Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Сравнительная клиническая и фармакодинамическая эффективность 7- и 10-дневных курсов новой лекарственной формы джозамицина при лечении острого стрептококкового тонзиллофарингита у детей и подростков.
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.03.06
Автореферат диссертации по медицине на тему Сравнительная клиническая и фармакодинамическая эффективность 7- и 10-дневных курсов новой лекарственной формы джозамицина при лечении острого стрептококкового тонзиллофарингита у детей и подростков.
На правах рукописи
Кречиков Владимир Анатольевич
СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ И ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ 7- И 10-ДНЕВНЫХ КУРСОВ НОВОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ДЖОЗАМИЦИНА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОСТРОГО СТРЕПТОКОККОВОГО ТОНЗИЛЛОФАРИНГИТАУ ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ
14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
3 О СЕН 2010
Смоленск-2010
004609748
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия Федерального агентства ло здравоохранению и социальному развитию»
НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ
Доктор медицинских наук, профессор Козлов Сергей Николаевич
ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:
Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор
Ушкалова Елена Андреевна Авдеева Татьяна Григорьевна
ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ
ГОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному
развитию»
(3ащита диссертации состоится
« / ' »
2010 г. в
часов на заседании диссертационного совета Д 208.097.02 при ГОУ ВПО
«Смоленская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (214019, г. Смоленск, ул. Крупской, д. 28)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Смоленской государственной медицинской академии
Автореферат разослан
2010 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор Яйленко А. А.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
Острый стрептококковый тонзиплофарингит (ОСТ) возникает чаще у детей в возрасте 5-15 лет, составляя до 30% всех тонзиллофарингитов, а во время эпидемий-до 50% в этой возрастной категории (Покровский В.И., 2009, Caserta М., 2010). Антибактериальная терапия показана только при стрептококковой этиологии тонзил-лофарингита и направлена в первую очередь на эрадикацию бета-гемолитического стрептококка группы А (БГСА), для уменьшения симптомов инфекции и предупреждения развития ранних и поздних осложнений, таких как острая ревматическая лихорадка и острый гломерулонефрит (Баранов A.A., 2007).
В ряде исследований было показано, что микробиологическая неэффективность (отсутствие эрадикации БГСА) при лечении ОСТ пенициллином может достигать 25-30% вследствие различных причин: недостаточная комплаентность, плохое проникновение антибиотика в очаг инфекции и т.д. (Pichichero М., 2007). Макролид-ные антибиотики характеризуются высокой природной активностью против БГСА, хорошо проникают в миндалины, обладают постантибиотическим эффектом, отличаются хорошей переносимостью (Страчунский Л.С., 1998). Однако в последние годы в различных странах мира отмечается рост резистентности БГСА к макролидам, появление новых механизмов устойчивости (Kozlov R., 2007). Эти факты, а также сообщения о высокой частоте рецидивов ОСТ после использования некоторых макро-лидных антибиотиков, указывают на необходимость детального исследования клинической эффективности и фармакодинамических особенностей макролидов (в частности, 16-членных, которые при некоторых механизмах резистентности могут иметь преимущества перед 14- и 15-членными) при лечении OCT (Bisno А., 2010).
Стандартной длительностью антибактериальной терапии ОСТ считается 10-дневный курс, однако главным недостатком такого курса является недостаточно высокая приверженность пациентов лечению, что может приводить к снижению частоты эрадикации БГСА. В ряде исследований было показано, что более короткие курсы макролидов позволяют достичь сходной с пенициллином клинической и микробиологической эффективности (Casey J., 2005, Falagas М., 2008).
К настоящему моменту отсутствуют данные о резистентности к 16-членному макролиду джозамицину штаммов БГСА, выделенных у пациентов с тонзилпофарин-гитом. Кроме того, нет опубликованных данных о применении джозамицина в новой лекарственной форме растворимых таблеток Солютаб, обладающей улучшенными
фармакокинетическими характеристиками, благодаря которым возможно повышение комплаентности пациентов, что является одним из ключевых факторов достижения эффективности терапии ОСТ. Также, нет информации о возможности использования шкал оценки клинических симптомов для решения вопроса о назначении антибактериальной терапии при данном заболевании в России. Все выше сказанное требует дальнейшего изучения в педиатрической практике, являясь актуальной проблемой.
Цель исследования
Изучить сравнительную клиническую и фармакодинамическую эффективность и безопасность новой лекарственной формы макролидного антибиотика джо-замицина при 7- и 10-дневных курсах лечения ОСТ у детей и подростков и разработать на этой основе рекомендации по оптимизации терапии этого заболевания джо-замицином.
Задачи исследования
1. Сравнить клиническую и фармакодинамическую эффективность новой лекарственной формы 16-членного макролидного антибиотика джозамицина при 7- и 10-дневных курсах лечения ОСТ у детей и подростков в возрасте 5-16 лет с массой тела не менее 20 кг.
2. Определить чувствительность штаммов бета-гемолитического стрептококка группы А, выделенных в исследуемой популяции в г. Смоленске, к пенициллину, 14-, 15- и 16-членным макролидам и линкозамидам.
3. Сравнить безопасность новой лекарственной формы джозамицина при 7- и 10-дневных курсах лечения ОСТ.
4. Оценить удобство приема и органолептические свойства новой лекарственной формы джозамицина.
5. Определить прогностическую ценность шкалы оценки клинических симптомов при использовании в клинической практике в России.
6. Разработать на основании полученных данных рекомендации по оптимизации антибактериальной терапии ОСТ джозамицином.
Научная новизна работы Впервые в России:
• изучена клиническая и фармакодинамическая эффективность стандартного 10-дневного и альтернативного 7-дневного режимов терапии ОСТ джозамицином с учетом чувствительности выделенных возбудителей и безопасности препарата;
• определена чувствительность штаммов БГСА, вызывающих ОСТ, к джозамицину;
• получены доказательства высокой прогностической ценности шкалы оценки клинических симптомов при определении стрептококковой этиологии острого тонзил-лофарингита.
Практическая ценность работы
1. Установлена клиническая и фармакодинамическая эффективность новой лекарственной формы джозамицина при остром стрептококковом тонзиллофарингите при назначении ее как 7-, так и 10-дневным курсом.
2. Проведено определение чувствительности штаммов БГСА к антибиотикам в условиях г. Смоленска.
3. Использование шкалы оценки симптомов острого тонзиллофарингита позволяет с высокой долей вероятности предположить стрептококковую этиологию и принять решение о назначении антибактериальной терапии до получения результатов культурального исследования.
4. Показана высокая безопасность применения джозамицина у детей и подростков.
5. Продемонстрированы хорошие органолептические свойства новой лекарственной формы джозамицина.
6. На основании полученных данных разработаны практические рекомендации по применению джозамицина, что позволяет повысить комплаентность пациентов при антибактериальной терапии острого стрептококкового тонзиллофарингита.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Короткий 7-дневный курс новой лекарственной формы джозамицина (из расчета 50 мг/кг массы тела внутрь в 2 приема для детей младше 14 лет, 1000 мг 2 раза о сутки внутрь для детей 14 лет и старше) сравним по клинической и фармако-динамичгской эффективности и безопасности с 10-дневным курсом джозамицина в такой же дозе при терапии острого стрептококкового тонзиллофарингита.
2. Семидневный курс новой лекарственной формы джозамицина может использоваться в качестве режима антибактериальной терапии при лечении острого стрептококкового тонзиллофарингита у детей и подростков с известной аллергией на бета-лактамы.
3. Установлена 100% чувствительность штаммов БГСА, выделенных у пациентов острым стрептококковым тонзиллофарингитом в г. Смоленске, к джозамицину.
4. Использование шкапы оценки симптомов острого тонзиллофарингита с высокой долей вероятности позволяет установить стрептококковую этиологию заболевания.
Внедрение результатов в практику
Практические рекомендации, разработанные по итогам проведенного исследования, используются в работе детских поликлиник г. Смоленска. Основные положения работы излагаются на лекциях и семинарах при проведении занятий со студентами лечебного и педиатрического факультетов, интернами, ординаторами и врачами на кафедрах клинической фармакологии, поликлинической педиатрии ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия Росздрава» (СГМА), кафедре поликлинической педиатрии и пропедевтики внутренних болезней с курсом последипломного образования ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет Росздрава».
Апробация работы
Материалы и основные положения диссертации представлены и доложены на 18-м Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Екатеринбург, 2008 г.), 37-й научной конференции молодых ученых СГМА (Смоленск, 2009 г.), XI Международном конгрессе по антимикробной терапии МАКМАХ (Москва, 2009), XX Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным болезням (Вена, Австрия, 2010), XII Международном конгрессе по антимикробной терапии МАКМАХ/ЕЭСМЮ (Москва, 2010), совместном заседании кафедр клинической фармакологии, болезней уха, горла и носа, поликлинической педиатрии, госпитальной педиатрии с курсом неонатологии ФПК и ППС, пропедевтики детских болезней с курсом здорового ребенка и общим уходом за детьми, детских инфекционных заболеваний, микробиологии, сотрудников Научно-исследовательского института антимикробной химиотерапии (НИИАХ) СГМА, сотрудников МЛПУ «Детская клиническая больница» и ОГУЗ «Смоленская областная клиническая больница» (Смоленск, 2010).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, из них в центральной печати - 6, в том числе 3 статьи в журналах, входящих в перечень рекомендуемых ВАК, 1 статья в зарубежной печати.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов и обсуждения собственных исследований, заключения, выводов, практических реко-
мендаций, списка литературы, который включает 23 отечественных и 97 иностранных источников. Материал иллюстрирован 41 таблицей и 11 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Настоящее исследование являлось открытым проспективным рандомизированным сравнительным исследованием для оценки клинической и микробиологической эффективности и безопасности 7-дневного курса по сравнению со стандартным 10-дневным курсом новой лекарственной формы джозамицина при лечении ОСТ у детей и подростков в возрасте 5-16 лет с массой тела не менее 20 кг. Кроме того, производилась оценка удобства приема и органолептических свойств новой лекарственной формы джозамицина на основании опроса пациентов и их родителей.
Работа выполнялась на протяжении 2007-2010 гг. на базе кафедры клинической фармакологии СГМА, детских поликлиник №№ 1, 2, 3, 4 и 7 г. Смоленска, детских городских поликлиник г. Екатеринбурга, кафедры поликлинической педиатрии и пропедевтики внутренних болезней с курсом последипломного образования Красноярского государственного медицинского университета, детской городской поликлиники №138 г. Москвы. Микробиологическое исследование мазков из глотки у пациентов из г. Смоленска проводилось в микробиологической лаборатории НИИАХ СГМА.
В исследовании изучался макролидный антибиотик джозамицин, который выпускается в форме диспергируемых (растворимых) таблеток по 1000 мг, 10 таблеток в упаковке. Суточная доза джозамицина составляла 50 мг/кг массы тела внутрь в 2 приема для детей младше 14 лет; начиная с 14 летнего возраста, препарат назначался в дозе 1000 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки. Выбор дозы джозамицина был проведен на основании инструкции по применению данного препарата, зарегистрированного в РФ 02.06.2006 за №ЛС-001632. В ходе нашего исследования доза препарата не изменялась, соответствовала инструкции, маскировка назначенной терапии не проводилась. Общая схема исследования представлена в табл. 1.
Все данные, полученные в ходе клинического исследования, вносились в соответствующие разделы индивидуальной регистрационной карты (ИРК) пациента.
У пациентов из г. Смоленска проводилась клиническая и микробиологическая оценка терапии, а в остальных центрах - только клиническая (т.е. не проводилось забора мазков с миндалин для культурального исследования).
Схема исследования
Группа терапии Визит 1 Визит 2 Визит 3 Визит 4 Визит 5
Группа 1 (N=78) Джозамицин 7 дней День 1 Рандомизация День 3-5 День 8* День 11 День 24-26
Группа 2 (N=85) Джозамицин 10 дней День 1 Рандомизация День 3-5 День 8 ДенЫГ День 24-26
'Визит окончания терапии
В исследование включались только те пациенты, которые полностью соответствовали критериям включения и исключения:
Критерии включения
1. Подписание информированного письменного согласия пациента и его родителей на участие в исследовании.
2. Амбулаторные пациенты в возрасте 5-16 лет включительно.
3. Масса тела не менее 20 кг.
4. Пациенты с клиническими симптомами, характерными для ОСТ (оценка по шкале МакАйзека - 4-5 баллов).
Критерии исключения
1. Гиперчувствительность к макролидам в анамнезе.
2. Тяжелые заболевания печени и почек.
3. Наличие острой или хронической инфекции другой локализации, требующей системной антибактериальной терапии.
4. Невозможность регулярно, в соответствии с протоколом, посещать врача.
5. Предшествующая системная антибактериальная терапия в течение 7 дней до Визита 1, в том числе предшествующая системная антибактериальная терапия данного эпизода тонзиллофарингита.
6. Участие в клиническом исследовании в течение последних 30 дней.
7. Предшествующее участие в данном исследовании.
При оценке по шкале МакАйзека (табл. 2), равной 4-5 баллов, риск ОСТ, вызванного БГСА, составляет 51-53%, поэтому пациенту показано эмпирическое назначение антибактериальной терапии. Шкала МакАйзека является наиболее оптимальной при практическом применении и наиболее чувствительной из всех разработанных шкал оценки клинических симптомов, поэтому она была выбрана для отбора пациентов с высокой вероятностью БГСА-инфекции в данное исследование.
Шкала оценки клинических симптомов МакАйзека
Критерий Оценка, баллы
Температура тела > 38°С 1
Отсутствие кашля 1
Увеличение и/или болезненность подчелюстных лимфоузлов 1
Отек, гиперемия миндалин 1
Возраст
3-14 лет 1
15-44 года 0
45 и более -1
Оценка клинической эффективности согласно протоколу проводилась дважды: в Группе 1 - во время Визита 3 и Визита 5, а в Группе 2 - во время Визита 4 и Визита 5. Врачом-исследователем учитывалась динамика клинических проявлений ОСТ: температура тела, боль в горле при глотании, гиперемия слизистой глотки, наличие гнойных фолликул, наличие гноя в лакунах миндалин, увеличение подчелюстных лимфатических узлов и болезненность подчелюстных лимфатических узлов.
После получения результатов микробиологических исследований мазков, полученных во время Визитов 3, 4 и 5, тем пациентам, у которых во время Визита 1 или 2 был выделен бета-гемолитический стрептококк (БГС), проводилась оценка фармакодинамической эффективности исследуемого препарата.
Для оценки комплаентности к исследуемому препарату у всех пациентов на Визите 2 и Визите 3 и у пациентов из Группы 2 на Визите 4 собирались упаковки от использованного препарата (пустые либо с оставшимися таблетками) и производился подсчет оставшегося исследуемого препарата.
Для оценки удобства приема и органолептических свойств таблеток исследуемого препарата пациенты и их родители заполняли анкету на Визите 3 для Группы 1 и Визите 4 для Группы 2 (т.е. в день последнего приема препарата).
Оценка безопасности исследуемого препарата (джозамицина) осуществлялась врачом-исследователем путем выявления новых изменений или жалоб при активном опросе и физическом обследовании пациента, а также с учетом регистрации нежелательных явлений (НЯ) на Визитах 2, 3, 4 и 5.
В данном исследовании использовался культуральный метод диагностики ОСТ. Материалом для исследования служил воспалительный экссудат миндалин и слизистой задней стенки глотки. Колонии микроорганизмов с зоной бета-гемолиза,
типичные по морфологическим признакам, исследовались на принадлежность к БГСА по основному фенотипическому признаку - чувствительности к бацитрацину в концентрации 0,04 мкг в диске. Видовая идентификация стрептококков других серог-рупп (не А) выполнялась на микробиологическом анализаторе VITEK 2 Compact с использованием панелей VITEK 2 GP (bioMerioeux, Франция). Чувствительность к 8 антибиотикам оценивалась методом серийных разведений в бульоне Мюллер-Хинтона II (Becton Dickinson, США) с добавлением 5% лизированной лошадиной крови. Для контроля качества использовалась референтная культура Streptococcus pneumoniae АТСС 49619 из Американской коллекции типовых культур. Результаты определения чувствительности оценивали в соответствии с Российскими методическими указаниями МУК 4.2.1890-04, за исключением джозамицина, мидекамицина и спирамицина, для которых использовались критерии интерпретации Комитета по антибиотикам французского общества микробиологов 1996 г. (табл. 3).
Вся информация, полученная в ходе исследования, вносилась в ИРК пациентов, после чего переносилась в компьютерную базу данных двумя разными операторами с последующим сравнением и исправлением обнаруженных неточностей.
Статистический анализ проводился в системе статистического анализа SAS (программный пакет SAS Institute, США, версия 8.02 для Windows ХР). Проверка количественных признаков на нормальность распределения осуществлялась с использованием критерия Шапиро-Уилка. Проверка гипотезы о равенстве дисперсий проводилась с помощью критерия Левена.
Сравнение количественных признаков, удовлетворяющих условиям нормального распределения и равенству дисперсий, проводилось с помощью t-критерия Стьюдента. Для сравнения количественных признаков, неудовлетворяющих условиям нормального распределения или равенству дисперсий, использовался критерий Вилкоксона-Манна-Уитни. Сравнительный анализ качественных переменных проводился с помощью критерия Хи-квадрат и точного двустороннего критерия Фишера.
Описание количественных признаков соответствующих нормальному распределению представлено в виде среднего значения ± стандартное квадратическое отклонение, признаки, отличающиеся от нормального распределения, - в виде медианы, 25%-ного и 75%-ного квартилей. Качественные признаки представлены в виде долей - %, абсолютного числа.
Критерии интерпретации определения чувствительности бета-гемолитических Streptococcus spp.
Антибиотик- МПК (мкг/мл)
Ч УР Р
Пенициллин £0,12 - -
Эритромицин £0,25 0,5 £ 1
Кларитромицин £0,25 0,5 г 1
Азитромицин £0,5 1 22
Спирамицин £1 2-4 >4
Джозамицин £1 2-4 >4
Мидекамицин £1 2-4 >4
Клиндашцин £0,25 0,5 2 1
Ч = чувствительный,■ УР = умеренно-резистентный; Р = резистентный
Результаты исследования и их обсуждение
Характеристика исследуемой популяции
В соответствии с критериями протокола в исследование было включено 163 пациента, отобранных из 422 детей с симптомами ОСТ, что составило 38,6% от количества сканированных детей в возрасте от 5 до 16 лет (включительно). Пациенты набирались в центрах в 4 городах Российской Федерации (Екатеринбург, Красноярск Москва и Смоленск), распределение по центрам представлено на рис. 1.
При анализе соотношения мальчиков и девочек в группах сравнения среди всех детей, получавших джозамицин в течение 7 дней (Группа 1), 55,1% составили девочки и 44,9% - мальчики. В группе детей, получавших джозамицин в течение 10 дней (Группа 2), 51,8% составили девочки и 48,2% - мальчики, при этом указанные различия не были статистически значимыми (р>0,05).
Кол-во
пациентов 50
Екатеринбург Москва Смоленск Красноярск
Рис. 1. Распределение включенных в исследование пациентов по центрам
Средний возраст детей в обеих группах составил 11,5 лет, причем показатели стандартного отклонения и диапазона значений были сходными. Статистически достоверных различий между группами по возрасту в каждом из центров не установлено, за исключением центра в г. Красноярске, где возраст пациентов в группе 10-дневного приема был достоверно выше, чем в группе 7-дневного приема джозамицина, что возможно связано с небольшим количеством пациентов, набранных в этом центре.
В исследовании не было выявлено достоверных отличий массы тела детей, получавших 7- и 10-дневные курсы терапии джозамицином в различных центрах (р>0,05), за исключением центра в г. Красноярске, где масса пациентов в группе 10-дневного приема была достоверно больше чем в группе 7-дневного приема джозамицина, что можно объяснить более старшим возрастом детей, принимавших препарат в течение 10 дней.
Как показали результаты оценки сроков обращения к врачу от начала заболевания, достоверных различий между группами в Центрах 01 (г. Екатеринбург), 02 (г. Красноярск) и 04 (г. Москва) выявлено не было (р>0,05). Однако, в Центре 03 (г. Смоленск) длительность заболевания до обращения к врачу в группе 10-дневного приема была достоверно выше (1,1 дня), чем в группе 7-дневного приема джозамицина (0,6 дня) (р<0,05). В целом, наименьший средний срок обращения к врачу отмечен у пациентов из центра 03 (г. Смоленск) (0,8 дня), а самый длительный выявлен в центре 01 (г. Екатеринбург) (2,0 дня). Возможно, это обусловлено тем, что 1 пациент из Екатеринбурга обратился к врачу на 8-й день от начала заболевания.
Предшествующие эпизоды тонзиллофарингита (острого и обострения хронического) отмечались у 37,2% детей в г. Екатеринбурге, 25,0% в г. Москве, 10,1% в г. Смоленске и 35,3% в г. Красноярске. Наибольшее среднее количество эпизодов тонзиллофарингита в перерасчете на одного пациента (3,60 в Группе 1 и 3,56 в Группе 2) до включения в исследование наблюдалось в центре №01 (г. Екатеринбург). В остальных центрах этот показатель был сходным и колебался в диапазоне от 0,14 до 0,67 эпизодов на одного пациента.
Предшествующую документально подтвержденную (т.е. указанную в медицинской документации) антибактериальную терапию ОСТ в течение 3 лет, предшествующих включению в исследование, получали 24 (30,8%) ребенка в Группе 1 и 23 (27,1%) в Группе 2. Один пациент (2,1% от всех детей, принимавших ранее антибиотики) ранее получал 4 курса антибактериальной терапии, 4 (8,5%) пациента - 3 курса, 12 (25,6%) человек - 2 курса и 30 (63,8%) детей - 1 курс.
Наиболее часто назначавшимся антибиотиком (рис. 2) был амоксицил-лин/клавуланат, дозы которого варьировали от 375 мг 3 раза в сутки до 1000 мг 2 раза в сутки, причем длительность терапии составила 5 дней в 2 случаях, 7 дней в 21 случае и 10 дней в 4 случаях. Вторым по частоте применения антибиотиком был амоксициллин - 22 назначения. Азитромицин назначался в 10 случаях, другие макролиды (эритромицин, спирамицин и мидекамицина ацетат) использовались значительно реже. Фузафунгин применялся в 4 случаях, однако этот препарат, в отличие от перечисленных выше антибиотиков не входит в стандарт лечения детей с ОСТ.
Амоксициллин/ кпавуланат
Рис. 2. Частота назначения антибактериальных препаратов при ОСТ в течение 3 лет, предшествующих включению в исследование
Оценка клинической эффективности терапии ОСТ джозамицином Количество детей, которые соответствовали критериям включения и исключения, составило 163, из них 7-дневный курс получали 78, а 10-дневный курс - 85 пациентов. При сравнении клинических особенностей обследованных детей не было выявлено статистически значимых различий между группами среди пациентов внутри каждого центра по клиническим признакам и динамике разрешения симптомов, что позволило анализировать далее все параметры без учета места проживания пациентов.
К моменту окончания терапии (Визит 3 для Группы 1 и Визит 4 для Группы 2) из исследования выбыли 1 пациент (1,3%), получавший 7-дневный курс, и 2 пациента (2,4%), получавших джозамицин в течение 10 дней. Однако, к последнему визиту (Визиту 5) из исследования выбыли 11 пациентов (14,1%) из Группы 1 и 6 пациентов (7,1%) из Группы 2. Таким образом, к Визиту 5 из исследования всего выбыло 17 пациентов. Наиболее частой причиной выбывания из исследования была потеря кон-
такта врача с пациентом для проведения последующих визитов (т.е. пациент не приходил на визит).
При назначении джозамицина наблюдалось быстрое снижение температуры тела: на Визите 1 у всех пациентов температура тела составляла 238,0 °С, а к Визиту 2 температура тела й38 °С сохранялась только у 10,3% детей в Группе 1 (7-дневный курс) и у 6,0% в Группе 2 (10-дневный курс). На следующий день после окончания приема антибиотика у большинства пациентов температура тела нормализовалась, только у 1 (1,3%) пациента в Группе 1 и у 1 (1,2%) в Группе 2 сохранялась температура выше 37 °С, составив 37,2 °С и 37,4 °С, соответственно.
Положительная динамика наблюдалась и в отношении других симптомов. Так, у всех пациентов на Визите 1 отмечалось наличие боли при глотании, причем у большинства детей в обеих группах (87,2% в Группе 1 и 83,5% в Группе 2) она была сильной. На визите окончания терапии (Визит 3/4) в обеих сравниваемых группах большинство пациентов не предъявляли жалобы на боль в горле при глотании (75,3% в Группе 1 и 92,8% в Группе 2). При орофарингоскопии на Визите 3/4 в группе 7-дневного приема чаще отмечалась гиперемия слизистой (41,6%) по сравнению с группой 10-дневного приема (20,5%). Гнойные фолликулы выявлялись у 4 (5,2%) пациентов Группе 1 и у 1 (1,2%) ребенка в Группе 2, а гной в лакунах миндалин слабой степени выраженности наблюдался только у одного пациента в группе 7-дневного курса.
На окончания терапии (Визит 3/4) увеличенные подчелюстные лимфатические узлы слабой и умеренной степени выраженности пальпировались у 35,1% детей, рандомизированных в группу 7-дневного приема, и у 18,1% детей из группы 10-дневного приема. Болезненность лимфоузлов отсутствовала у 79,2% пациента из Группы 1 и у 95,2% пациентов из Группы 2.
Первичной переменной клинической эффективности был процент пациентов, у которых наблюдалось исчезновение большинства общих и местных симптомов тонзиллофарингита, что по оценке исследователей соответствовало оценке «клиническая эффективность». При досрочном выбывании пациента из исследования без исчезновения симптомов заболевания он учитывался в категории «отсутствие клинической эффективности».
Как видно из рис. 3, клиническая эффективность в группе 7-дневного приема после окончания терапии составила 97,4% [75/77], а в группе 10-дневного курса -97,6% [81/83] (р=1,0). В отдаленном периоде (Визит 5) клиническая эффективность
джозамицина в течение 7 дней была практически эквивалентна (94,8% [73/77]) 10-дневному приему (96,4% [80/83]), выявленные различия не были статистически значимыми (р=0,7117).
%
Визит 3/4* Визит 5
* Визит окончания терапии = Визит 3 для Группы 1, Визит А для Группы 2
Рис. 3. Клиническая эффективность 7- и 10-дневных курсов джозамицина
Таким образом, не выявлено достоверных различий в клинической эффективности обоих курсов как после окончания терапии, так и в отдаленном периоде.
В ходе исследования сопутствующая терапия была назначена 23,9% (39/163) пациентам, и включала лекарственные средства 6 фармакологических групп (рис. 4.). Наиболее часто назначались нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС) - у 11,7% (19/163) пациентов, включенных в исследование, причем чаще всего назначался парацетамол (9 пациентам). Кроме того, у 5 пациентов применялся ибупрофен и у 1 - нимесулид. Четыре пациента получали НПВС для местного применения бензидамин. Продолжительность назначения колебалась от 1 до 11 дней, средняя длительность терапии составила 3,3 дня.
Препараты для местной терапии
Иммуномодуляторы
Анттгистаминчле препараты
Пробиотим
О 2 4 6 8 10 12
Рис. 4. Сопутствующие препараты, применявшиеся у пациентов с ОСТ
Оценка безопасности терапии ОСТ джозамицином и комплаентности пациентов
Из 163 детей, которые получили, по меньшей мере, одну дозу исследуемого препарата в рамках исследования, у 10 (6,1%) пациентов зарегистрировано 10 случаев НЯ, включая 2 случая серьезных НЯ (табл. 4). В группе 7-дневного приема джо-замицина частота НЯ в целом была выше (9,0%) по сравнению с группой 10-дневного приема (3,5%). Однако при более подробном анализе установлено, что НЯ со стороны ЖКТ, которые были самыми частыми НЯ (6 случаев из 10), развивались на 1-5-й день терапии, т.е. в период, когда терапия в обеих сравниваемых группах была одинаковой. Таким образом, можно предположить, что, несмотря на различную частоту НЯ со стороны ЖКТ в нашем исследовании, их частота в большей популяции будет сходной при 7- и при 10-дневном курсе терапии.
В нашем исследовании количество НЯ, связанных с неэффективностью терапии (паратонзиллярный абсцесс, рецидив ангины), было больше в Группе 1 (2 случая) по сравнению с Группой 2 (1 случай). Тем не менее, из-за небольшого числа НЯ в целом, трудно утверждать, что их частота будет выше при приеме джозамици-на в течение 7 дней по сравнению с его 10-дневным применением. Таким образом, можно сделать вывод, что длительность приема джозамицина не оказывала значимого влияния на безопасность антибактериальной терапии.
Оценка комплаентности к проводимой терапии проводилась у всех пациентов. На основании произведенного подсчета количества возвращенных таблетох комплаентность в обеих группах составила 100%.
Оценка фармакодинамической эффективности терапии ОСТ джозамицином
Поскольку микробиологическая часть исследования проводилась только в центре 03 (г. Смоленск), то в популяцию оценки фармакодинамической эффективности терапии были включены пациенты из этого центра, прошедшие полный курс терапии, и у которых были получены мазки из глотки на всех визитах. Исходя из того, вероятность выделения возбудителя при максимальной оценке по шкале клинических симптомов составляет 51-53%, а чувствительность культурального метода достигает 90-95%, следовательно, существует возможность того, что мы не смогли выделить БГС у ряда пациентов при первичном обследовании (Визит 1). Поэтому нами было решено включать в популяцию оценки фармакодинамической эффективности также тех пациентов, у которых возбудитель выделялся на Визите 2, но не выделялся на Визите 1.
Нежелательные явления при назначении джозамицина 7-дневным (Группа 1) и 10-дневным (Группа 2) курсом
Пол Возраст, лет Группа терапии Описание НЯ Дата приема первой дозы препарата Дата начала НЯ Длительность НЯ (дни) Связь с исследуемым препаратом* Тяжесть* Серьезное НЯ Предпринятые действия Исход
Ж 14,5 7 дней (Группа1) Тошнота 19.09.07 20.09.07 8 Вероятная Легкая Нет Нет Выздоровление
Ж 14,7 10 дней (Группа 2) Фарингомикоз, необильный творожистый налет на миндалинах 28.11.07 10.12.07 7 Вероятная Легкая Нет Назначение нистатина Выздоровление
Ж 14,9 7 дней (Группа 1) Тошнота 18.09.07 19.09.07 3 Возможная Тяжелая Нет Отмена препарата Выздоровление
Ж 15,9 7 дней (Группа 1) Паратонзилляр-ный абсцесс 10.12.08 22.12.08 1 Нзт связи Средняя Да Госпитализация НД"
М 13,0 7 дней (Группа 1) Диспепсическое явление 01.11.07 01.11.07 8 Вероятная Средняя Нет Нет Выздо-ровпение
Ж 12,3 7 дней (Группа 1) Диспепсическое явление 01.11.07 01.11.07 8 Вероятная Средняя Нет Нет Выздоровление
м 10,3 10 дней (Группа 2) Тошнота 30.10.07 02.11.07 4 Вероятная Средняя Нет Нет Выздоровление
м 11,4 7 дней (Группа 1) Рвота 28.09.07 02.10.07 1 Вероятная Средняя Нет Отмена препарата Выздоровление
Ж 14,2 7 дней (Группа 1) Паратонзилляр-ный абсцесс 25.04.08 04.05.08 1 Вероятная Тяжелая Да Госпитализация НД**
м 9,7 10 дней (Группа 2) Рецидив ангины 21.01.08 01.02.08 1 Возможная Средняя Нет Назначение другого антибиотика Выздоровление
□ Возбудитель не выделен
Я Возбудитель выделен
Группа 1
Группа 2
Рис. 5. Частота выделения возбудителя у пациентов из центра 03 (г. Смоленск), завершивших все визиты в рамках исследования (N=89)
На основании этих критериев в популяцию оценки фармакодинамической эффективности проводимой терапии было включено 57 пациентов: 27 из 40 пациентов в Группе 1 (7-дневный курс) и 30 из 49 пациентов в Группе 2 (10-днэвиый курс) (рис. 5).
Таким образом, частота первичного выделения возбудителя (БГС групп А, С и С) составила 67,5% в Группе 1 и 61,2% в Группе 2. Частота первичного выделения только БГСА была ниже и составила для обеих групп 53,9% (48 из 89 пациентов).
На последующих визитах возбудитель повторно был выделен у 4 детей, причем на Визите 3 - у 1 пациента из Группы 2, Визита 4 - по 1 пациенту из обемх групп и Визите 5 - у 1 ребенка из Группы 1.
Фармакодинамическая неэффективность на момент окончания терапии (Визит 3/4) отмечена у 1 ребенка, получавшего 7-дневный курс терапии, и у 2 детей, получавших 10-дневный курс. При заключительном обследовании (Визит 5) у одного пациента, получавшего джозамицин в течение 7 дней, был выделен возбудитель -БГС группы С, однако клинически у этого пациента отмечена эффективность терапии. У пациентов, у которых наблюдалось выделение возбудителя после завершения терапии (Визит 3/4), повторного выделения БГС (Визит 5) не отмечено.
Ни у одного из пациентов оценка фармакодинамической эффективности не была расценена как «микробиологическая эрадикация с последующим рецидивом»,
т.е. не было отмечено исчезновения БГС в клиническом материале на Визите 3 или 4 с появлением БГС в клиническом материале на последующих визитах.
Таким образом, фармакодинамическая эффективность 7-дневного курса джозамицина на момент окончания приема антибиотика составила 96,3%, а эффективность 10-дневного курса - 93,3% (различия статистически не достоверны). К моменту Визита 5 фармакодинамическая эффективность приема джозамицина в течение 7 дней составила 92,6%, в то время как этот показатель при приеме антибиотика в течение 10 дней не изменился по сравнению с Визитом 4 - 93,3% (различия статистически не достоверны) (рис. 6).
Визит 3/4"
■ Группа 1 (7 дней) □ Группа 2 {10 дней)
Визит 5
* Визит окончания терапии = Визит 3 для Группы 1, Визит 4 для Группы 2
Рис. 6. Фармакодинамическая эффективность 7- и 10-дневных курсов джозамицина
Оценка чувствительности выделенных возбудителей ОСТ
Определение чувствительности возбудителя проводилось только для первичных штаммов, т.е. штаммов выделенных у пациентов на Визите 1 или Визите 2. Всего была исследована чувствительность 48 штаммов БГС группы А и 9 штаммов БГС других серогрупп (С и С).
Как следует из табл. 5, включающей антибактериальные препараты, рекомендованные стандартами терапии, все тестируемые антибиотики обладали активностью против выделенных штаммов, за исключением азитромицина, к которому оказались нечувствительны 2 штамма.
Значения МПК50 и МПКдо протестированных антибиотиков в отношении штаммов БГСА представлены в табл. 5.
Чувствительность штаммов БГСА, выделенных у детей со стрептококковым тонзиллофарингитом в г. Смоленске (п=48)
Антибиотик Ч УР р мпк50 МПК90 Диапазон МПК
(%) (%) (%) мкг/мл мкг/мл мкг/мл
Пенициллин 100 0 0 0,03 0,03 0,03
Эритромицин 100 0 0 0,03 0,03 0,03-0,125
Кларитромицин 100 0 0 0,03 0,03 0,03-0,125
Азитромицин 96 4 0 0,03 0,06 0,03-1
Спирамицин 100 0 0 0,125 0,25 0,06-1
Джозамицин 100 0 0 0,125 0,125 0,03-0,5
Мидекамицин 100 0 0 0,125 0,25 0,06-2
Клиндамицин 100 0 0 0,03 0,03 0,03
Ч = чувствительный; УР = умеренно-резистентный; Р = резистентный
Джозамицин сохранял активность в отношении обоих штаммов, нечувствительных к азитромицину (МПК = 0,06 и 0,5 мкг/мл). Оба этих штамма были выделены на Визите 1 у двух последовательно включенных в исследование пациентов одного возраста (12 лет), проживающих на одном терапевтическом участке поликлиники, с интервалом в 11 дней, однако более подробная информация о том, находились ли оба эти пациента в близком контакте, отсутствует. Один пациент был рандомизиро-ван в группу приема джозамицина в течение 7 дней, а другой - в течение 10 дней. В обоих случаях отмечена клиническая и фармакодинамическая эффективность лечения. По данным первичной медицинской документации оба пациента ранее не получали антибактериальной терапии по поводу тонзиллофарингита.
На рис. 7 представлено распределение МПК джозамицина к выделенным у пациентов с ОСТ штаммам БГСА. Для большинства штаммов (32) значение МПК составило 0,125 мкг/мл, что на несколько разведений ниже критерия чувствительности (S1 мкг/мл).
Несмотря на то, что этиологическая значимость БГС других групп (не А) в развитии осложнений ОСТ дискутабельна, нами было проведено исследование чувствительности выделенных штаммов Streptococcus серогрупп С и G. В ходе исследования не было выявлено резистентных штаммов к протестированным антибиотикам. МПКдо джозамицина составила 0,25 мкг/мл.
Кол-во штаммов
Рис. 7. Распределение МПК джозамицина для БГСА (п=48)
Оценка прогностической ценности шкалы оценки клинических симптомов острого тонзиллофарингита для выделения возбудителя
У всех пациентов на Визите 1 проводилась оценка клинических симптомов по шкале МакАйзека. По результатам нашего исследования на Визите 1 БГСА был выделен у 48 из 89 пациентов с оценкой по шкале МакАйзека 4-5 баллов, т.е. частота выделения составила 53,9%, что соответствует опубликованным данным по применению данной шкалы в других странах (51-53%). Таким образом, применение шкалы оценки клинических симптомов в условиях системы нашего здравоохранения позволяет с высокой долей вероятности предположить стрептококковую этиологию острого тонзиллофарингита и, согласно российским рекомендациям, начать оправданную эмпирическую антибактериальную терапию.
Анализ данных анкетирования пациентов/их родителей о результатах применения новой лекарственной формы джозамицина
Для полноты оценки эффективности новой лекарственной формы джозамицина в лечении детей с ОСТ, применяемой 7- и 10-дневными курсами, после завершения приема препарата (Визит 3 для Группы 1 и Визит 4 для Группы 2) осуществлялось анкетирование пациентов и их родителей:
На вопросы анкеты ответили все пациенты и их родители, у которых был проведено обследование после окончания терапии (Визит 3/4): 77 детей в Группе 1 и 83 - в Группе 2.
По результатам анкетирования достоверно установлено высокое качество органолептических свойств новой лекарственной формы джозамицина, прием которой понравился либо очень понравился подавляющему большинству пациентов (95,0%). Также подавляющее большинство респондентов в обеих группах (96,3%) отметили, что режим применения антибиотика 2 раза в сутки независимо от приема пищи был для них удобен.
При оценке значения возможности выбора способа приема антибиотика (проглатывание таблетки целиком или ее растворение в воде с образованием суспензии с приятным фруктовым запахом) подавляющее большинство опрошенных (89,6% в Группе 1 и 89,2% в Группе 2) ответили положительно.
При сравнении мнения пациентов об удобстве использования и хранения готовой суспензии и растворимой таблетки джозамицина в форме Солютаб большинство пациентов (70,6%) в обеих группах указали на преимущество растворимой таблетки.
На вопрос относительно желания принимать джозамицин в форме Солютаб в том случае, если в будущем будет необходим прием антибиотика, большинство респондентов в обеих группах отметили утвердительно.
Таким образом, по результатам анкетирования пациентов и их родителей в рамках данного исследования можно сделать вывод о том, что прием новой лекарственной формы джозамицина (таблетки Солютаб) в течение 7 и 10 дней не сопровождается отрицательными эмоциями у пациентов, тем самым потенциально способствуя повышению комплаентности, которая является важным фактором достижения эффективности при лечении стрептококкового тонзиллофарингита.
Выводы
1. В результате проведенного исследования у детей и подростков с острым стрептококковым тонзиллофарингитом в возрасте 5-16 лет с массой тела не менее 20 кг установлено, что применение новой лекарственной формы джозамицина сопровождалось высокой клинической (94,8% для 7-дневного курса и 96,4% для 10-дневного курса) и фармакодинамической (92,6% для 7-дневного курса и 93,3% для 10-дневного курса) эффективностью вне зависимости от длительности приема.
2. При определении чувствительности бета-гемолитических стрептококков (серогрупп А, С и в) не было выявлено штаммов, резистентных к джозамицину в исследуемой популяции в г. Смоленске. МПКдо джозамицина составила 0,25 мкг/мл.
3. Установлена высокая чувствительность штаммов бета-гемолитических стрептококков серогруппы А, выделенных у пациентов в г. Смоленске, к джозамицину, а также к пеницилпинам, макролидам и линкозамидам.
4. При использовании шкалы оценки клинических симптомов (оценка 4-5 баллов) стрептококковый тонзиллофарингит выявляется у 53,9% пациентов.
5. Лечение острого стрептококкового тонзиллофарингита новой лекарственной формой джозамицина в рекомендуемой дозе (50 мг/кг) в течение 7 и 10 дней является безопасным и сопровождается редкими нежелательными явлениями (отмечены у 6,1% пациентов, получавших антибиотик). Наиболее частыми нежелательными явлениями были нарушения со стороны ЖКТ (у 3,7% детей, получавших антибиотик).
6. Пациентами / их родителями дана высокая оценка органолептическим свойствам и удобству новой лекарственной формы джозамицина, и 85,0% пациентов предпочтут её прием при необходимости в дальнейшем.
Практические рекомендации
1. У детей и подростков с острым стрептококковым тонзиллофарингитом джозами-цин может быть рекомендован в качестве препарата выбора для пациентов с аллергией на бета-лактамные антибиотики.
2. Короткий курс (в течение 7 дней) джозамицина в новой лекарственной форме может быть рекомендован вместо стандартного 10-дневного курса при лечении детей и подростков с острым стрептококковым тонзиллофарингитом.
3. Использование шкапы оценки симптомов острого тонзиллофарингита позволяет принять решение о назначении антибактериальной терапии до получения результатов культурального исследования.
4. Назначение джозамицина в виде новой лекарственной формы, обладающей хорошими органолептическими свойствами, повышает комлаентность пациентов, что в свою очередь может способствовать эффективности лечения стрептококкового тонзиллофарингита.
Список научных работ по теме диссертации
1. Шпынев К.В. Современные подходы к диагностике стрептококкового фарингита / К.В. Шпынев, В.А. Кречиков II Клин, микробиол. антимикроб, химиотер. - 2007. - Т. 9. №1,-С. 20-33.
2. Шпынев K.B. Streptococcus pyogenes: характеристика микроорганизма, выделение, идентификация и определение чувствительности к антибактериальным препаратам. / К.В. Шпынев, О.И. Кречикова, В.А. Кречиков, P.C. Козлов // Клин, микробиол. антимикроб, химиотер. - 2007. - Т. 9. № 2. - С. 104 -120.
3. Кречиков В.А. Антибактериальная терапия острого стрептококкового тонзиллита у детей. I В.А. Кречиков, К.В. Шпынев, Е.В. Бодяева, С.Н. Козлов // Фарматека -2008. - №4. - С. 27 - 33.
4. Кречиков В.А. Сравнение микробиологической эффективности 7- и 10-дневного курса джозамицина при остром стрептококковом тонзиллофарингите у детей: предварительные результаты российского многоцентрового исследования. / В.А. Кречиков, Л.К. Катосова, Л.Н. Копытко, С.М. Роззнова, В.П. Шилова, О.И. Кречикова, Н.В. Иванчик, С.Н. Козлов II Клин, микробиол. антимикроб, химиотер. - 2009. - Т. 11. №2 Приложение 1 - С. 21.
5. Кречиков В.А. Оценка удобства приема новой лекарственной формы макролидно-го антибиотика джозамицина при лечении острого стрептококкового тонзиллофа-рингита у детей и подростков: предварительные результаты российского многоцентрового исследования. / В.А. Кречиков, Е.В. Бодяева, К.В. Шпынев, С.А. Рачина, С.Н. Козлов //Тез. докл. конф. «Актуальные проблемы клинической медицины». 15 декабря 2009 г. - Смоленск, 2009. - С. 157 - 160.
6. Krechikov V., Efficacy of novel formulation of josamycin for 7 and 10 days in pediatric patients with acute tonsillopharyngitis: results of multicenter study in Russia. / V. Krechikov, E. Bodyaeva, K. Shpynev, E. Danilova, M. Galactionova, S. Rachina, S. Kozlov II Proceedings of the 20th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Vienna Austria, 2010 / Clinical Microbiology and Infection. - 2010. - Vol. 16 (Suppl. 2), S341.
7. Кречиков B.A. Результаты определения чувствительности к макропидам Streptococcus pyogenes, выделенных у детей и подростков с острым тонзиллофа-рингитом. / В.А. Кречиков, Л.К. Катосова, Л.Н. Копытко, С.М. Розанова, В.П. Шилова, О.И. Кречикова, Н.В. Иванчик, С.Н. Козлов // Клин, микробиол. антимикроб, химиотер.-2010.-Т. 12. №2 Приложение 1 - С. 35.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
Микроорганизмы
S.pyogenes Streptococcus pyogenes Другие термины
БГС Бета-гемолитический стрептококк БГСА Бета-гемолитический стрептококк группы А МПК Минимальная подавляющая концентрация
МПКю Минимальная подавляющая концентрация для 50% исследованных штаммов
МПКао Минимальная подавляющая концентрация для 90% исследованных штаммов
НИИАХ Научно-исследовательский институт антимикробной химиотерапии
НПВС Нестероидные противовоспалительные средства
НЯ Нежелательное явление
ОСТ Острый стрептококковый тонзиллофарингит
АТСС Американская коллекция типовых культур микроорганизмов
Формат 60x84/16. Тираж 100. Печ. листов 1,5. Заказ № 5957/1. Дата сдачи в печать 07.09.2010 г.
Отпечатано в ООО «Принт-Экспресс», г. Смоленск, проспект Гагарина, 21. Тел.: (4812) 32-80-70
Оглавление диссертации Кречиков, Владимир Анатольевич :: 2010 :: Смоленск
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ.
АПРОБАЦИЯ.
ПУБЛИКАЦИИ.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.
ЧАСТЬ 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
ГЛАВА 1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСТРОГО СТРЕПТОКОККОВОГО ТОНЗИЛЛОФАРИНГИТА.
1.1. Определенней терминология.
1.2. Эпидемиология острого тонзиллита.
1.3. Клинические проявления и осложнения острого стрептококкового тонзиллофарингита.
1.4. ДИАГНОСТИКА ОСТРОГО СТРЕПТОКОККОВОГО ТОНЗИЛЛОФАРИНГИТА.
ГЛАВА 2. АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ОСТРОГО СТРЕПТОКОККОВОГО ТОНЗИЛЛОФАРИНГИТА.
2.1. Общая характеристика антибиотиков для лечения острого стрептококкового тонзиллофарингита.
2.2. Длительность антибактериальной терапии острого стрептококкового тонзиллофарингита.
ЧАСТЬ 2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.
ГЛАВА 3. ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
3.1. Общая характеристика исследования.
3.2. Этические аспекты исследования.
3.3. Терапия в рамках исследования.
3.4. Схема визитов и описание процедур.
3.5. Критерии включения и исключения пациентов.
3.6. Оценка клинической эффективности.
3.7. Оценка фармакодинамической эффективности.
3.8. Оценка комплаентности.
3.9. Оценка удобства приема и органолептических свойств исследуемого препарата.
3.10. Оценка безопасности исследуемого препарата.
3.11. Обеспечение качества данных.
3.12. Статистический анализ.
3.13. Выделение возбудителя острого стрептококкового тонзиллофарингита.
3.14. Определение чувствительности к антибиотикам.
ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ.
4.1. Клиническая характеристика обследованных пациентов.
4.2. Популяция оценки клинической эффективности.
4.3. Оценка клинических симптомов острого стрептококкового тонзиллофарингита при включении в исследование (визит 1).
4.4. Оценка клинических симптомов острого стрептококкового тонзиллофарингита на 3-5-Й день терапии (визит 2).
4.5. Оценка клинических симптомов острого стрептококкового тонзиллофарингита после окончания терапии (визит 3/4).
4.6. Оценка клинических симптомов острого стрептококкового
ТОНЗИЛЛОФАРИНГИТА В ОТДАЛЕННОМ ПЕРИОДЕ (ВИЗИТ 5).
4.7. Клиническая эффективность 7- и 10-дневных курсов джозамицина.
4.8. Описание сопутствующей терапии.
4.9 Результаты оценки безопасности новой лекарственной формы джозамицина.
4.10. Оценка комплаентности пациентов.
4.11. Результаты микробиологического обследования пациентов.
4.12. Фармакодинамическая эффективность 7-и 10-дневных курсов джозамицина.
4.13. Чувствительность выделенных возбудителей острого стрептококкового тонзиллофарингита к различным антибиотикам
4.14. Оценка прогностической ценности шкалы оценки клинических симптомов острого тонзиллофарингита для выделения возбудителя.
4.15. Анализ данных анкетирования пациентов / их родителей о результатах применения новой лекарственной формы джозамицина.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Кречиков, Владимир Анатольевич, автореферат
Несмотря на выраженные тенденции к снижению показателей заболеваемости, распространенности, временной нетрудоспособности и смертности, инфекция стрептококком группы А, продолжает наносить значительный социально-экономический ущерб и оставаться в числе актуальных проблем здравоохранения страны [14]. Среди этих заболеваний существенную долю составляет острый стрептококковый тонзиллофарингит (ОСТ), который возникает чаще у детей в возрасте 7-16 лет. На его долю приходится до 30% всех тонзиллитов, а во время эпидемий этот показатель достигает 50%. У взрослых ОСТ встречается гораздо реже (10%) [24, 32, 40].
Сохраняющаяся высокая частота заболевания, быстрое распространение инфекции (особенно в организованных коллективах с пребыванием людей в стесненных условиях), преимущественное поражение детей в возрасте 5-16 лет и молодых лиц, большие трудопотери, влекущие за собой экономический ущерб, возможность развития серьезных осложнений - вот далеко не полный перечень причин, свидетельствующих о том, что проблема тонзиллофарингита, вызванного бета-гемолитическим стрептококком группы А (БГСА), по-прежнему является актуальной как во врачебном, так и в общемедицинском плане [51, 104].
Стрептококковая этиология тонзиллофарингита требует обязательного проведения антибактериальной терапии, направленной на эрадикацию БГСА, с целью быстрой ликвидации симптомов инфекции, предупреждения ранних и поздних осложнений, в первую очередь острой ревматической лихорадки, и предотвращения распространения инфекции, особенно в организованных детских коллективах [1,2, 35].
Для лечения ОСТ при выборе антибиотика необходимо учитывать следующие основные требования: антимикробный препарат должен быть активным в отношении БГСА и оказывать бактерицидное действие, а также создавать достаточные концентрации в тканях (миндалинах), обеспечивая эрадикацию БГСА. Исходя из этого, традиционно препаратом выбора и «золотым стандартом» при лечении ОСТ являлся пенициллин [ 1, 2, 15, 35]. Однако было показано, что микробиологическая неэффективность (отсутствие эрадикации БГСА) при лечении пенициллином может достигать 25-30% вследствие различных причин: недостаточой комлаентности, плохого проникновения антибиотика в очаг инфекции, носительства и т.д. [92, 94].
Согласно современным российским и зарубежным рекомендациям-, пациентам с известной аллергией на пенициллины в качестве альтернативной терапии рекомендуется назначать макролиды [1, 2, 35]. Это связано с тем, что макролидные антибиотики природно высоко активны против БГСА, хорошо проникают в ткани и экссудат, создавая в них высокие и длительно сохраняющиеся концентрации, обладают постантибиотическим эффектом, отличаются хорошей переносимостью и высокой безопасностью [16, 18].
В то же время в различных странах мира в последние годы отмечается рост резистентности БГСА к антибактериальным препаратам, распространение новых механизмов устойчивости [7, 109]. Кроме того, во всем мире инфекции верхних дыхательных путей, включая тонзиллофарингит, являются одной из причин необоснованного применения антибиотиков [87]. Эти факты, а также сообщения о селекции антибиотикорезистентных штаммов при использовании ранних макролидов и высокой частоте рецидивов стрептококкового тонзиллофарингита (СТ) после их использования, указывают на необходимость детального исследования клинических и фармакодинамических особенностей современных макролидов, в частности, 16-членных, которые могут иметь преимущества по сравнению с 14- и 15-членными макролидами в отношении штаммов с определенными механизмами резистентности, например наличием активного mef-гена [18].
Одним из представителей группы 16-членных макролидов является джозамицин, выпускаемый в настоящее время в особой лекарственной форме - «солютаб», обладающей улучшенными фармакокинетическими характеристиками. Стандартной длительностью терапии ОСТ считается курс назначения 10 дней, однако главным недостатком такого курса является недостаточно высокая приверженность (комплаентность) пациентов к лечению, что может приводить к снижению частоты эрадикации БГСА. В ряде исследований было показано, что более короткие курсы макролидных антибиотиков (например, азитромицина и кларитромицина) позволяют достичь сходной с пенициллином клинической и микробиологической эффективности [6, 47, 80, 90, 95, 108].
К настоящему моменту отсутствуют данные о резистентности к джозамицину БГСА, выделенных у пациентов с СТ. Кроме того, нет информации о возможности использования шкал оценки клинических симптомов для решения вопроса о назначении антибактериальной терапии при данном заболевании в российской клинической практике. Отсутствуют сведения о комплаентности пациентов при различных курсах антибактериальной терапии.
Все приведенные выше факты определяют актуальность проблемы и требуют проведения дальнейших научных исследований с целью разработки новых алгоритмов терапии СТ в современных условиях.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучить сравнительную клиническую и фармакодинамическую эффективность и безопасность новой лекарственной формы макролидного антибиотика джозамицина при 7- и 10-дневных курсах лечения острого стрептококкового тонзиллофарингита у детей и подростков и разработать на этой основе рекомендации по оптимизации терапии этого заболевания джозамицином.
ЗАДА ЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Сравнить клиническую и фармакодинамическую эффективность новой лекарственной формы 16-членного макролидного антибиотика джозамицина при 7- и 10-дневных курсах лечения ОСТ у детей и подростков в возрасте 5-16 лет с массой тела не менее 20 кг.
2. Определить чувствительность штаммов бета-гемолитического стрептококка группы А, выделенных в исследуемой популяции в г.Смоленске, к пенициллину, 14-, 15- и 16-членным макролидам и линкозамидам.
3. Сравнить безопасность новой лекарственной формы джозамицина при 7- и 10-дневных курсах лечения ОСТ.
4. Оценить удобство приема и органолептические свойства новой лекарственной формы джозамицина.
5. Определить прогностическую ценность шкалы оценки клинических симптомов при использовании в клинической практике в России.
6. Разработать на основании полученных данных рекомендации по оптимизации антибактериальной терапии ОСТ джозамицином.
НА УЧНАЯ НОВИЗНА
1. Впервые в России изучена клиническая и фармакодинамическая эффективность стандартного 10-дневного и альтернативного 7-дневного режимов терапии острого стрептококкового тонзиллофарингита джозамицином с учетом чувствительности выделенных возбудителей и безопасности препарата.
2. Впервые в России определена чувствительность штаммов БГСА, вызывающих острый стрептококковый тонзиллофарингит, к джозамицину.
3. Впервые в России получены доказательства высокой прогностической ценности шкалы оценки клинических симптомов при определении стрептококковой этиологии острого тонзиллофарингита.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ
1. Установлена клиническая и фармакодинамическая эффективность новой лекарственной формы джозамицина при остром стрептококковом тонзиллофарингите при назначении ее как 7-, так и 10-дневным курсом.
2. Проведено определение чувствительности штаммов БГСА к антибиотикам в условиях г. Смоленска.
3. Использование шкалы оценки симптомов острого тонзиллофарингита позволяет с высокой долей вероятности предположить стрептококковую этиологию и принять решение о назначении антибактериальной терапии до получения результатов культурального исследования.
4. Показана высокая безопасность применения джозамицина у детей и подростков.
5. Продемонстрированы хорошие органолептические свойства новой лекарственной формы джозамицина.
6. На основании полученных данных разработаны практические рекомендации по применению джозамицина, что позволяет повысить комплаентность пациентов при антибактериальной терапии острого стрептококкового тонзиллофарингита.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. Короткий 7-дневный курс новой лекарственной формы джозамицина (из расчета 50 мг/кг массы тела внутрь в 2 приема для детей младше 14 лет, 1000 мг 2 раза в сутки внутрь для детей 14 лет и старше) сравним по клинической и фармакодинамической эффективности и безопасности с 10-дневным курсом джозамицина в такой же дозе при терапии острого стрептококкового тонзиллофарингита.
2. Семидневный; курс новой лекарственной формы джозамицина может использоваться в качестве режима антибактериальной^; терапии при лечении острого стрептококкового тонзиллофарингита у детей и подростков с известной аллергией на бета-лактамы.
3. Установлена 100% чувствительность штаммов БГСА, выделенных у пациентов острым стрептококковым тонзштлофарингитом в г. Смоленске, к джозамицину.
4. Использование шкалы оценки симптомов острого тонзиллофарингита с высокой долей вероятности позволяет установить стрептококковую этиологию заболевания.
Практические рекомендации, разработанные по итогам проведенного исследования, используются в работе детских поликлиник г. Смоленска. Основные положения работы излагаются на лекциях и семинарах при проведении занятий со студентами лечебного и педиатрического факультетов, интернами, ординаторами^ и врачами на кафедрах клинической фармакологии, поликлинической педиатрии КОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия Росздрава» (CFMА), кафедре поликлиническошпедиатрии и пропедевтики внутренних болезней с курсом последипломного образования ГОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет Росздрава».
АПРОБАЦИЯ
Материалы и основные положения диссертации представлены и доложены на 18-м Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Екатеринбург, 2008 г.), 37-й научной конференции молодых, ученых СГМА (Смоленск, 2009 г.), XI Международном конгрессе по антимикробной терапии MAKMAX (Москва, 2009), XX .Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным болезням (Вена, Австрия, 2010), Х1Г Международном конгрессе по-антимикробной терапии MAKMAX/ESCMID (Москва, 2010), совместном заседании кафедр клинической фармакологии, болезней уха, горла и носа, поликлинической педиатрии, госпитальной педиатрии с курсом неонатологии ФПК и ППС, пропедевтики детских болезней с курсом здорового ребенка и общим уходом за детьми, детских инфекционных заболеваний, микробиологии, сотрудников Научно-исследовательского института антимикробной химиотерапии (НИИАХ) СГМА, сотрудников МЛПУ «Детская клиническая больница» и ОГУЗ «Смоленская областная клиническая больница» (Смоленск, 2010).
ПУБЛИКАЦИИ
По материалам диссертации опубликовано 7 статей, из них в центральной печати - б, в том числе 3 статьи в журналах, входящих в перечень рекомендуемых ВАК, 1 статья в зарубежной печати.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов и обсуждения собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, который включает 23 отечественных и 97 иностранных источников. Материал иллюстрирован 41 таблицей и 11 рисунками.
Заключение диссертационного исследования на тему "Сравнительная клиническая и фармакодинамическая эффективность 7- и 10-дневных курсов новой лекарственной формы джозамицина при лечении острого стрептококкового тонзиллофарингита у детей и подростков."
выводы
1. В результате проведенного исследования у детей и подростков с острым стрептококковым тонзиллофарингитом в возрасте 5-16 лет с массой тела не менее 20 кг установлено, что применение новой лекарственной формы джозамицина сопровождалось высокой клинической (94,8% для 7-дневного курса и 96,4% для 10-дневного курса) и фармакодинамической (92,6% для 7-дневного курса и 93,3% для 10-дневного курса) эффективностью вне зависимости от длительности приема.
2. При определении чувствительности бета-гемолитических стрептококков (серогрупп А, С и G) не было выявлено штаммов, резистентных к джозамицину в исследуемой популяции в г. Смоленске. МПК90 джозамицина составила 0,25 мкг/мл.
3. Установлена высокая чувствительность штаммов бета-гемолитических стрептококков серогруппы А, выделенных у пациентов в г. Смоленске, к джозамицину, а также к пенициллинам, макролидам и линкозамидам.
4. При использовании шкалы оценки клинических симптомов (оценка 4-5 баллов) стрептококковый тонзиллофарингит выявляется у 53,9% пациентов.
5. Лечение острого стрептококкового тонзиллофарингита новой лекарственной формой джозамицина в рекомендуемой дозе (50 мг/кг) в течение 7 и 10 дней является безопасным и сопровождается редкими нежелательными явлениями (отмечены у 6,1% пациентов, получавших антибиотик). Наиболее частыми нежелательными явлениями были нарушения со стороны ЖКТ (у 3,7% детей, получавших антибиотик).
6. Пациентами / их родителями дана высокая оценка органолептическим свойствам и удобству новой лекарственной формы джозамицина, и 85,0% пациентов предпочтут её прием при необходимости в дальнейшем.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. У детей и подростков с острым стрептококковым тонзиллофарингитом джозамицин может быть рекомендован в качестве препарата выбора для пациентов с аллергией на бета-лактамные антибиотики.
2. Короткий курс (в течение 7 дней) джозамицина в новой лекарственной форме может быть рекомендован вместо стандартного 10-дневного курса при лечении детей и подростков с острым стрептококковым тонзиллофарингитом.
3. Использование шкалы оценки симптомов острого тонзиллофарингита позволяет принять решение о назначении антибактериальной терапии до получения результатов культурального исследования.
4. Назначение джозамицина в виде новой лекарственной формы, обладающей хорошими органолептическими свойствами, повышает комлаентность пациентов, что в свою очередь может способствовать эффективности лечения стрептококкового тонзиллофарингита.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Кречиков, Владимир Анатольевич
1. Антибактериальная терапия стрептококкового тонзиллита и фарингита. Практические рекомендации. // Клин Микроб Антимикроб Химиотер — 1999. -Т.1. -№>1. С. 78-82.
2. Баранов А.А., Страчунский Л.С. Применение антибиотиков у детей в амбулаторной практике. // Клин Микроб Антимикроб Химиотер. — 2007. -Т.8. -№3. С. 200-10.
3. Белов Б.С., Насонова В.А., Гришаева Т.П. Ревматологические аспекты стрептококкового тонзиллита и современные подходы к его антибактериальной терапии // Клин антимикроб химиотер 2000. - №2. -С. 52-56.
4. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2003 году. Заболеваемость населения России в 2003 году. Статистические материалы. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 28 с.
5. Джонсон Д.Р., Каплан Э.Л. Лабораторная диагностика инфекций, вызванных стрептококком группы А. Женева: Всемирная организация здравоохранения, 1998. - 158 с.
6. Жаркова Л.П., Богданович Т.М., Егорова О.А. Мидекамицин в лечении острого стрептококкового тонзиллофарингита у детей // Вопросы педиатрии. 2002. - №6. - С. 28-31.
7. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и др. Антибиотикорезистентность Streptococcus pyogenes в России: результаты многоцентрового проспективного исследования ПеГАС-1 // Клин Микроб Антимикроб Химиотер 2005. - Т.6. -№2. - С. 154-166.
8. Козлов С.Н., Страчунский Л.С., Рачина С.А. и др. Фармакотерапия острого тонзиллофарингита в амбулаторной практике: результаты многоцентрового фармакоэпидемиологического исследования // Тер архив 2004. Т.76. - № 5. - С. 45-51.
9. Козлов С.Н. Фармакоэпидемиологические подходы к оптимизации лекарственной терапии внебольничных инфекций в амбулаторных условиях. Дис. . доктора мед. наук. / С.Н. Козлов Смоленск. 2004. -396 с.
10. Ю.Лопатин А.С. Лечение острого и хронического фарингита. // Русский мед журнал. 2001. - Т.9. - №16-17. - С. 694-8.
11. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам (Методические указания МУК 4.2.1890-04). // Клин Микроб Антимикроб Химиотер 2004. - Т.6. - №4. - С. 306-359.
12. Насонова В.А. Ревматическая лихорадка (ревматизм) в XX веке // Тер архив 1998. - Т.70. - №9. - С. 41 -4.
13. Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 52379-2005 Надлежащая клиническая практика. // Москва. — Федеральное* агентство по техническому регулированию и метрологии. 2005. - 33 с.
14. И.Покровский В.И., Брико Н.И., Клейменов Д.А. Распространенность и клинико-эпидемиологическая характеристика заболеваний, вызываемых стрептококком группы А в России. // Тер архив. 2009. - Т.81. — №11. — С. 5-9.
15. Руководство по амбулаторно-поликлинической педиатрии- // Ред.: А.А. Баранов. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - С. 608.
16. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. 3-е издание. // Смоленск. -МАКМАХ. 2007. - С. 32-56.
17. Страчунский Л.С., Жаркова Л.П., Авдеева Т.Г. и др. Первое в России контролируемое сравнительное исследование антибиотиков у детей: макропен vs эритромицин // Педиатрия. 1995. - Т.73. - №4. - С. 123-8.
18. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск: Русич, 1998. - 304 с.
19. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия. Руководство для врачей. — М.: Боргес, 2002. 436 с.
20. Страчунский Л.С., Судиловская Н.Н., Забродина Г.А. Спирамицин как альтернатива феноксиметилпенициллину при лечении стрептококковой ангины (тонзиллофарингита) у детей // Педиатрия. 1999. - Т.77. — №2. -С. 39-42.
21. Тотолян А.А., Бурова JT.A. Критический анализ механизмов патогенеза постстрептококкового гломерулонефрита // Клин Микроб Антимикроб Химиотер 2001. - Т.З. - №4. - С. 316-24.
22. Фоломеева О.М., Амирджанова В.Н., Якушева Е.О., Лобарева Л.С., Логинова Е.Ю. Заболеваемость населения России ревматическими болезнями (анализ за 10 лет). // Тер архив. 2002. - Т.74. - №5. - С. 5-11.
23. Alcaide ML, Bisno AL. Pharyngitis and epiglottitis. // Infect Dis Clin North Am. 2007. - Vol. 21. - №2. - 449-69.
24. Armengol C.E., Schlager T.A., Hendley J.O. Sensitivity of a rapid antigen detection test for group A streptococci in a private pediatric office setting: answering the Red Book's request for validation. // Pediatrics. 2004. - Vol. 113.-P. 924-6.
25. Aznar E, Sabater F, Cobarro J, Puig J, Mensa J. A comparative study of the efficacy of josamycin versus oral penicillin in the treatment of acute tonsillitis. // Acta Otorrinolaringol Esp. 1991. - Vol. 42. - №6. - P. 455-7. Spanish.
26. Balmelli C, Giinthard HF. Gonococcal tonsillar infection a case report and literature review. // Infection. - 2003. — Vol. 31. - №5. - P. 362-5.31 .Bisno A.L. Acute pharyngitis. // N Engl J Med. 2001. - Vol. 344. - №3. - P. 205-11.
27. Bisno A.L. Pharyngitis. In: Mandell G.L., Bennett J.E., Dolin R., editors. Mandell, Douglas, and Bennett's principles and practice of infectious diseases. 6th ed. Philadelpia: Churhill Livingstone; 2005. P. 752-8.
28. Bisno A.L., Kaplan E.L. Appropriate use of antibiotics: pharyngitis. // Ann Intern Med.-2002.-Vol. 136. №6. - P. 489-90.
29. Bisno A.L., Stevens D.L. Streptococcus pyogenes. In: Mandell G.L., Bennett J.E., Dolin R., editors. Principles and practice of infectious diseases. 7th ed. Philadelpia: Churhill Livingstone; 2010. p. 2593-602.
30. Bisno AL, Gerber MA, Gwaltney JM et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis. // Clin Infect Dis. -2002. Vol. 35. - №2. - P. 113-25.
31. Breese B, Disney F.The accuracy of diagnosis of beta streptococcal infections on clinical grounds. // J Pediatr. 1954. - Vol. 44. - №6. - P. 670-3.
32. Breese B.B. A simple scorecard for the tentative diagnosis of streptococcal pharyngitis. // Am J Dis Child. 1977. - Vol. 131. - №5. - P. 514-7.
33. Breese B.B. Treatment of beta hemolytic streptococcic infections in the home: relative value of available methods // JAMA. 1953. - Vol. 152. - №1. - P. 104.
34. Campos J. Group A streptococcus culture and direct antigen detection. In: Isenberg H. ed. Clinical Microbiology Procedures Handbook, 2nd Edition. Section 3. Washington. ASM Press. 2004.
35. Caserta M, Flores A. Phaiyngitis. In: Mandell GL, et al (eds). Mandell, Douglas, and Bennett's principles and practice of infectious diseases. 7th ed. Philadelpia: Churhill Livingstone; 2010:815-21.
36. Casey JR, Pichichero ME. Meta-analysis of cephalosporin versus penicillin treatment of group A streptococcal tonsillopharyngitis in children. // Pediatrics. -2004.-Vol. 113.-№4.-P. 866-82.
37. Casey JR, Pichichero ME. Metaanalysis of short course antibiotic treatment for group A streptococcal tonsillopharyngitis. // Pediatr Infect Dis J. 2005. - Vol. 24.-№10. - P. 909-17.
38. Centor RM, Witherspoon JM, Dalton HP, et al. The diagnosis of strep throat in adults in the emergency room. // Med Decis Making. 1981. - Vol. 1. - №3. -P. 239-46.
39. Chapin K.C., Blake P., Wilson C.D. Performance characteristics and utilzation of rapid antigen test, DNA probe, and culture for detection of group A streptococci in acute care clinic. // J Clin Microb. 2002. - Vol. 40. - №11. -P. 4207-10.
40. Cherry DK, Hing E, Woodwell DA, Rechtsteiner EA. National Ambulatory Medical Care Survey: 2006 summary. // Natl Health Stat Report. 2008. - Vol. 3.-P. 1-39.
41. Choby BA. Diagnosis and treatment of streptococcal pharyngitis. // Am Fam Physician. 2009. - Vol. 79. - №5. - P. 383-90.
42. Cohen R, Reinert P, De La Rocque F, et al. Comparison of two dosages of azithromycin for three days versus penicillin V for ten days in acute group A streptococcal tonsillopharyngitis. // Pediatr Infect Dis J. 2002. - Vol. 21. — №4.-P. 297-303.
43. Comite de l'Antibiogramme de la Societe Francaise de Microbiologic. (1996). Zone sizes and MIC breakpoints for non-fastidious organisms. Statement 1996
44. CA-SFM. // Clinical Microbiology and Infection. 1996: - Vol. 2. - Suppl. 1. -P. S46-9.
45. Cooper R.J., Hoffman J.R., Bartlett J.G. et al. Principles of appropriate antibiotic use for acute pharyngitis in adults: background. // Ann Intern Med. -2001.-Vol. 134.-№6. P. 509-17.
46. Databases on the FDA Website. Информация доступна по адресу http://www,fda.gov/search/databases.html.
47. Denny F.W., Wannamaker L.W., Brink W.R, et al. Prevention of rheumatic fever: Treatment of the preceeding streptococcal infection // JAMA. — 1950. -Vol. 142.-№2.-P. 151-153.
48. Disney FA, Dillon H, Blumer JL, et al. Cephalexin and penicillin in the treatment of group A beta-hemolytic streptococcal throat infections. Am J Dis Child 1992;146:1324-27.
49. Dykhuizen RS, Golder D, Reid TM, Gould IM. Phenoxymethyl penicillin versus co-amoxiclav in the treatment of acute streptococcal pharyngitis, and the role of beta-lactamase activity in saliva. // J Antimicrob Chemother. 1996. -Vol. 37. — №1. - P. 133-8.
50. Ebell M.H., Smith M.A., Barry H.C. et al. The rational clinical examination. Does this patient have strep throat? // JAMA. 2000. - Vol. 284. - №22. - P. 2912-8.
51. Gillespie S.H. Failure of penicillin in Streptococcus pyogenes pharyngeal infection // Lancet 1998. - Vol. 352. - №9145. - P. 1954-6.
52. Gonzales R., Steiner J.F., Sande M.A. Antibiotic prescribing for adults with colds, upper respiratory tract infections, and bronchitis by ambulatory care physicians. JAMA 1997; 278:901-4.
53. Gooch WM 3rd, McLinn SE, Aronovitz GH, et al. Efficacy of cefuroxime axetil suspension compared with that of penicillin V suspension in children with group A streptococcal pharyngitis. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:159-63.
54. Hall М.С., Kieke В., Gonzales R. et al. Spectrum bias of a rapid antigen detection test for group A beta-hemolytic streptococcal pharyngitis in a pediatric population.// Pediatrics. -2004. -Vol. 114.-№1.-P. 182-6.
55. Howe R.W., Millar M.R., Coast J. et al. A randomized controlled trial of antibiotics on symptom resolution in patients presenting to their general practitioner with sore throat. // Br J Med Pract. 1997. - Vol. 47. - P. 280-4.
56. International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems. 10th Revision Version for 2007. Информация доступна по адресу http://www.who.int/classifications/icd/en/
57. Kozlov R, Sivaya О. Antimicrobial resistance of S. pyogenes in Russia: results of prospective multicentre study PEHASus Abstract P757. // Int J Antimicrob Agents. 2007. - Vol. 29 (Suppl 2). - P. S187.
58. Kurtz-В., Kurtz M., Roe M. et al. Importance of inoculum size and sampling effect in rapid antigen detection for diagnosis of Streptococcus pyogenes pharyngitis. // J Clin Microbiol. 2000. - Vol. 38. - №1. - P. 279-81.
59. Lancefield RC. A serological differentiation of human and, other groups of hemolytic streptococci. // J Exp Med. 1933. - Vol 57. - №4. - P. 571-95.
60. LaPenta D., Rubens C., Chi E., Cleary P.P. Group A streptococci efficiently invade human respiratory epithelial cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. -Vol.91.-P. 12115-9.
61. Leblebicioglu H., Canbaz S., Peksen Y., Gunaydin M. Physician's antibiotic prescribing habits, for upper respiratory tract infections in Turkey. // J Chemother.-2002.-Vol. 14.-P. 181-4.
62. Lennon DR, Farrell E, Martin DR, Stewart JM. Once-daily amoxicillin versus twice-daily penicillin V in group A beta-haemolytic streptococcal pharyngitis. // Arch Dis Child. 2008. - Vol. 93. - №6. - 474-8.
63. Levenstein JH. Clarithromycin versus penicillin in the treatment of streptococcal pharyngitis. // J Antimicrob Chemother. 1991. - Vol. 27 (Suppl A).-P. 67-74.
64. Lieu T.A., Fleisher G.R., Schwartz J.S. Clinical evaluation of a latex agglutination test for streptococcal pharyngitis: performance and impact on treatment rates. // Pediatr Infect Dis J. 1988. - Vol. 7. - P. 847-54.
65. Mackenzie A., Fuite L.A., Chan F.T., et al. Incidence and pathogenicity of Arcanobacterium haemolyticum during a 2-year study in Ottawa // Clin. In-fect. Dis.- 1995.-Vol.21.-P. 177-181.
66. Marchisio P, Bigalli L, Massironi E, et al. Josamycin versus erythromycin in the treatment of streptococcal pharyngitis in children. // Chemioterapia. 1987. -Vol. 6(2 Suppl). - P. 413-14.
67. Martin DA. Laboratory diagnosis of streptococcal pharyngitis. In: Pechere JC, Kaplan EL (eds). Streptococcal Pharyngitis: Optimal Management (Issues in Infectious Diseases, V. 3), Karger 2003.
68. Martin JM. Pharyngitis and streptococcal throat infections. Pediatr Ann. — 2010. -Vol 39.-№1.-P. 22-7.
69. McCarty J, Hedrick JA, Gooch WM. Clarithromycin suspension vs penicillin V suspension in children with streptococcal pharyngitis. // Adv Ther 2000. Vol. 17.-P. 14-26.
70. McIsaac W.J., Kellner J.D., Aufricht P.', Vanjaka A., Low D.E. Empirical validation of guidelines for the management of pharyngitis in children and adult. // JAMA. 2004. - Vol. 291. - P. 1587-95.
71. McIsaac WJ, Goel V, To T, Low DE. The validity of a sore throat score in family practice. // Can Med Assoc J. 2000. - Vol. 163. - №7. - P. 811-5.
72. Mclsaac WJ, White D, Tannenbaum D, et al. A clinical score to reduce unnecessary antibiotic use in patients with sore throat. // Can Med Assoc J. -1998.-Vol. 158.-P. 75-83.
73. Morandi P.A., Deom A., Mauris A. External quality control of direct antigen tests to detect group A streptococcal antigen. // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2003. - Vol. 22. - P. 670-74.
74. Needham С.A., McPhearson К.A., Webb K.H. Streptococcal pharyngitis: impact of high-sensitivity antigen test on physician outcome. // J Clin Microb. -1998.-Vol. 36.-P. 3468-73.
75. Neuner J.M., Hamel M.B., Phillips R.S. et al. Diagnosis and management of adults with pharyngitis. A cost-effectiveness analysis. // Ann Intern Med. -2003.-Vol. 139.-P. 113-22.
76. Pichichero M.E. The rising incidence of penicillin treatment failures in group A streptococcal tonsillopharyngitis: an emerging role for the cepha-losporins? // Pediatr. Infect. Dis. J. 1991. - Vol.10. - P. S50-S55.
77. Pichichero ME, Casey JR. Systematic review of factors contributing to penicillin treatment failure in Streptococcus pyogenes pharyngitis. // Otolaryngol Head Neck Surg. 2007. - Vol. 137. - №6. - P. 851-857.
78. Portier H, Bourrillon A, Lucht F, et al; Groupe d'etude de pathologie infectieuse pediatrique. Treatment of acute group A beta-hemolytic streptococcal tonsillitis in children with a 5-day course of josamycin. // Arch Pediatr. 2001. -Vol. 8. - P700-6.
79. Rosenthal M. Pick the right patient, get a good sample to correctly diagnose GAS. // Infect Dis Children. 2003. - Vol. 16. - №8. - P. 32.
80. Sauermann R, Gattringer R, Graninger W, et al. Phenotypes of macrolide resistance of group A streptococci isolated from outpatients in Bavaria and susceptibility to 16 antibiotics. // J Antimicrob Chemother. 2003. - Vol. 51.-№1. - P. 53-57.
81. Scaglione F. Comparison of the clinical and bacteriological efficacy of clarithromycin and erythromycin in the treatment of streptococcal pharyngitis. // Curr Med Res Opin. 1990. - Vol. 12. - P. 25-33.
82. Schwartz R.H., Wientzen R.L. Jr., Pedreira F., at al. Penicillin V for group A streptococcal pharyngitis: a randomized trial of seven vs ten day's therapy // JAMA-1981.-Vol.246.-P. 1790-1795.
83. Schwartz RH, Shulman ST. Group С and group G streptococci: in-office isolation from children and adolescents with pharyngitis. // Clin Pediatr. 1986. -Vol. 25.-P. 496-502.
84. Shulman S.T. Complications of streptococcal pharyngitis // Pediatr. Infect. Dis. 1994. - Vol.13. - P. S70-74.
85. Siegel AC, Johnson EE, Stollerman GH. Controlled studies of streptococcal pharyngitis in a pediatric population. I. Factors related to the attack rate of rheumatic fever. // N Engl J Med. 1961. - Vol. 265. - P. 559-66.
86. Steed L.L., Korgenski K., Daly J.A. Rapid detection of Streptococcus pyogenes in pediatric patient specimens by DNA probes. // J Clin Microbiol. -1993. Vol. 31. - P. 2996-3000.
87. Steer AC, Danchin MH, Carapetis JR. Group A streptococcal infections in children. // J Paediatr Child Health. 2007. - Vol. 43. - №4. - P. 203-13.
88. Stillerman M, Isenberg HD, Facklam RR. Streptococcal pharyngitis therapy: comparison of clindamycin palmitate and potassium phenoxymethyl penicillin. Antimicrob Agents Chemother 1973;4(5):514-20.
89. Stillerman M. Comparison of oral cephalosporins with penicillin therapy for group A streptococcal pharyngitis. // Pediatr Infect Dis. 1986. - Vol. 5. - P. 649-54.
90. Tanz RR, Shulman ST, Shortridge VD, e.a. Community-based surveillance in the united states of macrolide-resistant pediatric pharyngeal group A streptococci during 3 respiratory disease seasons. // Clin Infect Dis. 2004. -Vol. 39. -№12. - P. 1794-801.
91. Thomson R.B., Miller J.M. Specimen collection, transport, and processing: bacteriology. In: Murray P.R., et al., editors. Manual of clinical microbiology. 8th ed. Washington: ASM Press; 2003. P. 286-330.
92. Tiemstra J, Miranda RL. Role of non-group a streptococci in acute pharyngitis. // J Am Board Fam Med. 2009. - Vol. 22. - №6. - P. 663-9.
93. Tsevat J., Kotagal U.R. Management of sore throats in children: a cost-effectiveness analysis. // Arch Pediatr Adolesc Med. 1999. - Vol. 153. - P. 681-8.
94. Turner JC, Hayden GF, Kiselica D, Lohr J, Fishburne CF, Murren D. Association of group С betahemolytic streptococci with endemic pharyngitis among college students. // JAMA. 1990. - Vol. 264. - P. 2644 -7.
95. Veasy L.G., Tani L.Y., Hill H.R. Persistence of acute rheumatic fever in the intermountain area of the United States. // J Pediatr. 1994. - Vol. 124. - P. 916.
96. Venuta A, Laudizi L, Beverelli A, et al. Azithromycin compared with clarithromycin for the treatment of streptococcal pharyngitis in children. // J Int Med Res. 1998. - Vol. 26. - P. 152-58.
97. Walsh B.T., Bookheim W.W., Johnson R.C., Tompkins R.K. Recognition of streptococcal pharyngitis in adults. // Arch Intern Med. 1975. - Vol. 135. -№11.- 1493-7.
98. Wannamaker L.W., Denny F.W., Perry W.D., et al. The effect of penicillin prophylaxis on streptococcal disease rates and the carrier state // N. Engl. J. Med.- 1953.-Vol.249.-P. 1-7.
99. Wannamaker L.W., Rammelkemp C.R. Jr., Denny F.W., et al. Prophylaxis of acute rheumatic fever by treatment of the preceeding streptococcal infection with various amounts of depot penicillin // Am. J. Med. 1951. - Vol.10. - P. 673-695.
100. Young RA, Gonzalez JP, Sorkin EM. Roxithromycin. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and clinical efficacy. // Drugs. 1989. - Vol. 37. - №1. - P. 8-41.