Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Сравнительная оценка эффективности и переносимости болезнь-модифицирующих препаратов у больных псориатическим артритом

На правах рукописи

Сеферова Алина Надировна

003466713

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И ПЕРЕНОСИМОСТИ БОЛЕЗНЬ-МОДИФИЦИРУЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ У БОЛЬНЫХ ПСОРИАТИЧЕСКИМ АРТРИТОМ

14.00.39 - ревматология

Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук С ...

Москва - 2009

003466713

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Бадокин Владимир Васильевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Балабанова Римма Михайловна доктор медицинских наук Жиляев Евгений Валерьевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный

медицинский университет Росздрава»

Защита состоится «_£__4> « _» 2009 г. в ' ^ часов на

заседании диссертационного совета Д 001.018.01 при Учреждении Российской Академии Медицинских Наук Научно-исследовательском институте ревматологии РАМН (115522, г. Москва, Каширское шоссе дом 34А)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской Академии Медицинских Наук Научно-исследовательском институте ревматологии РАМН (115522, Москва, Каширское шоссе, 34а)

Автореферат разослан 2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук И.С. Дыдыкина

Актуальность проблемы

Псориатический артрит (ПА) представляет собой основную нозологическую форму серонегативных спондилоартритов, ассоциированных с псориазом. Это заболевание характеризуется хроническим прогрессирующим течением и приводит к развитию эрозирования суставных поверхностей, множественному внутрисуставному остеолизу, анкилозированию суставов, сакроилииту, спондилоартриту и многочисленным внесуставным проявлениям [Бадокин В.В., 2004]. При ПА наблюдается значительное снижение качества жизни, стойкая потеря трудоспособности и ранняя инвалидизация.

В большинстве случаев прослеживается четкий параллелизм между динамикой кожного и суставного синдрома. Отсюда следует, что при лечении ПА целесообразно назначение базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), которые способны прервать или замедлить хроническое прогрессирующее течение заболевания и активно воздействовать на его кожные проявления.

Терапевтическим аспектам ПА в отечественной и зарубежной литературе уделяется недостаточное внимание. Уже более 50 лет метотрексат (МТ) с успехом применяется в терапии ПА [Насонов Е.Л., 2005]. Что касается сульфасалазина (ССЗ) и хлорамбуцила (ХБ), то имеются единичные работы, в которых представлено их влияние на различные аспекты патологического процесса при ПА. При сравнительном изучении эффективности 7 БПВП, наиболее положительная динамика в плане подавления основных параметров патологического процесса, была отмечена при лечении высокими дозами МТ и ССЗ [Jones G. et al., 2000].

В настоящее время для лечения ревматоидного артрита (РА) широко используется БПВП - лефлуномид (ЛЕФ). Близость иммунных механизмов в патогенезе РА и ПА обосновывает его применение и при ассоциированном с псориазом артрита. В двойном-слепом плацебо контролируемом исследовании показано его позитивное действие на кожный и суставной синдромы ПА [Kaltwasser J., 2004].

БПВП имеют различный механизм действия, разные точки их приложения, как различную их эффективность и переносимость, отсюда представлялось целесообразным провести сравнительную оценку основных БПВП, в частности МТ,

ССЗ, ЛЕФ, ХБ, а также разработать принципы дифференцированной болезнь-модифицирующей терапии.

Цель исследования

разработать оптимальную программу дифференцированной базисной терапии ПА с использованием МТ, ССЗ, ЛЕФ и ХБ.

Задачи исследования

1. Изучить в сравнительном аспекте эффективность ССЗ, МТ, ЛЕФ и ХБ на кожный и суставной синдромы при ПА;

2. Изучить влияние противовоспалительных препаратов на лабораторную активность воспалительного процесса;

3. Оценить влияние БПВП на показатели прогрессирования заболевания;

4. Определить спектр нежелательных явлений при лечении БПВП;

5. Разработать принципы рациональной дифференцированной терапии ПА.

Материалы, изложенные в диссертации, являются результатом исследований, выполненных на кафедре ревматологии ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава» (руководитель - доктор медицинских наук, профессор В.В. Бадокин) и Учреждения Российской Академии Медицинских Наук Научно-исследовательском институте ревматологии РАМН (директор - академик РАМН, профессор Е.Л.Насонов).

Научная новизна

1. Впервые проведено сравнительное контролируемое изучение эффективности и переносимости ССЗ, МТ, ЛЕФ и ХБ в параллельных группах у больных ПА.

2. Впервые для оценки эффективности БПВП использован широкий спектр тестов, объективно отражающий различные стороны патологического процесса, включая кожный и суставной синдромы, активность заболевания, темпы прогрессирования костно-суставной деструкции.

3. Впервые выявлен спектр возможных нежелательных явлений при проведении долгосрочной терапии БПВП,

Практическая ценность

В результате проведенного исследования планируется разработать принципы дифференцированной болезнь-модифицирующей терапии ПА с использованием основных БПВП.

Внедрение в практику

Лечение больных ПА различными БПВП внедрено в практику Учреждения Российской Академии Медицинских Наук Научно-исследовательском институте ревматологии РАМН. Основные положения диссертации включены в семинарские и практические занятия для врачей-ревматологов на кафедре ревматологов ГОУ ДПО РМАПО Росздрава.

Положения, выносимые на защиту

1. Выбор конкретного БПВП у больных ПА зависит от варианта суставного синдрома, степени воспалительной активности заболевания, характера псориаза и стадии его развития.

2. МТ (ЗОмг/нед) и ЛЕФ (20мг/сут) обладают ярким противовоспалительным действием и эффективны у больных с тяжелым распространенным артритом и максимальной активностью заболевания.

3. По влиянию на кожные проявления псориаза наиболее эффективным БПВП является МТ, который быстро обрывает прогрессирующую стадию дерматоза и показан не только при ограниченном и распространенном вульгарном псориазе, но и при экссудативном и эритродермическом.

4. ССЗ (Зг/сут) рекомендуется больным с относительно благоприятным течением ПА, при минимальной и умеренной воспалительной активности и медленно прогрессирующем течении заболевания.

5. Показаниями для назначения ХБ являются низкая воспалительная активность, легкое и средне-тяжелое течение, ограниченный вульгарный псориаз.

6. Нежелательные явления наблюдались при лечении всеми БПВП, при этом

степень их тяжести по шкале токсичности была одинаковой.

Публикации по теме диссертации и апробация работы

Результаты научных исследований отражены в 5 печатных работах. Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции ГУ Института ревматологии РАМН (Москва, 2007г.), на IV Всероссийской конференции «Инновационные технологии в ревматологии» (Нижний Новгород, 2008г.), на научно-практической конференции дерматовенерологов центрального округа РФ, посвященная 70-летию основания клиники дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (Москва, МОНИКИ, 2006г.).

Первичная экспертиза диссертации проведена 10 декабря 2008г. на Совместном заседании кафедры ревматологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава и второго ревматологического отделения ГУ Института Ревматологии РАМН.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав с изложением материалов и методов исследования, собственных результатов и обсуждения результатов исследования, а также выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 7 отечественных и 113 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 47 таблицами и 24 рисунками. Приведено 5 клинических примеров.

Материалы и методы исследования

В исследование были включены 86 больных с достоверным ПА. Характер поражения кожи верифицировался квалифицированным дерматологом. Диагноз ПА устанавливался на основании диагностических критериев, разработанных отечественными ревматологами [Агабабова Э.Р. и соавт., 1988]. Возраст больных, участвующих в исследовании, колебался от 18 до 69 лет, причем средний возраст составил 48,0±13,0 лет. Среди наблюдавшихся больных преобладали женщины

(55,8%). Давность суставного синдрома в среднем составляла 5 лет, а давность псориаза - 17,9 лет. У 62 (72%) больных, участвующих в исследовании, псориаз предшествовал появлению суставного синдрома, у 17 (19,8%) - кожный и суставной синдром дебютировали одновременно, а у 7 (8,1%) - поражение опорно-двигательного аппарата предшествовали псориатическим высыпаниям.

У большинства больных (69,8%), участвующих в исследовании наблюдалось тяжелое течение ПА. Тяжелое течение включало наличие следующих признаков: генерализованного артрита, функциональной недостаточности суставов II и III степени, множественного эрозивного артрита и множественного внутрисуставного остеолиза, выраженных общих реакций (длительная лихорадка и снижение массы тела за короткий период), системных проявлений, максимальной активности воспалительного процесса и быстро прогрессирующего течения заболевания.

Средне-тяжелое течение ПсА устанавливалось при наличии у больных воспалительных изменений в 1-3 суставах или полиартрита с деструктивными изменениями в единичных суставах, единичного внутрисуставного остеолиза, сакроилиита и анкилозирующего спондилоартрита без нарушения функции позвоночника, минимальной и умеренной лабораторной активности воспалительного процесса, медленно прогрессирующего течения. Средне-тяжелое течение наблюдалось у 26 (30,2%) больных и тяжелое - у 60 (69,8%).

Степень активности воспалительного процесса определялись по критерию 4 ВАБ4 [С1ас1тап Б.О., 2004]. У большинства больных (61,6%) выявлялась максимальная активность воспалительного процесса, а у 38,4% - умеренная. Полиартритический вариант суставного синдрома ПА наблюдался у 76,7%, олигоартритический у 9,3%, остеолитический - у 5,8% и спондилоартритический - у 8,2%.

Рентгенологическая стадия ПА определялась по Штейнброкеру. III стадия выявлялась у 33 (38,4%) больных и II стадия - у 40 (46,5%). У 4 больных имелись костные анкилозы. Сакроилиит наблюдался у 49 (56,9%) больных, при этом II стадия наблюдалась у 32 больных, а III-IV стадия - еще у 11. Функциональная недостаточность опорно-двигательного аппарата II и Ш степени выявлялась у 82,6% и 5,8% больных, соответственно.

У наблюдавшихся больных выявлены различные клинические варианты псориаза. В большинстве случаев наблюдался распространенный вульгарный псориаз (68,6%) и, реже, ограниченный вульгарный псориаз (20,9%).

Экссудативный псориаз выявлен у 6 больных (7,0%) и атипичный в виде пустулезного и эритродермического дерматоза - у 4,5%. Кроме поражения кожи у больных наблюдалась дистрофия ногтевых пластинок по типу наперстковидной истыканности, онихогрифоза и онихолизиса. Подобные поражения ногтевых пластинок наблюдались у 62 больных (72,1%). Преобладающее число больных (89,5%) имело прогрессирующую стадию псориаза, которая соответствовала обострению кожного синдрома, и 10,5% - стационарную.

Основу обследования больных составили общеклинические методы, принятые в ревматологии, при этом обращали внимание на первые проявления заболевания, взаимосвязь кожного и суставного синдромов, применение базисной и противовоспалительной терапии.

Эффективность терапии оценивалась по следующим показателям:

" интенсивность боли в суставах (ВАШ, мм);

■ длительность утренней скованности в суставах (мин);

■ выраженность утренней скованности в суставах (ВАШ, мм);

■ глобальная оценка активности заболевания пациентом (ВАШ, мм);

1 глобальная оценка активности заболевания врачом (ВАШ, мм);

■ число болезненных суставов (ЧБС);

■ число воспаленных суставов (ЧВС);

■ суставной индекс Ritchie (модифицированный для ПА) по 63 суставам;

* оценка функционального статуса больного с помощью опросника HAQ.

Для оценки эффективности проводимой терапии использовался комбинированный индекс активности - Disease Activity Score (DAS4). Высокой активности заболевания соответствовали значения DAS4>3,7; умеренной 2,4< DAS4<3,7, низкой - DAS4<2,4.

Об эффекте лечения судили по критериям EULAR. Значение индекса ADAS,>1,2 свидетельствовало о хорошем эффекте проводимой терапии, 0,6<Д

DAS<1,2 — удовлетворительном, a A DAS<0,6 — отсутствии эффекта от проводимого лечения.

В данном исследовании эффективность лечения оценивалась также по критерию ответа на терапию ПА - PsARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria). Соответствие критериям включает улучшение двух из четырех показателей (общая оценка активности заболевания пациентом, общая оценка активности заболевания врачом (по шкале Likert), ЧВС и ЧБС), при этом не должно быть ухудшения какого-либо показателя [Clegg D.O. et al., 1996].

Следующим методом оценки эффективности терапии были критерии, предложенные Американской коллегией ревматологов - ACR20, ACR50 и ACR70, которые широко применяются при ПА [Gladman D.D., 2004]. Оценка функционального статуса больного производилась с помощью опросника состояния здоровья HAQ [Husted J. et al., 1995].

Для суждения о влиянии проводимой терапии на кожные проявления псориаза использовался индекс его распространенности и тяжести (Psoriasis Area and Severity Index - PASI) [Fredriksson Т., 1978]. При его вычислении учитывалия выраженность эритемы и инфильтрации кожи, шелушение эпидермиса и площадь псориатических высыпаний.

Проводилось исследование клинического анализа крови и мочи, крови на содержание билирубина, аспартатаминотрансферазы (ACT),

аланиламинотрансферазы (АЛТ), у-глютамилтрансферазы (ГГТ), щелочной фосфотазы (ЩФ), что необходимо для мониторинга нежелательных явлений БПВП, применяемых в данном исследовании.

Иммунологический анализ крови включал определение ревматоидного фактора в реакции агглютинации, С-реактивного белка методом преципитации этиленглюколем, сывороточных иммуноглобулинов А, М, G методом радиальной иммунодиффузии по Manchini. Некоторым больным проводилось типирование на HLA-B27.

Выраженность деструктивных изменений в суставах оценивалась с помощью модифицированного метода Шарпа. Этот метод включает подсчет числа эрозий и

выраженность сужения межсуставных щелей в кистях и стопах по балльной шкале [Sharp J.T., 2000].

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием программ Microsoft Excel 2000 и статистического пакета Statistica 6.0. Применялись методы описательной статистики и методы проверки статистических гипотез: Т-тест для зависимых и независимых выборок, дисперсионный анализ, критерий Вилкоксона, Манна-Уитни, Фишера (у.2), критерии множественных сравнений (Ньюмена-Кейлса, поправка Бонферони). Достоверными считались различия при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

В зависимости от вида терапии все больные были разделены на 4 группы. Больным, входившим в I группу, назначался ССЗ в дозе 3 г/сут. Максимальная доза ССЗ достигалась постепенным увеличением дозы препарата по 500 мг каждую неделю, начиная с 500 мг/сут. Во II группу были включены больные, принимавшие МТ - 30 мг/нед, причем первоначальная доза составляла 10 мг/нед, затем доза увеличивалась на 10 мг/нед в нед. III группу составили больные, принимавшие лефлуномид по схеме: 100 мг/сут в течение первых 3 дней и далее по 20 мг/сут. Больные 4-й группы получали ХБ 6 мг/сут. Группы больных оказались сопоставимы по большинству клинических и лабораторных показателей до начала приема болезнь-модифицирующей терапии, что позволило адекватно провести их сравнительную эффективность при ПА.

Помимо указанных препаратов большинство больных (70), участвовавших в исследовании, принимали нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). При этом доза НПВП оставалась стабильной до включения больного в исследование и в период лечения, а ее снижение проводилось только после достижения клинико-лабораторной ремиссии. На фоне проводимой терапии внутрисуставные введения глюкокортикоидов (ГК) проводились только у 8 больных.

Точками контроля были 3,6 и 12 мес непрерывной терапии.

Критерии включения в исследование являлись:

1. возраст старше 18 лет;

2. достоверный ПА;

3. любые варианты суставного синдрома;

4. минимальная, умеренная и максимальная степень активности;

5. прогрессирующая стадия псориаза, ограниченный или распространенный вульгарный, эритродермический, пустулезный варианты этого дерматоза;

6. прекращение приема системных или локальных ГК за 1 мес до начала исследования или прекращение БПВП за 2 мес до исследования.

Критериями исключения являлись:

1. возраст до 18 лет;

2. прием системных ГК и БПВП;

3. заболевания почек и печени, сопровождающиеся нарушением их функции;

4. заболевания системного кроветворения с гематологическими цитопениями;

5. наличие хронических заболеваний легких;

6. аллергические реакции в анамнезе на изучаемые БПВП и их производные;

7. беременность.

Сравнительная оценка эффективности БПВП при ПА

Оценивая динамику суставного синдрома при проведении лечения исследуемами БПВП, следует отметить, что положительные сдвиги основных параметров воспалительного процесса наблюдались во всех группах (табл.1).

Интенсивность боли в суставах в первые 3 мес лечения была существенно ниже в группе МТ, а спустя 6 и 12 мес этот показатель значительно улучшился в группах ССЗ и ЛЕФ, в отличие от ХБ.

При сравнительном анализе выявлено, что ЧБС через 3 мес терапии было меньше у больных, принимавших МТ и ЛЕФ. Спустя 6 мес ЧВС оказалось почти равным в группах ССЗ, МТ и ЛЕФ и существенно выше при лечении ХБ. Что касается динамики ЧВС, то в группе МТ на протяжении всего периода лечения было меньше всего воспаленных суставов по сравнению с другими группами, в то время как до начала лечения этот показатель превалировал у больных, принимавших этот препарат (р^ = 0,04). Значение индекса Ричи спустя 6 мес уменьшилось в группе МТ

в 2,2 раза, ССЗ - в 1,7 раза, ЛЕФ - в 1,9 раза, а ХБ - в 1,5 раза, а через 12 мес этот показатель также оказался ниже в группах ССЗ и МТ по сравнению с ХБ (р]2= 0,04).

Таблица 1

Динамика суставного синдрома в наблюдаемых группах

Показатель № ГР До лечения 3 мес 6 мес 12 мес Р*

Интенсивность боли в суставах (ВАШ, мм) I 72,0±7,5 42,5±14,0 24,8±11,5 23,0±11,5 <0,01

II 73,3±1б,8 31,96^12,2 23,8±11,б 21,9±10,4 <0,001

III 69,0±20,4 45,0±29,1 24,0±7,0 - <0,05

IV 72,0±10,0 48,0±22,0 37,0±19,0 35,0±20,0 <0,05

Р** 0,57 0,47 0,06 0,09

ЧБС I 35,5±4,5 24,0±9,5 14,5±11,5 13,0±10,0 <0,001

II 41,2±15,5 22,1*13,1 13,6±10,2 12,2±7,6 <0,001

га 36 ,о±ю,о 23,0±12,0 14,0±8,0 - <0,001

IV 35,0±6,0 2б,0±9,0 17,0±15,0 15,0±13,0 <0,05

Р 0,61 0,21 0,49 0,08

чвс I 28,0±12,5 16,5±7,0 8,5±5,0 6,6±4,0 <0,001

п 33,8±16,7 9,3±8,9 5,4±5,2 4,7±3,9 <0,001

ш 25,0±13,7 10,0±13,4 7,0±6,0 _ <0,001

IV 33,0±5,0 19,0±2,0 13,0±4,0 11,0±6,0 <0,05

р 0,41 0,39 0,05 0,04

Индекс Ричи, баллы I 18,0±4,0 14,5±3,5 10,5±3,0 9,5±3,5 <0,05

п 19,7±5,01 12,2±4,2 8,9±4,б 8,6±4,3 <0,05

ш 19,0±3,0 13,0±3,0 10,0±4,0 - <0,05

XV 19,0±2,0 14,0±2,0 13,0±3,0 11,0±3,0 <0,05

Р 0,38 0,23 0,59 0,04

р* - внутри группы, использован критерий Вилкоксона. р**- между группами, использован

критерий Краскара-Уоллиса.

Существенные изменения претерпела глобальная оценка заболевания пациентом (табл. 2). Спустя б и 12 мес значение этого показателя было ниже в группах МТ, ССЗ, ЛЕФ по сравнению с больными, которые лечились ХБ (р|2 = 0,03). Такая же закономерность наблюдалась динамики показателя оценки заболевания врачом (р!2 = 0,03). Во всех группах наблюдалось достоверное снижение длительности утренней скованности. К 6 мес непрерывной терапии этот показатель оказался существенно ниже в группах больных, принимающих ССЗ, МТ и ЛЕФ в отличие от ХБ. К концу наблюдения длительность утренней скованности в группе МТ снизилась в 22,5 раза, ССЗ - в 13,3 раза, а ХБ - в 8,3 раза (р12 = 0,03).

Выраженность утренней скованности через 6 мес подверглась более отчетливой динамике на фоне лечения МТ и ЛЕФ (р6 = 0,03), чем другими препаратами, а спустя 12 мес - при лечении ССЗ и МТ по сравнению с ХБ (р)2 = 0,04).

Таблица 2

Динамика суставного синдрома в наблюдаемых группах

Показатель № гр До лечения 3 мес 6 мес 12 мес Р*

Глобальная оценка заболевания пациентом (ВАШ, мм) I 72,0±5,5 53,0±7,0 28,5±8,5 25,5±6,0 <0,05

II 73,9±13,8 ^ 37,1±15,2 26,5=Ы4,1 23,7±12,7 <0,05

III 72,0±18,3 42,4±27,7 29,0±9,0 - <0,05

IV 70,0±16,0 50,0±13,0 39,0±22,0 36,0±22,0 <0,05

Р** 0,48 0,43 0,06 0,03

Глобальная оценка аболевания врачом ВАШ, мм) I 70,0±7,0 50,0±6,5 26,0±9,0 23,8±9,5 <0,05

II 71,7=1:16,3 34,3±10,9 24,5±9,8 22,0±9,7 <0,05

III 75,0±20,7 38,0±30,9 25,0±10,0 - <0,05

IV 68,0±7,0 40,0±16,0 35,0±13,0 30,0±17,0 <0,05

Р 0,79 0,72 0,53 0,04

Выраженность тренней скованности ВАШ, мм) I 72,5±4,5 32,5±19,3 15,0±3,0 8,0±5,5 <0,001

II 70,7±19,7 25,3±21,9 10,4±16,5 6,96±13,3 <0,001

П1 60,0±30,5 28,0±39,2 13,0±10,0 - <0,001

rv 70,0±7,0 30,0±17,0 25,0±22,0 22,0±30,0 <0,05

Р 0,23 0,44 0,03 0,04

Длительность тренней кованносги, мин I 120,0±22,0 30,0±12,5 12,5±5,0 9,0±5,0 <0,001

II 128,0±99,0 23,0±32,2 10,2±17,2 5,7±14,6 <0,001

III 105,0±33,6 30,0±42,1 12,0±18,0 - <0,001

IV 125,0±15,0 30,0±40,0 20,0±40,0 15,0±45,0 <0,05

Р 0,52 0,49 0,48 0,03

р* - внутри группы, использован критерий Вилкоксона. р**- между группами, использован

критерий Краскара-Уоллиса.

Что касается лабораторных показателей то следует отметить, что через 3 и 6 мес снижение СОЭ было более существенным у больных, принимающих МТ и ЛЕФ, чем ССЗ и ХБ (табл.3). Через 12 мес этот показатель в группах ССЗ и МТ был ниже, чем в группе ХБ. Спустя 3 и 6 мес терапии более существенные сдвиги концентрации СРБ отмечались в группах больных, принимающих МТ и ЛЕФ. К концу первого года лечения СРБ снизился в группе ССЗ в 5 раз, МТ - в 5,2 раза, а ХБ - в 3,5 раза.

Динамика лабораторных показателей в наблюдаемых группах

Показатель № Гр До лечения 3 мес 6 мес 12 мес Р*

СОЭ, мм/ч I 38,0±7,5 27,5±10,5 22,5±10,0 15,5±17,0 <0,0001

II 38,7±10,8 24,7±10,4 21,0±7,3 14,9±5,4 <0,0001

III 42,0±17,0 26,0±10,0 23,0±10,0 - <0,05

IV 37,0±12,0 27,0±9,0 25,5±9,0 18,0±11,0 <0,05

р** 0,05 0,35 0,61 0,09

СРБ, мг% I 3,5±0,7 2,2±1,1 1,1±1,8 0,7±1,8 <0,0001

II 3,1±2,4 1,2±1,б 0,9±1,5 0,6±0,8 <0,0001

III 3,0±4,9 1,0±5,2 0,9б±5,0 - <0,001

IV 3,2±0,6 1,2±1,0 1,0±1,4 0,9±1,4 <0,05

Р 0,55 0,08 0,46 0,06

р* - внутри группы, использован критерий Вилкоксона. р**- между группами,

использован критерий Краскара-Уоллиса.

Функциональное состояние опорно-двигательного аппарата, оцениваемое по индексу НА(2, показало, что более существенные его изменения наблюдались через 3 мес при лечении МТ и ЛЕФ (рис. 1). Спустя 6 мес терапии более яркая динамика этого индекса также отмечалась в группах больных, принимающих МТ и ЛЕФ.

□ ссз вмт и леф еахв

Рис. 1 Динамика НАС? в наблюдаемых группах

К концу года функциональная способность существенно улучшилась у больных, получавших терапию МТ, и почти также при лечении ССЗ. В группе ХБ индекс НАР к концу года почти не изменился по сравнению с 6-мес периодом.

Сравнительная оценка эффективности терапии по критериям РбАЯС показала, что различия между группами наблюдались уже к концу 3 мес непрерывной терапии (р<0,05) (рис. 2). К концу 3 мес наибольшое число больных (96%), соответствующих критериям РбАПС, имелось в группе МТ. Через 6 мес непрерывной терапии все больные отвечали критериям РзАИД в отличие от группы ХБ, где таких больных 90 %. Аналогичная ситуация сохранялась и после 12 мес лечения БПВП.

3 мес 6 мес 12 мес

□ ССЗ в МТ в ЛЕФ а ХБ

Pimcc < 0,05, р3мес < 0,05, р6исс > 0,05, р12мес > 0,05 Рис. 1 Эффективность терапии по критериям PsARC

Анализ эффективности терапии по комбинированному индексу активности DAS4 показал, что спустя 3 мес от начала лечения больных с высокой степенью активности воспалительного процесса в группе ССЗ уменьшилось с 82,6% до 47,8%, МТ с 95,7 до 43,4%, ЛЕФ с 75% до 45% и в группе ХБ - с 80% до 60%.(табл. 5).

Через 6 мес терапии высокая активность воспалительного процесса сохранялась у 17,4% больных I группы, у 13% - И, у 15% - III и у 30% - IV. К концу наблюдения индекс активности снизился у больных, принимающих, ССЗ в 2 раза, МТ - в 2,3 раза и ХБ - в 1,3 раза. До начала терапии в исследуемых группах не было

больных с низкой активностью, тогда как после лечения такая активность определялась у каждого четвертого и третьего больного, лечившихся ССЗ и МТ, и у каждого 6-7 больного, лечившегося ХБ.

Таблица 5

Динамика активности воспаления по БА84

Показатель № Гр До лечения 3 мес 6 мес 12 мес

БА54 I 5,7±0,8 4,5±0,5 3,5±0,6 2,9±0,5

II 6,2±1,5 3,7±0,84 2,9±0,81 2,7±0,1

га 6,0±1,1 4,0±0,6 3,2±0,8 -

IV 5,5±0,53 4,5±0,45 4,2±0,57 3,8±0,76

р** 0,72 0,88 0,22 0,13

ОА84<2,4 низкая активность I - - 5/21,7% 6/26,1%

п - - " 6/26,1% 7/30,4%

ш - - 5/25% -

IV - - 3/15% 3/15%

Р - - 0,08 0,27

2,4<ОА84<3,7 умеренная активность I 4/17,4% 12/52,2% 14/60,9% 14/60,9%

п 1/4,3% 13/56,6% 14/60,9% 13/57%

ш 5 /25% И /55% 12/60% -

IV 4/20% 8/40% 11/55% 11/55%

Р 0,17 0,05 0,49 0,28

БА84>3,7 высокая активность I 19/82,6% 11/47,8% 4/17,3% 3/13,0%

п 22/95,7% 10/43,4% 3/13,0% 3/13,0%

П1 15 /75% 9/45% 3/15% -

IV 16/80% 12/60% 6/30% 6/30%

Р 0,22 0,57 0,25 0,31

р использован критерий Краскара-Уоллиса

Анализ эффективности терапии по показателю АБА8 показал хороший эффект через 3 мес лечения у преобладающего большинства (87%) больных в группе МТ, в половине случаев - в группе ЛЕФ, а при лечении ССЗ и ХБ такой эффект выявлялся в 30,4% и 20%,соответственно (р=0,04). Спустя 6 мес отмечалось дальнейшее увеличение числа больных, достигших хорошего эффекта от терапии, причем в I группе этот процент составил 78,3%, во II - 96%, в III - 80%, а в IV - только 20%. К концу года хороший эффект от проводимого лечения оказался почти одинаковым у больных, которые проходили лечение СС и МТ и существенно хуже - ХБ. Спустя 6 и 12 мес лечения отсутствие эффекта (Д1)АБ<0,6) от проводимой терапии не наблюдалось ни в одном случае у больных, которые были подвержены терапии ЛЕФ,

ССЗ и МТ, а в группе ХБ зафиксировано отсутствие эффекта через 6 мес у 40% больных и через 12 мес - у 20%.

Таблица 6

Динамика эффективности терапии по критериям ЕиЬАЯ АОАЭ в наблюдаемых группах (абс/%)

№ Гр 3 мес 6 мес 12 мес

ADAS>1,2 Хороший эффект I 7 (30,4%) 18(78,3%) 20(87%)

II 20(87%) 22(96%) 22(96%)

III 10 (50%) 16(80%)

IV 4(20%) 4(20%) 5(25%)

Р 0,04 0,31 0,22

0,6<ADAS<1,2 Удовлетворительный эффект I 12 (52,2%) 5(21,7%) 3(13%)

II 3(13%) 1(4%) 1(4%)

III 5(25%) 4(20%)

IV 7(35%) 8(40%) 11(55%)

Р 0,38 0,49 0,06

ADAS<0,6 Отсутствие эффекта I 4 (17,4%) - -

II - - -

ш 5 (25%) -

IV 9 (45%) 8 (40%) 4 (20%)

Р 0,52 - -

р использован критерий Краскара-Уоллиса

Сравнительная оценка эффективности терапии по критериям Американской коллегии ревматологов (ACR) продемонстрировала, что спустя 3 мес терапии отмечалось увеличение числа больных, соответствующих ACR20 во всех группах, но значимая динамика наблюдалась в группах больных, принимающих ССЗ (56,5%), МТ (69,6%) и ЛЕФ (55%), при этом число больных соответствующих ACR50 не превышало 13% в группе МТ, 4,3% - ССЗ, 10% - ЛЕФ (табл. 7).

Через 6 мес во всех группах отмечалось увеличение числа больных с хорошим эффектом лечения, но преимущественно на МТ и ЛЕФ, хотя статистически достоверных различий между ними не наблюдалось. К концу наблюдения очень хороший эффект от проводимой терапии наблюдался у больных I и II групп - 34,8% и 39,1%, соответственно, и только у 5% - в IV. Через 12 мес только 13% больных, лечившихся МТ и ССЗ не ответили на лечение и 20% - ХБ.

Динамика эффективности терапии по критериям ACR в наблюдаемых __ группах (абс/%)__

Показатель № Гр 3 мес 6 мес 12 мес

АС1120 Минимальный эффект I 13 (56,5%) 11 (47,9%) 5 (21,8%)

II 16 (69,6%) 10(43,5%) 4 (17,4%)

III 11 (55%) 10 (50%) -

IV 8 (40%) 10(50%) 11 (55%)

Р 0,31 0,56 0,09

АСЫ 50 Хороший эффект I 1 (4,3%) 7 (30,4%) 7(30,4%)

II 3 (13%) 8 (34,8%) 7(30,4%)

III 2 (10%) 6 (30%) -

IV - 4 (20%) 4(20%)

Р 0,47 0,52 0,72

АСЯ 70 Очень хороший эффект I - 2 (8,7%) 8 (34,8%)

II - 2 (8,7%) 9 (39,1%)

III - 2(10%) -

IV - - 1 (5%)

Р - 1,0 0,49

Неответчики I 9 (39,1%) 3 (13%) 3 (13%)

II 4 (17,4%) 3(13%) 3 (13%)

III 7 (35%) 2 (10%) -

IV 12 (60%) 6 (30%) 4 (20%)

Р 0,15 0,29 0,41

р использован критерий Краскара-Уоллиса

Таким образом, можно отметить более яркий противовоспалительный эффект у больных ПА на терапии МТ и ЛЕФ, который начинает проявляться с 3 мес лечения. Однако спустя 12 мес эффективность ССЗ становится почти такой же как и у МТ. В то же время применение ХБ на всем протяжении лечения отличалось менее значимым противовоспалительным действием по сравнению с остальными группами больных на базисной терапии.

Для оценки эффективности терапии на кожный синдром использовался индекс тяжести и распространенности псориаза (PASI) (рис. 3). До начала терапии исходное значение этого индекса было выше у больных II группы, при этом через 3 мес у них индекс PASI уменьшился в 3 раза по сравнению с исходным уровнем (р=0,001). В остальных группах эта динамика была менее выражена. Спустя 6 мес значительно улучшилось состояние кожи у больных, лечившихся ССЗ, при этом значение индекса PASI снизилось в 2,9 раза и почти сравнилось с МТ. К концу года

сохранялась тенденция к разрешению высыпаний и уменьшению площади его поражения. В этот период значение индекса РА81 снизилось в 3,5 раза у больных I группы по сравнению с исходным уровнем (р=0,001) и в 7 раз - во II (р=0,0001). Наиболее торпидным к терапии оказались больные, принимающие ХБ, у которых рассматриваемый индекс снизился всего в 1,8 раза.

18 16 14 12 10

баллы

8 6 4 2 0

до лечения Змее 6 мес 12 мес

□ ССЗ ПМТ ЕЛЕФ □ ХБ

Рис. 3 Динамика РА81 в наблюдаемых группах

Динамику псориаза отражает и такой показатель как РА8175, который является показателем 75% уменьшения тяжести псориаза и его распространенности.

Максимальное увеличение этого показателя спустя 3 мес терапии наблюдалось у больных на фоне терапии МТ и, в меньшей степени, ЛЕФ и ССЗ. Через 6 мес индексу РА8175 соответствовало 73,9% больных I и II групп, несколько меньше - III группы и только 25% группы ХБ (рис. 4). К концу года сохранялась достоверная тенденция к увеличению числа больных с 75% улучшением индекса РАБ1 на фоне терапии МТ и ССЗ и в 2 раза меньше при лечении ХБ.

3 мес 6 мес 12 мес

□ ССЗ амтв ЛЕФ И ХБ Рис. 4 75% улучшение РАБ1 в наблюдаемых группах

Таким образом, наиболее высокую эффективность на кожные проявления псориаза оказывали такие БПВП как МТ и ССЗ и, в меньшей степени ЛЕФ. ХБ в этом плане оказался менее эффективным.

Для определения болезнь-модифицирующего действия применяемых в данной работе препаратов проводился анализ рентгенологических изменений у больных, находящихся на БПВП в течение 12 мес. Несмотря на снижение активности воспалительного процесса у преобладающего большинства больных и улучшение клинико-лабораторных показателей ПА, отмечалось прогрессирование костно-суставной деструкции, которое определялось с использованием модифицированного метода Шарпа. На фоне лечения ССЗ и ХБ наблюдалось достоверное нарастание значений этого индекса, что свидетельствует о прогрессировании структурных изменений в суставах. Так, в группе ССЗ среднее значение индекса Шарпа до лечения составляло 52,5±23,5 баллов и через 12 мес - 59,3±24,5 (р = 0,001), а в группе ХБ 56,5±25,0 и 64,0±27,5, соответственно (р=0,0001). Нарастание сужения суставной щели и, в меньшей степени, эрозирования суставных поверхностей наблюдалось и у больных, находящихся на терапии МТ, но у них оно было менее выраженным, чем у ССЗ и ХБ (53,3±31,4 и 59,7±31,4 баллов), (р=0,004).

Сравнительная оценка эффективности БПВП показала более выраженное влияние МТ на динамику воспалительного процесса в опорно-двигательном

аппарате и кожном покрове на протяжении всего периода лечения ПА. ССЗ по своей эффективности уступал МТ и ЛЕФ на начальном этапе лечения, но к 6 и 12 мес значения многих его показателей незначительно отличались от таковых, имевших место на фоне терапии МТ. ЛЕФ также продемонстрировал неплохую эффективность на основные параметры воспалительного процесса, при этом положительная динамика некоторых основных показателей суставного синдрома была лучше по сравнению с ССЗ. Однако наблюдалось несущественное его влияние на кожные проявления ПА по сравнению с ССЗ и МТ."

Спектр нежелательных явлений при терапии базисными противовоспалительными препаратами

Лечение БПВП часто сопровождается развитием нежелательных явлений (НЯ), что мы наблюдали у наших больных. Это объясняется особенностью данных препаратов вызывать гибель клеток организма посредством нарушения синтеза ДНК. При лечении БПВП преимущественно поражаются клетки костного мозга, эпителия желудочно-кишечного тракта, гепатоциты, что вляется причиной развития нежелательных явлений.

Степень НЯ в данной работе оценивалась по шкале токсичности, предложенной Центром клинических исследований национального института рака Канады (CTC-NCIC) [Wollitia U., 2001]. Результаты клинических и лабораторных, параметров определялись по пятибалльной шкале тяжести нежелательных явлений от 0 (отсутствие) до IV (тяжелое состояние, угрожающее жизни).

НЯ были выявлены у 75 (87,2%) из 86 больных, включенных в исследование, при этом всего было выявлено 191 случай НЯ (табл. 8). В I группе эти явления были зарегистрированы у 82,6 % больных, во II - у 87%, в III - у 80% ив IV - у 75%.

При сравнении переносимости БПВП наблюдались недостоверные различия между числом НЯ среди групп, участвующих в исследовании (табл. 9). В первые 3 мес подавляющее большинство желудочно-кишечных и гепатотоксичных НЯ было выявлено в I и II группах. Среди гепатотоксичных явлений чаще всего отмечались гиперферментемия, которая наблюдалась у 12 больных I группы, у 13 больных - II, у 11 больных - III и у 10 - IV группы.

Нежелательные явления в наблюдаемых группах

Нежелательные явления I II III

групп групп а

группа а группа

Желудочно-кишечные

стоматит - 2 - .

-тошнота 10 20 8 7

-рвота 2 - 2 _

-кишечная диспепсия 1 - 2 _

-боли в животе 3 - 3 -

Гепатотокснческие ТАЛТ 8 9 7 6

ТАСТ 1 1 3 1

ТГГТ 1 1 1 -

^Билирубина 1 1 2 1

-тяжесть в правом подреберье 3 4 2 4

Гематологические лейкопения - _ - 2

-анемия _ _ 2

-тромбоцитоз - 2 - -

Нейроэндокринные головная боль 6 7 - -

-головокружение 3 4 - -

-сонливость - 4 _ _

-слабость 3 2 2 2

-меноррагия " 1

Инфекционные осложнения

частые ОРВИ 2 1 - 3

-бронхит - - - 1

-цистит (бактериальный) - ■ - 1

Herpes zoster - 1 - -

Herpes labialis - 1 - -

Повышение креатинина - 1 - 3

Кожные кожный зуд 2 - 2 -

-выпадение волос - 1 - 1

-гнойничковая сыпь - 1 1 1

-крапивница 1 - - -

-сыпь 1 - - -

Наиболее выраженное увеличение AJIT до 226,2 ед/л зарегистрировано в группе больных, принимающих ЛЕФ и соответствовало III степени тяжести по шкале токсичности.

Повышение АЛТ чаще всего отмечалось у больных I и II групп и у большинства этих больных оно соответствовало I степени тяжести. Увеличение АЛТ II степени тяжести наблюдалось у 1 больного I группы и у 1 - IV. Большинство НЯ,

прежде всего желудочно-кишечных и гепатотоксичных, носили транзиторный и слабовыраженный характер. Снижение токсичности гастроинтестинальных и гепатотоксичных побочных реакций наблюдалось после перехода больных на сульфасалазин-ЕН или назначения фолиевой кислоты.

Тяжесть и дискомфорт чаще всего были зарегистрированы в II и IV группах. Боли в эпигастрии в большинстве случаев отмечались в I и III группах и имели слабовыраженный обратимый характер, не требующий отмены или изменения дозы препарата. Афтозный стоматит был единичным НЯ у 1 больного, принимающего МТ, в связи с чем, препарат был отменен. Увеличение уровня мочевой кислоты в редких случаях наблюдалось во II группе, а креатинина во II и IV группах, что соответствовало I степени тяжести по шкале токсичности.

Таблица 9

Сравнительная оценка числа нежелательных явлений в наблюдаемых группах

1-2 мес 3-6 мес 7-12 мес Реакции Реакции Отмена

(число (число (число II III терапии

случаев) случаев) случаев) степени степени

тяжести тяжести

1 группа 39 7 4 1 1 2

2 группа 31 19 21 2 1 2

3 группа 23 12 - 1 1 1

4 группа 19 12 4 1 1 1

Р 0,52 0,32 0,59 0,96 1,0 0,99

р использован критерий Краскара-Уоллиса

Кожные нежелательные реакции сопровождались макуло-папулезной сыпью и крапивницей. Случаи гнойничковой сыпи были выявлены у больных II, III и IV групп, повышенное выпадение волос во II и IV. Гематологические нарушения в виде уменьшения числа лейкоцитов наблюдались только в IV группе и соответствовали III степени тяжести по шкале токсичности. Тромбоцитоз отмечался в 2 случаях у больных II группы и не потребовал изменения дозы препарата.

Нейроэндокринные реакции чаще наблюдались у больных I и II групп по сравнению с III и IV и характеризовались головной болью, головокружением, сонливостью. Перечисленные НЯ были зарегистрированы на протяжении всего периода лечения и соответствовали I степени тяжести. Инфекционные осложнения в виде частых ОРВИ в большинстве случаев отмечались в IV группе (3). Единичные случаи обострения хронического цистита и обструктивного бронхита были зарегистрированы у больных IV группы, что послужило поводом для временной отмены ХБ до выздоравления больных.

НЯ III степени тяжести встречалось одинаково часто во всех наблюдаемых группах. Отмена терапии была у 2 больных I группы (кожная сыпь, крапивница), у 2 - II (афтозный стоматит и herpes zoster), у 1 - III (токсический гепатит) и у 1 больного - IV группы (лейкопения).

Таким образом, на протяжении всего периода лечения большинство НЯ было выявлено у больных, принимающих МТ, однако степень тяжести их по шкале токсичности не отличалась от применения других исследуемых БПВП.

Подводя итоги клинического исследования по изучению сравнительной эффективности и переносимости БПВП у больных ПА, следует отметить, что непрерывная терапия МТ оказалась более эффективной по сравнению с ЛЕФ, ССЗ и ХБ и характеризовалась существенной положительной динамикой со стороны суставного и кожного синдромов. Через 3 мес ССЗ показал незначительный эффект на основные параметры воспалительного процесса, а к 6 и 12 мес непрерывного лечения этот препарат продемонстрировал почти равный с МТ и ЛЕФ свой противовоспалительный потенциал. Прием ЛЕФ на протяжении 6 мес сопровождался положительным действием на основные показатели суставного синдрома и оказался эффективнее ССЗ по некоторым показателям суставного синдрома, однако его влияние на кожные проявления оказались не такими значительными и уступали МТ и ССЗ. Несмотря на купирование экссудативных явлений в суставах и нормализацию показателей лабораторной активности на фоне проводимой терапии БПВП, у преобладающего числа больных наблюдалось прогрессирование хрящевой и костной деструкции структурных изменений в опорно-двигательном аппарате.

Выводы

1. Все исследуемые препараты обладали противовоспалительной активностью. К концу 3 мес лечения высокая активность ПА по индексу ОАБ4 снизилась до умеренной преимущественно у больных, принимающих метотрексат и лефлуномид (56,6% и 55%, соответственно). Спустя 6 мес низкая воспалительная активность наблюдалась у большинства больных группы метотрексата, в меньшей степени - лефлуномида и еще в меньшей - сульфасалазина. Низкая активность по ОА34 к концу 12 мес лечения имела место у 30,4% больных, принимающих метотрексат, у 26,1% - сульфасалазин и у 15% - хлорамбуцил.

2. Оценка эффективности терапии по критериям АСЛ выявила преимущество назначения метотрексата и лефлуномида в первые 3 мес лечения. Критериям значительного улучшения (>АСЯ 50) к концу 6 мес терапии соответствовали 39,1% больных, принимающих сульфасалазин, 43,5% - метотрексат, 40% -лефлуномид и 20% - хлорамбуцил.

3. К концу 6 мес непрерывной терапии хороший эффект по критериям ЕиЬАЯ отмечен у 78,3% больных при лечении сульфасалазином, у 96% - метотрексатом, у 80% - лефлуномидом и у 20% - хлорамбуцилом. К концу года этот показатель у больных, леченных сульфасалазином, составил 87%, метотрексатом - 96% и хлорамбуцилом - 25 %.

4. Наиболее выраженная динамика псориаза наблюдалась на фоне терапии метотрексатом и сульфасалазином. Через 3 мес от начала терапии метотрексатом наблюдалось 75% улучшение индекса РАБ1 у 17,4% больных, сульфасалазином -у 13%, лефлуномидом - у 15% и хлорамбуцилом - у 10%. Через 6 мес 75% улучшение этого индекса было одинаковым у больных, принимающих сульфасалазин и метотрексат (73,9%) (р=0,0001), у 65% на лефлуномиде (р=0,001 ) и у 25% на хлорамбуциле (25%) (р=0,01).

5. Рентгенологическое прогрессирование согласно модифицированному индексу Шарпа к концу исследования оказалось статистически достоверным на фоне терапии сульфасалазином (р=0,001), метотрексатом (р=0,004), хлорамбуцилом (р=0,0001).

6. Нежелательные явления наблюдались при лечении всеми БПВП. Наиболее часто

они встречались на фоне терапии сульфасалазином и метотрексатом (82,6%, 87%, соответственно), реже - лефлуномидом (80%) и хлорамбуцилом (75%). Нежелательные явления привели к отмене сульфасалазина у 2 больных, метотрексата - у 2, лефлуномида - у 1 и хлорамбуцила - у 1, при этом степень их тяжести по шкале токсичности была одинаковой (р = 1,0).

Практические рекомендации

1. При максимальной активности заболевания, генерализованном артрите периферических суставов, заинтересованности позвоночника, множественных висцеритах, а также при прогрессирующей стадии распространенного вульгарного и, особенно, экссудативного, эритродермического и пустулезного псориаза рекомендуется использование метотрексата 20-30 мг/нед.

2. Таким же показаниям отвечает лефлуномид, хотя его влияние на кожный псориаз менее выражено, чем у метотрексата, его следует назначать больным с вульгарным псориазом без экссудативного компонента.

3. Сульфасалазин следует рекомендовать больным ПА с дистальным, олигоартритическим и полиартритическом вариантами суставного синдрома, а также при минимальной и умеренной активности и медленно прогрессирующим течением заболевания.

4. Конкретными показаниями для лечения больных ПА хлорамбуцилом являются низкая воспалительная активность, легкое и средне-тяжелое течение, ограниченный вульгарный псориаз, непереносимость или низкая эффективность БПВП.

5. Терапия БПВП должна проходить при тщательном и регулярном мониторинге нежелательных явлений с определением степени их тяжести по шкале токсичности, предложенной Национальным институтом рака Канады (СЫС-ЫС1С).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Сульфасалазин - болезнь-модифицирующий препарат в лечении хронических воспалительных заболеваний суставов и позвоночника / В.В. Бадокин, А.Н. Сеферова // Фарматека. - 2006. - № 6. - С. 19-25.

2. Сравнительная оценка эффективности сульфасалазина и метотрексата при псориатическом артрите / А.Н. Сеферова, В.В. Бадокин, Ю.Л. Корсакова // III Всероссийская конференция ревматологов «Социальные аспекты ревматических заболеваний. Боль - междисциплинарная проблема»: Тезисы докладов. - Научно-практическая ревматология. - 2007. - №2.-С. 179.

3. Сравнительная оценка эффективности и переносимости сульфасалазина и метотрексата при псориатическом артрите / А.Н. Сеферова, В.В. Бадокин, Ю.Л. Корсакова // Вестник последипломного медицинского образования. -2007,- №2.-С. 27-33.

4. Базисные противовоспалительные препараты в терапии псориатического артрита. Сравнительная характеристика сульфасалазина и метотрексата /

A.Н. Сеферова, В.В. Бадокин, Ю.Л. Корсакова // Сборник печатных работ пятой научно-практической конференции «Проблемы современной ревматологии» Главный клинический госпиталь МВД РФ. Москва. - 2008. -С. 126-136.

5. Рациональная базисная противовоспалительная терапия / А.Н. Сеферова,

B.В. Бадокин, Ю.Л. Корсакова // IV Всероссийская конференция «Инновационные технологии в ревматологии»: Тезисы докладов. - Научно-практическая ревматология. - 2008. - № 2. - С. 147.

Подписано в печать 20.03 . 09 Формат 60x84/16. Бумага офсетная.

_ Тираж 100 экз. Заказ № 273_

Отпечатано в службе множительной техники ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24

Актуальность проблемы

Псориатический артрит (ПА) является одним из основных воспалительных заболеваний суставов и позвоночника, который представляет собой хронический прогрессирующий системный воспалительный процесс, ассоциированный с псориазом (Пс), локализующийся преимущественно в тканях опорно-двигательного аппарата и приводящий к развитию эрозивного артрита, множественного внутрисуставного остеолиза, спондилоартрита и многочисленных внесуставных проявлений [2,4]. Все это способствует значительному снижению качества жизни, стойкой потере трудоспособности и ранней инвалидизации. У большинства больных прослеживается четкий параллелизм между динамикой кожного и суставного синдрома. Отсюда следует, что при лечении ПА целесообразно назначение базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), которые способны прервать или замедлить хроническое прогрессирующее течение заболевания и активно воздействовать на его кожные проявления [3].

Терапевтическим аспектам ПА в отечественной и зарубежной литературе уделяется недостаточное внимание.

Уже более 50 лет метотрексат (МТ) с успехом применяется в терапии ПА [49]. Что касается сульфасалазина (ССЗ) и хлорамбуцила (ХБ), то имеются единичные работы, в которых представлено их влияние на различные аспекты патологического процесса при ПА. При сравнительном изучении эффективности 7 БПВП, наиболее положительная динамика в плане подавления основных параметров патологического процесса была отмечена при лечении высокими дозами МТ и ССЗ [63]. В настоящее время для лечения ревматоидного артрита (РА) широко используется БПВП -лефлуномид (ЛЕФ). Близость иммунных механизмов патогенеза при РА и ПА обосновывает его применение при лечении заболевания суставов, ассоциированного с Пс. В двойных слепых плацебо контролируемых исследованиях показано его позитивное действие в отношении кожного и суставного синдромов [64,93].

БПВП по-разному влияют на воспалительную активность и скорость прогрессирования заболевания, что является основанием для проведения сравнительной оценки эффективности и переносимости МТ, ССЗ, ЛЕФ, ХБ и разработки принципов дифференцированной болезнь-модифицирующей терапии.

Цель работы разработать оптимальную программу дифференцированной базисной терапии ПА с использованием МТ, ССЗ, ЛЕФ и ХБ.

Задачи исследования

1. Изучить в сравнительном аспекте эффективность ССЗ, МТ, ЛЕФ и ХБ на кожный и суставной синдромы при ПА;

2. Изучить влияние противовоспалительных препаратов на лабораторную активность воспалительного процесса;

3. Оценить влияние БПВП на показатели прогрессирования заболевания;

4. Определить спектр нежелательных явлений при лечении базисными противовоспалительными препаратами;

5. Разработать принципы рациональной дифференцированной терапии ПА.

Материалы, изложенные в диссертации, являются результатом исследований, выполненных на кафедре ревматологии ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава» (руководитель - профессор, доктор медицинских наук В.В. Бадокин) и Учреждения Российской Академии Медицинских Наук Научно-исследовательском институте ревматологии РАМН (директор -академик РАМН, профессор Е.Л.Насонов).

Научная новизна

1. Впервые проведено сравнительное контролируемое изучение эффективности и переносимости ССЗ, МТ, ЛЕФ и ХБ в сравнительном аспекте в параллельных группах при ПА.

2. Впервые для оценки эффективности БПВП у больных ПА использован широкий диапазон тестов, объективно отражающий различные стороны патологического процесса, включая кожный и суставной синдромы, активность заболевания, темпы прогрессирования костно-суставной деструкции.

3. Впервые выявлен спектр возможных нежелательных явлений при проведении долгосрочной терапии МТ, ССЗ, ЛЕФ и ХБ.

Практическая ценность

В результате проведенного исследования планируется разработать принципы дифференцированной болезнь-модифицирующей терапии ПА с использованием основных БПВП.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Выбор конкретного БПВП у больных ПА зависит от варианта суставного синдрома, степени воспалительной активности заболевания, характера псориаза и стадии его развития.

2. Метотрексат (ЗОмг/нед) и лефлуномид (20мг/сут) обладают ярким противовоспалительным действием и эффективны у больных с тяжелым распространенным артритом и максимальной активностью заболевания.

3. По влиянию на кожные проявления псориаза наиболее эффективным БПВП является метотрексат, который быстро обрывает прогрессирующую стадию дерматоза и показан не только при ограниченном и распространенном вульгарном псориазе, но и при экссудативном и эритродермическом.

4. Сульфасалазин (Зг/сут) рекомендуется больным с относительно благоприятным течением ПА, при минимальной и умеренной воспалительной активности и медленно прогрессирующем течении заболевания.

5. Показаниями для назначения хлорамбуцила являются низкая воспалительная активность, легкое и средне-тяжелое течение, ограниченный вульгарный псориаз.

6. Нежелательные явления наблюдались при лечении всеми БПВП, при этом степень их тяжести по шкале токсичности была одинаковой.

Публикации

Результаты научных исследований отражены в 5 печатных работах.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции ГУ Института ревматологии РАМН (Москва, 2007г.), на IV Всероссийской конференции «Инновационные технологии в ревматологии» (Нижний Новгород, 2008г.), на научно-практической конференции дерматовенерологов центрального округа РФ, посвященная 70-летию основания клиники дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (Москва, МОНИКИ, 2006г.).

Внедрение в практику

Лечение больных ПА различными БПВП внедрено в практику Учреждения Российской Академии Медицинских Наук Научно-исследовательского института ревматологии РАМН. Основные положения диссертации включены в семинарские и практические занятия для врачей-ревматологов на кафедре ревматологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав с изложением материалов и методов исследования, собственных результатов и обсуждения результатов исследования, а также выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 7 отечественных и 113 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 47 таблицами и 24 рисунками. Приведено 5 клинических примеров.

145 Выводы

1. Все исследуемые препараты обладали противовоспалительной активностью. К концу 3 мес лечения высокая активность ПА по индексу DAS4 снизилась до умеренной преимущественно у больных, принимающих метотрексат и лефлуномид (56,6% и 55%, соответственно). Спустя 6 мес низкая воспалительная активность наблюдалась у большинства больных группы метотрексата, в меньшей степени - лефлуномида и еще в меньшей -сульфасалазина. Низкая активность по DAS4 к концу 12 мес лечения имела место у 30,4% больных, принимающих метотрексат, у 26,1% - сульфасалазин и у 15% - хлорамбуцил.

2. Оценка эффективности терапии по критериям ACR выявила преимущество назначения метотрексата и лефлуномида в первые 3 мес лечения. Критериям значительного улучшения (>ACR 50) к концу 6 мес терапии соответствовали 39,1% больных, принимающих сульфасалазин, 43,5% - метотрексат, 40% -лефлуномид и 20% - хлорамбуцил.

3. К концу 6 мес непрерывной терапии хороший эффект по критериям EULAR отмечен у 78,3% больных при лечении сульфасалазином, у 96% -метотрексатом, у 80% - лефлуномидом и у 20% - хлорамбуцилом. К концу года этот показатель у больных, леченных сульфасалазином, составил 87%, метотрексатом - 96% и хлорамбуцилом - 25 %.

4. Наиболее выраженная динамика псориаза наблюдалась на фоне терапии метотрексатом и сульфасалазином. Через 3 мес от начала терапии метотрексатом наблюдалось 75% улучшение индекса PASI у 17,4% больных, сульфасалазином - у 13%, лефлуномидом - у 15% и хлорамбуцилом - у 10%. Через 6 мес 75% улучшение этого индекса было одинаковым у больных, принимающих сульфасалазин и метотрексат (73,9%) (р=0,0001), у 65% на лефлуномиде (р=0,001 ) и у 25% на хлорамбуциле (25%) (р=0,01).

5. Рентгенологическое прогрессирование согласно модифицированному индексу Шарпа к концу исследования оказалось статистически достоверным на фоне терапии сульфасалазином (р=0,001), метотрексатом (р=0,004), хлорамбуцилом (р=0,0001).

6. Нежелательные явления наблюдались при лечении всеми БПВП. Наиболее часто они встречались на фоне терапии сульфасалазином и метотрексатом (82,6%, 87%, соответственно), реже - лефлуномидом (80%) и хлорамбуцилом (75%). Нежелательные явления привели к отмене сульфасалазина у 2 больных, метотрексата - у 2, лефлуномида - у 1 и хлорамбуцила — у 1, при этом степень их тяжести по шкале токсичности была одинаковой (р = 1,0).

Практические рекомендации

1. При максимальной активности заболевания, генерализованном артрите периферических суставов, заинтересованности позвоночника, множественных висцеритах, а также при прогрессирующей стадии распространенного вульгарного и, особенно, экссудативного, эритродермического и пустулезного псориаза рекомендуется использование метотрексата 20-30 мг/нед.

2. Таким же показаниям отвечает лефлуномид, хотя его влияние на кожный псориаз менее выражено, чем у метотрексата, его следует назначать больным с вульгарным псориазом без экссудативного компонента.

3. Сульфасалазин следует рекомендовать больным ПА с дистальным, олигоартритическим и полиартритическом вариантами суставного синдрома, а также при минимальной и умеренной активности и медленно прогрессирующим течением заболевания.

4. Конкретными показаниями для лечения больных ПА хлорамбуцилом являются низкая воспалительная активность, легкое и средне-тяжелое течение, ограниченный вульгарный псориаз, непереносимость или низкая эффективность БПВП.

5. Терапия БПВП должна проходить при тщательном и регулярном мониторинге нежелательных явлений с определением степени их тяжести по шкале токсичности, предложенной Национальным институтом рака Канады (CNC-NCIC).