фазы заболевания.

В результате проведенного исследования было выявлено значительное снижение функциональной активности Т-лимфоцлтов периферической крови в РБТЛ с ФРА у больных саркоидозом легких по сравнению с донорами. При активном саркоидозе снижение функциональной активности Т-лимфоцитов было выражено в большей степени,

Таблица I

Показатели иммунитета у больных саркоидозом легких в - зависимости от активности процесса

Показатели I стадия П стадия Обострение Ремиссия Обострение Ремиссия Доноры

КРОВЬ

п = 12 п = 19 п = 60 п = 21 п = 50

Е-РОК, Му/мл Ж, усл.ед. П -V», Ю ш, % ■¿1И, усл.ед. А, г/л Ц г/л М, г/л ЦИК, % ¿43,69+82,93хх 8,68+2,18ххх 37,69+1,IIх 59,59+2,01хх 4,69+0,42хх 2,53+0,25 15,38+1,00 2,12+0,18хх 234,42+45,32ххх 739,66+90,64 12,91+2,41х 42,62+3,52 67,5^1,27 6,62+0,53 2,41+0,22 13,98+0,85х 1,78+0,13х 142,42+18,22х 615,35+53,2С>ХХХ 8,75+2,23ххх 66,24+1,69х 60,41+1,56х* 4,34+0,78х 3,12+0,18ххх 15,14+0,66 1,73+0,10х 191,04+12,76х"х 830,29+92,20 Ю,73+2,41хх 58,64+2,08 65,80+1,97 5,18+0,74 2,96+0,28 13,94+0,75хх 1,77+0,18 166,05+19,09ххх 1050,00+84,20 20,50+1,60 52,20+5,42 71,50+2,90 6,60+0,60 2,34+0,13 16,40+0,46 1,47+0,07 90,00+4,10 '

Ж Б А Л

;£, усл.ед. '"Л, % п = 6 п = 12 п = 16 п = 8 п = 12

II ,93+1,08х* 24,65+2,76ххх 9,98+1,67 16,03+3,21™* 12,48+1,94х 32,27+4,0?ххх 10,72+1,46 18,91+2,ЗЗххх 6,80+1,40 5,00+0,60

I

42 I

д-РОК - общее число Т-лимфоцитов; «ЧН - фагоцитарное ч.,сло нейтрофилов; - {-агоцитарн.чй индекс нейтрофилов;

х - Р<0,С5 - по сравнению с донорами; хх - Р< 0,01 - по сравнению с донорами; ххх - Р< 0,001 - по сравнению с донорами

чем в период ремиссии. У больных саркоидозом легких Ш стадии, обследованных в период обострения, на фоне нормального общего числа Т-лимфоцитов определялось резкое угнетение их функциональной активности. Величина индекса бласттрансформации (ИБ) у этих больных была минимальной и составляла в среднем 4,75+1,03 усл.ед. По-видимому, имеющиеся изменения были связаны не столько с напряженностью иммунного.ответа, сколько с нарушением компенсаторных механизмов иммунорегуляции вследствие длительной антигенной стимуляции и продолжительного действия кортикостероидных препаратов.

В отличие от результатов иммунологического исследования крови в лаважной жидкости у больных с активным саркоидозом отмщалось увеличение числа Т-лимфоцитов с фенотипом Т4 в среднем- до 38,71+1,09$, что достоверно превышало их содержание у больных, обследованных в период ремиссии (25,87+1,12%) (Р<• 0,05). Содержание Т-лимфоцитов с фенотипом Т8 в КВАЛ у больных в различные периоды заболевания не отличалось от нормальных значений.

В лаважной жидкости у больных с активным саркоидозом определялось достоверное повышение функциональной активности Т-лимфоцитов в РБТЛ с ФГА по сравнению с угнетенной функциональной активностью Т-лимфоцитов в периферической крови. У пациентов, обследованных в период ремиссии, значения этих показателей практически не отличались от нормальных. Установлено, что у больных саркоидозом Ш стадии в активную фазу заболевания величина ИБ была минимальной и составила 4,98+1,С4 усл.ед. Известно, что показатель бластообразования Т-лимфоцитов является маркером активности местного иммунитета. Таким образом, преобладание в ШАЛ функционально активных Т-лимфоцитов с фенотипом Т4 свидетельствует об обострении саркоидоза.

Проведенное исследование показало, что функциональное состояние системы естественных киллеров адекватно отражает активность патологического процесса. Установлено, что активность ЕК в периферической крови у больных саркоидозом легких изменялась разнонаправленно в зависимости от стадии заболевания. Так, у больных саркоидозом легких I стадии наблюдалось снижение цито-токсического индекса (ЦИ), а' у больных саркоидозом легких Г1 и Ш стадии ЦИ превышал норму и составлял соответственно 66,24+1,89 и 68,50+3,51$ (Р< 0,05). По-видимому, имеющиеся изменения связаны

с различным уровнем активирующих и ингибирующих медиаторов ЕК на разных стадиях заболевания. Возможно, что по мере перехода I стадии во 11 происходит более интенсивный синтез медиаторов иммунного ответа: гамма-интерферона (¿f-ИФ), интерлейкина-2 (ИЛ-2), стимулирующих ЕК. Сравнение функционального состояния Eli в периферической крови и лаважной жидкости показало существенные различия. Активность ЕК в лаважной жидкости била достоверно вызе нормы, как в период ремиссии, так и в особенности в фазе обострения. Вероятно, активация ЕК ¡.ожет быть объяснена гиперсинтезом ИД-2 в легких, стимулированными Т-хелпераыи. В период ремиссии величина ЦИ снижалась, однако превышала нормальное значение.

Фагоцитирующим клеткам (моноцитам и нейтрофилам) принадлежит ведущая роль в утилизации ЦИК, а также в процес :ах иммуноре-гуляции. В связи с этим особый интерес представило исследование фагоцитарной активности нейтрофилов и моноцитов периферической крови. Было выявлено, что у больных, обследованных в период обострения, поглотительная способность нейтрофилов была достоверно ниже по сравнению со значением этого показателя у доноров и больных, обследованных в период ремиссии. Известно, что для активации поглотительно": способности нейтрофилов периферической крови необходимо взаимодействие мембраны нейтрофила с Fc-фрь.'-ментами всех подклассов иммуноглобулинов А и 6. По-видимому, снижение фагоцитарной актгзности нейтрофилов периферической крови может быть обусловлено присутствием в :ыворотке больных активным саркоидозом повышенного содержания конкурентноспособ-ных иммуноглобулин С содержащих иммунных комплексов, которые могут блокировать Fc-рецепторы фагоцитирующих клеток. У больных в период ремиссии поглотительная способность нейтрофилов периферической крови не отличалась от нормы.

Фагоцитарная активность моноцитов у больных саркоидозом легких I и П стадии, как в период обострения, так и в период ремиссии била нормальной. В то же время, у больны/. активна саркоидозом легких Ш стадии, наблюдалось повышение фагоцитарного числа (ФЧ) до 38,21+1,74% и фагоцитарного индекса (ФИ) до 2,82+0,49 усл.ед. по сравнению с нормальными значениями этих показателей (ФЧ- 32,С0+2,6($, 5Л- 2,40+0,30 усл.ед.).

Проверенное исследование гуморального звена иммунитета показало, что содержание иммуноглобулинов (1^) класса А и М в периферической крови в большей степени превышало норму у больных активным саркоидозом легких, особенно при П стадии. В период ремиссии уровень А и М нормализовался, а содержание 6 при этом снижалось ниже нормы. Для активного патологического процесса было характерно также более выраженное повышение уровня ЦИК.

Обращает на себя внимание тот факт, что в период ремиссии у больных саркоидозом легких I стадии нарушения иммунного статуса были менее выражены, чем у больных саркоидозом легких П стадии. Возможно, это свидетельствует об обратимости иммунных нарушений у больных саркоидозом легких I стадии и большей подвижности иммунорегуляторных механизмов.

Таким образом, комплексное исследование иммунной системы во взаимосвязи с клиническими и рентгенологическими проявлениями болезни позволило выявить достоверные иммунологические показатели активности саркоидоза: содержание Т-лимфоцитов хелперов, функциональная активность Т-лимфоцитов в реакции бласттрансфор-мации с ФГ'А, активность ЕК периферической крови и лаважной жидкости.

На основе анализа динамики выявленных критериев активности саркоидоза в процессе лечения проводилась оценка эффективности РДТ, кортикостероидной, иммунокорригирующей и комбинированной терапии. Для решения поставленных задач были сформированы четыре группы больных,'которые применялись различные методы лечения.

Использовать рандомизированный способ при формировании групп больных не представлялось возможным, так как выбор метода ле:ченик зависел, в первую очередь, от особенностей течения болезни, наличия сопутствующих заболеваний. В то же время, предметом наибольшего интереса проводимого исследования было - определить влияние РДТ, кортикостероидной, иммунокорригирующей и комбинированной терапии на показатели местного и общего иммунитета. Как уже упоминалось ране.е, нарушения иммунитета были выявлены практически у всех наблюдавшихся больных. Различия состояли лишь в степени выраженности этих нарушений.

Первую группу составили 52 больных (34,9$), которым проводилась РДТ; во вторую - были включены 33 человека (22,2$), получавших кортикостероидные препараты; 23 пациента (15,4$) (Ш груп-

-lina) лечились тималином; комбинированная терапия применялась у больных 1У группы (24 человека - 16,1%). Пациентов контрольной группы (17 больных - 11,4$) наблюдали на фоне естественного течения болезни, то есть без лечения.

Анализ результатов лечения больных саркоидозом легких проводился после окончания курса РДТ или иммунокорригирующей терапии тималином (непосредственные результаты), а также через шесть и 12 месяцев (отдаленные результаты).

Показаниями для формирования I группы больных (РДТ) были: длительность заболевания не более двух лет, умеренные клинические проявления болезни или бессимптомное течение саркоидоза, наличие относительных противопоказаний к назначению кортикосте-роидов у больных саркоидозом легких с сопутствующими заболеваниями; ожирение, гипертоническая болезнь, язвенная болезнь, а также рефрактерность к кортикостероидной терапии. * После курса РДТ клиническое улучшение отмечалось у большинства больных (0,65) и выражалось в уменьшении слабости, одыяки, интенсивности болей в суставах, нормализации температуры тела. Уже во время разгрузочного периода наблюдалось обратное развитие клинических проявлений синдрома Иценко-Кушинга и нормализация артериального давленния у пациентов с гипертонической болезнью.

Через две недели лечебного голодания полная нормализация рентгенологической картины отмечалась у тести человек (0,12), частичное обратное развитие рентгенологических изменений было выявлено у 26 больных (0,6), у 20 пациентов (0,36) динамики рентгенологической картины не определялось и у одного больного (0,02) рентгенологические изменения наросли.

Исследование иммунного статуса, проводимое до и после РДТ,. выявило выраженное иммунокорригирующее действие лечебного голодания (табл. 2). Так, на фоне РДТ происходила нормализация исходно сниженного содержания Т-лимфоцитов. Исследование субпопу-ляционного состава лимфоцитов с помощью моноклональных антител показало, что под воздействием лечебного голодания в перифери- ' ческой крови-достоверно повысилось исходно сниженное число Т-лиыфоцитоБ с фенотипом Т4. В то же время в '¡КЕМ отмечалось снижение исходно повышенного числа лимфоцитов Т4Т. Одним из важнейших механизмов иммунорегулируюцего действия РДТ является активация супрессорного звена иммунитета. Так, после окончания РДТ

Таблица 2

Показатели иммунореактивности больных саркоидозом легких в процессе разгрузочно-диетической терапии

Показатели п ' До РДТ М+гл п После' РДТ М+т

Е-РОК, Ю9/мл 45 642,10+59,50 25 813,60+68,70

Т4+, % 12 26,73+1,97 12 34)'.&+1,07хх

Т8+, % 12 17,27+0,79 12 13,33+1,07хх

ИБ, усл.ед. 46 10,06+1,33 38 7,22+1,70

¡(РОВЬ I'll, % I ст. 18 39,04+1,21 16 42,38+1,06х

ЦИ, % П ст. 37 62,75+1,04 34 55,59+2,08хх

ФИ нейтрофи-лов, % 48 61,32+2,03 48 83,59+1,96ххх

<*Ч нейтрофи-лов, усл.ед. 48 4,65+0,78 48 8,38+0,94ххх

ФИ моноцитов, % 48 30,84+1,95 48 34,99+2,27

54 моноцитов, усл.ед. 48 2,80+0,98 48 3,20+0,89

ЦШ, % 52 189,87+18,50 52 142,77+12,93х

Т4+, % 12 34,42+0,92 12 29,00+1, SI™

18*,% 12 11,67+0,88 12 19,50+1,22ххх

ИБ, усл.ед. 18 11,78+1,09 13 7,06+1,15х*

ЦИ, % 24 32,80+2,01 21 24,30+2,ПХХ

Е-РОК - общее число Т-лимфоцитов; I ст. - I стадия саркоидоза легких; П ст. - П стадия саркоидоза легких; х - Р<г 0,05 по сравнению с исходными данными (до РДТ); ХХ--РГ0.01

ххх - Р< 0,001 — " —

в лаважной жидкости было выявлено достоверное увеличение числа супрессоров (Т8+), контролирующих, как известно, синтез иммуноглобулинов.

Увеличение общего числа циркулирующих Т-лимфоцитов, Т4+лим~ фоцитов в периферической крови на фоне лечебного голодания сопровождалось угнетением функциональной активности Т-лимфе щитов в РБТЛ с ФГА. В связи с этим нормализация исходно сниженного числа Т-лимфоцитов, Т-лимфоцитов хелперов, по-видимому, связана с активацией гемопоэтических процессов и миграцией Т-лимфоцитов из депо в периферическую кровь. Не исключается такие возможность перераспределения Т-лимфоцитов из легочной ткани в кровь, вследствие снижения интенсивности альвеолита.

О снижении активности альвеолита в процессе лечебного голодания может свидетельствовать снижение функциональной активности Т-лимфоцитов КБАЛ до нормального уровня.

Иммунокоррпгирующее действие РДТ проявлялось тенденцией к нормализации состояния системы ЕК. Так, в процессе лечебного голодания Щ периферической крови у больных саркоидозое легких I стадии повышался до нормального уровня, а у болышх саркоидозом легких П стадии наблюдалось достоверное снижение исходно повышенного ЦП. ¡Ложно предположить, что эти разнонаправленные изменения функционального состояния Eil! представляют собой результат снижения напряженности иммунного ответа. Это подтверждалось уменьшением величины ЦП лаважной жидкости на фоне РдТ. Возможно, снижение ЕК активности является результатом уменьшения содержания медиаторов, стимулирующих ЕК (¡1)1-2,^-115), не исключается супрессивное влияние эндогенных кор'тикостероидов, синтез которых, как известно, увеличивается в период РдТ.

Поглотительная способность нейтрофилов периферической крови практически нормализовалась з процессе лечебного голодания, причем увеличивалось как £4, так и S4.

Исследование гуморального звена иммунитета выявило значительное снижение исходно повышенного уровня ЦИК периферической крови под воздействием РДТ. Следует отметить, что снижение содержания ЦИК на фоне лечения может быть объяснено сазличными причинами. Возможно, одной из них является активация поглотительной способности фагоцитируц'дих клеток, утилизирующих ЦЖ.

Лечебная тактика после проведенного курса РДТ была различ-

ной и зависела от динамики клинических, рентгенологических и иммунологических показателей. Так, 30 больным (0,58) с полной или частичной обратной динамикой рентгенологических изменений и улучшением иммунологических показателей кортикостероидные п^е- • параты не назначали. Кортикостероидная терапия не проводилась также у пяти больных со стабильной рентгенологической картиной при положительной динамике клинических и иммунологических данных.

Отдаленные результаты РДТ учитывались только у больных, не получавших кортикостероидные препараты после курса лечебного голодания. При контрольном обследовании 30 больных саркоидозом легких через шесть месяцев у 14 (0,47) было выявлено улучшение рентгенологической картины, причем в восьми случаях была достигнута колная ее нормализация. У 10 больных динамики рентгенологических изменений не наблюдалось, у шести - имело место ухудшение рентгенологической картины.

При оценке результатов РДТ через год у 17 больных, не получавших кортикостероидную терапию, положительная рентгенологическая динамика отмечалась у 14 больных (0,82), стабилизация -у двух человек (0,12) и Отрицательная динамика - у одного больного (0,06).

Следует отметить, что применение РДТ было наиболее эффективно у больных саркоидозом легких I и П стадии при длительности заболевания менее года.

При исследовании иммунореактивности больных саркоидозом легких в процессе диспансерного наблюдения оказалось, что у больных с положительной рентгенологической динамикой наблюдалось улучшение иммунологических показателей. В то же время, нарастание рентгенологических изменений, как правило, сопровождалось ухудшением состояния иммунореактивности больных.

Больные саркоидозом легких I и П стадии с длительностью заболевания в среднем менее шести месяцев составили контрольную группу. Диспансерное наблюдение этих больных показало, что через шесть месяцев у большинства из них (0,71) заболевание прогрессировало и только у пяти человек (0,29) отмечалось самопроизвольное излечение.

Показаниями для назначения кортикостероидной терапии (П группа - 33 пациента (22,2/о) были: прогрессирующее течение болезни, наличие внелегочн'ых прояглений' саркоидоза, нарушение вен-

тиляциошюй способности легких, признаки легочной гипертензии. Эту группу составили больные саркондозом легких П стадии с длительностью заболевания в среднем 1,24+0,14 года.

Через шесть месяцев лечения кортикостерондами в дозо с 20 мг с постепенным снижением до 7,5 мг б сутки в пересчете на преднизолон у большинства больных этой группы (0,94) клинические проявления болезни уменьшились. Улучшение рентгенологической картины у больных этой группы отмечалось с частотой 0,79. У трех человек (0,09) обратного развития изменений не наступило, а у четырех пациентов (0,12) наблюдалось прогрессировать заболевания.

Следует отметить, что на фоне кортнкостероидной терапии, проводимой в течение шести месяцев у девяти больных развился синдром Иценко-Кушинга, у четырех - нарушение половой функции, в трех случаях ухудшилось течение гипертонической болезни,у восьми женщин молодого возраста значительно увеличилась масса тела.

При контрольном обследовании 26 больных через год лечения кортикостероидами положительная рентгенологическая дгчамика наблюдалась у 14 больных (0,54), стабилизация - у 10 (0,39) и отрицательная динамика у двух больных.

Анализ динамики иммунологических показателен в процессе лечения кортикостероидными препаратами позволил выявить их выраженное супрессивное действие на все звенья иммунной системы. Так, общее число Т-лимфоцитов периферической крови на фоне кортнкостероидной терапии оставалось сниженным и наблюдалось еще больше угнетение их функциональной активности в РБТЛ с ЗГА. Через уесть месяцев лечения величина ИБ снижалась с 11,93+1,35 усл. ед. до 6,47+1,П,_усл. ед. (Р<0,С5).

В процессе кортнкостероидной терапии отмечалась тенденция к нормализации активности ЕК, как в периферической крови, так и .з лаваиной жидкости. В периферической крози величина Ц/1 снижалась с 64,55+1,39$ до 54,36+1,26% (Р<0,С01), а в лаважной жидкости с 34,6+4,1% до 26,7+2,£3$ (Р < С ,01). В то яе время было выявлено, что' применение кортикостероидов может привести к нежелательным последствиям, в частности к еще большему угнетению поглотительной способности фагоцитирующих клеток, утилизирующих ЦЖ.

Больные саркоидозом легких I и П стадии, которым проводилось лечение тиглалпном, составили Ш группу (23 человека - 15,4/$). При назначении икмуномодулягоров, наряду с иммунологическими, обязательно учитывались и клинические показания: наличие в анамнезе частых СРВИ, ангин, фурункулеза, хронических воспалительна,-с заболеваний. Показаниями для применения тималина были также следующие нарушения иммунитета: снижение общего числа циркулирующих Т-лимфоцитов, угнетение иммунореактивности в тесте РБТЛ с ¿ГА, а также нарушение соотношения иммунорегуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов.

Через три недели после курса иммунотерапии у большинства больных (0,74) самочувствие не изменилось и только у шести пациентов отмечали уменьшение слабости (4) и исчезновение фурункулеза (2). Таким образом, непосредственный клинический эффект тималина оказался почти в три раза ниме, чем при РДТ (0,85).

При контрольном рентгенологическом исследовании положительная динамика определялась только у одного больного (0,04), у 20 человек (0,87) изменений не произошло и у двух пациентов (0,09; было выявлено ухудшение рентгенологической картины. Через три недели после курса тималина наблюдалась нормализация общего числа Т-лимфоцитов, сопровождающаяся повышением их функциональной активности и активацией ЕК системы, как при I, так и при П стадии саркоидоза легких. Однако, тималин не оказывал существенного влияния на показатели гуморального иммунитета и поглотительную способность нейтрофилов периферической крови.

Через шесть месяцев после окончания курса тималина положительная рентгенологическая динамика отмечалась с меньшей частотой (0,20), чем у больных контрольной группы (0,29). Это позволяет предположить, что тималин, несмотря на выраженное стимулирующее действие на ряд показателей иммунитета, существенно не влияет на течение саркоидоза.

Больным 1У группы (24 человека - 16,1$) проводилась комбинированная терапия (10-14 дневные курсы РДТ в сочетании с приемок кортикостероиднкх препаратов) при неэффективности кортико-сгероидной терапии (18 больных), а такие с целью закрепления положительного эффекта кортикостероидной терапии (шесть больных). РДТ назначалась этим больным с целью повышения чувствительности к кортикостероадам и коррекции нежелательных проявлений корти-

костероидной терапии (синдром Иценко-Кушинга, дисгормональная аменорея, артериальная гипертензия). У половины больных 1У группы в отличие от пациентов других групп в большей степени было выражено угнетение клеточного звена иммунитета, что, по-видимому, обусловлено супрессивным действием кортикостероидов.

После РДТ все больные отмечали клиническое улучшенье, а в половине случаев наблюдалась положительная рентгенологическая динамика. У остальных больных рентгенологическая картина не изменилась и только у одного пациента - ухудшилась. Под воздействием РДТ в периферической крови отмечалась тенденция к нормализации ряда показателей иммунитета. О положительном терапевтическом эффекте РДТ свидетельствует тот факт, что после лечебного голодания у II больных 1У группы били полностью отменены кор-тикостероиды, а назначение больным с рецидивирующим течением саркоидоза минимальной дозы кортикостероидннх препаратов после РДТ позволило добиться.частичного обратного развития патологического процесса. В то же время до лечебного голодания у этих больных отмечалась рефрактерность к кортикостероидаг. Полученные данные свидетельствуют о том, что комбинированная терапия более эффективна, чем ионотерапия кортнкостероиднши препаратами.

ВЫВОДЫ

I. Степень активности саркоидоза наиболее адекватно характеризуют следующие показатели иммунореактивности: содеркание Т-лимфоцитов хелперов, функциональная активность Т-лимфоцигов в реакции бласттрансформации с фнтогемагглютинином, активность естественных киллеров периферической крови и лаванной жидкости.

-2. Лечебное голодание (10-14 дневный курс РДТ) при саркоидо-" зе легких позволяет в короткие сроки (по сравнению с другими методами лечения) достичь клинической (0,с35) и рентгенологической (0,62) положительной динамики.

3. Разгрузочно-диетическая терапия оказывает иммунокорриги-рующее действие, которое проявляется тенденцией к нормализации • наиболее информативных^показателей, характеризующих общий и местный иммунитет.

4. Разгрузочно-диетическая терапия является методом выбора для больных сарко'лдозом легких I у. П стадии с длительностью

заболевании инее года, а у больных саркоидоэом легких П и Ш стадии с большей продолжительностью болезни лечебное голодание показано в виде вспомогательного метода в сочетании с приемом кортикостероидных препаратов.

5. Монотерапия тималином оказывает стимулирующее воздействие на клеточное звено иммунитета, однако не влияет существенно на течение саркоидоза легких.

6. Комбинированная терапия (10-14 дневный курс РДТ в сочетании с кортикостероидными препаратами) у больных саркоидозом легких показана: для закрепления положительного эффекта лечения кортикостероидами и постепенной их отмены, в случаях рефрактер-ности к кортикостероидным препаратам, при высокой активности патологического процесса на фоне сопутствующих заболеваний (ожирение, гипертоническая болезнь, язвенная болезнь).

7. Использование раэгрузочно-диетической терапии в лечении больных саркоидозом легких позволяет сузить показания для назначения кортикостероидных препаратов и применять их только при высокой активности патологического процесса, прогрессирующем течении заболевания и наличии внелегочных проявлений саркоидоза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I. Степень активност.; саркоидоза наряду с клиническими и рентгенологическими признаками наиболее адекватно характеризуют следующие изменения иммунного статуса: снижение содержания Т-лимфоцитов хелперов и функциональной активности Т-лимфоцитов в реакции бласттрансформации с фитогемагглютинином периферической крови, а также повышение содержания Т-лимфоцитов хелперов и функциональной активности Т-лимфоцитов, активация системы естественных киллеров лаважной жидкости.

2 Лечебное голодание (10-14 дневный курс РДТ) как самостоятельный метод лечения показано: больным саркоидозом легких I и П стадии с длительностью заболевания менее года и в виде вспомогательного метода в сочетании с кортикостероидной терапией больным саркоидоэом легких П и Ш стадии с продолжительностью болезни более года.

3. Показаниями для назначения РДТ в сочетании с кортикостероидами являются: наличие сопутствующих заболеваний (ожирение, гипертоническая болезнь, язвенная болезнь), рефрактерность к кортикостероидным препаратам.