Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Сравнительная фармакодинамическая и фармакоэкономическая оценка органопротективных свойств фазиноприла, амлодипина и метопролола у больных АГ

На правах рукописи

ШУНИКОВА Мария Игоревна

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКАЯ И ФАРМАКО-ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ОРГАНОПРОТЕКТИВНЫХ СВОЙСТВ ФОЗИНОПРИЛА, АМЛОДИПИНА И МЕТОПРОЛОЛА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ

14 00 25 - Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2008

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ярославская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор Хохлов Александр Леонидович Официальные оппоненты:

Леонова Марина Васильевна, Российский государственный медицинский университет

Ткачева Ольга Николаевна, Московский государственный медико-стоматологический университет Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Ведущее учреждение:

Защита диссертации состоится «_»_200_г. в_часов

на заседании диссертационного совета Д 208 072 01 при Российском Государственном Медицинском Университете (Í17997, г. Москва, ул Островитянова, д. 1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского Государственного Медицинского Университета по адресу: 117997, г Москва, ул Островитянова, д 1

Автореферат разослан «__»_200_г.

Ученый секретарь диссертационного совета П.Х. Джанашия

доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Сердечно-сосудистые заболевания являются одной из основных причин смертности Среди болезней системы кровообращения артериальная гипертония (АГ) занимает ведущее место. Ее распространенность в мире в настоящее время достигает 26% и, несмотря на все усилия по профилактике и лечению, эксперты отмечают тенденцию к дальнейшему росту [Kearney Р.М., 2005] По данным эпидемиологического исследования в России среди взрослого населения АГ страдают 37,2% мужчин и 40,4% женщин [Шальнова С А, 2006]. Вопрос контроля над уровнем артериального давлением (АД) имеет принципиальное значение, в связи с тем, что его повышение является основным и в тоже время потенциально коррелируемым фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО)

Пути развития подходов к эффективному лечению АГ развивались параллельно доминирующему мнению о ведущих механизмах ее развития fia первом этапе в профилактике ССО наибольшее значение придавалось собственно снижению АД, так как установлена прямая линейная взаимосвязь между снижением САД и уменьшением заболеваемости и летальности от инсульта, коронарной болезни сердца и других сердечно-сосудистых заболеваний [Kannel W, 1981]. Этот факт подтверждал гипотезу о первостепенной важности снижения АД вне зависимости от характера антигипертензивной терапии и стал основой для формирования и развития концепции «целевого АД» В настоящее время представляет интерес изучение не только гипотензивной, но также органопротективной [Леонова M В, 2006] и метаболической [Ткачева О H, 2007] активности антигипертензивных препаратов. Доказано, что появление структурных и функциональных изменений в миокарде у больных АГ увеличивает риск развития ССО [Zanchetti А, 2002] Процессы ремоделиро-вания в сосудистой стенке увеличивают вероятность осложнений, являющихся следствием атеросклероза (инфаркт миокарда и цереброваскулярная патология) [Bots MX., 1997] Кроме того, наличие АГ связывают с появле-

нием функциональных нарушений вазодилатационных свойств эндотелия, что в свою очередь препятствует реализации защитных механизмов сосудистой стенки от патологической перестройки с последующим развитием атеросклероза [Небиеридзе Д В , 2005]. В оценке эффективности и безопасности лечения АГ большое значение имеют изменения, происходящие в почках На начальном этапе решающую роль в этом процессе играет нарушение ауторе-гуляции внутрипочечной гемодинамики, влекущие за собой развитие фиброза и атеросклероза почечных клубочков [Кобалава Ж.Д, 2007] Немаловажное значение имеет экономическая оценка эффективности терапии АГ [Петров В И, 2005] Несмотря на высокую стоимость современных ангигипертен-зивных препаратов, в конечном счете, лечение ими обходится для каждого больного в отдельности и государства в целом не дороже, чем более дешевая, но малоэффективная терапия, используемая зачастую в условиях реальной практики Так как в этом случае повышается суммарный объем затрат, связанный с развитием осложнений [Леонова М В., Белоусов Ю Б., 2008].

Таким образом, при выборе лекарственного препарата для лечения АГ важно учитывать влияние антигипертензивных средств на структурные изменения в сердце и сосудах, функциональное состояние эндотелия, почек, а, кроме того, метаболический обмен и клинико-экономическую целесообразность.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработать оптимальные подходы к фармакотерапии артериальной гипертонии на основании сравнительной оценки влияния антигипертензивных препаратов разных фармакологических групп на структурное и функциональное состояние органов-мишеней, центральную и периферическую гемодинамику.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1 Дать сравнительную характеристику эффективности антигипертензивных препаратов разных групп на примере ингибитора АПФ фозино-прила, антагониста кальция амлодипина, p-блокатора метопролола

2 Установить особенности влияния фозиноприла, амлодипина и мето-пролола на структурное и функциональное состояние сердца и сосудов

3. Оценить особенности влияния различных вариантов антигипертензив-ной терапии на церебральную и почечную гемодинамику

4. Дать сравнительную характеристику влияния фозиноприла, амлодипина и метопролола на липидный и углеводный обмен

5 Определить влияние антигипертензивных препаратов основных групп на качество жизни, уровень тревоги и депрессии, вегетативных расстройств.

6. Провести клинико-экономический анализ применения фозиноприла, амлодипина, метопролола при АГ с вычислением коэффициентов- «затраты - эффективность», «затраты - полезность (утилитарность)».

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые произведена комплексная клиническая, функциональная и фармакоэкономическая оценка эффективности антигипертензивных препаратов разных групп (фозиноприла, амлодипина, метопролола) с учетом влияния на процессы ремоделирования сердца и сосудов, церебральную гемодинамику, эндотелиальную функцию Впервые выявлено положительное влияние амлодипина на диастолическую функцию сердца Впервые дана сравнительная динамическая оценка влияния фозиноприла, амлодипина, метопролола на внутрипочечный кровоток Впервые проанализированы фарма-коэкономические преимущества препаратов с учетом их способность коррелировать процессы ремоделирования в органах-мишенях при артериальной гипертонии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Продемонстрированы особенности влияния антигипертензивных препаратов разных групп на их органопротективные свойства, что позволит осуществить индивидуальный подход к лечению пациентов артериальной гипертонией с учетом превалирования той или иной патологии Дифференцированный подход к выбору антигипертензивной терапии и тактике ведения

больных позволит обеспечить качественное лечение и способствовать ранней профилактике развития сердечно-сосудистых осложнений и улучшению прогноза течения заболевания Изучение вазодилатационной функции эндотелия (проба с реактивной гиперемией) обеспечивает раннее выявление начальных признаков сосудистого ремоделирования и может использоваться в качестве критерия для динамической оценки эффективности ангигапертензивной терапии. На основании фармакоэкономического исследования с учетом анти-гипертензивной эффективности и наличия дополнительных органопротек-тивных свойств предложены наиболее экономически приемлемые подходы к выбору терапии.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ Основные положения работы представлены на врачебных конференциях МУЗ «Клиническая больница № 2» г Ярославля, заседании Ассоциации терапевтов Ярославской области, используются при проведении занятий со студентами, интернами, ординаторами на кафедре клинической фармакологии ЯГМА

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1 Наряду с сопоставимой эффективностью по достижению целевого АД фозиноприл (моноприл), амлодипин (тенокс) и метопролол (метокард) отличаются по органопротекгавным свойствам

2. Амлодипин и в меньшей степени фозиноприл проявляют наиболее выраженное действие по коррекции ГЛЖ и улучшению диастолической функции по сравнению с метопрололом. В отношении процессов сосудистого ремоделирования в порядке уменьшения эффективности препараты располагаются следующим образом: фозиноприл, амлодипин, метопролол.

3. Положительное воздействие на почечную гемодинамику выявлено у фозиноприла, в меньшей степени у амлодипина Некоторое увеличение периферического сопротивления почечных артерий вызывает мегопро-

лол. Улучшению церебральной гемодинамики способствует амлоди-пин

4. С экономических позиций по органопротективным свойствам у пациентов с АГ 1-П степени более предпочтительна терапия фозинопри-лом, на вторую и третью позицию по критерию «затраты-эффективность» выходят соответственно амлодипин и метопролол.

ПУБЛИКАЦИИ По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Материалы и положения диссертации представлены и доложены на XIV и XV Российском Национальном Конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, 2007,2008 гг ), Научно практической конференции «Управление качеством в здравоохранении лицензирование, стандартизация, клинико-экономический анализ (Москва, 2007 г); на региональной научно-практической конференции «Форум терапевтов Ярославской области» (стендовый доклад), (Ярославль, 2007 г )

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация изложена на 154 страницах и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов, 4 главы с изложением материалов собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы; проиллюстрирована 30 таблицами и 19 рисунками

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Результаты работы основаны на данных комплексного обследования 81 пациента с диагнозом артериальной гипертонии 1-И степени (по классификации ВОЗ/МОАГ 1999), обратившихся в поликлинику г. Ярославля (Фрунзенский район) за период осень 2005 - весна 2007 года и подписавшие информированное согласие на участие в исследовании Больные были рацдомизи-рованы методом конвертов на три группы по 27 человек Первая группа (I) в качестве антигипертензивной терапии получала фозиноприл (моноприл,

«Bristol Maiers», Италия) в стартовой дозе 10 mi/сутки; вторая группа (II) -амлодипин (Тенокс «KRKA», Словения) 5мг/сутки, третья (III) - метопролола тартрат (Метокард, «Polpharma», Польша) в дозе 50 мг/сутки. В случае если монотерапия была недостаточно эффективной, в каждой из групп добавлялся диуретик (гипотиазид 12,5 мг/сут или индапамид 2,5 мг/сут). Средний возраст пациентов I группы - 51,55±8,47 лет, II группы - 54,11 ±9,02 года, III -52,22±6,72 лет По длительности заболевания пациенты распределились следующим образом (Me, 25%; 75%); I группа - 6 (3,15) лет, II группа - 6 (3; 20) лет, III группа - 7 (4, 15) лет Период наблюдения составил 6 месяцев. Исходно и через 6 месяцев проводилось комплексное обследование, включающее в себя измерение АД, ЭКГ, общий анализ мочи, общий анализ крови, уровень глюкозы в капиллярной крови, концентрацию креатинина и показателей лигшдного спектра крови [Friedwald WT., 1972]. Выполнялась эхокар-диография на аппарате «Vivid-З Expert» (General Electnc) в В- и D-режиме Определялась масса миокарда ЛЖ по ASE, фракция выброса (модифицированный метод Симпсона), оценивался диастолический трансмитральный кровоток При проведении дуплексного сканирования брахиоцефальных сосудов и магистральных артерий головы (ДС БЦА и МАГ), дуплексного сканирования артерий почек регистрировались максимальная систолическая (Vs) диа-столическая (Vd), средняя (Vtamx) скорости, индексы циркуляторного сопротивления кровотоку (RI) и пульсационности (PI). Суточное мониторирова-ние АД (СМАД) проводилось на аппарате BPLab (Россия) Интервалы измерения АД в период бодрствования составляли 15 минут, в период сна — 30 минут Мониторирование проводилось на протяжении 24-26 часов Анализировали средние показатели систолического и диастолического АД (САД и ДАД), ЧСС за сутки, день, ночь; их вариабельность в дневное и ночное время; индекс времени гипертонии в дневное и ночное время, скорость утреннего подъема систолического АД. Учитывался суточный индекс (СИ) САД и ДАД. Для оценки функции эндотелия проводилась проба с реактивной гиперемией и нитроглицерином по методике D.S. Celermajer (1992) в модифика-

ции 0.В Ивановой (1997). Качество жизни пациентов изучали по шкалам SF-36 и 100-мм [Beustenen К.М, 1996], уровень тревожно-депрессивных расстройств по опроснику HAD [Zigmond A.S., Snaith R.P, 1983], вегетативный статус по методике Вейна [Вейн А.М, 1991].

При проведении клинико-экономического анализа в расчетах использовались средние розничные цены на лекарственные препараты в аптечной сети города (единый временной срез за ноябрь 2007 года). Расчет показателей «затрата-эффективность» выполнялся с учетом различных критериев эффективности: процент снижения дневного САД (по данным СМАД), динамика индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), уменьшения толщины интимо-медиапьного комплекса сонных артерий (ТИМ), изменения периферического сопротивления кровотоку по почечным артериям В качестве критерия полюности был принят процент улучшения качества жизни (КЖ) пациентов по данным опросника SF-36.

Все вычисления производились на персональном компьютере с использованием пакета программ Statistica 6 0 и БИОСТАТИСТИКА в Windows ХР. Оценивали характер распределения по W критерию Шапиро-Уилка Использовались параметрические (t-критерий Стьюдента) и непараметрические методы статистики (критерий Вилкоксона), при сравнении частот - критерий X2, оценку межгрупповых различий осуществляли с помощью дисперсионного анализа и по методу Краскела-Уоллиса Различия считали достоверными при р<0,05 Во избежание ошибки при множественных сравнениях применялась поправка Бонферрони. Так же проводили корреляционный анализ (метод Спирмена). Для клинико-экономических расчетов использовались электронные таблицы Excel в Windows ХР.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ По основному терапевтическому эффекту исследуемые антигипертен-зивные программы были сопоставимы. «Целевого» уровня АД на фоне лечения достигли 74,1% (20/27) человек в первой группе, 73,1% (19/26) - во второй, 74,1% (20/27) человек в третьей группе Средняя суточная доза фозино-

прила при этом составила 17,4±6,6 мг, амлодипина - 7,0±2,8мг, метопролола - 88,9±46,7 мг Комбинированная терапия использовалась у 40,7% (11/27), 46,1% (12/26) и 44,4% (12/27) пациентов соответственно

В ходе лечения наблюдались следующие побочные эффекты ВI группе у 2 пациентов (7,4%) отмечалось появление сухого кашля (не потребовало отмены лечения) Во II группе у 2 человек (7,4%) было зарегистрировано нарушение ритма сердца в виде частой желудочковой экстрасистолии. Это было расценено как нежелательный побочный эффект, связанный с приемом препарата. Нарушение ритма в первом случае купировалось после отмены препарата (исключение из исследования), во втором случае после уменьшения дозы В дальнейшем расчеты в группе амлодипина проводились по 26 пациентам Так же в группе амлодипина у 1 пациентки (3,7%) было зафиксировано появление отеков, которые прошли самостоятельно и не потребовали коррекции терапии В III группе в одном случае (3,7%) на фоне приема метопролола наблюдалось усиление депрессивного настроения.

В динамике по результатам суточного мониторирования АД отмечалось равномерное снижение САД и ДАД во всех группах (табл 1). Межгрупповых различий по уровню АД днем до и после лечения не было (р>0,05, метод Краскела-Уоллиса). Снижение дневного САД и ДАД составило в первой группе ЛСАДдень=-16,0 мм рт ст (р<0,001); АДАДдень=-10,0 мм рт ст. (р<0,001), во второй - АСАДдень--11,0 мм рт. ст (р<0,001), ДДАДюяь=-5,5 мм рт. ст. (р<0,001), в третьей - АСАДд^-7,1 мм рт ст (р<0,001); ДДАДдень=:-5,0 мм рт. ст (р<0,001) Ночные показатели АД так же снижались во всех группах: в первой группе ДСАД,ОТЬ=-12,0 мм рт ст. (р<0,001); АДАДНОЧЬ=-7,0 мм рт ст. (р<0,001); во второй - АСАД„ОЧЬ=-7,0 мм рт. ст. (р=0,0035), ДДАДж>чь=-4,0 мм рт ст (р=0,041), в третьей - АСАД„ОЧЬ=-4,0 мм рт. ст. (р=0,025), ДДАДночь=-0 мм рт. сг. (р=0,427). Однако при проведении межгруппового сравнения на фоне терапии амлодипином уровень САД, ДАД и ЧСС оказался несколько больше, чем в двух других группах.

Таблица 1

Динамика показателей мониторирования АД и ЧСС на фоне терапии

фозиноприлом, амлодипином, метопрололом

Показа- Период Р Фозиноприл Амлодигшн Метопролол

тель исследования межгр Ме, (25%, 75%) Д,% Ме, (25%, 75%) Д,% Ме, (25%, 75%) Д,%

САД день исходно 0,582 148,0 (138,0,160,0) *** 148,5 (136,0,156,0) *** 144,0 (135,0, 151,0) м»

6 мес 0,148 132,0 (123,4,141,0) -10,8 137,0 (131 Я, 447,0) -7,7 136,9 (131,2,140,0) -4,9

ДАД день исходно 0,372 92,0 (86,0,100,0) м* 91,5 (88,0,95,0) *** 89,0 (85,0, 95,0) ***

6 мес 0,128 82,0 (78,0,88,9) -10,9 86,0 (83,0,89,0) -6,0 84,0 (81,0,89,7) -5,6

ЧСС день исходно 0,946 77,0 (69,0,83,0) ** 75,0 (72,0,82,0) 77,0 (70,0, 83,0) «**

6 мес 0,017 72,0 (66,0, 79,0) -6,5 76,0 (72,0,81,0) 1,3 67,0 (63,0, 78,0) 13,0

САД ночь исходно 0,052 126,0 (118,0,132,0) *** 128,0 (120,0,142,0) *** 120,0 (115,0, 132,0) **

6 мес 0,042 114,0 (106,0,124,0) -9,5 121,0 (117,0,130,0) -5,5 116,8 (114,0, 124,0) -2,6

ДАД ночь исходно 0,014 76,0 (66,0, 80,0) м* 78,0 (75,0,81,0) * 71,0 (67,0, 76,0)

6 мес 0,019 69,0 (62,0, 76,0) -9,2 74,0 (71,0, 81,0) -5,1 71,0 (66,0, 76,4) 0

ЧСС ночь исходно 0,363 60,0 (58,0, 68,0) ** 65,5 (59,0,70,0) 66,0 (58,0, 70,0) ***

6 мес 0,011 58,0 (55,0, 65,3) -3,3 65,0 <61,0,68,0) -0,8 60,0 (55,3,68,5) -9,1

ПАД сутки исходно 0,157 54,0 (48,0, 60,0) *** 52,0 (49,0,63,0) ** 48,0 (44,0, 56,0) #

6 мес 0,625 48,0 (42,0, 54,0) -11,1 50,0 (45,0,54,0) -3,8 46,0 (42,0,52,0) -4,2

СИ САД исходно 0,051 15(11,20) 11 (8,16) 14 (10,19) **

в мес 0,108 13(11,18) -13,3 11 (8,13) 0 12 (10,15) 14,3

СИ ДАД исходно 0,055 18 (13, 23) 15 (12, 19) 20(14,26) **

6 мес 0,110 17 (14, 23) -5,6 14 (10,5,18) -6,7 16,3 (12,2, 20,4) 18,5

ВУП САД исходно 0,589 52 (40, 45) 47,5(39,56) 51 (44,60) ***

в мес 0,418 45 (34,62) -13,6 43 (35, 46) -9,5 39 (27, 52) 21,2

ВУП ДАД исходно 0,588 40 (32,43) 34 <32, 45) 38 (34,43)

в мес 0,34 36 (27,45) -9,8 32 (27,37) -5,9 34 (26,43) 10,3

Примечание. * - р<0,05; ** - р<0,01, *** - р<0,001 при оценке динамики

внутри групп. ПАД - пульсовое АД, СИ - суточный индекс, ВУП - величина утреннего подъема. Достоверность межгрупповых различий приведена в таблице

Наиболее выраженное уменьшение ЧСС в нашем исследовании наблюдалось в группе метопролола (АЧССде„ь=-13%, р<0,001, ДЧССночь=-9,1%, р<0,001) В группе фозиноприла также имело место небольшое снижение ЧСС (ДЧССдещ~-6,5%, р=0,006; ДЧССиочь=-3,3%, р=0,01) В группе, получающей амлодипин, в динамике не было получено статистически значимых изменений этого показателя.

При анализе изменения вариабельности АД на фоне лечения наиболее выраженное снижение этого показателя отмечено в группе амлодипина (ДВар САД день=-15,1%, р=0,0046; АВар ДАД день=-3,2%, р=0,036) На фоне приема фозиноприла регистрировалось уменьшение Вар САД днем на 11,6% (р=0,029) Статистически значимые изменения Вар САД ночью выявлены только в группе метопролола (ДВар САД ночь=-5,4%, р=0,039) (рис 1)

Рисунок 1 Динамика вариабельности АД на фоне терапии фозиноприлом, амлодипином, метопрололом.

Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,01 при оценке динамики внутри групп р>0,05 при сравнении между группами. Вар САД - вариабельность САД; Вар ДАД - вариабельность ДАД

Признаки гипертрофии миокарда были зарегистрированы у 54,3% (44/81) больных- в I группе у 48,1% (13/27), во П группе у 63% (17/27), в III группе у 51,8% (14/27) (р=0,829, критерий х2). При проведении корреляционного анализа выявлено наличие положительной корреляционной связи между индексом массы миокарда ЛЖ и рядом показателей: возрастом (г=0,29, р=0,0087), индексом времени САД днем (г=0,22, р=0,045), вариабельностью

-25%'

ЕЗ фозиноприл

□амлодипин

Иметопролол

Вар САД Вар ДАД Вар САД Вар ДАД

день день ночь ночь

САД днем (ВарСАД) (г=0,24, р=0,031) и уровнем пульсового АД (ПАД) (г=0,35, р=0,001). Следует также указать, что зафиксирована прямая корреляционная связь между этими же показателями и толщиной интимо-медиального комплекса (ТИМ) сонных артерий Коэффициент корреляции между ТИМ и возрастом составил г=0,60, р<0,001; ТИМ и ВарСАД днем - г=0,33, р=0,0026, ТИМ и ПАД -г=0,38,р=0,0006.

Наибольший эффект в отношении регресса ГЛЖ по нашим данным имеют амлодипин и фозиноприл (рис, 2). На фоне терапии метопрололом изменения массы миокарда не достигли уровня статистической значимости Между индексом массы миокарда (ИММЛЖ) и временем изоволюмического расслабления (ВИР) (показателем, характеризующим диастолическую функцию миокарда) существует стойкая прямая корреляционная связь, исходно г=0,33, р=0,0024, через 6 месяцев лечения 1=0,35, р=0,0016

ИММЛЖ, ASE г/м2

130 120 ■■ 110 + 100 90

Ш

ВИР, мс 120 ИММЛЖ ASE, г/м2 130 -г

100 so 120 •

60 110-

40 20 100"

0 90 •■

»

i

ВИР, НС

120 100 80

ИСХОДНО

бмес

ИММЛЖ, ASE, r/tó

ВИР, мс

исходно

^ фозиноприл j-j амлодипии ц метопролол вир

6 мес

исходно 6 мес

Рисунок 2 Влияние терапии фозиноприлом, амлодипином, метопрололом на массу миокарда и диастолическую функцию ЛЖ.

Примечание * - р<0,05; ** - р<0,01, *** - р<0,001 при оценке динамики внутри групп ИММЛЖ, ASE, г/м2 - индекс массы миокарда левого желудочка, ВИР, мс - время изоволюмического расслабления левого желудочка р>0,05 при сравнении между группами

Сообразно с уменьшением выраженности ГЛЖ происходило улучшение диастолической функции ЛЖ: максимальному эффекту в отношении обратного развития процессов ремоделирования миокарда в группе амлодипина (ЛИММЛЖц=-11,0%, р<0,001) соответствовало наиболее выраженное уменьшении ВИР (АВИРи=-21,4%, р<0,01).

При оценке состояния сосудов было выявлено наличие обратной корреляционной связи между толщиной интимо-медиального комплекса (ТИМ) и величиной эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) (г=-0,29, р=0,008). Наиболее предпочтительным в отношении сосудистого ремоделирования оказался фозиноприл за счет более выраженного снижения толщины интимо-медиального комплекса (ТИМ) сонных артерий (ДТИМ^-14,3%, р<0,001) и позитивного влияния на эндотелиальную функцию (ДЭЗВД1=+10,1%, р=0,41) (рис. 3).

Э38Д % ТИМ, мм 25% о 75

ЭЗВД, Ч

0,70,66 0,6 ■■ 0,55

20% ■■15% •■10%

исходно через 6 мае

исходно через 6 мес

□

исходно через 6 мес

фозиноприл амлодшшн метолролол эзвд

Рисунок 3. Влияние терапия фозиноприлом, амлодипином, метопрололом на структурное и функциональное состояние сосудов.

Примечание: * - р<0,05; *** - р<0,001 при оценке динамики внутри групп. р>0,05 при сравнении между группами ТИМ - толщина интимо-медиального комплекса, ЭЗВД-эндотелийзависимая вазодилатация

Амлодипин и метопролол оказывали меньший по сравнению с фозиноприлом эффект на гипертрофию сосудистой стенки (АТИМП=-13,8%, р<0,001

и ДТИМш=-7,1%%, р=0,015) Эндотелиальная функция на фоне терапии ам-лодипином изменилась незначительно (ДЭЗВДц=+4,3%, р=0,75), в группе ме-топролола выявлено отрицательное влияние (ДЭЗВДщ=-22,3 %, р=0,01)

По показателям мозгового кровотока группы исходно были сопоставимы между собой (критерий Краскела-Уоллиса, р>0,05) Терапия амлодипином способствовала уменьшению максимальной скорости кровотока в среднемоз-говых артериях на 5,0% (р=0,032). Изменения показателей кровотока в других группах не достигли уровня статистической значимости. При сравнении характеристик кровотока после лечения выявлены различия между группами Максимальная систолическая скорость в группе амлодипина оказалась меньше, чем в двух других (р=0,016) Такая же закономерность проявляется при анализе диастолической (У<1) (р=0,004) и средней (ТАМХ) скоростей (р=0,008)

У больных артериальной гипертонией в доклинической стадии нефропа-таи может регистрироваться повышенная резистентность внутрипочечных артерий [Карпов Р С., 2001] В нашем исследовании нормальные значения периферического сопротивления кровотоку на уровне внутрипочечных артерий (Ы в сегментарных артериях от 0,55 до 0,63) определялись у 60,5% (49/81) больных, в I и II группах у 59,3% (16/27), в Ш группе у 66,6% (18/27) (р=0,952, критерий %2) Через 6 месяцев терапии общее число больных с Ш в сегментарных артериях в пределах нормальных значений составило 61,25% (49/80) (одна пациентка из группы амлодипина была исключена из исследования по причине возникновения побочного эффекта). Однако между группами они распределились иначе в I группе нормальное значение Ы регистрировалось у 77,8% (21/27) пациентов, во II группе в 50% (13/26) случаев, в III группе у 59,3% (16/27) больных (р=0,598, критерий х2) Таким образом, наиболее выраженным нефропротективным действием обладает фозиноприл, показатель М уменьшается на всех уровнях, причем статистически значимо в дистальных отделах (ЛИ«,™ =-3,1%, р=0,015).

устья почечных артерм-

сегмгн гарные артерии

-3,4%

+2,4%

фозиноприл амлодилин метопролол

фозиноприл амлодипин метопролол

В исходно И через 8 мес

ЕЗ исходно О через в мес

междольковые артерии

дуговые артерии

фозиноприл амлодипин метопролол

фозиноприл амлодипин метопролол

Е исходно й через 6 мес

В исходно □ через 6 мес

Рисунок 4. Динамика периферического сопротивления кровотоку по почечным артериям на фоне терапии фозиноприлом, амлодипином, метопрололом

Примечание: *- р<0,05, ** - р<0,01 при оценке динамики внутри групп. М - индекс циркуляторного напряжения

Терапия амлодипином также способствовала улучшению почечного кровотока, но уступала фозиноприлу по выраженности эффекта. Между тем, до начала лечения в г-руппе амлодипина регистрировался более высокий по сравнению с группой метопролола показатель периферического сопротивления кровотоку в устьях почечных артерий. По завершению исследования статистически значимых различий по индексу циркуляторного напряжения получено не было ни на одном из уровней. На фоне терапии метопрололом отмечалось некоторое увеличение периферического сопротивления, статистически значимо в устье почечных артерий (ДВ1устье =+2,4%, р=0,027) (рис. 4).

Проводя анализ метаболических эффектов, следует сказать, что ни одна из предложенных антигипертензивных программ не оказывала статистически значимого влияния на коэффициент атерогенности (АКА1=0%, р=0,061;

16

ДКАи=0%, р=0,304; ДКАш=0%, р=0,049). Между тем, в группе метопролола имело место увеличение концентрации общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности на 10,7% и 14,6% соответственно (р<0,05), повышался уровень триглицеридов на 5,2% (р=0,66). На фоне терапии фози-ноприлом и амлодипином изменения показателей липидного спектра были незначительны (р>0,05). Динамика уровня гликемии натощак исходно и через 6 месяцев терапии в группах также не достигла уровня статистической значимости (р>0,05).

При оценке влияния различных программ антигипертензивной терапии на психовегетативное состояние, мы получили статистически значимое уменьшение тревожных проявлений во всех группах. По выраженности этого эффекта группы расположились следующим образом: фозиноприл

(Д=-22,2%, р=0,011), амлодипин (Д=-18,7%, р=0,006), мтопролол (Д=-11,1%, р=0,005) (рис. 5).

Рисунок 5. Динамика уровня психовегетативного состояния на фоне терапии фозиноприлом, амлодипином, метопрололом (HAD, Вейн)

Примечание: *- р<0,05, ** - р<0,01 при оценке динамики внутри групп. # - р<0,05 при сравнении групп после лечения, уровень депрессии в группе метопролола значимо больше по сравнению с группой фозиноприла

Влияние на уровень депрессивных проявлений в исследуемых группах было статистически не значимо, однако можно отменить некоторые тенденции: фозиноприл оказывал благоприятное влияние (Д=-33,3%, р=0,205), амлодипин не изменял выраженность депрессии (Д=0%, р=0,465), на фоне

20%'

£3 фозиноприл □ амлодипин Шмегопролоп

-40%-

тревога

депрессия вегетативная дисгония

приема метопролола уровень депрессивных изменений нарастал (Д=+16,7%, р=0,747) и был значимо больше по сравнению с группой фозиноприла. На вегетативный статус положительное действие оказывали фозиноприл (Д=-16,2%, р=0,005) и метопролол (А=-7,3%, р=0,005). В группе амлодипина существенного изменения в состоянии вегетативной нервной системы не выявлено (Д=+3,5%, р=0,145).

Важным аспектом оценки эффективности терапии является субъективная оценка пациентами изменения своего здоровья на фоне лечения. Изменения качества жизни в группах представлены на рисунке 6.

Рисунок 6. Динамика показателей качества жизни на фоне терапии фозиноприлом, амлодипином, метопрололом (8К-36,100 мм) Примечание: * - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001 при оценке динамики внутри групп. # - р<0,05 при сравнении групп после лечения, уровень психического здоровья в группе метопролола значимо меньше по сравнению с группой амлодипина

Терапия фозиноприлом способствовала статистически значимому приросту показателей физического и психического здоровья (Дф3=+14,1%, р=0,001 и Апз=+29,8%, р<0,001 соответственно) и общей оценки самочувствия по 100 мм визуальной аналоговой шкале (ВАШ) (Д10о мм=+16,7%, р<0,001). В группе амлодипина зарегистрировано статистически значимое улучшение общего самочувствия по ВАШ (Аюо м«=+16,7%, р=0,011), максимально выраженный прирост показателя физического здоровья (Дф3=+З1,6%, р=0,142) и незначительная динамика уровня психического здоровья (ДПз=-0,5%, р=0,121). В группе метопролола изменения качества жизни были

фозиноприл □ амлодипин Ш метопролол

физическое психическое ВАШ, 100 мм здоровье здоровье

статистически не значимы: уровень физического здоровья увеличился (Дфз=+3,0%, р=0,594), психического здоровья снизился (Дпз=-9,6%, р=0,461) и стал значимо меньше, чем в группе амлодипина Показатель общего самочувствия по ВАШ на фоне приема метопролола не изменился (Дюо „«=0%, р=0,156). Итак, наиболее благоприятное воздействие на качество жизни наблюдалось в группах фозиноприла и амлодипина.

Следующим этапом мы рассчитывали коэффициент «затраты-эффективность». Непрямые затраты в период наблюдения у всех пациентов были равны. Пациенты посещали врача равное количество раз Всем участникам исследования проводился один и тот же набор диагностических обследований с одинаковой частотой Принимая во внимание этот факт, пренебрегаем затратами, связанными с услугами врача и стоимостью диагностических процедур при расчетах показателя «затраты-эффективность» для каждой из групп. Прямые затраты включали в себя стоимость препаратов на 6 месяцев

За единицу эффективности лечения принимали различные критерии эффективности, по которым имелись достоверные изменения показателей в группах- процент снижения САД по результатам СМАД, динамику ИММЛЖ, изменение ТИМ, влияние терапии на сосудистое сопротивление почечных артерий (табл. 2).

Таблица 2

Коэффициент «затраты-эффективносгь» (СЕК)

Группы Затраты, РУб СЕЯ

ДСАД день, ммрт ст. ДИММЛЖ, % ДТЙМ,% ДМ межд арт ночек, %

Фозиноприл 41056,95 2566,1 3801,6 2871,1 13033,9

Амлодипин 59008,5 5131,2 5364,4 4276,0 147521,2

Метопрояол 29498,85 4154,8 73747,1 3881,4 -

Проведенное исследование показало, что с позиции эффективности терапии при различных подходах к оценке наиболее предпочтительной являет-

ся вариант терапии, основанной на фозиноприле. Позиции амлодипина и ме-топролола меняются при оценке дополнительных эффектов лечения. В отношении коррекции процессов ремоделирования миокарда вторую позицию занимает амлодигшн При оценке экономической эффективности снижения ТИМ метопролол имеет преимущества перед амлодипином за счет своей относительно низкой стоимости По влиянию на почечную гемодинамику вторую позицию после фозиноприла занимает амлодигшн. Экономическая оценка эффективности метопролола в отношении влияния на сосудистое сопротивление в почечных артерий не проводитея в связи с отсутствием эффекта

При расчете коэффициента «затраты-полезность (утилитарность)» непрямые затраты как и при расчете показателей «затраты-эффективность» не учитывали. Из таблицы 3 видно, что наиболее «полезным» представляется вариант терапии, основанной на амлодипине, однако полученные изменения были статистически не значимы. Фозиноприл занимает вторую позицию Метопролол существенно уступает двум другим препаратам по критерию «затраты-полезность (утилитарность)»

Таблица 3

Коэффициент «затраты-полезность (утилитарность)» (единица полезности - физическое здоровье (вЖ-Зб))

Группа Затраты, руб Полезность, % сик

Фозиноприл 41056,95 14,1 ** 2911,8

Амлодишш 59008,5 31,6 1867,4

Метопролол 29498,85 3,0 9832,9

Примечание. ** - р<0,01 при оценке динамики внутри группы

Результаты, полученные в нашей работе, позволяют сделать вывод о наличии у исследуемых препаратов дополнительных терапевтических эффектов помимо снижения уровня АД, которые нужно учитывать при назначении терапии. Наличие симптомов, в отношении которых выявлено положительное влияние той или иной фармакологической группы антигипертензивных

препаратов у конкретного пациента, могут расцениваться как добавочные показания к их использованию

ВЫВОДЫ

1. Терапия фозиноприлом (моноприлом), амдодипином (теноксом) и ме-топрололом (метокардом) артериальной гипертонии 1-П степени, 1-П стадии на протяжении 6 месяцев не отличалась по степени снижения среднесуточных показателей артериального давления. Целевого уровня АД в первой группе достигли 74,1% пациентов, во второй - 73,1%, в третьей группе - 74,1% Амлодипин и фозиноприл способствовали уменьшению вариабельности систолического артериального давления, нормализовали суточный профиль артериального давления.

2 Амлодипин и фозиноприл в отличие от метопролола обладали кардио-протективным действием: индекс массы миокарда левого желудочка снизился на 11,0% и 10,8% соответственно. Фозиноприл, амлодипин и в меньшей степени метопролол уменьшали толщину интима-медиального комплекса сонных артерий (на 14,3%, 13,8% и 7,1%)

3 Фозиноприл обладал более выраженным нефропротекгавным действием в виде уменьшения периферического сопротивления внутрипочеч-ному кровотоку Амлодипин улучшал почечную гемодинамику, но уступал фозиноприлу по выраженности эффекта. Метопролол увеличивал периферическое сопротивление почечного кровотока Амлодипин способствовал снижению максимальной систолической скорости кровотока по среднемозговым артериям на 5%, улучшая церебральную гемодинамику.

4. На фоне приема фозиноприла, амлодипиыа, метопролола коэффициент атерогенности не изменялся, однако в группе метопролола было выявлено увеличение показателей общего холестерина и липопротеидов низкой плотности На углеводный обмен антигипертензивная терапия значимого действия не оказывала.

5 Фозиноприл и амлодипин проявлял положительное влияние на качество жизни Снижению тревоги в порядке уменьшения эффекта способствовало лечение фозиноприлом, амлодипином, мегопрололом Анти-гипертензивная терапия не оказывала влияния на выраженность депрессивных проявлений Фозиноприл и метопролол также наиболее эффективно коррегировали нарушения вегетативной симптоматики

6 По данным анализа «затраты-зффективность» у пациентов с артериальной гипертонией 1-И степени, 1-И стадии по большинству учитываемых критериев эффективности наиболее предпочтительной оказалась терапия фозиноприлом, затем амлодипином и мегопрололом По результатам анализа «затраты-полезность» (влияние на физическое здоровье) на первое место вышел амлодипин, далее фозиноприл и метопролол

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Дополнительными показаниями к назначению фозиноприла у пациентов с артериальной гипертонией 1-Н стадии, 1-Й степени являются гипертрофия левого желудочка сердца, диастолическая дисфункция, признаки сосудистого ремоделирования и эндотелиальной дисфункции, признаки почечной недостаточности, вегетативная дисфункция

2 Амлодипин имеет преимущества перед другими антигипертензив-ными препаратами при наличии у пациента повышенной вариабельности артериального давления днем, гипертрофии миокарда с нарушением процессов релаксации, спазме церебральных артерий, нарушении функции почек.

3 Метопролол предпочтителен для пациентов с артериальной гипертонией при следующих сопутствующих состояниях- тахикардия, повышенная вариабельность артериального давления ночью, большая величина утреннего подъема артериального давления, вегетативные расстройства

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Хохлов АЛ., Шуникова МИ, Спирин НН., Осипова СБ., Трофимова О В., Юнонин И.Е, Мельникова Ю.Е Применение целекоксиба для лечения вертеброгенного болевого синдрома на фоне антигипертензивной терапии // Клиническая фармакология и терапия -2005 -Т 14, №1 -С 14.

2. Хохлов А.Л, Шуникова М.И., Соснин А.Ю. Оценка функционального состояния мозгового кровотока, сердца, почек у больных с артериальной гипертонией на фоне терапии амлодипином, фозиноприлом и метопрололом // Новости здравоохранения Ярославль. - 2007. - №2. - С 36-41.

3 Шуникова М.И, Соснин А.Ю., Хохлов А.Л. Особенности гемодинамики у пациентов артериальной гипертонией на фоне терапии амлодипином, фозиноприлом и метопрололом И Сборник материалов II национального конгресса терапевтов - Москва 7-9 ноября 2007 - С. 253-254

4. Хохлов А Л., Шуникова М И., Соснин А.Ю., Каграманян И.Н, Лисенкова Л.А. Гемодинамические показатели у больных артериальной гипертонией на фоне терапии амлодипином, фозиноприлом и метопрололом // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2007. - №4 _ С. 33-38

5 Шуникова М.И., Хохлов А Л., Соснин А.Ю Оценка церебральной гемодинамики у пациентов с артериальной гипертонией на фоне терапии амлодипином, фозиноприлом и метопрололом // Проблемы стандартизации в здравоохранении - 2007 -№11.-С 80-81.

6 Шуникова М И., Соснин А Ю, Хохлов А.Л., Лисенкова Л. А Комплексная клинико-инструментальная характеристика состояния сердечнососудистой системы в прогнозе эффективности антигипертензивной терапии Н Проблемы стандартизации в здравоохранении - 2008 - №1. - С 142-146.

7. Шуникова М.И., Хохлов А.Л, Соснин А Ю. Обратимость процессов ре-моделирования сердца и сосудов у пожилых пациентов на фоне антигипертензивной терапии И Клиническая геронтология. - 2008 - №3. - С 1214.

8. Шуникова М И, Хохлов А.Л, Соснин А Ю Влияние антигипертензивной терапии на ремоделирование органов-мишеней у пожилых пациентов // Новости здравоохранения Ярославль. - 2008 -№1, —С. 72-74

9. Шуникова М И, Лисенкова Л.А Сравнительное юганико-экономическое исследование применения фозиноприла, амлодипина и метопролола у больных артериальной гипертонией П Новости здравоохранения Ярославль - 2008. - Х°1. - С. 84-87.

- Формат А5 Печ. л -1,5 Тираж 100 экз Подписано к печати 08 04 2008, Заказ № 484

Лицензия ЛР № 071542 от 24 11.1997 Редакционно-издательский центр МУБиНТ 150003 г Ярославль, ул. Советская, 80

Артериальная гипертония (АГ) в Российской Федерации, как и во всех странах с развитой экономикой, является одной из актуальных медико-социальных проблем. Это обусловлено высоким риском осложнений - в первую очередь инфаркта миокарда и мозгового инсульта, широкой распространенностью и недостаточным контролем в масштабе популяции. Польза от снижения АД доказана не только в целом ряде крупных, многоцентровых исследований, но и реальным увеличением продолжительности жизни в Западной Европе и США [100, 106].

Эволюция представлений об основных механизмах развития и прогрес-сирования изменений сердечно-сусудистой системы при АГ может быть условно разделена на несколько этапов. На первом этапе основное значение придавалось собственно повышенному АД. Согласно этой точке зрения повышенное внутрисосудистое давление индуцирует утолщение и уплотнение сосудистой стенки с постепенным уменьшением просвета сосуда, вплоть до его разрыва и развития кровоизлияния [22]. Следующий этап был ознаменован кардинальным пересмотром патогенеза гипертонического ремоделирова-ния, который в свете новой концепции не является исключительно результатом противостояния повышенному АД. Изменения структуры и функции органов-мишеней, согласно этой теории, являются следствием дисбаланса ней-рогуморальных медиаторов: нейрометаболическая активация ренин-ангиотензиновой системы и симпатической нервной системы [47].

Таким образом, эта теория допускает обратную последовательность событий: первичное развитие изменений сосудистой стенки, повышение ее жесткости и внутрисосудистого давления, а затем уже (компенсаторно) повышение системного АД. Сегодня обе теории равно востребованы и дополняют друг друга [ИЗ].

Пути развития подходов к эффективному лечению АГ развивались параллельно доминирующему мнению о ведущих механизмах развития АГ. На первом этапе в профилактике сердечно-сосудистых осложнений наибольшее значение придавалось собственно снижению АД, так как установлена прямая линейная взаимосвязь между снижением САД и уменьшением заболеваемости и летальности от инсульта, коронарной болезни сердца и других сердечно-сосудистых заболеваний [195]. Проведенные позднее исследования по изучению классовых преимуществ антигипертензивных препаратов завершились с неоднозначными результатами. Выявленные различия между препаратами (режимами) касаются либо комбинированных точек либо вторичных точек.

В настоящее время дополнительными целями терапии артериальной гипертонии является предотвращение структурно-функциональных изменений органов-мишеней [65]. В частности, регресс сосудистого ремоделирования в головном мозге позволяет снизить нижний и верхний пределы ауторегуляции мозгового кровотока и замедлить развитие стенозирующих поражений экст-ра/интракраниальных и интрацеребральных артерий, что способствует улучшению кровоснабжения мозга. Кроме того, предпочтение отдается препаратам пролонгированного действия, применение которых позволяет поддерживать необходимый терапевтический эффект и способствует нормализации суточной вариабельности АД, повышение которой наблюдается у большинства больных с цереброваскулярной патологией и АГ и является самостоятельным фактором сердечно-сосудистого риска [114].

Таким образом, при выборе лекарственного препарата для лечения АГ важно учитывать влияние антигипертензивных средств на структурные изменения в сердце и сосудах, функциональное состояние эндотелия, почек, углеводный, липидный обмен, изменения качества жизни и клинико-экономическую целесообразность.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработать оптимальные подходы к фармакотерапии артериальной гипертонии на основании сравнительной оценки влияния антигипертензивных препаратов разных фармакологических групп на структурное и функцио нальное состояние органов-мишеней, центральную и периферическую гемодинамику.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Дать сравнительную характеристику эффективности антигипертензив-ных препаратов разных групп на примере ингибитора АПФ фозино-прила, антагониста кальция амлодипина, Р-блокатора метопролола.

2. Установить особенности влияния фозиноприла, амлодипина и метопролола на структурное и функциональное состояние сердца и сосудов.

3. Оценить особенности влияния различных вариантов антигипертензив- . ной терапии на церебральную и почечную гемодинамику.

4. Дать сравнительную характеристику влияния фозиноприла, амлодипина и метопролола на липидный и углеводный обмен.

5. Определить влияние антигипертензивных препаратов основных групп на качество жизни, уровень тревоги и депрессии, вегетативных расстройств.

6. Провести клинико-экономический анализ применения фозиноприла, амлодипина, метопролола при АГ с вычислением коэффициентов: «затраты - эффективность», «затраты - полезность (утилитарность)».

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые произведена комплексная клиническая, функциональная и фармакоэкономическая оценка эффективности антигипертензивных препаратов разных групп (фозиноприла, амлодипина, метопролола) с учетом влияния на процессы ремоделирования сердца и сосудов, церебральную гемодинамику, эндотелиальную функцию. Впервые выявлено положительное влияние амлодипина на диастолическую функцию сердца. Впервые дана сравнительная динамическая» оценка влияния фозиноприла, амлодипина, метопролола на внутрипочечный кровоток. Впервые проанализированы фарма-коэкономические преимущества препаратов с учетом их способность корре-гировать процессы ремоделирования в органах-мишенях при артериальной гипертонии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Продемонстрированы особенности влияния антигипертензивных препаратов разных групп на их органопротективные свойства, что позволит осуществить индивидуальный подход к лечению пациентов артериальной гипертонией с учетом превалирования той или иной патологии. Дифференцированный подход к выбору антигипертензивной терапии и тактике ведения больных позволит обеспечить качественное лечение и способствовать ранней профилактике развития сердечно-сосудистых осложнений и улучшению прогноза течения заболевания. Изучение вазодилатационной функции эндотелия (проба с реактивной гиперемией) обеспечивает раннее выявление начальных признаков сосудистого ремоделирования и может использоваться в качестве критерия для динамической оценки эффективности антигипертензивной терапии.

На основании фармакоэкономического исследования с учетом антигипертензивной эффективности и наличия дополнительных органопротектив-ных свойств предложены наиболее экономически приемлемые подходы к выбору терапии.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Наряду с сопоставимой эффективностью по достижению целевого АД фозиноприл (моноприл), амлодипин (тенокс) и метопролол (метокард) отличаются по органопротективным свойствам.

2. Амлодипин и в меньшей степени фозиноприл проявляют наиболее выраженное действие по коррекции ГЛЖ и улучшению диастолической функции по сравнению с метопрололом. В отношении процессов сосудистого ремоделирования в порядке уменьшения эффективности пре параты располагаются следующим образом: фозиноприл, амлодипин, метопролол.

3. Положительное воздействие на почечную гемодинамику выявлено у фозиноприла, в меньшей степени у амлодипина. Некоторое увеличение периферического сопротивления почечных артерий вызывает метопролол. Улучшению церебральной гемодинамики способствует амлоди-пин.

4. С экономических позиций по органопротективным свойствам у пациентов с АГ 1-П степени более предпочтительна терапия фозинопри-лом, на вторую и третью позицию по критерию «затраты-эф фективность» выходят соответственно амлодипин и метопролол.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Материалы и положения диссертации представлены и доложены на XIV и XV Российском Национальном Конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, 2007, 2008 гг.); Научно практической конференции «Управление качеством в здравоохранении: лицензирование, стандартизация, клинико-экономический анализ (Москва, 2007 г.); на региональной научно-практической конференции «Форум терапевтов Ярославской области» (стендовый доклад), (Ярославль, 2007 г.).

ПУБЛИКАЦИИ, СВЕДЕНИЯ О ВНЕДРЕНИИ В ПРАКТИКУ

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ. 6 журнальных статей в центральной печати, в том числе 2 работы в журналах, входящих в Перечень ведущих научных изданий, рекомендованных ВАК для публикации основных результатов диссертации. 3 публикации в местной печати.

Основные положения работы представлены на врачебных конференциях МУЗ «Клиническая больница № 2» г. Ярославля, используются при проведении занятий со студентами, интернами, ординаторами на кафедре клинической фармакологии ЯГМА.

выводы

1. Терапия фозиноприлом (моноприлом), амлодипином (теноксом) и ме-топрололом (метокардом) артериальной гипертонии 1-П степени, 1-П стадии на протяжении 6 месяцев не отличалась по степени снижения среднесуточных показателей артериального давления. Целевого уровня АД в первой группе достигли 74,1% пациентов, во второй — 73,1%, в третьей группе - 74,1%. Амлодипин и фозиноприл способствовали уменьшению вариабельности систолического артериального давления, нормализовали суточный профиль артериального давления.

2. Амлодипин и фозиноприл в отличие от метопролола обладали кардио-протективным действием: индекс массы миокарда левого желудочка снизился на 11,0% и 10,8% соответственно. Фозиноприл, амлодипин и в меньшей степени метопролол уменьшали толщину интима-медиального комплекса сонных артерий (на 14,3%, 13,8% и 7,1%).

3. Фозиноприл обладал более выраженным нефропротективным действием в виде уменьшения периферического сопротивления внутрипочеч-ному кровотоку. Амлодипин улучшал почечную гемодинамику, но уступал фозиноприлу по выраженности эффекта. Метопролол увеличивал периферическое сопротивление почечного кровотока. Амлодипин способствовал снижению максимальной систолической скорости кровотока по среднемозговым артериям на 5%, улучшая церебральную гемодинамику.

4. На фоне приема фозиноприла, амлодипина, метопролола коэффициент атерогенности не изменялся, однако в группе метопролола было выявлено увеличение показателей общего холестерина и липопротеидов низкой плотности. На углеводный обмен антигипертензивная терапия значимого действия не оказывала.

5. Фозиноприл и амлодипин проявлял положительное влияние на качество жизни. Снижению тревоги в порядке уменьшения эффекта способствовало лечение фозиноприлом, амлодипином, метопрололом. Антигипертензивная терапия не оказывала влияния на выраженность деI прессивных проявлений. Фозиноприл и метопролол также наиболее эффективно коррелировали нарушения вегетативной симптоматики.

6. По данным анализа «затраты-эффективность» у пациентов с артериальной гипертонией 1-П степени, 1-П стадии по большинству учиты ваемых критериев эффективности наиболее предпочтительной оказалась терапия фозиноприлом, затем амлодипином и метопрололом. По результатам анализа «затраты-полезность» (влияние на физическое здоровье) на первое место вышел амлодипин, далее фозиноприл и метопролол.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Дополнительными показаниями к назначению фозиноприла у пациентов с артериальной гипертонией 1-11 стадии, 1-П степени являются гипертрофия левого желудочка сердца, диастолическая дисфункция, признаки сосудистого ремоделирования и эндотелиальной дисфункции, признаки почечной недостаточности, вегетативная дисфункция.

2. Амлодипин имеет преимущества перед другими антигипертензив-ными препаратами при наличии у пациента повышенной вариабельности артериального давления днем, гипертрофии миокарда с нарушением процессов релаксации, спазме церебральных артерий, нарушении функции почек.

3. Метопролол предпочтителен для пациентов с артериальной гипер тонией при следующих сопутствующих состояниях: тахикардия, повышенная вариабельность артериального давления ночью, большая величина утреннего подъема артериального давления, вегетативные расстройства.