Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Сравнительная оценка эффективности эмпирической антибактериальной терапии внебольничных пневмоний у детей на основе принципов фармакоэпидемиологии

На правах рукописи

МАКСИМОВА ЕЛЕНА АЛЕКСАНДРОВНА

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЭМПИРИЧЕСКОЙ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ВНЕБОЛЬНИЧНЫХ ПНЕВМОНИЙ У ДЕТЕЙ НА ОСНОВЕ ПРИНЦИПОВ ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИИ

14.00.09 - Педиатрия

003453908

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

О '' г | 1 Г г |

САМАРА-2008

003453908

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Росздрава»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, доцент

Гасилина Елена Станиславовна

Официальные оппоненты: З.Д.Н. РФ, доктор медицинских наук,

профессор Маковецкая Галина Андреевна

доктор медицинских наук, профессор Захарова Ирина Николаевна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации

Защита состоится «/у» 2008г. в $ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.085.04 при ГОУ ВПО МЗ «Самарский государственный медицинский университет Росздрава» по адресу: 443079, г.Самара, пр. К.Маркса, 165 «Б».

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке при ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет Росздрава» по адресу: 443001, г.Самара, ул. Арцыбушевская, 171.

Автореферат разослан 2008г.

Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук

С.Н.Черкасов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы Пневмонии являются серьезной проблемой для здравоохранения в связи с их широкой распространенностью (особенно среди детского населения) и наносимым ими экономическим ущербом, как отдельным лицам, так и обществу в целом. Заболеваемость пневмонией в России, находится в пределах 4-17 на 1000 детей в возрасте от 1 месяца до 15 лет, с повышением данного показателя в периоды эпидемий гриппа (Самсыгина Г.А., 2006; Таточенко В.К., соавт.,2006, Коровина H.A., соавт., 2007; Баранов A.A., соавт., 2007).

Успешность лечения внебольничной пневмонии у детей определяется в первую очередь адекватностью антибактериальной терапии, которая является ведущей в лечении острых респираторных заболеваний бактериальной природы и служит одним из наиболее действенных средств снижения летальности и улучшения прогноза бронхо-легочных болезней. Для уменьшения ошибок в последние годы были разработаны рекомендации по эмпирическому выбору стартовых антибиотиков (Страчунский JI.C., соавт., 2007; Коровина H.A., соавт., 2007; Таточенко В.К., 2007). Принципиальным положением разработанных алгоритмов является выбор препаратов в зависимости от эпидемиологических условий, возраста заболевших, преморбидного состояния. Однако в настоящее время, результат эмпирической антибактериальной терапии зачастую не соответствует ожиданиям.

Это порождает необходимость проведения фармако-эпидемиологического анализа проводимого антибактериального лечения детей с внебольничной пневмонией в условиях поликлиник и стационаров. Фармакоэпидемиологические исследования служат основой мероприятий по оптимизации применения фармакологических препаратов. Путем проведения ретроспективных исследований они выявляют существующие проблемы фармакотерапии и становятся базой для разработки мероприятий направленных на оптимизацию лекарственной терапии, отвечающих нуждам и условиям конкретного региона (Белоусов Б.Б., 2002; Синопальников А.И., Козлов P.C., 2007)

Кроме того, требуется сравнительный анализ эффективности различных АТХ групп антибактериальных препаратов, применяемых в реальной клинической практике при лечении внебольничных пневмоний у детей, в результате которого можно было бы оценить клиническую пользу каждой группы препаратов и выбрать оптимальную. Для повышения объективности результата важным является построение многофакторных моделей эффективности, основанных на анализе клинических исходов заболевания.

Подобные исследования в Самарском регионе ранее не проводились.

Цель исследования: провести сравнительную оценку эффективности различных АТХ групп антибактериальных препаратов у детей с внебольничной пневмонией в условиях поликлиники и стационара, используя принципы фармакоэпидемиологического исследования и многофакторного моделирования для оптимизации терапии.

Задачи исследования:

1. В рамках ретроспективного исследования провести оценку существующей практики назначения антибактериальных препаратов у детей с внебольничной пневмонией средней тяжести в условиях поликлиники и стационара, используя принципы фармакоэпидемиологического исследования.

2. Определить структуру, частоту применения и эффективность различных АТХ групп антибактериальных препаратов при лечении детей с острой пневмонией средней тяжести в условиях поликлиники и стационара по результатам ретроспективного исследования.

3. По результатам проспективного исследования разработать многофакторные математические модели эффективности различных АТХ групп антибактериальных препаратов при внебольничной пневмонии у детей.

4. На основе многофакторных моделей провести сравнительную оценку эффективности реально применяемых групп антибактериальных препаратов при лечении детей с внебольничной пневмонией в зависимости от возраста.

5. Оценить риск развития нежелательных реакций при применении антибактериальных препаратов у детей с внебольничной пневмонией различных возрастных групп.

Научная новизна

• Впервые проведено ретроспективное фармакоэпидемиологическое исследование реальной практики проведения эмпирической антибактериальной терапии внебольничной пневмонии в Самарском регионе.

• Определена структура, частота применения и эффективность различных АТХ групп антибактериальных препаратов при лечении детей с острой пневмонией средней тяжести в условиях поликлиники и стационара по результатам ретроспективного исследования.

• Новым являются полученные многофакторные математические модели эффективности различных АТХ групп антибиотиков при внебольничной пневмонии у детей.

• На основе многофакторных моделей впервые проведена комплексная сравнительная оценка эффективности различных АТХ групп антибактериальных препаратов, используемых при лечении внебольничных пневмоний в зависимости от возраста пациентов и условий лечения.

Практическая значимость

• Мониторинг реальной антибактериальной терапии внебольничных пневмоний позволяет объективно оценивать терапию, уменьшить полипрагмазию и вносить своевременную коррекцию с целью её оптимизации в условиях детских поликлиник и стационаров.

• Разработанные многофакторные модели эффективности различных АТХ групп антибактериальных препаратов у детей с внеболышчной пневмонией могут быть использованы для выбора оптимальной эмпирической терапии в каждом конкретном случае в учреждениях первичного звена и на последующих этапах лечения.

• Проведенное исследование позволило обосновать целесообразность использования природных пенициллинов, которые сохранили высокую эффективность в Самарском регионе и применения препаратов группы цефалоспоринов и макролидов в качестве наиболее эффективных эмпирических антибиотиков при лечении внебольничных пневмоний у детей, что может быть использовано в клинической практике.

• Результаты работы могут быть использованы и используются в процессе обучения студентов различных факультетов медицинского университета и практических врачей-педиатров.

Положения, выносимые на защиту

1. Для реальной практики антибактериальной эмпирической терапии внебольничной пневмонии у детей характерно наличие полипрагмазии и более чем в половине случаев отличия от существующих клинических рекомендаций.

2. Фармакоэпидемиологический мониторинг является необходимым и эффективным методом для внедрения принципов рационального использования антибактериальных препаратов при лечении внебольничных пневмоний у детей.

3. Многофакторные модели эффективности различных АТХ групп антибактериальных препаратов у детей с внебольничной пневмонией могут служить основой для выбора оптимальной эмпирической терапии в условиях поликлиники и стационара.

4. Результаты сравнительной оценки эффективности антибактериальных препаратов при лечении внебольничной пневмонии у детей необходимо учитывать в реальной клинической практике. В частности, применение антибактериальных препаратов группы цефалоспоринов и макролидов в качестве эмпирической терапии у детей с внебольничной пневмонией позволяет более эффективно и быстро купировать основные симптомы заболевания.

Апробация работы. Материалы исследования доложены и обсуждены на областных научно-практических конференциях «День инфекциониста» (Самара, 2005-2007); на ежегодных Всероссийских научно-практических

конференциях детских инфекционистов в НИИДИ (С-Петербург, 2005-2007); на ежегодных конгрессах детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» (Москва, 20052007); на ежегодных региональных научно-практических конференциях Приволжского Федерального округа «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе» (Казань, 2005-2007); на XII Всероссийском Конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2007).

По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 1 - в журнале, рецензируемом ВАК РФ.

Внедрение в практику

Результаты и выводы работы внедрены в практику педиатрического отделения ММУ ГБ №5; ММУ детская поликлиника №1 г. Самары; стационарного и поликлинического детского отделения ЦРБ Приволжского района Самарской области.

Результаты настоящего исследования используются в лекционном курсе и на практических занятиях на кафедре детских инфекций, в процессе обучения студентов педиатрического, лечебного и медико-профилактического факультетов СамГМУ и врачей-интернов по специальности педиатрия.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 147 страницах (без списка литературы) и состоит из введения, главы «Материалы и методы исследования», главы собственных результатов исследования, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит 233 наименований работ, в том числе 133 отечественных и 100 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 27 рисунками, 62 таблицами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа основана на анализе антибактериальной терапии, применяемой у детей с пневмонией средней тяжести в условиях стационара и поликлиники. Базой для исследования служили стационарное педиатрическое отделение ММУ ГБ №5 г. Самары, ММУ детская поликлиника №1 г. Самары, стационарное и поликлиническое детские отделения ЦРБ Приволжского района Самарской области.

По дизайну исследование было не экспериментальным. В зависимости от характера получаемой информации и соотношению времени изучения явлений в работе использовался как ретроспективный анализ антибактериальной терапии, отражающий существующую практику назначения этих препаратов, так и проспективное наблюдение за детьми, которое позволило оценить в сравнительном аспекте эффективность различных антибиотиков и схем лечения с целью выбора оптимальных.

Ретроспективная оценка антибактериальной терапии проводилась на основании изучения историй заболевания стационарных больных и

амбулаюрмых карт пациентов поликлиник («История развития ребенка» -форма 112-у), которые получали лечение по поводу острой пневмонии.

Критерием включения больных в исследование служили:

• выставленный врачом стационара или участковым педиатром диагноз острой пневмонии при наличии рентгенологического подтверждения;

• оценка тяжести заболевания как средней;

• отсутствие осложнений;

• завершенность случая - выздоровление в результате лечения;

• отсутствие у больных хронической патологии дыхательной системы;

• отсутствие обострений других хронических сопутствующих заболеваний;

• возраст пациентов or 1 мес. до 15 лет.

Отбор пациентов был случайным. Анализировался каждый второй случай заболевания, который отвечал выше перечисленным критериям в стационаре и поликлинике.

Всего были проанализированы медицинские документы 381 ребенка с острой пневмонией средней тяжести, из которых 285 детей получали лечение и условиях стационара и 96 лечились в условиях поликлиники.

На каждый анализируемый случай была заполнена индивидуальная карта, в которой принципиальное значение придавалось назначению антибактериальных средств.

Для кодирования антибактериальных препаратов использовали Анатомическую ! терапевтическую / химическую классификацию (Anatomical Therapeutic Chemical - АТС/АТХ).

Фармакоэпидемиологический анализ проводили с расчетом для качественных переменных частоты и доли (%) от общего числа случаев. Определяли объем лекарственной нагрузки, частоту назначения антибактериальных средств различных групп, определение доли антимикробных средств различных классов в общей структуре назначенных антибактериальных препаратов, проведено сравнение индивидуальных дозировок с нормативными дозировками государственного реестра.

Математическую обработку полученных данных проводили на персональном компьютере Pentium-IV с операционной системой Windows-XP. Анализ проводился при помощи современных пакетов статистического анализа STATGRAPH1CS Pius for Windows версии 3.0 и STAT1STICA for Windows версии 6.5. Для оформления результатов исследований применялись пакеты из системы Microsoft Office и CorelDraw-10.

Полученные количественные результаты исследований обработаны методом вариационной статистики. Рассчитаны статистические показатели, характеризующие выборку исследований: средняя арифметическая (М), среднее квадратичное отклонение (5), ошибка средней величины (m). Достоверность различий средних величин оценивали при помощи критерия Фишера, Стыодента и оценки достоверности показателей (р). Различие оценивалось как достоверное при р<0,05 (вероятность ошибки менее 5 %).

В группу проспективного исследования вошли 153 детей, лечившихся в стационаре по поводу острой пневмонии средней тяжести.

Все пациенты были обследованы по протоколу, принятому в пульмонологических отделениях для больных с пневмонией.

Эффективность лечения оценивалась по сумме баллов оценки различных симптомов в виде общего клинического счета (ОКС), учитывались состояние больного, степень выраженности синдрома интоксикации, катарального синдрома, дыхательной недостаточности, физикальные симптомы, данные лабораторных и инструментальных методов исследования. Максимальное значение ОКС - 26 баллов, минимальное - 9 баллов.

Эффективность антибактериальной терапии оценивалась до начала исследования, через 72 часа и на 7-10 день после начала лечения по клиническим исходам как:

• Значительное улучшение. Полное исчезновение признаков заболевания (снижение ОКС не менее чем на 60%);

• Улучшение. Частичное исчезновение признаков заболевания (снижение ОКС не менее, чем на 40%);

• Без эффекта. Персистенция признаков инфекции после 72 часов от начала лечения, требующая смены препарата;

• Ухудшение. Прогрессирование признаков инфекции после 72 часов от начала лечения, требующее смены препарата;

Для учета всех возможных исходов воздействия антибактериальных препаратов использовалась таблица сопряженности.

Таблица 1

Таблица сопряженности____

Группы Изучаемый эффект (исход)

Есть Нет всего

Лечения А В А+В

Сравнения С Б С+О

Всего А+С А+О А+В+С+О

Определялись:

• Частота исходов в группе лечения (ЧИЛ) или отношение числа наблюдения анализируемого исхода к общему числу больных, получавших лечение: ЧИЛ=А/А+В

• Частота исходов в группе сравнения (ЧИК) или отношение числа наблюдения анализируемого исхода к общему числу больных, не получавших лечения данным препаратом: ЧИК-С/С+О.

• Относительная польза или относительный риск (ОП и ОР) -отношение частоты изучаемых исходов (благоприятных - в случае изучения пользы и неблагоприятных - в случае изучения риска) среди больных, подвергавшихся или не подвергавшихся воздействию какого-либо лекарственного препарата: ОР (ОП)=ЧИЛ/ЧИК. Относительный риск позволяет определить силу связи между

воздействием лекарственного средства и изучаемым исходом. Значения этого показателя выше 1,0 показывают высокий риск развития неблагоприятного исхода в результате лечения, при значениях ниже 1,0 риск неблагоприятного исхода снижается в результат е лечения данным препаратом.

• Абсолютный риск и абсолютная польза (САР или ПАП) - абсолютлая арифметическая разность частот неблагоприятных или благоприятных исходов между группой лечеиия и сравнения: САР (ПАП)=ЧИЛ - ЧИК.

• Число больных, которые должны быть пролечены для развития одной побочной лекарственной реакции (Number Needed to Harm (NNT) -величина, обратная снижению абсолютного риска развития побочных лекарственных реакций): NNT=l/CAn. У больных регистрировались побочные эффекты применяемых препаратов с указанием в индивидуальной карте пораженных систем или органа, вида побочной реакции, ее выраженности, длительности, мер по ее устранению.

В ходе проспективного исследования для оценки эффективности антибактериальной терапии нами был применен метод системного многофакторного анализа и получены многофакторные математические модели эффективности антибактериальной терапии.

В процессе системного многофакторного анализа многомерные количественные характеристики переводились в относительно сопоставимые путем вычисления относительной разности Xi каждого из параметров (средних арифметических значений), группировок и параметров, принятых за норму. В связи с тем, что степень весомости отдельных из полученных параметров в обеспечении изучаемых процессов не равнозначна, вычислялся коэффициент влияния (Pi) каждого из полученных параметров во всех группировках. По полученным данным вычислялось взвешенное среднее - величина, характеризующая в относительных единицах всю группировку. Строились графические зависимости взвешенных средних от временного процесса, от стадий или других заданных факторов, что представляло собой интегральную зависимость или математическую модель процесса.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

РЕТРОСПЕКТИВНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

Ретроспективный анализ фармакотерапии показал, что наибольшее число пациентов (285 больных - 74,8%) получали 4-5 препаратов одновременно. Менее 4-х средств использовали у 34 больных (8,9%) дошкольного и школьного возраста, более 5-ти препаратов - 62 пациента (16,3%) в основном младших возрастных групп.

В группе детей грудного возраста более половины пациентов получали 6 и более лекарственных средств разных групп. В раннем и дошкольном возрасте большинство пациентов получали 4-5 препаратов. В школьном возрасте возрастало число детей получавших менее 4-х средств (27%). Таким образом, можно отметить тенденцию к уменьшению полипрагмазии с увеличением возраста пациентов.

Анализируя частоту применения различных групп лекарственных средств при лечении пневмонии, мы увидели, что все дети (100,0%) получали антибактериальные препараты. Популярной группой были жаропонижающие (95,8%), препараты для лечения кашля (65,1%). Противовирусные средства применялись более чем в половине случаев на начальном этапе заболевания. Часто применялись антигистаминные препараты, средства для лечения фарингита, деконгестанты.

Таким образом, наибольшая лекарственная нагрузка была связана именно с антибактериальной терапией. Причем значительная часть средств применялась парэнтерально.

Высказанная позиция определяет значимость выбора оптимальных препаратов и схем лечения антибиотиками. Врач не должен подбирать препарат методом проб и ошибок, увеличивая медикаментозную и инъекционную нагрузку в случае неудачного выбора. Потому мы сочли необходимым проанализировать реальную практику использования антибактериальных препаратов при пневмонии в условиях поликлиники и стационара.

Оценка практики применения антибактериальных препаратов в

амбулаторных условиях

Оценка практики применения антибактериальных препаратов в амбулаторных условиях позволила оценить структуру стартовой и последующей антибактериальной терапии (рис.1).

В большинстве случаев в качестве стартовых применяли антибиотики группы цефалоспоринов (J01D) (41,7%). Самым популярным препаратом этой группы был цефиксим (супракс) (J01DD08), который был назначен каждому четвертому ребенку (25,0%). Популярность его связана, по всей видимости, с возможностью перорального применения, хотя известно, что этот цефалоспориновый антибиотик III поколения имеет достаточно низкую эффективность в отношении пневмококка (Синопальников А.И., Козлов P.C., 2007). Цефазолин (J01DB04) - препарат I поколения, который имеет

относительно узкую активность и широкое распространение устойчивости среди потенциальных возбудителей пневмонии в детском возрасте (Козлов P.C., 2007; Коровина H.A., соавт., 2007) был использован у 12,6% пациентов.

so

40

30 го

о -jB-Jl

jL

Л

ж, в.

£ J? ji ji ji / о*'

l-o <J- У jf Л J J J J?

/* у J* J*

/ ,/ / „о- / / / / * ^ /

□ Стартовая терапия

9 Последующая терапия

Рис. 1 Антибактериальные препараты, применявшиеся для стартовой и последующей терапии детей с внебольничной пневмонией в амбулаторных

условиях (%)

Цефотаксим (JOIDA!0) — антибиотик III поколения, был назначен 4,6% детей. В соответствие с современными рекомендациями он применяется для лечения внебольничной пневмонии, так как имеет соответствующий спектр антимикробной активности, однако рекомендован к применению в стационарных условиях.

При проведении последующей терапии препараты группы цефалоспорипов сохраняли лидирующее положение (что соответствовало клиническим рекомендациям): цефазолин (12 больных — 12,6%) и цефиксим ( 12 больных - 12,6%). Цефотаксим применялся у 4-х пациентов (4,2%).

С достаточной частотой в поликлинике в качестве стартовых использовались р-лакгамные пенициллины (J01C) (28,1%). Из них наиболее применяемым был амоксициллин (J01CA04), который был назначен 17 (17,8%) пациентам. Использование этого препарата соответствовало клиническим рекомендациям, согласно которым при трудностях идентификации формы пневмонии (типичная или атипичная) у детей дошкольного возраста предпочтительнее ориентироваться на ее пневмококковую этиологию и назначать препараты группы пенициллинов (Дриневский В.П., соавт., 2003; В.К. Таточенко, соавт., 2007, Баранов А.А., соавт., 2007). Несколько реже назначали аминопенициллины: ампициллин (J01CA01) (4 ребенка - 4,2%) и комбинированный препарат - ампиокс (J01CR50) (6 детей - 6,3%). Применение их в таблетированной форме в связи с их низкой биодоступностью и плохой переносимостью при этом пути введения нельзя считать целесообразным. При втором курсе в условиях

поликлиники с высокой частотой (8 детей - 8,3%) применялся естественный пенициллин ампиокс в таблетированной форме.

Макролиды (J01F) в качестве стартового препарата были использованы у 8-ми пациентов (8,4%). Был применен мидекамицин (макропен) (J01FA03). Несмотря на то, что на сегодняшний день макролиды остаются средством выбора лишь при лечении инфекций, вызванных атипичными возбудителями (Дворецкий Л .И., 2004; Коровина H.A., соавт., 2007; Carbon С., all., 1999), их рекомендуют к использованию качестве средства эмпирической терапии у более старших детей, за счет эффективности в отношении пневмококка и возбудителей атипичных пневмоний, частота которых в этом возрасте достигает 25% (Таточенко В.К,, соавт., 2007). В качестве последующих препараты группы макролидов использовались у 8 больных. У 4-х пациентов применяли мидекамицин, эффективность которого составила 100,0%. Впервые в качестве антибиотика второго курса использовался азитромицин (сумамед) (J01FA10) у 4-х (4,2%) детей. Его использование соответствует большинству клинических рекомендаций. Согласно результатам многочисленных клинических исследований препарат высоко эффективен при внебольничных пневмониях, а сокращение длительности курса определяют фармакоэкономические преимущества (Синопальников А.И., Козлов P.C., 2007).

Часто в наших наблюдениях в амбулаторной практике использовался ко-тримоксазол (бисептол) (J01EE01) (21 ребенок-21,9%) - препарат с высоким риском тяжелых осложнений и малоэффективный в клиническом отношении из-за высокого уровня резистентности микроорганизмов (Дриневский В.П., соавт., 2003, Страчунский Л.С., соавт., 2007). Несмотря на низкую эффективность и высокую токсичность он применялся и при проведении последующей терапии у 4-х детей.

Оценивая эффективность используемых антимикробных препаратов у детей с внебольничной пневмонией в условиях поликлиники, можно сделать вывод о том, что наиболее эффективным стартовым препаратом был цефотаксим (100,0%), далее следовали цефиксим, цефазолин, мидекамицин и амоксициллин (70,9%, 75,0%, 75,0% и 70,6% соответственно), ампиокс (33,3%), ко-тримоксазол (23,8%) и ампициллин (0,0%). В целом эффективность первого курса антибактериальной терапии в амбулаторных условиях составила 56,3%. Наиболее эффективным последующим препаратом были макролиды мидекамицин и азитромицин, а также цефотаксим (все 100,0%), далее следовали цефазолин и цефиксим (83,3% и 75,0% соответственно), ампиокс (37,5%), ко-тримоксазол (25,0%). В целом эффективность последующего курса антибактериальной терапии в амбулаторных условиях составила 75,0% (рис.2).

В целом стартовая терапия у детей с внебольничной пневмонией в амбулаторных условиях только у 51,0% пациентов осуществлялась в соответствие с протоколом. Последующая антибактериальная терапия - у 66,7% пациентов, что выше, чем при стартовой терапии.

□ Стартовая терапия Ш Последующая терапия

Рис. 2 Эффективность антибактериальных препаратов, применявшихся для стартовой и последующей терапии детей с внебольничной пневмонией в амбулаторных условиях (%)

Оценка практики применении антибактериальных препаратов в стационарных условиях

Особенности структуры антимикробных препаратов, применяемых у детей с внебольничной пневмонией в стационаре (рис.3) отличалась преимущественным применением препаратов пенициллинового ряда (134 ребенка - 47,0%) в качестве стартовой терапии.

10 о

у /• /■ /" /V

с

□ Стартовая терапия

^Последующая терапия

Рис. 3 Антибактериальные препараты, применявшиеся для стартовой и последующей терапии детей с внебольничной пневмонией в стационарных

условиях (%)

Наиболее популярным был бензилпенициллин (.Ю1СЕ01), который был использован в 107 (37,5%) случаях. Несмотря на то, что большинство клинических рекомендаций не указывают на природные пенициллины как на

стартовые антибиотики, в реальной практике они применяются с достаточным эффектом. И хотя существенную проблему представляет растущая в мире резистентность S. pneumoniae к пенициллину, как показало многоцентровое эпидемиологическое исследование ПеГАС-П (2004-2005 гг.), проблема пенициллинорезистентности пневмококков для России пока не стоит слишком остро: уровень резистентности клинических штаммов S. Pneumoniae к пенициллину в стране остается стабильным и не превышает 10,0% (Синопальников А.И., Козлов Р.С., 2007). По полученным данным пенициллин в режиме монотерапии приводил к ожидаемому терапевтическому эффекту у 77 (72,0%) пациентов, у 30 (28,0%) больных значимого терапевтического эффекта получено не было, и антибиотик был заменен в течение первых 3-х суток. У 5-ти детей были выявлены нежелательные реакции (1 случай -аллергическая сыпь, 4 случая - диарея).

На втором месте по частоте использования находился ампициллин (17 детей - 6%), что соответствовало общепринятым рекомендациям. Эффективность применения была высокой - 82,4%. У 2 (11,8%) детей препарат был отменен вследствие развития диареи. Амоксициллин применялся у 6 (2,1%) детей с эффективностью 100% в соответствие с общепринятыми клиническими рекомендациями. Отмен препарата не было.

Использование пенициллиновых антибиотиков (достаточно частое) в последующей терапии ограничилось применением ампициллина (35 пациентов - 12,3%) и амоксициллина (7 детей — 2,5%), что не соответствовало клиническим рекомендациям. Эффективность препаратов составила 68,3%. Уб-ти детей, получавших ампициллин, выявлена диарея.

Антибактериальные препараты цефалоспоринового ряда использовались в качестве стартового антибиотика в стационаре у 53 (18,6%) детей. Цефазолин получали 42 (14,9%) пациента, хотя в большинстве клинических рекомендаций он относится к препаратам последующей терапии Эффективность его при первом курсе была высокой (88,1%). У 2-х пациентов развились аллергические реакции в виде сыпи. Отмены лечения на ранних этапах составили 3 случая. Цефтриаксон (J01DA13) и цефотаксим - высоко эффективные антибиотики III поколения, практически идентичные по своим антимикробным свойствам. Они были применены у 11 пациентов (3,9%). Использование этих препаратов соответствует современными рекомендациями для лечения внебольничной пневмонии, так как они имеют соответствующий спектр антимикробной активности, однако они рекомендуются как последующие антибиотики (Коровина Н.А., соавт., 2007; Таточенко В.К., 2007). Полученная эффективность составила 100,0%, отмен не было. Согласно современным представлениям цефалоспорины, несмотря на их адаптированность для многих клинических ситуаций и высокую комплаэнтность, являются исключительно резервными и могут использоваться лишь при неэффективности противомикробного лечения на предыдущем этапе, преимущественно для лечения госпитальных бактериальных процессов (Малаховский Ю.Е., соавт., 2000). Частое использование цефалоспоринов может способствовать повышению частоты формирования (3-

лактамазопродуцирующих штаммов пневмококка и M.catarrhalis (Чижман М., 2003). В то же время, широкое использование антибактериальных препаратов цефалоспоринового ряда на госпитальном этапе зачастую обусловлено широким, подчас необоснованным использованием антибиотиков на догоспитальном этапе (Леденко Л.А., соавт., 2005).

При проведении последующей терапии эти антибиотики получали 56 детей (19,7%) на втором курсе и 26 в качестве лечения на третьем курсе. С равной частотой использовались цефазолин (40 детей - 14,0%), цефтриаксон и цефотаксим (40 детей - 14,0%). Цефиксим применялся в 2-х случаях. Эффективность была 100,0%. Использование цефалоспоринов как последующих антибактериальных препаратов соответствует большинству клинических рекомендаций по лечению пневмонии у детей. У 4-х детей были зафиксированы аллергические реакции.

Антибиотики группы макролидов и линкозамидов в стационарных условиях в качестве стартовых использовались редко. Мидекамицин применен у 3-х детей (1,05%), линкомицин (J01FF02) - у 3-х пациентов (1,05%). В последующей терапии они использовались у 6 (2,1%) пациентов. Судить об их эффективности не представлялось возможным, хотя применение этих препаратов соответствует клиническим рекомендациям.

Аминогликозиды в режиме монотерапии в стационарных условиях были применены у 8 (2,8%) пациентов в качестве 1-го курса антибактериальной терапии. Применялся гентамицин (J01GB03), с эффективностью 62,0%, побочных явлений не было. Большинство исследователей, работающих в области клинической фармакологии, считают совершенно неоправданным применение для лечения пневмоний у детей гентамицина и других аминогликозидов, которые неактивны в отношении пневмококка, Н. influenzae и S.haemolyticus. (Дриневский В.П., соавт., 2003; Страчунский Л С., 2003; 2006; Fish D.N., all., 1995; Lindemann Н., 1995; Nelson J.D., 1995). Однако эти антибиотики применялись и в качестве последующей терапии (49 детей -17,2%). Гентамицин использовался у 32 детей (11,2%) с эффективностью 75,0%, побочные явления были у 3 детей в виде аллергической сыпи. Амикацин (J01GD06) - у 17 больных (6,0%), эффективность составила 80,3%, побочных реакций не было.

Спектр антимикробной активности можно расширить за счет применения комбинаций лекарственных средств. Наиболее часто в условиях стационара, в качестве стартовой использовалась комбинация ампициллина и гентамицина - 84 случая (29,8%), хотя назначение двух антибиотиков при первом курсе не соответствует рекомендациям по лечению пневмоний (Страчунский, Л.С., соавт, 2007). Согласно основным рекомендациям при эмпирической терапии пневмоний предпочтительной является монотерапия, комбинации препаратов используют для расширения антибактериального спектра при отсутствии данных о возбудителе тяжелого острого заболевания (Баранов A.A., соавт., 2002, 2007). Рассматриваемая комбинация была эффективной, у 84,1% пациентов был достигнут значимый клинический эффект и повторного курса антибиотиков не понадобилось. Аллергические

реакции были зафиксированы у 7 детей (8,3%). В качестве последующей антибактериальной терапии рассматриваема комбинация (68 случаев - 23,9%) была эффективной у 100,0% пациентов. Аллергические реакции были зафиксированы у 5 детей (7,4%).

Эффективность антибактериального лечения в целом при лечении внебольничных пневмоний в условиях стационара составила 67,7% при проведении стартовой и 67,9% при поведении последующей терапии (рис. 4).

Рис. 4 Эффективность антибактериальных препаратов, применявшихся для стартовой и последующей терапии детей с внебольничной пневмонией в стационарных условиях (%)

В соответствие с общепринятыми клиническими рекомендациями лечились 49,1% больных при проведении первого курса, 35,8% детей во время второго курса антибактериальной терапии и 41,9% во время третьего курса.

Таким образом, более половины детей с внебольничной пневмонией в условиях поликлиники и стационара получают непротокольные антибиотики, часто имеют результат лечения, не соответствующий ожидаемому, подвергаются повышенной инъекционной нагрузке и реализуют нежелательные события в виде аллергических реакций и нарушения микробиоценоза кишечника.

ПРОСПЕКТИВНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

Анализ частоты применения антибактериальных препаратов в возрастном аспекте (рис. 5) показал, что препараты группы пенициллинов (ПЦ) были популярны во всех возрастных группах. Самая высокая частота их назначения была у детей грудного возраста (75,8%), в дошкольном и школьном возрасте они применялись несколько реже (60,9% и 54,8% соответственно). Менее всего эти препараты были использованы в раннем возрасте, однако и в этой возрастной группе около половины детей (46,7%) получали пенициллины.

грудной

Рис. 5. Частота применения антибиотиков различных АТХ групп у детей разного возраста (%)

Цефалоспорины (ЦС) чаще всего использовались у грудных детей (90,1% случаев). С увеличением возраста частота их применения уменьшалась до 42,2% в раннем, 47,8% в дошкольном возрасте и 32,3% у школьников.

Сочетание аминогликозидов и пенициллинов (АГ+ПЦ) применялось в 75,6% случаев в раннем возрасте. Около половины детей школьного возраста (48,4%) получали эти препараты. Макролиды (МЛ) применялись чаще всего у дошкольников - 30,4%.

Динамика ОКС (рис. 6) показала, что через 72 часа максимальное снижение этого показателя было достигнуто при применении макролидов, что свидетельствовало о высокой эффективности и быстром клиническом эффекте этих препаратов. Применение цефалоспоринов и сочетания аминогликозидов с пенициллинами сопровождалось менее значимым клиническим эффектом. ОКС составил от 14,2 до 16,0 в разных возрастных группах (разность не достоверна, р>0,05), что позволило оценить эффективность антибактериальных препаратов этих групп как равную. Наименьшее снижение ОКС через 72 часа было при применении пенициллинов, что позволило оценить эффективность этих препаратов как самую низкую.

ЕЗ Грудной Щ Ранний П Дошкольный □ Школьный

Рис. 6, Значения ОКС через 72 часа от начала лечения при применении различных АТХ групп антибиотиков у детей разного возраста

Клиническая эффективность, полученная через 10-12 дней от начала лечения (рис. 3) была сравнимой при применении цефалоспоринов, аминогликозидов с пенициллинами и макролидов. Значения ОКС колебались при применении этих препаратов от 9,2 до 10,6 в разных возрастных группах (разность не достоверна, р>0,05), что не позволило выявить преимущества ни одной из АТХ групп антибиотиков. Клиническая эффективность пенициллинов сохранялась на более низком уровне. Значимого отличия эффективности разных АТХ групп антибактериальных препаратов в зависимости от возраста по показателю ОКС выявлено не было.

О Грудной Ш Ранний □ Дошкольный □ Школьный

Рис. 7 Значения ОКС через 10-12 дней от начала лечения при применении различных АТХ групп антибиотиков у детей разного возраста

По критерию значительное улучшение (рис. 8) наиболее эффективными во всех возрастных группах были препараты группы макролидов, наименее пенициллины. Эффективность цефалоспоринов и аминогликозидов в сочетании с пенициллинами зависела от возраста. Цефалоспорины более эффективны у детей старших возрастных групп возраста (ЧИЛ~=0,53-0,70 по сравнению с ЧИЛ=0,33-0,42). У грудных детей более значимый клинический эффект наблюдался при использовании аминогликозидов в сочетании с пенициллинами (ЧИЛ=0,75 по сравнению с ЧИЛ=0,53).

Грудной -Hi—Ранний —Дошкольный —в—Школьный

Рис.8. ЧИП по критерию значительное улучшение при применении различных АТХ групп антибиотиков у детей разного возраста

По показателю относительной пользы (табл. 2) можно определить преимущество цефалоспоринов, сочетания аминогликозидов и макролидов над пенициллинами во всех возрастных группах (С)П<1,0 - слабая взаимосвязь исхода значительное улучшения и применения пенициллинов по отношению ко всем группам сравнения). При сравнении эффективности цефалоспоринов и сочетания аминогликозидов с пенициллинами показатель ОП, хотя и выше 1,0, но значительно больше при использовании сочетания, что указывало на более высокую вероятность значительного улучшения в результате лечения данными препаратами. Наиболее вероятным исход значительное улучшение был при применении макролидов (показатель ОП>1,0 по отношению ко всем группам сравнения).

Таблица 2

Сравнительная оценка эффективности различных групп антибактериальных препаратов по критерию значительное улучшение по показателю ОП у детей грудного (1 группа), раннего (2 группа), дошкольного (3 группа) и школьного

(4 группа) возраста

АТХ группы пц Ц С АГ+ПЦ МЛ

1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 ~4 1 2 3 4

пц - - 0,53 0,55 0,53 0,54 0,37 0,39 0,69 1,78 0,36 0,45 0,71

_ЦС_ 1,89 1,83 1,9 1,19 - - - 0,71 0,71 1,31 1,31 0,66 0,86 2,12

АГ+ПЦ 2,68 1Г591 LliL 1.45 1,42 1,42 0,76 0,47 - - 0,94 _0!65j 0,38

МЛ 276 Д2П 1,41 1,51 1,16 1,19 1,07 1,52 2,62 - -

Самый высокий риск развития осложнений был при использовании пенициллинов, причем он увеличивался с возрастом ребенка (ЧИЛ=0,28-0,39). Более низким риск развития нежелательных реакций был при лечении цефалоспоринами (ЧИЛ=0,14-0,29) и аминогликозидами в сочетании с

пенициллинами (ЧИЛ=0,08-0,21) с тенденцией к уменьшению с возрастом. Минимальный риск осложнений был при применении макролидов (рис. 9).

Рис. 9. ЧИЛ по критерию развитие нежелательных реакций при применении различных АТХ групп антибиотиков у детей разного возраста

Для более полного суждения об эффективности различных АТХ групп антибиотиков при лечении острой внебольничной пневмонии у детей был использован метод системного многофакторного анализа. Получены многофакторные модели и интегральные показатели, характеризующие эффективность препаратов в целом. Об эффективности препаратов судили но отклонению интегрального показатели от нормы в результате лечения, выявлена зависимость эффективности лечения от АТХ группы и возраста.

пц

OA а

МЛ)--i—~Т~Ч

АГ+ПЦ

-0,37 -

-0,22

•0,32

■0,27

МЛ АГ+ПЦ

■0,42

" ПЦ

грудной ранний дошкольный школьный

0ПЦ ВЦС~ОА|ЧПЦ Ом7Г|

Рис. 10. Графическое изображение многофакторных моделей эффективности различных АТХ групп антибиотиков у детей разного возраста с внебольничной пневмонией

В грудном возрасте наибольше отклонение демонстрировали дети, получавшие пенициллиновые антибиотики (МВ=-0,33), в меньшей степени отклонения сохранялись при лечении цефалоспоринами (МВ=-0,31) и применение сочетания аминогликозидов с пенициллинами приводило к наличию наименьшего отклонения (М=-0,29) в конце лечения. Таким образом, наиболее эффективными оказались аминогликозиды в сочетании с пенициллинами.

В раннем детском возрасте эффективность лечения пенициллинами снизилась, значения интегрального показателя увеличились до МВ= -0,38. При лечении цефалоспоринами и аминогликозидами в сочетании с пенициллинами отклонения интегрального показателя (и соответственно эффективность) сохранялись на прежнем уровне (МВ=-0,31 и МВ=-0,30 соответственно -различия не достоверны). Лучший результат лечения был получен при применении макролидов (МВ=-0,24).

У дошкольников наибольшее отклонение имелось при лечении пенициллинами (МВ=-0,41), что демонстрировало тенденцию снижения эффективности с возрастом. При применении аминогликозидов в сочетании с пенициллинами и цефалоспорияов (МВ=-0,32 и МВ=-0,30 соответственно) эффективность была выше, но имелась тенденция к возрастному снижению. Лучший результат лечения был получен при применении макролидов (МВ=-0,27), хотя это и ниже, чем в раннем возрасте.

Результаты многофакторного анализа эффективности антибиотиков различных АТХ групп у детей школьного возраста не позволили выявить преимущество той или иной группы антибактериальных препаратов. Значения интегральных показателей, отражающих эффективность препаратов, колебались от -0,33 до -0,38 и разность между ними была не достоверна.

При оценке эффективности антибактериальных препаратов у детей грудного возраста с острой внебольничной пневмонией наиболее информативными оказались ЧИЛ и процент по критерию значительное улучшение и улучшение, а так же процент отмен препаратов в первые 72 часа от начала лечения, которые имели высокие коэффициенты влияния.

Таким образом, наиболее эффективными препаратами при лечении острой внебольничной пневмонии у детей наиболее эффективными по совокупности данных оказались макролиды, далее следовали цефалоспорины и аминогликозиды в сочетании с пенициллинами, а наименьшей эффективностью обладали пенициллины. Выявлена тенденция снижения эффективности при применении всех АТХ групп антибактериальных препаратов с увеличением возраста.

ВЫВОДЫ

1. Выявлены расхождения реальной практики антибактериальной терапии внебольничной пневмонии у детей с современными рекомендациями. В амбулаторных условиях стартовая терапия осуществляется в соответствие с протоколом у 51,0% пациентов, последующая - в 66,7% случаев. В стационаре — в 49,1% и 35,8% случаев соответственно.

2. Эффективность стартовой терапии при лечении внебольничных пневмоний в условиях поликлиники составила 56,3%. Самыми популярными стартовыми антибиотиками были цефиксим (25,0%), амоксициллин (17,8%) и ампициллин (21,9%), клинический эффект которых соответствовал ожиданиям в 70,9%, 70,6% и 10,2% случаев соответственно.

3. Эффективность стартовой терапии при лечении внебольничных пневмоний в условиях стационара составила 67,7%. Предпочтение отдавалось препаратам пенициллинового ряда (37,5%), цефалоспоринам (14,9%), комбинации аминогликозидов и аминопенициллинов (29,8%), клинический эффект которых соответствовал ожиданиям в 72,0%, 88,1% и 84,1 % случаев соответственно.

4. Многофакторные модели, характеризующие эффективность препаратов, показали наибольшую эффективность аминогликозидов в сочетании с пенициллинами (МВ=-0,29) в грудном возрасте, в большей степени отклонения сохранялись при лечении цефалоспоринами и пенициллинами (МВ=-0,31, МВ=-0,33).

5. В раннем детском и дошкольном возрасте лучший результат лечения был получен при применении макролидов (МВ=-0,24-0,27). При лечении цефалоспоринами и аминогликозидами в сочетании с пенициллинами отклонения интегрального показателя (и соответственно эффективность) сохранялись на прежнем уровне (MB—0,31-0,32 и МВ=-0,30 соответственно). Эффективность лечения пенициллинами была значимо ниже (МВ= -0,38-0,41).

6. Результаты многофакторного анализа эффективности антибиотиков различных АТХ групп у детей школьного возраста не позволили выявить преимущество той или иной группы антибактериальных препаратов. Значения интегральных показателей, отражающих эффективность препаратов, колебались от -0,33 до -0,38 и разность между ними была не достоверна.

7. Самый высокий риск развития осложнений был при использовании пенициллинов, причем он увеличивался с возрастом ребенка (ЧИЛ=0,28-0,39). Более низким риск развития нежелательных реакций был при лечении цефалоспоринами (ЧИЛ=0,14-0,29) и аминогликозидами в сочетании с пенициллинами (ЧИЛ=0,08-0,21) с тенденцией к уменьшению с возрастом. Минимальный риск осложнений был при применении макролидов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Целесообразно проводить мониторинг антибактериальной терапии внебольничной пневмонии у детей в условиях поликлиники и стационара с целью повышения её эффективности в условиях реальной медицинской практики.

2. Сравнительную оценку клинической эффективности препаратов рекомендуется поводить с учетом динамики клинических и лабораторных показателей (общий клинический счет), используя принципы фармакоэпидемиологии с вычислением соответствующих показателей.

3. Комплексную оценку эффективности различных групп антибиотиков при лечении внебольничных пневмоний предлагается проводить с помощью метода системного многофакторного анализа, используя соответствующее програмное обеспечение, так как этот метод позволяет учитывать большое количество разнородных показателей и обладает высокой объективностью

4. Результаты сравнительной оценки эффективности антибактериальных препаратов при лечении внебольничной пневмонии у детей рекомендуется учитывать в реальной клинической практике. В частности не целесообразно отказываться от использования природных пенициллинов, которые сохранили высокую эффективность в Самарском регионе. Среди применяемых в реальной практике антибактериальных препаратов для лечения внебольничных пневмоний у детей рекомендуется оказывать предпочтение макролидам и цефалоспоринам, как наиболее эффективным по совокупности данных во всех возрастных группах.

5. Целесообразно ввести полученные результаты в программы обучения студентов педиатрического факультета и врачей-педиатров в системе последипломного образования.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Максимова Е.А. Антибактериальная терапия пневмонии у детей в стационарных условиях /Е.А. Максимова, Е.С. Гасилина, Г.В. Санталова и др. // Детские инфекции. - 2006. - №4 (приложение), «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей». Материалы V Российского конгресса детских инфекционистов. - С.99-100.

2. Максимова Е.А. Антибактериальная терапия пневмонии у детей по данным детского инфекционного отделения /Е.А. Максимова, Е.С. Гасилина, Г.В. Санталова и др. // Казанский медицинский журнал-2006.

- Т.87. - С. 97-98

3. Максимова Е.А. Фармакоэпидемиологическая оценка применения антибиотиков при пневмонии у детей в условиях поликлиники / Е.А. Максимова, Е.С. Гасилина, Г.В. Санталова // Детские инфекции. - 2007.

- №4 (приложение), «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей». Материалы VI Российского конгресса детских инфекционистов. - С. 100.

4. Максимова Е.А. Анализ эффективности антибактериальной терапии внебольничной пневмонии у детей по данным детского поликлинического отделения / Е.А. Максимова, Е.С. Гасилина, Г.В. Санталова и др. // «Фармакотерапия и диетология в педиатрии». Материалы научно-практической конференции педиатров России. - Москва, 2007. - С.106-107

5. Максимова Е.А., Анализ лечения больных с пневмонией на госпитальном этапе антибактериальными препаратами / Е.А. Максимова, Е.С. Гасилина, Г.В. Санталова И Материалы XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2007 - С.714.

6. Максимова Е.А. Анализ эффективности антибактериальной терапии внебольничной пневмонии у детей по данным детского поликлинического отделения / Е.А. Максимова, Е.С. Гасилина, Г.В. Санталова и др. // «Году семьи - новые технологии». Материалы XXVI межрегионального съезда врачей. - Самара, 2007. — С. 118.

7. Максимова Е.А. Оценка эффективности антибактериальной терапии у детей грудного возраста с внебольничной пневмонией методом системного многофакгорного анализа / Е.А. Максимова, Е.С. Гасилина, Г.В. Санталова // Сборник материалов XII конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». - М., 2008,- С.206.

МАКСИМОВА ЕЛЕНА АЛЕКСАНДРОВНА

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЭМПИРИЧЕСКОЙ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ВНЕБОЛЬНИЧНЫХ ПНЕВМОНИЙ У ДЕТЕЙ НА ОСНОВЕ ПРИНЦИПОВ ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИИ

14.00.09 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации

Подписано в печать: 6.10.2008 г. Формат: 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать оперативная. Объем: 1.37усл.печ.л. Тираж: 50 экз. Заказ № 791

Отпечатано в типографии ООО «Издательство СНЦ» 443001, Самара, Студенческий пер., За тел.: (846) 242-37-07

Актуальность проблемы Пневмонии являются серьезной проблемой для здравоохранения в связи с их широкой распространенностью (особенно среди детского населения) и наносимым ими экономическим ущербом, как отдельным лицам, так и обществу в целом. Заболеваемость пневмонией в России, находится в пределах 4-17 на 1000 детей в возрасте от 1 месяца до 15 лет, с повышением данного показателя в периоды эпидемий гриппа (Самсыгина Г.А., 2006; Таточенко В.К., соавт.,2006, Коровина Н.А., соавт., 2007; Баранов А.А., соавт., 2007).

Успешность лечения внебольничной пневмонии у детей, как в амбулаторных условиях, так и в стационаре определяется в первую очередь адекватностью антибактериальной терапии, которая является ведущей в лечении острых респираторных заболеваний бактериальной природы и служит одним из наиболее действенных средств снижения летальности и улучшения прогноза бронхо-легочных болезней. Для уменьшения ошибок в последние годы были разработаны рекомендации по эмпирическому выбору стартовых антибиотиков (Страчунский Л.С., соавт., 2007; Коровина Н.А., соавт., 2007; Таточенко В.К., 2007). Принципиальным положением разработанных алгоритмов является выбор препаратов в зависимости от эпидемиологических условий, возраста заболевших, преморбидного состояния. Однако в настоящее время, результат эмпирической антибактериальной терапии зачастую не соответствует ожиданиям.

Это порождает необходимость проведения фармакоэпидемиологического анализа проводимого антибактериального лечения детей с внебольничной пневмонией в условиях поликлиник и стационаров. Фармакоэпидемиологические исследования служат основой мероприятий по оптимизации применения фармакологических препаратов. Путем проведения ретроспективных исследований они выявляют существующие проблемы фармакотерапии и становятся базой для разработки мероприятий направленных на оптимизацию лекарственной терапии, отвечающих нуждам и условиям конкретного региона (Белоусов Б.Б., 2002; Синопальников А.И., Козлов Р.С., 2007)

Кроме того, требуется сравнительный анализ эффективности различных АТХ групп антибактериальных препаратов, применяемых в реальной клинической практике при лечении внебольничных пневмоний у детей, в результате которого можно было бы оценить клиническую пользу каждой группы препаратов и выбрать оптимальную. Для повышения объективности результата важным является построение много факторных моделей эффективности, основанных на анализе клинических исходов заболевания. Подобные исследования в Самарском регионе ранее не проводились.

Цель исследования: провести сравнительную оценку эффективности различных АТХ групп антибактериальных препаратов у детей с внебольничной пневмонией в условиях поликлиники и стационара, используя принципы фармакоэпидемиологического исследования и многофакторного моделирования для оптимизации терапии. Задачи исследования:

1. В рамках ретроспективного исследования провести оценку существующей практики назначения антибактериальных препаратов у детей с внебольничной пневмонией средней тяжести в условиях поликлиники и стационара, используя принципы фармакоэпидемиологического исследования.

2. Определить структуру, частоту применения и эффективность различных АТХ групп антибактериальных препаратов при лечении детей с острой пневмонией средней тяжести в условиях поликлиники и стационара по результатам ретроспективного исследования.

3. По результатам проспективного исследования разработать многофакторные математические модели эффективности различных АТХ групп антибактериальных препаратов при внебольничной пневмонии у детей.

4. На основе многофакторных моделей провести сравнительную оценку эффективности реально применяемых групп антибактериальных препаратов при лечении детей с внебольничной пневмонией в зависимости от возраста.

5. Оценить риск "развития нежелательных реакций при применении антибактериальных препаратов у детей с внебольничной пневмонией различных возрастных групп.

Научная новизна

• Впервые проведено ретроспективное фармакоэпидемиологическое исследование реальной практики проведения эмпирической антибактериальной терапии внебольничной пневмонии в Самарском регионе.

• Определена структура, частота применения и эффективность различных АТХ групп антибактериальных препаратов при лечении детей с острой пневмонией средней тяжести в условиях поликлиники и стационара по результатам ретроспективного исследования.

• Новым являются полученные многофакторные математические модели эффективности различных АТХ групп антибиотиков при внебольничной пневмонии у детей.

• На основе многофакторных моделей впервые проведена комплексная сравнительная оценка эффективности различных АТХ групп антибактериальных препаратов, используемых при лечении внебольничных пневмоний в зависимости от возраста пациентов и условий лечения.

Практическая значимость

• Мониторинг реальной антибактериальной терапии внебольничных пневмоний позволяет объективно оценивать терапию, уменьшить полипрагмазию и вносить своевременную коррекцию с целью её оптимизации в условиях детских поликлиник и стационаров.

• Разработанные многофакторные модели эффективности различных АТХ групп антибактериальных препаратов у детей с внебольничной пневмонией могут быть использованы для выбора оптимальной эмпирической терапии в каждом конкретном случае в учреждениях первичного звена и на последующих этапах лечения.

• Проведенное исследование позволило обосновать целесообразность использования природных пенициллинов, которые сохранили высокую эффективность в Самарском регионе и применения препаратов группы цефалоспоринов и макролидов в качестве наиболее эффективных эмпирических антибиотиков при лечении внебольничных пневмоний у детей, что может быть использовано в клинической практике.

• Результаты работы могут быть использованы и используются в процессе обучения студентов различных факультетов медицинского университета и практических врачей-педиатров.

Положения, выносимые на защиту

1. Для реальной практики антибактериальной эмпирической терапии внебольничной пневмонии у детей характерно наличие полипрагмазии и более чем в половине случаев отличия от существующих клинических рекомендаций.

2. Фармакоэпидемиологический мониторинг является необходимым и эффективным методом для внедрения принципов рационального использования антибактериальных препаратов при лечении внебольничных пневмоний у детей.

3. Многофакторные модели эффективности различных АТХ групп антибактериальных препаратов у детей с внебольничной пневмонией могут служить основой для выбора оптимальной эмпирической терапии в условиях поликлиники и стационара.

4. Результаты сравнительной оценки эффективности антибактериальных препаратов при лечении внебольничной пневмонии у детей необходимо учитывать в реальной клинической практике. В частности Применение антибактериальных препаратов группы цефалоспоринов и макролидов в качестве эмпирической терапии у детей с внебольничной пневмонией позволяет более эффективно и быстро купировать основные симптомы заболевания.

Апробация работы. Материалы исследования доложены и обсуждены на областных научно-практических конференциях «День инфекциониста» (Самара, 2005-2007); на ежегодных Всероссийских научно-практических конференциях детских инфекционистов в НИИДИ (С-Петербург, 2005-2007); на ежегодных конгрессах детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» (Москва, 20052007); на ежегодных региональных научно-практических конференциях Приволжского Федерального округа «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе» (Казань, 2005-2007); на XII Всероссийском Конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2007).

По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 1 — в журнале, рецензируемом ВАК РФ.

Внедрение в практику

Результаты и выводы работы внедрены в практику педиатрического отделения ММУ ГБ №5; ММУ детская поликлиника №1 г. Самары; стационарного и поликлинического детского отделения ЦРБ Приволжского района Самарской области.

Результаты настоящего исследования используются в лекционном курсе и на практических занятиях на кафедре детских инфекций, в процессе обучения студентов педиатрического, лечебного и медико-профилактического факультетов СамГМУ и врачей-интернов по специальности педиатрия.

ВЫВОДЫ

1. Выявлены расхождения реальной практики антибактериальной терапии внебольничной пневмонии у детей с современными рекомендациями. В амбулаторных условиях стартовая терапия осуществляется в соответствие с протоколом у 51,0% пациентов, последующая - в 66,7%) случаев. В стационаре - в 49,1% и 35,8% случаев соответственно.

2. Эффективность стартовой терапии при лечении внебольничных пневмоний в условиях поликлиники составила 56,3%. Самыми популярными стартовыми антибиотиками были цефиксим (25,0%), амоксициллин (17,8%) и ампициллин (21,9%), клинический эффект которых соответствовал ожиданиям в 70,9%, 70,6% и 10,2% случаев соответственно.

3. Эффективность стартовой терапии при лечении внебольничных пневмоний в условиях стационара составила 67,7%. Предпочтение отдавалось препаратам пенициллинового ряда (37,5%), цефалоспоринам (14,9%), комбинации аминогликозидов и аминопенициллинов (29,8%), клинический эффект которых соответствовал ожиданиям в 72,0%, 88,1% и 84,1% случаев соответственно.

4. Многофакторные модели, характеризующие эффективность препаратов, показали наибольшую эффективность аминогликозидов в сочетании с пенициллинами (МВ=-0,29) в грудном возрасте, в большей степени отклонения сохранялись при лечении цефалоспоринами и пенициллинами (МВ=-0,31, МВ=-0,33 ).

5. В раннем детском и дошкольном возрасте лучший результат лечения был получен при применении макролидов (МВ=-0,24-0,27). При лечении цефалоспоринами и аминогликозидами в сочетании с пенициллинами отклонения интегрального показателя (и соответственно эффективность) сохранялись на прежнем уровне

МВ=-0,31-0,32 и МВ=-0,30 соответственно). Эффективность лечения пенициллинами была значимо ниже (МВ= -0,38-0,41).

6. Результаты многофакторного анализа эффективности антибиотиков различных АТХ групп у детей школьного возраста не позволили выявить преимущество той или иной группы антибактериальных препаратов. Значения интегральных показателей, отражающих эффективность препаратов, колебались от -0,33 до -0,38 и разность между ними была не достоверна.

7. Самый высокий риск развития осложнений был при использовании пенициллинов, причем он увеличивался с возрастом ребенка (ЧИЛ=0,28-0,39). Более низким риск развития нежелательных реакций был при лечении цефалоспоринами (ЧИЛ=0,14-0,29) и аминогликозидами в сочетании с пенициллинами (ЧШТ=0,08-0,21) с тенденцией к уменьшению с возрастом. Минимальный риск осложнений был при применении макролидов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Целесообразно проводить мониторинг антибактериальной терапии внебольничной пневмонии у детей в условиях поликлиники и стационара с целью повышения её эффективности в условиях реальной медицинской практики.

2. Сравнительную оценку клинической эффективности препаратов рекомендуется поводить с учетом динамики клинических и лабораторных показателей (общий клинический счет), используя принципы фармакоэпидемиологии с вычислением соответствующих показателей.

3. Комплексную оценку эффективности различных групп антибиотиков при лечении внебольничных пневмоний предлагается проводить с помощью метода системного многофакторного анализа, используя соответствующее програмное обеспечение, так как этот метод позволяет учитывать большое количество разнородных показателей и обладает высокой объективностью

4. Результаты сравнительной оценки эффективности антибактериальных препаратов при лечении внебольничной пневмонии у детей рекомендуется учитывать в реальной клинической практике. В частности не целесообразно отказываться от использования природных пенициллинов, которые сохранили высокую эффективность в Самарском регионе. Среди применяемых в реальной практике антибактериальных препаратов для лечения внебольничных пневмоний у детей рекомендуется оказывать предпочтение макролидам и цефалоспоринам, как наиболее эффективным по совокупности данных во всех возрастных группах.

5. Целесообразно ввести полученные результаты в программы обучения студентов педиатрического факультета и врачей-педиатров в системе последипломного образования.