Фармакокинетика и фармакодинамика рабепразола

Федоров, Сергей Павлович

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакокинетика и фармакодинамика рабепразола

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Федоров, Сергей Павлович Москва 2008 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Фармакокинетика и фармакодинамика рабепразола

08-3

2299

На правах рукописи

ФЕДОРОВ Сергей Павлович

ФАРМАКОКИНЕТИКА И ФАРМАКОДИНАМИКА РАБЕПРАЗОЛА

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология 14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 2008

Работа выполнена в Филиале «Клиническая фармакология» Научного центра биомедицинских технологий РАМН

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор БОГДАНОВ Александр Николаевич Кандидат медицинских наук СЕРЕБРОВА Светлана Юрьевна

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук,

профессор ЖУРАВЛЕВА Марина Владимировна

- доктор медицинских наук,

профессор ЧЕЛЫДОВ Виктор Владимирович

Ведущая организация: ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава

ino л/п 11 /rrvv

Защита диссертации состоится ЩЛ/ » 2008 г на заседании

Диссертационного Совета Д 208.040.13 при 'ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Росздрава (119991, Москва, ул. Трубецкая, дом 8, стр. 2.)

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке ММА им. И.М. Сеченова по адресу:

117998, Москва, Нахимовский проспект 49. Автореферат разослан « 2008 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.040.13 к.м.н. Архипов Владимир Владимирович:

Актуальность проблемы.

Несмотря на успехи в диагностике и лечении различных вариантов кислотозависимой патологии пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, сохраняется актуальность изучения их этиологии, патогенеза и поиска новых методов медикаментозной коррекции, так как заболеваемость, особенно среди лиц трудоспособного возраста, продолжает расти [Connor S J. et al., 1999; Ивашкин с соавт., 2001; Баранская Е.К., 2001; Григорьев П.Я. с соавт., 2001].

Сегодня наиболее эффективными и безопасными препаратами для лечения этой группы патологии являются ингибиторы протонной помпы, но остается невыясненным ряд вопросов, касающихся индивидуальных особенностей биодоступности и клинической эффективности этих препаратов, связанных с генетическими, физиологическими, анатомическими и нозологическими факторами [Could M.L. et al., 1998; Wolfe M.M., Sachs G., 2000; Лапина ТЛ. с соавт., 2001; Сереброва С.Ю., 2002; Гриневич В.Б., 2003; Васильев Ю.В. с соавт., 2005].

Кроме блокады Н^/К^-АТФ-азы, существуют методы фармакологического воздействия на Н2-гистаминовые и м-холинорецепторы обкладочных клеток желудка, что, в конечном итоге, также приводит к подавлению активности транспорта катионов. Но при блокаде одного из видов этих рецепторов остается вероятность компенсаторной стимуляции образования HCl альтернативными механизмами. Эти механизмы, вероятно, обусловливают и низкую эффективность оперативных способов подавления внутрижелудочной кислотопродукции (ваготомии и дистальной резекции желудка), наблюдающуюся в ряде случаев [Broome A., Olbe L., 1969; Lundell L., 1974; Селина Е.В., 1988; Sach G. Et al., 1995; Желябовская C.B., 1999; Сацукевич B.H., Сацукевич Д.В., 1999; Астерханов Г.Р., 1999; Журавлева М.В., 2000].

На сегодняшний день рабепразол - наиболее современный и эффективный блокатор Н7К+-АТФ-азы, фармакодинамика которого не должна зависеть от функциональной активности того или иного рецептор-зависимого механизма стимуляции кислотопродукции. Изучение клинической

эффективности и безопасности препарата у пациентов с различными вариантами кислотозависимой патологии представляется высокоактуальным.

Цель исследования: изучение фармахокиветики, фвршисодинамики и безопасности применения рабепразола у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, в том числе перенесших оперативное вмешательство (цнстальную резекцию желудка, селективную проксимальную или стволовую ваготомию), и у больных с бронхиальной астмой, ассоциированной с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

Задачи исследования:

1. Изучить фармакокинетику и . фармакодинамику (влияние на внуфнжелудочную кислотопродукцию) рабепразола, назначаемого однократно в стандартной дозе 20 мг, у здоровых добровольцев и больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в фазе неполной ремиссии.

2. Провести клинико-фармакологический анализ эффективности и безопасности применения рабепразола, назначаемого по 20 мгУсут. в сравнении с омепразолом, назначаемым по 20 и 40 мг у пациентов с обострением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

3. Определить антисекреторную активность рабепразола у больных с гастритом, протекающим на фоне повышенной внугрижелудочной кислого продукции, с различным индивидуальным преобладающим типом рецепции обкладочных клеток слизистой оболочки желудка (ИТРОКЖ).

4. Определить частоту встречаемости различных типов рецепции париетальных клеток у больных с гастритом или перенесших оперативное вмешательство (дистальную резекцию желудка или ваготомию) по поводу язвенной болезни двенадцатиперстной кишки пациентов.

5. Провести сравнительную клинико-фармакологическую оценку эффективности рабепразола и препаратов - блокаторов Н2-гистаминовых и м-холиновых рецепторов у больных, нуждающихся в антисекреторной терапии после днстальной резекции желудка и после ваготомии.

6. Изучить влияние терапии рабепразолом на течение бронхиальной астмы, ассоциированной с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

Научная новизна.

Впервые проведено сравнительное исследование фармакокинетики рабепразола у пациентов, не имеющих эрозивно-яз венных изменений гастродуоденальных слизистых оболочек, и страдающих язвенной болезные двенадцатиперстной кишки.

Впервые установлено, что продолжительность и выраженность блокады внутрижелудочной кислотопродукции под действием стандартной дозы (20 мг) рабепразола не зависит от индивидуального типа рецепции обкладочных клеток желудка (ИТРОКЖ) и превосходит таковую под действием стандартных доз омепразола (20 мг) и лансопразола (30 мг).

Впервые определена частота встречаемости различных типов рецепции париетальных клеток в популяции больных гастритом или перенесших оперативное вмешательство по поводу язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (дистальную резекцию желудка или ваготомию) пациентов, имеющих высокую интенсивность внутрижелудочной кислотопродукции. Таким образом, выявлена взаимосвязь недостаточной эффективности дистальной резекции желудка и ваготомии (сохранение высокого уровня кислотопродукции) с компенсирующей активностью альтернативных механизмов стимуляции образования соляной кислоты.

Впервые проведено сравнение клинической эффективности рабепразола и препаратов - ингибиторов Н2-гасгаминовых и м-холинорецепторов в зависимости от ИТРОКЖ у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, у которых после резекции желудка или ваготомии сохраняются симптомы, связанные с повышенной желудочной хислотопродукциеЙ. При этом было подтверждено, что назначение рабепразола является более обоснованным, чем препаратов - блокаторов Н2-гистаминовых или м-

холинорецепторов, так как исключает возможность компенсаторной стимуляции образования HCl с помощью альтернативных механизмов.

Практическая значимость.

Данные проведенных сравнительных исследований клинической эффективности рабепразола, назначаемого в стандартной суточной дозе (20 мг/сут.), и омепразола, назначаемого в стандартной н двойной (20 и 40 мг/сут) суточных дозах больным с обострением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, а также сведения об антисекреторной активности и клинической эффективности рабепразола и блокаторов м-холино- и Н2-гнстаминовых рецепторов у больных с сохранным состоянием гиперацидности после дистальной резекции желудка или ваготомин, позволяют оптимизировать и индивидуализировать подход к назначению антисекреторных препаратов у этих категорий пациентов.

У больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, у которых после ди стальной резекции желудка или ваготомин сохраняются симптомы, связанные с высокой интенсивностью внутрижелудочного кислотообразования, при назначении бло кагоров м-холино- или Н2-гистаминовых рецепторов обоснована необходимость предварительного исследования ИТРОКЖ.

Основные положения выносимые на защиту:

1. У больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки фармакокинетика рабепразола существенно отличается, по сравнению со здоровыми добровольцами: наблюдается достоверное уменьшение Сщ«, Т\а, MRT. Это приводит к достоверному снижению продолжительности антисекрегорного эффекта препарата у данной категории больных.

2. Терапия с применением стандартных доз рабепразола более эффективна, чем с применением стандартных доз омепразола у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.

3. Соотношение количества пациентов с различным ИТРОКЖ среди больных с гастродуоденитом и перенесших резекцию или ваготомию пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки различаются. У большинства больных с гастродуоденитом преобладающим является Н2-гистаминергическнй ИТРОКЖ (80% пациентов), м-холинергический и неуточненный ИТРОКЖ встречается у 15% н 5% больных соответственно. У больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, у которых сохраняется высокая интенсивность внутрижелудочной кислотопродукции после резекции желудка, преобладает м-холинергический (75% больных), встречается неуточненный ИТРОКЖ (25% больных); после ваготомии преобладает Н2-гистаминергнческий (63% пациентов), встречается неуточненный ИТРОКЖ (34% больных), а наличие у некоторых (3%) пациентов м-холинергического ИТРОКЖ, вероятно, объясняется неполной ваготомией.

4. Антисекреторная активность и клиническая эффективность блокаторов м-холино- и Н2-гистаминовых рецепторов зависят от ИТОРКЖ.

5. Рабепразол эффективен и безопасен при лечении больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, перенесших дистальную резекцию желудка, ваготомию, а так же у лиц, не подвергавшихся оперативному лечению.

6. Клиническая эффективность рабепразола не зависит от ИТРОКЖ.

Публикация. По материалам диссертации опубликовано научных 8 работ (в том числе 1 в журнале, рекомендованном ВАК для публикации результатов кандидатских диссертаций).

Апробация работы. Результаты исследований были доложены и обсуждались на совместных конференциях Филиала «Клиническая фармакология» Научного Центра Биомедицинских технологий РАМН, Кафедры клинической фармакологии н пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М.Сеченова и

Института клинической фармакологии Росздравнадзора. Результаты работы были доложены на ХШ Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), Научно-практической конференции «Современные проблемы медицины» (Москва, 2006), Конференции «Оптимизация фармакотерапии на основе изучения активности ферментов биотравсформации и транспортеров лекарственных средств» (Москва, 2006) и Первой международной электронной медицинской конференции (I* International Online Medical Conference - ЮМС 2008).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 147 стр. машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 6 разделов главы результатов собственных исследований, обсуждения, выводов н практических рекомендаций, приложения. Диссертация иллюстрирована 28 рисунками, 17 таблицами. Библиография включает 105 отечественных и 113 иностранных источников.

Внедрение. Результаты работы внедрены в практическую деятельность поликлиники №4 ЦАО г. Москвы, Филиала «Клиническая фармакология» Научного Центра биомедицинских технологий РАМН и используются в учебном процессе на Кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова.

Материалы я методы исследования.

Все исследования проводились в 23 ГКБ№23 им. «Медсантруд» г.Москвы (клиническая база Филиала Клиническая фармакология Научного центра Биомедиципских технологий РАМН). В исследовании фармакокинетики рабспразола (Париет, «Eisai Co., Ltd» для «Janssen Pharmaceutica N.V.», Belgium, кишечнорастворимые таблетки по 20 мг) участвовали 10 здоровых добровольцев и 10 пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в фазе неполной ремиссии (не более 2 месяцев с момента обнаружения язвы; 8

противоязвенная терапия прекращалась не менее чем за 2 недели до включения в исследование). Образцы крови отбирались до и через 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 3,5; 4; 5; 6; 8; 10ч после приема 1 таблетки Париета. Концентрации рабепразола в плазме крови определялись методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с УФ-спекгрофотометрическим детектированием. Рассчитывались параметры: Cmax, Tmax, AUC, Clt, MRT, TL/2, Vz, Cmax/AUCo^, (как характеристика скорости всасывания), биодоступность f, относительная степень всасывания f* и отношение максимальных концентраций f" препарата Париет у больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, по сравнению со здоровыми лицами (по средним значениям AUC*«, AUCo* Cmax соответственно).

Одновременно проводилась внутрижелудочная рН-метрия с помощью телерадио-рН-метра фирмы "Телефункен", Германия и радиокапсул "Heidelberger", Сименс-Элеыа, Швеция. Уровень пристеночного pH записывался до приема препарата и через каждые 30 минут в течение 12 часов и однократно через 24 часа после приема Париета.

В сравнительном исследовании клинической эффективности рабепразола и омепразола при обострении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки участвовали 100 пациентов, после рандомизации 4 недели получавших рабепразол 20 мг/сут. (Группа А: 16 мужчин и 18 женщин в возрасте 32,8 ± 8,0 лет), омепразол 20 мг/сут. (Группа В: 16 мужчин и 16 женщин в возрасте 30,6 ± 8,7 лет) или омепразол 40 мг/сут. (Группа С: включено 34 пациента, больная 42 лет исключена из-за появления болей в животе и диареи; исследование проведено у 18 мужчин и 15 женщин в возрасте 32,2 ± 7,0 лет). При выявлении Helicobacter pylori в дальнейшем проводилась 7-дневная терапия, включавшая тот же препарат, 0,5 г кларитромицина и 1 г амоксициллина 2 раза в сутки; контрольное гистологическое исследование биоптатов из антрального отдела, тела желудка и быстрый уреазный тест (ХЕЛПИЛ® тест, ООО «АМА», г. Санкт-Петербург, Россия) проводились через 4 недели.

Эффективность терапии оценивалась по динамике жалоб, по результатам гастроскопии (через 2 недели и, при необходимости, через 4 недели после начала лечения), по данным опросника БР-36 (данные сравнивались с аналогичными данными группы 30 практически здоровых лиц, аналогичной по полу и возрасту). До и через 1, 2, 4 недели после начала лечения пациенты оценивали самочувствие Ьо 10-балльной визуально-аналоговой шкале.

Антисекреторная активность рабепразола (20 мг) у больных с гастритом с высокой интенсивностью внутрижелудочной кислотопродукции и с различным индивидуальным преобладающим типом рецепции обкладочных клеток слизистой оболочки желудка определялась методом телерадио-рН-метрин. Исследование проведено у 40 больных (12 женщин и 28 мужчин в возрасте 33,3 ± 6,7 лет) с подтвержденным гистологически гастритом. Определение индивидуального типа рецепции обкладочных клеток проводилось по методике Е.В.Селиной (1988г.). При повторной (через 2 дня) рН-метрии после приема 1 таблетки рабепразола рН измерял с* через каждые 0,5 ч. в течение 12 часов. Через 24 часа оценивали базальный уровень рН2< и стимулированный (мясной бульон) рНсшму1ча4-

Оценка клинической эффективности рабепразола проведена также у 20 больных, перенесших резекцию желудка (27 мужчин, 3 женщин в возрасте 52,4 ± 5,9 лет; сроки после операции - 5,7 ± 3,8 лет), у 15 больных, перенесших селективную проксимальную или стволовую ваготомию (25 .мужчин, 4 женщин в возрасте 50,9 ± 7,1 лег, сроки после операции - 4,5 ± 4,3). Из-за проблем с представленной медицинской документацией мы не дифференцировали данные пациентов в зависимости от вида ваготомии, наличия и вида дренирующей желудок операции. У включенных в исследование больных сохранялась высокая интенсивность желудочной кислотопродукции и имелись жалобы, характерные для состояния гиперацидности.

Больным с На-гистаминергическим или М-холинергическим типом рецепции в течение недели в I случае назначался пкрензепин по 50 мг 2 раза в сутки, во II случае - фамотидин по 40 мг 2 раза в сутки. При неуточненном типе 10

рецепции назначались фамотидин в течение недели, затем пирензепин также в течение недели. Затем все пациенты получали рабепразол (20 мг в сутки). Эффективность терапии > оценивалась по динамике болевых ощущений в эпигастральной области. Через 7 дней применения каждого из препаратов пациенты оценивали самочувствие по 10-балльной визуально-аналоговой шкале. До начала лечения и через 4 недели приема рабепразола оценивалось качество жизни с помощью опросника БР-36 (результаты сравнивались с данными группы неоперированных больных язвенной болезнью).

Исследовалась клиническая эффективность, влияние .4-месячной терапии рабепразолом (20 мг/сут.) на качество жизни, уровень контроля за течением заболевания у больных бронхиальной астмой, сопровождающейся симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. В исследовании участвовали 28 пациентов основной (средний возраст 49±14 лет) и 25 - контрольной группы (средний возраст 46±12 лет) с диагнозом «Бронхиальная астма» (критерии США 2002) с продолжительностью заболевания 11,5±4,8 лет (основная группа) и 11,7±3,61 лет (контрольная группа), с частотой появления симптомов не реже 1 раза в неделю, средней величиной пиковой скорости выдоха (ПСВ) 66,1±11,3 (основная группа) и 64,8±9,17 (контрольная группа) % от должного значения, с приемом ингаляционных глюкокоргикостероидов и средней потребностью в ингаляционных бронхолитнках 2,9±1,1/сут. и 2,8±0,9/сут.

Результаты собственных исследований.

Усредненные фармакокинетические кривые рабепразола после приема 20 мг Париета у здоровых добровольцев и больных с неполной ремиссией язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, представлены на Рисунке 1.

Стах рабепразола у здоровых добровольцев составила 553,3±59Д нг/мл, у больных язвенной болезнью - 442,0±30,4 нг/мл, ), Ттах=3,5 ч в обоих случаях. Затем концентрация снижалась, но через 10 часов после приема рабепразол все еще обнаруживался в плазме (29,3±6,4 и 13,4±7,5 нг/мл у добровольцев и больных соответственно). У добровольцев был значительный

разброс значений концентраций в интервале 1-2,5 и 10 ч (C.V. = 61,6-98,6%), и умеренный - в интервале 3-8 ч (C.V. = 33,8-56,0%). У больных был более значительный разброс значений в интервалах 1,5-2,5 и 8-10 ч (C.V. = 79,1177,6%), умеренный - в интервале 3-6 ч (C.V. = 21,8- 58,3%). Различия концентраций были достоверными только через 2 ч после приема препарата.

| Время, ч |

I —•—Здоровые добровольцы | j_ —Больные язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки_|

Рис. 1. Динамика концентрации рабепразола в плазме крови здоровых добровольцев и больных язвенной болезнью после однократного приема 20 мг Париета

Расчет фармакокннетических параметров рабепразола показал, что у добровольцев Стах=668,0±46,3 нг/мл, Ттах=3,10*0,12 ч, AUQn=1477,8±69,l нг*ч/мл, AUQ^=1575,1±76,7 кг+ч/мл, Clt=13,0±0,7 л/ч, Т1/2=2,0±0,2 ч, MRT=4,7±0,2 ч, Vz=36,5±3,4 л, Cmax/AUCo-»=0,431±0,034 1/ч; был умеренный разброс значений фармакокннетических параметров (C.V. = 12,7-29,8%). У больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки Стах=540,4±34,1 нг/мл, Ттах=3,30±0,11 ч, AUQh=1204,9±143,6 нг»ч/мл и AUC^=I291,7±172,2 нг*ч/мл, Clt=18,6±2,9 л/ч, Tl/2=1,6±0,5 ч, MRT=4,3±0,5 ч, Vz=33,9±5,6 л,

Cmax/AUCo<o=0,485±0,076 1/ч;былзначительный разброс значений Т|/2 (C.V. = 104,0%), и умеренный - остальных параметров (C.V. = 10,6 - 52,5%).

У больных язвенной болезшяо, по сравнению со здоровыми добровольцами достоверно уменьшены Св«, Tw, MRT (~19;1Д%, -20,0Д% и -8,5А% соответственно), значительно увеличен Cl, (+43,1А%; статистически недостоверно), имелась тенденция к снижению AUQh (-18,5Д%) и AUCo-» (-18,0Д%), f составила 82,0%, f1- 81,5%, f- 80,9%. Таким образом, у больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в фазе неполной ремиссии по сравнению с добровольцами имеет место умеренное снижение биодоступности рабепразола, по видимому, связанное со снижением степени всасывания.

При одновременном монвпорировании внутрижелудочного рН выявлено, что при приблизительно одинаковых его исходных значениях через 3 часа после приема 20 мг рабепразола у здоровых добровольцев и бальных с язвенной болезнью достигалась гипоацидность внутрижелудочного содержимого (рН= 3,9±1»5 и 3,8±0,9 соответственно), сохранявшаяся к концу двенадцатичасового наблюдения; максимальные значения рН (5,4±0,5 и 4,9±0,6 соответственно) достигались через 4 ч (Рис.2).

Рис. 2. Динамика средних значений рН у здоровых добровольцев и больных с неполной ремиссией язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в течение 12 часов после приема 20 мг Париета

Значения, регистрировавшиеся у здоровых лиц, немного превышали таковые у больных во всех временных точках, но различия были достоверными лишь в точке 3,5 ч (р<0,01). Через 24 ч у большинства добровольцев сохранялась гипоацидность (рН=3,4±0,б), а у больных преобладала нормацидность (рН=2^±0,9); рЮ,007.

Сравнительная оценка клинической эффективности рабепразола, назначаемого в стандартной дозе 20 мг в сутки в сравнении с омепразолом, назначаемым по 20 и 40 мг, у пациентов с обострением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки показала, что у пациентов, получавших рабепразол, жалобы исчезли через 1,7 ± 1,6 дней от начала лечения. У пациентов, получавших омепразол по 20 и 40 мг в сутхи, жалобы исчезли через 5,9 ± 3,1 и 2,8 ± 2,5 дней соответственно. Различия между группами А и В (р<0,001); А и С (р<0,05) и В и С (р<0,001) были достоверны. У 1 пациента из группы В регистрировались «неприятные ощущения в верхних отделах живота» в течение 16 суток. Субъективная оценка самочувствия пациентов представлена в таблице 1.

Таблица 1

Динамика оценки самочувствия пациентов, получавших препараты-ингибиторы протонной помпы (в баллах от 1 до 10)

Пациенты, получавшие Сроки от начала лечения (нед.

0 1 2 4

Рабепразол 20 мг/сут 3,0 ± 1,5 7,6 ±1,7 8,1 ± 1,4 8,2 ±1,4

Омепразол 20 мг/сут 3,3 ±1,7 и 5,4 ±1,7 п 7,2 ±1,8 7,8 ±1,4

Омепразол 40 мг/сут 3,2 ±1,8 0-7,1 ± 1,5 7,9 ±1,4 8,3 ±1,4

У всех больных, получавших рабепразол 20 мг в сутки и омепразол 40 мг в сутки, язвы зарубцевались за 2 недели. У 27 человек, получавших омепразол 20 мг в сутки, язвы зарубцевались через 2 недели; у 5 человек - через 4 недели.

По данным опросников 5Р-36 у пациентов с язвенной болезнью наблюдается значительное снижение качества жизни: по сравнению со 14

здоровыми лицами достоверно снижены значения параметров «Ролевое функционирование» £Р (62,12 (80=28,05), 65,26 (80=29,3), 67,01 (80=24,77) в группах А, В, С соответственно и 90,83 (80=17,96; р<0,001) у здоровых лиц;), «Общее здоровье» Ш (39,75 (80=22,45), 35,21 (80=20,56), 37.24,(80=20,02) в группах А, В, С соответственно и 87,50 (80=9,53; р<0,001) у добровольцев), «Жизнеспособность» УТ (42,79 (80=26,74), 40,25 (80=24,71), 45,65 (80=23,40) в группах А, В, С соответственно и 90,25 (80=8,3 1; р<0,001) у добровольцев), «Социальное функционирование» ДО (38,76 (БОЧО,65), 34,25 (81>12,63), 37,25 (80=14,00) в группах А, В, С соответственно и 96,67 (80=7,29; р<0,001) у добровольцев), «Эмоциональное функционирование» ЛЕ (38^33 (80=21,07), 41,77 (80=18,24), 41,25 (80=19,95) в группах А, В, С соответственно и 95,84 (80=6,25; р<0,001) у здоровых добровольцев), «Психологическое здоровье» МН (53,40 (80=22,86), 56,04 (80=19,17), 56Л (80=20,50) в группах А, В, С соответственно и 91,79, (80=9,36; р<0,001) у добровольцев); повышены значения параметра «Боль» £ (43,94 (81>17,67), 41,25 (80=18,4), 42,04 (8Е)=15,7) в группах А, В, С соответственно и 0,67 (80=2,54; р<0,001) у добровольцев). Значения параметра «Физическое функционирование» ££ достоверно не отличались от таковых у здоровых лиц (94,85 (80=7,12) в группе А; 94,15 (80=7,36) в группе В; 95,24(80=6,33) в фуппе С; 96,51 (80=5,28) у добровольцев). На фоне 4-недельной терапии рабепразолом (20 мг/суг.) и омепраэолом (20 и 40 мгУсуг.) повысились значения показателей ЯР (81,89 (80=23,05), 79,49 (80=30,14), 83,28 (80=20,99) в группах А, В, С соответственно; р<0,001), ОН (56,50 (80=20,78), 54,71 (80=19,96), 55,54 (80=20,31) в группах А, В, С соответственно; р<0,001), ££ (61,23 (80=34,54), 59,73 (80=31,18), 64,89 (80=29,17) в группах А, В, С соответственно; р<0,001), ЕЕ (89,99 (80=24,44), 86,17 (80=25,14), 90,70 (80=26,63) в группах А, В, С; р<0,00П,-Ш/(68.20 (80=17,04), 67,25 (80=20,21), 69,34 (80=19,66) в группах А, В, С соответственно; р<0,001) и снизились значения £ (3,10 (80=5,41), 4,14 (80=4,72), 3,84 (80=4,87) в группах А, В, С соответственно; р<0,001). Таким образом, влияние 4-недельной терапии с применением рабепразола (40 мг/сут)

и омепразола (20 и 40 мг/суг) на качество жизни было практически одинаковым.

Helicobacter pylori был обнаружен у всех больных. После лечения частота эрадикации (гистологическое исследование) составила 62^-69,7%, но уреазная активность отсутствовала у 78,1-84,8% пациентов, что, вероятно, связано с антиуреазной активностью компонентов актихеликобактерных схем.

Переносимость ингибиторов протонной помпы во всех группах была хорошей: у 1 больного, принимавшего рабепразол 40 мг/сут., появились отеки голеней, которые исчезли по окончании лечения; у одной пациентки 42 лет, получавшей омепразол 40 мг/сут., исследование пришлось прекратить в связи с появлением на 4 сутки лечения болей по всему животу и диареи.

Таким образом, применение раберпазола (20 мгУсут.) по сравнению с омепраэолом (20 мг/сут.), приводило к более быстрому улучшению самочувствия и рубцеванию язв при обострении язвенной болезни. Эти различия не наблюдались при применении двойной суточной дозы омепразола. 4-недельная терапия рабепразолом (20 мг/сут.) и омепразолом (20 и 40 мг/сут.) одинаково эффективно улучшала качество жизни. Эрадикационная терапия, включающая 20 мг/сут. рабепразола или омепразола была одинаково эффективной в отношении Helicobacter pylori.

При исследовании индивидуального типа рецепции обкладочных клеток желудка у больных гастритом обнаружено, что чувствительность Hj-гистаминовых рецепторов преобладает у 32 больных, м-холинорецепторов - у б больных, неуточненный - у 2 больных. При мониторировании внутрижелудочного рН у этих пациентов оказалось, что продолжительность и выраженность антисекреторного эффекта не зависит от индивидуального типа рецепции обкладочных клеток слизистой оболочки желудка.

Мы исследовали антисекреторную активность рабепразола, омепразола и лансопразола при однократном применении стандартных доз этих препаратов у больных с гастритом. Результаты 24-часового мониторирования 16

внутрнжелудочного рН при применении трех ингибиторов протонной помпы представлены в таблице 2.

Таблица 2

Время наступления, выраженность и продолжительность эффекта рябепразола, омепразола, лаясопразола, назначаемых однократно в

Препарат Рабепразол 20 мг Омепразол 20 мг Лансопразол 30 мг Р

Число пациентов 40 40 40

Латентный период, ч 3,1 ± 0,5 2,2 ±0,5 2,2 ±0,6 Р.6ШР.Ш.ЯЖ и Р Мбслтэо*. (*еш. < 0,0001

рНщи 5,4 ±0,7 4,0 ±0,4 4,3 ± 0,6 Рр^слрш.шс. и Р мбелмэод. омело. ^ 0,0001

рНи, 3,5 ± 0,4 2,4 ±0,7 2,6 ±0,5 Р рабслрюол, она. и Р мбелмэох. омело. ^ 0,0001

рНспщулярЗД» 3,0 ±0,7 1,2±0,3 1,3 ±0,3 Р рабелрюол, ямс. И Р ябшооол. оното. < 0,0001

Исследовалась клиническая эффективность рабепразола у больных, нуждающихся в антисекреторной терапии, перенесших резекцию желудка или ваготомгоо по поводу язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. При выполнении внутрижелудочной рН-метрии ни у одного из 32 пациентов, перенесших резекцию желудка, не выявлена превалирующая активность Нг рецепторов. У 24 пациентов выявлена преобладающая чувствительность м-холинорецепторов, у 8 пациентов тип рецепции оценен как неуточненный. Все пациенты применяли фамотндин в течение недели, однако динамики болевых ощущений не наблюдалось ни у одного больного. У 4 пациентов субъективная оценка самочувствия на фоне применения фамотидина была ниже, чем до начала лечения, но при расспросе эти пациенты никаких дополнительных жалоб не предъявляли, что могло быть связано с эмоциональной реакцией в связи с неоправдавшимся ожиданием улучшения. Пациентам с неуточненным типом рецепции (8 человек) еще в течение 1 недели назначался пирензепин. Статистически значимой динамики оценки самочувствия также не

наблюдалось. Назначение рабепразола привело к исчезновению болей и неприятных ощущений в эпигастральной области через 1-2 дня.

По результатам анализа опросников ЗУ-36. у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, у которых после резекции желудка сохранялась высокая интенсивность внутрижелудочной кислотопродукции, наблюдалось значительное снижение качества жизни, оцениваемое по изменению большинства параметров опросника. Даже по сравнению с неоп ериро ванными больными, были снижены значения большинства параметров: Р£ (66,56 (80=12,60) и 85,83 (Б1>=6,03) соответственно; р<0,001), ЯР (24,21 (8Э=21Д5) и 49,22 (80=25,78) соответственно; р<0,001), Ш (18,50 (81>=16,72) н 44,00 (80=16,79) соответственно; р<0,001), ГГ (18,67 (80=14,91) и 35,83 (80=27,17) соответственно; р<0,01), §Е (25,01 (Б1>=18,73) и 34,33 (80=20,53) соответственно; р<0,05), ЯЕ (29,36 (ЭГН 17,80) и 36,02 (80=24,50) соответственно; р<0,05), Ш (36Д5 (80=17,41) и 48,34 (80=27,10) соответственно; р<0,01) и повышен параметр Р (47,67 (80=16,96) и 33,67 (80=13,77) соответственно; р<0,01). На фоне 4-недельной терапии рабепразолом у этой категории больных наблюдалось статистически значимое повышение РЕ (68,44 (80=11,94); р<0,01) , ЯР (39,06 (80=24,54); р<0,001), УТ (21,50 (80=14,52); р<0,001), §Е (32,50 (81>=19,18); р<0,05), ЯЕ (36,38 (80=25,70); р<0,01), Ш (48,07 (80=25,11); р<0,01) и снижение £ (1,33 (БО=3,46); р<0,001). Однако, итоговые значения перечисленных параметров свидетельствовали о менее выраженном влиянии на них препарата, чем в группе лиц, не подвергавшихся оперативному вмешательству (значения указанных параметров у неоперированных больных составили 89,17 (80=5,10; р0,001); 81,25 (80=21,06; р<0,001); 47,83 (80=26,45; р<0,001); 40,53 (80=20,40; р<0,01); 75,21 (80=26,09; р<0,001); 62,25 (80=27,74; р<0,01); 1,33 (8Е)=3,46; р<0,001)). У больных, перенесших резекцию желудка, на фоне терапии также наблюдалось повышение параметра С?Я. но оно оказалось недостоверным и значительно менее выраженным, чем у неопериро ванных пациентов (20,83 (80=15,60) и 57,50 (8Е>=19,11). 18

Таким образом, продемонстрирована неэффективность блокаторов Нг гистаминовых рецепторов у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, у которых после резекции желудка сохранилась высокая интенсивность кислотопродукции; у пациентов с неуточненным типом рецепции применение м-холиноблокаторов также оказалось неэффективным. Для лечения больных, перенесших резекцию желудка, рабепразол оказался средством, улучшающим качество жизни, но влияние препарата было менее выраженным, чем у неоперированных больных.

При аналогичном исследовании, проведенном у пациентов, перенесших ваготомию, из 29 больных у 18 была выявлена преобладающая чувствительность Нг гистаминовых рецепторов, у 10 больных тип рецепции оценен как неуточненный. Лишь у 1 больного выявлена преобладающая чувствительность М-холинорецепторов. Известно, что этот пациент, 50 лет, б лет назад перенес селективную проксимальную ваготомию с пилоропластикой по Финнею. Возможно, что сохранение чувствительности к М-холиноблокаторам после операции у данного пациента связано с неполной ваштомией.

□Неуточненный ИТРОКЖ

□ м-холин«ргнчес*ий ИТРОКЖ

Я Н2-гиегаминергический ИТРОКЖ

Г«ориг Рмекция Ваготомия желудка

Рис. 3. Количество пациентов с различными Вариантами ИТРОКЖ в группах пациентов с гастритом и у больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, у которых после резекции юга ваготомии сохранилась высокая интенсивность кислотопродукции в желудке (X* = 62,989; р < 0,001)

Наши данные убеждают в том, что у пациентов с гастритом и язвенной болезнью, у которых после резекции или ваготомии сохранилась высокая интенсивность кислотопродукции в желудке, имеются достоверные различия в частоте наблюдения различных вариантов ИТРОКЖ.

При Нг-гистаминергическом и неуточненном типе рецепции в течение недели назначался пирензепин, без положительной динамики. Далее больные с неуточненным и 1 пациент с м-холинергнческим ИТРОКЖ в течение недели принимали фамотадин, - также без отчетливого эффекта. После 7-дневного приема рабепразола оценка самочувствия возросла с 2 до 8 баллов. Таким образом, выбор Нг-блокаторов и М-холиноблокаторов должен основываться на проведении фармакологических проб с соответствующими препаратами. Несмотря на то, что при ваготомии оперативным путем устраняется холинергический путь стимуляции кислотопродукции, у некоторых пациентов наблюдаются гиперсекреторные состояния и преобладает чувствительность М-холинорецепторов, что может быть связано с неполной ваготомией. Самочувствие больных, перенесших ваготомию, улучшилось на фоне применения рабепразола (боли в эпигастральной области исчезали за 3-4 дня).

Влияние 4-недельной терапии рабепразолом на качество жизни этих больных также исследовалось с помощью опросника БР-36. До лечения наблюдалось значительное снижение качества жизни: ЕЕ = 58,10 (80=11,29); ЕР = 16,41 (80=20,68); £ = 53,00 (80=17,05); ££=11,00 (80=11,02); У£ = 17,50 (80=13,18); = 20,06 (8Г>=15,55); Ш = 23,71 (80=18,20); 36,27 (50=15,08). Более выраженным снижение качества жизни было по сравнению с неоперированными пациентами (достоверные различия всех оцениваемых параметров) и, по некоторым параметрам (достоверные различия УТ). с больными, перенесшими резекцию желудка. На фоне приема рабепразола наблюдалось снижение параметра Р (2,67 (8Е>=5,83); р<0,001), однако, его итоговые значения были достоверно более высокими, чем у неоперированных и перенесших резекцию пациентов (р<0,01). Повышение значений параметров ЯЕ (29,74 (80=20,76)) и МН (42,74 (80=26,28)) было достоверным (р<0,01), но 20

более низким, чем в группах сравнения. Остальные параметры у больных, перенесших ваготомию, статистически значимо не изменились.

Таким образом, рабепразол может применяться для лечения нуждающихся в антисекреторной терапии пациентов, перенесших ваготомию. Выраженный эффект препарата не будет зависеть от преобладающего типа рецепции обкдадочных клеток. Однако, заметно снижая выраженность болевого синдрома, препарат слабо влияет на качество жизни данной категории пациентов.

Мы исследовали эффективность рабепраэола у больных бронхиальной астмой, сопровождающейся симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. До лечения выраженность изжоги достоверно ие различалась в основной (2,1±0,9 баллов) и контрольной (2,3±1,0) группах. При контрольном исследовании (через 1 мес.) в основной группе изжога уменьшилась (0,3±0,9; р<0,001). В контрольной группе достоверного снижения изжоги не было.

В начале исследования величина ПСВ в сравниваемых группах статистически значимо не различалась (р>0,05). На фоне терапии рабепразолом у большинства больных основной группы зарегистрировано увеличение ПСВ с 6б,1±11,3 до 82,1±14,7 % от должной величины (р<0,001). В контрольной группе прирост ПСВ за время лечения практически отсутствовал: до исследования - 64,8±9,1 %, на момент завершения исследования - 68,8±11,8 % от должного (р=0,65). Потребность в ингаляциях бронхолитиков для купирования симптомов в основной группе за время исследования уменьшилась (с 2,9±1,1 раз в сутки до 1,3±0,6 раз в сутки, р=0,012), а в контрольной группе не изменилась.

Общий уровень контроля за течением заболевания оценивался по результатам заполнения опросника ACQ: до лечения сумма баллов составляла 18,1 ±6,3 в группе больных, получавших рабепразол, и 18,5±6,5 в контрольной группе (р>0,05); за период наблюдения в основной группе этот показатель

сократился до 5,3±4,1 (р<0,0001), в контрольной группе сумма баллов достоверно не изменилась и составила 17,6ь4,9 (р°0,12).

Исследование качества жизни показало, что на момент включения в исследование больные оценивали его на уровне 63,7±16,5% (основная группа) и 68,6±12,4% (контрольная группа). Спустя 3 месяца этот показатель в контрольной группе практически не изменился (72^±10,1%), а в" основной группе вырос до 88,4±13,6% от максимально возможной величины (р<0,001).

Лечение рабепразолом позволило в 1,7 раза снизить число обращений за медицинской помощью, сократить число пропусков работы или учебы из-за болезни (на 31% по сравнению с состоянием до начала исследования). У больных, получавших рабепразол, число обострений бронхиальной астмы оказалось на 12,1% меньше, чем в контрольной группе (р=0,01). За время наблюдения каких-либо нежелательных реакций, госпитализаций или обращений за скорой медицинской помощью зарегистрировано не было.

Таким образом, при бронхиальной астме, сопровождающейся симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, применение рабепразола в стандартной суточной дозе 20 мг привело не только х уменьшению или исчезновению симптомов рефлюкса, но и к достоверному повышению ПСВ, уровня контроля за течением бронхиальной астмы в качества жизни, уменьшению потребности в ингаляциях бронхолитиков, числа обращений за медицинской помощью и пропусков работы или учебы из-за болезни.

Выводы.

1. У пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в фазе неполной ремиссии бнодоступность рабепразола снижена, что не оказывает выраженного влияния на продолжительность блокады кислотопродукции под действием данного препарата.

2. Терапия с применением рабепразола (20 мг/сут.) более эффективно купирует симптомы язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и улучшает качество жизни пациентов, по сравнению с омепразолом (20 мг/сут.).

3. При лечении инфекции Helicobacter pylori рабепразол (20 мг/сут.) и омепраэол (20 мг/сут.) одинаково эффективны в сочетании с антибактериальными препаратами (500 мг кларитромицина и 1000 мг амоксициллива 2 раза в сутки): частота эрадикацин составляет 62,5-69,7%, частота исчезновения уреазной активности - 78,1-84,8%.

4. На фоне однократного приема стандартной дозы (20 мг) рабепразола подавление внутрижелудочной кислотопродукции является более выраженным и продолжительным, чем при приеме стандартных доз омепразола (20 мг) и лансопразола (30 мг); антисекреторный эффект препаратов не зависит от индивидуального типа рецепции об кладочных клеток желудка (ИТРОЮК).

5. У пациентов, нуждающихся в медикаментозной коррекции повышенной желудочной секреции HCl после операций, направленных на е$ подавление, изменена структура преобладающих типов рецепции обкладочных клеток желудка, по сравнению с неоперированными больными: после дистальной резекции желудка м-хсшинергкческий и неуточненный ИТРОКЖ преобладает соответственно у 75% и 25% пациентов, Н2-гистаминергический ИТРОКЖ не определяется; после ваготомии Н2-гистаминергический, неуточненный н м-холинергичесхий ИПЮКЖ преобладает соответственно у 63, 34 и 3% пациентов; у кооперированных больных гастродуоденитом - соответственно у 80,5 и 15% больных.

6. У пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, у которых сохраняются симптомы, обусловленные повышенной внутрижелудочной кнслотопродукцией после дистальной резекции желудка, назначение фамотндина неэффективно, после ваготомии неэффективно применение пирензепина; при наличии у этих больных неуточненного ИТРОКЖ неэффективно назначение обоих препаратов. Для данной категории больных рабепразол является препаратом, высокая клиническая эффективность которого не зависит от ИТРОКЖ.

7. У больных бронхиальной астмой, протекающей на фоне гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, назначение рабепразола приводит к

увеличению пиковой скорости выдоха, уменьшению потребности в ингаляциях бронхолитиков, улучшению контроля за течением бронхиальной астмы и качества жизни, уменьшению количества обращений за медицинской помощью, пропусков работы или учебы из-за болезни, частоты обострений бронхиальной астмы, уменьшению симптомов, связанных с рефлюксом.

Практические рекомендация.

1. У больных с обострением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки не следует проводить фармакокинетическое исследование для коррекции режима дозирования рабепразола: умеренное снижение его биодоступностн у этих пациентов не приводит к выраженному уменьшению продолжительности основного фармакодинамического эффекта препарата.

2. Рабепразал должен быть рекомендован как высокоэффективное (превосходит по эффективности омепразол) и безопасное средство для лечения пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, в том числе тех, у кого после дистальной резекции желудка или ваготомии сохраняются симптомы, связанные с повышенной секрецией соляной кислоты в желудке.

3. При необходимости назначения больным с различными вариантами кислотозависимой патологии верхних отделов желудочно-кишечного тракта препаратов, относящихся к группам блокаторов м-холино- или Нг гистаминовых рецепторов, выбор фармакологической труппы должен быть обоснован предварительным исследованием Индивидуального типа рецепции об кладочных клеток желудка.

4. При применении у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, у которых сохраняется высокая интенсивность желудочной кислотопродукции после дистальной резекции желудка или ваготомии, следует учитывать, что в первом случае будет неэффективным применение блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов, во П случае - м-холиноблокаторов. Если у данной категории лиц выявляется неуточненный тип рецепции

обкпадочных клеток желудка, скорее всего, будет неэффективным применение препаратов из обеих фармакологических групп.

5. У больных бронхиальной астмой, сопровождающейся симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, рабепразол следует рекомендовать в качестве препарата, оптимизирующего контроль за течением этих заболеваний, и улучшающего качество жизни данной категории пациентов.

Список работ, опубликованных по теме диссертация.

1. Сереброва СЮ., Федоров СЛ. Влияние париета на биопотеициальную активность желудочно-кишечного тракта. Материалы конференции «Оптимизация фармакотерапии на основе изучения яхтивности ферментов биотрансформации и транспортеров лекарственных средств» // Биомедицина. - № 5. - 2006. - С. 51-53.

2. Федоров СЛ. Сравнение клинической эффективности омепразола и рабепраэола у пациентов с обострением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Материалы конференции «Оптимизация фармакотерапии на основе изучения активности ферментов биотрансформации и транспортеров лекарственных средств» // Биомедицина.

5.-2006.-С. 55-56.

3. Серебро ва С.Ю., Федоров СЛ Сравнение клинической эффективности оыепраэола и париета у пациентов с обострением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки II Тез. докл. ХШ Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М, 2006. - С. 280.

4. Стародубцев А.К., Бердникова КГ., Федоров С.П. Сравнение клинической эффективности фамотидина и париета у пациентов с высокой интенсивностью кислотопродукции, перенесших резекцию желудка // Тез. докл. ХШ Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М,

2006. - С. 293.

5. Сереброва С.Ю., Федоров С.П. Клиническая эффективность Париета в сравнении с омепразолом у пациентов с обострением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки Материалы научно-практической конференции «Современные проблемы медицины», Москва, 2006. - C.I43-145.

6. Сереброва С.Ю., Федоров СЛ., Добровольский О.В. Сезонные «кислотные» обострения // Аптекарь. -2007. -Т. 3. - № 13. - С. 42 - 44.

7. Сереброва СЛО., Добровольский OJB., Ташенова АЛ. , Федоров С.П. Ингибиторы протонной помпы: патогенетическое обоснование применения, клиническая эффективность у пациентов с высокой желудочной кислотопродукцией после резекции желудка и вагагомии // Врач: ежемесячный научно-практический журнал. - 2007. - №7. - С. 34-36.

8. Serebrova S.Yu., Starodubtsev A.IC, Belyakova G.A., Fedorov S. P.Comparison of Famotidine and Rabeprazole Clinical Efficiency in Patients with Acid-Dependent Gastritis of Stomach Stump. IOMC 2008 Proceedings Book: A Collection of the 1* International Online Medical Conference Papers. Universal Publishers. Boca Raton, Florida. US A, 2008. - P. 110-116.

Подписано в печать

Формат 60 х 90 1/16 • Объем ^5АА Тира* 100 экз.

152

Отпечатано в ООО КПСФ «СпеастроЙсер»ис-92» Отдел оперативной полиграфии 101000, Москва, Мяснкцхая, 35, сгр.2

-10783

УЗЬ

2007512ÖOÖ

2007512638

Оглавление диссертации Федоров, Сергей Павлович :: 2008 :: Москва

Введение

Глава I. Обзор литературы

Глава I. Материалы и методы

Глава III. Результаты собственных исследований

Раздел 1. Изучение фармакокинетики и влияния на 59 внутрижелудочную кислотопродукцию рабепразола, назначаемого однократно в стандартной дозе 20 мг, здоровым добровольцам и больным с язвенной болезнью в фазе неполной ремиссии

Раздел 2. Оценка клинической эффективности рабепразола, 70 назначаемого в стандартной дозе 20 мг в сутки в сравнении с омепразолом, назначаемым по 20 и 40 мг, у пациентов с обострением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки

Раздел 3. Определение антисекреторной активности рабепразола у больных с гастритом, протекающим на фоне повышенной внутрижелудочной кислотопродукции

Раздел 4. Определение клинической эффективности рабепразола 84 у больных, нуждающихся в антисекреторной терапии, перенесших резекцию желудка или ваготомию по поводу язвенной болезни двенадцатиперстной кишки

4.1. Результаты исследований, проведенных у пациентов, перенесших резекцию желудка

4.2. Результаты исследований, проведенных у пациентов, перенесших ваготомию

Раздел 5. Качество жизни больных с обострением язвенной 99 болезни двенадцатиперстной кишки (по данным опросника SF-36) и влияние на него возраста пациентов и 4-недельной терапии рабепразолом

Раздел 6. Исследование эффективности рабепразола у больных 101 бронхиальной астмой, сопровождающейся симптомами гастроэзофагальной рефлюксной болезни

Глава IV. Обсуждение результатов собственных исследований

Выводы

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Федоров, Сергей Павлович, автореферат

Актуальность.

Несмотря на выдающиеся успехи в области диагностики и лечения различных вариантов кислотозависимой патологии пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки, сохраняется актуальность изучения их этиологии, патогенеза и поиска новых методов медикаментозной коррекции, так как заболеваемость, особенно среди лиц трудоспособного возраста, продолжает расти [Connor S.J. et al., 1999; Абидин З.У. с соавт., 1999; Ивашкин с соавт., 2001; Баранская Е.К., 2001; Григорьев П.Я. с соавт, 2001].

Сегодня наиболее эффективными и безопасными препаратами для лечения этой группы патологии являются ингибиторы протонной помпы, перспективность применения которых обусловливается их высокой селективностью в отношении Н+/К+-АТФ-азы париетальных клеток слизистой оболочки желудка. Имеется большое количество научных работ, посвященных фармакокинетике, механизму развития основного фармакодинамического эффекта, выраженности ответа кислотопродуцирующих тканей и влиянию блокады образования НС1 на скорость и качество репаративных процессов в слизистых оболочках верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Однако остаются невыясненными ряд вопросов, касающихся индивидуальных особенностей биодоступности и клинической эффективности этих препаратов, связанных с генетическими, физиологическими, анатомическими и нозологическими факторами [Could M.L. et al., 1998; Wolfe M.M., Sachs G., 2000; Лапина Т.Д. с соавт., 2001; Сереброва С.Ю., 2002; Гриневич В.Б., 2003; Васильев Ю.В. с соавт., 2005]. Между тем, персонификация подхода к выбору данной группы препаратов, к коррекции режима дозирования, к оценке вероятности лекарственных взаимодействий и их последствий, должна лежать в основе современной терапии антисекреторными лекарственными средствами [Голиков С.Н. с соавт, 1993; Khan К. et al., 2000; Калинин А.В., 2002; Salas М., Ward А., 2002; Лазебник с соавт., 2003].

Кроме блокады Н+/К+-АТФ-азы, существуют методы фармакологического воздействия на Н2-гистаминовые и м-холино- рецепторы обкладочных клеток желудка, что, в конечном итоге, также приводит к подавлению активности этого катионного переносчика. Но на практике была продемонстрирована более низкая клиническая эффективность Н2-блокаторов и м-холиноблокаторов по сравнению с ингибиторами протонной помпы. Многие авторы объясняют этот феномен существованием альтернативных способов нейро-гуморального воздействия на секрецию HCL, которые, в итоге, реализуются стимуляцией или блокадой разных типов рецепторов на мембранах париетальных клеток [Broome A., Olbe L., 1969; Lundell L., 1974; Sach G. Et al., 1995; Сацукевич B.H., Сацукевич Д.В., 1999; Астерханов Г.Р., 1999]. Сотрудниками Кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М.Сеченова была выдвинута концепция о существовании различных преобладающих типов рецепции обкладочных клеток у разных пациентов [Селина Е.В., 1988; Желябовская С.В., 1999; Журавлева М.В., 2000]. Случаи низкой клинической эффективности ингибиторов того или иного типа рецепторов, таким образом, можно объяснить применением препаратов, несоответствующих преобладающему у данного больного Индивидуальному типу рецепции обкладочных клеток желудка (ИТРОКЖ).

Существуют также методы хирургического воздействия на механизмы регуляции кислотопродукции. Выполняемое при антрумэктомии удаление гастринпродуцирующей зоны желудка приводит к снижению продукции гистамина, так как гастрин реализует свой эффект, в основном, опосредованно, воздействуя на секретирующие гистамин ECL-клетки. Но при данном виде операции сохраняется возможность нервно-рефлекторного регулирования секреторной функции слизистой оболочки желудка. При оперативном пересечении ствола или ветвей п.vagus кислотообразование также должно снижаться. Однако при эффективном функционировании гуморальной гастрин- и гистамин-зависимой системы стимуляции образования НС1, 7 ваготомия может оказаться неэффективной [Broome, A., Olbe, L., 1969; Stern, D. Н., Walsh, J. H., 1973; Prinz С. et al., 1999; Zanner R., Gerhard M., Mahr S., Neumayer N., et al., 1999; Аскерханов Г.Р. с соавт.1999]. Было бы обоснованным считать, что в результате оперативного вмешательства может измениться ИТРОКЖ, и в некоторых случаях эта трансформация может полностью компенсировать возможности регулирующей кислотопродукцию функциональной системы. Поэтому у больных, у которых после дистальной резекции желудка или ваготомии сохраняется высокая интенсивность образования соляной кислоты, назначению препаратов-блокаторов рецепторов париетальных клеток должно предшествовать исследование ИТРОКЖ, но эта необходимость обычно не учитывается. Поэтому актуальной является всесторонняя сравнительная оценка эффективности представителей различных фармакологических групп: блокаторов Н2-гистаминовых и м-холино-рецепторов, ингибиторов протонной помпы у больных, перенесших указанные виды оперативных вмешательств.

На сегодняшний день рабепразол - наиболее современный блокатор Н+/К+~АТФ-азы, и исследование особенностей его фармакокинетики и фармакодинамики в различных физиологических и патологических условиях, сравнительное изучение клинической эффективности данного препарата и представителей других фармакологических групп, является высокоактуальной проблемой, решение которой будет способствовать оптимизации терапии большего спектра кислотозависимых патологических состояний пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки.

Цель исследования: изучение фармакокинетики, фармакодинамики и безопасности применения рабепразола у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, в том числе перенесших оперативное вмешательство (дистальную резекцию желудка, селективную проксимальную или стволовую ваготомию), и у больных с бронхиальной астмой, ассоциированной с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

Задачи исследования:

1. Изучить фармакокинетику и фармакодинамику (влияние на внутрижелудочную кислотопродукцию) рабепразола, назначаемого однократно в стандартной дозе 20 мг, у здоровых добровольцев и больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в фазе неполной ремиссии.

2. Провести клинико-фармакологический анализ эффективности применения рабепразола, назначаемого по 20 мг/сут. в сравнении с омепразолом, назначаемым по 20 и 40 мг у пациентов с обострением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

3. Определить антисекреторную активность рабепразола у больных с гастритом, • протекающим на фоне повышенной внутрижелудочной кислотопродукции, с различным индивидуальным преобладающим типом рецепции обкладочных клеток слизистой оболочки желудка (ИТРОЮК).

5. Провести сравнительную клинико-фармако логическую оценку эффективности рабепразола и препаратов - блокаторов Н2-гистаминовых и м-холиновых рецепторов у больных, нуждающихся в антисекреторной терапии после дистальной резекции желудка и после ваготомии.

Научная новизна.

Впервые проведено сравнительное исследование фармакокинетики рабепразола у пациентов, не имеющих эрозивно-язвенных изменений гастродуоденальных слизистых оболочек, и страдающих язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.

Впервые определена частота встречаемости различных типов рецепции п париетальных клеток в популяции больных гастритом или перенесших оперативное вмешательство по поводу язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (дистальную резекцию желудка или ваготомию) пациентов, имеющих высокую интенсивность внутрижелудочной кислотопродукции. Таким образом, выявлена взаимосвязь недостаточной эффективности дистальной резекции желудка и ваготомии (сохранение высокого уровня кислотопродукции) с компенсирующей активностью альтернативных механизмов стимуляции образования соляной кислоты.

Впервые проведено сравнение клинической эффективности рабепразола и препаратов - ингибиторов Н2-гастаминовых и м-холинорецепторов в зависимости от ИТРОКЖ у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, у которых после резекции желудка или ваготомии сохраняются симптомы, связанные с повышенной желудочной кислотопродукцией. При этом было подтверждено, что назначение рабепразола является более обоснованным, чем препаратов - блокаторов Н2-гистаминовых или м-холинорецепторов, так как исключает возможность компенсаторной стимуляции образования НС1 с помощью альтернативных механизмов.

Практическая значимость.

10 эффективности рабепразола и блокаторов м-холино- и Н2-гистаминовых рецепторов у больных с сохранным состоянием гиперацидности после дистальной резекции желудка или ваготомии, позволяют оптимизировать и индивидуализировать подход к назначению антисекреторных препаратов у этих категорий пациентов.

У больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, у которых после дистальной резекции желудка или ваготомии сохраняются симптомы, связанные с высокой интенсивностью внутрижелудочного > кислотообразования, при назначении блокаторов м-холино- или Н2-гистаминовых рецепторов обоснована необходимость предварительного исследования ИТРОКЖ.

Основные положения выносимые на защиту:

1. У больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки фармакокинетика рабепразола существенно отличается, по сравнению со здоровыми добровольцами: наблюдается достоверное уменьшение Стах, Тш, MRT. Это приводит к достоверному снижению продолжительности антисекреторного эффекта препарата у данной категории больных.

11 встречается неуточненный ИТРОКЖ (25% больных); после ваготомии преобладает Н2-гистаминергический (63% пациентов), встречается неуточненный ИТРОКЖ (34% больных), а наличие у некоторых (3%) пациентов м-холинергического ИТРОКЖ, вероятно, объясняется неполной ваготомией.

6. Клиническая эффективность рабепразола не зависит от ИТРОКЖ.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано научных 8 работ (в том числе 1 в журнале, рекомендованном ВАК для публикации результатов кандидатских диссертаций).

Апробация работы. Результаты исследований были доложены и обсуждались на совместных конференциях Кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М.Сеченова, Института клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. Сеченова и Филиала «Клиническая фармакология» Научного Центра Биомедицинских технологий РАМН; XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2006; Научно-практической конференции «Современные проблемы медицины», Москва, 2006; Конференции «Оптимизация фармакотерапии на основе изучения активности ферментов биотрансформации и транспортеров лекарственных средств», Москва, 2006;

Первой международной электронной медицинской конференции (Ist International Online Medical Conference - ЮМС 2008).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 147 стр. машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 6 разделов главы результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций, приложения. Диссертация иллюстрирована 28 рисунками, 17 таблицами. Библиография включает 105 отечественных и 113 иностранных источников.

Заключение диссертационного исследования на тему "Фармакокинетика и фармакодинамика рабепразола"

выводы

1. У пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в фазе неполной ремиссии биодоступность рабепразола снижена, что не оказывает выраженного влияния на продолжительность блокады кислотопродукции под действием данного препарата.

3. При лечении инфекции Helicobacter pylori рабепразол (20 мг/сут.) и омепразол (20 мг/сут.) одинаково эффективны в сочетании с антибактериальными препаратами (500 мг кларитромицина и 1000 мг амоксициллина 2 раза в сутки): частота эрадикации составляет 62,5-69,7%, частота исчезновения уреазной активности - 78,1-84,8%.

4. На фоне однократного приема стандартной дозы (20 мг) рабепразола подавление внутрижелудочной кислотопродукции является более выраженным и продолжительным, чем при приеме стандартных доз омепразола (20 мг) и лансопразола (30 мг); антисекреторный эффект препаратов не зависит от индивидуального типа рецепции обкладочных клеток желудка (ИТРОКЖ).

5. У пациентов, нуждающихся в медикаментозной коррекции повышенной желудочной секреции НС1 после операций, направленных на ее подавление, изменена структура преобладающих типов рецепции обкладочных клеток желудка, по сравнению с неоперированными больными: после дистальной резекции желудка м-холинергический и неуточненный ИТРОКЖ преобладает соответственно у 75% и 25% пациентов, Н2-гистаминергический ИТРОКЖ не определяется; после ваготомии Н2-гистаминергический, неуточненный и м-холинергический

ИТРОКЖ преобладает соответственно у 63, 34 и 3% пациентов; у неоперированных больных гастродуоденитом - соответственно у 80, 5 и 15% больных.

6. У пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, у которых сохраняются симптомы, обусловленные повышенной внутрижелудочной кислотопродукцией после дистальной резекции желудка, назначение фамотидина неэффективно, после ваготомии неэффективно применение пирензепина; при наличии у этих больных неуточненного ИТРОКЖ неэффективно назначение обоих препаратов. Для данной категории больных рабепразол является препаратом, высокая клиническая эффективность которого не зависит от ИТРОКЖ.

7. У больных бронхиальной астмой, протекающей на фоне гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, назначение рабепразола приводит к увеличению пиковой скорости выдоха, уменьшению потребности в ингаляциях бронхолитиков, улучшению контроля за течением бронхиальной астмы и качества жизни, уменьшению количества обращений за медицинской помощью, пропусков работы или учебы из-за болезни, частоты обострений бронхиальной астмы, уменьшению симптомов, связанных с рефлюксом.

Практические рекомендации.

1. У больных с обострением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки не следует проводить фармакокинетическое исследование для коррекции режима дозирования рабепразола: умеренное снижение его биодоступности у этих пациентов не приводит к выраженному уменьшению продолжительности основного фармакодинамического эффекта препарата.

2. Рабепразол должен быть рекомендован как высокоэффективное (превосходит по эффективности омепразол) и безопасное средство для лечения пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, в том числе тех, у кого после дистальной резекции желудка или ваготомии сохраняются симптомы, связанные с повышенной секрецией соляной кислоты в желудке.

3. При необходимости назначения больным с различными вариантами кислотозависимой патологии верхних отделов желудочно-кишечного тракта препаратов, относящихся к группам блокаторов м-холино- или Н2-гистаминовых рецепторов, выбор фармакологической группы должен быть обоснован предварительным исследованием Индивидуального типа рецепции обкладочных клеток желудка.

4. При применении у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, у которых сохраняется высокая интенсивность желудочной кислотопродукции после дистальной резекции желудка или ваготомии, следует учитывать, что в первом случае будет неэффективным применение блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов, во II случае - м-холиноблокаторов. Если у данной категории лиц выявляется неуточненный тип рецепции обкладочных клеток желудка, скорее всего, будет неэффективным применение препаратов из обеих фармакологических групп.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Федоров, Сергей Павлович

1. Абидин З.У., Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Трухманов А.С. и др. Роль 24-часового мониторирования внутрипищеводного рН в диагностике эзофагеального рефлюкса и оценке эффективности лечения // Клиническая медицина 1999. - № 7. - С. 39-42.

2. Алексеева А.В. Влияние диклофенака натрия и индометацина на показатели суточного мониторирования желудочной секреции у больных ревматоидным артритом. Дисс. канд. мед., М. - 1999. - С. 139.

3. Аруин A.JL, Капуллер JI.JL, Исаков В.А. Морфологическая диагностика заболеваний желудка и кишечника. М. - Триада-Х. - 1998.

4. Аруин Л.И. Роль Helicobacter pylori в формировании морфологического субстрата язвенной болезни // Материалы VIII тематической сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori. -1999. Уфа. - СП - 11.

5. Аруин Л.И., Ильченко А.А., Городинская B.C. Влияние длительного воздействия антибиотиков на слизистую оболочку желудка и Helicobacter pylori // Клиническая медицина. 1995. - N5. - С.78.

6. Аскерханов Г.Р., Загиров У.З., Гаджиев А.С. Болезни оперированного желудка. М.: «Медпрактика». - 1999. - 152 С.

7. Байтингер В.Ф. Нервно-мышечный аппарат сфинктерных зон пищевода. М. - РМГУ. - 1992 .

8. Баранская Е.К. Париет в современных схемах эрадикации инфекции Helicobacter pylori // Военномедицинский журнал. 2001. - №4,- с. 54 - 58.

9. Белоусов Ю. Б., Асецкая И. JI. Фармакотерапия язвенной болезни // Клиническая фармакология и терапия. 1993. - № 2. - С. 54 - 57.

10. Бендиков Э. А., Логинов А. С., Сильвестрова С. Ю., Пеираков А. В. И др. Клиническая фармакокинетика гастроцепина, циметидина и ранитидина. Новые возможности в лечении гастроцепином // Материалы симпозиума. 30 мая 1985 г. М. - 1985. - С. 7 - 22.

11. Блинков И.JI. с соавт. Способ лечения длительно незаживающих эрозивно-язвенных поражений слизистых оболочек желудка и двенадцатиперстной кишки. Авт. свидет. 1159582 (Бюл. О.И. №21, 1985).

12. Блинков И.Л. Возможность применения полярографии на твердых электродах в клинической практике (без использования ртути и ее соединений) // Вестник АМН СССР. 1970, - №9, - С. 89 - 92.

13. Василенко В.Х., Гребенев А.Л., Шептулин А.А. Язвенная болезнь: (Современные представления о патогенезе, диагностике, лечении). М.: Медицина, 1981.-342 С.

14. Василенко В.Х. Чего мы не знаем о язвенной болезни // Актуальные вопросы гастроэнтерологии. М., 1970. - Вып. 3, ~ С. 317.

15. Васильев Ю. В. Фармакоэкономические аспекты 1-недельной эрадикационной терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2002. - № 4. - С. 61-64.

16. Васильев Ю.В. Язвенная болезнь // Трудный пациент. 2003. - №2.-т.1.- С.6-7.

17. Васильев Ю.В. Суммамед и новые перспективы рациональной эрадикации Helicobacter pylori при язвенной болезни и гастрите // Московский медицинский журнал. 1999. - N 6. - С.ЗЗ - 37.

18. Васильев Ю.В. Язвенная болезнь и Helicobacter pylori, вопросы для дискуссии // Губернские медицинские вести. 2002. - №2. - С. 8 - 9.

19. Васильев Ю.В., Яшина Н.В. Этиопатогенез язвенной болезни (основные аспекты) // Актуальные вопросы клинической медицины. Посвящается 55-летию поликлиники МИД. Москва. 2001. - С.82.

20. Галлингер Ю.И., Годжелло Э.А. Оперативная эндоскопия пищевода. Москва. 1999.-273 с.

21. Герман С.В., Степенко А.С., Гурвич Р.Н. Гиперкортицизм и моторика пищевода // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1996. - №4. - С.2.

22. Голиков С.Н., Рысс Е.С., Фисшон-Рысс Ю.И. Рациональная фармакотерапия гастроэнтерологических заболеваний. Санкт-Петербург, -1993. - С. 287.

23. Григорьев П.Я. с соавт. Helicobacter pylori: гастрит, дуоденит (гастродуоденит),язвенная болезнь // Практикующий врач. №19. - 2001. - С. 15 - 17.

24. Григорьев П.Я., Исаков В.А. Современные представления об этиологии и патогенезе язвенной болезни //Вестник АМН СССР. 1990. - № 3. - С. 60-64.

25. Григорьев П.Я., Яковенко А.В. Справочное руководство по гастроэнтерологии. М., - 1997. - С 410.

26. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Диагностика и лечение болезнейорганов пищеварения. М.: Медицина. - 1996. - С. 515.

27. Гриневич В. Б., Успенский Ю. П., Шабанова Г. Ж., Щербина Н.Н. Особенности язвенной болезни, не связанной с Helicobacter pylori // Терапевтический архив. 2002. - № 2. - С. 24 - 27.

28. Желябовская С. В. Сравнительная фармако динамика основных антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов разных поколений. Дисс. канд. мед. наук. Москва, 1999. - 145 с.

29. Журавлева М.В. Клиническая фармакология блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов. Дисс. докт. мед. наук. Москва, 2000. - 337с.

30. Зайцев В.Т., Бойко В.В., Лагода А.Е. Гистодиловый тест в исследовании желудочной секреции // Лабораторное дело. 1991. - №7. - С. 72 - 73.

31. Звартау Э.Э., Рысс Е.С Фармакотерапия гастродуоденальных язв. -СПб.: «Наука», 1992. С 174.

32. Иванников И.О. Клиническое значение преодоления резистентности Helicobacter pylori к антибиотикам // Материалы VIII тематической сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori. Уфа, 1999. - С. 13 -16.

33. Ивашкин В. Т. Гастродуоденальная патология и Helicobacter pylori // Русский медицинский журнал. 1995. - №2.- С. 18 - 19.

34. Ивашкин В.Т. Прогноз развития гастроэнтерологии и гепатологии в ближайшие 10 лет // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии,колопроктологии. 2001. - Том 11.- №1. - С. 7-13.

35. Ивашкин В.Т. Соляная кислота и кислотозависимые заболевания. Русский медицинский журнал. 1995. - Т.2, - №1. - С. 24-32.

36. Ивашкин В.Т., Миносян Г.А., Уголев A.M. Теория функциональных блоков и проблемы клинической медицины. JL: Наука, 1990. - 303с.

37. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С., Ивашкина Н.Ю. Эффективность нового ингибитора протонной помпы париета при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000. - № 5. - С. 47 - 51.

38. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С.; «Болезни пищевода». М.: «Триада -X».-2000.-С. 179.

39. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Макаров Ю.С, Немытин Ю.В. Сравнительная оценка антисекреторной активности лосека МАПС, париета и нексиума у больных язвенной болезнью // Клинические аспекты гастроэнтерологии, гепатологии. 2002. - №5.

40. Ильченко А.А. Лечение язвенной болезни, ассоциированной с хеликобактериозом // Российский гастроэнтерологический журнал. -1995. -N1.-C. 50-53.

41. Ильченко А.А. Роль Helicobacter pylori в этиологии и патогенезе язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Патогенетическая терапия. Дисс. Докт. мед. наук. М. - 1991. - 297с.

42. Интернет-сайт Межнационального Центра исследования качестважизни (МЦИКЖ) http://www.mcqlr.da.ru.

43. Исаков В.А., Домарадский И.В. Хеликобактериоз. М.: «Медпрактика», 2003.- С. 412.

44. Калинин А.В. Кислотозависимые заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Медикаментозная коррекция секреторных расстройств // Клинические перспективы в гастроэнтерологии и гепатологии. 2002. - № 2. - С. 16-22.

45. Киеня А.И. Влияние введения тиреотропного гормона гипофиза на ферменто-выделительную функция желудка // Физиологический журнал СССР. -1980. -№9. С.1388 - 1391.

46. Киртич Л.П. Беззондовые методы оценки функционального состояния органов пищеварения при гормональных нарушениях // Клиническая лабораторная диагностика.- 1993. -№4. С.50 - 52.

47. Кольман Я, Рем К.Г. Наглядная биохимия / Пер. с нем.- М.; Мир, 2000.-С. 264 265

48. Комаров Ф.И., Хазанов А.И., Калинин А.В. Диагностика и лечение внутренних болезней. М.: Медицина, 1992. С.528.

49. Коршунов В.М., Дугашева Л.Г., Ильченко А.А. Микрофлора кишечника и кислотообразующая функция желудка у больных язвенной болезнью с пилорическим хеликобактериозом // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии.- 1991. N10. - С.17-19

50. Кубышкин В.А., Корняк Б.С. Гатсроэзофагеальная рефлюксная болезнь.- Москва, 1999. С. 189.

51. Кудрявцева JI.B. Динамика резистентности штаммов Hp. у городского населения России в 1996-98 годах и ее клиническое значение // Материалы VIII тематической сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori, 18 мая 1999, Уфа. С 23 - 25.

52. Кудрявцева Л.В. Состояние антиби'отикорезистентности Helicobacter pylori в России // Эксперим. и клин, гастроэнтерол. 2003. - №3 . - 7 С.

53. Лазебник Л. Б., Васильев Ю. В., Григорьев П. Я. и др. Терапиякислотозависимых заболеваний. Первое Московское соглашение, 5 февр. 2003 г. // Эксперимент, и клинич. гастроэнтерология. -2003. № 4. - С. 3 - 18.

54. Лапина Т. Л. Российские рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. - № 3. - С. 84—86.

55. Лапина Т. Л. Безопасность ингибиторов протонной помпы // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. -№ 6.-С. 16-20.

56. Лапина Т.Л. Язвенная болезнь: возможности лечения на пороге нового века // Consilium medicum. -2000 .- Т 2. №7.

57. Лебедев Н.Н. Биоритмы пищеварительной системы. Монография. М., 1987. - С. 260.

58. Логинов А.С. Аруин Л.И., Ильченко А.А. Язвенная болезнь и Helicobacter pylori // Российский гастроэнтерологический журнал. -2000. -№3

59. Логинов А.С., Ильченко А.А., Мукамолова Г.Ф. и др. Сравнительная эффективность различных методов обнаружения Helicobacter pylori у больных язвенной болезнью // Российский гастроэнтерологический журнал. -1998.-N3.-С.3-11.

60. Лопина О.Д. Механизм действия ингибиторов протонного насоса // РЖГГК. 2002. - №2.

61. Малов Ю.С. Некоторые аспекты этиологии и патогенеза язвенной болезни // Клиническая медицина. -1993. №1. С .55 - 61.

62. Масевич Ц.Г. Заболевания органов пищеварения, 1995. Т.1. - С. 18-37.

63. Минушкин О.Н. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки // Фармацевтический вестник. 2002. - №7.

64. Минушкин О.Н., Ивашкин В.Т., Трухманов А.С., Васильев Ю.В., Масловский JI.B. Париет в России: результаты многоцентрового клинического исследования // Российский журнал гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии. 2000. -№ 6. - С.43 - 46.

65. Муравьев Ю.В., Роденска-Лоповок С.Г., Каратеев А.Е., Гринько А.В. Helicobacter pylori и НПВП-гастропатии у больных ревматоидным артритом // Российская, ревматология. -1998. № 3. - С. 27 - 29.

66. Мышкин К.И., Лагун М.А. Перфоративные гастродуоденальные язвы. -Саратов: Изд-во Саратовского университета. 1983. - С. 165 .

67. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Клиническая медицина -2000. № 3. С. 4 -10 (часть 1); С. 4- 9 (часть 2).

68. Парфенов А.И. и др. Барьерная функция желудочно-кишечного тракта // Терапевтический архив. -2000, N2, - С.64-66.

69. Рахимов А.Я., Каримов М.К., Этингер Л.Е. Очерки по функциональной анатомии.-19.87 г.

70. Рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1998. -№1.- С.105-107.

71. Рекомендации по лечению инфекции Н. pylori Российской группы по изучению Н. pylori // Педиатрия. -2002; 2. Приложение.- С. 8.

72. Российская гастроэнтерологическая ассоциация. Рекомендации по лечению инфекции Helicobacter pylori в России.

73. Рощина ТВ Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у больных бронхиальной астмой: Автореф. дис. канд. мед.наук.- М., 2002.- 21 С.

74. Рысс Е.С., Фишсон-Рысс Ю.И. О механизмах происхождения дуоденальной язвы Клиническая медицина. 1990. - №3. - 159 с.

75. Рябова С.И., Алмазова В.А., Шляхто Е.В. Внутренние болезни. 2 изд., испр. СПб.: «СпецЛит». 2001. - 861с.

76. Сацукевич В.Н., Сацукевич Д.В. Факторы риска осложнений гастродуоденальных язв. М.: «Либерея». - 1999. - 416 с.

77. Секачева М.И. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки. // Справочник поликлинического врача. 2004. - №5. - С. 33-35.

78. Селина Е.В. Фармакокинетика и фармакодинамика фамотидина. Дисс. канд.мед. наук. Москва, 1988. - 159 С.

79. Сереброва С.Ю. Фармакокинетика и фармакодинамика лансопразола у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. Дисс. канд. мед. наук. М, 2002. - 146 С.

80. Сереброва С.Ю., Кондратенко С.Н., Стародубцев А.К. Влияние гранисетрона, на фармакокинетику и фармакодинамику омепразола // Ведомости Научного центра Экспертизы средств медицинского применения. 2007. - №4. - С. 56-61.

81. Справочник Видаль: Лекарственные препараты в России. Москва, 2006. С. 1676.

82. Стандарты "Диагностики и терапии кислотозависимых заболеваний, в том числе ассоциированных с Helicobacter pylori (Третье Московское соглашение, 4 февраля 2005 г.) // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2005. - № 3. - С. 1 - 4.

83. Таболин В. А., Мухина Ю. Г., Бельмер С. В., Гасилина Т. В. И др.

84. Современные представления о патогенезе язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей // Российский гастроэнтерологический журнал. 1998. - № 4. - С. 14 - 20.

85. Ткач С.М. Современные подходы к диагностике и лечению язвенной болезни // Лшарська справа. 1998. - С. 15 - 20.

86. Трухманов А.С., Кардашева С.С., Ивашкин В.Т. Опыт применения париета в лечение и профилактике рецидивов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. - № 4.- С. 73 - 79.

87. Тютюнов Н.Н. Рабепразол и эзомепразол сравнительная оценка клинической эффективности / Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. - № 2. - С. 45-50.

88. Уголев A.M., Радбиль О.С. Гормоны пищеварительной системы. М.: «Наука». - 1995. - С. 283.

89. Физиология человека. Под редакцией Р. Шмидта и Г. Тевса. М: «МИР». - 1996.

90. Хаммер Р., Жиралдо Е., Гьячетти Пиренцепин А. первый антагонист Mi-рецепторов. Селективная блокада мускариновых рецепторов - новый принцип лечения пептических язв //Материалы симпозиума. - Москва, 1983. - С. 7-16.

91. Хендерсон Д.М. Патофизиология органов пищеварения. Пер. с англ. -М.-СПб.: Бином Невский Диалект. - 1997. - 287 с.

92. Черноусов А.Ф., Богопольский П.М. Курбанов Ф.С. Хирургия язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки: Руководство для врачей. М.: Медицина. 1996. - С.256.

93. Черноусов А.Ф., Шестаков A.JL, Тамазян Г.С. Рефлюкс-эзофагит. Москва, Издат. 1999. - С. 135.

94. Шептулин А.А. Париет новый блокатор протонного насоса. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2000. - № 3. - С. 12-16.

95. Энрман Э., Браунвальд Ю. Внутренние болезни по Т. Р. Харрисону. Книга четвертая под ред. Ю. Браунвальда и др. М.: Практика. - 2005. -С. 1645 - 1657.

96. Andersson Т., Andren К., Cederberg С., Lagerstrom P.O. at al. Pharmacokinetics and bioavailability of omeprazol after single and repeated oral administration in healthy subjects // Br. J. Clin. Pharmacol. 1990.-Vol.29. -P.557-563.

97. Aro P., Storskrubb Т., Ronkainen J., Bolling-Sternevald E. et al. Peptic Ulcer Disease in a General Adult Population: The Kalixanda Study: A Random Population -based Study // Am. J. Epidemiol. 2006. - Vol. 163. - P. 1025-1034.

98. Bardram L., Hilsted L., Rehfeld J.F. Progastrin expression in mammalian pancreas //Proc. Nat. Acad. Sci. 1990. - Vol.8. - P. 298-302.

99. Bazzoli F. Efficacy of lansoprazole in eradicating Helicobacter pylori: a metaanalysis // Helicobacter. -1998. Vol. 3. - № 3. - P. 195 - 201.

100. Bell N.J.V., Hunt R.H. Time to maximum effect of lansoprazole on gastric pH in normal male volunteers // Aliment. Pharmacol. Ther. 1996. - Vol. 10. - № 6. - P. 897 -904.

101. Blum A.L., Lansoprazole and omeprazole in the treatment of acid peptic disorders // Am. J. Health. Syst. Pharm. -1996. Vol. 53. - № 12. - P. 1401 -1415.

102. Breiter J.R., Birbara C., Niecestro R., Perdomo C. Rabeprazole prevents reccurence of pathology and symptoms in patients with healed erosive or ulcerative GERD//Gastroenterology. 1999. - Vol.116. - P. 1637.

103. Broome A., and Olbe L.: Studies on the Mechanism of the Antrectomy-Induced Suppression of the Maximal Acid Response to Histamine in Duodenal Ulcer Patients. Scand. J // Gastroenterol. 1969. - № 4. - P. 281.

104. Brossard E., Monnier J.B., Ollyo J.B. Serious complications-stenosis, ulcer and Barrett's, epithelium—develop in 21.6% of adults with erosive reflux esophagitis II Gastroenterology. 1992. - Vol.100. - A36.

105. Brzozowski Т., Konturek P.O., Konturek S.J. Water extracts of Helicobacter pylori delay healing of chronic gastric ulcers in rats: role of citokines and gastrinsomatostatin link // Digestion. 1999. - Vol.60. - P.22-33.

106. Burget D.W., Chiverton K.D., Hunt R.H. Is there an optimal degree of acid supression for-healing of duodenal ulcers? A model of the relationship between ulcer healing and acid suppression // Gastroenterology. 1990. - Vol.99. -P.345 - 351.

107. Castell D.O. Introduction to pathophysiology of gastroesophageal reflux // Gastroenterology International 1997. - Vol.10. - N 3. - 575 - 578.

108. Chey W.D., Lukasik N., Huang B. Lansoprazole effectively reduces the risk of GI symptom occurrence in ulcer free patients who continue chronic NSAID use //Am J Gastroenterol. 2003. Vol. 98. P. 296.

109. Coffin В., Azpiroz F., Andersen L.P. Selective gastric hypersensitivity and reflex hyperactivity in functional dyspepsia // Gastroenterology. -1994. -Vol. 107.-P. 1345-1351.

110. Connor S.J., Seow F., Ngu M.C., Katelaris P.H. The effect of dosing with omeprazole on the accuracy of the 13C-urea breath test in Helicobacter pylori-infected subjects // Aliment. Pharmacol. Ther. 1999. - Vol. 13. - № 10. - P. 1287 -1293.

111. Could M.L., Enas N., Humphries T.J., Bassion S. Results of three placebo-controlled dose-response clinical trials in duodenal ulcer, gastric ulcer and gastroesophageal reflux disease (GERD) // Dig. Dis. Sci. 1998. - Vol. 43. - P. 993 - 1000.

112. Cuenca R., Blanchard T.G., Czinn SJ. Therapeutic immunization against Helicobacter mustelae in naturally infected ferrets // Gastroenterology. 1996. -Vol. 110.-P. 1770-1775.

113. De-Boer W.A. Bismuth-based quadruple therapy for Helicobacter pylori a single triple capsule plus lansoprazole // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2000. - Vol. 14. -№ 1. - P. 85-89:

114. Dekkers C.P., Beker J.A., Thjodleifsson B. Comparison of rabeprasole 20 mg vs. omeprasole 20 mg in the treatment of active gastric ulcer: a European multicentre study //Aliment. Pharmacol. Ther. 1998. - Vol. 12. - P. 789 - 795.

115. Dekkers C.P., Beker J.A., Thjodleifsson B. Double-blind comparison of rabeprasole 20 mg vs. omeprasole 20 mg in the treatment of erosive or ulcerative gastroesophageal reflux disease // Aliment. Pharmacol. Ther. 1999. - Vol. 13. - P. 49 - 57.

116. Dent J., Bran J., Fendrick A.M., Fennerty M.B. et al. An evidence-based appraisal of reflux disease management the Genval Workshop Report // Gut. -1999. - Vol. 44. - P. 1 - 16.

117. Dickey-W; Kenny B.D., McConnell J.B. Effect of proton pump inhibitors on the detection of Helicobacter pylori in gastric biopsies // Aliment. Pharmacol. Ther. 1996. -Vol. 10. - № 3. - P. 289 - 293.

118. Dixon M., Neville P., Mapstone N., Moayyedi P. et al. Bile reflux gastritis and Barrett's esophagus: Further evidence of a role for duodenogastroesophageal reflus? // GUT 2001. -Vol. 49. -P.359 363.

119. Dore M.P., Leandro G., Realdi G., Sepulveda A.R. et al. Effect of pretreatment antibiotic resistance to metronidazole and clarithromycin on outcome of Helicobacter pylori therapy: a meta-analytical approach // Dig. Dis. Sci. 2000. -Vol. 45.-P. 68-76.

120. Earnest D.L., Robinson M. Treatment advances in acid secretory disorders: the promise of rapid symptom relief with disease resolution // Am. J. Gastroenterol. 1999. - Vol. 94(11 Suppl). - P. 17 - 24.

121. Elitsur Y., Lawrence Z. Non-Helicobacter pylori Related Duodenal Ulcer Disese in Children // Helicobacter. 2001. - Vol. 6(1 ). - P. 239 - 243.

122. Epelde Gonzalo F.D. Exfoliative dermatitis related to omeprazole // Ann. Pharmacother. - 1995. - Vol. 29. - № 1. - P. 82-83.

123. Faure C, Pelatan C, Languepin J. Proton pump inhibitors in pediatrics // Arch. Pediatr . 1999. - №6(6). - P.65 - 66.

124. Grant D.S. Gastric Mucosa // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol.2006. Vol. 291. - P. 539 - 544.

125. Gisbert J. P Lansoprazole: a review of its role in Helicobacter pylori eradication therapy //Rev.Esp.EnfermDig.-1999.- Vol.91.- №2. P. 133-143.

126. Gotoh A., Kawakami Y., Akamatsu Т., Katsuyama T. Interaction of drugs for eradication therapy against antibiotic-resistant strains of Helicobacter pylori // Microbiol. Immunol. 1997. - Vol. 41. -№11. - P. 865-869.

127. Graham D., Yamaoka Y. Disease-specific Helicobacter pylori virulence factors: the unfulfilled promise // Helicobacter. 2000. - Vol. 5. - P. 130 - 146.

128. Grimley C.E., Penny A., O'sullivan M., Shebani M. et al. Comparison of two 3-day Helicobacter pylori eradication regimens with a standard 1-week regimen // Aliment. Pharmacol. Ther. -1999. Vol. 13. -№ 7. - P. 869-873.

129. Hagita A., Manago M., Aoki S., Mino M. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of famotidine in children with gastroduodenal ulcers // Ther. Drug. Monit. -1994. Vol.16. - №5. - P. 444-449.

130. Hahm K.B., Lee K.J., Kim Y.S., Kim J.H. et al. Augmented eradication rates of Helicobacter pylori by new combination therapy with lansoprazole, amoxicillin, and rebamipide // Dig. Dis. Sci. 1998. Vol. 43(2). - P 235 -249.

131. Henning B.F. 24-Stunden Oesophagus-pH-Metrie // Foerderung der indikations gerechten Verbreitung internist prax. 1997. - Vol 37. - P 477 - 488.

132. Hirschowitz B.I., Keeling D., Lewin M., Okabe S. et al. Pharmacological aspects of acid secretion // Dig. Dis. Sci. 1995. - Vol. 40(2 Suppl). - P. 35 -235.

133. Hunt R.H. Optimizing acid suppressing for treatment of acid-related disease

134. Dig. Dis. Sci. 1995. - Vol. 40.- P. 3-7.

135. Ishiaki T, Horai Y. // Aliment. Pharmacol. Ther. 1999. - Vol. 13. - P 27-36.

136. Iwasaki A. A. et al. Serum gastrin levels following administration of omeprazole alone or in combination with pirenzepine // J. Gastroenterol. 1994. - Vol. 29. - №4. -P. 398-402.

137. Ishu C.K. Gastric mucosa // J. Am. Pharm. Assoc. Wash. 2000. - Vol. 40(1). - P. 52 - 62.

138. Janssens J. Update on pathophysiology and management of GERD. -Berlin. 1995.-4-th edition.

139. Johnson D.A., Hoyle P.E., Traxler B.M. An evidence- based approach provides a quantitative assessment of the efficacy of esomeprazole for healing of erosive esophagitis based on disease severity // Am. J. Gastroenterol. 2003. - Vol. 98.-P 16.

140. Khan K. Pharmacologic treatment of hypersecretory disorders // Resident. Reporter. 2000.- № 5. - P. 23 - 28.

141. Khuroo M.S., Yatto G.N., Javid G. A comparison of omeprazole and placebo for bleeding peptic ulcer // N. Engl. J. Med. 1997. - Vol. 336. - P. 10541058.

142. Kobayashi K., Kashima K., Higuchi K., Arakava T. The mechanisms of gastrointestinal mucosal injury and repair // Nippon Rinsho. 1998. - Vol.56. -P.15-22.

143. Konturek S.J., Konturek P.C., Konturek J.W., Plonka M., et al. Helicobacter pylori and its involvement in gastritis and peptic ulcer formation // Journal of Physiology and Pharmacology .- 2006. Vol. 57. - P. 29 - 50.

144. Koskenpato J, Farkkila M, Sipponen P. Helicobacter pylori and different topographic types of gastritis: treatment response after successful eradication therapy in functional dyspepsia // Scand J Gastroenterol . 2002 Jul. № 37(7). - P 778 - 84.

145. Kubota Т., Nasu M. Helicobacter pylori infection delays the healing of acetic acid-induced gastric ulcer in Japanese monkeys // J. Gastroenterol. Hepatol. -1996.-Vol. 11.-P. 1097-1102.

146. Laine L., Peterson W.L. Bleeding peptic ulcer // N. Engl. J. Med. -1994. -Vol. 331.-P. 717-727.

147. Laine L. Esomeprazole in the treatment of Helicobacter pylori // Aliment Pharmacol Ther.- 2002. -№ 16 . P. 115-118.

148. Langtry H.D., Wilde M.I. Omeprazole: A review of its use in Helicobacter pylori infection, gastrooesophageal reflux disease and peptic ulcers induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs //Drugs.- 1998. -Vol. 56(3). P. 447-86.

149. Larsson L., Rehfeld F. A peptide resembling COOH-terminal tetrapeptide amide of gastrin from a new gastrointestinal endocrine // Nature. 1979. -Vol.277(5697). - P.575-578.

150. Lau JYW, Sung JJY, Lee KKC, et al. Effect of intravenous omeprazole on recurrent bleeding after endoscopic treatment of bleeding peptic ulcers // N Engl J Med.- 2000. Vol. 343. - P. 310 - 316.

151. Leodolter A., Megraud F. Diagnosis of Helicobacter pylori infection // Current opinion in gastroenterology. 2001. - Vol.17 (suppl.l).- P. 19 - 23.

152. Li H., -Kalies I., Mellgard В., Helander H.F. Aratmodel of chronic

153. Helicobacter pylori infection. Studies of epithelial cell turnover and gastric ulcer healing // Skand. J. Gastroenterol. 1998. - Vol.33. - P.370 - 378.

154. Lin H.J., Lo W.C., Lee F.Y. A prospective randomized comparative trial showing that omeprazole prevents rebleeding in patients with bleeding peptic ulcer after successful endoscopic therapy //Arch. Intern. Med. 1998. - Vol.-158. - P.54 -58.

155. Lundell L. Histamine metabolism of the gastric mucosa following antrectomy //J. Physiol. 1974. - Vol. 241. - P. 437 - 451

156. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection the Maastricht 2-2000 consensus report // Aliment. Pharmacol. Ther. 2002. - Vol. 16. - P. 167 - 80.

157. McColl K.E., Kennerley P. Proton pump inhibitors differences emerge in hepatic metabolism // Dig Liver Dis. 2002. - Vol.34. - N.7. - P.4617.

158. McGowan C.C., Cover T.I., Blaser M.J. Helicobacter pylori and gastric acid biological and therapeutic implications //Gastroenterology. 1996. - Vol.110. - P. 926-928.t

159. Mears J.M., Kaplan B. Proton pump inhibitors: new drugs and indications // Am. Fam. Physician. 1996. - Vol. 53. - № 1. - P. 285-292.

160. Mian N.A., White K.T., Michele L. Is the use of IV pantoprazole appropriate in the critical care setting? // Am. J. Gastroenterol. 2003. - Vol. 98.-P. 34.

161. Moayyedi R., Duffett S., Braunholtz D., Mason S. et al. The Leeds Dyspepsia Questionnaire: a valid tool for measuring the presence and severity of dyspepsia // Aliment. Pharmacol. Ther. 1998. - Vol. 12. - P. 1257 - 1262.

162. Modlin I.M., Sachs G. Acid related deseases: biology and treatment. -Schnetztor Verlag GmbH D - Konstanz, 1998. - P. 197 - 241.

163. Moshkowitz M., ReifS. One-week triple therapy with omeprazole, clarithromycin, and nitroimidazole for Helicobacter pylori infection in children and adolescents //Pediatrics. 1998. Vol. 102. - N 1. - P. 14.

164. Netzer P., Gaia C. Effect of repeated injection and continuous infusion of omeprazole and ranitidine on intragastric pH over 72 hours. // Am. J. Gastroenterol. 1999. - Vol. 94. - P. 351 - 357.

165. Nochi S. Mechanism of inhibition of H+, K(+)-ATPase by sodium 2-[4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl.methylsulfinyl]-lH-benzimidazole (E3810) // Chem. Pharm. Bull. Tokyo. -1996. Vol. 44. - № 3. - P. 552 - 558.

166. Neuberger J. Immune effects of ursodeoxycholic acid In: Berg P., Lohse A., Tiegs G., Wendel A. Autoimmune Liver Disease // Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Boston, London. 1997. P. 93 - 103.

167. Norsett K.G., Lsegreid A., Langaas M., Wo'rlund S. et al. Molecular characterization of rat gastric mucosal response to potent acid inhibition // Physiol Genomics.- 2005,- Vol. 22. P 24 - 32.

168. O'Connor J.H., Stewart C., Walsh R., McGee C.N. et al. Six-year follow -up after Helicobacter pylori eradication in peptic ulcer disease // Irish Journal of Medical Science . 2000. - Vol. 170. - N 1. - P. 24 - 27.

169. Ottervanger J.P., Phaff R.A., Vermeulen E.G., Strieker B.H. Anaphylaxis to omeprazole // J. Allergy Clin. Immunol. -1996. Vol. 97. - № 6. - P. 1413 -1414.

170. Peek R.M., Thompson S.A., Donahue J.P. Adherence to gastric epithelial cells induces expression of a Helicobacter pylori gene, iceA, that is associated with clinical outcome // Proc. Assoc. Amer. Phys. 1998. - Vol. 110. - P.531 - 544.

171. Prinz C, Zanner R., Gerhard M., Mahr S. et al. The mechanism of histamine secretion from gastric //Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 1999. - Vol. 277. - P. 845 -855.

172. Qasim A., O'Morain C.A. Treatment of Helicobacter pylori infection and factors influencing eradication // Aliment. Pharmacol. Ther. 2002. - Vol. 16 (suppl. 1). - P. 24-30.

173. Rehfeld JF 1988 The expression of progastrin, procholecystokinin and their hormonal products in pituitary cells // J. Mol. Endocrinol. Vol.1. - P. 87-94.

174. Sach G., Shin J.M., Besanson M. The continuing development of proton pump inhibitors with particular reference to pantoprazole // Aliment. Pharmacol. Ther. 1995. - Vol. 9. - P. 363 - 78.

175. Sachs G., Prinz C. Gastric acid secretion: activation and inhibition // Yale-J. BioLMed. 1994. - Vol. 67, №3-4. - P. 81-95.

176. Salas M., Ward A. Are proton pump inhibitors the first choice for acute treatment of gastric ulcers? A meta analysis of randomized clinical trials. // Caro J. BMC Gastroenterol. 2002. - Vol. 15. - № 2(1). - P.17.

177. Sandvik A.K. and Waldum H.L. CCK-B (gastrin) receptor regulates gastric histamine release and acid secretion // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol.- 1991.-Vol. 260. P. 925-928.

178. Schenk B.E., Kuiper E.J., Klinkenberg-Knol E.C. et ol: Omeprazole as diagnostic tool in gastroesophageal reflux disease // Am. J. Gastroenterol. -1997. -V. 92. P. 1997 - 2000.

179. Schmid C.H., Whiting G., Cory D. Omeprazole plus antibiotics in the eradication of Helicobacter pylori infection: a meta-regression analysis of randomized, controlled trials //Am. J. Ther. 1999. - Vol. 6. - N 1. - P. 25-36.

180. Shimada Т., Terano A. Chemokine expression in Helicobacter pylori-infected gastric mucosa //Gastroenterology. 1998. - Vol. 33. - P.613 - 617.

181. Soil A.H. Peptic ulcer and its complications. Sleisenger & Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease // Philadelphia-Londom-Toronto-Montreal

182. Sydney-Tokyo. 1998. - Vol.1. - P.620 - 678.

183. Stefaniwsky A. et al. Ursodeoxycholic acid treatment of bilereflux gastritis // Gastroenterol. 1985. - Vol.89. - P.1000 - 1004.

184. Stern D. H., Walsh J. H. Gastrin Release in Postoperative Ulcer Patients:r

185. Evidence for Release of Duodenal Gastroenterology. 1973. - Vol. 64. - P. 363.

186. Svoboda P., Kantorova I., Ochmann J., Doubek J. et al. Pantoprazolebased dual and triple therapy for the eradication of Helicobacter pylori infection: a randomized controlled trial. //Hepatogastroenterology. 1997. - Vol. 44. - N 15. -P. 86-90.

187. Swarovsky В., Eissele R. Expression of the gastric H+/K(+)-ATPaseand histidine decarboxylase during omeprazole treatment. // Digestion. 1994. -Vol.55, №2. - P. 97 - 102.

188. Testoni P.A. Gastroesophageal Reflux Disease. Etiopathogenesis and Clinical Manifestations //Gastroenterology International. -Vol. 10. P. 14 -17.

189. Tolman K.G., Sanders S.W., Buchi K.N., et al. The effects of oral doses of lanzoprazol and omeprazol on gastric pH //J. Clin. Gastroenterol.- 1997. Vol. 24. - P.65 - 70.

190. Treiber G., Ammon S., Maltcheiner P., Klotz U. Impact of Furazolidone Based Quadruple Therapi for Eradication of Helicobacter pylori after Previos treatment Failures //Helicobacter. 2002. - Vol. 7(4). - P. 225 - 231.

191. Tytgat G.N.J., Axon A.T.R., Dixon M.F. Helicobacter pylori: causal agent in peptic ulcer disease, Reports of the World Congresses of Gastroenterology, Melbourne, Australia: Blackwell Scientic Publications. 1990. - 212 p.

192. Vallve M., Vergara M., Gisbert J.P., Calvet X. Single vs. double dose of a proton pump inhibitor in triple therapy for Helicobacter pylori eradication: a metaanalysis // Aliment Pharmacol Ther . 2002. - Vol. 16. - N 6. - P 1149 - 1156.

193. Van Doom L.J., Figueriedo C, Sanna R. Clinical relevance of the cagA, vacA and iceA status of Helicobacter pylori // Gastroenterology. 1998. - Vol. 115.-P. 58-66.

194. Vanderhoff B.T., Tahboub R.M. Proton pump inhibitors: an update // Am

195. Fam Physician. 2002 Jul. -Vol.15. - P 273-280.

196. Ventura P. A doubleblind controlled trial of the efficacy and safety of taurohyodeoxycholic acid in the treatment of dyspeptic disturbances associated with gallstones or other hepatic disoders // Clin. Drug Invest. 1996.- Vol. 11. -P.77-83.

197. Waldum H.L., Amestad J.S., Brenna E., Eide I. et al. Marked increase in gastric acid secretory capacity after omeprazole treatment // Gut. 1996. - Vol. 39. -N5.-P. 649-653.

198. Watkins R.M., Dennison A.R., Collin J. What has happened to perforated peptic ulcer? //Brit. J. Surg. 1984. - Vol. 71. - № 10. - P. 774 - 776.

199. Welage L.S., Berardi R.R. Evaluation of omeprazole, lansoprazole, pantoprazole, and rabeprazole in the treatment of acid-related diseases // J. Am. Pharm. Assoc. Wash. 2000. - Vol. 40. - № 1. - P. 52 - 62.

200. Wolfe M.M., Sachs G. Acid suppression: Optimizing therapy for gastroduodenal healing, gastroesophageal reflux disease, and stress-related erosive syndrome // Gastroenterology.- 2000. Vol. 118. - P. 9 - 31.

201. Yamaoka Y., Kodama T. Relationship between Helicobacter pylori ice A, cagA and vac A status and clinical outcome: studies in four different countries // J. clin. Microbiol. 1999. - Vol. 37. - P. 2274 - 2279.

202. YorkM.R. Proton pump inhibitors: An overview //Resident. Reporter. -1999.-№4.-P. 15-20.

203. Zimmermann A.E., Walters J.K., Katona B.G., Souney P.E. et al. A review of omeprazole use in the treatment of acid related disorders in children // Clin. Ther. 2001. - Vol.23. - N 5. - P. 66 - 79.