Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Сравнительная характеристика иммуносупрессивной и классической форм саркомы Капоши; особенности лечения проспидином, тимогеном и эпиталамином

РГ8 ОА

На правах рукописи

о 7 »• • Г- V 4

ЧУБАРЬ Олег Владимирович

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИММУНОСУПРЕССИВНОЙ И КЛАССИЧЕСКОЙ ФОРМ САРКОМЫ КАПОШИ; ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ПРОСПИДИНОМ, ТИМОГЕНОМ И 4 ЭЛИТА ЛАМИИОМ

14.00.11 - кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1996

Работа выполнена в Военно-медицинской академии.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор А.Н.РОДИОНОВ

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор И.М.РАЗНАТОВСКИИ

- доктор медицинских наук, профессор В.И.МАЗУРОВ

Ведущая организация:

Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт МЗ РФ.

Защита состоится " 1 "г " >. 1996 г. в ч

на заседании диссертационного совета Д.106.03.05. в Военно-медицинской академии (194175, Санкт-Петербург, ул.Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии.

Автореферат разослан " ^¡(у " А^л, Р. 1996 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Ю.И.ЛЯШЕНКО

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В настоящее время отмечается существенный рост ятрогенной патологии в структуре заболеваемости и в смертности больных (В.В.Серов с соавг., 1988; Н.А.Чернявская, А.С.Еремеева, 1988; В.Я.Глумов с соавт., 1990). Одной из причин этого является внедрение в медицину новых лекарственных препаратов, особенно иммунодепрессантов. В Международном информационном перечне злокачественных заболеваний у лиц с пересаженными органами зарегистрировано 630 типов злокачественных опухолей de novo, развившихся после трансплантации органов и последующей иммуно-супрессивной терапии (Д.Шольц, Р.Натуш, 1984).

Одним из примеров ятрогенной патологии является иммуносу-прессивная форма саркомы Капоши (ИСК) (А.А.Каламкарян с соавт., 1986; А.Н.Родионов с соавт., 1988; В.А.Самсонов с соавт., 1989; А.А.Каламкарян с соавт., 1991; R.L.Krigel, A.E.Friedman-Kein, 1985). У людей, получающих иммуносупрессивную терапию, саркома Капоши (СК) отмечается в 150-200 раз чаще, чем в общей популяции (А.Н.Родионов с соавт., 1988; R.L.Krigel, A.E.Friedman-Kein, 1985). Однако работы, посвященные ИСК, малочисленны, часто касаются единичных больных и противоречивы (А.А.Каламкарян с соавт., 1984; А.М.Выборов, Г.Ф.Романенко, 1989; A.Carbone, R.Volpe, 1983; M.Pilgrim, 1988).

Проведенные в последнее время исследования позволяют рассматривать СК в качестве иммунозависимого опухолевого процесса (З.Г.Фараджев с соавт., 1990; А.АКаламкарян с соавт., 1991; P.Spomraft et.al., 1988; P.Echaniz et.al., 1992; HLSrolovitz et.al., 1991). Яркой моделью зависимости СК от состояния иммунитета является эпидемия СПИДа (синдрома приобретенного иммунодефицита), в 2235% случаев которой она представлена основным маркерным заболеванием (J.Martin, 1984; G.Lemlich et.al., 1987; C.Picard, S.Belaich, 1988). На сегодняшний день эпидемия СПИДа приняла характер пандемии, и по прогнозам (J.Mann, 1994) к 2000 году в мире будут инфицированы ВИЧ 40-110 млн взрослых и не менее 10 млн детей.

Изучению иммунного статуса больных СК в последнее время уделялось много внимания, однако спектр изучаемых иммунологиче-

ских показателей был довольно узким (О.К.Шапошников, Т.Н.Карачунова, 1985; З.Г.Кадагидзе с соавт., 1987; М.Н. Корнеева с соавт., 1988; Н.И.Горшкова, 1989; З.Г.Фараджев с соавт., 1990; А.Н.Родионов с соавт., 1991; М.ВойИ й.а1., 1992; Р.ЕсНапк е1.а1., 1992).

Столь выраженное преобладание среди больных СК лиц мужского пола, не обнаруживаемое ни при каких других опухолях (В.А.Самсонов с соавт., 1989; Н.Ка&ш1а еЫ., 1992), а также случаи появления ИСК на фоне глюкокортикоидной терапии по поводу других заболевании (А.А.Каламкарян с соавт., 1986; АМ.Выборов, Г.Ф.Романенко, 1989; И.Б.Трофимова, М.М.Резникова, 1989; Р.Ьеигщ е1.а1., 1981; У-СЛ^к еЫ., 1982; А.СагЬопе, Ю/о1ре, 1983) предполагают участие некоторых гормональных факторов в развитии СК (М.$.К.Ний, 1981). Исследования же эндокринного статуса больных СК в доступной литературе отсутствуют.

Проблема лечения СК по-прежнему остается актуальным разделом клинической дерматологии. Неизбежность рецидивов при любом методе лечения, трудности терапии ИСК, связанные с невозможностью полной отмены иммуносупрессивной терапии тяжелых сопутствующих заболеваний, диктуют необходимость дальнейших целенаправленных поисков более эффективных средств лечения СК (А.Н.Родионов с соавт., 1989; А.А.Каламкарян с соавт., 1991; 1.Нийегег, 1990). В частности, перспективными в этом плане являются эпифизарные препараты, использование которых в онкологической клинике основывается на возможности торможения спонтанных и индуцированных опухолей с помощью гормонов и полипептидных факторов эпифиза (В.Н.Анисимов с соавт., 1987; ВДСлепушкин с соавт., 1990; У.ЬартД.ЕЬек, 1981).

Все вышеизложенное предопределило цель и задачи настоящей работы.

Цель и основные задачи исследования. Цель проведенной работы - дать сравнительную клиническую, иммунологическую и эндокринологическую характеристики классической форме СК (КСК) и ИСК, а также результатам лечения этих форм СК.

Для этого были поставлены следующие задачи:

1. Изучить особенности клинической картины, показателей иммунной и эндокринной систем у больных ИСК.

2. Сопоставить клиническое течение заболевания с иммунологическими и эндокринологическими изменениями у больных КСК.

3. Сравнить изученные показатели у больных ИСК и КСК и определить показатели контроля иммуносупрессивной терапии в плане риска развития ИСК.

4. Выявить влияние лечения проспидином, тимогеном и эпиталами-ном на иммунологические и эндокринологические показатели у больных СК.

Научная новизна. В настоящей работе впервые дана развернутая характеристика иммунологических показателей при КСК и ИСК, включая систему естественных киллеров, незрелые формы Т-лимфо-цитов - тимоциты, показатели функциональной активности различных субпопуляций лимфоцитов. Впервые изучено содержание в крови больных КСК и ИСК гормонов, влияющих на иммунологическую реактивность. Разработана адекватная коррекция выявленных нарушений на различных уровнях регуляции иммунного ответа. В проведенном исследовании впервые у больных СК применен отечественный лекарственный препарат "эпиталамин".

Практическая ценность работы. Даны клиническая, иммунологическая и эндокринологическая характеристики )прупп больных КСК, выделенных в зависимости от темпа опухолевой прогрессии. Показаны особенности клинической картины, иммунного и эндокринного статуса у больных ИСК. Определены иммунологические и эндокринологические показатели контроля иммуносупрессивной терапии в плане риска развития ИСК. Разработаны схемы лечения больных СК, связанные с различной степенью иммунных и эндокринных нарушений.

Полученные результаты используются при лечении СК в клиниках кожных и венерических болезней ВМедА, Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. акад. И.П.Павлова, Санкт-Петербургской Государственной медицинской академии, кожно-венерологического отделения 442 ОВГ им. З.П, Соловьева.

Основные положения выносимые на защиту.

1. Дана клиническая, иммунологическая и эндокринологическая характеристика больных с ИСК, развившейся на фоне медикаментозного лечения тяжелых сопутствующих заболеваний.

2. Сравнение выявленных нарушений иммунного и эндокринного статуса больных ИСК и КСК позволяет определить критерии риска развития ИСК у людей, длительно получающих иммуносупрессив-ную терапию.

3. Обнаруженная различная глубина иммунологических и эндокринологических сдвигов у больных СК требует определенной и сочетан-ной коррекции на разных уровнях регуляции иммунного ответа.

Апробация работы и публикации материалов. Материалы диссертации доложены и обсуждены:

- на научно-практической конференции дерматовенерологов г. Санкт-Петербурга (май, 1992);

- на научно-практической конференции ВМедА "Актуальные вопрог сы клинической диагностики" (февраль, 1993);

- на 864-м заседании Санкт-Петербургского научного медицинского общества дерматологов и венерологов им. В.М.Тарновского (март, 1993).

По теме диссертации опубликовано 9 работ и оформлено 3 рационализаторских предложений.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 121 странице машинописного текста, иллюстрирована 7 рисунками, 4 графиками и 11 таблицами. Диссертация состоит из оглавления, введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов и указателя литературы.

В работе проанализировано 94 отечественных и 145 зарубежных источника.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Общая характеристика больных и методов исследования

Под наблюдением с 1970 г. находился 81 больной СК. Большинство пациентов составляли мужчины; СК встречалась у них в 4,4 раза чаще, чем у женщин. Самая высокая заболеваемость наблюдалась у больных в возрасте от 50 до 70 лет (52% всех больных). Средняя дли-

тельность заболевания составила 7 лет. За весь период наблюдения 51 больной умер от сопутствующих заболеваний (средний возраст их составил 70,4 года), один больной умер от диссеминированной формы КСК.

Первые кожные проявления заболевания возникли на стопах и голенях у 62 человек (76,5%) и оставались в этой области во время наблюдения у 26 (32,1%). С верхних конечностей процесс начался у 9 пациентов (11,1%), с туловища у 4 больных (4,9%), у одного заболевание впервые было замечено в области носа (1,2%), у одного на ушных раковинах (1,2%), у двух было отмечено увеличение лимфатических узлов раньше поражения кожи (2,4%), у одного сначала появились боли в суставах (1,2%), у одного (1,2%) повышение температуры без видимых причин предшествовало другим проявлениям СК.

Всем больным помимо осмотра, сбора данных анамнеза заболевания и анамнеза жизни, общеклинических, иммунологических и эндокринологических исследований проводилось обследование на предмет поражения внутренних органов, которое включало электрокардиографию; рентгенографию грудной клетки, костей нижних и верхних конечностей, желудочно-кишечного тракта; эзофагогастродуоденоско-пию; радиоизопгопную гепатографию с последующими заключениями терапевта, хирурга, ЛОР-специалистов и офтальмолога. При наличии определенных жалоб и отклонений в анализах крови, мочи и кала пациентам проводились ректороманоскопия, внутривенная урография с заключением уролога, а также осмотры гинеколога и невропатолога.

У всех больных диагноз был подтвержден гистологически. Повторные исследования на ВИЧ-инфекцию были отрицательные.

Развернутое иммунологическое и эндокринологическое обследование включало изучение следующих показателей в периферической крови:

- количество общих субпопуляций Т-лимфоцитов (CD2+, CD3+, CD54) и В-лимфоцитов (CD22+, HLA-DR7), Т-хелперов (CD4*) и продуцирующих ИЛ-2 (CD25+), Т-супрессоров (CD8*), "активных" Т-лимфоцитов (CD384), незрелых форм Т-лимфоцитов - тимоцитов (CD14) и естественных киллеров (ЕК) (NK4), определяемых с помощью моноклональных антител в цитотоксическом тесте (K.Richter etal., 1979; R.Patel et.al., 1983);

- соотношение CD4+/CD8+;

- реакцию торможения миграции лейкоцитов (PTMJT) с ФГА и КонА в модификации В.Х.Хавинсона, В.Г.Морозова (1980);

- цитотоксический индекс (ЦИ) для оценки естественной кшшерной активности (ЕКА) в модифицированном 3Н-уридиновом тесте Ха-шимото и Судо (1971);

- количество В-лимфоцитов, несущих на своей поверхности иммуноглобулины, определяемых в прямой иммунофлуоресцентной реакции с помощью моноспецифических антител, меченных ФИТЦ (Ig+) (Р.Дж.Винчестер, С.М.Фу, 1980) в модификации В.Г.Морозова, В.Х.Хавинсона (1980);

- содержание иммуноглобулинов М, G и А методом радиальной им-мунодиффузии в геле (G.Mancini et.al., 1970);

- концентрации тиреотропного (ТТГ), соматотропного (СТГ), пара-тиреоидного (ПТГ) гормонов, кортизола и прогестерона в сыворотке крови, которые определяли методом радиоиммунного анализа с помощью наборов фирмы "Sorin" (Франция) и "Стерон" (ИБОХ АН Белоруссии, г.Минск).

Повторные исследования у больных СК до и после курсов лечения, а также в межкурсовые периоды на протяжении ряда лет предоставили возможность проследить за состоянием иммунной и эндокринной систем у наблюдаемых больных в динамике и определить эффективность терапии при повторных курсах лечения.

Учет полученных результатов клинических и лабораторных исследований проводился с использованием блок-карт. Статистическая обработка цифровых данных осуществлялась методом вариационной статистики с помощью пакета прикладных программ для биомедицинских исследований Statgraphics (С.Г.Григорьев с соавт., 1992) на персональном компьютере IBM PC.

2. Результаты собственных исследований

Среди обследованных лиц 8 пациентов имело ИСК и 73 человека (90,1%) КСК. Учитывая большое разнообразие клинической картины и течения заболевания, больные КСК были разделены на 3 группы в зависимости от скорости формирования и развития патологического процесса (О.К.Шапошншсов, Т.Н.Карачунова, 1985):

I группа с медленным (доброкачественным) течением КСК. У 21 больного (25,9%) был отмечен стабильный характер заболевания в течение ряда лет. Высыпания у этой группы больных были представлены пятнами, узелками, бляшками и узлами на коже, носили ограниченный характер и чаще располагались на стопах и голенях. Лишь у 3 больных высыпания были на стопах, голенях и кистях. Появившись однажды, очаги в размерах не увеличивались, больных почти не беспокоили, новые высыпания отсутствовали. Подобное состояние на протяжении всего периода наблюдения было отмечено только у 10 человек (12,3%), у остальных 11 больных (13,6%) на протяжении 6-28 месяцев; П группа с медленно прогрессирующим течением КСК. У 54 больных (66,7%) был отмечен медленно прогрессирующий характер заболевания. Высыпания постепенно увеличивались в размерах, часто в течение месяца больные замечали появление трех-пяти новых отдельных элементов или групп новых элементов. У отдельных больных отмечалась болезненность некоторых элементов. Высыпания у этой группы больных часто носили диссеминированный характер, в 14,8% случаев (8 больных) с поражением слизистой оболочки полости рта, в 3,7% (2 больных) с поражением костей, в 1,9% (1 больной) с поражением слизистой пищевода и желудка. Отек был отмечен в 85,2% случаев (46 больных), увеличение лимфатических узлов в 14,8% (8 больных).

Поскольку все больные наблюдались в течение многих лет, то из 54 пациентов только у 36 (44,4%) подобное состояние было отмечено на протяжении всего периода наблюдения, у остальных 18 человек (22,2%) в течение 3-12 месяцев;

Ш группа с быстро прогрессирующим (злокачественным) течением КСК включала 16 больных (19,8%). Злокачественное течение заболевания проявлялось в быстром (в течение 1-3 недель) увеличении размеров опухолевых элементов до 20-30 см в диаметре. Одновременно их рост происходил в высоту, тогда очаги возвышались над уровнем здоровой кожи на 3-5 см. Кроме крупных разрастаний наблюдалось множество мелких очагов по всей поверхности кожи, которые быстро увеличивались в размерах, местами сливались. В 87,5% случаев (14 больных) присоединялся выраженный отек конечностей. У

большинства высыпные элементы имели резкую болезненность при пальпации.

Клинические особенности этой группы состояли также в увеличении лимфатических узлов в 87,9% случаев (14 больных), поражении слизистой полости рта в 50% случаев (8 больных), внутренних органов (кости, сердце, аорта, желудок, мочевой пузырь, предстательная железа) в 37,5% случаев (6 больных), изъязвлении очагов в 34,3% случаев (5 больных).

Из 16 больных этой группы подобное течение заболевания на протяжении всего периода наблюдения оказалось у 9 человек (11,1%), а у еще 7 пациентов (8,6%) только на протяжении коротких временных интервалов (2-6 месяцев).

Таким образом, за период наблюдения у 18 больных КСК (22,2%) клиническое течение заболевания менялось, и в течение какого-то времени 11 человек (13,6%) приходилось относить к I или ко П, а 7 человек (8,6%) ко П или к П1 указанным выше группами.

IV группу составляли 8 больных ИСК. Среди них 6 мужчин и 2 женщины в возрасте от 51 до 73 лет. Все больные получали глюкокор-тикостероидную терапию по поводу тяжелых сопутствующих заболеваний от "ударных" доз (10-20 таблеток преднизолона, дексаметазона или триамциналона per os в сутки) до "поддерживающих" доз (2-4 таблетки). 3 больным глюкокортикоиды были назначены по поводу ревматоидного полиартрита, 3 другим по поводу бронхиальной астмы, 1 больному по поводу булезного пемфигоида и 1 пациенту по поводу распространенной экземы. Двое больных ревматоидным полиартритом кроме глюкокортикоидных препаратов получали периодически кратковременные (в течение 1-1,5 месяцев) курсы имурана (азатиоприна) в дозе 2-4 таблетки в сутки.

Во всех случаях ИСК началась после назначения иммуносупрес-сивной терапии: у 1 больного через 3 месяца, у 1 пациента через 5 месяцев, у 6 человек 4-6 лет. Длительность заболевания у них составляла от 3 месяцев до 10 лет.

В целом ИСК у больных этой группы протекала относительно благоприятно, несмотря на быстрое начало заболевания, когда внезапно на коже появлялись множественные высыпания. У 3 больных процесс локализовался только на стопах и голенях, где на фоне отека име-

лись типичные для СК пятнистые, узелковые и бляшечные элементы. В остальных случаях процесс носил распространенный характер. У 2 человек имелись высыпания на слизистой оболочке полости рта, у 2 больных патологический процесс затронул кости. Только у одной пациентки с тяжелым ревматоидным полиартритом наблюдалось неуклонно прогрессирующее течение заболевания с поражением слизистой оболочки полости рта и костей.

Таким образом, сравнительная клиническая характеристика больных ИСК и КСК показала, что клиническая картина ИСК в целом соответствует проявлениям КСК у больных с медленно прогрессирующим течением заболевания.

Результаты иммунологического обследования больных СК показали, что основные изменения иммунологических показателей касаются относительного содержания отдельных субпопуляций лимфоцитов в крови, а абсолютное количество лимфоцитов во всех четырех группах существенно не меняется. При прогрессировании КСК от I группы к Ш группе наблюдается неуклонное снижение в крови содержания общих субпопуляций Т-лимфоцитов (CD2+, CD3+, CD54). Уменьшается функциональная активность Т-лимфоцитов (CD38+ РТМЛ с ФГА, PTMJI с КонА) и Т-хелперов (CD254). Отмечается и прогрессирующее снижение соотношения CD4+/CD8+: если у больных I группы это снижение незначительно (р>0,05), то у больных П группы CD4+/CD8+ уменьшается на 46% (р<0,05) по сравнению с показателем у здоровых в основном за счет снижения количества С04+-лимфоцитов, а у больных Ш группы падает более чем в 3 раза (р<0,05) уже за счет роста количества С08+-лимфоцигов. Прогрессирование КСК сопровождается "активацией" системы ЕК (повышаются количество NKT-лимфоцитов и ЦИ), однако у больных П1 группы хоть и наблюдается дальнейшее увеличение количества 1ЯК+-лимфоцитов до 24,4±0,9% (р<0,05) (у здоровых 15,1±1,2%), в то же время появляется тенденция к снижению ЕКА.

Изменение количества С01+-лимфоцитов имеет волнообразный характер: у больных I группы отмечается снижение до 8,7±1,5% (р>0,05) (у здоровых 12,6±1,1%), у больных П группы резкий подъем в 2 раза (р<0,05) по сравнению с показателем у I группы, у больных Ш

группы падение количества С01+-лимфоцитов в 2,5 раза (р<0,05) по сравнению с показателем у П группы.

Изменения со стороны гуморального иммунитета у больных КСК незначительны (р>0,05) и сводятся в основном к увеличению общих субпопуляций В-лимфоцитов (HLA-DR+, CD224) и к более или менее выраженному снижению количества В-лимфоцитов, несущих на своей поверхности иммуноглобулины различных классов.

Иммунологические показатели у больных IV группы в целом соответствуют аналогичным показателям у больных П группы. Однако обращает внимание выраженное угнетение хелперного звена клеточного иммунитета и отсутствие изменений со стороны ЕК. Так, снижение соотношения CD4+/CD8+y этих больных происходит только за счет уменьшения количества СБ4+-лимфоцитов, а количество CD8+-лимфоцитов соответствует показателю у здоровых. Наблюдается резкое падение содержания С025+-лимфоцитов в 4,4 раза (р<0,05) по сравнению с показателем у здоровых. Кроме этого у больных IV группы отмечается низкое содержание С01+-лимфоцитов, такое же как у больных П группы.

Со стороны гуморального иммунитета у больных IV группы наблюдается незначительное увеличение количеств В^-лимфоцитов до 7,1±1,3% (р>0,05) (у здоровых 4,1±0,5%) и В^-лимфоцитов до 3,3±0,6% (р>0,05) (у здоровых 2,2±0,2%). У больных первых трех групп эти показатели, наоборот, снижены.

Таким образом, темп опухолевой прогрессии при КСК сопровождается определенными нарастающими сдвигами в иммунной системе больных: снижением количества общих субпопуляций Т-лимфоцитов и Т-хелперов, их функциональной активности; активацией киллерно-супрессорного звена иммунитета. Особенностями иммунного статуса больных ИСК являются выраженное угнетение функциональной активности Т-хелперов и низкое содержание в крови незрелых форм Т-лимфоцитов при отсутствии изменений супрессорного звена иммунитета. Специфичными же для СК иммунными сдвигами у больных ИСК, которые соответствуют таковым у больных с медленно прогрессирующим течением КСК, являются снижение Т-хелперов (CD44), соотношения CD4+/CD8+h общих субпопуляций Т-лимфоцитов (CD2+, CD3+, CD54). Снижение этих показателей у больных, получающих

иммунодепрессанты, будет свидетельствовать о риске развития у них ИСК. Поэтому эти показатели подлежат мониторингу при проведении длительной иммуносупрессивной терапии.

Результаты эндокринологического обследования показали, что при прогрессировании КСК наблюдается неуклонное снижение в сыворотке крови уровней кортизола и прогестерона: если у больных I группы это снижение незначительно (р>0,05), то у больных III группы уровень кортизола уменьшается на 27,3% (р>0,05) по сравнению с показателем у здоровых, а прогестерона в 3,6 раза (р<0,05), что в 1,7 раза меньше показателя у больных П группы (р<0,05).

У больных ИСК эти показатели еще более снижены. Уровень кортизола в 5,3 раза (р<0,05) меньше чем у здоровых и в 3,9 раза (р<0,05) ниже чем у больных III группы. Содержание прогестерона соответственно в 16,8 (р<0,05) и в 4,7 раза (р<0,05) меньше аналогичных показателей. Вероятно, столь низкие значения концентраций кортизола и прогестерона в крови связаны с подавлением эндогенной секреции этих гормонов глюкокортикоидными препаратами.

Изменение уровней СТГ и ГПТ в сыворотке крови у больных КСК имеет волнообразный характер. У больных I группы уровень СТГ повышается на 75% (р<0,05), уровень ПТГ - на 32,3% (р>0,05) по сравнению с аналогичными показателями у здоровых. У больных П группы отмечается резкий подъем уровней СТГ в 8,8 раза (р<0,05) и ПТГ в 2,1 раза (р<0,05) по сравнению с показателями у здоровых. У больных 1П группы содержание СТГ в сыворотке крови уменьшается в 2 раза (р<0,05) по сравнению с показателем у больных П группы, хотя оно и выше в 4,3 раза (р<0,05) содержания СТГ у здоровых. Уровень ПТГ падает в 4,4 раза (р<0,05) по сравнению с показателем у больных II группы, что также в 2 раза меньше (р<0,05) аналогичного показателя у здоровых.

Уровень 111" в сыворотке крови больных CK колебался незначительно, и ни в одной из 4 групп значимо не изменяется (р>0,05).

' Таким образом, темп опухолевой прогрессии при КСК сопровождается определенными сдвигами в эндокринной системе больных: прогрессивным снижением уровней кортизола и прогестерона в сыворотке крови и волнообразным изменением концентраций СТГ и ПТГ (наибольшее содержание отмечается у больных с медленно прогресси-

рующим течением заболевания). Особенностью же эндокринного статуса больных ИСК является резкое угнетение эндогенной секреции кортизола и прогестерона глюкокортикоидными препаратами. Специфичными же дня СК эндокринными сдвигами у больных ИСК, которые соответствуют таковым у больных с медленно прогрессирующим течением КСК, являются резко повышенные уровни СТГ и ГТГГ в сыворотке крови. Повышение этих показателей у больных, получающих глюкокортикоидные препараты, будет свидетельствовать о риске развития у них ИСК.

В лечении больных СК использовали проспидин, тимоген и эпи-таламин. Проспидин - цитостатический препарат мембранного характера действия, вызывающий в терапевтической дозировке редкие и незначительные побочные реакции (парестезии). Его применяли по 100 мг внутримышечно ежедневно, всего на курс 3-4 г. Тимоген - синтетический пептид тимуса, нормализующий Т- и В-системы иммунитета - применяли интраназально в виде раствора по 100 мкг на ночь в течение 5-7 дней. Эпиталамин - новый препарат, представляющий собой смесь полипептидов, выделенных из эпифиза крупного рогатого скота. Он позволяет осуществлять тонкую регуляцию эндокринного баланса через модуляцию гипоталамо-гипофизарной функции. Его применяли по 10 мг внутримышечно ежедневно, всего на курс 7-10 инъекций.

Таким образом, точки приложения препаратов различны: если проспидин действует непосредственно на мембраны клеток, то тимоген осуществляет модуляцию на уровне тимуса, а эпиталамин - на уровне гипоталамо-эпифизарной регуляции.

Иммунозависимый характер течения СК нашел отражение в совпадении клинического эффекта с положительными сдвигами в системе иммунитета на фоне лечения. Так, проспидин оказался самым эффективным препаратом, как по клиническому действию, так и по изменению иммунологических показателей. Проспидин у больных ;СК, начиная с 10-ой инъекции, вызывал быстрое рассасывание кожных элементов, побледнение их окраски, резко уменьшал отек конечностей, у больных исчезали боли и парестезии. Однако очередное обострение СК возникало через 3-4 месяца. В то же время проспидин у больных СК повышал содержание в крови общих субпопуляций Т-лимфоцитов

,'С02+-лимфоцитов до 33,7±2,1% и СОЗ+-лимфоцитов до 42,9±1,8%) р>0,05), нормализовывал количество общих В-лимфоцитов (р>0,05), увеличивал соотношение CD4+/CD8+ на 70% (р<0,05). Проспидин при-50дил к резкому повышению активности Т-лимфоцитов (количество 2038+-лимфоцитов увеличивается в 2,6 раза (р<0,05) и количества ЕК 1ЯК+-лимфоцитов) в 1,8 раза (р<0,05), нормализуя ЕКА (ЦИ). В связи ; этим из сравниваемых 3 препаратов проспидин является наиболее зммунокорректным.

Клинический эффект тимогена оказался намного слабее. Некоторые положительные сдвиги были отмечены только у больных с мед-пенным течением КСК. Действие же тимогена на иммунную систему зольных СК оказалось разнонаправленным. Повышая количество CD2+- лимфоцитов до 35,2±2,6% (р<0,05) и HLA-DR^-лимфоцитов до 28,5±2,2% (р>0,05), он снижает содержание СБЗ+-лимфоцитов до 26,3±1,5% (р>0,05). Лечение тимогеном приводит к повышению соотношения CD4+/CD8+Ha 64% (р<0,05) и количества С038+-лимфоцитов з 2,2 раза (р<0,05). Однако уменьшается даже ниже нормы содержание NK^-лимфоцитов до 13,0±1,3% (р>0,05), хотя ЦИ возрастает до 59,9±2,0% (р>0,05).

Эпиталамин у больных СК не влияет на общие субпопуляции Т-н В-лимфоцитов (CD2+, CD3+, HLA-DR4) и соотношение С D47CD 8+.Однако он приводит к увеличению количества CD38+-пимфоцитов в 2 раза (р<0,05), КК+-лимфоцитов до 23,3±1,0% (р>0,05) и ЦИ до 59,0±2,1% (р>0,05). Обращает внимание резкое снижение эпиталамином содержания незрелых форм Т-лимфоцитов (CD14) поч-ги в 2 раза (р<0,05).

Следует отметить, что регресса кожной сыпи у больных СК под влиянием лечения эпиталамином не наблюдается, однако сочетание его с лечением проспидином приводило к увеличению сроков ремиссии в 1,5-2 раза. По-видимому, это связано с тем, что после лечения эпиталамином создается благоприятный эндокринный фон для восстановления иммунитета больных СК. Так, лечение проспидином приводит к увеличению в сыворотке крови больных СК уровней гормонов, обладающих иммуносупрессивным действием: кортизола на 21,7% (р>0,05) и 1111 на 30,2% (р>0,05); к уменьшению уровня иммуностимулирующего гормона Til на 7,4% (р>0,05). Тимоген хоть и приво-

дит к снижению содержания в сыворотке крови иммуносупрессивного гормона прогестерона на 28,3% (р<0,05), зато снижает уровень ТТГ на 32,2% (р<0,05) и повышает уровень ПТГ на 31,8% (р>0,05). Эпитала-мин действует однонаправленно: повышает содержание ТТГ на 46,5% (р<0,05), уменьшает содержание прогестерона на 27,5% (р<0,05) и кортизола на 23% (р>0,05).

ВЫВОДЫ

1. У обследованных больных ИСК клиническая картина заболевания в целом соответствовала клиническим проявлениям КСК с медленно прогрессирующим течением. Особенностью клинической картины ИСК является быстрое начало заболевания, когда на фоне глю-кокортикоидной терапии внезапно на коже появлялись множественные распространенные высыпания.

2. Темп опухолевой прогрессии при КСК сопровождается определенными нарастающими сдвигами в иммунной и эндокринной системах больных: снижением содержания в крови общих субпопуляций Т-лимфоцитов и Т-хелперов, угнетением их функциональной активности; активацией киллерно-супрессорного звена иммунитета, снижением уровней кортизола и прогестерона в сыворотке крови.

3. Особенности иммунного статуса больных ИСК (угнетение функциональной активности Т-хелперов, низкое содержание в крови незрелых форм Т-лимфоцитов) сочетаются с резким снижением уровней кортизола и прогестерона в сыворотке крови. Снижение содержания Т-хелперов, соотношения CD4+/CD8+ и общих субпопуляций Т-лимфоцитов, а также резкое увеличение концентраций СТГ и ПТГ в сыворотке крови у больных, длительно получающих глюко-кортикоидные препараты, может свидетельствовать о риске развития у них ИСК.

4. Проспидин в дозировке 100 мг/сутки не угнетает иммунитет, а, наоборот, приводит к нормализации иммунологических показателей и продолжает оставаться наиболее эффективным препаратом для лечения СК. Однако, учитывая легкую степень иммунодефицита у больных с медленным течением КСК, рекомендуется общеукрепляющее лечение сочетать с иммуномодуляцией тимогеном. В лече-

нии больных ИСК и с прогрессирующим течением КСК показано проспидин сочетать с эпиталамином, что приводит к увеличению сроков ремиссии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных, длительно получающих глюкокортикоидные препараты, целесообразно определение следующих информативных показателей риска развития у них ИСК: содержание в крови Т-хелперов, соотношения CD4+/CD8+, общих субпопуляций Т-лимфоцитов (CD2+, CD3+, CD5*), а также концентраций СТГ и ПТГ.

2. При легком течении СК достаточно назначения общеукрепляющего лечения в сочетании с иммуномодуляцией тимогеном.

3. В лечении больных ИСК и с прогрессирующим течением КСК рекомендуется сочетание проспидина в дозировке 100 мг/сутки с эпиталамином (суточная доза - 10 мг; курсовая доза - 70-100 мг).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние препарата эпифиза на содержание кортизола и 17НОН в сыворотке крови больных лимфопролиферативными заболеваниями кожи // Пептидные биорегуляторы - цитомедины / Тез. докл. межд. симп., 18-22 мая 1992 г. - СПб, 1992. - С.79 (в соавт.).

2. Модулирующее влияние препарата тимуса на нейрогуморальные факторы // Пептидные биорегуляторы - цитомедины / Тез. докл. межд. симп., 18-22 мая 1992 г. - СПб, 1992. - С.79-80 (в соавт.).

3. Сравнительный анализ иммунологических показателей у больных саркомой Капоши // Патогенез и терапия кожных и венерических заболеваний / Сб. тез. П съезда дерматологов и венерологов республики Беларусь, г.Могилев, 1-2 октября 1992 г. - Минск, 1992. -£Д57-158 (в соавт.).

4. Клинические трудности в дифференциальной диагностике эпидемической саркомы Капоши и красного плоского лишая П Возможности и перспективы диагностики и лечения в клинической прак-

тике / Тез. докл. науч. - практ. конф. в Глав. воен. кпинич. госпитале, 9 декабря 1992 г. - М, 1992. - С.313 (в соавт.).

5. Оценка уровня С01+-лимфоцитов у больных саркомой Капоши (СК) для диагностики злокачественности процесса // Актуальные вопросы клинической диагностики / Сб. тез. науч. конф. ВМедА, 16-17 февраля 1993 г. - СПб, 1993. - С.187 (в соавт.).

6. Особенности клеточного иммунитета у больных иммуносупрессив-ной формой саркомы Капоши // Актуальные вопросы дерматологии и венерологии / Тез. докл. науч.-практ. конф. дерматовенерологов Урала, Сибири, Забайкалья и Дальнего Востока, 27-28 мая 1993 г. -Чита: В .И, 1993. - С.68-69 (в соавт.).

7. Особенности эндокринного статуса у больных иммуносупрессивной формой саркомы Капоши П Актуальные вопросы дерматологии и венерологии / Тез. докл. науч. - практ. конф. дерматовенерологов Урала, Сибири, Забайкалья и Дальнего Востока, 27-28 мая 1993 г. -Чита: Б.И, 1993. - С.154-155 (в соавт.).

8. Иммунные нарушения при классической форме саркомы Капоши и влияние на них терапии проспидином, тимогеном и эпиталами-ном// Вестн. дерматологии и венерологии. - 1994. - №1. - С.4-7 (в соавт.).

9. Характеристика классической формы саркомы Капоши по данным клиники кожных и венерических болезней Российской Военно-Медицинской Академии // Журнал дерматовенерологии и косметологии. - 1994. -№1. - С.22-25 (в соавт.).