Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Сравнительная характеристика окислительного стресса у больных с инсультом и инфарктом миокарда

На правах рукописи

Петрова Надежда Павловна

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА У БОЛЬНЫХ С ИНСУЛЬТОМ И ИНФАРКТОМ

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой стелени кандидата медицинских наук

□□344464Э

Москва - 2008

003444649

Работа выполнена в Государственном общеобразовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель-

доктор медицинских наук, профессор Крагнов Андрей Евгеньевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Прокопенко Владимир Дмитриевич

(ГУЗ «Мединцентр» ГлавУпДК при МИД России)

доктор медицинских наук, профессор Корочкин Иван Михайлович

(ГОУ ВПО РГМУ Росздрава)

Ведущая организация.

Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росздрава

Защита состоится « » 2008 г в 14 00 часов на заседании

диссертационного совета Д 208 072 01 при Российском ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (117997, Москва, ул Островитянова, д 1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (117997, Москва, ул Островитянова, д 1)

Автореферат разослан « » 2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Джанашия П X

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Инсульт и инфаркт миокарда по данным ВОЗ остаются ведущими причинами смерти в индустриально-развитых странах мира [Скворцова В И и соавт, 2005, Wolf Р A et al 1988] Морфологической основой ИМ является атеротромбоз коронарной артерии [Com R et al, 2003] Механизмы развития инсульта, по сравнению с ИМ, более разнообразны, однако у 45-50% больных его причиной также служит атеротромбоз сосудов головного мозга При этом частота ишемического инсульта в 4 раза превышает распространенность геморрагических нарушений мозгового кровообращения [Скворцова В И и соавт, 2007]

В последние годы большое внимание уделяется изучению генерализованного воспаления при атеротромбозе [Ridker РМ et al, 1997] Наиболее важными проявлениями данного воспаления считаются цитокиновая активация, эндотелиальная дисфункция и окислительный стресс, одним из источников которого является активация кислородзависимого метаболизма нейтрофилов при реперфузии и реоксигенации ишемического очага [Маянский ДН и соавт, 2001, Hartiala КТ et al, 1987] Показано, что эндотелиальная дисфункция и окислительный стресс являются маркерами риска сердечнососудистых событий у больных ИБС [Heitzer Т et al, 2001] Окислительный стресс, развитие которого происходит вследствие сдвига динамического равновесия оксидантов и антиоксидантов в сторону гиперпродукции реактивных свободных радикалов, рассматривается так же, как один из механизмов отсроченного повреждения ткани мозга при инсульте [Гусев Е И и соавт, 2006, Síes Н, 1991] Несмотря на существующие различия в строении, функции и кровоснабжении головного мозга и сердечной мышцы, особенностью лечения инсульта и ИМ является наличие временного "терапевтического окна", внутри которого лечебные мероприятия по спасению зоны пенумбры и "оглушенного миокарда" наиболее эффективны [Скворцова В И и соавт , 2007] Поскольку в современной литературе недостаточно данных

0 состоянии окислительного стресса у больных с инсультом, в отличие, от пациентов с ИБС, существует необходимость его изучения, в том числе в сравнении с показателями больных с ИМ

Цель исследования: оценить значение изменений показателей кислородзависимого метаболизма фагоцитов и антиоксидантной защиты у больных с инсультом и инфарктом миокарда для поиска маркеров риска развития неблагоприятного исхода

Задачи исследования:

1 Изучить состояние кислородзависимого метаболизма фагоцитов и антиоксидантной защиты у больных с инсультом и инфарктом миокарда

2 Сравнить показатели кислородзависимого метаболизма фагоцитов и антиоксидантной защиты у больных с ишемическим и геморрагическим инсультом, не-Q- и Q-инфарктом миокарда

3 Изучить состояние кислородзависимого метаболизма фагоцитов и антиоксидантной защиты у больных с инсультом в зависимости от наличия факторов риска развития неблагоприятных исходов в течение года наблюдения

4 Определить прогностическое значение показателей кислородзависимого метаболизма фагоцитов и антиоксидантной защиты в оценке риска развития повторных сосудистых событий и летального исхода у больных с инсультом и инфарктом миокарда

Научная новизна

Установлено, что у больных с инсультом повторные сосудистые события и летальный исход в течение года наблюдения развиваются чаще и наступают раньше, чем у пациентов с инфарктом миокарда

Впервые выявлено, что при поступлении в стационар у больных с более тяжелыми сосудистыми событиями - геморрагическим инсультом и инфарктом миокарда, по сравнению с ишемическим инсультом и не-С>-инфарктом миокарда, наблюдается повышение количества лейкоцитов в периферической крови за счет нейтрофилов, сопровождающееся увеличением образования в них супероксидного анион-радикала и снижением уровня миелопероксидазы

Показано, что более выраженные показатели окислительного стресса, наблюдаемые у пациентов с геморрагическим инсультом, сопровождаются более низким уровнем холестерина в крови

Впервые установлено, что у больных с инсультом наличие в анамнезе ишемической болезни сердца и/или перенесенного инфаркта миокарда ассоциируется с ростом кислородзависимого метаболизма нейтрофилов на фоне нарушения сократительной способности миокарда левого желудочка

Выявлено, что наибольший риск развития неблагоприятных исходов в течение года наблюдения у больных с инсультом и инфаркта миокарда ассоциируется с повышением уровня белка в моче, летального исхода - с увеличением показателя НСТ-теста с нейтрофилами При инсульте большая вероятность повторных сосудистых событий и летального исхода наблюдается у пациентов с повышением уровня глюкозы капиллярной крови при поступлении в стационар У больных с инфарктом миокарда наибольшей прогностической значимостью в оценке риска развития повторных коронарных событий обладает рост показателя НСТ-теста с нейтрофилами Практическая значимость У больных с инсультом наличие в анамнезе ишемической болезни сердца и/или перенесенного инфаркта миокарда следует рассматривать как фактор неблагоприятного течения заболевания, способствующий активации окислительного стресса

Рекомендуется рассматривать протеинурию как маркер развития неблагоприятного исхода в течение года наблюдения у больных с инсультом и инфарюом миокарда, а рост образования нейтрофилами активных форм кислорода по данным НСТ-теста как предиктор наступления летального исхода Маркером развития повторных сосудистых событий и летального исхода в течение года наблюдения у больных с инсультом необходимо считать повышение уровня глюкозы капиллярной крови, у больных с инфарктом

миокарда - активацию кислородзависимого метаболизма нейтрофилов по данным НСТ-теста

Положении, выносимые на защиту

1 Повторные сосудистые события и летальный исход в течение года наблюдения у больных с инсультом развиваются чаще и наступают раньше, чем у пациентов с инфарктом миокарда Летальный исход в течение года наблюдения чаще регистрируется у больных с геморрагическим инсультом (в 2 раза по сравнению с ишемическим) Его наступление ассоциируется с наличием у больных в анамнезе ИБС, перенесенного инфаркта миокарда, сахарного диабета 2 типа

2 При поступлении в стационар у больных с более тяжелыми сосудистыми событиями - геморрагическим инсультом и (^-инфарктом миокарда, по сравнению с ишемическим инсультом и не-(}-инфарктом миокарда, наблюдается повышение количества лейкоцитов периферической крови за счет нейтрофилов, которое сопровождается увеличением образования в них супероксидного анион-радикала и снижением уровня миелопероксидазы Более выраженные показатели окислительного стресса, наблюдаемые у пациентов с геморрагическим инсультом, сопровождаются снижением уровня холестерина в крови

3 У больных с инсультом наличие в анамнезе перенесенного инфаркта миокарда ассоциируется с ростом кислородзависимого метаболизма нейтрофилов на фоне нарушения сократительной способности миокарда левого желудочка

4 Наиболее значимым маркером риска развития неблагоприятных исходов в течение года наблюдения у больных с инсультом и инфарктом миокарда является протеинурия, наступления летального исхода - увеличение образования нейтрофилами активных форм кислорода по данным НСТ-теста Увеличение риска повторных сосудистых событий и летального исхода у больных с инсультом ассоциируется с повышением уровня глюкозы капиллярной крови при поступлении в стационар При инфаркте миокарда наибольшей прогностической значимостью в оценке риска развития неблагоприятных исходов обладает рост показателя НСТ-теста с нейтрофилами

Апробация работы Основные положения работы и результаты исследований доложены на УШ Всероссийском форуме имени академика В И Иоффе с международным участием "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге" (Санкт-Петербур! 27-30 сентября 2004г) 27 сентября 2004г, городской научно-практической конференции "Современные вопросы диагностики, лечения острой сосудистой патологии" (Ярославль, 27-28 октября 2004г) 27 октября 2004г, городской научно-практической конференции врачей, интернов и клинических ординаторов "Артериальная гипертензия вопросы профилактики, факторы риска, осложнения и вопросы медикаментозной терапии" (Ярославль, 21 декабря 2006г) 21 декабря 2006г, Международном симпозиуме "Взаимодействие нервной и иммунной систем в норме и патологии" (Санкт-Петербург 31 мая - 2 июня 2007г) 31 мая 2007 г

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы "Материалы и методы исследования", пяти глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций Диссертация иллюстрирована 52 таблицами, 3 рисунками, 1 схемой и 2 клиническими примерами

Список литературы включает 333 источника, из них 101 отечественных и 232 иностранных

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику отделения интенсивной терапии и реанимации, нейрососудистого и кардиологического отделений МУЗ КБ № 8 г Ярославля и в преподавательской работе кафедры терапии педиатрического факультета ГОУ ВПО ЯГМА Росздрава

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения задач, поставленных в работе, обследовано 110 пациентов (средний возраст 61,5 ± 8,5 лет) Из них 70 (63,6%) больных с инсультом (средний возраст 60,4 ± 7,5 года) и 40 (36,4%) - с ИМ (средний возраст 62,8 ± 10,1 года) Группа инсульта включала 50 (71,4%) пациентов с ИИ (средний возраст 59,9 ± 7,6 года) и 20 (28,6%) пациентов с ГИ (средний возраст 61,7 ± 7,4 года) Среди больных с ИМ наблюдалось 25 (62,5%) пациентов с О-ИМ (средний возраст 62 ± 11,4 года) и 15 (37,5%)- с не-О-ИМ (средний возраст 63 ± 8,8 года)

С целью верификации диагноза всем пациентам с инсультом проводились магнитно-резонансная томография головного мозга и ультразвуковое триплексное сканирование магистральных сосудов головы и шеи, больным с ИМ - тест на определение тропонина Т в крови Диагноз не-С^-ИМ подтверждался приступом ишемической боли в грудной клетке, наличием патологических изменений на ЭКГ не менее 48 часов (инверсия зубца Т в двух смежных и более отведениях без возникновения новых патологических зубцов О) и повышением уровня ферментов в типичные сроки Диагноз О-ИМ ставился на основании данных клинического обследования, наличия патологических изменений на ЭКГ (новые патологические зубцы 0), динамики показателей общего и биохимического анализов крови У всех больных изучались показатели эхокардиографии в ходе лечения в стационаре

При поступлении пациента в стационар регистрировались следующие анамнестические данные курение, ИБС, артериальная гипертензия, перенесенные ИМ и инсульт, сахарный диабет 2 типа

Наблюдение за больными проводилось в течение года с момента поступления в стационар Все больные с инсультом и ИМ получали стандартную терапию Неблагоприятные исходы у обследованных пациентов регистрировались через 20 дней (перед выпиской из стационара), 3 месяца, 6 месяцев и год с момента включения в исследование Конечными точками исследования считались развитие повторного инсульта, рецидива или нового ИМ - (ре)инфаркта миокарда, наступление летального исхода

В качестве контрольной группы было обследовано 20 человек без клинически и инструментально подтвержденной ИБС и сахарного диабета (средний возраст 58,3 ± 4,3 года), из них 12 мужчин и 8 женщин

Исходя из целей настоящего исследования и поставленных задач, использовались специальные цитохимические методы, позволяющие адекватно качественно и количественно оценить состояние кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и моноцитов, системы антиоксидантной защиты НФ и МН выделяли из гепаринизированной крови в двойном градиенте плотности фиколла-верографина 1,077 и 1,092 г/мл [Зурочка А В и соавт, 1989] Тест восстановления нитросинего тетразолия, идентифицирующего образование фагоцитами супероксидного радикала [Саложин К В и соавт, 1992], проводили количественным спектрофотометрическим методом по Т A Gentle и R А Thompson (1990) с использованием 0,2% раствора нитросинего тетразолия и растворением восстановленного диформазана в смеси 2М калия гидроксида и диметилсульфоксида 3 5 по объему [Gentle ТА et al, 1990] В качестве индуктора кислородзависимого метаболизма нейтрофилов для изучения активности Fc-рецептора фагоцитов (FcR) использовали взвесь 1x109 убитых клеток Staphylococcus aureus штамма р-209 [Кульберг А Я, 1987], СЗ-рецепторов фагоцитов (C3R) - фитогемагглютинин из бобов фасоли (Phaseohu vulgaris) (Научно-производственное предприятие "ПанЭко") [Коен С и соавт, 1983, Арутюнян А В и соавт, 2000] Об исходной активности нейтрофилов и моноцитов судили по спонтанному НСТ-тесту, о функциональном резерве клеток по стимулированному НСТ-тесту [Кульберг А Я, 1987, Арутюнян А В и соавт, 2000, Ремкова А, 2002] Содержание миелопероксидазы в лизате нейтрофилов и моноцитов, оценивали количественным

спектрофотометрическим методом с использованием 0,04% раствора орто-фенилендиамина на фосфатном буфере с рН 5,0 и добавлением 0,33% раствора перекиси водорода в соотношении 20 1 по объему [Саидов МЗ и соавт , 1991] Определение активности катапазы в сыворотке крови основывалось на способности перекиси водорода образовывать с солями молибдена стойкий окрашенный комплекс [Панкин ВЗ и соавг, 1989] Уровень циркулирующих иммунных комплексов определяли по методу A Digean и В Mayer (1977) в модификации В Гашковой и соавт (1978), преципитацией в растворе полиэтиленгликоля при рН 8,4

Статистический анализ выполнялся с помощью пакета Statistica 6,0 (StatSoft, Inc) Для сравнения показателей между группами применяли непарный t-тест и U-тест Манна-Уитни Для сравнения дискретных переменных применяли метод х2 Пирсона с коррекцией по Йетсу Для определения взаимосвязи явлений применялись корреляционные анализы Пирсона и Спирмена С целью определения прогностически значимых показателей применялся регрессионный анализ Для изучения выживаемости пациентов в течение периода наблюдения применялся метод Капдана-Мейера В тексте и таблицах показатели представлены в виде их средних значений и стандартного отклонения (М ± SD) Различия между группами считались статистически значимыми при р < 0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническая характеристика больных, включенных в исследование, представлена в таблице 1 Количество мужчин и женщин, включенных в исследование, было примерно равным - 56,4% и 43,6% соответственно Все пациенты были госпитализированы в стационар первично По данным УЗТС магистральных сосудов головы и шеи у больных с ИИ чаще, чем у больных с ГИ, наблюдалось наличие атеросклеротических бляшек в сосудах (56% > 35%) При этом у пациентов с ИИ достоверно чаще выявлялись значимые стенозы магистральных артерий головы и шеи, по сравнению с больными с ГИ (р -0,02)

Таблица 1 Клиническая характеристика больных, включенных в исследование

Показатель Всего (п= 110)

Возраст, годы (М ± SD) Количество мужчин Первичная госпитализация 61,5 ±8,5 62 (56,4) 110(100)

Инсульт. - ишемический - геморрагический 70 (63,6) 50(71,4) 20 (28,6)

МРТ головного мозга 70(100)

УЗТС сосудов головы и шеи 70(100)

Инфаркт миокарда - с наличием зубца О - без зубца О 40 (36,4) 25 (62,5) 15 (37,5)

Тест на тропонин Т (>0,1 нг/мл) 40 (100)

ЭхоКГ 110(100)

Примечание В этой и последующих таблицах в скобках указаны проценты

Выявлено, что больные с инсультом, включенные в исследование, чаще страдали АГ (97,1%), чем больные с ИМ (табл 2)

Таблица 2 Сравнительная характеристика данных анамнеза у больных с инсультом

Инсульт Инфаркт миокарда

Показатель (п = 70) (п = 40) Р

Возраст, годы (M±SD) 60,4 ± 7,5 62,8 ± 10,1 нд

Количество мужчин 39 (55,7) 23 (57,5) нд

В анамнезе

- артериальная гипертензия 68 (97,1) 32 (80) 0,002

-ИБС Ю (14,2) 14 (35) 0,01

- инфаркт миокарда 7(10) 14 (35) 0,001

- сахарный диабет 2 типа 8(11,4) 16(40) 0,005

- ишемтескии инсульт 2 (2,8) 0(0) нд

- курение 35 (50) 8(20) 0,001

При этом наибольший процент пациентов, имеющих в анамнезе АГ, наблюдался в группе ИИ (98%) Существует мнение, что связь инсульта и ИМ с артериальной гипертензией заключается в единстве патогенетических механизмов, среди которых важное значение имеют активация симпатико-адреналовой системы и процесса перекисного окисления липидов на фоне

истощения потенциала антиоксидантной защиты [Садовски С , 1999, Верещагин НВ и соавт, 2004]

Центральное место в патогенезе атеротромбоза отводится эндотелиальной дисфункции, являющейся начальным этапом атерогенеза и приводящей к целому ряду специфических клеточных и молекулярных изменений, которые можно описать как воспаление [Иванова О В и соавт, 1997, Ross R, 1999] Считается доказанным, что курение является фактором риска, способствующим прогрессированию эндотелиальной дисфункции и приводящим к ускоренному формированию атеросклеротической бляшки и стеноза сосудов [Inoue Т et al, 1996, Russo S et al, 2003] Среди обследованных больных с инсультом курили 50%, что было достоверно больше, чем у больных с ИМ (р = 0,001)

У больных с ИМ в анамнезе достоверно чаще встречались ИБС (35% > 14,2%, р = 0,01) и перенесенный инфаркт миокарда (35% > 10%, р = 0,001) Пациенты этой группы достоверно чаще страдали СД 2 типа (40% > 11,4%, р = 0,005) В настоящее время известно, что СД является фактором риска развития инсульта и ИМ, это обусловлено глюкозоопосредованным ускорением атеросклеротического поражения крупных артерий и стимулированием развития атеросклеротической бляшки вследствие гиперинсулинемии [Скворцова В И и соавт, 2006] Гипергликемия, гиперинсулинемия и инсулинорезистентность - патогенетические компоненты СД 2 типа - являются независимыми факторами риска ИБС [Балоболкин МИ и соавт, 2000] Известно, что гипергликемия ускоряет прогрессирование дисфункции эндотелия [Гусев Е И и соавт, 2006] Влияние любого фактора риска атеротромбоза на величину смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД примерно в три раза сильнее, чем у пациентов без него Считается, что приблизительно 50% повышенного риска развития сердечнососудистых поражений объясняется более частой встречаемостью и более выраженным воздействием факторов риска атеротромбоза у больных с сахарным диабетом При одном и том же количестве имеющихся факторов риска смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у больных с СД значительно выше, чем у пациентов без него [Балоболкин М И и соавт , 1999]

Всего в течение года наблюдения было зарегистрировано 36 (32,7%) случаев неблагоприятных исходов (табл 3)

Таблица 3. Характеристика неблагоприятных исходов у обследованных больных

Неблагоприятные исходы Всего (п = 110)

Всего случаев 36 (32,7)

Один случай 34 (30,9)

Более одного случая 2(1,8)

Повторный инсульт 6 (5,4)

(Ре)инфаркт миокарда 10(9,1)

Летальный исход 20(18,2)

Средний возраст больных с неблагоприятным исходом составил 62,3 ± 8,6 года Известно, что с возрастом эндотелиальная дисфункция нарастает [Гусев ЕИ и соавт, 2006] В настоящем исследовании выявлено, что пациенты с неблагоприятным исходом в группе не-()-ИМ были достоверно старше (68,2 ±

12 года), чем другие обследованные пациенты Неблагоприятный исход несколько чаще наблюдался у мужчин, чем у женщин (55,9% > 44,1%)

Чаще других конечных точек регистрировался летальный исход - у 20 (18,2%) пациентов, средний возраст которых составлял 60,2 ± 7,9 лет У больных с инсультом неблагоприятных исходов было больше, чем у больных с ИМ (табл 4) У них достоверно чаще наступал летальный исход (25,7% > 5%, р = 0,006)

Таблица 4 Сравнительная характеристика неблагоприятных исходов у больных с инсультом п инфарктом миокарда

Инсульт Инфаркт миокарда

Неблагоприятные исходы (п = 70) (п=40) Р

Всего случаев 27 (38,5) 9 (22,5) нд

Один случай 25 (35,7) 9 (22,5) нд

Более одного случая 2 (2,9) 0(0) нд

Повторный инсульт 5 (7,1) 1 (2,5) нд

(Ре)инфаркт миокарда 4 (5,7) 6(15) нд

Летальный исход 18(25,7) 2(5) 0,006

У больных с ГИ неблагоприятные исходы встречались значительно чаще (50%), чем у других пациентов (табл 5) В данной группе пациентов, по сравнению с другими больными, было достоверно больше летальных исходов и в 2 раза больше, чем у больных с ИИ У пациентов с ИМ неблагоприятных исходов было больше у больных с С}-ИМ, однако летальный исход был зарегистрирован только у пациентов с не-О-ИМ

Таблица 5. Сравнительная характеристика больных с неблагоприятными исходами в группах с разными типами инсульта и инфаркта миокарда

I ИИ II ГИ III Не-(}-ИМ IV <3-ИМ

Неблагоприятные исходы (п = 50) (п = 20) (п=15) (п = 25)

Всего случаев 17(34) 10(50) 4 (26,7) 5(20)

Один случай 15(30) 10 (50) 4 (26,7) 5(20)

Более одного случая 2(4) 0(0) 0(0) 0(0)

Повторный инсульт 3(6) 2(10) 0(0) 1 (4)

(Ре)инфаркт миокарда 4(8) 0(0) 2(13,3) 4(16)

Летальный исход 10(20) 8(40) 2(13,3) 0(0)

Примечание р (летальный исход) = 0,01, р 11-1V (всего неблагоприятных исходов) = 0,03,/; 11-1У (один случай) = 0 03,р Л-1У (летальный исход) = 0,0005

У пациентов в группе инсульта наступление неблагоприятного исхода регистрировалось значительно раньше по срокам, чем у пациентов в группе ИМ (табл 6) За 6 месяцев наблюдения у больных с инсультом было достоверно больше неблагоприятных исходов (25,7% > 7,5%, р = 0,01), в том числе и летальных исходов (17,4% > 2,5%, р = 0,02) Через год наблюдения у больных с инсультом количество неблагоприятных исходов оставалось больше (38,5% > 22,5%), но достоверность сохранилась только в отношении летальных исходов (25,7% > 5%, р - 0,006)

Неблагоприятный исход развивался достоверно чаще у обследованных больных при наличии в анамнезе ИБС (38,2% > 14,4%, р ~ 0,005), летальный исход в течение года - при наличии в анамнезе ИБС или перенесенного ИМ (35% > 14,4%, р = 0,03) Среди больных с летальным исходом за год

наблюдения было недостоверно больше пациентов,страдающих СД 2 типа (30% > 19,7%)

Таблица 6 Сравнительная характеристика неблагоприятных исходов в разные сроки наблюдения у больных в группах инсульта и инфаркта миокарда

Инсульт Инфаркт миокарда

Неблаг оприятные исходы (п = 70) (п = 40) Р

6 месяцев

Повторный инсульт 4 (5,7) 0(0) нд

(Ре)инфарк! миокарда 2(2,8) 2(5) нд

Смерть 12(17,4) 1 (2,5) 0,02

Итого 18(25,7) 3 (7,5) 0,01

1 год

Повторный инсульт 5(7,1) I (2,5) нд

(Ре)инфаркт миокарда 4 (5,7) 6(15) нд

Смерть 18(25,7) 2(5) 0,006

Итого 27 (38,5) 9 (22,5) нд

Существенных и достоверных различий по данным анамнеза у больных с неблагоприятным исходом в течение года наблюдения в группах инсульта и ИМ не выявлено (табл 7)

Таблица 7 Сравнительная характеристика данных анамнеза у больных с инсультом и инфарктом миокарда в зависимости от исхода в течение года наблюдения

Инсульт Инфаркт миокарда

Показатель

1 Благо- И Неблаго- III Благо- IV Неблаго-

приятный приятный приятный приятный

исход исход исход исход

(п =45) (п = 25) (ч = 31) (п = 9)

Возраст, годы (\liSD) 60 6 ±4,2 61 ±7,6 60 ± 7,6 60 ±9,7

Количество мужчин 24 (53,3) 15(60) 19(61,2) 4 (44,4)

- артериальная

гипертеизия 44 (97,7) 24 (96) 25 (80,6) 7 (77,8)

-ИБС 1 (2,2) 9(36) 10(32,2) 4 (44,4)

- инфаркт миокарда 1 (2,2) 6(24) 10(32,2) 4 (44,4)

- сахарный диабет 2 типа 1 (2,2) 7(28) 13 (41,9) 3 (33,3)

- ишемическии инсульт 2 (4,4) 0(0) 0(0) 0(0)

- курение 26 (57,7) 9(36) 7 (22,5) 1(11,1)

Примечание р 1-И (ИБС) = 0 0001, р 1-11 (инфаркт миокарда) = 0,003, р 1-Н (сахарный диабет2 типа) 0,001,/? МП (артериальная гипертеизия) - 0 01,/? !-Ш (ИБС) = 0,0003.р 1-III (инфаркт миокарда) - 0,0003 р 1-111 (сахарный диабет 2 типа) = 0,0001, р МП (курение) = 0,002, р 1-1У (артериальная гипертеншя) = 0,01,/) 1-1У (ИБС) = 0,0001 р 1-1У (инфаркт миокарда) = 0,0001, р 1-1V (сахарный диабет 2 типа) =■ 0,001 ,р 1-1У (курение) = 0,01

При этом в группе инсульта у больных с неблагоприятным исходом, по сравнению пациентами с благоприятным исходом, достоверно чаше в анамнезе встречались ИБС (р - 0,0001), перенесенный ИМ (р = 0,003) и СД 2 типа (р = 0,001) Связь с наличием в анамнезе ИБС, перенесенного ИМ, СД 2 типа сохранилась у больных с инсультом, которые умерли в течение года наблюдения (табл 8)

Таблица 8 Сравнительная характеристика данных анамнеза у больных с инсультом в зависимости от летального исхода в течение года наблюдения

ЖИВЫ УМЕРЛИ

Показатель (п = 52) (п=18) Р

Возраст, годы (М±80) 60,б ± 7,4 59,6 ± 7,8 нд

Количество мужчин 27 (51,9) 12 (66,6) нд

- артериальная гипертензия 50(96,1) 18(100) нд

-ИБС 2(3,8) 8 (44,4) 0,0001

- инфаркт миокарда 1 (1,9) 6 (33,3) 0,0001

- сахарный диабет 2 типа 2 (3,8) 6 (33,3) 0,0007

- ишемическии инсульт 2 (3,8) 0(0) нд

- курение 28 (53,8) 7 (38,8) нд

Полагается, что развитие эндотелиальной дисфункции при атеротромбозе связано с активацией окислительного стресса [Кратнов А Е. и соавт, 2005] В ряде исследований было показано, что эндотелиальная дисфункция и окислительный стресс являются маркерами риска сердечно-сосудистых событий у больных ИБС [Кратнов А Е и соавт, 2007, Heizer Т et al, 2001] В настоящее время установлено, что существенную роль в патогенезе атеросклероза, который рассматривается как хронический воспалительный процесс, играет свободнорадикальное окисление [Droge W, 2002] Лейкоциты и, прежде всего нейтрофилы, являются главным источником свободных радикалов кислорода в зоне ишемии [Маянский Д Н , 1991] Активность фагоцитов увеличивается при реперфузии и реоксигенации ишемического очага [Маянский ДН и соавт, 2001]

В данном исследовании у больных с более тяжелыми состояниями - ГИ и Q-ИМ, по сравнению с ИИ и He-Q-ИМ, при поступлении в стационар наблюдалось более высокое количество лейкоцитов в периферической крови (табл 9)

Таблица 9 Характеристика данных клинических анализов крови и мочи, ряда биохимических показателей крови у больных с разными типами инсульта и инфаркта миокарда

Контроль I II III IV

Показатель ИИ ГИ He-Q-ИМ Q-ИМ

(л = 20) (п = 50) (п = 20) (п=15) (п = 25)

Лейкоциты, х10"/л 6,6 ± 0,4 9,1 ±3,1* 9,7 ±3,8* 8,2 ±3,2 10,2 ±2,8*

Лимфоциты, % 24 ±3 5 21,3 ±8,8 17,9 ±8,4* 23,1 ± 11,1 23,1 ±9,4

Нейтрофилы, % 62,8 ±3,5 68 ±11,2 73,2 ±9,1* 69,2 ± 12,4 68,1 ±11,6

Моноциты, % 10,1 ±3 6,8 ± 2,7* 6,8 ±3,6* 6,2 ±2,5* 7,1 ±2,9*

Эозинофилы, % 2,9 ± 0 9 3,2 ±2,7 1,8 ±1,3* 1,3 ±1,6* 1,3 ±1,9*

СОЭ, мм/ч 6,1 ±3 15,9 ±10,8* 15 ±10,6* 16,1 ±12,8* 12 ± 10,2

Холестерин, моль/л 6 ± 1,3 5,2 ±1* 4,6 ±1,1* 8,1 ±2,6* 5,9 ±1,2

Глюкоза, ммоль/л 4,4 ± 0,5 5,3 ±1,6 5,2 ±2 5,3 ± 1,7 5,9 ±2,1*

Белок в моче, г/л 0,01 ±0,01 0,02 ±0,06 0,05 ± 0,07 0,02 ± 0,04 0,03 ± 0,07

Примечание *-р < 0,05 по сравнению с контролем в этой и последующих таблицах,/? 1-11 (холестерин) = 0,04, р МП (эозинофилы) = 0 04, р 1-Ш (холестерин) = 0,01, р I-1У(эозинофилы) = 0,04, р МУ(холестерин) = 0,01, р П-Ш (холестерин) = 0 00001, р 11-1V (холестерин) = 0,0009,/? НМУ (лейкоциты) = 0,04,р III-IV (холестерин) = 0 001

У пациентов с ГИ выявленное увеличение количества лейкоцитов сопровождалось достоверным по отношению к контролю увеличением относительного числа нейтрофилов и снижением лимфоцитов Известно, что если нейтрофилия сопровождается лимфопенией, то это является неблагоприятным симптомом, свидетельствующим о чрезмерной активации иммунной системы [Люсов В А и соавт, 1986] Наибольший рост содержания нейтрофилов в периферической крови при поступлении в стационар был зарегистрирован у пациентов с ГИ (73,2 ± 9,1%), а также у больных с инсультом и сопутствующим СД 2 типа (72,2 ± 9,3%) У больных с инсультом, по сравнению с пациентами с ИМ, был выявлен более низкий уровень ХС в крови (5 ± 1 ммоль/л), показатели которого были наименьшими в группе ГИ (4,6 ± 1,1 ммоль/л) Наибольшее увеличение количества лейкоцитов в периферической крови на фоне снижения ХС было обнаружено у больных с инсультом, у которых в анамнезе был перенесенный ИМ

На сегодняшний день доказано, что низкий уровень ХС является независимым предиктором осложненного течения и высокого уровня смертности от различных острых и хронических заболеваний [Константинов В О , 2000, Затейщиков Д А , 2004, Гусев Е И и соавт , 2006] Предполагается, что циркулирующие липопротеиды, богатые ХС и триглицеридами, способны связывать бактериальные эндотоксины, тем самым уменьшая активацию иммунной системы [Арутюнян А В и соавт, 2000] При этом известно, что корреляция между частотой развития инсультов и уровнем ХС отсутствует [Затейщиков Д А, 2004] В ряде работ было обнаружено, что низкий уровень ХС может быть фактором риска ГИ, однако в отношении ИИ небольшая корреляция с уровнем ХС все же наблюдается [№ро1г Р И е1 а!, 2000]

У обследованных больных независимо от исхода наблюдалось достоверное повышение количества лейкоцитов и относительного содержания нейтрофилов в крови, по сравнению с группой контроля (табл 10) При этом у больных с летальным исходом данные показатели были не только выше, чем у других больных, но и сопровождались снижением относительного количества лимфоцитов Наибольший рост содержания нейтрофилов в периферической крови при поступлении в стационар был зарегистрирован у пациентов с неблагоприятным исходом в группе ГИ (75,2 ± 8 %) и у больных с инсультом, у которых летальный исход наступил в течение года наблюдения (71,4 ± 10 %)

У больных с летальным исходом, возникшим за 6 месяцев наблюдения, а также у пациентов с неблагоприятным исходом за год, при поступлении в стационар отмечалось достоверное повышение уровня белка в моче, по сравнению с больными с благоприятным исходом (табл 10) Считается доказанным, что маркером распространенного атеротромбоза является увеличение уровня белка в моче, что ассоциируется с риском развития повторного инсульта и смерти [Сошш В.М е1 а1, 1997]

В исследовании выявлено, что у больных с инсультом, которые умерли в течение года наблюдения, уровень ХС при поступлении в стационар был достоверно ниже, по сравнению с выжившими больными (4,6 ± 0,9 ммоль/л) При этом уровень ХС соответствовал нормальным значениям Также у умерших в течение года пациентов с инсультом уровень глюкозы в крови был достоверно

выше (6,1 ± 2,2 ммоль/л), чем у выживших (р = 0,03) В ряде работ показано, что при уровне глюкозы выше 6,6 ммоль/л повышается риск развития инсульта и летального исхода у больных с инсультом [Скворцова В И и соавт, 2006]

Таблица 10 Сравнительная характеристика данных клинических анализов крови и мочи, ряда биохимических показателей крови у обследованных больных в зависимости от исхода

Контроль 1 Благоприятный II Неблагоприят- III Летальный

Показатель исход ный исход исход

(п = 20) (п = 91) (п = 19) (п=13)

6 месяцев

Лейкоциты,*107л 6,6 ± 0,4 9,4 ±3,3* 9,1 ±2,9* 9,6 ±3,1*

Лимфоциты,% 24 ± 3,5 21,6 ±9,5 20,2 ±8,2 19,7 ±6,7*

Нейтрофилы, % 62,8 ±3,5 68,8 ±11,6 70,7 ± 8,9* 72,6 ±80*

Моноциты, % 10,1 ±3 6,8 ±2,8* 6,6 ±3,3* 6,3 ±3*

Эозинофилы, % 2,9 ± 0,9 2,2 ±2,4 2,1 ±2,1 1,8 ±1,5

СОЭ, ми/ч 6,1 ±3 14,8 ±10,6* 15 ±12,4* 17 ±13,9*

Холестерин ммоль/л 6± 1,3 5,7 ± 1,8 5,2 ± 1,3 5,2 ± 1,3

Глюкоза, ммоль/л 4,4 ±0,5 5,2 ±1,5 6,2 ± 2,8 5,7 ±2,1

Белок в моче, г/л 0,01 ±0,0! 0,02 ± 0,05 0,05 ±0,1 0,06 ±0,12

1 год

Контроль I Благоприятный II Неблагоприят- III Летальный

исход ный исход исход

(п = 20) (п = 76) (п = 34) (п = 20)

Лейкоциты,х107л 6,6 ± 0,4 9,6 ±3,4* 8,9 ±2,8* 9,6 ±4,1*

Лимфоциты, % 24 ± 3,5 21,5 ±9,5 20,9 ± 8,8 19,3 ± 7,4

Нейтрофилы, % 62,8 ±3,5 68,9 ± 11,4 69,7 ± 10,6 71,9 ±10*

Моноциты, % 10,1 ±3 6,8 ±2,8* 6,7 ±3* 6,3 ±3,1*

Эозинофилы, % 2,9 ± 0,9 2,1 ±2,2 2,4 ± 2,6 2,2 ± 1,8

СОЭ, мм/ч 6,1 ±3 14,9 ±10,1* 14,8 ±12,7* 18,5 ±13,7*

Холестерин ммоль/л 6 ± ¡,3 5,9 ±1,9 5,1 ± 1 * 4,9 ±1,2*

Глюкоза, ммоль/л 4,4 ± 0,5 5,3 ± 1,6 5,6 ±2,2 6 ±2,2

Белок в моче, г/л 0,01 ±0,01 0,03 ± 0,06 0,05 ±0,09 0,05 ±0,1

Примечание 6 мес - р 1-Л (глюкоза) = 0,04, р МЛ (белок в моче) = 0,04, 1 год - р 1-11 (холестерин) = 0,03,р 1-П (белок в моче) = 0,03, р 1-Ш (холестерин) = 0,03

Неблагоприятных исходов в исследовании было достоверно больше у больных с инсультом и сопутствующим СД 2 типа, по сравнению с другими пациентами При этом у них наблюдалось больше повторных инсультов (12,5%) и достоверно больше летальных исходов (75%) В группе инсульта наступление неблагоприятного исхода чаще регистрировалось при ГИ (в 2 раза по сравнению с ИИ) и ассоциировалось с наличием в анамнезе у этих больных СД 2 типа Известно, что большинство больных ИБС в сочетании с сахарным диабетом не всегда получают оптимальное лечение, поэтому не исключено, что подобная ситуация является одной из причин неблагоприятного прогноза и у пациентов с инсультом [Козлов С Г и соавт, 2003, Harris М 1, 2000, Narayan К М V et а], 2000, Rolka D В et al, 2001] Возможно, это обусловлено тем, что диагноз СД ставят и, следовательно, начинают лечение не с момента нарушения углеводного обмена, а только при появлении клинической симптоматики

заболевания и сосудистых изменений в тканях и органах, сопутствующих диабету [Балоболкин МИ и соавт, 2000] Пусковой причиной, вызывающей сосудистые осложнения СД, является гипергликемия [Шестаков М В и соавт, 2003] Повреждающее воздействие гипергликемии на микроциркуляторное русло и, в том числе, на сосуды клубочков почек, связывают с активацией некоторых биохимических процессов, протекающих в условиях гипергликемии [Дедов И И и соавт, 2000] Гипергликемия не только провоцирует избыточное образование свободных радикалов кислорода, но и снижает активность защитных механизмов вследствие процесса неферментативного гликозилирования антиоксидантных ферментов [Дедов ИИ и соавт, 2000] Оптимальная компенсация углеводного обмена позволяет предотвратить или отсрочить развитие сосудистых осложнений [Шестаков М В и соавт , 2003]

Выявлено, что при сравнении состояния кислородзависимого метаболизма фагоцитов и антиоксидантной защиты при поступлении в стационар у больных с инсультом показатели активности мембранной НАДФ Н-оксидазы нейтрофилов были выше, чем при ИМ (табл ] 1)

Таблица 11 Сравнительная характеристика состояния кислородзависимого метаболизма фагоцитов и антиоксидантной защиты > больных с инсультом

и инфарктом миокарда

Контроль I Инсульт II Инфаркт миокарда

Показатель (11 = 20) (п = 70) (п = 40) р(1-Л)

Спонтанный

НСТ-тест нейтрофилов 105 7 ± 16,8 123,5 ±59,3 118,2 ±29 8 0,1

нмоль восст HCT

Стичулированный

НСТ-тест (FcR) 117,3 ± 19,5 125,6±54 11!,8 ±23 3 0,1

нейтрофилов,

нмочь восст HCT

Стимулированный

НСТ-тест (C3R) 109,2 ± 10,7 114 ±40,5* 116,9 ±33 2 0,7

нейтрофилов

нмоль восст HCT

Спонтанный

НСГ-тест моноцитов 105 ±21 109,8 ± 36 2 106,1 ±27 9 0,6

нмоль восст HCT

Стимулированный

НСТ-тест (FcR) 108 ± 10,3 110 9 ± 39 106,3 ±31,5 0,5

моноцитов,

нмоль восст HCT

Стимулированный

НСТ-тест (C3R) 107 ±14,9 107,3± 31,3 114,1± 36,6 0,4

моноцитов,

нмочь восст HCT

Миелопероксидаза

нейтрофилов, SED 21 ±11,3 12,5 ±7,7* 16,5 ±8,9 0,03

Миелопероксидаза

моноцитов, SED 11,2 ±5,4 9 ±5,4 12,1 ±6,9 0,02

Каталаза плазмы, мкат/л 494,1 ±229,7 703,6 ± 303* 451,6 ±239,6 0,001

Циркулирующие

иммунные 46,9 ±29,8 37 ± 36,6 85,1 ± 62,7* 0,00006

комплексы, у е 1 1

Рост образования в клетках супероксидного анион-радикала сопровождался снижением содержания в них МПО, которая является

специфическим и доступным для клинического исследования маркером нейтрофилов [Hazen S L et al, 1997] Нейтрофилы генерируют активные формы кислорода и без МПО Высвобождение содержимого азурофильных гранул и "респираторный взрыв" контролируются разными механизмами, но выход МПО из клеток ведет к перераспределению АФК, что усиливает цито токсическую активность нейтрофилов [Маянский А Н и соавт , 1983, Clark R A et al, 1981] Поэтому продукты "респираторного взрыва" и МПО системы нейтрофилов рассматриваются в качестве единого кислородзависимого механизма биоцидного действия этих клеток [Бахов Н И и соавт, 1991] Дефицит функции МПО нейтрофилов в тканях ведет к увеличению времени действия в них АФК, что имеет значение для процессов деструкции ткани миокарда, нарушения тканевого обмена и появления продуктов перекисного окисления [Бахов Н И и соавт, 1991]. Встраивание секреторных гранул в плазматическую мембрану с последующей секрецией МПО может запускаться хемоаттрактантами или через Fc-рецепторы, причем активность фермента МПО повышается до ее секреции из гранул [Zalewska ММ et а!, 1989, Tapper Н et al, 1997]

Таблица 12 Сравнительная характеристика состояния кислородзависимого метаболизма фагоцитов и антиоксидантной защиты у обследованных больных

в зависимости от исхода в течение года наблюдения

Контрочь I Благоприятный II Неблагоприят- III Леталь-

Показатель исход ный исход ный исход

(п = 20) (л = 76) (п = 34) (п = 20)

Спонтанный

НСТ-теот ]05 7 ± 16,8 116,5 ±49,2 123,8 ±59 3 137,1 ±61,7

нейтрофилов

нмоль восст HCT

Стимулированный

НСТ-тест (FcR) 117 3 ± 19,5 117 2 ±44 2 130 1 ±51 9 144,5 ±57,7

нейтрофилов,

нмоль восст HCT

Стимулированный

HCT-тест (C3R) 109 2 ±10,7 111 4 ±36,5 123,6 ±42,9 130,4 ±37,4

нейтрофилов,

нмоль восст HCT

Спонтанный

НСТ-тест 105 ±21 107,7± 31,9 110,9 ±38,1 114,7 ±33 6

моноцитов,

нмоль восст HCT

Стимулированный

НСТ-тест (FcR) 108 ± 10,3 108 4 ±37,9 111,7 ±34,3 111,1 ±29,2

моноцитов,

нмоль восст HCT

Стимулированный

НСТ-тест (C3R) 107 ± 14,9 109,1 ±29,3 109 2 ±40,8 101,8 ±32,7

моноцитов,

нмоль восст HCT

Миелопероксидаза

нейтрофилов, SED 21 ±11,3 14,2 ±8,6* 12,8 ±7,7* 10,8 ±8,7*

Миелопероксидаза

моноцитов, SED 11,2 ±5,4 9,8 ±5,7 10,5 ±6 8 9,2 ±7

Каталаза

плазмы, мкат/л 494 1 ±229,7 638 7 ± 327 617,3 ±263 1 697 9 ±279 3

Циркулирующие

иммунные 46 9 ±29 8 51 1 ±51,3 46 8 ±46 47,7 ± 49 5

комплексы у е 1

Примечание р 1-111 (стимулированный НСТ-тест (FcR) нейтрофилов) = 0,02

Наибольшая активность НАДФ Н-оксидазы нейтрофилов по данным спонтанного и стимулированного через Бс-рецепторы НСТ-теста, и наименьшее содержание в фагоцитах МПО, выявлялось у пациентов с ГИ Изменение данных показателей было связано также с наличием у больных с инсультом в анамнезе перенесенного ИМ Более низкие показатели антиоксидантной защиты выявлены у больных с <3-ИМ

Развитие неблагоприятного исхода в течение года наблюдения у больных с инсультом и ИМ ассоциировалось с повышением активности мембранной НАДФ Н-оксидазы нейтрофилов по данным спонтанного и стимулированного НСТ-теста и снижением содержания в клетках МПО (табл 12) Изменения данных показателей были наиболее выражены у пациентов с летальным исходом Развитие повторных сосудистых событий при инсульте ассоциировалось преимущественно с увеличением показателя стимулированного НСТ-теста через РсИ., при ИМ - СЗЯ Не выявлено связи развития неблагоприятных исходов с изменениями в антиоксидантной защите крови

У больных с летальным исходом в группе инсульта, по сравнению с выжившими больными при поступлении в стационар наблюдался достоверный рост показателей НСТ-теста с нейтрофилами как через Рс-, так и через СЗ-рецепторы (табл 13) Праймирование нейтрофилов у данных пациентов сопровождалось достоверным по отношению к контролю снижением уровня МПО в клетках

Таблица 13 Сравнительная характеристика состояния кислородзависимого метаболизма фагоцитов и антиоксидантной защиты у больных с инсультом _в зависимости от летального исхода_

Контроль I Живы II Умерли

Показатель (п = 20) (п = 52) Сп= 18) р0-П)

Спонтанный

НСТ-тест нейтрофилов IOS 7± I 6,8 115,9 ± 56,9 144 6 ± 61 9 0 1

нмоль восст HCT

Стимулированный

НСТ-тест (FiR) нейтрофилов, 117 3 ± 19,5 116,2 ±50,2 152,1 ± 56,3* 0,02

нмоль восст HCT

Стимулированный

НСТ-тест (C3R) нейтрофилов, 109,2 ± 10,7 108,8 ± 41 135,8 ±33,5* 0,03

нмоль восст HCT

Спонтанный

НСТ-тест моноцитов, 105 ± 21 107,7 ±37,5 113,3 ±32,4 0,3

нмоль восст HCT

Стимулированный

НСТ-тест (FcR) моноцитов, 108 ±10 3 110,1 ±41,8 11 8 2 ± 30 1 0,7

нмоль восст HCT

Стимулнрованный

CT-тест (C3R) моноцитов 10/ ± 14,9 107 ь± 31,8 113,3 ± 31,8 0,8

нмоль восст HCT

Миелопероксндаза

нейтрофилов, SED 21 ±11,3 13,1 ±7,9* 9,8 ±6,9* 0 1

Миелопероксндаза

моноцитов, SED 11,2 ±5,4 9,3 ±5,3 8,1 ± 5,8 0,4

Катал аза

плазмы, мкат/л 494,1±229,7 698 ±321 3 723,1 ±264,7 08

Циркулирующие

иммунные комплексы, у е 46 9 ± 29,8 34,3 ±31,3 43,8 ±49,3 03

Развитие неблагоприятного исхода у больных с инсультом и ИМ было связано с наличием более низкой ФВ левого желудочка при поступлении в стационар При этом у больных с ИМ, по сравнению с пациентами с инсультом, выявлено достоверное снижение ФВ левого желудочка при поступлении в стационар независимо от наступления исхода в течение года Ее наибольшее снижение (46,9 ± 9,5%) наблюдалось у больных с не-Q-HM У больных с инсультом и наличием в анамнезе перенесенного инфаркта миокарда, по сравнению с другими пациентами в группе инсульта, наблюдалась более низкая ФВ левого желудочка при поступлении в стационар на фоне увеличения КДО, что косвенно свидетельствует о наличии у данных пациентов диастолической дисфункции

Снижение сократительной функции левого желудочка приводит к неадекватному кровоснабжению мозга [Терещенко С H, 2002] Уже на ранних стадиях сердечной недостаточности вследствие нарушения и замедления кровотока происходит изменение функционального состояния эндотелия сосудов При этом создаются условия для оседания и адгезии тромбоцитов к стенке сосудов, приводящие в конечном результате к агрегации тромбоцитов и образованию тромба [Furie В et al, 1992] С другой стороны, процесс тромбообразования провоцируется провоспапительными медиаторами, то есть у больных с СН имеется повышенная готовность к тромбообразованию Это еще один фактор, повышающий риск развития мозгового инсульта [Smith F В et al, 1995] Развитие неблагоприятного исхода у больных с ИИ было связано с достоверно более высокими показателями КДР и КДО левого желудочка при поступлении в стационар, что может предполагать наличие диастолической дисфункции у данных пациентов

Связь возможных факторов риска с развитием неблагоприятных исходов оценивалась в модели логистической регрессии При однофакторном регрессионном анализе установлено, что наибольший риск для прогноза неблагоприятных исходов у больных с инсультом и ИМ был связан с ростом уровня белка в моче (отношение шансов 0,08, 95% доверительный интервал 0,03-0,13, р = 0,03) (табл 14)

Таблица 14 Относительный риск прогностически значимых показателей у обследованных больных в однофакторной модели пропорционального риска Кокса (неблагоприятные исходы и летальный исход за год)

Параметр Р Относительный риск (95% границы доверительного интервала) Р

Неблагоприятные исходы за год [

Белок мочи Холестерин -0,20 ± 0,09 ) 0,08(0,03-0,1) 0,20 ±0,09 1 4,4(3,1-5,7) 0,03 0,04

Летальный исход за год |

Стим НСТ с нейтрофилами (FcR) I 0,22 ±0.1 Холестерин | -0,21 ±0,09 88 (57- 119) 6,8(5,7-7,5) 0,02 0,03

Примечание в этой и последующих таблицах р - регрессионный коэффициент, указаны М ± БЕ, Стим - стимулированный

С риском развития летальных исходов в течение года наблюдения в общей группе пациентов был наиболее связан рост образования в нейтрофилах супероксидного анион-радикала при стимуляции их через Ис-рецептор (отношение шансов 88, 95% доверительный интервал 57 - 119,р = 0,02) (табл 14)

Рост белка в моче у пациентов с неблагоприятными исходами в течение года наблюдения достоверно умеренно обратно коррелировал с ФВ левого желудочка (табл 15) Также выявлялась умеренная прямая корреляция уровня белка в моче с содержанием лейкоцитов в периферической крови и активностью кислородзависимого метаболизма нейтрофилов (уровень миелопероксидазы и способность к образованию супероксидного анион-радикала в клетках)

Таблица 15 Значимые корреляции уровня белка в моче с изученными

показателями у обследованных больных с неблагоприятными исходами за год

Параметр г Р

Фракция выброса левого желудочка -0,46 0,008

Содержание лейкоцитов в периферической крови 0,39 0,02

Уровень миелопероксидазы в нейтрофилах 0,40 0,04

Спонтанный НСТ с нейтрофилами 0,36 0,04

При изучении значимости показателей в оценке риска развития неблагоприятных исходов в течение года наблюдения у больных различных групп (табл 16) выявлено, что у пациентов с инсультом большей прогностической значимостью обладало увеличение уровня глюкозы капиллярной крови (отношение шансов 7,1, 95% доверительный интервал 5,78,6, р = 0,008), у больных с ИМ - рост образования в нейтрофилах супероксидного анион-радикала при стимуляции их через СЗ-рецептор (отношение шансов 213,7, 95% доверительный интервал 143,1-283,7, р = 0,008) Уровень глюкозы капиллярной крови у больных с инсультом также обладал большей прогностической ценностью в определении риска развития летального исхода в течение года наблюдения (отношение шансов 4,1, 95% доверительный интервал 2,7-5,3, р = 0,03)

Таблица 16 Относительный риск прогностически значимых показателей у больных с инсультом и инфарктом миокарда в однофакторной модели пропорционального

риска Кокса (неблагоприятные исходы за год)

Относительный риск (95%

границы доверительного

Параметр (3 интервала) Р

инсульт

Глюкоза крови -0 31 ±0,11 7,1 (5,7-8,6) 0,008

инфаркт миокарда

Стим HCT с нейтрофилами (C3R) -0,54 ±0,18 213,7 (143,1-283,7) 0,008

Стим HCT с моноцитами (C3R) -0,61 ±0,18 231 (157,9-304,1) 0,002

Белок мочи -0,40 ±0,14 0,13(0,05-0,21) 0,01

Примечание Стим - стимулированный

Был проведен анализ Каплана-Мейера у обследованных больных в зависимости от уровня белка в моче больше или меньше 0,08 г/л Выявлено, что доля больных с благоприятным исходом (рис 1), у которых уровень белка мочи

при поступлении в стационар был более 0,08 г/л, достоверно ниже (р = 0,03). Это подтверждает прогностическую значимость протеинурии как независимого фактора риска смертности в общей популяции [Еремина Ю.Н. и соавт., 2003; Подзолков В.И. и соавт., 2003; Estacio R.O., 1999].

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier)

a

0

s «

s

я 0,8

1 0.7 t*

| -

p 05

H fd

S °'4

" 0,3

0,2 0,1 0,0 -0,1

Cox-Mantel test D = 2,7; p = 0,04

- белок мочи < 1о 08 г/л

........ белок мочи > 0 08 г/л

50 100 150 200 250 300 350

Время наблюдения

400 450

Рисунок

больных I

1. Анализ зависимости количества благоприятных исходов у обследованных I течение года наблюдения от уровня протеинурии при поступлении в стационар.

Анализ Каплана-Мейера у обследованных больных (рис. 2) показал, что у пациентов с показателями стимулированного взвесью 1 х 109 убитых клеток Staphylococcus aureus штамма р-209 НСТ-теста нейтрофилов более 160 нмоль восст. НСТ при поступлении в стационар было достоверно больше летальных исходов в течение года наблюдения (р = 0,006). При этом у больных с летальным исходом в группе инсульта и у больных с неблагоприятным исходом в группе ГИ отмечались наибольшие показатели стимулированного через Fc~ рецепторы НСТ-теста. Выявленная активация нейтрофилов у больных с ГИ и Q-ИМ при поступлении в стационар ассоциировалась с более выраженной протеинурией, по сравнению с показателями белка в моче у больных с ИИ и не-Q-ИМ. У больных с неблагоприятным исходом, наступившим за год наблюдения, в группах ГИ и Q-ИМ рост показателей кислородзависимого метаболизма нейтрофилов также ассоциировался с повышением белка в моче, по сравнению с больными с неблагоприятным исходом в группах ИИ и не-Q-ИМ.

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier)

1,0 0,3

И

Л 0,7

К

ID 0,6

1 0,5

I 0,4

О 0.3

§ 0,2

О

4 0,1 0.0 -0,1

О 50 100 150 200 250 300 350 400 450

Время наблюдения

Рисунок 2. Анализ выживаемости в течение года наблюдения у обследованных больных в зависимости от уровня НСТ-теста с нейтрофилами при поступлении в стационар

Окислительный стресс и протеинурия играют значительную роль в развитии неблагоприятного исхода у больных с инсультом и ИМ (схема 1). Наличие протеинурии и роста показателей НСТ-теста говорит о значимой роли нейтрофилов в развитии нефропатии. Доказано, что активированные нейтрофилы играют важную роль в патогенезе заболеваний почек. При хронической почечной недостаточности плохой прогноз определяет атрофия канальцев почек, важное значение в развитии которой играет апоптоз клеток тубулярного эпителия. Свободные радикалы, образуемые активированными нейтрофилами, являются одной из причин, способных его индуцировать [Перевезнцева Ю.Б., 2001].

В исследовании обнаружено, что рост белка в моче у пациентов с неблагоприятными исходами в течение года наблюдения достоверно умеренно обратно коррелировал с ФВ левого желудочка. Известно, что наблюдается прямая зависимость между функциональным классом (ФК) СН и частотой возникновения мозговых инсультов. В ряде исследований показано, что при тяжелой СН (III - IV ФК) частота инсультов возрастала до 4,6% [Drirs D.L. et al., 1997; Brown A. et al., 1998]. Активация кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и нефропатия могут быть связаны с развитием хронической СН у пациентов с инсультом и ИМ. Полагается, что возрастная гипофункция почек легко сдвигается в сторону почечной недостаточности при стрессе, в том числе при развитии хронической СН [Терещенко С.Н. и соавт., 2002]. В исследовании SAVE показано, что больные с инсультом были старше по возрасту и имели более низкую ФВ левого желудочка сердца [Loh Е. et а!., 1997]. Развитие СН в

свою очередь сопровождается увеличением свободных радикалов, что коррелирует с активацией симпатико-адреналовой системы [Сайфутцинов Р.И. и соавт., 1990; Кратнов А.Е. и соавт., 2005]. Под влиянием катехоламинов увеличивается количество нейтрофилов за счет перехода в циркуляцию части пристеночных клеток маргинального пула и нарастает продукция ими свободных радикалов [Коган А., 1995; Серов В.В., 1995].

ОКИСЛИТЕЛЬНЫ И 1 СТРЕСС

атеросклеро:

ИРОТЕИНУРИЯ

Инсульт Инфаркт миокарда Летальный исход

ДИСЛИПИДЕМИЯ

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2 ТИПА

Схема 1. Окислительный стресс и протеинурия в развитии неблагоприятного исхода у больных с инсультом и инфарктом миокарда

При анализе Кагшана-Мейера у больных с инсультом (рис. 3) выявлено достоверное уменьшение доли выживших пациентов (р = 0,03) в течение года с уровнем глюкозы капиллярной крови при поступлении в стационар более 5,8 ммоль/л. При этом у больных с ГИ, у которых в течение года наблюдались неблагоприятные исходы, выявлялась сильно выраженная прямая корреляция уровня глюкозы капиллярной крови с содержанием белка в моче (г = 0,72; р = 0,02). Установлено, что у людей с высоким уровнем гликемии натощак смертность от сердечно-сосудистых заболеваний достоверно более высокая [Балоболкин М.И. и соавт., 2000]. Также доказано, что уровень глюкозы является независимым прогностическим фактором феномена отсутствия восстановления кровотока, что приводит к нарушению функции артериол и капилляров и расширению зоны инфаркта [Куакига К е! а1., 2003]. В исследовании выявлено, что у больных с неблагоприятным исходом в группе

инсульта, по сравнению с другими больными, отмечалось повышение уровня глюкозы в крови при поступлении в стационар, которое было наибольшим у больных с неблагоприятным исходом в группе ИИ (6,1 ± 2,4 ммоль/л). У больных с инсультом без диабета в анамнезе, которые умерли в течение года наблюдения, также выявлено увеличение гликемии натощак (5,6 ± 2,1 ммоль/л), при этом все пациенты в данной группе страдали АГ, что предполагает наличие у них метаболического синдрома.

Cumulative Proportion Surviving (КарIan-Meier)

1.0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0.0 -0,1

0 50 100 150 200 250 300 350 400 450

Время наблюдения

Рисунок 3. Анализ выживаемости в течение года наблюдения у больных с инсультом в зависимости от уровня глюкозы капиллярной крови при поступлении в стационар

В настоящее время большое внимание уделяется проблеме метаболического синдрома, так как у данных лиц, так же как у больных с диабетом, отмечается высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений, а риск развития инсульта у этих пациентов одинаков [Чазов И.Е., 2003]. В исследовании доказана необходимость жесткого контроля и нормализации гликемии у больных с инсультом при лечении в стационаре и на амбулаторном этапе, что может способствовать снижению частоты повторных сосудистых событий. Для лечения таких пациентов в последние годы применяются препараты группы ингибиторов а-глюкозидаз, наиболее известным представителем которых является акарбоза [Демидова И.Ю., 2003; Чазов И.Е., 2003]. Механизм действия, акарбозы заключается в замедлении процессов последовательного расщепления и всасывания углеводов в тонком кишечнике вследствие конкуренции с моно- и дисахаридами за места связывания на пищеварительных ферментах, что приводит к компенсации углеводного обмена [Демидова И.Ю., 2003]. В исследовании STOP-N1DDM показано, что терапия акарбозой сопровождалась снижением относительного риска развития любого

сердечно-сосудистого события на 49% [Чазов И Е , 2003], поэтому назначение акарбозы пациентам с метаболическим синдромом должно занимать одно из основных мест в лечении этих больных

Таким образом, изучение окислительного стресса позволяет прогнозировать развитие повторных сосудистых событий и летального исхода у больных с инсультом и ИМ Существенный эффект для предо!вращения развития повторных сосудистых событий и летального исхода может дать правильно организованная система помощи бопьным с инсультом и ИМ, основанная на четких диагностических и лечебных стандартах, включая реабилитационные мероприятия и профилактику повторных сосудистых событий Основное внимание должно быть уделено мероприятиям, проводимым в течение первых 7-10 суток после инсульта и ИМ, так как во многом ог них зависиг исход заболевания и качество жизни больных

ВЫВОДЫ

1 Повторные сосудистые события и летальный исход в течение года наблюдения у больных с инсультом развиваются чаще и наступают раньше, чем у пациентов с инфарктом миокарда Их развитие ассоциируется с наличием в анамнезе у больных с инсультом ишемической болезни сердца, перенесенного инфаркта миокарда, сахарного диабета 2 типа

2 У больных с более тяжелыми сосудистыми событиями -геморрагическим инсультом и (^-инфарктом миокарда, по сравнению с ишемическим инсультом и не-<3-инфарктом миокарда, при поступлении в стационар наблюдается рост содержания лейкоцитов периферической крови за счет нейтрофилов, сопровождающийся увеличением образования в них супероксидного анион-радикала и снижением уровня миелопероксидазы Более выраженные показатели окислительного стресса, наблюдаемые у пациентов с геморрагическим инсультом, сопровождаются снижением уровня холестерина в крови

3 Наличие в анамнезе ишемической болезни сердца и/или перенесенного инфаркта миокарда у больных с инсультом ассоциируется с активацией кислородзависимого метаболизма нейтрофилов на фоне нарушения сократительной способности миокарда левого желудочка

4 В оценке риска развития неблагоприятных исходов в течение года наблюдения наибольшей прогностической значимостью у больных с инсультом и инфарктом миокарда обладает рост уровня белка в моче (отношение шансов 0,08, 95% доверительный интервал 0,03 - 0,13, р = 0,03), в оценке риска развития летальных исходов - показатель НСТ-теста с нейтрофилами (отношение шансов 88, 95% доверительный интервал 57 - 119, р = 0,02)

5 У пациентов с инфарктом миокарда наибольшей прогностической значимостью в оценке риска развития повторных коронарных событий обладает показатель НСТ-теста с нейтрофилами (отношение шансов 213,7, 95% доверительный интервал 143,1 - 283,7, р = 0,008) У больных

с инсультом наибольшим риск повторных сосудистых событий (отношение шансов 7,1, 95% доверительный интервал 5,7 - 8,6, р = 0,008) н летального исхода (отношение шансов 4,1, 95% доверительный интервал 2,7 - 5,3, р = 0,03) связан с повышением уровня глюкозы капиллярной крови при поступлении в стационар

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

У больных с инсультом и инфарктом миокарда в качестве маркера риска развития повторных сосудистых событий в течение года наблюдения с момента поступления в стационар рекомендуется рассматривать повышение уровня белка в моче выше 0,08 г/л

Рекомендуется использовать показатель НСТ-теста более 160 нмоль восст HCT при поступлении в стационар у больных с инсультом и инфарктом миокарда как предиктор развития летального исхода

У пациентов с инсультом предиктором развития летального исхода в течение года наблюдения рекомендуется рассматривать уровень глюкозы капиллярной крови при поступлении в стационар более 5,8 ммоль/л

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Петрова Н П , Кратнов А Е , Степанов И О Некоторые биохимические и иммунологические сопоставления различных типов инсульта // Санкт-Петербургская Ассамблея - 2003 «Врач - провизор - пациент» Материалы Ассамблеи СПб ООО «ФАРМиндекс», ООО «Гастро»,-2003 -С 59

2 Петрова Н П , Кратнов А Е , Степанов И О Единые факторы риска неблагоприятного исхода при инсульте и инфаркте миокарда // Новости здравоохранения - 2004 -№ 2 - С 37

3 Степанов И О , Гусев А Е , Кузнецов В Н , Петрова Н П , Коржова В С Вопросы лечения инсульта // Новости здравоохранения - 2004 -№2 -С 37

4 Кратнов А Е, Петрова Н П Активация кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и протеинурия - единые факторы риска неблагоприятного исхода при геморрагическом инсульте и инфаркте миокарда // Медицинская иммунология - 2004 -Т 6 - №3-5 - С 206210

5 Петрова Н П, Крат нов А Е Риск неблагоприятного исхода при инсульте и инфаркте миокарда // I М1жнародно1 науково-практично1 конференци "Науковий потенщал свггу '2004" -Т 33 -Дшпропетровськ Наука I освгга, 2004 - С 33-37

6 Петрова Н П, Степанов И О, Кратнов А Е Состояние кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и антиоксидантной защиты у больных с инсультом // IX Всероссийский съезд неврологов - Ярославль, 2006 - С 457

7 Петрова Н П, Кратнов А Е Клинико-иммунологическая характеристика сердечной недостаточности при инсульте //1 конгресс Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность' 2006» М , 2006 - С 67

8 Кислородзависимый метаболизм нейтрофилов и антиоксидантная защита у больных со смертельным исходом инсульта и ишемической болезни сердца / А Е Кратнов, М И Румянцев, Н П Петрова и др // Иммунопатология, аллергология, инфектология - 2007-№1 - С 2327

9 Кратнов А Е, Петрова Н П Активация кислородзависимого метаболизма нейтрофилов - фактор риска летального исхода при инсульте // Международный симпозиум «Взаимодействие нервной и иммунной систем в норме и патологии» СПб , 2007 - С 39—40

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

ГИ - геморрагический инсульт

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИИ - ишемическии инсульт

ИМ - инфаркт миокарда

КДО - конечный диастолический объем

КСО - конечный систолический объем

КДР - конечный диастолический размер

КСР - конечный систолический размер

МРТ - магнитно-резонансная томография

МПО - миелопероксидаза

НСТ - нитросиний тетразолий

НСТ-тест — тест восстановления нитросинего тетразолия

He-Q-ИМ - инфаркт миокарда без зубца Q

(ре)ИМ - рецидивирующий или повторный инфаркт миокарда

СД - сахарный диабет

СН - сердечная недостаточность

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

УЗТС - ультразвуковое триплексное сканирование

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ХС - холестерин

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭхоКГ - эхокардиография

СЗ - компонента комплемента

Fc - fragment crystallizable - С-концевой антиген-несвязывающий фрагмент молекулы иммуноглобулина

FcR - рецептор к фрагменту Fc

Q-ИМ - инфаркт миокарда с зубцом Q

Лицензия ПД 00661 Подписано в печать 9 06 08 Объем 1 п л Заказ 982 Тираж 100 Отпечатано в типографии Ярославского государственного технического университета 150000 г Ярославль ул Советская, 14а Тел 30-56-63

Инсульт и инфаркт миокарда по данным Всемирной организации здравоохранения остаются ведущими причинами смерти в индустриально-развитых странах мира [82, 321]. Морфологической основой инфаркта миокарда является атеротромбоз коронарной артерии [142]. Механизмы развития инсульта по сравнению с инфарктом миокарда более разнообразны, однако у 45-50% больных его причиной также служит атеротромбоз сосудов головного мозга, при этом частота ишемического инсульта в 4 раза превышает распространенность геморрагических нарушений мозгового кровообращения [81]. В последние годы большое внимание уделяется изучению генерализованного воспаления при атеротромбозе [267]. Наиболее важными проявлениями данного воспаления считаются цитокиновая активация, эндотелиаль-ная дисфункция и окислительный стресс, одним из источников которого является активация кислородзависимого метаболизма нейтрофилов при репер-фузии и реоксигенации ишемического очага [64, 192, 198]. Показано, что эн-дотелиальная дисфункция и окислительный стресс являются маркерами риска сердечно-сосудистых событий у больных ИБС [205]. Окислительный стресс, развитие которого происходит вследствие сдвига динамического равновесия оксидантов и антиоксидантов в сторону гиперпродукции реактивных свободных радикалов, рассматривается также как один из механизмов отсроченного повреждения ткани мозга при инсульте [20, 291]. Несмотря на существующие различия в строении, функции и кровоснабжении головного мозга и сердечной мышцы, особенностью лечения инсульта и инфаркта миокарда является наличие временного "терапевтического окна", внутри которого лечебные мероприятия по спасению зоны пенумбры и "оглушенного миокарда" наиболее эффективны [81, 208]. Поскольку в современной литературе недостаточно данных о состоянии окислительного стресса у больных с инсультом, в отличие от пациентов с ИБС, существует необходимость его изучения, в том числе в сравнении с показателями больных с инфарктом миокарда.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить значение изменений показателей кислородзависимого метаболизма фагоцитов и антиоксидантной защиты у больных с инсультом и инфарктом миокарда для поиска маркеров риска развития неблагоприятного исхода.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить состояние кислородзависимого метаболизма фагоцитов и антиоксидантной защиты у больных с инсультом и инфарктом миокарда.

2. Сравнить показатели кислородзависимого метаболизма фагоцитов и антиоксидантной защиты у больных с ишемическим и геморрагическим инсультом, не-С)- и (^-инфарктом миокарда.

3. Изучить состояние кислородзависимого метаболизма фагоцитов и антиоксидантной защиты у больных с инсультом в зависимости от наличия факторов риска развития неблагоприятных исходов в течение года наблюдения.

4. Определить прогностическое значение показателей кислородзависимого метаболизма фагоцитов и антиоксидантной защиты в оценке риска развития повторных сосудистых событий и летального исхода у больных с инсультом и инфарктом миокарда.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Установлено, что у больных с инсультом повторные сосудистые события и. летальный исход в течение года наблюдения развиваются чаще и наступают раньше, чем у пациентов с инфарктом миокарда.

Впервые выявлено, что при поступлении в стационар у больных с более тяжелыми сосудистыми событиями — геморрагическим инсультом и (")-инфарктом миокарда, по сравнению с ишемическим инсультом и? не-С>-инфарктом миокарда, наблюдается повышение количества лейкоцитов в периферической крови за счет нейтрофилов, сопровождающееся увеличением образования в них супероксидного анион-радикала и снижением уровня мие-лопероксидазы.

Показано, что более выраженные показатели окислительного стресса, наблюдаемые у пациентов с геморрагическим инсультом, сопровождаются более низким уровнем холестерина в крови.

Впервые установлено, что у больных с инсультом наличие в анамнезе ишемической болезни сердца и/или перенесенного инфаркта миокарда ассоциируется с ростом кислородзависимого метаболизма нейтрофилов на фоне нарушения сократительной способности миокарда левого желудочка.

Выявлено, что наибольший риск развития неблагоприятных исходов в течение года наблюдения у больных с инсультом и инфаркта миокарда ассоциируется с повышением уровня белка в моче, летального исхода - с увеличением показателя НСТ-теста с нейтрофилами. При инсульте большая вероятность повторных сосудистых событий и летального исхода наблюдается у пациентов с повышением уровня глюкозы капиллярной крови при поступлении в стационар. У больных с инфарктом миокарда наибольшей прогностической значимостью в оценке риска развития повторных коронарных событий обладает рост показателя НСТ-теста с нейтрофилами.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

У больных с инсультом наличие в анамнезе ишемической болезни сердца и/или перенесенного инфаркта миокарда следует рассматривать как фактор неблагоприятного течения заболевания, способствующий активации окислительного стресса.

Рекомендуется рассматривать протеинурию как маркер развития!неблагоприятного исхода в течение года наблюдения у больных с инсультом и инфарктом миокарда, а рост образования нейтрофилами активных форм кислорода по данным НСТ-теста как предиктор наступления летального исхода.

Маркером развития повторных сосудистых событий и летального исхода в течение года наблюдения у больных с инсультом необходимо считать повышение уровня глюкозы капиллярной крови, у больных с инфарктом миокарда - активацию кислородзависимого метаболизма нейтрофилов по данным НСТ-теста.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Повторные сосудистые события и летальный исход в течение года наблюдения у больных с инсультом развиваются чаще и наступают раньше, чем у пациентов с инфарктом миокарда. Летальный исход в течение года наблюдения чаще регистрируется у больных с геморрагическим инсультом (в 2 раза по сравнению с ишемическим). Его наступление ассоциируются с наличием у больных в анамнезе ИБС, перенесенного инфаркта миокарда, сахарного диабета 2 типа.

2. При поступлении в стационар у больных с более тяжелыми сосудистыми событиями - геморрагическим инсультом и С)-инфарктом миокарда, по сравнению с ишемическим инсультом и не-С)-инфарктом миокарда, наблюдается повышение количества лейкоцитов периферической крови за счет нейтрофилов, которое сопровождается увеличением образования в них супероксидного анион-радикала и снижением уровня миелоперокси-дазы. Более выраженные показатели окислительного стресса, наблюдаемые у пациентов с геморрагическим инсультом, сопровождаются снижением уровня холестерина в крови.

3. У больных с инсультом наличие в анамнезе перенесенного инфаркта миокарда ассоциируется с ростом кислородзависимого метаболизма нейтрофилов на фоне нарушения сократительной способности миокарда левого желудочка

4. Наиболее значимым маркером риска развития неблагоприятных исходов в течение года наблюдения у больных с инсультом и инфарктом миокарда является протеинурия, наступления летального исхода - увеличение образования нейтрофилами активных форм кислорода по данным НСТ-теста. Увеличение риска повторных сосудистых событий и летального исхода у больных с инсультом ассоциируется с повышением уровня глюкозы капиллярной крови при поступлении в стационар. При инфаркте миокарда наибольшей прогностической значимостью в оценке риска развития неблагоприятных исходов обладает рост показателя НСТ-теста с нейтрофилами.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения работы и результаты исследований доложены на VIII Всероссийском форуме имени академика В.И. Иоффе с международным участием "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге" (Санкт-Петербург 27-30 сентября-2004г) 27 сентября 2004г; городской научно-практической конференции "Современные вопросы диагностики, лечения острой сосудистой патологии" (Ярославль, 27-28 октября 2004г) 27 октября 2004г; городской научно-практической конференции врачей, интернов и клинических ординаторов "Артериальная гипертензия: вопросы профилактики, факторы риска, осложнения и вопросы медикаментозной терапии" (Ярославль, 21 декабря 2006г) 21 декабря 2006г; Международном симпозиуме "Взаимодействие нервной и иммунной систем в норме и патологии" (Санкт-Петербург 31 мая -2 июня 2007г) 31 мая 2007г.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы "Материалы и методы исследования", пяти глав собственных исследований, обсуждения полученных резуль

выводы

1. Повторные сосудистые события и летальный исход в течение года наблюдения у больных с инсультом развиваются чаще и наступают раньше, чем у пациентов с инфарктом миокарда. Их развитие ассоциируется с наличием в анамнезе у больных с инсультом ишемической болезни сердца, перенесенного инфаркта миокарда, сахарного диабета 2 типа.

2. У больных с более тяжелыми сосудистыми событиями — геморрагическим инсультом и (^-инфарктом миокарда, по сравнению с ишемическим инсультом и не-С>-инфарктом миокарда, при поступлении в стационар наблюдается рост содержания лейкоцитов периферической крови за счет нейтро-филов, сопровождающийся увеличением образования в них супероксидного анион-радикала и снижением уровня миелопероксидазы. Более выраженные показатели окислительного стресса, наблюдаемые у пациентов с геморрагическим инсультом, сопровождаются снижением уровня холестерина в крови.

3. Наличие в анамнезе ишемической болезни сердца и/или перенесенного инфаркта миокарда у больных с инсультом ассоциируется с активацией ки-слородзависимого метаболизма нейтрофилов на фоне нарушения сократительной способности миокарда левого желудочка.

4. В оценке риска развития неблагоприятных исходов в течение года наблюдения наибольшей прогностической значимостью у больных с инсультом и инфарктом миокарда обладает рост уровня белка в моче (отношение шансов 0,08; 95% доверительный интервал 0,03 - 0,13; р = 0,03), в оценке риска развития летальных исходов - показатель НСТ-теста с нейтрофилами (отношение шансов 88; 95% доверительный интервал 57 - 119; р ~ 0,02).

5. У пациентов с инфарктом миокарда наибольшей прогностической значимостью в оценке риска развития повторных коронарных событий обладает показатель НСТ-теста с нейтрофилами (отношение шансов 213,7; 95% доверительный интервал 143,1 - 283,7; р = 0,008). У больных с инсультом наибольший риск повторных сосудистых событий (отношение шансов 7,1; 95% доверительный интервал 5,7 — 8,6; р = 0,008) и летального исхода (отношение шансов 4,1; 95% доверительный интервал 2,7 - 5,3; р = 0,03) связан с повышением уровня глюкозы капиллярной крови при поступлении в стационар.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с инсультом и инфарктом миокарда в качестве маркера риска развития повторных сосудистых событий в течение года наблюдения с момента поступления в стационар рекомендуется рассматривать повышение уровня белка в моче выше 0,08 г/л.

2. Рекомендуется использовать показатель НСТ-теста более 160 нмоль восст. HCT при поступлении в стационар у больных с инсультом и инфарктом миокарда как предиктор развития летального исхода.

3. У пациентов с инсультом предиктором развития летального исхода в течение года наблюдения рекомендуется рассматривать уровень глюкозы капиллярной крови при поступлении в стационар более 5,8 ммоль/л.