Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Сравнительная характеристика показателей липид-транспортной системы, углеводного обмена и маркеров воспаления у пациентов с семейной комбинированной гиперлипидемией и возможности их медикаментозной ко
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.05
Оглавление диссертации Голубева, Оксана Александровна :: 2011 :: Москва
Список сокращений.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. Обзор литературы.
1.1 Определение и распространённость семейной комбинированной гиперлипидемии (СКГЛ) .И
1.2 Нарушения липид-транспортной системы при СКГЛ.
1.3 Дифференциальная диагностика СКГЛ.
1.3.1 Гиперапобеталипопртенемия.
1.3.2 Метаболический синдром.
1.4 Генетика СКГЛ и ассоциированные биохимические нарушения.
1.5 Система комплемента при СКГЛ.
1.6 Медикаментозные и немедикаментозные методы коррекции гиперлипидемии.
1.7 Противовоспалительные эффекты статинов.
1.8 Современная лекарственная террапия пациентов с СКГЛ.
Введение диссертации по теме "Кардиология", Голубева, Оксана Александровна, автореферат
Одной из наследственных форм ГЛП с высоким риском раннего развития ИБС является семейная комбинированная гиперлипидемия. Термин «familial combined hyperlipidemia (FCH)» впервые был предложен Goldstein с соавторами в 1973 г. для характеристики наследственного нарушения липидного обмена, при котором у пробанда и его прямых родственников отмечались разные типы ГЛП [Goldstein et al 1973]. Наряду с ранним развитием ИБС, у пациентов с СКГЛ отмечена высокая частота АГ, висцерального ожирения, ИР, низкого уровня ХС ЛВП [Gaddi A et al 2007]. Частота СКГЛ в популяции, по данным разных исследователей, составляет 0,5-2%, а среди пациентов в возрасте до 60 лет с ИБС, документированной ангиографией, существенно выше - 15-20% [Pitsavos et al 2008, Wiesbauer et al 2009]. Несмотря на многочисленные исследования молекул ярно-генетической структуры СКГЛ, точная причина развития заболевания до настоящего времени не определена, поэтому для идентификации пациентов с СКГЛ используют клинико-биохимические критерии. Однако специфические лабораторные и клинические маркёры СКГЛ до сих пор отсутствуют, что , оправдывает дальнейший их поиск.
Показано, что у пациентов с СКГЛ концентрация СЗ компонента комплемента в плазме натощак повышена по сравнению со здоровыми лицами того же возраста [Ylitalo et al 2001, Mahley et al 2008]. Возможно, в патогенезе СКГЛ играет роль белок стимулирующий ацилирование ЖК, идентичный по первичной структуре фрагменту СЗа-desArg 3-го компонента комплемента. Данный белок стимулирует реэтерификацию жирных кислот в триглицириды адипоцитов и фибробластов человека. Следует также учитывать, что повышение уровня СЗ компонента комплемента, как белка острой фазы, у больных СКГЛ при наличии ИБС может быть обусловлено воспалительным процессом. Этот факт указывает на необходимость сопоставления уровня общепризнанного маркера сосудистого воспаления СРБ и СЗ компонента комплемента у больных СКГЛ при наличии и отсутствии ИБС.
Вследствие фенотипической неоднородности пациентов с СКГЛ несомненный интерес представляет выбор лекарственного препарата для коррекции данного нарушения. Для нормализации липидных нарушений у больных с СКГЛ в качестве препаратов первого ряда рекомендуются ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы - статины, которые преимущественно влияют на уровень ХС ЛНП плазмы. Тем не менее, препараты этого класса при исходно высоком уровне ТГ (ИВ, IV и V типы ГЛП) также способны существенно снижать их концентрацию, что является дополнительным преимуществом при лечении СКГЛ. Статины обладают множеством эффектов, непосредственно не связанных с липидным обменом (плейотропные эффекты). Особый интерес представляет оценка влияния терапии статинами на уровень СЗ и С4 компонентов комплемента у больных с СКГЛ, что может иметь дополнительное преимущество при коррекции липидных нарушений у данной категории пациентов. Таким образом, значительная распространённость СКГЛ с высокой степенью раннего развития ИБС вследствие концентрации многих факторов риска определяет необходимость идентификации клинико-биохимических особенностей, свойственных СКГЛ, а также патогенетических подходов к её коррекции. Выявление характерных биохимических маркёров этого метаболического нарушения будет способствовать более совершенной дифференциальной диагностике и выявлению СКГЛ в клинической практике.
Цель исследования
Охарактеризовать состояние показателей липидного, углеводного обмена и маркёров воспаления у пациентов с СКГЛ и оценить возможность их коррекции с помощью диеты и ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы ловастатина.
Задачи исследования:
1. Выявить пациентов с наследственными формами ГЛП на основании клинико-биохимических критериев, а также охарактеризовать и сравнить показатели липидного и углеводного обмена у пациентов с СКГЛ, ПГХС, больных ИБС с умеренно выраженной ГЛП и здоровых лиц.
2. Определить и сопоставить уровень маркеров воспаления (СЗ, С4 компонентов комплемента, СРБ) у пациентов исследуемых групп.
3. Оценить частоту нарушений углеводного обмена у больных исследуемых групп, исследовать динамику показателей липид-транспортной системы после нагрузки глюкозой в зависимости от наличия или отсутствия нарушения толерантности к глюкозе.
4. Изучить влияние гиполипидемической диеты в течение 12 недель на уровень показателей липид-транспортной системы и маркеров воспаления (СЗ, С4 компонентов комплемента и СРБ) у пациентов с наследственными формами ГЛП (СКГЛ и ПГХС).
5. Исследовать влияние ловастатина в дозе 20 мг в сутки в течение 12 недель на уровень показателей липид-транспортной системы и маркеров воспаления (СЗ, С4 компонентов комплемента и СРБ) у пациентов с наследственными формами ГЛП (СКГЛ и ПГХС).
Научная новизна
Впервые проведена комплексная сравнительная оценка показателей липидного и углеводного обмена у больных СКГЛ и пациентов ПГХС, ИБС с умеренно выраженной ГЛП и здоровыми лицами. Показано, что характерными биохимическими особенностями липидного обмена у пациентов с СКГЛ являются повышенные уровни апоВ и НЭЖК.
Впервые проведена сравнительная оценка маркеров воспаления (СЗ, С4-компонентов комплемента и СРБ) у больных СКГЛ и ПГХС и обнаружено, что для СКГЛ характерны высокий уровень СЗ и отсутствие связи между повышением уровня маркёров воспаления и ИБС.
Выявлено, что степень снижения НЭЖК после нагрузки глюкозой у пациентов с СКГЛ и ПГХС достоверно меньше, чем у больных с ИБС и здоровых лиц, и ещё меньше у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе.
Обнаружено, что у больных СКГЛ ни диета, ни лечение ловастатином в дозе 20 мг в сутки не сопровождались изменением уровня маркёров воспаления (СЗ, С4-компонентов комплемента и СРБ) в плазме крови, тогда как у пациентов с ПГХС и диета, и приём статина вызывали достоверное снижение СРБ на 14,1% и 16,6%, соответственно.
Практическая значимость
В ходе исследования было показано, что для пациентов с СКГЛ характерными биохимическими особенностями являются повышение концентрации апоВ, НЭЖК и СЗ компонента комплемента, которые, наряду с известными ранее изменениями липидного обмена, можно считать дополнительными диагностическими признаками заболевания. Обнаружено, что почти у половины больных с СКГЛ имеется нарушение толерантности к глюкозе, усугубляющее нарушения обмена НЭЖК, что требует коррекции углеводного обмена. Было показано, что лечение диетой и ловастатином у больных с СКГЛ оказывало гиполипидемический эффект, но не влияло на показатели изучаемых маркеров воспаления, тогда как у больных ПГХС и диета, и статины оказывали противовоспалительное действие.
Проведенное исследование показало, что больные СКГЛ требуют отдельного диагностического подхода для подбора адекватной липдкорригирующей и противовоспалительной терапии.
Заключение диссертационного исследования на тему "Сравнительная характеристика показателей липид-транспортной системы, углеводного обмена и маркеров воспаления у пациентов с семейной комбинированной гиперлипидемией и возможности их медикаментозной ко"
выводы
1. Нарушение липид-транспортной системы у больных семейной комбинированной гиперлипдемией представлены изолированной гиперхолестеринемией (НА-тип) - в 33%, изолированной гипертриглицеридемией 1У-типа - в 22%, У-типа в 10% случаев и смешанной гиперлипидемией (ПВ-тип) - в 35%. Биохимическими особенностями можно считать увеличение уровня апоВ, неэстерифицированных жирных кислот и СЗ компонента комплемента.
2. Среднее значение концентрации СЗ компонента комплемента у пациентов с семейной комбинированной гиперлипдемией как при наличии, так и при отсутствии ИБС достоверно выше, чем у пациентов с полигенной гиперхолестеринемией, больных ИБС и здоровых лиц.
3. При проведении перорального теста толерантности к глюкозе степень снижения НЭЖК в группах с наследственными формами гиперлипидемии достоверно ниже, чем в группах больных ИБС и здоровых лиц. Между группами семейной комбинированной гиперлипдемией (31%) и полигенной гиперхолестеринемией (48,6%), а также между больными ИБС (66,1%) и здоровыми (70,9%) статистически достоверных отличий данного показателя не выявлено.
4. Под влиянием диеты в группе семейной комбинированной гиперлипдемии достоверно снизились уровни ТГ и глюкозы. В группе полигенной гиперхолестеринемии значимо уменьшилось содержание ОХС, ХС ЛНП и ТГ. Среди изучаемых маркеров воспаления достоверное снижение СРБ отмечалось только в группе ПГХС.
5. Прием ловастатина в течение 12 недель вызвал сходный ЛНП-понижающий эффект среди пациентов обеих групп, однако действие препарата у пациентов с семейной комбинированной гиперлипдемией оказало более выраженное апоВ-понижающее влияние, а у больных полигенной гиперхолестеринемией - повышение уровня ХС ЛВП. Изменение уровня изучаемых маркеров воспаления было отмечено только в группе полигенной гиперхолестеринемии в виде значимого снижения содержания СРБ.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
С целью оптимизации диагностики и дифференциальной диагностики СКГЛ целесообразно включение в схему обследования пациентов определения уровней апоВ, НЭЖК и СЗ-компонента комплемента сыворотки.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Голубева, Оксана Александровна
1. . Arterioscler Thromb Adams J.M., Pratipanawatr T., Berria R. at al.Ceramide content is increased in skeletal muscle from obese insulin-resistant humans. Diabetes 2004;53 (1):25-31.
2. Adiels M., Olofsson S.O., Taskinen M.R., Boren J: Overproduction of very low-density lipoproteins is the hallmark of the dyslipidemia in the metabolic syndrome. Arterioscler Thromb Vase Biol 2008; 28:12251236.
3. Adiels M., Olofsson S.O., Taskinen M.R., et al. Overproduction of very low-density lipoproteins is the hallmark of the dyslipidemia in the metabolic syndrome Vase Biol. 2008; 28 (7): 1225—1236.
4. Aguilar-Salinas C., Gomez-Diaz R., Tusie-Luna M.T. Fifty years studying hiperlipidemias: the case of familial combined hyperlipidemia. Invest Clin. 2010; 51(2): 145-58.
5. Albert M.A., Danielson E., Rifai N., Ridker P.M.; PRINCE Investigators. Effect of statin therapy on C-reactive protein levels: the pravastatin inflammation/CRP evaluation (PRINCE): a randomized trial and cohort study. JAMA 2001;286(l):64-70.
6. Alberts B, Bray D, Lewis J, Raff M, Roberts K, Watson JD. Molecular biology of the cell. Second edition, 1994.
7. Apple F.S., Kleinfeld A.M., Adams J. Unbound Free Fatty Acid Concentrations Are Increased in Cardiac Ischemia. Clin Proteomics. 2004, 1, 1,41-44.
8. Aras O., Dilsizian V. Targeting ischemic memory. Current Opinion in Biotechnology. 2007, 18:46-51
9. Arner P. Is familial combined hyperlipidaemia a genetic disorder of adipose tissue? Curr Opin Lipidol 1997;8(2):89-94.
10. Austin M.A., McKnight B., Edwards K.L., Bradley C.M., McNeely M.J., Bruce M.P., Brunzell J.D., Motulsky A.G. Cardiovascular disease mortality in familial forms of hypertriglyceridemia: a 20-year prospective study. Circulation 2000; 101:2777- 2782.
11. Avramoglu R.K., Basciano H., Adeli K. Lipid and lipoprotein dysregulation in insulin resistant states. Clin Chim Acta. 2006; 368 (12): 1 -19.
12. Bays H., Stein E.A. Pharmacotherapy for dyslipidaemia-current therapies and future agents. Expert Opin Pharmacother. 2003;4(11):1901-1938.
13. Boden G. Free fatty acids and insulin secretion in humans. Curr Diab Rep. 2005; 5 (3):167-170.
14. Brouwers M.C., de Graaf J., van Greevenbroek M.M., Schaper N., Stehouwer C.D., Stalenhoef A.F. Novel drugs in familial combined hyperlipidemia: lessons from type 2 diabetes mellitus. Curr Opin Lipidol. 2010; Dec;21(6):530-8.
15. Brouwers M.C., Van der Kallen C.J., Schaper N.C., Van Greevenbroek M.M., Stehouwer C.D. Five-year incidence of type 2 diabetes mellitus in patients with familial combined hyperlipidaemia. NethJMed. 2010;68:163-167.
16. Brunzell J.D., Albers J.J., Chait A., Grundy S.M., Groszek E., McDonald G.B. Plasma lipoproteins in familial combined hyperlipidemia and monogenic familial hypertriglyceridemia. J Lipid Res. 1983;24:147-155.
17. Cabré A., Lázaro I., Cofán M., Jarauta E., Plana N., Garcia-Otín A.L., Ascaso J.F., Ferré R., Civeira F., Ros E., Masana L. FABP4 plasma levels are increased in familial combined hyperlipidemia. J Lipid Res. 2010; 51(5):1173-8.
18. Carlsson M., Wessman Y., Almgren P., Groop L. High levels of nonesterified fatty acids are associated with increased familial risk of cardiovascular disease. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000;20(6): 1588-1594.
19. Charles M.A„ Eschwége E., Thibult N. The role of non-esterified fatty acids in the deterioration of glucose tolerance in Caucasian subjects: results of the Paris Prospective Study. Diabetologia. 1997; 40 (9):1101—1106.
20. Chinen I., Shimabukuro M., Yamakawa K. Vascular lipotoxicity: endothelial dysfunction via fatty-acid-induced reactive oxygen species overproduction in obese Zucker diabetic fatty rats. Endocrinology. 2007; 148 (1):160-165.
21. Choi C.U., Seo H.S., Lee E.M., Shin S.Y., Choi U.J., Na J.O., Lim H.E., Kim J.W., Kim E.J., Rha S.W., Park C.G., Oh D.J. Statins do not decrease small, dense low-density lipoprotein. Tex Heart Inst J. 2010;37(4):421-8.
22. Delarue J., Magnan C. Free fatty acids and insulin resistance. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2007; 10 (2): 142-148
23. Devaraj S, Rogers J., Jialal I. Statins and biomarkers of inflammation. Curr Atheroscler Rep. 2007;9(1):33-41.
24. Devaraj S., Siegel D., Jialal I. Statin Therapy in Metabolic Syndrome and Hypertension Post-JUPITER: What is the Value of CRP? Curr Atheroscler Rep 2010; Nov 3.
25. Eurlings P.M., Kallen C.J., Geurts J.M., van Greevenbroek M.M., de Bruin T.W: Genetic dissection of familial combined hyperlipidemia. Mol Genet Metab 2001; 74:98-104.
26. Examination of Adhesion Molecules, Homocysteine and hs-CRP in Patients with Polygenic Hypercholesterolemia and Isolated Hypertriglyceridemia. Intern Med. 2011;50(15): 1529-35.
27. Gaddi A., Cicero A.F, Odoo F.O., Poli A.A., Paoletti R. Atherosclerosis and Metabolic Diseases Study Group. Practical guidelines for familial combined hyperlipidemia diagnosis: an up-date. Vase Health Risk Manag. 2007;3(6):877-86.
28. Genest J., Libby P, Bonow R.O., Mann D.L., Zipes D.P. Lipoprotein disorders and cardiovascular disease In Braunwald's Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine . 8th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2007:chap 42.
29. Gerhard G.T., Ahmann A., Meeuws K. Effects of a low-fat diet compared with those of a high-monounsaturated fat diet on body weight, plasma lipids and lipoproteins, and glycemic control in type 2 diabetes. Am J Clin Nutr 2004;80:668-673.
30. Grundy S.M., Vega G.L., Yuan Z., Battisti W.P., Brady W.E., Palmisano J. Effectiveness and tolerability of simvastatin plus fenofibrate for combined hyperlipidemia (the SAFARI trial). Am J Cardiol. 2005;95(4):462-468.
31. Haber E.P., Procopio J., Carvalho C.,R. et al. New insights into fatty acid modulation of pancreatic beta-cell function. Int Rev Cytol. 2006; 248:1-41.
32. Heidemann C., Scheidt-Nave C., Richter A., Mensink G.B. Dietary patterns are associated with cardiometabolic risk factors in a representative study population of German adults. Br J Nutr. 2011;17:1-10.
33. Hendrickson S.C., St Louis J.D., Lowe J.E. et al. Free fatty acid metabolism during myocardial ischemia and reperfusion. Mol Cell Biochem. 1997; 166 (l-2):85-94.
34. Holland W.L., Brozinick J.T., Wang L.P. et al. Inhibition of ceramide synthe, вызываемой избытком OKKsis ameliorates glucocorticoid- , saturated-fat- , and obesity-induced insulin resistance. Cell Metab. 2007; 5 (3):167-179.
35. Hotamisligil G.S. Inflammatory pathways and insulin action. Int J Obes Relat Metab Disord. 2003; 27 Suppl 3:S53-55.
36. Hotamisligil G.S. Inflammation and metabolic disorders. Nature. 2006; 444 (7121):860-867
37. Hu Y., Liu W., Huang R., Zhang X: A systematic review and metaanalysis of the relationship between lipoprotein lipase Asn291Ser variant and diseases. J Lipid Res 2006; 47:1908-1914.
38. Syndrome and Insulin Resistance (CURES-105). J Diabetes Sci Technol. 2011;5(4):982-8.
39. Kawada T., Otsuka T., Endo T., Kon Y. The metabolic syndrome, smoking, inflammatory markers and obesity. Int J Cardiol. 2011 Jul 6.
40. Kelley D.E., Mandarino L.J. Fuel selection in human skeletal muscle in insulin resistance: a reexamination. Diabetes. 2000; 49 (5):677-683
41. Keulen E.T., Kruijshoop M., Schaper N.C., Hoeks A.P., de Bruin T.W. Increased intima-media thickness in familial combined hyperlipidemia associated with apolipoprotein B. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002;22:283-288.
42. Kinlay S. Low-density lipoprotein-dependent and -independent effects of cholesterol-lowering therapies on C-reactive protein: a metaanalysis. J Am Coll Cardiol 2007;49:2003-2009.
43. Kleinfeld A.M., Prothro D., Brown D.L. et al. Increases in serum unbound free fatty acid levels following coronary angioplasty. Am J Cardiol. 1996 15; 78 (12): 1350—1354
44. Leichman J.G., Aguilar D., King T.M. Association of plasma free fatty acids and left ventricular diastolic function in patients with clinically severe obesity. Am J Clin Nutr. 2006 ; 84 (2):336-341.
45. Lin GM. C-reactive protein, smoking and the metabolic syndrome. Int J Cardiol. 2011 Jul 6.
46. Mahley R.W, Weisgraber K.H., Bersot T.P. Kronenberg H.M., Melmed S., Polonsky K.S., Larsen P.R. Disorders of lipid metabolism. In:. Williams Textbook of Endocrinology . 11th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2008:chap 36.
47. Maron D.J., Fazio S., Linton M.F. Current perspectives on statins. Circulation 2000; 101 (2):207-213.
48. Martinez-Hervas S., Fandos M., Real J.T., Espinosa O., Chaves F.J., Saez G.T., Salvador A., Cerdá C., Carmena R., Ascaso J.F. Insulin resistance and oxidative stress in familial combined hyperlipidemia. Atherosclerosis. 2008; 199(2):384-9.
49. Martinez-Hervas S., Real J.T., Priego A., Sanz J., Martin J.M., Carmena R., Ascaso J.F. Familial combined hyperlipidemia, metabolic syndrome and cardiovascular disease Rev Esp Cardiol. 2006;59(11):1195-8.
50. Masoura C., Pitsavos C., Aznaouridis K., Skoumas I., Vlachopoulos
51. C., Stefanadis C. Arterial endothelial function and wall thickness in familial hypercholesterolemia and familial combined hyperlipidemia and the effect of statins. A systematic review and meta-analysis. Atherosclerosis. 2011; 214(l):129-38.
52. McNeely M.J., Edwards K.L., Marcovina S.M., Brunzell J.D., Motulsky A.G., Austin M.A. Lipoprotein and apolipoprotein. abnormalities in familial combined hyperlipidemia: a 20-year prospective study. Atherosclerosis 2001;159:471-481.
53. Meijssen S., Cabezas M., Castro, Twickler T. B., Jansen H., Erkelens
54. D.W. In vivo evidence of defective postprandial and postabsorptive free fatty acid metabolism in familial combined hyperlipidemia. J. Lipid Res. 2000;41:1096-1102.
55. Meijssen S., van Dijk H., Verseyden C., Erkelens D.W., Cabezas M.C. Delayed and exaggerated postprandial complement component 3 response in familial combined hyperlipidemia. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002;22:811-816.
56. Miles J.M., Nelson R.H. Contribution of triglyceride-rich lipoproteins to plasma free fatty acids Horm Metab Res. 2007; 39 (10):726— 729.
57. Morrow D.A. Clinical relevance of C-reactive protein during follow-up of patients with acute coronary syndromes in the Aggrastat-to-Zocor Trial. Circulation 2006;114:281-288.
58. Muscari A., Massarelli G., Bastagli L., Poggiopollini G., Tomassetti V., Volta U., Puddu G. M., Puddu P. Relationship between serum C3 levels and traditional risk factors for myocardial infarction. Acta Cardiol. 1998;53:345-354.
59. Nanni L., Quagliarini F., Megiorni F., Montali A., Minicocci I., Campagna F., Pizzuti A., Area M. Genetic variants in adipose triglyceride lipase influence lipid levels in familial combined hyperlipidemia. Atherosclerosis. 2010; 213(1):206-11.
60. Niculescu F., Rus H. Complement activation and atherosclerosis. Mol Immunol 1999;36:949-955.
61. Nihon R. The importance of smoking cessation in metabolic syndromes-why and how? 2011 Jan;69 Suppl 1:561-5
62. Nikkila E.A., Aro A. Family study of serum lipids and lipoproteins in coronary heart disease. Lancet 1973;1:954-959.
63. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Schoenhagen P., Brown B.G., Ganz P., Vogel R.A. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1071-1080.
64. Packard C.J: Small dense low-density lipoprotein and its role as an independent predictor of cardiovascular disease. Curr Opin Lipidol 2006; 17:412-417.
65. Pankow J.S., Duncan B.B., Schmidt M.I. Fasting plasma free fatty acids and risk of type 2 diabetes: the atherosclerosis risk in communities study. Diabetes Care. 2004; 27 (l):77-82
66. Park Y.W., Zhu S., Palaniappan L. The metabolic syndrome: prevalence and associated risk factor findings in the US population from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988—1994. Arch Intern Med. 2003; 163 (4):427-436.
67. Pickersgill L., Litherland G.J., Greenberg A.S. Key role for ceramides in mediating insulin resistance in human muscle cells. J Biol Chem. 2007; 282 (17):12583-12589
68. Pilz S., Scharnagl H., Tiran B. et al. Elevated plasma free fatty acids predict sudden cardiac death: a 6.85-year follow-up of 3315 patients after coronary angiography. Eur Heart J. 2007; 28 (22):2763— 2769.
69. Pirro M., Mauriege P., Tchernof A. Plasma free fatty acid levels and the risk of ischemic heart disease in men: prospective results from the Quebec Cardiovascular Study. Atherosclerosis. 2002; 160 (2): 377378.
70. Purnell J.Q., Kahn S.E., Schwartz R.S., Brunzell J.D. Relationship of insulin sensitivity and ApoB levels to intra-abdominal fat in subjects with familial combined hyperlipidemia. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2001 ;21:567-572.
71. Razzaghi H., Day B.W., McClure R.J., Kamboh M.l: Structure-function analysis of D9N and N29IS mutations in human lipoprotein lipase using molecular modelling. J Mol Graph Model 2001; 19:487494, 587-590.
72. Ridker P.M. Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVE IT-TIMI 22) Investigators. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med 2005;352:20-28.
73. Ridker P.M., Rifai N., Lowenthal S.P. Rapid reduction in C-reactive protein with cerivastatin among 785 patients with primary hypercholesterolemia. Circulation 2001;103(9):1191-1193.
74. Rose H.G., Kranz P., Weinstock M., Juliano J., Haft J.I. Inheritance of combined hyperlipoproteinemia: evidence for a new lipoprotein phenotype. Am J Med 1973;54:148-160.
75. Rubenfire M., Brook R.D., Rosenson R.S. Treating mixed hyperlipidemia and the atherogenic lipid phenotype for prevention of cardiovascular events. Am J Med. 2010; Oct; 123(10):892-8.
76. Semenkovich C. Goldman L, Ausiello D, eds. Disorders of lipid metabolism. In Cecil Medicine . 23rd ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2007:chap 217.
77. Sniderman A.D., Ribalta J., Castro Cabezas M. How should FCHL be defined and how should we think about its metabolic bases? Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2001;11(4):259-273.
78. Steinberg D. Atherogenesis in perspective: Hypercholesterolemia and inflammation as partners in crime. Nature Medicine 2002;8(11):1211-1217.
79. Stuart D. Horswell, Helen E. Ringham, and Carol C. Shoulders. New technologies for delineating and characterizing the lipid exome: prospects for understanding familial combined hyperlipidemia J. Lipid Res 2009; 50: S370 S375.
80. Sveger T., Nordborg K. Apolipoprotein B as a marker of familial hyperlipoproteinemia. J Atheroscler Thromb. 2004; 11(5):286-92.
81. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final Report. Circulation 2002; 106;3143.
82. Tsushi N., Masa-aki K., Thierry C., Mihoko M., Masayuki T., Mutsuko T., Shoji K., Kenji M., Akihiro I., Folkert K., Junji K., Junji
83. K., Masakazu Y., Hiroshi M. High Frequency of a retinoid X receptor 7 gene variant in Familial Combined Hyperlipidemia That Associates With Atherogenic Dyslipidemia Arterioscler Thromb Vase Biol 2007; 27: 923 928.
84. Veerkamp M.J., de Graaf J., and Stalenhoef A.F.H. Role of insulin resistance in familial combined hyperlipidemia Arterioscler Thromb Vase Biol, May 2005; 25: 1026- 1031.
85. Verseyden C., Meijssen S., van Dijk H., Jansen H., Cabezas M.C. Effects of atorvastatin on fasting and postprandial complement component 3 response in familial combined hyperlipidemia. J Lipid Res. 2003;44(11):2100-2108.
86. Voors-Pette C., de Bruin T.W. Excess coronary heart disease in familial combined hyperlipidemia, in relation to genetic factors and central obesity. Atherosclerosis 2001;157:481-489.
87. Walldius G., Jungner I., Holme I., Aastveit A.H., Kolar W., Steiner E. High apolipoprotein B, low apolipoprotein A-I, and improvement in the prediction of fatal myocardial infarction (AMORIS study): a prospective study. Lancet 2001 ;3 58:2026-2033.
88. Wierzbicki A.S., Graham C.A., Young I.S., Nicholls D.P. Familial combined hyperlipidaemia: under defined and under -diagnosed? Curr Vase Pharmacol. 2008; 6(1): 13-22.
89. Woloshin S., Schwartz L.M. Distribution of C-reactive protein values in the United States. N Engl J Med 2005;352:1611-1613.
90. Ylitalo K., Porkka K.V.K., Meri S., Nuotio I., Suurinkeroinen L., Vakkilainen J., Pajukanta P., Viikari J.S.A., Peltonen L., Ehnholm C., Taskinen M-R. Serum complement and familial combined hyperlipidemia. Atherosclerosis 1997;129:271-277.
91. Zak A., Slaby A. Atherogenic dyslipidemia and the metabolic syndrome: pathophysiological mechanisms. Cas Lek Cesk. 2008;147(9):459-70.
92. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации, IV пересмотр 2009; с.80.
93. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения.-СПб: Питер Ком 1999; с.512
94. Насонов ЕЛ. Маркёры воспаления и атеросклероз: значение С-реактивного белка. Кардиология 1999;2:81-85.
95. Перова Н.В., Мамедов М.Н., Метельская В.А. Кластер факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний: метаболический синдром. Междунар. мед. журнал 1999;2: 21-24.
96. Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Метаболический синдром: патогенетические связи и направления коррекции. Кардиология 2001; 3:4-9.
97. Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Патогенетические основы метаболического синдрома как состояния высокого риска атеросклеротических заболеваний. Международный медицинский журнал. 2001 ;7: 10.
98. Творогова М.Г., Кухарчук В.В., Титов В.Н. Диагностика наследственных гиперлипопротеидемий. Кардиология 1998; 7: 8187.
99. Творогова М.Г., Рожкова Т.А., Алиджанова Х.Г., Семенова О.А, Соболев A.B., Кухарчук В.В., Титов В.Н. Биохимическая диагностика наследственных гиперлипопротеидемий. Тер. архив 1998; 4: 9-15.
100. Титов В.Н. Клиническая биохимия жирных кислот, липидов и липопротеинов.-М.-Тверь: ООО Издательство «Триада» 2008; с. 272.
101. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром.- М.: Медиа Медика 2004; с. 168.