Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Сравнительная эффективность сублингвальной и парентеральной аллерген-специфической иммунотерапии круглогодичных аллергических ринитов у детей

На правах рукописи

Студеникина Елена Викторовна

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ СУБЛИНГВАЛЬНОЙ И ПАРЕНТЕРАЛЬНОЙ АЛЛЕРГЕН-СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ИММУНОТЕРАПИИ КРУГЛОГОДИЧНЫХ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РИНИТОВ У ДЕТЕЙ.

14.00.09-педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Воронеж-2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н.Бурденко министерства здравоохранения Российской Федерации»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Почивалов Александр Владимирович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Неретина Алла Федоровна

кандидат медицинских наук, Сидорова Валентина Захаровна

Ведущая организация: Научный центр здоровья детей РАМН

Защита состоится «_» «_» 2005г. в_часов на

заседании диссертационного Д.208.009.02 совета в ГОУ ВПО «Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н.Бурденко (г.Воронеж, ул.Студенческая, 10).

Автореферат разослан «_»_2005г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Ульянова Л.В.

Актуальность проблемы.

В последние годы отмечается рост распространенности аллергических заболеваний у детей (Балаболкин И.И., Студеникин М.Я., 1998, Геппе Н.А., 1999, Чучалин А.Г., 2000, Мизерницкий Ю.В., 2001, Ревякина В.А., 2002). Среди указанной группы заболеваний значителен удельный вес аллергического ринита (АР), частота встречаемости которого за последние 20 лет возросла в 46 раз (Ильина Н.И., 1996). При этом следует особо отметить гиподиагностику указанной патологии, свидетельством чего является факт состояния на диспансерном учете только 0,3% больных (Ильина Н.И., 1999). Кроме того, в оценке социально-экономического значения АР должны учитываться влияние на качество жизни больного ребенка и его близких, а также развитие одного из самых тяжелых заболеваний - бронхиальной астмы (ARIA, 2001). В этом аспекте особого внимания заслуживает круглогодичный аллергический ринит (КАР), обусловленный сенсибилизацией к аэроаллергенам жилища, при котором трансформация в бронхиальную астму наблюдается у 50-85% пациентов (Балаболкин И.И., 2000, Ревякина В.А., 2002).

В патогенезе АР ведущую роль играют IgE-опосредованные реакции, что подтверждается обнаружением высоких уровней общего и специфических IgE в сыворотке крови больных. В то же время остается недостаточно изученным значение других классов иммуноглобулинов в развитии данного заболевания.

Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) является единственным методом противоаллергического лечения, воздействующим на все патогенетические звенья аллергического процесса и обладающим длительным профилактическим эффектом (Гущин И.С., 1998). При проведении АСИТ традиционным является парентеральный способ введения экстрактов причинно-значимых аллергенов, эффективность которого доказана в различных, в том числе плацебо-контролируемых, исследованиях (Bousquet J., Lockey R., Mailing H.-J., 1998). Тем не менее, в последнее время возрос интерес к неинвазивным методам АСИТ. Это особенно актуально в педиатрической практике, учитывая простоту и безопасность данных способов проведения АСИТ, а также' положительный настрой детей в отношении проводимого лечения. В Научном центре здоровья детей РАМН был внедрен сублингвальный метод (СЛИТ) и установлено его положительное влияние на течение поллинозов у 66,67% детей (Кувшинова Е.Д., 2001). При этом эффективность данного метода у детей с заболеваниями, обусловленными сенсибилизацией к аэроаллергенам жилища, остается недостаточно изученной.

Дискутабельным является вопрос о механизмах действия АСИТ. Одни авторы связывают эффект терапии с выработкой блокирующих IgG-антител (S.Baskar, 1997, Philip S.Norman, 1998), другие - с более сложным механизмом, заключающемся либо в переключении иммунного ответа с "Ш2-типа на ТЫ-тип, либо с достижением Т-лимфоцитарной толерантности к аллергенам (P.Howarth, 1998, Гущин И.С., 1998). В связи с этим особую важность приобретает исследование содержания основных классов иммуноглобулинов на фоне проведения АСИТ.

Цель работы.

Обосновать применение сублингвальной аллерген-специфической

иммунотерапии при круглогодичном аллергическом рините у детей как метода

лечения и профилактики прогрессирования данной патологии.

Задачи исследования.

1. Изучить особенности клинических проявлений аллергического ринита, обусловленного сенсибилизацией к аэроаллергенам жилища, у детей на современном этапе.

2. Провести анализ спектра сенсибилизации у детей с круглогодичным аллергическим ринитом, проживающих в г.Воронеже.

3. Сопоставить эффективность парентеральной и сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии при обусловленных бытовой сенсибилизацией аллергических ринитах у детей.

4. Исследовать показатели гуморального иммунитета при круглогодичном аллергическом рините у детей и их динамику на фоне проведения аллерген-специфической иммунотерапии сублингвальным и парентеральным методами.

5. Проанализировать влияние аллерген-специфической иммунотерапии на прогрессирование аллергического ринита с сенсибилизацией к аэроаллергенам жилища у детей и трансформацию последнего в бронхиальную астму при динамическом наблюдении.

Научная новизна.

В результате использования комплекса клинических, лабораторных и инструментальных методов обследования установлено, что аллергические заболевания, связанные с сенсибилизацией к аэроаллергенам жилища, у детей на современном этапе характеризуются преобладанием клинических форм с поливалентной сенсибилизацией и полиорганной патологией. Выявлены особенности спектра аллергенов, причинно-значимых в развитии КАР у детей, проживающих в г.Воронеже. Установлено, что течение заболевания сопровождается активацией гуморального звена иммунитета, которая выражается в гиперпродукции общего и аллерген-специфических ¡яЕ, ¡яО, ¡яМ.

Изучена клиническая эффективность сублингвального и парентерального методов АСИТ у детей с КАР, которая составила 70% и 86,67% соответственно. Отмечена высокая эффективность сублингвальной АСИТ у детей 5-9 лет, со стажем ринита 1-3 года, с легким течением заболевания, с низким уровнем кожной чувствительности к бытовым аллергенам, с моновалентной сенсибилизацией к 1-3 аллергенам, с исходным уровнем ¡яЕ<400 МЕ/мл. Выявлено достоверное повышение эффективности лечения при повторных

курсах терапии. Проведен сравнительный анализ эффективности методов, установивший достоверно большую эффективность первого курса парентеральной АСИТ по сравнению с сублингвальной и отсутствие достоверной разницы в эффективности при повторных курсах. Доказано профилактическое действие сублингвальной и парентеральной АСИТ в отношении трансформации КАР в бронхиальную астму у детей.

Практическая ценность.

Полученные данные подтверждают эффективность сублингвального метода АСИТ у детей с КАР и указывают на целесообразность его применения наряду с парентеральной АСИТ в педиатрической практике. Проведение сублингвальной АСИТ сопровождается меньшим количеством побочных реакций по сравнению с парентеральной и не вызывает у детей негативных реакций, связанных с частыми инъекциями разведений экстрактов аллергенов.

Целью терапии является достижение устойчивой ремиссии заболевания и предупреждение его прогрессирования, что проявляется утяжелением течения, расширением спектра сенсибилизации, развитием осложнений, вовлечением в патологический процесс слизистой бронхов с развитием бронхиальной астмы. Внедрение сублингвальной АСИТ при аллергических заболеваниях с бытовой сенсибилизацией позволит шире применять данную терапию у детей, что повысит эффективность лечения указанной группы пациентов и снизит число больных с трансформацией АР в бронхиальную астму.

Апробация работы.

Апробация работы проведена на совместном заседании кафедр факультетской педиатрии, госпитальной педиатрии, педиатрии лечебного факультета, детских инфекционных болезней ВГМА им. Н.Н.Бурденко. По материалам диссертации опубликованы 4 печатные работы. Фрагменты работы представлены на конференции «Современные аспекты педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2004г.), X Съезде педиатров России «Пути повышения эффективности медицинской помощи детям» (Москва, 2005г.). Результаты исследования доложены на заседаниях городской пульмонологической школы и общества аллергологов-иммунологов г.Воронежа.

Внедрение в практику результатов исследования.

Материалы диссертации используются при диагностике и лечении детей с аллергическими заболеваниями в городском детском кабинете аллергологии и иммунологии г.Воронежа, пульмонологическом центре ГУЗ ДКБ на ст.Воронеж-1 Ю.-В.ЖД., детских поликлиниках № 4, 11 г.Воронежа, Воронежском областном клиническом консультативно-диагностическом центре, включены в лекции и семинарские занятия студентов на кафедре факультетской педиатрии ВГМА им. Н.Н.Бурденко.

Структура и объем работы.

Диссертационная работа изложена на 157 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания объектов и методов исследования, данных собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы включает 101 отечественный и 79 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 54 таблицами и 4 рисунками.

ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Группа детей (90 пациентов) с круглогодичным аллергическим ринитом в возрасте 5-18 лет, наблюдавшихся в городском детском кабинете аллергологии и иммунологии г.Воронежа на базе детской поликлиники №3 (МУЗ ГП № 10).

В группе детей с КАР преобладали мальчики - 54 (60%); девочек было 36 (40%). Большинство пациентов обоего пола находилось в возрасте 5-10 лет - 48 (53,33%). Среди мальчиков чаще регистрировался возраст 8-10 лет (16 (17,78%) человек), а среди девочек - возраст 5-7 лет - (11 (12,22%) человек).

Для суждения об особенностях клинического течения заболевания и диагностики спектра сенсибилизации применялся комплекс клинических, лабораторных, функциональных и инструментальных методов исследования.

1. Клинические методы включали сбор аллергологического анамнеза, проведение передней риноскопии и постановку кожных проб с аллергенами:

- сбор анамнеза проводили по разработанной анкете, анализируя сведения по анамнезу КАР (с каких проявлений и в каком возрасте начиналось заболевание, дальнейшее течение ринита, характер сезонной динамики проявлений аллергии), данные о наличии сопутствующих аллергических заболеваний, отягощенности наследственного анамнеза в плане аллергопатологии, течении беременности и родов у матери, месяце рождения ребенка, питании матери в периоды беременности и кормления грудью, продолжительности грудного вскармливания, наличии и выраженности проявлений атопического дерматита на первом году жизни ребенка, условиях проживания и соблюдении элиминационных мероприятий с целью создания гипоаллергенного быта.

- исследование кожной чувствительности к аллергенам проводили всем детям скарификационным методом через 5-7 дней после отмены антигистаминных и мембраностабилизирующих препаратов. Кожные пробы ставили с бытовыми, эпидермальными, пыльцевыми и пищевыми аллергенами производства НИИ вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова и Ставропольского института вакцин и сывороток. Реакцию немедленного типа оценивали через 15-20 минут в соответствии с инструкцией к применяемым аллергенам.

2. Лабораторные методы включали:

- определение уровня содержания общего IgE в сыворотке крови методом твердофазного хемилюминесцентного иммунометрического анализа с помощью набора IMMULITE Total IgE;

- определение аллерген-специфических IgE в сыворотке крови к группам аллергенов методом твердофазного двухстадийного иммуноферментного анализа с помощью набора реагентов Топ Скрин <ДИАшпоО;

- определение уровня сывороточных IgG, IgA, IgM методом радиальной иммунодиффузии в геле (Manchini et 1965) с помощью моноспецифических сывороток, изготовленных в НИИ вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова;

- цитологическое исследование отделяемого из полости носа (Кочетова Ю.И., Мокроносова М.А., Ляпорова Т.В., 2002);

- бактериологическое исследование отделяемого из полости носа.

3. Функциональные и инструментальные методы включали:

- тест для выявления бронхиальной лабильности. О наличии лабильности тонуса бронхов судили по приросту пиковой объемной скорости выдоха, измеренной пикфлоуметром фирмы «Yegen>, не менее, чем на 15% от исходного значения после ингаляции бронхолитика (раствора беродуала фирмы «Bermger IngeLhaim») посредством небулайзера «OMRON»;

рентгенологическое исследование придаточных пазух носа с помощью установки РУМ-20.

Из 90 обследованных детей с КАР 60 больных впоследствии получили АСИТ. Нами изучена эффективность сублингвальной АСИТ у 30 детей с КАР в возрасте от 5 до 18 лет. Группу сравнения составили 30 детей того же возраста, которые получали данное лечение парентеральным методом. 30 детей с КАР составили контрольную группу и получали только медикаментозное лечение.

АСИТ начинали проводить в период минимальной выраженности симптомов ринита. Для лечения применялись водно-солевые экстракты аллергенов домашней пыли различных серий, библиотечной пыли, клещей Dermatophagodes farinae et Dermatophagodes pteronissinus. В лечебную смесь входило не более 5 аллергенов. Десенсибилизацию эпидермальными аллергенами не проводили из-за возможности их элиминации, а грибковыми -из-за отсутствия лечебно-диагностических препаратов. При наличии поллиноза параллельно проводилась десенсибилизация пыльцевыми аллергенами. Сублингвальное введение смесей аллергенов осуществлялось поочередно с интервалом не менее 1 часа. При парентеральном методе смеси бытовых и пыльцевых аллергенов вводились подкожно в разные предплечья с интервалом между инъекциями не менее 30 минут. Курс АСИТ был проведен по схеме, рекомендованной к применению Научным центром здоровья детей РАМН. Лечение начинали с ежедневного введения аллергенов в разведении 1:1000000. Заканчивали фазу постепенного увеличения дозы аллергена (основной курс АСИТ) введением аллергенов в разведении 1:10 в дозе 10 капель при сублингвальной АСИТ или 0,5 мл. при парентеральной. Общая доза основного курса составила 2000 PNU. После завершения основного курса специфической иммунотерапии лечение продолжалось введением поддерживающей дозы с частотой сначала 1 раз в 2 недели, затем - 1 раз в месяц. Курс лечения при наличии поллиноза заканчивали за 1,5 мес. до начала цветения причинно-значимых растений.

Эффективность АСИТ оценивали по 4-х бальной системе (Научный центр здоровья детей РАМН, 2001): 4 балла - отличный результат (полное отсутствие симптомов после курса лечения); 3 балла - хороший результат (значительное улучшение носового дыхания, восстановление обонятельной функции, ринорея и чихание только при массивном контакте с аллергеном); 2 балла -удовлетворительный результат (основные симтомы выражены меньше, чем до лечения, уменьшилась потребность в лекарственных препаратах); 1 балл -неудовлетворительный результат (не было эффекта от проведенного лечения).

Весь цифровой материал исследования подвергнут статистической обработке путем расчета средней арифметической (М), среднеквадратического отклонения (а) и стандартной ошибки (m). Для описания центральной тенденции и вариабельности переменной данные в работе приведены в виде М±т. Сравнение показателей проводилось с учетом надежности 95,0%. При статистической обработке результатов исследования для определения достоверности различий показателей использовался двухвыборочный t-тест. Различия считались достоверными при р<0,05. Характер взаимосвязи между признаками выявляли с помощью корреляционного анализа. Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета анализа программного продукта Microsoft Excel 97 и пакета программ для обработки и анализа статистической информации Statistica 5.0. Для ввода и редактирования текста был использован текстовой редактор Microsoft Word for Windows (Ver.6).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Анализ данных анамнеза обследованных детей выявил свидетельства гиподиагностики КАР: позднюю диагностику заболевания, а также недостаточную диагностику его легких форм. Так, стаж ринита до верификации этиологии аллергии чаще всего составлял 3-4 года (средний показатель 3,41+0,19). При оценке тяжести течения заболевания у большинства детей отмечено средне-тяжелое течение (65,56%), реже - тяжелое (17,78%) и наиболее редко - легкое (16,67%).

КАР как единственное проявление аллергии встречался только у 15 (16,67%) больных. Среди сочетающихся с ринитом заболеваний чаще всего выявлялась бронхиальная астма - у 63 (70%) детей, что свидетельствует о взаимосвязи и единстве патогенеза указанных заболеваний.

У всех детей исследовался спектр сенсибилизации с целью проведения элиминационных мероприятий и подбора аллергенов для АСИТ. Кожная чувствительность к аэроаллергенам жилища выявлялась у 87 (96,67%) детей, среди которых у 44 (48,89%) пациентов была установлена сенсибилизация к аллергенам дерматофагоидных клещей, домашней и библиотечной пыли; у 4 (4,44%) - сенсибилизация к эпидермальным аллергенам; у 39 (43,33%) -сочетанная сенсибилизация к обоим указанным группам аллергенов (поливалентная бытовая сенсибилизация).

Кожная чувствительность к аллергенам домашней, библиотечной пыли и дерматофагоидных клещей представлена в таблице 1.

Таблица 1.

Частота выявления сенсибилизации к аллергенам дерматофагоидных клещей, домашней и библиотечной пыли у детей с КАР по данным кожных проб.

Бытовой аллерген. Число сенсибилизированных детей.

Абс. %

Домашняя пыль различных серии. 55 61,11

Клещ Бегтак>р1одо1с1ез Гаппае. 83 92,22

Клещ Оегтоа№р1одо1(Зе5 р1егош^щи!;. 72 80

Библиотечная пыль 50 55,56

Наибольший сенсибилизирующий потенциал был отмечен у клеща домашней пыли Deгmatophagoides faгinae, кожная чувствительность к которому выявлялась у 83 (92,22%) больных КАР, из них у 80 (88,87%) детей установлен высокий уровень сенсибилизации (++++,+++). Меньшую значимость сенсибилизации к клещу Deгmatophagoides pteгonissinus по сравнению с Deгmatophagoides faгinae (80% против 92,22%) мы отнесли к региональным особенностям спектра бытовой сенсибилизации, так как по данным исследований в других регионах, у детей с аллергическими заболеваниями клещевая сенсибилизация к Deгmatophagoides pteгonissinus преобладает над Deгmatophagoides faгinae (в Москве 66,6% против 40%, в Ижевске 42,5% против 37,39%) (И.И.Балаболкин, М.Я.Студеникин, 1998., Ермакова М.К., Бержец В.М., Гайнутдинова Р.И., 2004г.).

Кроме аллергенов пыли и дерматофагоидных клещей причинно-значимыми в развитии КАР могут быть эпидермальные аллергены, кожные пробы которыми проводились при указании на регулярный контакт с ними. Эпидермальная сенсибилизация была выявлена у 43 (47,78%) детей. Результаты исследования кожной чувствительности к эпидермальным аллергенам отражены в таблице 2.

Таблица 2.

Частота выявления сенсибилизации к эпидермальным аллергенам у детей с КАР по данным кожных проб.

Эпидермальный аллерген. Число обследованных детей. Число положительных результатов.

Абс. % (от количества детей с КАР) Абс. % (от количества обследованных детей)

Перо подушки. 90 100 8 8,89

Таракан. 90 100 4 4,44

Шерсть кошки. 29 32,22 25 86,21

Шерсть овцы. 21 23,33 3 14,29

Шерсть собаки. 19 21,11 4 21,05

Дафнии. 15 16,67 И 73,33

Шерсть морской свинки. 14 15,56 9 64,29

Волос человека. 11 12,22 1 9,09

Шерсть кролика. 8 8,89 1 12,5

По нашим данным, чаще всего обследованные дети имели регулярный контакт с аллергенами шерсти кошек - 29 из 90 детей с КАР. Этот же аллерген обладает выраженной сенсибилизирующей активностью: кожная чувствительность к нему была выявлена у 25 (86,21%) из 29 обследованных детей, причем у 20 (68,97%) из них определялась высокая степень сенсибилизации (++++,+++). Второе место по значимости среди эпидермальных аллергенов занимали аллергены дафний и шерсти морской свинки. Регулярный контакт с этими аллергенами имелся у 15 и 14 из 90 детей с КАР соответственно, а кожная чувствительность к ним была выявлена у 11 (73,33%) и 9 (64,29%) обследованных детей соответственно. Как видно, эти аллергены обладают сенсибилизирующей активностью, сравнимой с аллергеном шерсти кошки, однако указания на регулярный контакт с ними встречаются реже. Кожная чувствительность к аллергену шерсти собаки была отмечена только у 4 (21,05%) из 19 пациентов, имеющих регулярный контакт с указанным аллергеном. В то же время по результатам исследований Р.Г.Гаджимирзаевой (2000г.), аллерген шерсти собаки как причинно-значимый в развитии КАР занимал второе место среди эпидермальных аллергенов, что не согласуется с нашими данными. Результаты наших исследований выявили невысокую значимость в развитии КАР аллергена тараканов: из 90 обследованных пациентов сенсибилизация к нему установлена только у 4 (4,44%) детей, что свидетельствует об их невысокой сенсибилизирующей активности, а также эффективности элиминационных мероприятий.

Кожная чувствительность только к аэроаллергенам жилища по данным кожных проб была отмечена у 37 (41,11%) больных. У 49 (54,44%) детей она сочеталась с сенсибилизацией к другим группам аллергенов. Сочетание кожной чувствительности к аэроаллергенам жилища с чувствительностью к пыльцевым аллергенам выявлено у 37 (41,11%) больных, с чувствительностью к пищевым аллергенам - у 7 (7,78%) детей, а с чувствительностью к пыльцевым и пищевым аллергенам - у 5 (5,56%) пациентов.

Сенсибилизация к пыльцевым аллергенам была выявлена у 42 (46,67%) детей с КАР. Кожная чувствительность к одной группе пыльцевых аллергенов отмечена у 38 (42,22%) детей, к нескольким группам - у 4 (4,44%). Среди групп пыльцевых аллергенов чаще всего выявлялась чувствительность к смеси аллергенов сорных трав и подсолнечника - у 20 (22,22%) детей. Среди сорных трав наиболее активной в отношении сенсибилизации оказалась пыльца полыни: кожная чувствительность к ней была отмечена у всех детей с сенсибилизацией к сорным травам, причем всегда выявлялся ее высокий уровень (+++,++++). Реже отмечалась чувствительность к пыльце деревьев - у 16 (17,78%) детей, среди которых наибольший сенсибилизирующий потенциал установлен у пыльцы березы. Самой редкой среди пыльцевых аллергенов была сенсибилизация к пыльце луговых трав - у 8 (8,89%) детей, среди которых наиболее активной оказалась пыльца тимофеевки. Таким образом, были выявлены региональные особенности пыльцевой сенсибилизации.

Детям с указаниями на наличие пищевой аллергии в анамнезе проводилась постановка кожных проб с пищевыми аллергенами. В целом,

исследование кожной чувствительности к данным аллергенам было проведено 32 пациентам, из которых у 12 (37,5%) детей выявлена пищевая сенсибилизация. Наиболее часто отмечалась сенсибилизация к куриному яйцу, коровьему молоку и рыбе - у 7 (21,88%), 5 (15,63%) и 4 (14,81%) обследованных больных соответственно.

Исследование содержания аллерген-специфических IgE проводилось у всех детей с КАР. В целом, специфические IgE были выявлены у 80 (88,89%) больных. Совпадение результатов данных верификации бытовых и пыльцевых аллергенов методом in vitro (выявление специфических IgE) и in vivo (постановка кожных проб) отмечено у 71 (78,89%) пациентов. Результаты выявления специфических IgE к группам аллергенов представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Содержание специфических иммуноглобулинов Е у детей с КАР.

Смесь групповых аллергенов. , Число положительных результатов.

' Абс. %

Смесь пыльцевых аллергенов (береза, полынь, лебеда, подорожник, 6 луговых трав). 37 41,11

Смесь бытовых аллергенов (клещ farinae, клещ pteronissimis, собака, кошка, таракан). 68 75,56

Смесь пищевых группы В (коровье молохо, яйцо, пшеница, арахис, соя). 30 33,33

Смесь пищевых группы С (томат, рыба, фундук, морковь, креветки/крабы, петрушка/сельдерей). 18 20

Смесь грибковых аллергенов (Candida, Cladosporium, Aspergillus, Ahemaria, Pénicillium). 26 28,89

Как видно из таблицы, специфические IgE к бытовой группе аллергенов были выявлены у 68 (75,56%) детей, в то же время кожная чувствительность к данным аллергенам установлена у 87 (96,67%) детей. Аналогичная ситуация отмечалась при исследовании сенсибилизации к пыльцевым аллергенам: специфические IgE выявлены у 37 (41,11%) детей, а кожная чувствительность -у 42 (46,67%) детей. Однако, при исследовании повышенной чувствительности к пищевым аллергенам последняя чаще определялась при исследовании содержания специфических IgE: так из 32 детей, которым проводилась постановка кожных проб с аллергенами коровьего молока, куриного яйца, пшеничной муки и выявление специфических IgE к аллергенам данной группы, сенсибилизация по данным in vivo была установлена у 12 (37,5%), а по данным in vitro - у 30 (93,75%) детей. Можно сделать вывод, что метод постановки кожных проб более чувствителен по сравнению с выявлением специфических IgE при сенсибилизации к ингаляционным аллергенам и менее чувствителен при сенсибилизации к пищевым аллергенам. Кроме того, метод выявления специфических IgE позволял установить повышенную чувствительность к аллергенам плесневых грибов, которая была отмечена у 26 (28,89%) больных КАР. Следовательно, оба метода верификации аллергенов дополняют друг друга и позволяют более точно изучить спектр сенсибилизации у ребенка.

Учитывая значимость повышения IgE как диагностического маркера атопии, проведено исследование его уровня у обследованных детей. По нашим данным у 82 (91,11%) больных течение КАР сопровождалось гиперпродукцией общего IgE. Среднее арифметическое значение составило 354,99±29,32 МЕ/мл (предел колебаний 63-2016 МЕ/мл) и превысило нормальный уровень более чем в 2 раза. Выявлено достоверное повышение уровня содержания общего IgE у детей с КАР по сравнению с .показателем здоровых детей (р<0,001).

Проведен анализ уровня общего IgE у различных групп детей с КАР в зависимости от данных анамнеза и результатов кожных проб (см. таблицу 4).

Таблица 4.

Содержание общего IgE у детей с круглогодичным аллергическим ринитом.

Группа детей п 1йЕ, МЕ/мл.

Среднее Предел

арифметическое, М±ш. колебаний.

Возраст детей, годы: 5-7 23 161,88± 9,94 99-1349

8-10 25 159,71± 7,52 63-990

11-13 20 432,13+53,34 67-1700

14-16 17 337,08+36,08 78,4-2016

16-18 5 670,61±46,84 370-1211

Стаж заболевания, годы: 1-2 31 74,0117,25 63-299,5

3-4 38 253,45± 19,65 67-1790

5-6 15 586,28± 43,99 240-1700

7-8 4 889,38157.12 460-2016

>8 2 1001,67± 27,22 694-1211

Пол ребенка: - мальчики; 54 240,891 13,93 67-2016

- девочки. 36 276,01±27,74 63-1790

Период заболевания: - обострение симптомов; 48 659,351 54,44 130-2016

-минимальная выраженность симптомов. 42 333,12135,01 63-629

Степень тяжести заболевания: - легкая; 15 135,2918,98 63-628

- средне-тяжелая; 59 368,11136,07 67-2016

- тяжелая. 16 258,56116,79 100,8-1349

С поливалентной сенсибилизацией. 53 407,41141,34 82-2016

С моновалентной сенсибилизацией. 37 168,6919,78 63-1211

С высоким уровнем сенсибилизации (++++,+++). 61 408,17+31,45 87-2016

С низким уровнем сенсибилизации (+,++). 29 194,01111,67 63-820

С сопутствующей аллергической патологией. 75 485,72144,49 63-2016

Без сопутствующей аллергической патологии. 15 104,6119,12 67-267

Не получавшие терапии. 17 109,3819,89 63-458

Получавшие фармакотерапию: 73 346,89136,08 82-2016

-ангигистаминные препараты; 28 277,89133,91 99-1439

- топические ГКС; 21 281,74130,16 100,8-1210

- антигистаминные препараты + топические ГКС. 24 533,14+40,24 82-2016

п - число обследованных детей.

По нашим данным, наибольшего значения уровень IgE достигал у детей старшего возраста (г=0,442; р<0,05), с большим стажем КАР (г=0,471; р<0,05), в период обострения симптомов (р<0,01), что свидетельствует о влиянии на его уровень длительности и интенсивности аллергенной стимуляции организма.

В группе обследованных детей среднее значение уровня общего IgE в сыворотке крови у девочек было несколько выше, чем у мальчиков (р>0,05).

Существует мнение, что синтез IgE находится в прямой зависимости от тяжести течения заболевания (Wolf R., 1989). По нашим данным, средний уровень общего IgE в сыворотке крови был достоверно ниже у детей с легким течением КАР по сравнению с группами детей со средне-тяжелым и тяжелым течением (р<0,05). Тем не менее, при анализе, уровня IgE у детей со средне-тяжелым и тяжелым течением ринита достоверных различий установлено не было (р>0,05). Более того, средний уровень IgE даже несколько выше у детей со средне- тяжелым течением ринита по сравнению с группой пациентов с тяжелым течением. По-видимому, это связано с тем, что на тяжесть течения КАР кроме атопии и аллергенной стимуляции, выражающихся в гиперпродукции IgE, оказывали влияние другие факторы. Так в патогенезе тяжелых форм ринита у детей отчетливо прослеживалось влияние наличия аденоидных вегетации (у 56,25% детей с тяжелым течением аллергического ринита), искривления носовой перегородки (у 50% детей), расстройства вегетативной нервной системы с преобладанием ваготонии (у 62,5% детей), действия суперантигенов St.aureus (у 93,75% детей).

Анализировалось содержание уровня общего IgE в зависимости от уровня сенсибилизации. Дети с высоким уровнем сенсибилизации (++++,+++) имели более высокий уровень общего IgE по сравнению с детьми с низким уровнем сенсибилизации (++,+); средний показатель в первой группе был выше в 2,1 раза, чем во второй (р<0,05). Для выявления корреляционной зависимости мы провели сопоставление уровня IgE с выраженностью сенсибилизации, определяемой при кожном тестировании. Установлена прямая корреляционная связь между уровнем IgE при значении показателя менее 400 МЕ/мл и выраженностью сенсибилизации к бытовым аллергенам (г=0,457; р<0,05). Однако, между уровнем IgE, превышающим 400 МЕ/мл, и выраженностью сенсибилизации достоверной корреляционной связи выявлено не было.

При анализе наших данных было установлено, что уровень общего IgE при КАР у детей с поливалентной сенсибилизацией превышал уровень того же показателя у детей с моновалентной сенсибилизацией в 2,4 раза (р<0,05).

Проведено сравнение средних значений уровня IgE у детей, имеющих сопутствующие аллергические заболевания, с уровнем того же показателя у детей с изолированным КАР. Установлено, что в первой группе уровень IgE был выше, чем во второй в 4,6 раза (р<0,001).

Проводился анализ среднего значения IgE в группах детей, получавших фармакотерапию и не получавших последней. Фармакотерапия включала применение антигистаминных препаратов (дезлоратадина, цетиризина, лоратадина, фексофенадина), топических ГКС (беклометазона дипропионата, флутиказона пропионата, мометазона фуроата) и их сочетанное использование. В первой группе средний уровень IgE был в 3,2 раза выше, чем во второй (р<0,001). Следует отметить особенно высокий уровень IgE среди детей, получавших сочетанную терапию антигистаминными препаратами и

топическими ГКС, что было связано с более тяжелым течением КАР у этих пациентов, а также наличием у них сопутствующей аллергической патологии.

Ведущая роль IgE в патогенезе аллергических заболеваний не исключает значения иммуноглобулинов других классов, поскольку они позволяют судить об особенностях гуморального иммунного ответа при атопической патологии, а также его изменениях на фоне проводимой терапии. Особый интерес вызывают изменения IgG, так как иммуноглобулины данного класса могут обладать функцией реагинов, а также выступать в роли блокирующих антител при проведении АСИТ (Philip S. Norman, 1998). Данные наших исследований в этой области отражены в таблице 5.

Таблица 5.

Содержание иммуноглобулинов О, А, М в сыворотке крови детей с КАР.

Показатель. Число обследованных детей. Ig, г/л (М±ш)

IgG. 90 15,73±0,65"

IgA. 90 1,65±0,37

IgM. 90 2,57±0,45*

*(р<0,05), ф*(р<0,01) - достоверное повышение показателя при сравнении со здоровыми детьми

Полученные данные выявили достоверное повышение уровней содержания иммуноглобулинов классов G (р<0,001) и М (р<0,01) и отсутствие достоверных изменений IgA у обследованных больных по сравнению со здоровыми детьми. Повышение содержания IgG и IgM у детей с КАР может быть связано с антигенной (аллергенной) нагрузкой. Повышение уровня IgG, кроме того, может быть свидетельством вовлечения иммуноглобулинов данного класса в патогенез атопического заболевания.

Нами было подвергнуто анализу процентное содержание эозинофилов в периферической крови и назальном секрете у детей с КАР. Установлено, что эозинофилия периферической крови встречалась достоверно чаще по сравнению с секреторной эозинофилией - у 71 (78,89%) и у 62 (68,89%) детей соответственно (р=0,044). В то же время, уровень эозинофилии в «шоковом органе» достоверно превышал уровень эозинофилии в периферической крови -8,01+0,34 (предел колебаний 1-18%) и 12,62+1,45 (предел колебаний 1-63%) соответственно (р=0,012).

При бактериологическом исследовании отделяемого из полости носа у 61 (67,78%) детей был обнаружен высев Staphylococcus aureus. Эти данные согласуются с мнением об участии токсинов золотистого стафилококка в патогенезе аллергических заболеваний в качестве суперантигенов.

О вовлечении в процесс аллергического воспаления при КАР слизистрй бронхиального дерева мы судили по выявлению лабильности тонуса бронхов, наличие которой было установлено у 73 (81,11%) больных; из них у 63 (70%) детей отмечались клинические симптомы бронхиальной астмы, а у 10 (11,11%) пациентов бронхиальная лабильность являлась признаком субклинического воспаления нижних дыхательных путей, что позволяло рассматривать у этих детей ринит как предвестник и предрасполагающий фактор развития астмы.

При рентгенологическом исследовании придаточных пазух носа изменения были выявлены у 63 (70%) больных КАР, при этом у 54 (60%) детей отмечались отек и утолщение слизистой верхнечелюстных пазух, у 9 (10%) детей - гомогенное затемнение верхнечелюстных пазух, у 4 (4,44%) - кисты верхнечелюстных пазух. Аналогичные исследования при поллинозе выявили меньшую частоту изменений: так по данным исследований Е.Д.Кувшиновой (2001г.), она составила 29,17%. Сравнение результатов позволяет утверждать, что синуситы чаще встречаются при круглогодичной форме АР, когда причины, вызывающие аллергическое воспаление, существуют постоянно.

Из 90 обследованных пациентов с круглогодичным аллергическим ринитом 30 детей впоследствии получали АСИТ парентеральным методом, 30 детей - сублингвальным методом, 30 детей получали только фармакотерапию.

Нами были подвергнуты анализу характер и частота побочных реакций, отмеченных у детей с КАР в ходе проведения АСИТ. Местных побочных реакций при проведении АСИТ сублингвальным методом (жжение во рту и желудочно-кишечные расстройства) отмечено не было, в то же время местные реакции при проведении АСИТ парентеральным методом (гиперемия, волдырь, зуд, инфильтрация в местах введения аллергенных экстрактов) были отмечены у 28 (93,33%) пациентов. Установлено достоверно более частое возникновение местных побочных реакций в ходе проведения парентеральной АСИТ по сравнению с сублингвальной (р<0,001).

Характер и сравнительный анализ частоты системных побочных реакций при проведении АСИТ у детей с КАР представлены в таблице 6.

Таблица 6.

Системные побочные реакции при проведении АСИТ у детей с КАР.

Системные побочные реакции в ходе проведения АСИТ. Сублингвальный метод (п=30). Парентеральный метод (п=30). Р

Обострение аллергического ринита. 2 7 р=0,047

Обострение аллергического конъюнктивита. 1 1 рХ>,05

Обострение атонического дерматита. 1 3 рХ>,05

Возникновение синдрома бронхиальной обструкции. 1 2 рХ),05

Обострение бронхиальной астмы. 0 3 р=0,048

Всего 5 16 р=0,041

Таким образом, была выявлена достоверно большая частота возникновения местных и системных побочных реакций в ходе проведения АСИТ парентеральным методом по сравнению с сублингвальным.

Эффективность первого курса сублингвального и парентерального методов АСИТ у детей с КАР представлена на рисунке 1.

Рисунок 1.

Эффективность первого курса АСИТ у детей с КАР.

Эффективность первого курса сублингвальнойАСИТ

(п=30)

Эффективность первого курса парентеральной АСИТ (п=30)

Таким образом, эффективность первого курса сублингвальной АСИТ была следующей: на 1 балл - у 9 (30%) детей; на 2 балла - у 6 (20%) детей; на 3 балла - у 10 (33,33%) детей; на 4 балла - у 5 (16,67%) детей. В целом, АСИТ при проведении ее сублингвальным методом оказалась эффективной у 21 (70%) детей. Не было эффекта от лечения у 9 (30%) пациентов.

Эффективность первого курса парентеральной АСИТ была следующей: на 1 балл - у 4 (13,33%) детей, на 2 балла - у 8 (26,67%) детей; на 3 балла - у 10 (33,33%) детей; на 4 балла - у 8 (26,67%) детей. В целом, АСИТ при проведении ее парентеральным методом оказалась эффективной у 26 (86,67%) детей. Не было эффекта от лечения у 4 (13,33%) пациентов.

Проведен сравнительный анализ эффективности двух методов АСИТ у детей с КАР. По нашим данным, неудовлетворительные результаты от проведенного лечения достоверно чаще отмечались при сублингвальной АСИТ, чем при парентеральной (р<0,046). Следовательно, доказана большая эффективность парентерального метода по сравнению с сублингвальным. В то же время, в отношении частоты отличных, хороших и удовлетворительных результатов достоверных различий между двумя методами терапии выявлено не было (р>0,05). Таким образом, доказана целесообразность применения сублингвальной АСИТ наряду с парентеральной.

Для детального анализа эффективности АСИТ больные были разделены на группы в зависимости от данных анамнеза, получаемой фармакотерапии, спектра и уровня сенсибилизации, исходного ]&Е, количества вводимых смесей аллергенов и числа аллергенов в составе смеси (см. таблицу 7).

Таблица 7.

Анализ эффективности сублингвальной и парентеральной АСИТ у детей с КАР.

Группа детей с круглогодичным Сублингвальный Парентеральный Р

аллергическим ринитом. метод. метод.

п n« п п*

Возраст больных: 5-9 лет 12 10 9 8 р=0,70

10-14 лет 15 10 9 8 р=0,23

15-18 лет. 3 1 12 10 р=0,10

Стаж заболевания: 1-3 года 15 12 12 12 р=0,11

4-6 лет 13 8 15 12 р=0,30

>6 лег. 2 1 3 2 р=0,'73

Тяжесть КАР: легкая 7 6 5 5 р=0,40

средне-тяжелая 19 14 18 17 р=0,11

тяжелая. 4 1 7 4 И),32

Изолированный КАР. 7 6 5 5 р=0,40

Сочетание КАР с другими A3. 23 15 25 21 Р=0,07

Сенсибилизация: моновалентная бытовая 10 9 7 7 р=0,40

поливалентная бытовая 8 5 10 8 р=0,41

поливалентная. 12 7 13 11 Р=0,14

Высокий уровень сенсибилизации: 18 11 24 21 р=0,07

Низкий уровень сенсибилизации 12 10 6 5 р=1,00

Наличие грибковой сенсибилизации. 9 5 10 7 р=0,53

Отсутствие грибковой сенсибилизации. 21 16 20 19 р=0,09

1 смесь аллергенов. 13 9 15 13 Р=0ДЗ

2 смеси аллергенов. 17 12 15 13 р=0,25

Кол-во аллергенов в смеси: 1 аллерген 4 3 4 4 р=0,23

2 аллергена 7 6 12 11 р=0,68

3 аллергена И 8 5 5 р=0,22

4 аллергена 6 3 5 4 р=0,32

5 аллергенов. 2 1 4 2 р=1,00

Исходный уровень IgE<400 МЕ/мл 16 13 13 11 р=1,00

Исходный уровень IgE>400 МЕ/мл 14 8 17 14 р=0,14

Изолированная АСИТ. 6 3 4 3 р=0,45

Сочетание АСИТ с фармакотерапией. 24 19 26 23 р-0,39

п - общее число детей, получивших АСИТ;

п*- количество детей с положительным эффектом от проведенной АСИТ.

Хотя достоверных различий в эффективности двух методов специфической иммунотерапии в обследованных группах детей установлено не было, проведенный анализ позволил сделать ряд практически важных выводов.

В ходе исследования было доказано, что АСИТ тем эффективнее, чем младше ребенок, меньше стаж заболевания и легче его течение. При этом следует отметить высокую эффективность сублингвальной АСИТ у детей 5-9 лет (83,33%), что особенно важно, учитывая их негативную реакцию на инъекции аллергенов, а также при стаже КАР до 3 лет (80%) и легком течении ринита (85,71%). У детей старше 9 лет, со стажем ринита более 3 лет и тяжелым течением заболевания выявлена большая эффективность парентерального метода по сравнению с сублингвальным.

При анализе эффективности АСИТ с учетом спектра сенсибилизации по данным кожных проб установлена высокая эффективность сублингвальной АСИТ при моновалентной сенсибилизации (90%) и снижение ее эффективности по сравнению с парентеральной при поливалентной бытовой (62,59%) и поливалентной (58,33%) сенсибилизации. При проведении анализа зависимости эффективности терапии от уровня кожной чувствительности к бытовым аллергенам сублингвальная АСИТ оказалась высокоэффективной при низком уровне сенсибилизации (83,33%). В случае высокого уровня сенсибилизации эффективность сублингвальной терапии снижалась (61,11%), а парентеральной оставалась достаточно высокой (87,50%).

При сравнении эффективности АСИТ в зависимости от количества бытовых аллергенов, входящих в лечебную смесь, установлено снижение эффективности терапии при увеличении количества аллергенов. По нашим данным, эффект терапии при сублингвальном методе был наилучшим в группах детей, получавших терапию одним (75%), двумя (85,71%) и тремя (72,72%) аллергенами. Среди детей, получавших лечение четырьмя аллергенами, эффект от сублингвальной АСИТ был значительно хуже (50%), чем от парентеральной (80%). У детей, получавших лечение пятью аллергенами, эффективность была одинаково низкой при обоих методах (50%).

Анализ зависимости эффективности лечения от исходного уровня ^Е выявил высокую эффективность сублингвальной АСИТ при уровне ^Е<400 МЕ/мл (81,25%). В то же время отмечено снижение эффективности сублингвального метода при исходном уровне ^Е>400 МЕ/мл (57,14%) по сравнению с парентеральным (82,36%). Это уменьшает показания к проведению сублингвального метода у детей с высоким исходным уровнем ^Е.

По нашим данным, при обоих методах АСИТ не было выявлено различий в эффективности лечения в зависимости от введения одной или двух смесей аллергенов. Следует также отметить отсутствие преимущества парентерального метода проведения терапии по сравнению с сублингвальным в данном случае.

Проведено исследование зависимости эффективности АСИТ от наличия специфических ^Е к грибковым аллергенам. Эффективность обоих методов была ниже у больных с грибковой сенсибилизацией (р<0,05), так как проведенная десенсибилизация не охватывала у них весь спектр аллергенов, причинно-значимых в развитии атопического заболевания.

Проанализирована эффективность лечения с учетом наличия сопутствующей аллергической патологии, а также получаемой фармакотерапии на фоне АСИТ. Эффективность обоих методов иммунотерапии была выше у детей с изолированным аллергическим ринитом, а также при сочетании АСИТ с фармакотерапией (р<0,05). В указанных группах не было отмечено преимущества парентерального метода перед сублингвальным.

Второй курс АСИТ был проведен 20 детям: из них 10 детям сублингвальным методом и 10 детям парентеральным методом.

Эффективность второго курса сублингвального и парентерального методов АСИТ у детей с КАР представлена на рисунке 2.

Рисунок 2.

Эффективность второго курса АСИТ у детей с КАР.

Эффективность

второго курса сублингвальной АСИТ (п=10)

Эффективность второго курса парентеральной АСИТ{п=10)

Таким образом, эффективность второго курса АСИТ при проведении ее сублингвальным методом была следующей: на 1 балл - у 2 детей; на 2 балла - у 1 ребенка; на 3 балла - у 4 детей, на 4 балла - у 3 детей. В целом, сублингвальная АСИТ при повторном курсе была эффективна у 8 из 10 детей. Не было эффекта от второго курса у 2 детей.

Эффективность второго курса АСИТ при проведении ее парентеральным методом была следующей: на 1 балл - у 1 ребенка; на 2 балла - у 1 ребенка; на 3 балла - у 3 детей; на 4 балла - у 5 детей. В целом, парентеральная АСИТ при повторном курсе была эффективна у 9 из 10 детей. Не было эффекта от второго курса у 1 ребенка.

В группах детей, получивших повторные курсы сублингвальной и парентеральной АСИТ, средний балл после первых курсов составил 2,37±1,11 и 2,73+1,09, а после вторых - 2,8±0,72 и 3,2±0,92 соответственно. Установлено достоверное повышение эффективности терапии после проведения повторных курсов за счет увеличения числа детей с хорошими и отличными результатами на 6,67% и 13,33% соответственно при сублингвальном методе и за счет увеличения числа детей с отличными результатами на 23,33% при парентеральном методе (р=0,042 при сублингвальной АСИТ и р=0,047 при парентеральной АСИТ).

Был проведен сравнительный анализ эффективности второго курса сублингвальной и парентеральной АСИТ у детей с КАР. В ходе исследования не было установлено достоверной разницы в эффективности двух методов, а

также в частоте отличных, хороших и удовлетворительных результатов от лечения (р>0,05). При этом удовлетворительные результаты одинаково часто встречались при обоих методах, хорошие чаще встречались при сублингвальной АСИТ, а отличные - при парентеральной АСИТ. Доказано, что проведение повторных курсов сублингвальной АСИТ повышает эффективность метода, приближая ее к эффективности традиционной парентеральной АСИТ.

В наше исследование, входил анализ влияния АСИТ у больных КАР на аллергическое воспаление не только в слизистой носа, но и в слизистой бронхиального дерева. С этой целью проанализирована динамика количества детей с бронхиальной лабильностью до и после АСИТ (см. таблицу 8).

Таблица 8.

Количество больных КАР с бронхиальной лабильностью до и после АСИТ.

Показатель. Сублингвальный метод. Парентеральный метод.

До лечения. После лечения. Р До лечения. После лечения. Р

Количество детей с бронхиальной лабильностью. • 23 (76,67%) 15 (50%) р=0,042 26 (86,67%) 15 (50%) р=0,005

л - число обследованных детей.

Было выявлено достоверное уменьшение количества больных КАР с бронхиальной лабильностью после АСИТ при обоих методах (р<0,05). Следовательно, АСИТ способствовала снижению степени выраженности персистирующего аллергического воспаления нижних дыхательных путей. В случае сочетающейся с ринитом бронхиальной астмы это оказывало положительное влияние на течение последней, что было отмечено у 13 (59,09%) детей при сублингвальном методе и у (82,61%) детей при парентеральном. В случае отсутствия клинических проявлений бронхиальной астмы проведенная вовремя АСИТ позволила предотвратить ее манифестацию у ряда детей, что было подтверждено в ходе динамического наблюдения за больными в течении 2 лет. В исследовании принимало участие 27 (30%) детей с КАР без бронхиальной астмы на момент обращения; из них 8 (29,63%) детей впоследствии получали сублингвальную АСИТ, 7 (25,93%) детей -парентеральную АСИТ, 12 (44,44%) детей получали только фармакотерапию. Среди детей, получавших сублингвальную АСИТ, формирование синдрома бронхиальной обструкции имело место у 2 из 8 детей, среди детей, получавших парентеральную АСИТ, - у 1 из 7 детей, а среди детей, не получавших АСИТ,-у 7 из 12 детей. В целом, в группе больных, которым проводилась АСИТ, формирование синдрома бронхиальной обструкции отмечалось у 3 из 15 детей (т.е. у 20%), а в группе пациентов, получавших только фармакотерапию,- у 7 из 12 детей (т.е. у 58,33%). Установлено, что специфическая иммунотерапия достоверно уменьшала число пациентов с трансформацией аллергического ринита в бронхиальную астму вследствие выработки толерантности к естественной экспозиции причинно-значимых аллергенов (р<0,05).

Проанализированы изменения показателей гуморального иммунитета 1{*А, 1яМ) в сыворотке крови детей с КАР на фоне проведения АСИТ. На рисунке 3 показана динамика уровня ]&Е на фоне первого курса АСИТ.

Рисунок 3.

Динамика уровня содержания общего IgE на фоне первого курса АСИТ.

1яЕ, МЕ/мл

до лечения на фоне лечения после лечения

На фоне проведения АСИТ исходно высокий уровень увеличивался при сублиигвалыюм методе с 407,67±39,17 МЕ/мл до 694,01±55,73 МЕ/мл, при парентеральном - с 428,37+41,26 МЕ/мл до 937,28+75,35 МЕ/мл Через 6 месяцев после АСИТ уровень ]&Е снижался при сублингвальном методе до 502,62+41,22 МЕ/мл, при парентеральном - до 496,55+40,03 МЕ/мл, что было выше исходного уровня в обоих случаях (р=0,002 при сублингвальной АСИТ и р=0,04 при парентеральной АСИТ). Таким образом, выявлено достоверное повышение уровня общего после первого курса терапии, что могло быть связано с антигенной стимуляцией при введении экстрактов аллергенов

На рисунке 4 показана динамика уровня на фоне второго курса АСИТ.

Рисунок 4

Динамика уровня содержания общего IgE на фоне второго курса АСИТ.

^Е, МЕ/мл

до лечения на фоне лечения после лечения

В группе детей, получавших второй курс АСИТ сублингвальным методом, уровень до лечения был выше в 1,23 раза, чем перед началом первого курса и составил 527,34±43,29 МЕ/мл. Перед началом второго курса

парентеральной АСИТ этот показатель также был увеличен в 1,16 раз по сравнению с уровнем до начала первого курса и составил 499,18±52,76 МЕ/мл. На фоне второго курса при обоих методах уровень IgE увеличивался: при сублингвальном до 573,28+47,38 МЕ/мл, а при парентеральном до 679,89±57,46МЕ/мл. Через 6 месяцев после второго курса СЛИТ уровень IgE снижался и практически возвращался к уровню до начала второго курса, составив 504,11±33,67 МЕ/мл, а при парентеральной АСИТ достигал значений достоверно меньших, чем "до начала второго курса, составив 391,67±27,84 МЕ/мл (р<0,05). Таким образом, после проведения второго курса сублингвальной АСИТ не было отмечено увеличения продукции IgE, а в случае парентеральной АСИТ было установлено его снижение, что могло быть обусловлено выработкой толерантности к причинно-значимым аллергенам.

Проведен анализ уровней содержания иммуноглобулинов G, А, М до и после первого и второго курсов специфической иммунотерапии у детей с КАР (см. таблицу 9).

Таблица 9.

Содержание IgG, IgA, IgM до и после первого курса АСИТ у детей с КАР.

Ig Сублингвальный метод. Парентеральный метод.

Ig, г/л (М+ш). До лечения. Ig,r/n(M±m). После лечения. Р Igj/л (М±т). До лечения. Ig, г/л (М±т). После лечения. Р

Первый курс аллс] рген-специфической иммунотерапии

IgG. IgA. IgM. 15,24±0,59 1,69±0,4I 2,55 ±0,43 18,5310,14* 1,75±0,42 2,56±0,45 р=0,04 р=0,09 р=0,43 16,36±0,64 1,61±0,35 2,59±0,52 19,78±0,23* 1,65±0,11 2,55±0,47 р-0,001 р=0,13 р=0,29

Второй курс алле рген-специфической иммунотерапии

IgG. IgA. IfiM. 16Д2±0,66 1,59*0,21 2,57±0,34 16,28±0,64 1,61±0,23 2,49±0,26 р=0,21 р=0,07 р=0,24 17,93±0,67 1,58±0,10 2,48±0,31 18,11±0,69 1,63±0,19 2,39*0,21 р=0,06 р=0,09 р=0,19

II - число обследованных детей; 4 - достоверное повышение показателя после проведения первого

курса АСИТ при сравнении с исходным уровнем содержания (р<0,05).

Таким образом, выявлено достоверное повышение уровня IgG после проведения первого курса АСИТ при обоих методах терапии (р<0,05), однако после проведения второго курса достоверных изменений его уровня не отмечалось. Что касается IgA и IgM, достоверных изменений уровней их содержания после первого и второго курсов АСИТ установлено не было.

Ряд авторов (S.Baskar, 1997, Philip S. Norman, 1998) связывают клинический эффект АСИТ с образованием блокирующих IgG-антител. Наше исследование, направленное на установление связи между нарастанием уровня IgG после первого и второго курсов АСИТ и положительным клиническим эффектом терапии, не выявило достоверной корреляционной связи. По-видимому, механизм данной терапии сложнее и связан как с переключением иммунного ответа с TM-типа на Thl-тип, так и с общим тормозящим действием на вызванную аллергеном продукцию цитокинов (Bousquet J., Lockey R., Mailing H.J., 1998, Гушин И.С., 1998).

Выводы.

1. Круглогодичный аллергический ринит у детей на современном этапе в большинстве случаев дебютирует до 9 лет (78,89%), а диагностируется чаще всего спустя 3-4 года (средний показатель 3,41±0,19). Течение заболевания у большинства детей сопровождается вовлечением в процесс аллергического воспаления слизистой бронхиального дерева, о чем свидетельствует выявление лабильности тонуса бронхов (81,11%). При этом у 70% больных КАР отмечается наличие клинических проявлений бронхиальной астмы.

2. При постановке кожных проб у детей с КАР, проживающих в г. Воронеже, чаще выявляется поливалентная сенсибилизация, т.е. сочетание сенсибилизации к аэроаллергенам жилища с пыльцевой и пищевой (54,44%). Среди причинно-значимых в развитии заболевания бытовых аллергенов наибольшее значение имеет клещ домашней пыли Deгmatophagoides ¡агтае (92,22%). Среди эпидермальных аллергенов наиболее часто отмечается кожная чувствительность к аллергену шерсти кошки (у 86,21% детей, имеющих регулярный контакт с аллергеном). Грибковая сенсибилизация по данным ИФА выявляется у 28,89% детей.

3. Эффективность первого курса сублингвальной и парентеральной АСИТ при КАР у детей составляет 70% и 86,67% соответственно. Положительное влияние первого курса терапии на течение заболевания достоверно чаще отмечается при парентеральном методе, чем при сублингвальном.

4. Сублингвальная АСИТ наиболее эффективна у детей 5-9 лет (83,33%), со стажем КАР до 3 лет (80%), легким течением (85,71%), моновалентной бытовой сенсибилизацией (90%), низким уровнем кожной чувствительности к аллергенам (83,33%), исходным уровнем ^Е ниже 400 МЕ/мл (81,25%).

5. Проведение повторных курсов АСИТ способствует достоверному повышению эффективности лечения за счет увеличения числа детей с хорошими и отличными результатами на 6,67% и 13,33% соответственно при сублингвальном методе и за счет увеличения числа детей с отличными результатами на 23,33% при парентеральном методе. При проведении повторных курсов достоверной разницы в эффективности сублингвального и парентерального методов не выявляется.

6. Течение КАР у детей сопровождается активацией гуморального звена иммунитета в виде увеличения продукции ^Е, ^О, ^М. Проведение первого курса АСИТ вызывает преходящее повышение уровня общего ^Е. После проведения второго курса сублингвальной АСИТ увеличения продукции ^Е не отмечается, а в случае парентеральной АСИТ отмечается его достоверное снижение. Достоверных изменений уровней ^О, IgA,IgM при проведении АСИТ выявлено не было.

7. Проведение АСИТ у детей с КАР спосбствует достоверному уменьшению числа больных с лабильностью тонуса бронхов. При сочетании КАР и бронхиальной астмы данная терапия оказывает благоприятное влияние на течение последней у 59,09% детей при сублингвальном методе и у 82,61% детей при парентеральном методе. У пациентов с КАР без бронхиальной астмы АСИТ препятствует ее манифестации, оказывая профилактическое действие.

Практические рекомендации.

1. АС ИТ круглогодичного аллергического ринита следует проводить как можно раньше, сразу после верификации диагноза и идентификации причинно-значимых аллергенов. Прогрессирование заболевания, утяжеление его течения и расширение спектра сенсибилизации снижает эффективность данной терапии.

2. Проведение сублингвальной АСИТ наряду с парентеральной рекомендуется детям с КАР с пятилетнего возраста с применением аллергенов дерматофагоидных клещей, домашней и библиотечной пыли. Для повышения эффективности лечения следует проводить повторные курсы терапии.

3. Оценку эффективности АСИТ рекомендуется проводить на основании учета изменения выраженности клинических симптомов заболевания и данных аллергологического обследования.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Опыт работы детского городского кабинета аллергологии и иммунологии. (Харьянова М.Е.) /Сборник научных трудов, посвященный 70-летию педиатрического факультета «Вопросы педиатрии».- Воронеж, 2003г.-с.-114-116.

2. Сравнение эффективности сублингвальной специфической иммунотерапии с гистамином и причинно-значимыми аллергенами. (Харьянова М.Е.) /Сборник научных трудов «Современные технологии в педиатрии и детской хирурпш».-Москва, 2004.-С.40-41.

3. Клиническая эффективность парентеральной и сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии у детей с круглогодичным аллергическим ринитом. (Почивалов А.В., Харьянова М.Е.) /Сборник материалов X Съезда педиатров России «Пути повышения эффективности медицинской помощи детям.». Том 4.-Приложение №1.-Москва, 2005.-c.508.

4. Аллерген-специфическая иммунотерапия в детском возрасте. (Почивалов А.В., Харьянова М.Е.) / Сборник научных трудов, посвященный 15-летию деятельности ВОККДЦ.-Воронеж, 2005г.

Список сокращений:

АСИТ - аллерген-специфическая иммунотерапия

АР - аллергический ринит

БА - бронхиальная астма

ГКС - глюкокортикостероиды

ИФА - иммуноферментный анализ

КАР - круглогодичный аллергический ринит

ПОС - пиковая объемная скорость выдоха

СЛИТ - сублингвальная аллерген-специфическая иммунотерапия ТН1, ТН2 - Т-хелперы 1 и 2 типа ^ - иммуноглобулин.

Подписано в печать 16.03.2005 г. Формат 60x84 Vie. Усл. печ. л. 1,4. Уч.-изд. л. 1,2. Тираж 100. Заказ №121.

Отпечатано в ООО Полиграфический центр «Научная книга» г. Воронеж, пр-т Труда, 48, тел.: (0732) 205-715,38-02-38

22 AÍ1P20Ó5.Í " ¿ ^47í

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

В последние годы отмечается рост распространенности аллергических болезней у детей (Балаболкин И.И., Студеникин М.Я., 1998, Горячкина Л.А., 1998, Мизерницкий Ю.В., 1998, Геппе Н.А., 1998, Чучалин А.Г., 1998, Ревякина В.А., 2002). Среди указанной группы заболеваний значителен удельный вес аллергического ринита (АР). Частота встречаемости данного заболевания за последние 20 лет возросла в 4-6 раз (Ильина Н.И., 1996). По данным исследований (Ильина Н.И., 1996, Черняк Б.А., Буйнова С.П., Тяренкова С.В., 1998), клинические проявления АР в различных регионах нашей страны обнаруживаются у 10-25% детей. При этом следует особо отметить гиподиагностику указанной патологии, свидетельством которой является факт состояния на диспансерном учете только 0,3% больных (Ильина Н.И., 1999).

В оценке социально-экономического значения данного заболевания должно учитываться его негативное влияние на качество жизни больного ребенка и его близких (Гущин И.С., Ильина Н.И., Польнер С.А., 2002). Кроме того, важность указанной патологии обусловлена ее влиянием на развитие одного из самых тяжелых заболеваний - бронхиальной астмы (ARIA, 2001). В этом аспекте особого внимания заслуживает круглогодичный аллергический ринит (КАР), обусловленный сенсибилизацией к аэроаллергенам жилища, при котором трансформация в бронхиальную астму наблюдается у 50-85% пациентов (Балаболкин И.И., 2000, Ревякина В.А., 2002).

В патогенезе АР ведущую роль играют IgE-опосредованные реакции. Подтверждением этого является обнаружение высоких уровней общего и специфических IgE в сыворотке крови больных. В то же время остается недостаточно изученным значение других классов иммуноглобулинов в патогенезе данного заболевания.

Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) является единственным методом противоаллергического лечения, воздействующим на все патогенетические звенья аллергического процесса и обладающим длительным профилактическим эффектом, повышая устойчивость пациента к естественной экспозиции причинно-значимых аллергенов (Гущин И.С., 1998). Проведенная по поводу круглогодичного аллергического ринита АСИТ может препятствовать прогрессированию указанного заболевния и его трансформации в бронхиальную астму (Чучалин А.Г., 1998, Хутуева С.Х., Федосеева В.Н., 2000, Ревякина В А., 2002, Гущин И.С., Ильина Н.И., Польнер СЛ., 2002).

При проведении АСИТ традиционным является парентеральный (подкожный) способ введения водно-солевых экстрактов причинно-значимых аллергенов, эффективность которого доказана в различных, в том числе плацебо-контролируемых, исследованиях (Bousquet J., Lockey R., Mailing H.-J., 1998). Тем не менее, в последнее время возрос интерес к неинвазивным методам АСИТ. Это особенно актуально в педиатрической практике, учитывая простоту и безопасность данных способов проведения АСИТ, а также положительный настрой детей в отношении проводимого лечения. В Научном центре здоровья детей РАМН был внедрен сублингвальный метод АСИТ и установлено его положительное влияние на течение поллинозов у 66,67% детей (Кувшинова Е.Д., 2001). При этом эффективность данного метода у детей с сенсибилизацией к аэроаллергенам жилища остается недостаточно изученной.

Дискутабельным является вопрос о механизмах АСИТ. Одни авторы связывают положительный клинический эффект данной терапии с выработкой блокирующих антител (S.Baskar, 1997, Philip S.Norman, 1998), другие - с более сложным механизмом, заключающемся либо в переключении иммунного ответа с Th2-Tnna на Thl-тип, либо с достижением Т-лимфоцитарной толерантности к аллергенам (Stephen R. Durham, 1998, P.IIowarth, 1998, Гущин И.С., 1998, Ботвиньева В.В., 2000, Кувшинова Е.Д., 2001). В связи с этим особую важность приобретает исследование уровней содержания основных классов иммунглобулинов на фоне проведения АСИТ.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ.

Обосновать применение сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии при круглогодичном аллергическом рините у детей как метода лечения и профилактики прогрессирования данной патологии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Изучить особенности клинических проявлений аллергического ринита, обусловленного сенсибилизацией к аэроаллергенам жилища, у детей на современном этапе.

2. Провести анализ спектра сенсибилизации у детей с круглогодичным аллергическим ринитом, проживающих в г.Воронеже.

3. Сопоставить эффективность парентеральной и сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии при обусловленных бытовой сенсибилизацией аллергических ринитах у детей.

4. Исследовать показатели гуморального иммунитета при круглогодичном аллергическом рините у детей и их динамику на фоне проведения аллерген-специфической иммунотерапии сублингвальным и парентеральным методами.

5. Проанализировать влияние аллерген-специфической иммунотерапии на прогрессирование аллергического ринита с сенсибилизацией к аэроаллергенам жилища и возможность предотвращения трансформации последнего в бронхиальную астму у детей.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

В результате использования комплекса клинических, лабораторных и инструментальных методов обследования установлено, что аллергическая патология, связанная с сенсибилизацией к аэроаллергенам жилища, у детей на современном этапе характеризуется преобладанием клинических форм заболеваний с полиорганной патологией и поливалентной сенсибилизацией. Выявлены особенности спектра аллергенов, причинно-значимых в развитии круглогодичного аллергического ринита у детей, проживающих в г.Воронеже.

Подвергнута анализу клиническая эффективность сублингвального и парентерального методов АСИТ у обследованных детей, которая составила соответственно 70% и 86,67%. Установлена высокая эффективность сублингвальной АСИТ у детей 5-9 лет, со стажем ринита 1-3 года, с легким течением заболевания, с изолированным КАР без сопутствующей аллергической патологии, с низким уровнем кожной чувствительности к аэроаллергенам жилища, с моновалентной бытовой сенсибилизацией к 1-3 аллергенам, с умеренным повышением исходного уровня IgE. Выявлено достоверное повышение эффективности обоих методов при проведении повторных курсов терапии. Проведен сравнительный анализ эффективности сублингвального и парентерального методов АСИТ, установивший достоверно большую эффективность первого курса парентеральной АСИТ по сравнению с сублингвальной и отсутствие достоверной разницы в эффективности данных методов при проведении повторных курсов.

Доказано профилактическое действие сублингвальной и парентеральной АСИТ в отношении трансформации КАР в бронхиальную астму у детей.

Выявлено, что течение аллергического ринита у детей сопровождается активацией гуморального звена иммунитета, которая выражается в гиперпродукции общего и аллерген-специфических IgE, IgG и IgM. Доказано влияние на уровень содержания IgE у детей длительности и интенсивности аллергенной стимуляции организма.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ.

Полученные данные подтверждают эффективность сублингвального метода АСИТ у детей с круглогодичным аллергическим ринитом и указывают на целесообразность его применения наряду с парентеральной АСИТ в педиатрической практике. Целью терапии является достижение ремиссии заболевания и предупреждение его прогрессировать, что проявляется утяжелением течения, расширением спектра сенсибилизации, присоединением осложнений, а также вовлечением в патологический процесс слизистой бронхов с развитием бронхиальной астмы. Проведение сублингвапыюй АСИТ сопровождается меньшим количеством побочных реакций по сравнению с парентеральной и не вызывает у детей негативных реакций, связанных с частыми инъекциями разведений аллергенов. Преимущество метода заключается также в доступности и простоте техники выполнения. Применение сублингвального метода АСИТ у детей с аллергическими заболеваниями, обусловленными бытовой сенсибилизацией, позволит шире использовать данную терапию, что повысит эффективность лечения указанной группы больных и снизит число детей с трансформацией АР в бронхиальную астму.

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертационная работа изложена на 157 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания объектов и методов исследования, данных собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы включает 101 отечественный и 79 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 54 таблицами и 4 рисунками. Материалы диссертации доложены и обсуждены на совместном заседании кафедр факультетской педиатрии, госпитальной педиатрии, педиатрии лечебного факультета, детских инфекционных болезней ВГМА им. Н.Н.Бурденко (2005г.).

выводы.

1. Круглогодичный аллергический ринит у детей на современном этапе в большинстве случаев дебютирует в возрасте до 9 лет (78,89%), а диагностируется чаще всего спустя 3-4 года (средний показатель 3,41+0,19). Течение заболевания у большинства детей сопровождается вовлечением в процесс аллергического воспаления слизистой бронхиального дерева, о чем свидетельствует выявление лабильности тонуса бронхов (81,11%). При этом у 70% детей отмечается наличие клинических проявлений бронхиальной астмы.

2. При постановке кожных проб у детей с КАР, проживающих в г. Воронеже, чаще выявляется поливалентная сенсибилизация, т.е. сочетание сенсибилизации к аэроаллергенам жилища с пыльцевой и пищевой (54,44%). Среди причинно-значимых в развитии заболевания бытовых аллергенов наибольшее значение имеет клещ домашней пыли Dermatophagoides farinae (92,22%). Среди эпидермальных аллергенов наиболее часто отмечается кожная чувствительность к аллергену шерсти кошки (у 86,21% детей, имеющих регулярный контакт с аллергеном). Грибковая сенсибилизация по данным ИФА выявляется у 28,89% детей.

3. Эффективность первого курса сублингвальной и парентеральной АСИТ при КАР у детей составляет 70% и 86,67% соответственно. Положительное влияние первого курса терапии на течение заболевания достоверно чаще отмечается при парентеральном методе, чем при сублингвальном.

4. Сублингвальная АСИТ наиболее эффективна у детей 5-9 лет (83,33%), со стажем КАР до 3 лет (80%), легким течением (85,71%), моновалентной бытовой сенсибилизацией (90%), низким уровнем кожной чувствительности к аллергенам (83,33%), исходным уровнем IgE ниже 400 МЕ/мл (81,25%).

5. Проведение повторных курсов АСИТ способствует достоверному повышению эффективности лечения за счет увеличения числа детей с хорошими и отличными результатами от проведенной терапии на 6,67% и 13,33% соответственно при сублингвальном методе и за счет увеличения числа детей с отличными результатами на 23,33% при парентеральном методе. При проведении повторных курсов АСИТ достоверной разницы в эффективности сублингвального и парентерального методов не выявляется.

6. Течение КАР у детей сопровождается активацией гуморального звена иммунитета в виде увеличения продукции IgE, IgG, IgM. Проведение первого курса АСИТ вызывает преходящее повышение уровня содержания общего IgE. После проведения второго курса сублингвальной АСИТ увеличения продукции IgE не отмечается, а в случае парентеральной АСИТ отмечается достоверное снижение указанного показателя. Достоверных изменений уровней IgG, IgA,IgM при проведении АСИТ выявлено не было.

7. Проведение АСИТ у детей с КАР способствует достоверному уменьшению числа больных с лабильностью тонуса бронхов. При сочетании КАР и бронхиальной астмы данная терапия оказывает благоприятное влияние на течение последней у 59,09% детей при сублингвальном методе и у 82,61% детей при парентеральном методе. У пациентов с КАР без бронхиальной астмы АСИТ препятствует ее манифестации, оказывая профилактическое действие.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. АСИТ круглогодичного аллергического ринита следует проводить как можно раньше, сразу после верификации диагноза и идентификации причинно-значимых аллергенов. Прогрессирование заболевания, утяжеление его течения и расширение спектра сенсибилизации снижает эффективность данной терапии.

2. Проведение сублингвальной АСИТ наряду с парентеральной рекомендуется детям с КАР с пятилетнего возраста с применением аллергенов дерматофагоидных клещей, домашней и библиотечной пыли. Для повышения эффективности лечения следует проводить повторные курсы терапии.

3. Оценку эффективности АСИТ рекомендуется проводить на основании учета изменения выраженности клинических симптомов заболевания и результатов аллергологического обследования.