Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Сравнительная эффективность терапии хронического вирусного гепатита С различными противовирусными препаратами

на правах рукописи

Солоцких Елена Олеговна

Сравнительная эффективность терапии хронического вирусного гепатита С различными противовирусными препаратами

14 00 10 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003170775

Москва 2008

003170775

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образование Росздрава»

Научный руководитель:

заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор

Наталия Михайловна Беляева

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Елена Васильевна Волчкова

доктор медицинских наук, профессор

Владимир Владимирович Никифоров

Ведущая организация

ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» Россздрава

Защита состоится» « 26 » июня 2008г в часов на заседании диссертационного совета Д 208 071 02 в ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образование Росздрава» (123995, г Москва, ул Баррикадная, д.2/1)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО РМАПО Росздрава ( 125445, г Москва, ул Беломорская, д 19)

Автореферат разослан « » 2008 г.

Учёный секретарь Диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Василий Яковлевич Кицак

Общая характеристика работы Актуальность темы. В настоящее время проблема лечения вирусного гепатита (HCV-инфекции) является актуальной в связи с тем, что заболевание имеет тенденцию к росту и распространению, особенно у лиц молодого возраста (Симонова И А , Волчкова Е В , 1999, Шахгильдян И В , 1999, Санин Б И, 2002, Онищенко Г Г, 2003, Малеев В.В., 2005, Никифоров В В , 2005, А Ха-син,2005) По данным литературы в мире более 300 млн человек инфицированных HCV (Н М Беляева и соавт, 2002, Rosen and Greth, 1999) В США зарегистрировано 3 млн человек, инфицированных HCV, в Европе насчитывается около 4 млн человек, в России количество инфицированных составляет более 2 млн (Онищенко Г Г, 2003, Шахгильдян И В , 2005) В мире от HCV-инфекции умирают около 1 млн человек в год (Ющук Н Д, 2007)

Высокая социальная значимость HCV-инфекции подтверждена тем фактом, что 13 февраля 2001 года Государственная Дума РФ провела парламентские чтения «О государственной политике по предупреждению распространения в Российской Федерации заболеваемости инфекционным гепатитом» Эти чтения подчеркнули общегосударственное значение этой проблемы, и необходимость поиска новых эффективных мер предотвращения и лечения вирусных гепатитов (Турьянов М X, 2004)

Высокая стоимость противовирусной терапии зарубежными средствами создает определенные экономические затруднения для наших пациентов, поэтому особенно важна оценка эффективности экономически более доступных отечественных аналогов и их активное использование на практике В России ежегодно наносится ущерб от HCV-инфекции в 2003г потери составили 1 5 млрд рублей (Малеев В В, 2004, Ющук НД, 2007)

Проблема HCV-инфекции осложняется непрерывно прогрессирующим течением с формированием цирроза печени в течение 20 лет у 12 5% больных и у 20-30% больных в течение 30 лет (Seef L В, 1999, Armstrong G L, 2000) В настоящее время доля больных на стадии цирроза печени среди всех инфицированных HCV составляет 10-25% К 2015-2020гг ожидается значительное увеличение частоты выявления HCV-инфекции на стадии цирроза печени с увеличением процента HCV-ассоциированной гепатоцеллюлярной карцино-мы(ГЦК) и «печеночной» смерти (Armstrong G L, 2000, Benvegnu L, 2004) HCV- инфекция выявляется у 60% больных с ГЦК (Пауков С В ,2001)

У 40-45% больных наряду с печеночными проявлениями наблюдаются разнообразные внепеченочные проявления, нередко выходящие на первый план в клинической картине и в ряде случаев определяющие прогноз заболевания (Зайцев И А, 2005, Лопаткина ТН, 2007) Из внепеченочных проявлений наблюдаются мембранопролиферативный гломерулонефрит, криоглобулинемия, сиалоаденит, разнообразные поражения кожи, обнаруживается HCV-инфекция и при неходжкинской В-клеточной лимфоме (Лопаткина Т Н, 2000, Chindamo М С , 2002, Turner N С 2003) Эндокринные нарушения включают различные формы дисфункции щитовидной железы, выявляемые в 7-12% случаев

НСУ-инфекции, - гипотиреоз, гипертиреоз, тиреоидит Хашимото Системность поражения, наблюдаемая при НСУ-инфекции, отражает генерализованный характер гепатита С с вовлечением в патологический процесс многих органов и тканей, что дает основание данное заболевание называть НСУ- инфекцией

Цель работы Оценить терапевтическую эффективность отечественных противовирусных препаратов ( Рибамидил фирмы «Биофарм», Реаферон-ЕС а-2Ь фирмы «Вектор») в лечении вирусного гепатита С как альтернативу зарубежным аналогам, в том числе и с позиций экономической целесообразности Задачи исследования

1 Оценить эффективность противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С с учетом генотипа вируса и исходного клинико-биохимического статуса

2 Определить благоприятные предикторы стойкого вирусологического ответа у наблюдаемых пациентов

3 Оценить нежелательные явления противовирусных препаратов и осуществлять коррекцию дозы препаратов с учетом возникших нежелательных эффектов во время лечения

4 Оценить фармако-экономические показатели терапии отечественными и зарубежными препаратами

Научная новизна

Впервые проведена сравнительная оценка клинико-лабораторной эффективности комбинированного применения Реаферона-ЕС а-2Ь и Рибамидила с зарубежными аналогами

Личный вклад автора

Автором лично проводился отбор, клинический осмотр 107 пациентов для научного исследования, исходно и на фоне проводимой терапии, самостоятельно оценивались лабораторные показатели Согласно полученным данным исследования автор определял лечебную тактику обследованных больных и проводил коррекцию нежелательных явлений Практическая значимость

1 По данным проведенного наблюдения в группе больных с хроническим гепатитом С, получивших противовирусную терапию отечественными препаратами, достигнут стойкий вирусологический ответ, сопоставимый с ответом и коэффициентом эффективности зарубежных аналогов.

2 Противовирусную терапию отечественными препаратами можно рассматривать как эквивалентную альтернативу использованию зарубежных аналогов, в том числе и с учетом возможности решения ряда экономических аспектов лечения

Реализация результатов исследования

Материалы исследований учитываются в практической работе инфекционного отделения ФГУЗ ЦМСЧ №8 ФМБА России г Обнинск, в работе инфекционного отделения №34 ГКБ имени С П Боткина г Москва Результаты работы используются в учебно-методических материалах кафедры инфекционных болезней ГОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава

Апробация диссертации

Результаты исследования докладывались и обсуждались на научных конференциях кафедры инфекционных болезней ГОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава Апробация диссертации состоялась 23 05 2007года на заседании кафедры инфекционных болезней ГОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава

Структура и объём работы

Диссертация изложена на 142 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», глав «Собственных исследований и обсуждения результатов», выводов, практических рекомендаций Указатель литературы включает 74 отечественных и 89 иностранных источников Текст диссертации иллюстрирован 25 таблицами, 19 рисунками и 5 клиническими примерами Имеется список сокращений

Положения, выносимые на защиту:

1 Стойкий вирусологический ответ у больных, получающих отечественные препараты, сопоставим с ответом на зарубежные аналоги

2 Частота и выраженность некоторых нежелательных явлений, таких как раздражительность, общая слабость, депрессивные расстройства были выше при применении Рибамидила и Реаферона-ЕС а-2Ь

Своевременная коррекция нежелательных явлений, способствует достижению адекватного терапевтического эффекта и завершению лечения

3 Экономические затраты на проведение полного курса лечения, отечественными препаратами значительно меньше в сравнении с зарубежными аналогами

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 4 научные работы, содержащие основной материал диссертации Всего опубликовано 8 печатных работ по инфекционной патологии

Содержание работы

Материалы и методы исследования

В соответствии с поставленными задачами в условиях стационара и поликлиники ФГУЗ ЦМСЧ №8 г Обнинска методом направленного отбора сформирована выборка из 107 больных с хроническим вирусным гепатитом С

( мужчин - 62 и женщин — 45 ) в возрасте от 18 до 60 лет, 77 больных получали противовирусную терапию, 30 больных получали симптоматическую терапию и составили контрольную группу Диагноз хронический вирусный гепатит С верифицировался на основании данных анамнеза, результатов общеклинического, инструментального и вирусологического обследования В своей работе мы руководствовались последней классификацией гепатита С.

Больные также были разделены на группы с учетом получаемых противовирусных препаратов, в результате были сформированы две группы больных, получивших противовирусную терапию

1 группа - больные с хроническим вирусным гепатитом С, получавшие комбинацию Рибавирин Медуна (Arznimittel GmbH) в сочетании с интерфероном а -2а Рофероном A (A F. Hoffinan-LA Roche Ltd) или a-2b Интроном А (Шеринг-Плау) - всего 53 больных

2 группа - больные с хроническим вирусным гепатитом С, получавшие комбинацию отечественных препаратов Рибамидил фирмы «Биофарм» с интерфероном a-2b Реафероном-ЕС фирмы «Вектор», ее составили 24 больных

3 группа - контрольная, состоящая из 30 больных и получившая симптоматическое лечение

Препараты интерферона пролонгированного действия в исследуемых группах больных не применялись Для осуществления поставленных задач больным с хроническим вирусным гепатитом С проводилось следующие общеклиническое обследование.

1 Сбор анамнеза Жалобы больных, в большинстве случаев были немногочисленными, чаще кратковременными и не выраженными. При сборе анамнеза уделяли большое внимание эпидемиологическому- парентеральному анамнезу внутривенное введение наркотиков, гемотрансфузии, инвазивные косметические процедуры татуаж, пирсинг; «половой анамнез», профессиональные факторы заражения

2 Объективное исследование больного Объективное исследование включало оценку и определение основных витальных показателей;-визуализация и физикальные методы обследования При осмотре кожи уделяли внимание на наличие внепеченочных проявлений, осматривали суставы на наличие артрита Определяли ИМТ (индекс массы тела)

3 Инструментальное обследование больных включало УЗИ органов брюшной полости и щитовидной железы, сцинтиграфию печени, пункционную биопсию печени.

4 Общий анализ крови с оценкой количества лейкоцитов, эритроцитов, гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитарной формулы проводился до лечения и через 4,12,24, 48 недель на фоне лечения

5 Биохимическое исследование (проводилось до лечения, на 4,12,24, 48 неделе лечения) с определением уровня билирубинемии, активности сывороточных ферментов - АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы, гамма-глютаминтранспептидазы, а также с оценкой показателей холестерина, сыворо-

точного железа, белков плазмы, мочевины, креатинина, а-фетопротеина Определяли уровень гормонов щитовидной железы (ТЗ, Т4, 111, анти-ТПО, анти-ТГ)

6 Для исключения аутоиммунных процессов исследовали кровь на кри-оглобулины, анти -ДНК, ANA, ASMA, анти-LKM, АМА (данные показатели у больных были отрицательные )

7 Вирусологическое обследование проводилось всем больным до лечения, через 4, 12, 24 неделе противовирусной терапии и по окончании терапии Методом ИФА определяли антительные маркеры HCV в динамике лечения' анти-HCV соге классов M и G, C-core protein, неструктурные белки NS3, NS4, NS5 Методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в сыворотке проводилось качественное и количественное определение HCV-PHK с генотипированием Использовались наборы для ИФА, ПЦР, приобретаемые в ЦНИИЭ МЗ РФ, фирмы « ИнтерЛабСервис»

8 Иммунологическое обследование проводилось на базе МРНЦ РАМН г Обнинска до лечения и по завершении терапии. Оценивали показатели клеточного звена иммунитета (Т-хелперы ( CD4), Т-супрессоры (CD8 ), функциональную активность лимфоцитов в реакции бласттрансформации (РБТЛ) с фи-тогемаглютинином(ФГА)), гуморального звена иммунитета (определяли концентрацию Ig G, M, А, циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) , интер-феронового статуса (а- и у- ИФН ) Проводилась оценка киллерной способности фагоцитирующих клеток ( NK-клетки )

9 Фармако-экономический анализ терапии проводился как в отношении отечественных препаратов интерферона и рибамидила, так и зарубежных аналогов на курс терапии 48 недель Для детального уточнения использования лекарственных средств применялся индивидуально - ориентировочный подход Стоимость лекарственных препаратов определялась как среднегодовая цена в аптечной сети, умноженная на количество назначений по формуле- D=£NixPj, где

Ni - количество назначений i-ro лекарственного средства за год.

Pj - среднегодовая цена 1-го препарата в аптечной сети

Статистическую обработку клинико-лабораторного материала и графического изображения проводили на IBM-PS Intel Pentium - 4, операционная система Windows ХР2, в редакторе Microsoft Word Использовалась программа GraphPad InStat Version 3,06, определяли среднюю арифметическую (М), среднюю ошибку (m) По программе SPSS определяли уровень значимости (р), использовали статистические методы а) методы непараметрической статистики для проверки гипотезы о различии в независимых группах тест Манна-Уитни, парный тест Уилкоксона, б) точный критерий Фишера и критерий %2 для оценки значимости различия частот наблюдений

Результаты исследований и их обсуждение

Больные были распределены на 3 группы в зависимости от проводимой им терапии Из 107 больных 77 получили противовирусную терапию Первая группа состояла из 53 больных 57% - мужчин, 43% - женщин Больные первой

группы получали комбинацию препаратов ( Рибавирин Медуна в сочетании с Рофероном-А или Интроном-А) Вторая группа состояла из 24 больных ( 75% -мужчин, 25% - женщин ) Больные второй группы получали комбинацию Ри-бамидила и Реаферона-ЕС Третья группа 30 больных ( 46,7% - мужчин, 53,3% - женщин ) — получали симптоматическую терапию на протяжении всего курса наблюдения за пациентами (12 месяцев) гепатопротекторы( гептрал, хофитол, урсофальк), витаминные средства(аевит), по показаниям инфузионную терапию (поляризующий раствор глюкозы) В первой и второй группах больные на фоне противовирусной терапии получали патогенетические и симптоматические препараты, гепатопротекторы и поливитамины

На основании данных эпидемиологического анамнеза в трех группах основным путем заражения можно признать парентеральный путь - внутривенное введение наркотиков (26-49%, 13-54%, 18-60% соответственно) В исследуемых группах до лечения у больных выявили сопутствующие заболевания в первой группе сопутствующие заболевания выявлены у 21 больного (39,62%), во второй группе - у 12 больных ( 50%), в третьей группе - у 20 больных (66,7%) У пациентов наблюдались внепеченочные проявления хронической НСУ-инфекции аллергический дерматит - по 1 больному в группах соответственно, сахарный диабет — по 1 больному в группах соответственно По литературным данным (Буеверов А, 2000) частота аутоиммунных проявлений при хроническом гепатите С может превышать 20% Больные с аллергическим дерматитом на протяжении всего курса терапии получали антигистаминные препараты, чтобы в последующем снизить нежелательные явления (НЯ) противовирусных препаратов Больные с сахарным диабетом находились под наблюдением эндокринолога на протяжении терапии, ухудшения в процессе лечения не наблюдалось

До лечения сравниваемые группы были сопоставимы по критериям возраста, пола, длительности заболевания (таблица 1)

Таблица 1 Распределение по критериям возраста, пола и длительности

Оцениваемые параметры 1 п=53 2 п=24 3 п=30

Женщины, п ( %) 23 (43% ) 6 (25%) 16 ( 53,3%)

Мужчины, п (% ) 30 (57%) 18(75%) 14 (46,7%)

Длительность заболевания, М±т 2,81±0,494 3,83±0,541 3,07±0,412

Возраст мужчин, М±гп 27,43±1,55 28±1,45 30,57±3,93

Возраст женщин, М±т 34±2,4 34,3*7,48 37,87±4,7

По результатам клинического обследования выявлено, что в группах, получающих противовирусную терапию, преобладали мужчины (в первой группе 57%, во второй группе 75%) Средняя длительность заболевания в группах не

превышала 5 лет. Длительность заболевания у пациентов первой, второй групп при сравнении с пациентами третьей группы не отличалась (р > 0,05). Средний возраст мужчин и женщин в группах достоверно не отличался, преобладали в основном пациенты молодого возраста.

У больных ХВГС использовалась стратегия лечения, основанная на дозировании противовирусных препаратов по массе тела, а также индивидуальный подход к каждому больному с обеспечением высокой приверженности к лечению. Это достигалось коррекцией модифицируемых факторов неблагоприятного ответа на лечение (ожирение, синдром перегрузки железом) до и на фоне КПВТ, а также строгим соблюдением больным предписанных рекомендаций, в том числе запрет приема алкоголя и наркотиков.

В первой и второй группах до лечения оценивали индекс массы тела (ИМТ) для расчёта дозы Рибавирина, масса М±ш больных в указанных группах была на одном уровне. Рибавирин или Рибамидил пациенты получали перо-рально ( утром и вечером ) в два приёма. Интерферон больные получали по 3 млн. МЕ внутримышечно в вечернее время. Для смягчения гриппоподобной реакции начинали введение альфа-интерферонов в первый день 1 млн.МЕ, второй день 1,5 млн.МЕ, третий день 3 млн.МЕ и далее ежедневно по 3 млн.МЕ в течение 4 недель, в последующие недели через день.

Всем больным рекомендовали противовирусную терапию в течение-12 месяцев; однако не всем больным удалось пройти терапию вышеуказанной продолжительности по личным причинам.

В первой группе терапию в течение 6 месяцев получили 32,1% больных, во второй группе 50% больных. В первой группе терапию в течение 12 месяцев получили 41,5% больных, во второй группе 33,3% больных. В первой группе 2 больных получили терапию в течение двух лет. В третьей группе симптоматическое лечение больные получали 12 месяцев. (Рисунок 1).

Рис. 1. Длительность КПВТ в первой и второй группах у больных ХВГС

Первая группа Вторая группа

50,040,02

5 30,00) 3

о

£20,010,0-

Время окончания лечения (мес.) Время окончания лечения (мее.|

Таблица 2 Показатели массы тела и основные симптомы заболевания до _и после лечения в сравниваемых группах_

Оцениваемые параметры 1(п=53) 2(п=24) 3(п=30)

до после до после ДО после

Масса тела, Mim 70,62±1,0 68,03±1,13 70,58±1,94 67,41± 1,98

Гепатомегалия, п(%) 34 (64,2%) 31(58,5%)* П( 45,83% ) 9(37,5%)* 21 (70%) Без динамики

Спленомегалия, п(%) 24 (45,3%) 10(18,9%)** 10(41,5% ) 5(20,8%)** 15(50%) Без динамики

Общая слабость, утомляемость, сонливость, п (%) 9 (16,9%) 6 ( 11,3%)* 13 ( 54,2% ) 5 ( 20,8%)* 8(26,7% ) Без динамики

Тяжесть в правом подреберье, п (%) 8 ( 15,1%) 6(11,3%)* 10(41,7% ) 5 (20,8%)* ю с 33,3%) Без динамики

Примечание *- показатель до и после лечения (р>0,05), **- показатель до и после лечения (р<0,05)

При анализе жалоб основными были общая слабость, утомляемость, сонливость, тяжесть в правом подреберье ( таблица 2 ) В группах жалобы предъявляли 32,1% , 62,5% , 46,7% больных соответственно На фоне проводимой терапии в I и II группе анализируя жалобы - общая слабость наблюдалась у 16,9% и 54,2%, тяжесть в правом подреберье у 15,1% и 41,7% соответственно, по завершении терапии данные жалобы уменьшились, однако статистически достоверного различия до и после лечения не выявлено, р>0,05 Во II группе частота кожного зуда до лечения отсутствовала, во время лечения составила 7(29,2%),р<0,05 Жалоба на кожный зуд расценена как НЯ противовирусной терапии Частота кожного зуда, выявленная в I группе во время лечения, также наросла и составила до и на фоне терапии 2(3,8%) и 8(15,1%) соответственно, однако статистически не различалась,(р>0,05)

При объективном осмотре гепатомегалия выявленная в I и II группе до ( у 64,2% и 45,83%) и после ( у 58,5% и 37,5% соответственно) лечения, р> 0,05 К концу курса терапии наблюдалось уменьшение размеров печени у пациентов I и II групп, консистенция печени стала менее плотная В третьей группе к концу курса терапии динамики в уменьшении размеров печени не отмечалось

Спленомегалия, выявленная при объективном осмотре отличалась до и после лечения, р<0,05, в I и II группе количество больных со спленомегалией уменьшалось к концу терапии (1 группа до - 45,3%, после - 18,9%, 2 группа до-41%, после-20,8%) В третьей группе к концу курса терапии динамики не отмечалось, спленомегалия сохранялась

Ультразвуковое обследование органов брюшной полости проводилось на аппарате ЗСЖОЛГМЕ вбОЗ (проведено всем больным до лечения, затем с интервалом в 6 месяцев и по окончании терапии) До лечения в сравниваемых группах, выявляли диффузные изменения печени (18,9%, 8,3%, 16,7%), гепа-томегалию ( 7,5%, 29,2%, 13,3% ) и спленомегалию ( 1,9%, 8,3%, 6,7% соответственно)

На фоне лечения улучшилась ультразвуковая картина печени уменьшились размеры печени, селезенки, уменьшились диффузные изменения печени, однако анализируя данные в сравниваемых группах до и после лечения статистически достоверных отличий не выявлено, р> 0,05

Сцинтиграфия проводилась в Медицинском радиологическом научном центре РАМН г Обнинск (проведена всем больным до лечения и по окончании терапии ) При проведении сцинтиграфии в сравниваемых группах выявляли гепатомегалию ( 3-5,7%, 1-4,2%, 2-6,7% ), спленомегалию ( 1-1,9%, 0%, 13,3%), диффузную патологию печени без снижения функции РЭС (7,5%, 25%, 16,7% соответственно) и диффузную патологию печени со снижением функции РЭС у пациентов второй группы (12,5%) Анализируя полученные данные сцинтиграфии, проведенной до и после лечения, не выявили статистически достоверных различий в сравниваемых группах (р> 0,05).

Пункционная биопсия печени была была рекомендована всем больным, однако проведена до лечения 12 больным (8 пациентов с 1в генотипом, 4 пациента с За генотипом) и после лечения 4 больным (4 пациента с За генотипом ) в клиниках г Москвы и г Калуги Статистический анализ не осуществлялся, ввиду небольшого количества обследованных пациентов

Таким образом, полученные данные выявили, что показатель индекса КпоёеИ (индекс гистологической активности) у 5 больных равен 12 с 1в генотипом, что отражает умеренную степень активности У 4 больных (За генотип ) индекс Кпос1е11 равен 11, что также соответствует умеренной степени активности, у трех больных индекс КпоёеИ был равен 5 - соответственно низкой степени активности (1в генотип)

Четырем пациентам проведена пункционная биопсия печени по завершении терапии У 4 больных с За генотипом улучшилась морфологическая структура печени после проведенной противовирусной терапии выявлялась вакуольная и умеренно выраженная жировая дистрофия гистиоцитов ( до лечения отмечалась также очаговая жировая дистрофия), умеренная лимфо-гистиоцитарная инфильтрация, умеренный склероз Однако у одного пациента после терапии также сохранялся местами фиброз ( в анамнезе период наркотической зависимости ) Полученные результаты соответствовали хроническому гепатиту с умеренной активностью (индекс Кпо<1е11 равен 11)

Анализ гематологических показателей проводился до лечения и через 4, 12, 24, 48 недель на фоне КПВТ с целью своевременного выявления миелосу-прессии

До лечения показатели эритроцитов в трех группах были сопоставимы (р>0,05) и М±ш находились в пределах общепринятых значений Через 4 недели лечения у пациентов I и П групп наблюдалась умеренная рибави-рин-индуцируемая эритропения у 7(13,2%) и 3(12,5%) (р>0,05). Через 12 недель терапии в I и II группе сохранялась тенденция к снижению показателей эритроцитов (р<0,05) и наблюдалось у 13(24,52%) и 2(8,33%) соответственно, однако статистически значимых различий М±ш не выявлено (р >0,05)

После коррекции дозы Рибавирина или Рибамидила в I группе показатели эритроцитов улучшились к 24 недели лечения (р < 0,05), во II группе динамики не выявлено (р >0,05), статистически значимых различий М±ш не выявлено ( р >0,05) К 48 неделе КПВТ показатели эритроцитов в I и II группе улучшились

До КПВТ проводилась оценка факторов риска рибавирин-индуцируемой анемии, учитывались исходно низкие показатели гемоглобина, так как снижение дозы рибавирина на фоне лечения могло уменьшить частоту стойкого вирусологического ответа (СВО) До лечения во II группе гемоглобин был выше и М±ш составило - 150,5±2,75г/л, в I группе - 139,28±2,37г/л, что можно объяснить преобладанием во второй группе пациентов мужского пола У пациентов II группы на фоне КПВТ к 4 неделе выявлено умеренное снижение показателей гемоглобина (р<0,05), в I группе не наблюдалось (р >0,05), однако при сравнении между группами статистически значимых различий не выявлено (М±ш, р >0,05) В I и II группах к 4 неделе выявлены пациенты со сниженными показателями гемоглобина у 3(5,6%) и 1(4,1) В III группе к 4 неделе КПВТ М±ш гемоглобина оставались на прежнем уровне (р>0,05)

После коррекции дозы препаратов к 12 неделе КПВТ достоверных различий и дальнейшего снижения показателей с 4 недели к 12 неделе не выявлено (р >0,05)

К 24 неделе КПВТ выявляли пациентов в I и II группах со сниженными показателями гемоглобина Однако показатели гемоглобина в группах к 24 неделе (М±т, р>0,05 соответственно) и к 48 неделе КПВТ (М±ш, р>0,05 соответственно) - оставались на прежнем уровне

На фоне КПВТ развивается лейкопения, тромбоцитопения ( обусловлена миелотоксичностью ИФН), которая требует коррекции доз ИФН, что соответственно снижает приверженность больных к лечению и СВО Показатель лейкоцитов до лечения в группах был сопоставим (М±т,р>0,05) К 4 неделям на фоне КПВТ в I и II группах наблюдалась лейкопения (р<0,05) у 12(22,64%) и 7(29,2%) соответственно, однако М±ш статистически не различались (р >0,05) В III группе к 4 неделе лечения показатель лейкоцитов оставался на прежнем уровне

После коррекции доз ИФН к 12 неделям КПВТ статистически достоверного снижения (М±ш) показателей лейкоцитов в I и II группе не выявлено (Р >0,05)

К 24 неделе КПВТ, в результате коррекции дозы ИФН, количество больных с лейкопенией уменьшилось

К 24 и 48 неделям КПВТ показатели М±т лейкоцитов в I и II группах достоверно значимо не изменились (р>0,05) Оценивая показатели лейкоцитов на фоне КПВТ в I и II группе, можно отметить, что во II группе сохраняется большее количество больных с лейкопенией

Показатели тромбоцитов, во II и III группах до лечения М±т были сопоставимы (р>0,05), в сравнении с более высокими показателями I группы (р<0,05)

К 4 неделе КПВТ в I группе тромбоцитопения у 3(5,7%) больных, во II группе у 4(16,7%) больных, однако статистически значимого отличия М±ш не выявлено (р >0,05) В III группе у пациентов через 4 недели показатели оставались на прежнем уровне (р>0,05)

После коррекции дозы ИФН при сравнении показателей тромбоцитов с 4 к 12 недели лечения в I и II группе не наблюдали снижения показателей (р >0,05) Улучшились показатели тромбоцитов в двух группах и уменьшилось количество пациентов с тромбоцитопенией во II группе, что составило -3(5,7%) и 1( 4,2%) соответственно

Сравнивая показатели тромбоцитов в I и II группах через 24 и 48 недель лечения - статистически значимого различия не выявлено(р>0,05), показатели улучшились

До лечения нейтрофилы в группах были сопоставимы и находились в пределах общепринятых значений; к 4 неделям на фоне КПВТ в I и II группах наблюдалась умеренно выраженная нейтропения в I группе у 11(20,75%), во второй группе у 6( 25%) больных, к 12 неделе терапии нейтропения была более выражена и выявлена в I группе у 15(28,3%), во II группе у 7(29,2%) больных Нейтропения, обусловленная миелотоксичностью ИФН, после коррекции дозы, в последующие недели не наблюдалось достоверной динамики снижения нейтрофилов

До лечения более выраженный лимфоцитоз был у больных II группы и отмечен в 50% случаев по сравнению с I и III группами (р<0,05) Во II группе на фоне КПВТ через 12 недель лимфоцитоз выявлен у 15 (62,5%), М±т составил 41,95±3,29% В то время как в I группе лимфоцитоз до лечения отмечен в 13,2% случаев, а через 12 недель лечения у 17(32,01%) пациентов Нарастание показателя лимфоцитов в I и II группах расценено как НЯ противовирусной терапии, однако лимфоцитоз был умеренно выражен и коррекция доз препаратов не проводилась

Данные биохимического исследования, в частности активность печеночных ферментов (аминотрансфераз ) до лечения синдром цитолиза был выявлен у пациентов в трех группах - у 24( 45,28% ), 15( 62,5%), 20(66,66%) соответственно На фоне КПВТ в I и II группах произошла более выраженная нормализация активности аминотрансфераз, по сравнению с больными III группы получающих симптоматическое лечение

Через 4 недели лечения в I и II группе произошло снижение активности ферментов М±ш (с 72,9±8,73Ед/л до 42,69±7,38Ед/л и с 101,12±13,86Ед/л до 36,87±3,41Ед/л соответственно, р<0,05) В III группе на фоне симптоматической терапии также произошло улучшение AJIT ( с 200,1±39,91Ед/л до 75,3±12 48Ед/л, р<0,05), ACT находилась на прежнем уровне( р>0,05) Однако через 4 недели КПВТ при сравнении показателей AJIT/ACT в I и П группе -статистически достоверных различий не выявлено, ( р>0,05) При сравнении ферментов I и II группы с III через 4 недели КПВТ выявили, что на фоне симптоматической терапии сохранялись более высокие ферменты (р<0,05) В I группе через 12 недель произошло снижение активности ферментов (р<0,05), однако при сравнении со II группой показатели не различались (р>0,05)

Ранний биохимический ответ через 12 недель КПВТ в I и II группе с 1в генотипом получен в 86,66% и 84,61% случаев, с За генотипом в 94,73% и 100% случаев соответственно, с 2а генотипом в I группе в 100% случаев

Оценивая показатели (М±ш) общего билирубина в трех группах до лечения - показатели находились на одном уровне в пределах общепринятых значений (р>0,05)

На фоне КПВТ через 4 недели у пациентов выявлена гипербилирубине-мия общий билирубин превышает норму в I и II группе у 4(7,54%) и у 3(12,5%), максимальное повышение до 51,3 мкмоль/л и 33,6 мкмоль/л соответственно, за счет свободной фракции, что может быть свидетельством гемолитического компонента

Показатели железа в сыворотке крови в трех группах до лечения достоверно не различались (М±т, р>0,05) Нормальные показатели железа рассматривались в качестве благоприятного предиктора на стойкий вирусологический ответ при проведении КПВТ В качестве начальной тактики ведения у больных с повышенным количеством железа рекомендовалась диета

Исследование гормонов щитовидной железы ТЗ,Т4,ТТГ и антител к ТГ и ТПО проводилось у пациентов с целью исключения аутоиммунного тиреоидита и других эндокринопатий

На фоне КПВТ не отмечались ухудшения показателей ТЗ,Т4,ТТГ у пациентов I и II групп В III группе показатели гормонов и антител к гормонам щитовидной железы оставались без динамики, что подтверждает внепеченоч-ные проявления HCV-инфекции и положительную динамику антител у пациентов I и II групп на фоне КПВТ

До лечения у пациентов I и II групп выявлены антитела к ТГ у 7(13,2%) и 2( 8,3%) пациентов, Анти-ТПО у 3(5,6%) и 3(12,5%) пациентов соответственно, показатели не превышали общепринятых значений нормы, на фоне противовирусной терапии отмечалась тенденция к улучшению показателей, после лечения (наблюдение в течение 12 недель) ухудшения показателей не было выявлено

Генотип и исходные данные вирусной нагрузки у больных с HCV-инфекцией определяли в трех группах до лечения, далее через 4, 12, 24, 48 недель на фоне КПВТ, что позволило оценить изменения вирусной нагрузки и возможные варианты динамических изменений концентрации HCV RNA, свидетельствующих об эффекте проводимого лечения ( таблица 3)

Таблица 3. Распределение пациентов в группах на основании генотипирования _и вирусной нагрузки до лечения_

Номер группы 1 п=53 2 п=24 3 п=30

ВирусЧая нагрузка^ Кол-во б-х, п (%) с я н о £ и Lh Кол-во б-х,п (%) Кол-во б-х, п (%) с я S ш U Кол-во б-х,п (%) о " с^, § ? SS « lO w с s S X U Кол-во б-х, п (%)

Низкая вирусная нагрузка (<2млн копий/мл ) 19 (35,85) % 1в 1а 8 (15,1%) 9 (37,5%) 1в 4 (16,67%) 4 (13,3%) 1 в 3 (10%)

2а 1 (1,9%)

За 5 (20,83%) За 1 (3,3%)

За 10 (18,9%)

Высокая вирусная нагрузка (>2млн копий/мл ) 34 (64,15) % 1в 22 (41,5%) 15 (62,5%) 1в 9 (37,5)% 26 (86,7%) 1в 22 (73,4%)

2а 3 (5,7%) 2а 1 (3,3%)

За 6 (25%)

За 9 (16,9%) За 3 (10%)

Примечание Анализ вирусной нагрузки в трех группах до лечения р > 0,05

До лечения в I и II группах было одинаковое количество больных с ^генотипом, высокой и низкой вирусной нагрузкой (р>0,05) с 1в генотипом 56,6% и 54,17% пациентов (р > 0,05); высокая вирусная нагрузка зафиксирована у 64,15% и 62,5% соответственно В III группе количество больных с 1в генотипом достигало 83,4%, высокая вирусная нагрузка отмечена у 86,7% больных (р>0,05) В группах преобладали больные с 1в генотипом и высокой вирусной нагрузкой — эти данные подтверждают о целесообразности увеличения продолжительности КПВТ. В I и III группах были больные с 2а генотипом (4(7,55%) в 1 группе и 1(3,3%) в 3 группе)

Быстрый вирусологический ответ (неопределяемый уровень НСУ-1ША через 4 недели КПВТ ) в I и II группах получен в 73,6% и 79,2% случаев с 1 генотипом у 18(60%), один из них с 1а и 8(61,5%), с За генотипом у 17(89,5%) и

11(100%) соответственно и в 100% случаев у 4 больных с 2а генотипом ( р > 0,05). При отсутствии быстрого вирусологического ответа у пациентов с разными генотипами ставился вопрос о целесообразности увеличения длительности КПВТ у больных, инфицированных не только 1в генотипом, но и За. Ранний вирусологический ответ (неопределяемый уровень НСУ-ЮМА через 12 недель КПВТ ) не различался в 1 и II группах - получен в 77,4% и 75% случаев ( р > 0,05): с 1в генотипом у 66,7% и 53,8% больных ( р > 0,05); с За генотипом у 89,5% и 100% больных соответственно( р > 0,05)( Рис. 2). У 4 больных I группы с 2а генотипом РВО получен у 100% больных. У пациентов с ранним вирусологическим ответом до старта терапии констатировали: с 1в генотипом высокую вирусную нагрузку (>2млн. копий/мл) - в I группе у 15(28.3%) больных и во II группе у 5(20,83%) больных, низкую вирусную нагрузку (< 2млн. копий/мл) - в I группе у 5(9,43%) больных и во II группе у 2(8,3%) больных ; с За генотипом высокая вирусная нагрузка выявлена-в I группе у 6(11,32%) больных и во II группе у 6(25%)больных, низкая вирусная нагрузка у 11(20,75%) и 5(20,83%) больных соответственно. Из 4 больных с 2а генотипом до старта терапии констатирована высокая вирусная нагрузка у 3 больных и 1 - с низкой вирусной нагрузкой.

Отсутствие формирования раннего вирусологического ответа через 12 недель лечения или нулевой ответ ( снижение уровня вирусной нагрузки <2 1о§ю от исходного ) на КПВТ демонстрируют 22,6% и 25% больных: из них с 1 в генотипом НСУ -33,3% и 46,2%, и единичные больные, инфицированные За генотипом - 10,5% и 0% больных в I и II группах. Согласно международным рекомендациям при констатации нулевого ответа КПВТ должна быть прекращена ввиду отсутствия шанса на достижение формирования стойкого вирусологического ответа, что позволяет экономить затраты и избежать развития нежелательных явлений КПВТ (Э.З. Бурневич, 2007). Однако пациенты настаивали на продолжении лечения. Причиной нулевого ответа было наличие ряда отрицательных факторов ( высокая вирусная нагрузка, в анамнезе длительная наркотическая зависимость ).

Рис. 2. Ранний вирусологический ответ (через 12 недель КПВТ) у пациентов I и II групп

Ранний вирусологический

Примечание: р > 0,05.

группа ■ 1 группа 13 2 группа

В III группе у больных не отмечено снижение вирусной нагрузки на фоне симптоматической терапии к 12 и последующим неделям лечения. Стойкий вирусологический ответ (неопределяемый уровень НСУ-КЫА через 24 недели после КПВТ) не различался в 1 и II группах получен у 71,7% и 66,7% пациентов (р>0,05): с 1в генотипом получен у 56,7% и 53,8% больных ( р > 0,05); с За генотипом у 89,5% и 81,8% больных соответственно ( р > 0,05).

Рис. 3. Стойкий вирусологический ответ (через 24 недели после КПВТ) у пациентов с ХВГС в 1 и II группах

Стойки* вирусологический

Примечание: р> 0,05.

Вирусологический ответ на момент окончания КПВТ не достигнут в I и II группах с 1в генотипом у 8(15,1%) и 3 (12,5%) больных, однако достоверных различий не отмечено(р > 0,05).

После неопределяемого уровня HCV RNA вновь в ходе лечения выявлялась виремия (вирусологический прорыв) в I группе на 12 неделе и во II группе на 36 неделе у 1 больного с 1в генотипом, что связано со снижением доз противовирусных препаратов в связи с развитием нежелательных явлений. У 5 больных II группы в ходе наблюдения после комбинированной противовирусной терапии (КПВТ) возник рецидив; вновь выявляли положительный тест HCV-RNA, из них с 1в генотипом 3 больных ( у всех до лечения отмечалась высокая вирусная нагрузка, курс противовирусной терапии был 6 месяцев и преждевременно самостоятельно прекращён больными по личным причинам). У 2 больных с За генотипом отмечалась аналогичная ситуация. Основной причиной рецидива явилось раннее прекращение лечения и исходное сочетание неблагоприятных прогностических факторов ответа на лечение ( высокая вирусная нагрузка, длительная алкогольная и наркотическая зависимость), что также констатируется в статье (Э.З. Бурневич, 2007). После преждевременно завершенной противовирусной терапии 4 пациента возвратились к приёму алкоголя и наркотиков.

Методом иммуноферментного анализа (ИФА) до лечения в трёх группах определяли антитела к ядерному антигену вируса гепатита С класса IgM (анти-

HCV core IgM) Согласно полученным данным анти-HCV core IgM определялось в I, П и III группах у 23(43,4%), 11(45,8%) и 12(40%) пациентов, что напрямую коррелировало с биохимической активностью процесса у 45,28%, 62,5%, 66,6% больных в соответствующих группах На фоне КПВТ в I и II группах наблюдалась положительная динамика Анти-HCV core IgM в I группе определялись только у 12(22,6%)пациентов, во II группе у 6(25%), в III группе динамики не наблюдалось Нами отмечена четкая взаимосвязь со снижением биохимической активности процесса В полученных данных нами не удалось выявить закономерность в динамике оптической плотности антител к струюурным(соге) и не CTpyiaypHbiM(NS3, NS4,NS5) белкам вируса гепатита С в трех группах до и после лечения

Учитывая, что вирус гепатита С является слабоиммуногенным, обладает высокой степенью мимикрии - образование антител в подавляющем числе случаев отсрочено, примерно, на 3-4 месяца В связи с этим мы делаем вывод о том, что исследуемые параметры необходимо изучить в более поздние сроки наблюдения, не ранее чем через 1 год после окончания терапии

Иммунологическое обследование проведено 15 пациентам до лечения - 7 больным ( 4 больным I группы и 3 больным II группы ) и после завершения КПВТ - 8 больным ( 5 больным I группы и 3 больным II группы) Статистический анализ не осуществлялся ввиду небольшого количества обследованных пациентов До лечения иммунологические изменения характеризовались дисбалансом гуморального и клеточного звеньев иммунитета Выявленные нарушения клеточного звена иммунитета до лечения характеризовались низкими показателями Т-хелперов (CD4 ) у 6 больных, повышенным уровнем CD8 у 7 больных Напряжение гуморального звена иммунитета характеризовалось повышением циркулирующих иммунных комплексов у 7 больных в группах, а также повышением IgG, М В исследуемых группах выявлено снижение натуральных киллеров у 4 больных, снижение фагоцитарной способности нейтро-филов у 5 больных. Изменения в интерфероновом статусе характеризовались снижением (а- и у- ИФН у 4 больных, у 3 больных (а- и у -ИФН находились в пределах нормы

После проведения КПВТ у 8 пациентов в сравниваемых группах выявлено, что противовирусная терапия больных способствовала уменьшению степени угнетения Т- клеточного звена иммунитета, что проявлялось повышением CD4, повышением функциональной активности лимфоцитов в РБТЛ с ФГА у 3 больных первой группы и 3 больных второй группы Динамика показателей гуморального звена иммунитета характеризовалась снижением концентрации циркулирующих иммунных комплексов в исследуемых группах у 8 больных, снижением Ig А у больных; IgG, М после проведенной терапии находились в пределах нормы После проведенного лечения зарегистрировано уменьшение активности гуморального звена иммунитета, что выражалось в снижении ЦИКов Под действием противовирусной терапии повышалась активность NK-клеток в исследуемых группах у 6 больных Во 2 группе у 1 больного вы-

явили снижение бактерицидное™ фагоцитов, цитотоксичности NK клеток ( не получен вирусологический ответ ). После проведенного лечения выявлено повышение у - ИФН у 4 пациентов I группы, что отражает положительный им-мунокоррегирующий эффект противовирусной терапии.

Критерии оценки эффективности КПВТ в группах больных с хроническим гепатитом С

Оценка эффективности лечения проводилась по следующим параметрам:

1 .Биохимический ответ на момент окончания КПВТ( нормализация уровня АЛТ ) в I и II группах получен у 52(98,1%) и 23(95,8%) больных соответственно (р>0.05).

2. Стойкий биохимический ответ ( сохранение нормального уровня АЛТ к концу периода наблюдения ) в Г и II группах получен у 38(71,7%) и 16(66,7%) больных: с 1 в генотипом у 17(56,7%) и 7(53,8%) больных, с За генотипом у 17(89,5%) и 9(81,8%) больных соответственного,05); в 100% случаев у 4 больных с 2а генотипом I группы.

3.Вирусологический ответ на момент окончания КПВТ (неопределяемый уровень НСУ-1ША ) в I и II группах получен у 45(84,9%) и 21(87,5%) больных ( р>0,05). В I и II группах вирусологический ответ не получен с 1 в генотипом у 8(15,1%) и 3(12,5%) больных соответственно.

4.Стойкий вирусологический ответ (неопределяемый уровень НСУ-К!\'Л через 24 недели после завершения полного курса лечения ) в I и II группах получен у 38(71,7%) и 16(66,7%) больных: с 1в генотипом у 56,7% и 53,8% больных; с За генотипом у 89,5% и 81,8% больных соответственно; с 2а генотипом в I группе у 100% больных( р>0,05).

5. Полный ответ на момент окончания КПВТ ( нормализация уровня АЛТ и неопределяемый уровень НСУ-1ША ) в 1 и II группах получен у 45(84,9%) и 21(87.5%) больных соответственного,05).

Рис 4. Полный ответ на момент окончания КПВТ в 1 и 2 группах

да нет

Полный ответ

Примечание: р > 0,05.

6.Стойкий полный ответ ( нормализация уровня АЛТ и неопределяемый уровень НС\'-КТ\ А через 24 недели после завершения полного курса лечения )

в I и II группах получен у 38(71,7%) и 16(66,7%) больных соответственно ( р>0,05)

На фоне КПВТ у ряда пациентов выявляли разнообразные НЯ, снижающие качество жизни и приверженность к лечению (таблица 4) Практически у всех больных при первом введении а-ИФН отмечались кратковременные проявления гриппоподобного синдрома, не требующего изменения КПВТ, в среднем через 3-4 часа отмечалось повышение температуры до суб-фебрильных и фебрильных значений Введение интерферона непосредственно перед сном способствовало улучшению переносимости гриппоподобного синдрома Для коррекции гриппоподобного синдрома некоторым больным рекомендовался прием антипиретиков - парацетамола в разовой дозе Нормализация температуры тела у подавляющего большинства пациентов наблюдалась на 2-3 день от начала лечения

Среди поздних нежелательных явлений КПВТ можно отметить общую слабость, которая достоверно чаще наблюдалась у пациентов II группы (в 50% случаев), чем в I группе (13,2%), (р<0,05) Интерферон-индуцированная депрессия и раздражительность, преимущественно, отмечались у пациентов молодого возраста, с указанием на эмоциональную лабильность до лечения и характеризовалась подавленным настроением или быстрым его изменением, бессонницей, стремлением к одиночеству У данной группы пациентов в анамнезе выявлена наркотическая зависимость, что могло способствовать развитию депрессии на фоне КПВТ Поэтому у пациентов с высоким риском развития депрессии проводился более тщательный мониторинг психо-эмоционального состояния с целью максимально ранней коррекции препаратами Симптомы депрессии у больных, получающих отечественные препараты, отмечены у 20,8% больных, импортные препараты - у 3,8% (р<0,05) Легкая степень депрессии выявлена во II группе у 2 (8,3%) больных, при этом не требовалось коррекции дозы противовирусных препаратов. В первые две недели лечения у всех пациентов осуществлялся более тщательный мониторинг клинико-лабораторных показателей и психосоматического статуса После стабилизации настроения наблюдение за пациентами проводилось в еженедельном режиме При 2 степени депрессии пациенты осматривались психиатром, после консультации специалиста к терапии добавляли психотропные препараты В I группе дополнение терапии психотропными средствами потребовалась 1 пациенту, во II - 2 При улучшении состояния больных, наблюдение за ними продолжали в течение 1 месяца

Депрессия 3 степени наблюдалась у 1 и 2 пациентов соответственно После консультации психиатра и оценки психосоматического статуса, указанным больным вынуждены отменить противовирусную терапию Во II группе у пациентов чаще наблюдалась раздражительность (16,7% и 1,9%, р<0,05)

У пациентов II группы частота выпадения волос наблюдалась на 2-3 месяце КПВТ и была чаще, однако статистически достоверно не отличалась (9,4% и 20,8% соответственно, р >0,05) Больным непрерывно оказывалась психоте-

рапевтическая поддержка с указанием на преходящий характер каждого из НЯ После завершения КПВТ выпадение волос прекращалось

Одно из характерных нежелательных явлений КПВТ - снижение массы тела, которое одинаково часто наблюдалось у пациентов I (47,2%) и II (62,5%) групп,(р >0,05) При этом к окончанию курса лечения оно составило в I группе 5,6 ± 0,9кг, во II - 5,3 ± 1,42кг

Одной из частых жалоб, которую предъявляли 37,7% пациентов I группы и 41,7% II группы, было снижение аппетита В такой ситуации пациентам давались рекомендации по программе питания и диете, в ряде случаев в комплексную терапию добавляли препараты, регулирующие обмен веществ, минерало-витаминные комплексы и обогащенные питательные смеси

Частота кожного зуда и аллергических реакций была чаще у пациентов II группы, однако статистически достоверно не различалась между сравниваемыми группами - у 15,1% и 29,2% соответственно, (р>0,05) В основном эти реакции проявлялись в виде аллергического дерматита, гиперемии в месте инъекции и легко купировались назначением антигистаминных препаратов, а также местно использовались негормональные мази

Жалобы на нестабильность стула и вздутие живота успешно купировались приемом ферментных препаратов, пробиотиков и энтеросорбентов

В 5,7% случаев у пациентов I группы в интервале от 1,5 до 5 месяцев от начала лечения возникал астматический кашель, купировавшийся назначением антигистаминных препаратов и снижением доз рибавирина На низких дозах препаратов пациенты находились в течение 1 месяца до улучшения самочувствия У пациентов II группы данного НЯ отмечено не было

На фоне КПВТ у 5,7% больных I группы и 4,2% - II группы отмечено незначительное появление аутоантител к ткани щитовидной железы Пациенты были осмотрены врачом-эндокринологом и прекращения КПВТ не потребовалось

При развитии рибавирин-индуцируемой анемии на фоне КПВТ, которая отмечалась к 4 и 12 неделе лечения -коррекцию проводили снижением дозы рибавирина или рибамидила( снижение дозы на 200мг/сут). Через 12 недель от начала КПВТ чаще выявляли снижение эритроцитов После коррекции дозы Рибавирина или Рибамидила показатели эритроцитов улучшились к 24 неделе лечения (р < 0,05)

При снижении уровня гемоглобина менее 100 г/л, но ниже 85 г/л дозу Рибавирина снижали до 600 мг в сутки К терапии добавляли железосодержащие препараты (феррофольгамма) При снижении гемоглобина ниже 85 г/л дозу Рибавирина снижали на 200 мг в сутки в течение 1-1,5 месяцев КПВТ, затем при нормализации эритроцитов и гемоглобина возвращались к прежней дозе

У пациентов при развитии ИФН-индуцированной тромбоцитопении в I и II группах через 4 недели - проводилась коррекция дозы на период до восстановления показателя тромбоцитов, к 12 недели лечения в I и II группе не наблюдали дальнейшего снижения показателей (р >0,05) — улучшились показатели тромбоцитов

Таблица 4 Нежелательные явления, возникшие при КПВТ

Нежелательные явления, п (%) 1 группа п=53 2 группа п=24 X2

Гриппоподобный синдром 53 ( 100%) 24 ( 100%) -

Общая слабость 7( 13,2%) 12 ( 50%)

Снижение аппетита 20(37,7%) 10(41,7%) р=0, 804*

Головная боль 3 (5,7%) 2(8,3%) р=0,644*

Нарушение сна 3 (5,7%) 4 ( 16,7%) р=0,195*

Снижение веса 25(47,2%) 15(62,5%) р=0,230*

Выпадение волос 5 (9,4%) 5 (20,8%) р=0 270*

Депрессия 1 ст — 2 (8,3%) р=0,027**

2 ст 1 (1,9%) 2 (8,3%)

3 ст 1 (1,9%) 1(4,2%)

Снижение настроения 4(7,5%) 2 ( 8,3%) р=1*

Кожный зуд и сыпь 8 (15,1%) 7 (29,2%) р=0,213*

Артралгии 5 (9,4%) 2 (8,3%) 9-1*

Раздражительность 1 (1,9%) 4 ( 16,7% ) р=0,031**

Нестабильный стул 3(5,7%) 1(4,2%) Р'1*

Астматический кашель 3(5,7%) _ р=0,548*

Выработка тиреотроп-ных аутоантител 3 (5,7%) 1 (4,2%) р=1*

Примечание п (%) - число больных с нежелательными явлениями, *НЯ (р > 0,05 ),** ИЯ (р < 0,05 ) в двух группах

Развитие лейкопении, нейтропении, обусловленной миелотоксичностью ИФН, у пациентов корригировали снижением дозы ИФН до 1-1,5млнМЕ При выраженной лейкопении оставляли пациентов на низкодозовой терапии в течение 1-2,5 месяцев до нормализации показателя лейкоцитов При снижении содержания лейкоцитов до 2,8x109/л назначали лейкоген по 0,02 три раза в неделю внутримышечно до нормализации показателя лейкоцитов Минимальное снижение показателя лейкоцитов выявлено через 4 недели КПВТ в I и II группах

К 24 неделе КПВТ на низкодозовой терапии ИФН количество больных со сниженным показателем лейкоцитов в группах уменьшилось и показатели (М±т) улучшились

Возникшую на фоне КПВТ гипербилирубинемию через 4 недели корригировали снижением дозы Рибавирина и Рибамидила К окончанию курса КПВТ во II группе нормализация общего билирубина произошла в 100% случаев (24 неделя), в I группе у 1 больного показатели билирубина превышали норму

В заключение можно отметить благоприятные факторы, способствовавшие получению лучшего результата при проведении противовирусной терапии в группах больных (стойкого вирусологического ответа)

1 молодой возраст (средний возраст 30 лет),

2 мужской пол,

3 отсутствие избыточного веса ( индекс массы тела (ИМТ) менее 25,средняя масса тела 70кг );

4 средняя длительность заболевания, не превышающая 5 лет,

5 нормальные показатели железа

С помощью методики индивидуально-ориентировочного подхода (Баг-ненко С Ф , 2002, Губин С А 2004), основанного на оценке удельных объемов услуг на одного больного пациента, проведен фармако-экономического анализ КПВТ в отношении препаратов интерферона как и рибавирина или рибамидила (отечественных так и зарубежных аналогов), сравнивали затраты на одного пациента на курс терапии 48 недель Стоимость лекарственных препаратов определялась как среднегодовая цена в аптечной сети, умноженная на количество назначений по формуле. D=£NixPj

Стоимость зарубежных препаратов приблизительно в 4 раза превышала стоимость отечественных препаратов, исходя из курса лечения в течение 48 недель (для отечественных препаратов стоимость составила - 92 тыс 277 рублей, для зарубежных аналогов - 366 тыс 840 рублей)

Выводы

1 Быстрый вирусологический ответ (неопределяемый уровень HCV-RNA через 4 недели КПВТ ) у больных ХВГС, пролеченных отечественными препаратами (Рибамидил и Реаферон-ЕС а-2Ь ), сопоставим с ответом у пациентов, получавших зарубежные аналоги( 73,6% и 79,2% соответственно)

2 Ранний вирусологический ответ (неопределяемый уровень HCV-RNA через 12 недель КПВТ) у больных с ХВГС, пролеченных отечественными препаратами (Рибамидил и Реаферон-ЕС а-2Ь ), сопоставим с ответом у пациентов, получавших зарубежные аналоги (77,4% и 75% случаев соответственно).

3 Стойкий вирусологический ответ (неопределяемый уровень HCV-RNA через 24 недели после завершения полного курса лечения ) у больных ХВГС, пролеченных отечественными препаратами (Рибамидил и Реаферон-ЕС а-2Ь ), сопоставим с ответом у пациентов, получавших зарубежные аналоги ( 71,7%

и 66,7% соответственно), с 1в генотипом в I группе получен у 56,7% больных, во II группе у 53,8% больных

4 Частота и выраженность некоторых нежелательных явлений при КПВТ у больных ХВГС таких как раздражительность, общая слабость, депрессивные расстройства, а также аллергические высыпания была выше у пациентов применявших отечественные препараты ( Рибамидил и Реаферон-ЕС а-2Ь)

5. У пациентов ХВГС получавших отечественные противовирусные препараты, чаще отмечались лейкопения, тромбоцитопения и гипербилирубине-мия (р<0,05), что не требовало отмены препаратов и своевременно корригировалось снижением дозы на 2-4 недели, с последующим возвращением к исходным дозам до завершения полного курса.

6 Анализ результатов, полученных при комплексном клинико-лабораторном и инструментальном обследовании больных ХВГС на фоне и после завершения КПВТ отечественными препаратами, позволяет говорить о том, что использование отечественных средств можно рассматривать как эквивалентную альтернативу у пациентов с ограниченным материальным ресурсом

7 Экономические затраты на проведение полного курса КПВТ при использовании отечественных препаратов значительно ниже по сравнению с зарубежными аналогами сумма затрат на отечественные препараты составляет в среднем 92 тыс 277 рублей, на зарубежные аналоги 366 тыс 840 рублей на одного пациента на курс терапии в течении 48 недель

Практические рекомендации

1 Противовирусную терапию отечественными препаратами у больных ХВГС можно рассматривать как эквивалентную альтернативу лечению зарубежными аналогами с учетом достоверно меньших экономических затрат

2 С целью оптимизации лечебного процесса определен спектр наиболее распространенных нежелательных явлений КПВТ у больных ХВГС, а также предложены возможности их коррекции

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Беляева Н М, Солоцких Е О Побочные эффекты при противовирусной терапии хронического вирусного гепатита С // Узловые вопросы борьбы с инфекцией Материалы конференции -С-Л, 2004 -С 26.

2 Беляева Н М, Солоцких Е О Противовирусная терапия хронического вирусного гепатита С в поликлинических условиях // Узловые вопросы борьбы с инфекцией Материалы конференции - С -П, 2004 -С 27

22

3 Солоцких Е О, Беляева Н М. Противовирусная терапия больных с хроническим гепатитом С//Актуальные проблемы инфекционной и неинфекционной патологии. Сборник научных трудов - Ростов-на-Дону, 2005 -С 161 4. Беляева Н М , Солоцких Е О Побочные реакции противовирусной терапии хронического вирусного гепатита С и врачебная тактика при их развитии -Инфекционные болезни -2007 -№4 -С 59-62

Список сокращений

ИФН- интерфероны

ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома

ВГ- вирусные гепатиты

СВО - стойкий вирусологический ответ

ХВГС - хронический вирусный гепатит С

ANA - антинуклеарные антитела

AMA - антимитохондриальные антитела

анти-LKM - антитела к микросомам печени и почек

SMA - антитела к гладким мышцам

ИФА - иммуноферментный анализ

ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома

РЭС - ретикуло-эндотелиальная система

ИМТ- индекс массы тела

РБТЛ - реакция бласттрансформации

ФГА- фитогемаглютинин

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

КПВТ- комбинированная противовирусная терапия

НЯ - нежелательные явления

РВО - ранний вирусологический ответ

HCV-вирус гепатита С

RNA — рибонуклеиновая кислота

Подписано к печати 08 05 2008 г Формат 60x84/16 Уел п л 1,0 Тираж 100 экз Заказ №11 Отпечатано в ГУ «ВНИИГМИ-МЦД», 249035 Обнинск, ул Королева, 6

Актуальность проблемы

В настоящее время проблема лечения вирусного гепатита С (HCV-инфекции) является актуальной в связи с тем, что заболевание имеет тенденцию к росту и распространению, особенно у лиц молодого возраста (Симонова И.А., Волчкова Е.В., 1999; Шахгильдян И.В., 1999; Санин Б.И., 2002; Онищенко Г.Г., 2003; Малеев В.В., 2005; Никифоров В.В., 2005; А. Хасин,2005).

По данным литературы, в мире более 300 млн. человек, инфицированных HCV (Н.М. Беляева и соавт., 2002; Rosen and Greth, 1999). В США зарегистрировано 3 млн. человек, инфицированных HCV, в Европе насчитывается около 4 млн. человек, инфицированных вирусом гепатита С, в России количество инфицированных составляет более 2 млн. (Онищенко Г.Г., 2003; Шахгильдян И.В., 2005). В мире от HCV-инфекции умирают около 1 млн. человек в год (Ющук Н.Д., 2007).

Высокая социальная значимость HCV-инфекции подтверждена тем фактом, что 13 февраля 2001 года Государственная Дума РФ провела парламентские чтения «О государственной политике по предупреждению распространения в Российской Федерации заболеваемости инфекционным гепатитом». Эти чтения подчеркнули общегосударственное значение проблемы и необходимость поиска новых эффективных мер предотвращения и лечения вирусных гепатитов (Турьянов М.Х., 2004).

Высокая стоимость противовирусной терапии зарубежными средствами создаёт определенные экономические затруднения для наших пациентов, поэтому особенно важна оценка эффективности экономически более доступных отечественных аналогов и их активное использование на практике. В России ежегодно наносится ущерб от HCV-инфекции, в 2003г. потери составили 1.5 млрд. рублей (Малеев В.В, 2004; Ющук Н.Д., 2007).

Проблема IICV-инфекции осложняется, непрерывно прогрессирующим течением* с формированием цирроза печений в течение. 20 лет у 1215% больных и у 20-30% больных в течение 30 ncT(Armstrong G.L. 2000; Seef L.B; 1999). В настоящее время доля больных на стадии цирроза печени среди всех инфицированных HCV составляет 10-25%. К 2015-2020гг. ожидается значительноегувеличение частоты- выявления HCV-инфекции на стадии цирроза печени с увеличением процента HGV-ассоциированной гепатоцеллюлярной карциномы,(ГЦК) и «печёночной» смерти. (Armstrong G.L., 2000; Benvegnu Е., 2004). HCV— инфекция выявляется у 60% больных с Г"11,К (Пауков С.В;, 2001).

У 40-45% больных наряду с печеночными проявлениями наблюдаются разнообразные внепеченочные: проявления, нередко"выходящие на первый план: в клинической картине и в ряде случаев определяющие прогноз заболевания (Зайцев; Hi А., 2005; Лопаткина Т.Н., 2007). Из внепеченочных проявлений наблюдаются: мембранопролиферативный гломерулонефрит, криоглобулинемия, сиалоаденит, разнообразные поражения кожи; обнаруживается I IGV-инфекция и при неходжкинской В-клеточной лимфоме (Лопаткина T.Hi, 2000; Ghindamo MiC., 2002; Turner N.C. 2003): Эндокринные нарушения включают различные формы дисфункции щитовидной железы, выявляемые в 7-12% случаев HCV-инфекции, - гипотиреоз, гипертиреоз,. тиреоидит Хашимото. Системность, поражения, наблюдаемая« при HCV-инфекции, отражает, генерализованный характер гепатита С с вовлечением в патологический процесс многих органов и тканей, что даёт основание данное заболевание называть HCV—инфекцией.

Цель работы

Оценить терапевтическую эффективность отечественных противовирусных препаратов (Рибамидил фирмы «Биофарм», Реаферон-ЕС а-2Ь фирмы «Вектор») в, лечении вирусного гепатита С как альтернативу зарубежным аналогам, в том числе и с позиций экономической целесообразности.

1. Оценить эффективность противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С с учетом генотипа вируса и исходного клинико-биохимического статуса.

2. Определить благоприятные предикторы стойкого вирусологического ответа у наблюдаемых пациентов.

3. Оценить нежелательные явления противовирусных препаратов и осуществлять коррекцию дозы препаратов с учётом возникших нежелательных эффектов во время лечения.

4. Оценить фармако-экономические показатели терапии отечественными и зарубежными препаратами.

Научная новизна

Впервые проведена сравнительная оценка клинико-лабораторной эффективности комбинированного применения Реаферона-ЕС а-2Ь и Рибамидила с зарубежными аналогами.

Личный вклад автора

Автором лично проводился отбор, клинический осмотр 107 пациентов для научного исследования, исходно и на фоне проводимой терапии, самостоятельно оценивались лабораторные показатели. Согласно полученным данным исследования автор определял лечебную тактику обследованных больных и проводил коррекцию нежелательных явлений.

1. По данным проведенного наблюдения в группе больных с хроническим гепатитом С, получивших противовирусную терапию отечественными препаратами достигнут, стойкий вирусологический ответ, сопоставимый с 1 ответом и коэффициентом эффективности зарубежных аналогов.

2. Противовирусную терапию отечественными препаратами можно рассматривать как эквивалентную альтернативу использованию зарубежных аналогов, в том числе и с учетом возможности решения ряда экономических аспектов лечения.

Положения, выносимые на защиту

1. Стойкий вирусологический ответ у больных, получающих отечественные препараты, сопоставим с ответом на зарубежные аналоги.

2. Частота и выраженность некоторых нежелательных явлений, таких как раздражительность, общая слабость, депрессивные расстройства были выше при применении Рибамидила и Реаферона-ЕСа-2Ь. Своевременная коррекция нежелательных явлений способствует достижению адекватного терапевтического эффекта и завершению лечения.

3. Экономические затраты на проведение полного курса лечения отечественными препаратами значительно меньше в сравнении с зарубежными аналогами.

Внедрение в практику

Материалы исследований учитываются в практической работе инфекционного отделения ФГУЗ ЦМСЧ №8 ФМБА России г.Обнинск, в работе инфекционного отделения №34 ГКБ имени С.П.Боткина г.Москва. Результаты работы используются в учебно-методических материалах кафедры инфекционных болезней ГОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава.

Апробация работы

Результаты исследования докладывались и обсуждались на научных конференциях кафедры инфекционных болезней ГОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава. Апробация диссертации состоялась 23.05.2007 года на*заседании кафедры инфекционных болезней ГОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 4 научные работы, содержащие основной материал диссертации. Всего опубликовано 8 печатных работ по инфекционной патологии.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 142 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», глав «Собственного исследования и обсуждение результатов», выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы включает 74 отечественных и 89 иностранных источников. Текст диссертации иллюстрирован 25

Выводы

1. Быстрый вирусологический ответ (неопределяемый уровень НСУ-КЫА через 4 недели КПВТ) больных ХВГС, пролеченных отечественными препаратами (Рибамидил и Реаферон-ЕС а-2Ь), сопоставим с ответом у пациентов, получавших зарубежные аналоги( 73,6% и 79,2% соответственно).

2. Ранний вирусологический ответ (неопределяемый уровень НСУ-КМА через 12 недель КПВТ) у больных ХВГС, пролеченных отечественными препаратами-(Рибамидил и Реаферон-ЕС а-2Ь), сопоставим с ответом у пациентов, получавших зарубежные аналоги (77,4% и 75% случаев соответственно).

3. Стойкий вирусологический ответ (неопределяемый уровень НСУ-КМА через 24 недели после завершения полного курса лечения) у больных ХВГС, пролеченных отечественными препаратами (Рибамидил и Реаферон-ЕС а—2Ь), сопоставим с ответом у пациентов, получавших зарубежные аналоги ( 71,7% и 66,7%); с 1в генотипом в I группе получен у 56,7% больных, во П группе у 53,8% больных.

4. Частота и выраженность некоторых нежелательных явлений при КПВТ у больных ХВГС, таких как раздражительность, общая слабость, депрессивные расстройства, а также аллергические высыпания была выше у пациентов, применявших отечественные препараты (Рибамидил и Реаферон-ЕС а-2Ь).

5. У пациентов ХВГС получавших отечественные противовирусные препараты, чаще отмечались лейкопения, тромбоцитопения и

129 гипербилирубинемия (р<0,05), что не требовало отмены препаратов и своевременно корригировалось снижением дозы на 2-4 недели, с последующим возвращением к исходным дозам до завершения полного курса.

6. Анализ результатов, полученных при комплексном клинико-лабораторном и инструментальном обследовании больных ХВГС на фоне и после завершения КПВТ отечественными препаратами, позволяет говорить о том, что использование отечественных средств можно рассматривать как эквивалентную альтернативу у пациентов с ограниченным материальным ресурсом.

7. Экономические затраты на проведение полного курса КПВТ при использовании отечественных препаратов значительно ниже по сравнению с зарубежными аналогами: сумма затрат на отечественные препараты составляет в среднем 92 тыс. 277 рублей, на зарубежные аналоги 366 тыс. 840 рублей на одного пациента на курс терапии в течение 48 недель.

Практические рекомендации

1. Противовирусную терапию отечественными препаратами у больных ХВГС можно рассматривать как эквивалентную альтернативу лечению зарубежными аналогами с учетом достоверно меньших экономических затрат.

2. С целью оптимизации лечебного процесса определен спектр наиболее распространенных нежелательных явлений КПВТ у больных ХВГС, а также предложены возможности их коррекции.