Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Сравнительная эффективность нибентана и новокаинамида в купировании острой фибрилляции предсердий

На правах рукописи

ЗАВАЛИН АНТОН ВИТАЛЬЕВИЧ

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ НИБЕНТАНА И НОВОКАИНАМИДА В КУПИРОВАНИИ ОСТРОЙ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

ПЕРМЬ-2007

003065506

003065506

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кировская государственная медицинская академия федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор кандидат медицинских наук

Чапурных Александр Васильевич

Некрутенко Людмила Александровна Григориади Наталья Евгеньевна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия»

Защита состоится « »_2007 года в_часов на

заседании диссертационного совета Д 208 067.02 в Пермской государственной медицинской академии по адресу 614990, г Пермь, ул Куйбышева, 39

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Пермской государственной медицинской академии (614000, г Пермь, ул Коммунистическая, 26)

Автореферат разослан « »_2007 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор В В Щёкотов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы Купирование остро возникших нарушений сердечного ритма на сегодняшний день является одним из приоритетных вопросов неотложной кардиологии Наиболее часто в клинической практике приходится встречаться с таким нарушением ритма сердца как фибрилляция предсердий (ФП), распространенность которой в общей популяции достигает 1,5% Кроме того, ФП, как одна из самых частых аритмий сердца имеет не только клиническое, но и большое социальное значение По результатам Фремингемского исследования, частота встречаемости ФП - 0,4% в популяции до 60 лет, 2-5% среди лиц старше 60 лет и 12% у пациентов старше 75 лет В связи с широкой распространённостью, ФП представляет экономическую проблему для системы здравоохранения, поскольку чаще других нарушений ритма сердца приводит к госпитализации Для многих пациентов ФП создает серьезные осложнения из-за гемодинамических последствий, необходимости профилактической антикоагулянтной терапии с целью уменьшения риска тромбоэмболических (ТЭ) осложнений Риск развития инсульта у больных с ревматическими пороками сердца и ФП в 17,5 раз выше, чем в общей популяции Смертность среди больных с ФП почти в 2 раза выше, чем среди пациентов без аритмии

Контроль желудочкового ритма при ФП может улучшить клиническую симптоматику, но не снижает риск эмболии и не увеличивает продолжительность жизни больных, поэтому восстановление синусного ритма (СР) и его поддержание желательно у большинства больных

Методы конверсии недавно начавшейся, или острой, фибрилляции предсердий (ОФП) в синусный ритм включают применение электроимпульсной терапии и фармакологического воздействия

Фармакологическая кардиоверсия при ОФП может применяться у 70% пациентов и более Для пациентов она предпочтительнее тем, что позволяет избежать анестезии и воздействия разряда электрического тока

На сегодняшний день разработано и внедрено в практику несколько антиаритмических препаратов (ААП), потенциально способных конвертировать ОФП в СР

В последние годы в мире ведущие позиции в купировании ОФП занимают антиаритмические препараты III класса по классификации Vaughan Wilhams - блокаторы выходящего калиевого тока В указаниях по лечению ФП Американской коллегии кардиологов, Ассоциации сердца и Европейского общества кардиологов (2001) они имеют I класс рекомендаций

В России долгие годы препаратом выбора для купирования ОФП являлся новокаинамид, до сих пор не имеющий достаточной доказательной базы по своей эффективности. В последнее время для этих целей стал использоваться новый отечественный препарат нибентан - «чистый» антиаритмик III класса, который в проведенных небольших исследованиях показал высокую эффективность в купировании ОФП, однако широкого

применения не получил из-за высокого риска развития проаритмических эффектов, нередко угрожающих жизни Продолжает обсуждаться безопасность этого препарата Не ясна роль сочетания нибентана с анчиаригмическими препаратами других групп в развитии аритмогенных эффектов, а также в проявлении дисфункции синусного узла

Все это определяв! актуальность настоящего исследования Цель работы. Провести анализ сравнительной эффективности и безопасности нибентана и новокаинамида в купировании острой фибрилляции предсердий и разработать оптимальные качественные и количественные критерии прогнозирования восстановления CP и развития осложнений при их применении

Основные задачи

1 Провести сравнительный анализ эффективности нибентана и новокаинамида в восстановлении CP у больных с ОФП

2 Определить предикторы восстановления CP при применении нибентана и новокаинамида

3 Оценить частоту проявления аритмогенных эффектов нибентана и разработать качественные и количественные предикторы их развития

4 Изучить взаимосвязь структурно-функциональной модели сердца и параметров функции синусного узла с эффективностью и безопасностью нибентана и новокаинамида при купировании ОФП

5 Изучить эффективность и безопасность применения нибентана и новокаинамида на фоне хронической антиаритмической терапии

Научная новизна. Впервые проведена сравнительная оценка эффективности нибентана и новокаинамида

Впервые изучена связь динамических изменений интервала QT и прогноза восстановления CP у пациентов с ОФП

Впервые разработаны качественные и количественные критерии прогнозирования развития аритмогенных эффектов (в частности, желудочковой тахикардии типа «torsade de pointes») при применении нибентана

Впервые определена связь структурно-функциональной модели сердца и развития дисфункции синусного узла при восстановлении CP у пациентов с ОФП

Впервые изучены особенности применения нибентана и новокаинамида на фоне постоянного приема ААП

Практическая значимость. Результаты проведенного исследования непосредственно относятся к практической медицине

Предложены качественные и количественные критерии прогноза восстановления CP и развития осложнений, позволяющие оценить соотношение риска и пользы планируемой фармакологической кардиоверсии нибентаном или новокаинамидом и, при необходимости, отказаться от нее в пользу альтернативных методов конверсии ритма

Предложено выполнение кардиоверсии нибентаном или новокаинамидом без предварительной отмены принимаемых ААП Положения, выносимые на защиту.

1 Нибечтан - более эффективный препарат для купирования ОФП, чем новокаинамид

2 Динамические изменения продолжительности интервала С?Т на поверхностной ЭКГ при применении нибентана являются маркерами его влияния на электрофизиологию миокарда и могут служить предикторами эффективности данного препарата и развития аритмогенных эффектов

3 Концентрический тип гипертрофии миокарда левого желудочка ассоциирован с более высокой эффективностью нибентана, и, в то же время, с развитием пауз при восстановлении синусного ритма

4 Проявления дисфункции синусного узла при фармакологической кардиоверсии определяются сохранностью его функции, а не влиянием применяемых ААП

5 Проведение фармакологической кардиоверсии с использованием нибентана и новокаинамида возможно без предварительной отмены постоянной ААТ

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практику Городского аритмологического центра Кировской городской клинической больницы №1, кардиологического отделения Кировской городской клинической больницы №6 «Лепсе» и кардиологического и кардиореанимационного отделений Северной городской клинической больницы г Кирова Материалы диссертации используются для преподавания на кафедре факультетской терапии Кировской государственной медицинской академии

Апробация работы и публикации. Материалы диссертации доложены и обсуждены на VI Международном славянском конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «КАРДИОСТИМ» (С-Петербург, 2004), 7-м Международном Симпозиуме на Мертвом Море (Тель-Авив, Израиль, 2004), Пироговской научной конференции молодых ученых (Москва, 2005), Первом Всероссийском съезде аритмологов (Москва, 2005). Апробация диссертации проведена на расширенном заседании проблемной комиссии «Внутренние болезни» Кировской государственной медицинской академии 22 05 07. По материалам диссертации опубликовано 9 работ Объём и структура диссертации. Диссертация представляет рукопись на русском языке объемом 135 машинописных страниц и включает 97 таблиц, 3 рисунка Диссертация состоит из введения, четырех глав, клинических примеров, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 116 литературных источников (35 отечественных и 81 зарубежный)

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. В исследование включено 456 пациентов в возрасте от 40 до 87 лет (в среднем 63,0 ± 9,1 лег), из них 238 мужчин и 218 женщин, госпитализированных в Городской аритмологический центр (г Киров) в 2003-2006 гг У всех пациентов был верифицирован диагноз ooipo возникшем фибрилляции предсердий продолжительностью до 48 часов, который устанавливался на основании анамнестических сведений и типичных электрокардиографических изменений У 63 пациентов (13,8%) данный пароксизм ФП был первым в жизни, остальные ранее уже имели диагноз персистирующей ФП

Длительность аритмического анамнеза варьировала от первого случая остро возникшей ФП до 35-летней продолжительности данного заболевания

Длительность текущего пароксизма ОФП до начала кардиоверсии составила от 1 до 46 часов

Критерии исключения из исследования нестабильность центральной гемодинамики на фоне ФП (САД<90 мм рт ст, неконтролируемая средняя ЧСС>150/мин), острая коронарная недостаточность, острая левожелудочковая недостаточность, сердечная недостаточность ПБ-Ш стадии, наличие аневризмы левого желудочка, фракция выброса левого желудочка менее 30% по данным ранее выполненной эхокардиоскопии

У всех пациентов, включённых в исследование, были определены показания к восстановлению СР

Для купирования ОФП использовали внутривенные антиаритмические препараты В зависимости от применяемого для кардиоверсии препарата все пациенты были разделены на 2 группы в первой группе использовался нибентан, во второй группе - новокаинамид Разделение пациентов по группам было случайным

Обе группы были сопоставимы по электрокардиографическим параметрам исходной ФП, полу, возрасту, массе тела, длительности ОФП и частоте встречаемости ассоциированных заболеваний (р<0,05)

Пациенты обеих групп были обследованы как общеклинически, включая заполнение специального опросника для выяснения аритмического анамнеза и ассоциированных заболеваний, так и с применением специального комплекса методов оценки функционального состояния миокарда, функции синусного узла и проводящей системы сердца Все исследования выполнялись на синусном ритме

Для оценки функционального состояния миокарда, его структурно-геометрических показателей всем пациентам проводилось эхокардиоскопическое исследование (ЭХО-КС) на аппарате ультразвуковой диагностики Aloka SSD 1100 «Flexus» Гипертрофия миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) устанавливалась при наличии ЭХО-данных ИММЛЖ>125г у мужчин и >1 Юг у женщин При этом концентрический тип ГМЛЖ определялся при ОТОО,45, а эксцентрический тип при ОТС <0,45

Холтеровское (суточное) мониторирование ЭКГ проводилось на аппарате МТ-100 фирмы «Schiller» (Швейцария) на фоне отмены всех ААП, в том числе ß-адреноблокаторов не менее, чем за 48 часов Анализировались записи не менее 18 часов СР (75%) Определяли следующие показатели максимальную и минимальную частоту сердечных сокращений (ЧСС), среднюю ЧСС за сутки, количество наджелудочковых и желудочковых эктопий за сутки, а также за ночной и дневной период Ночной период рассматривали как промежуток времени с 22 00 до 7 00 утра

Синдром слабости синусного узла (СССУ) включал в себя синусную брадикардию - эпизоды устойчивого (более 30 сек) ритма менее 45/мин днём или ночью), преходящие синоатриальные блокады I-II степени, т е клинические состояния и проявления дисфункции синусного узла, не требующие постоянной кардиостимуляции (компенсированный СССУ)

Чреспищеводное электрофизиологическое исследование сердца (ЧП ЭФИ) проводилось на оборудовании фирмы «Astrocard», используя многополюсные электроды ПЭДСП-2 СКБ г Каменец-Подольск За 48 часов перед исследованием пациентам отменялись все ААП ЧП ЭФИ проводили по стандартной методике, где оценивались следующие показатели время восстановления функции синусного узла (ВВФСУ) (мс), корригированное время восстановления функции синусного узла (КВВФСУ) (мс) Все показатели вычислялись дважды на исходном фоне и после полной фармаковегетативной блокады сердца (ФВБС) по методике Jose AD 1966г. (Обзидан внутривенно струйно медленно в дозе 0,2 мг/кг, но не более 15 мг, затем внутривенно струйно атропин 0,03мг/кг массы тела, но не более 3 мг) Показатели после ФВБС обозначались "o"-observed (ВВФСУо и КВВФСУ о).

ЧСС у пациентов с ФП определялась по ЭКГ-монитору как средняя частота сокращения желудочковых ответов в течение минуты наблюдения Амлитуда и частота волн мерцания f измерялась в отведениях с их оптимальной визуализацией (II стандартное и VI грудное)

Часть пациентов (79% в группе нибентана и 62% в группе новокаинамида) на момент развития ОФП регулярно получали ранее назначенную противорецидивную антиаритмическую терапию (ААТ), включающую применение различных ААП При этом все пациенты принимали стандартные терапевтические дозы указанных ААП: ß-адреноблокаторы (БАБ) - 12,5-150 мг/сут, соталекс - 80-160 мг/сут, этацизин - 37,5-100 мг/сут, кордарон в поддерживающей дозе 200 мг/сут после насыщения по стандартной схеме 1200 мг/сут суммарно до 9,0 г.

Введение нибентана и новокаинамида осуществлялось без предварительной отмены принимаемых ААП

Фармакологическая кардиоверсия проводилась в условиях палаты интенсивной терапии, оснащённой централизованным ЭКГ-монитором, регистрирующим 3 условных отведения электрокардиограммы, достаточных для оценки ритма сердца

Пациентам первой группы с целью конверсии ритма применяли нибентан В качестве премедикации перед введением нибентана использовали рас шор магния сульфата внутривенно капельно в дозе до 10 г, разведенного в 200 0 мл изотонического раствора В среднем инфузия магния сульфата занимала 30-60 минут

Нибентан вводили по стандартной методике в расчетной дозе 0,125 мг/кг в разведении 20,0 мл 0,9% раствора натрия хлорида внутривенно струйно медленно в течение 3-х минут, при отсутствии эффекта через 20 минут введение препарата повторяли в той же дозе Во время введения нибентана осуществляли непрерывный ЭКГ-мониторинг с измерением интервала ОТ, АД, проводили наблюдение за общим состоянием пациента

При измерении интервала С>Т вычисляли следующие показатели 01 исх - исходное значение продолжительности интервала ОТ на поверхностной ЭКГ до введения антиаритмического препарата (мс), С^Тмакс -максимальное из зарегистрированных значений интервала ОТ за период наблюдения за пациентом (до 24 часов) (мс), Д()Т - абсолютный прирост продолжительности интервала <3'Г, вычисляемый как разность (^Тмакс и (^Тисх (мс), АрТотн - относительный прирост продолжительности интервала <ЗТ, вычисляемый как ДС>Т/С)Тисх с выражением в процентах (%)

После введения нибентана инфузию магния сульфата продолжали в течение 1-3 часов независимо от результатов кадиоверсии Критерием эффективности препарата считали конверсию ФП в СР в течение 8 часов (два периода полувыведения) после введения полной дозы нибентана, независимо от сроков удержания СР в последующем Длительность мониторирования пациентов в палате интенсивной терапии определялась рядом параметров ЭКГ (интервал С>Т, частота восстановленного СР) и составляла от 3 до 24 часов

Пациентам второй группы с целью конверсии ритма вводили новокаинамид также по стандартной методике - в расчётной дозе 15 мг/кг в разведении 20,0 мл 0,9% раствора натрия хлорида внутривенно струйно медленно однократно в течение 5-10 минут Во время введения новокаинамида проводился аналогичный мониторинг клинической ситуации (ЭКГ, интервал ОТ, АД) При измерении интервала ОТ оценивались те же показатели, что и при введении нибентана (0»Тисх, С>Тмакс, ДС>Т, Д<ЗТотн)

Критерием эффективности препарата считали конверсию ФП в СР в течение 8 часов после введения полной дозы новокаинамида, также независимо от сроков сохранения СР в последующем

В обеих группах введение препарата прекращали досрочно только в случаях восстановления СР или развития побочных эффектов

Статистическая обработка данных. Все показатели представлены в виде среднего ± одно стандартное отклонение (М ± а) При оценке значимости различий между 2 группами количественных показателей применяли 2 тип критерия Стьюдента для равных дисперсий и 3 тип для двухвыборочного теста с неравными дисперсиями, а также 1 тип при оценке значимости

различий между показателями одной группы, полученными при динамическом наблюдении Для анализа вероятности равенства дисперсий использовали F-тест При сравнении 3 исследуемых групп применяли однофакторный дисперсионный анализ и при отвержении нулевой гипотезы для анализа различий между 3 группами использовали критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони для равных дисперсий и Ньюмена-Кейлса для теста с неравными дисперсиями Для выявления существующих различий по порядковыми признакам использовали непараметрический критерий Манна^ Уитни, а также х_квадрат (х2) с поправкой Йетса и критерий Фишера для качестве-нных признаков Корреляционный анализ проведен с использованием корреляционного критерия Пирсона (г) для количественных и Спирмена (rs) для порядковых величин При р<0,05 различия считались статистически значимыми

Учитывая, что критерий Стьюдента не может служить показателем диагностической эффективности теста, т к на его величину оказывает влияние размер исследовательской выборки, то при оценке результатов диагностического теста у конкретного пациента определяли операционные характеристики теста, позволяющие оценить вероятность ошибок I (ложноположительные) и II (ложноотрицательные) типов

Для определения эффективности теста рассчитывали его чувствительности его (sensitivity, Se) и специфичность (specificity, Sp) Если тест давал количественный результат, то определяли величину, отклонение от которой считается достаточным основанием для альтернативной оценки Эта величина является диагностическим критерием и носит название точки разделения (TP) Для оценки вероятности совпадения показателя, классифицируемого, как патологический с заболеванием, рассчитывали прогностическую ценность положительного результата (predictive value positive, PVP) Также использовали альтернативный параметр — прогностическую ценность отрицательного результата (predictive value negative, PVN) вероятность, с которой лицо, классифицируемое диагностическим тестом, как здоровое, действительно не страдает данным заболеванием Индекс диагностической эффективности (ИДЭ) представляет долю истинных результатов в общем количестве исследований

Доля личного участия автора в работе составила 75%

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. ОБСУЖДЕНИЕ.

После введения нибентана ОФП была купирована у 212 пациентов (109 мужчин и 103 женщины), у 19 пациентов (9 мужчин и 10 женщин) конвертировать ритм не удалось Таким образом, общая эффективность препарата оказалась 92% При этом эффективность первой дозы нибентана составила 49% - 104 из 212 пациентов (56 мужчин и 48 женщин) восстановили CP после одной дозы и еще в 108 случаях (53 мужчины и 55 женщин) CP был восстановлен после введения полной расчетной дозы препарата

И * 212 случаев купирования ОФП в 207 случаях был зарегистрирован СР, у 4-х пациентов - ритм ранее имплантированного кардиостимулятора, и у 1 пациента возник АВ-узловой замещающий ритм на фоне асистолии предсердий, что потребовало постановки временного искусственного водителя ритма

Использованная доза нибентана варьировала от 1 до 28 мг (в среднем 14,3±5,7 мг), при этом у 24 (11%) пациентов эффективная доза оказалась меньше расчётной Эффективность нибентана у мужчин и женщин значимо не отличалась - 92,4 и 91,2% соответственно, р(%2)=0,922

Группы пациентов с восстановленным и не восстановленным СР значимо не отличались по полу, возрасту, массе тела, ассоциированным заболеваниям, ЭКГ-параметрам исходной ФП и длительности пароксизма

Время наступления эффекта колебалось от 0 до 8 часов, при этом среднее время восстановления СР в целом по группе составило 113 минут Распределение числа восстановивших СР во времени оказалось чрезвычайно неравномерным - у большей части пациентов (59%) ОФП была купирована в первые 15 минут после введения нибентана Время 15 минут нами было взято за ТР между пациентами с «быстрым» и «медленным» восстановлением СР

Согласно полученным результатам, пол, возраст, масса тела пациентов, длительность пароксизма ОФП до начала введения нибентана на скорость восстановления СР влияния не оказывают (р>0,05) Получены значимые различия по параметрам исходной ЭКГ - у пациентов, быстро восстановивших СР после введения нибентана, были значимо большая амплитуда и значимо меньшая частота волн мерцания Г (р=0,045 и <0,001 соответственно)

В группе новокаинамида СР был восстановлен у 169 пациентов из 225 (90 мужчин и 79 женщин), общая эффективность составила 75%

Использованная доза новокаинамида варьировала от 150 до 2000 мг (в среднем 940±201 мг) У 37 (22%) пациентов эффективная доза оказалась меньше расчетной Эффективность новокаинамида у мужчин и женщин также значимо не отличалась - 75,0 и 75,2% соответственно, р(х2)=0,910

Пациенты с восстановленным и не восстановленным СР после введения новокаинамида значимо не отличались по полу, возрасту, массе тела, ЭКГ-параметрами исходной ФП и ассоциированным заболеваниям При этом у восстановивших СР длительность пароксизма ОФП к началу введения новокаинамида оказалась достоверно меньше, чем у пациентов с некупированной ФП (р=0,034)

Время наступления эффекта колебалось от 0 до 8 часов, при этом среднее время восстановления СР в целом по группе составило 58 минут. Распределение числа восстановивших СР во времени, как и в группе нибентана, оказалось неравномерным - у большей части пациентов (63%) ОФП была также купирована в первые 15 минут после введения новокаинамида ТР между пациентами с «быстрым» и «медленным»

восстановлением СР в группе новокаинамида была определена также в 15 минут

Согласно полученным результатам, при введении новокаинамида СР быстрее восстанавливается у лиц женского пола, р (%2)<0,001 (среднее время восстановления у женщин - 26 минут, у мужчин - 86 минут) Другие параметры - возраст, масса тела пациентов, длительность текущего пароксизма ОФП, исходная ЧСС, частота и амплитуда исходных волн мерцания f на скорость восстановления СР влияния не оказывают (р>0,05)

При сравнении общих параметров кардиоверсии нибентаном и новокаинамидом, обращает на себя внимание более высокая эффективность нибентана в купировании ОФП (р<0,001) При этом новокаинамид быстрее восстанавливает СР, чем нибентан (р<0,001)

Была изучена зависимость эффективности фармакологической кардиоверсии нибентаном и новокаинамидом от длительности текущего пароксизма ОФП При ТР=24 часа получены данные об одинаковой эффективности нибентана в течение первых и вторых суток от начала пароксизма ФП, р (х2)=0,922 Напротив, новокаинамид показал более высокую эффективность у пациентов с длительностью ОФП до 24 часов, р (х2)=0,003

Таким образом, нибентан одинаково и высоко эффективен у мужчин и женщин любого возраста и в купировании ОФП более эффективен, чем новокаинамид, однако уступает последнему по скорости наступления терапевтического эффекта При этом крупноволновая форма ОФП быстрее конвертируется в СР нибентаном, что согласуется с электрофизиологическими свойствами этого препарата Эффективность нибентана, в отличие от новокаинамида, не снижается с течением времени от начала ОФП

Важнейшим изменением на ЭКГ, наблюдаемым при применении нибентана, явилось изменение интервала С?Т — основного показателя продолжительности реполяризации миокарда При введении нибентана регистрировалась тенденция к удлинению продолжительности данного интервала, выраженная в той или иной степени В среднем удлинение интервала <ЗТ в нашем исследовании составило 49% от исходного При этом увеличение интервала <ЗТ ассоциировалось с прогнозом восстановления СР у каждого пациента (таблица 1)

Таблица 1

Динамика интервала С>Т при введении нибентана

Параметры Восстановившие СР (п=212) Не восстановившие СР (п-19) Р

<ЗТисх, мс 362,0+43,7 364,2+47,5 0,835

<ЗТмакс, мс 539,1 ±76,6 468,3 ± 66,1 <0,001

Д<ЗТ, мс 176,5 ±71,6 104,1 ±44,3 <0,001

Д<ЗТотн, % 50,3 ± 23,0 29,1 ± 13,3 <0,001

Таким образом, продолжительность интервала ОТ, его абсолютный и относительный приросты после введения нибентана у пациентов, в последующем восстановивших СР были достоверно выше, чем у пациентов, у которых восстановить ритм не удалось (р<0,001) Можно предположить, что увеличение интервала ОТ имеет прогностическое значение для успешности кардиоверсии

Степень удлинения интервала ОТ при введении нибентана, а также устойчивость этих изменений у разных пациентов сильно отличались Показатель ДОТ варьировал от 20 до 400 мс, а показатель ДОТотн - от 6 до 146% Удлинение интервала ОТ относительно исходного на поверхностной ЭКГ в некоторых случаях сохранялось до двух суток после введения нибентана (синдром медикаментозного удлинения ОТ)

У женщин прослеживалась тенденция к большему относительному приросту величины интервала ОТ, чем у мужчин (р=0,032), хотя у последних исходная продолжительность интервала ОТ оказалась несколько больше (р=0,037) При этом у женщин с восстановленным СР достоверно больше был не только относительный, но и абсолютный прирост величины интервала ОТ (р=0,017 и 0,03 соответственно), чем у мужчин с восстановленным СР, в то время как среди пациентов, не восстановивших СР, значимых различий между лицами мужского и женского пола не отмечено (р>0,05)

В группе новокаинамида также отмечалась тенденция к увеличению продолжительности интервала ОТ (в среднем на 17% от исходного), при этом его абсолютный и относительный приросты у пациентов, в последующем восстановивших СР также были достоверно выше, чем у пациентов с сохраняющейся ФП (таблица 2)

Таблица 2

Динамика интервала ОТ при введении новокаинамида

Параметры Восстановившие СР Не восстановившие СР Р

(п=169) (п=56)

ОТисх, мс 354,1±35,4 361,1±33,8 0,196

ОТмакс, мс 423,7±51,0 390,4±36,6 <0,001

ДОТ, мс 69,6±41,8 29,3±25,9 <0,001

ДОТотн, % 20,0±12,2 8,4±7,8 <0,001

Таким образом, в группе новокаинамида мы наблюдаем аналогичный характер изменений интервала ОТ, как и в группе нибентана продолжительность данного интервала, его абсолютный и относительный приросты после введения новокаинамида у пациентов, в последующем восстановивших СР были достоверно выше, чем у пациентов, у которых восстановить ритм не удалось (р<0,001)

При введении новокаинамида показатель ДОТ варьировал у разных пациентов от 0 до 210 мс, а показатель ДОТотн - от 0 до 60% При этом у женщин также отмечались большие значения абсолютного и относительного

приростов продолжительности интервала <)Т, его максимального значения, чем у лиц мужского пола (р=0,003, р=0,009 и р=0,004 соответственно), но на эффективность кардиоверсии это не влияло

Среди пациентов, у которых ФП не была купирована новокаинамидом, показатели динамики интервала С?Т между мужчинами и женщинами также, как и в группе нибентана, значимо не различались (р>0,05)

Таким образом, и нибентан, и новокаинамид способствуют увеличению продолжительности интервала ОТ на ЭКГ, что согласуется с их электрофизиологическими свойствами При сравнительной оценке влияния этих ААП на динамику интервала С>Т определяется более выраженное влияние на продолжительность реполяризации миокарда у нибентана, чем у новокаинамида (р<0,001) Это утверждение справедливо как среди всех пациентов, так и отдельно среди лиц с восстановленным (р<0,001) и не восстановленным (р<0,001) СР

Прогностическая ценность динамических изменений интервала С?Т определяется наличием таких критериев, при реализации которых можно с большой вероятностью ожидать восстановления СР при использовании сравниваемых препаратов, а сами критерии при этом могут считаться предикторами успешной кардиоверсии (таблица 3)

Таблица 3

Диагностическая эффективность показателей динамики ОТ в прогнозировании восстановления СР в группах нибентана и новокаинамида

Группа нибентана (п=231) Группа новокаинамида (п=225)

(ЗТмакс, мс А<ЗТ, мс Д()Тотн, % ОТмакс, Мс ЛОТ, мс ДОТотн %

ТР 470 120 30 380 40 10

Бе 0,83 0,82 0,83 0,89 0,84 0,82

Бр 0,63 0,63 0,58 0,32 0,66 0,68

РУР 0,96 0,96 0,96 0,80 0,88 0,89

РУЫ 0,25 0,24 0,24 0,51 0,57 0,55

ОР 1,3 1,3 1,3 1,7 2,1 2,0

идэ 0,81 0,80 0,81 0,76 0,80 0,78

0,90 0,94 0,97 0,92 0,97 0,97

р 0,004 0,002 <0,001 0,007 0,005 0,023

Среди пациентов, восстановивших СР после введения нибентана, преобладали лица, имеющие значимо меньшие размеры левых камер сердца (ЛП, р=0,014, КДР ЛЖ, р=0,006, КДО ЛЖ, р=0,049), но с большим индексом ОТС, р=0,015 (концентрический тип гипертрофии миокарда) При этом величина ФВ ЛЖ значимо не различалась (р=0,159)

При введении новокаинамида среди пациентов с восстановленным CP преобладали лица с меньшими размерами ЛП (р<0,001) Кроме того, меньшими в этой группе оказались и показатели КСР ЛЖ и КСО ЛЖ (р=0,014 и 0,019 соответственно), что указывает на возможную связь эффективности новокаинамида с функциональным состоянием миокарда (систолической функцией) Деисгвтельно, между группами пациентов с разным результатом кардиоверсии по этому показателю имеются значимые различия -восстановившие CP после введения новокаинамида имели большую величину показателя систолической функции сердца (ФВ ЛЖ), чем пациенты с не ™ восстановленным CP, р=0,017 Различия по другим параметрам оказались недостоверны м и

Таким образом, эффективность и нибентана, и новокаинамида обратно пропорциональна размерам левого предсердия При этом на эффективность нибентана положительное влияние оказывает концентрический тип гипертрофии миокарда, а эффективность новокаинамида ассоциирована с функциональным состоянием миокарда

Введению нибентана в нашем исследовании предшествовала инфузия магния сульфата в дозе 10 г внутривенно в течение 30-60 минут Время **т инфузии определялось субъективной переносимостью и уровнем АД Кроме нестойкой гипотензии (95%) и субъективного чувства жара в теле (этот симптом отметили 79% пациентов), других побочных эффектов при использовании указанных доз магния сульфата мы не наблюдали

Основным осложнением при применении нибентана явилось развитие полиморфной желудочковой тахикардии типа «torsade de pointes», зарегистрированной у 5 пациентов (2,16%), среди них 3 мужчин и 2 женщины ** В 3 случаях эта тахикардия носила кратковременный характер, была гемодинамически незначимой и купировалась спонтанно на фоне продолжающейся инфузии магния сульфата внутривенно В 2 случаях развитие желудочковой тахикардии типа «torsade de pointes» сопровождалось развитием синкопального состояния, что потребовало проведения экстренной дефибрилляции сердца У 4 пациентов TdP появлялась на фоне ФП и после купирования восстанавливалась в CP У 1 пациентки эта тахикардия носила непрерывно-рецидивирующий характер в течение 12 часов после введения нибентана Во всех случаях данное осложнение развилось во время (п=2) или ■у сразу после (п=3) окончания введения расчетной дозы нибентана.

По общим параметрам (пол, возраст, масса тела, ЭКГ-параметры исходной ФП, доза ААП) пациенты с развившимся осложнением в виде тахикардии «torsade de pointes» не отличались от остальных пациентов группы нибентана (р>0,05)

У пациентов с данным осложнением обращают на себя внимание большие значения продолжительности интервала QT (р<0,001), значимо превышающие аналогичные параметры у пациентов без TdP, несмотря на малый объём первой группы (п=5)

В 4 случаях желудочковая тахикардия Тс1Р возникла при величине интервала С>Т>640 мс, г5=0,96 (таблица 4) Диагностическая эффективность этого показателя в прогнозировании развития этого осложнения при данной ТР составила 0,90, при этом 8е=0,80, 8р=0,90, РУР=0,15, РУЫ=0,99, ОР=29, р<0,001 Для оценки ИДЭ изменений Д(?Т и ДрТотн были выбраны их средние значения у пациентов с ТёР

Таблица 4

Диагностическая эффективность показателей динамики QT в прогнозировании развития тахикардии типа «torsade de pointes» при введении нибентана

QTMaKc, мс AQT, мс AQToth, %

TP 640 270 70

Se 0,80 0,60 0,40

Sp 0,90 0,89 0,84

PVP 0,15 0,12 0,05

PVN 0,99 0,99 0,98

OP 29,6 11,5 3,1

ИДЭ 0,90 0,89 0,83

rs 0,96 0,95 0,98

P <0,001 0,006 0,046

Удлинение интервала QT на фоне введения нибентана, отражающее блокаду калиевых каналов данным препаратом, ассоциируется не только с восстановлением CP, но и с риском развития жизнеопасной полиморфной желудочковой тахикардии

Таким образом, по общим параметрам значимых различий между данными группами не выявлено Далее было проведено сравнение структурно-функциональных особенностей сердца у этих групп

У пациентов с (уГмакс>640 мс оказались значимо большие размеры ЛП (р=0,007) и большее значение ИММЛЖ (р=0,017) Показатели ММЛЖ, КДР ЛЖ и КДО ЛЖ в среднем были также больше, хотя и не достоверно Можно было бы предположить, что группу риска по медикаментозному синдрому удлиненного QT и развития тахикардии типа «torsade de pointes» составляют пациенты с большими размерами левого желудочка и концентрической гипертрофией миокарда Однако, при сравнении пациентов с развившейся TdP с имеющими удлинение С?Тмакс>640 мс, но без этого осложнения получены прямо противоположные данные

Было показано, что модель сердца пациентов с осложнением в виде желудочковой тахикардии TdP на введение нибентана «не похожа» на таковую у пациентов, «склонных» к выраженному удлинению интервала QT вообще У первых, напротив, отмечаются меньшие размеры КДР ЛЖ, КДО ЛЖ, а также меньшие показатели ММЛЖ и ИММЛЖ Малый объём данной

группы (п=5) не позволяет отметить достоверность этих различий -достоверные различия получены лишь по показателю ИММЛЖ (р=0,035)

На основании вышеизложенного, можно сделать вывод о том, чго ipyiiny риска по развитию желудочковой тахикардии TdP составляют пациенты с удлинением QT до 640 мс и более и имеющие относительно небольшую ММЛЖ (менее 250 г) При ТР=250 г - ИДЭ=0,63, при этом Se-0,75, Sp=0,61, PVP=0,25, PVN=0,93, OP=3,6, r=0,98

Однако, практическую ценность представляли бы критерии, основанные не на особенностях динамики интервала QT на фоне уже введенного нибентана, а на информации, известной о пациенте еще до кардиоверсии с использованием этого препарата Так можно ли у каждого пациента оценить риск проявления проаритмогенных свойств нибентана еще до его введения?

Выполнено сравнение эхокардиоскопических показателей у пациентов с осложнением в виде TdP и без развития таковой Единственным достоверно различимым параметром группы пациентов с TdP от остальных пациентов явились большие размеры ЛП (р=0,009)

Анализ ассоциированных заболеваний выявляет наличие протезированного митрального клапана у 2 пациентов с TdP (20%), р(Х2)"=0,004 Всего нибентан был введён 10 пациентам, имеющим искусственный митральный клапан

Таким образом, протезированный митральный клапан в нашем исследовании оказался ассоциирован с риском развития тахикардии типа «torsade de pointes»

Известно, что у пациентов с пороками митрального клапана размеры ЛП имеют тенденцию к увеличению В нашем исследовании размеры ЛП у пациентов с протезированным МК (п=10) равнялись в среднем 50,7±6,6 мм, а у пациентов без протеза МК (n=221 ) - в среднем 44,4±4,5 мм, р<0,001 Таким образом, размеры ЛП у больных с протезом МК очень схожи с таковыми у пациентов с зарегистрированной TdP (50,3±10,7 мм) Если принять за TP средний размер ЛП у пациентов в группах с протезом МК и TdP (50 мм), то ИДЭ=0,87, при этом Se=0,6, Sp=0,88, PVP=0,17, PVN=0,93, OP=2,4, p<0,001

Итак, риск развития полиморфной желудочковой тахикардии типа «torsade de pointes» более высок у пациентов, имеющих протезированный митральный клапана при размерах ЛП>50 мм У таких пациентов от применения нибентана для купирования ОФП, по-видимому, следует воздержаться

В группе новокаинамида ни одного случая желудочковой тахикардии типа «torsade de pointes» не зарегистрировано

Из 456 пациентов, включённых в исследование, фармакологическая кардиоверсия была эффективна в 381 случае - у 212 пациентов CP был восстановлен введением нибентана и у 169 — введением новокаинамида У всех этих пациентов после купирования ФП до включения CP

регистрировался период времени с отсутствием электрической активности предсердий Асистолию предсердий длительностью 3000 мс и более мы считали клинически значимой и называли паузой в сердечном ритме

В подавляющем большинстве случаев субъективная переносимость этих пауз была удовлетворительной (бессимптомной), что можно объяснить достаточным тонусом церебральных сосудов У 3 пациентов было зарегистрировано синкопальное состояние, ещё у 9 отмечено развитие пресинкопальных состояний, и у 1 пациента (из группы нибентана) затянувшаяся асистолия потребовала постановки временного искусственного водителя ритма

В ходе исследования в группе нибентана момент конверсии ФП в СР был зарегистрирован у 168 пациентов, в группе новокаинамида - у 104 При этом частота встречаемости пауз длительностью 3000 мс и более в обеих группах сравнения была сопоставима, р (х2)=0,987

Для возможности прогнозирования развития пауз при конверсии ФП в СР и определения пациентов соответствующей группы риска мы сравнили выборки пациентов с паузами и без них при восстановлении СР в обеих группах

По нашим данным, паузы при медикаментозной конверсии ФП в СР достоверно чаще регистрируются у женщин (нибентан - р(%2)=0,002, новокаинамид - р(х2)=0,001) и лиц более старшего возраста (нибентан -р<0,001, новокаинамид - р=0,032). Ни масса тела, ни ААП, ни его использованная доза, ни параметры исходной ЭКГ прогностического значения в развитии пауз не имеют

Пациенты с паузами в группе нибентана были старше, чем в группе новокаинамида (р=0,005) За ТР возрастного критерия в обеих группах были приняты средние значения возраста пациентов, восстановивших СР через паузу

Таким образом, в группе нибентана при ТР=70 лет ИДЭ=0,76, при этом 8е=0,50, Бр=0,87, РУР=0,60, РУТМ=0,81, ОР=3,2, а в группе новокаинамида при ТР=65 лет ИДЭ=0,64, при этом 8е=0,45, 8р=0,72, РУР=0,38, РУЫ=0,77, ОР=1,7

Проведена оценка сравнительного анализа структурно-функциональной модели сердца у пациентов с паузами 3000 мс и более при конверсии ФП в СР и без пауз в группах нибентана и новокаинамида

Статистически достоверными различия оказались только по показателю КСР ЛЖ в группе новокаинамида (р=0,01) Однако, значимо меньшие показатели УО и, соответственно, МО среди лиц с паузами при восстановлении СР после введения нибентана (р<0,001) всё-таки указывают на возможную связь показателей геометрии левого желудочка с развитием пауз при фармакологической конверсии ФП в СР

Действительно, далее было показано, что среди пациентов с паузами преобладают лица, имеющие концентрический тип гипертрофии миокарда

левого желудочка Это утверждение оказалось статистически достоверным как в группе нибентана, р(Х)=0,040, так и в группе новокаинамида, р(х2)=0,047

Таким образом, концентрический тип гипертрофии миокарда является фактором, предрасполагающим к развитию клинически значимых пауз при медикаментозной кардиоверсии ФП в CP, причем вероятность их развития при наличии гипертрофии миокарда по концентрическому типу в группах нибентана и новокаинамида оказалась сопоставима, р(х2)=0,927

При медикаментозном восстановлении CP наличие значимых пауз и их продолжительность не может не зависеть, кроме всего прочего, и от свойств основного водителя ритма — синусного узла Известно, что пролонгированная фибрилляция предсердий оказывает угнетающее влияние на синусный узел, особенно при имеющейся исходной его дисфункции (феномен «oveidrive suppression») Поэтому, было бы справедливо оценить функциональное состояние синусного узла у пациентов с ОФП и ее возможную связь с развитием пауз при применении внутривенных ААП

Результаты сравнения числа пациентов с наличием СССУ в анамнезе и развитием у них пауз при восстановлении CP в группах нибентана р(Х2)<0,001 и новокаинамида р(х2)<0,001 демонстрируют, что у пациентов с ранее верифицированным диагнозом СССУ паузы более 3000 мс при конверсии ФП в CP в обеих группах встречались достоверно чаще, чем у тех, у кого ранее при обследовании не было выявлено критериев СССУ

Из данных, представленных в таблице 5, видно, что у пациентов с паузами при восстановлении CP электрофизиологические показатели функции синусного узла достоверно указывают на наличие у них более выраженной органической дисфункции синусного узла Это явление прослеживается как при введении нибентана, так и новокаинамида

Таблица 5

Показатели функции синусного узла у пациентов с паузами при восстановлении СР и без них в группе нибентана и новокаинамида_

С паузой Без паузы р

Нибентан

ВВФСУ, мс 1307,8±189,1 1340,4±228,9 0,559

КВВФСУ, мс 402,5± 127,2 289,2±184,9 0,755

ВВФСУ о, мс 1393,7±452,0 1176,3±216,7 0,009

КВВФСУ о, мс 636,4±408,3 442,5± 178,9 0,008

Новокаинамид

ВВФСУ, мс 1297,7±216,8 1285,4±195,8 0,816

КВВФСУ, мс 387,2±126,5 286,5±127,7 0,006

ВВФСУ о, мс 1282,3±182,9 1197,1±167,9 0,026

КВВФСУ о, мс 523,6±147,5 463,1±115,2 0,029

При корреляционном анализе подтверждается также зависимость структурно-функциональной модели сердца и показателей функции синусного узла - для ВВФСУо г=0,884, для КВВФСУ г=--0,729 в группе нибентана

В группе нибентана оказалось 5 пациентов с имплантированным ранее постоянным электрокардиостимулятором (ЭКС) У 4-х из них после введения нибентана ОФП купирована с появлением ритма ЭКС в запрограммированном ранее режиме, у одного пациента восстановлен CP с работой ЭКС в режиме VVI on demand Значимых особенностей динамики QT у пациентов с ЭКС не выявлено

В группе новокаинамида оказался 1 пациент с имплантированным ЭКС режиме VVI У данного пациента ОФП была купирована введением новокаинамида без каких-либо существенных особенностей

Таким образом, применение и нибентана, и новокаинамида для купирования ОФП у пациентов с имплантированными искусственными водителями ритма представляется эффективным и достаточно безопасным

Из всех пациентов, включённых в исследование (п=456), только у 63 (13,8%) текущий пароксизм ОФП был первым в жизни, остальные ранее уже имели персистирующую форму ФП, а, следовательно, в большинстве случаев, получали какую-либо ранее назначенную противорецидивную ААТ, включающую применение различных пероральных ААП, в том числе БАБ.

В нашем исследовании фармакологическая кардиоверсия в обеих группах сравнения выполнялась без предварительной отмены принимаемых ААП (если пациент их до этого получал) Для оценки клинического взаимодействия внутривенно вводимого препарата с пероральными ААП было выделено несколько подгрупп, отсортированных согласно принимаемому ААП, на фоне которого проводится кардиоверсия

Контрольную группу составили пациенты, не принимавшие никаких ААП до введения нибентана или новокаинамида (ААП им ранее либо не назначались, либо отменены пациентом самостоятельно) Именно с этой подгруппой проводились сравнения всех оцениваемых параметров

В подгруппе пациентов с принимаемой ААТ мы получили более высокую эффективность нибентана и более быстрое наступление терапевтического эффекта (и то, и другое статистически не достоверно), при отсутствии значимых различий в использованной дозе препарата.

В группе новокаинамида, напротив, обращает на себя внимание значимо большая эффективность кардиоверсии у пациентов без ААТ (р=0,003) что можно объяснить наличием в этой группе пациентов с более доброкачественным течением ФП, поскольку ААП им ранее не назначались, или это был первый пароксизм ФП в их жизни

Достоверных различий по исследуемым параметрам не получено также и при анализе отдельных подгрупп среди принимающих различные ААТ (БАБ, соталекс, этацизин, кордарон)

Для оценки возможного увеличения риска проявления аритмогенных эффектов при фармакологической кардиоверсии на фоне постоянной ААТ мы проанализировали особенности динамики интервала ОТ у пациентов с ААТ в целом и во всех выделенных подгруппах в обеих группах сравнения

Показано, что применение нибентана на фоне постоянной ААТ приводит к значимому увеличению интервала ОТ (р<0,001), его абсолютного (р=0,007) и относительного (р=0,027) приростов, чего не наблюдается при применении новокаинамида (р>0,05)

Максимальное значение ОТ (ОТмакс), р=0,006, абсолютный (ДОТ), р=0,012, и относительный приросты (ДОТотн), р=0,019 на фоне введения нибентана были достоверно больше у пациентов, получавших монотерапию БАБ, а также соталексом (р=0,011, р=0,008 и р=0,010 соответственно) У получавших кордарон - значимо больше показатели ОТмакс, р<0,001, и ДОТ, р=0,036 В подгруппе этацизина достоверной разницы этих показателей в сравнении с контрольной группой не выявлено

Аналогичный анализ проведен в группе новокаинамида В данном случае получены лишь достоверные различия показателя ОТмакс у пациентов, принимавших до введения нибентана кордарон, р=0,012

Выше мы выяснили, что СССУ определяет наличие пауз в сердечном ритме при конверсии ФП в СР Далее, мы оцениваем вклад комбинаций постоянных ААП с внутривенно вводимыми препаратами для купирования ОФП в развитие этих пауз и других проявлений дисфункции синусного узла

По нашим данным, встречаемость пауз при восстановлении СР у пациентов, принимающих и не принимающих постоянных ААП достоверно не различалась - в группе нибентана - р (х2)=0,250, в группе новокаинамида -Р(Х2Н),152

Аналогично рассчитанные по всем подгруппам с отдельными ААП р(Х2)>0,05 чг

Итак, наличие пауз при конверсии ФП не зависит от схем ААТ, на фоне которых проводится медикаментозная кардиоверсия

Другим критерием оценки безопасности комбинаций постоянных ААП с внутривенными ААП является частота СР после его восстановления. Мы оценили этот показатель в обеих группах сравнения в целом и в подгруппах на фоне других ААП и без них

В группе нибентана среди восстановивших СР его частота составила в среднем 54,2±12,8 мин"1, а в группе новокаинамида 61,7±12,0 мин"1, (р<0,001), т е после введения нибентана наблюдается более редкий СР, чем при введении новокаинамида, причём ААТ, на фоне которой проводится кардиоверсия, не влияет на это соотношение

Далее мы оценили частоту восстановленного СР у пациентов с критериями СССУ в сравнении с пациентами с сохранной функцией синусного узла и выяснили, что у первых ЧСС при восстановлении СР значимо меньше, чем у вторых Это наблюдалось как в группе нибентана

(р=0,02), так и в группе новокаинамида (р=0,037) Причем, постоянная ААТ, на фоне которой проводится медикаментозная кардиоверсия, не оказывает значимого влияния на проявления дисфункции синусного узла в виде синусной брадикардии - в группе нибентана - р=0,064, для группы новокаинамида - р=0,352.

Итак, постоянная ААТ при медикаментозной кардиоверсии на фоне СССУ значимого влияния на ЧСС при восстановлении СР не оказывает

В нашем исследовании было показано, что применение нибентана и новокаинамида может осуществляться без отмены ранее назначенной противорецидивной терапии, которая значимо не влияет на показатели эффективности и безопасности этих препаратов

ВЫВОДЫ

1 В купировании ОФП нибентан более эффективен, чем новокаинамид, однако уступает ему по скорости наступления терапевтического эффекта С течением времени от начала пароксизма ОФП эффективность нибентана, в отличие от новокаинамида, не снижается

2 Динамические изменения продолжительности интервала ОТ на поверхностной ЭКГ при применении нибентана являются маркерами его влияния на электрофизиологию миокарда и могут служить предикторами эффективности данного препарата (при ОТ >470 мс) и развития аритмогенных эффектов (при С>Т>640 мс) при ОФП

3 Концентрический тип гипертрофии миокарда левого желудочка ассоциирован с более высокой эффективностью нибентана, и, в то же время, с развитием пауз при восстановлении синусного ритма

4 Наличие пауз при конверсии ОФП и возможная брадикардия при восстановлении синусного ритма определяются первично имеющейся (диагностированной ранее или нет) дисфункцией синусного узла, но не применяемым антиаритмическим препаратом или его дозой

5 Постоянная ААТ не приводит к использованию меньших доз нибентана и новокаинамида, не влияет на их эффективность и безопасность и не усугубляет проявления дисфункции синусного узла при её наличии

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Для прогнозирования успеха и обеспечения безопасности кардиоверсии нибентаном можно учитывать предикторы купирования ФП (ОТ>470 мс) и развития аритмогенных осложнений (С)Т>640 мс)

2 Проведение фармакологической кардиоверсии с использованием нибентана и новокаинамида возможно без предварительной отмены постоянной ААТ

Список опубликованных работ по теме диссертации:

1 Efficacy and Safety of Intravenous Nibentan Compared with Intravenous Procainamide and Sotalol in Patients with Recent-Onset Atrial Fibrillation //Abstracts of the 7th International Dead Sea Symposium on -Tel-Aviv Israel -2004 (Co-autors Solovyov О , A Chapurnykh, Efremov D )

2 Предикторы эффективности нибентана в купировании остро возникшей фибрилляции предсердий //Материалы I Всероссийского съезда аритмологов - Тез докл -Москва, 2005 - с 146 (соавт Чапурных А В , Павлов Е Г , Соловьёв OB)

3 Сравнительная эффективность нибентана и электрической кардиоверсии у пациентов с хронической фибрилляции предсердий //Анналы Аритмологии, 2005-2, с 26 (соавт Ефремов Д H , Чапурных А В , Мочалова О В , Онучина Е JI, Павлов Е Г , Соловьев OB)

4 Эффективность нибентана в купировании трепетания предсердий //VII Международный славянский конгресс по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «КАРДИОСТИМ-2006» -Тез докл -С-Петербург, 2006 Вестник Аритмологии, 2006, Прилож А, с 39 (соавт Чапурных А В , Павлов Е Г, Соловьёв OB)

5 Эффективность восстановления синусного ритма нибентаном у пациентов с хронической фибрилляцией предсердий //VII Международный славянский конгресс по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «КАРДИОСТИМ-2006» -Тез докл -С-Петербург, 2006 Вестник Аритмологии, 2006, Прилож А, с 40 (соавт Чапурных А В , Соловьев О В , Мочалова О В , Онучина Е Л , Войнов АС)

6 Влияние структурно-функциональной модели сердца на эффективность нибентана в купировании острой фибрилляции предсердии // VII Международный славянский конгресс по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «КАРДИОСТИМ-2006» -Тез докл-С-Петербург, 2006 Вестник Аритмологии, 2006, Прилож А, с 43 (соавт Чапурных А В, Мочалова О В , Павлов Е Г , Соловьев О В , Ефремов Д H )

7 Факторы, влияющие на время конверсии острой фибрилляции предсердий при применении нибентана // Материалы II Всероссийского съезда аритмологов - Тез докл Москва, 2007 с 10 (соавт Чапурных А В , Павлов Е Г, Соловьёв OB)

8 Факторы, влияющие на время конверсии острой фибрилляции предсердий при применении новокаинамида //Материалы II Всероссийского съезда аритмологов - Тез докл Москва, 2007 с 11 (соавт Чапурных А В , Павлов Е Г , Соловьёв OB)

9 Нибентан в купировании остро возникшей фибрилляции предсердий риск или польза9// Терапевтический архив, 2007-№ 10 (соавт Чапурных А В , Павлов Е Г , Соловьёв О В , Ефремов Д H )

ЗАВАЛИН АНТОН ВИТАЛЬЕВИЧ

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ НИБЕНТАНА И НОВОКАИНАМИДА В КУПИРОВАНИИ ОСТРОЙ ФИБРИЛЛЯЦИИ

ПРЕДСЕРДИЙ

14.00.06 — кардиология

АВТОРЕФЕРАТ на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Отпечатано в типографии Кировской ГМА г Киров, ул К Маркса, 112 Заказ 421. Тираж 100 экз

Актуальность проблемы. Купирование остро возникших нарушений сердечного ритма на сегодняшний день является одним из приоритетных вопросов неотложной кардиологии. Наиболее часто в клинической практике приходится встречаться с таким нарушением ритма сердца как фибрилляция предсердий (ФП), распространённость которой в общей популяции достигает 1,5% [58]. Кроме того, ФП, как одна из самых частых аритмий сердца имеет не только клиническое; но и большое социальное значение. • По результатам Фремингемского исследования, частота встречаемости ФП — 0,4% в популяции до 60 лет, 2-5% среди лиц старше 60 лет и 12% у пациентов старше 75 лет [74,106,107]. В связи с широкой распространённостью, ФП представляет экономическую проблему для системы здравоохранения, поскольку чаще других нарушений ритма сердца приводит к госпитализации [22,101]. Для многих пациентов ФП создаёт серьёзные осложнения из-за гемодинамических последствий, необходимости профилактической антикоагулянтной терапии с целью уменьшения риска тромбоэмболических (ТЭ) осложнений. Риск развития инсульта у больных с ревматическими пороками сердца и ФП в 17,5 раз выше, чем в общей популяции. Смертность среди больных с ФП почти в 2 раза выше, чем среди пациентов без аритмии [74,75,112,116].

Контроль желудочкового ритма при ФП может улучшить клиническую симптоматику, но не снижает риск эмболий и не увеличивает продолжительность жизни больных, поэтому восстановление синусного ритма (СР) и его поддержание желательно у большинства больных [91].

Методы конверсии недавно начавшейся, или острой, фибрилляции предсердий (ОФП) в синусный ритм включают применение электроимпульсной терапии и фармакологического воздействия.

Фармакологическая кардиоверсия при ОФП может применяться у 70% пациентов и более. Для пациентов она предпочтительнее тем, что позволяет избежать анестезии и воздействия разряда электрического тока [24].

На сегодняшний день разработано и внедрено в практику несколько антиаритмических препаратов (ААП), потенциально способных конвертировать ОФП в СР.

В последние годы в мире ведущие позиции в купировании ОФП занимают антиаритмические препараты III класса по классификации Vaughan Williams - блокаторы выходящего калиевого тока [109]. В указаниях по лечению ФП Американской коллегии кардиологов, Ассоциации сердца и Европейского общества кардиологов (2001) они имеют I класс рекомендаций [42]. .

В России долгие годы препаратом выбора для купирования ОФП являлся новокаинамид, до сих пор не имеющий достаточной доказательной базы по своей эффективности [62,65,84]. В последнее время для этих целей стал использоваться новый отечественный препарат нибентан — «чистый» антиаритмик III класса, который в проведённых небольших исследованиях показал высокую эффективность в купировании ОФП, однако широкого применения не получил из-за высокого риска развития проаритмических эффектов, нередко угрожающих жизни [1,19,23,30,34]. Продолжает обсуждаться безопасность этого препарата. Не ясна роль сочетания нибентана с антиаритмическими препаратами других групп в развитии аритмогенных эффектов, а также в проявлении дисфункции синусного узла.

Всё это определяет актуальность настоящего исследования.

Цель работы. Провести анализ сравнительной эффективности и безопасности нибентана и новокаинамида в купировании острой фибрилляции предсердий и разработать оптимальные качественные и количественные критерии прогнозирования восстановления СР и развития осложнений при их применении.

Основные задачи.

1. Провести сравнительный анализ эффективности нибентана и новокаинамида в восстановлении СР у больных с ОФП.

2. Определить предикторы восстановления CP при применении нибентана и новокаинамида.

3. Оценить частоту проявления аритмогенных эффектов нибентана и разработать качественные и количественные предикторы их развития.

4. Изучить взаимосвязь структурно-функциональной модели сердца и параметров функции синусного узла с эффективностью и безопасностью нибентана и новокаинамида при купировании ОФП.

5. Изучить эффективность и безопасность применения нибентана и новокаинамида на фоне хронической антиаритмической терапии.

Научная новизна. Впервые проведена сравнительная оценка эффективности нибентана и новокаинамида.

Впервые изучена связь динамических изменений интервала QT и прогноза восстановления CP у пациентов с ОФП.

Впервые разработаны качественные и количественные критерии прогнозирования развития аритмогенных эффектов (в частности, желудочковой тахикардии типа «torsade de pointes») при применении нибентана.

Впервые определена связь структурно-функциональной модели сердца и развития дисфункции синусного узла при восстановлении CP у пациентов с ОФП.

- Впервые изучены особенности применения нибентана и новокаинамида на фоне постоянного приёма ААП.

Практическая значимость. Результаты проведённого исследования непосредственно относятся к практической медицине.

Предложены качественные и количественные критерии прогноза восстановления CP и развития осложнений, позволяющие оценить соотношение риска и пользы планируемой фармакологической кардиоверсии нибентаном или новокаинамидом и, при необходимости, отказаться от неё в пользу альтернативных методов конверсии ритма.

Предложено выполнение кардиоверсии нибентаном или новокаинамидом без предварительной отмены принимаемых ААП.

Положения, выносимые на защиту.

1. Нибентан - более эффективный препарат для купирования ОФП, чем новокаинамид.

2. Динамические изменения продолжительности интервала С)Т на поверхностной ЭКГ при применении нибентана являются маркерами его влияния на электрофизиологию миокарда и могут служить предикторами эффективности данного препарата и развития аритмогенных эффектов.

3. Концентрический тип гипертрофии миокарда левого желудочка ассоциирован с более высокой эффективностью нибентана, иу в то же время, с развитием пауз при восстановлении синусного ритма.

4. Проявления дисфункции синусного узла при фармакологической кардиоверсии определяются сохранностью его функции, а не влиянием применяемых ААП.

5. Проведение фармакологической кардиоверсии с использованием нибентана и новокаинамида возможно без предварительной отмены постоянной ААТ.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практику Городского аритмологического центра Кировской городской клинической больницы №1, кардиологического отделения Кировской городской клинической больницы. №6 «Лепсе» и кардиологического и кардиореанимационного отделений Северной городской клинической больницы г. Кирова. Материалы диссертации используются для преподавания на кафедре факультетской терапии Кировской государственной медицинской академии.

Апробация работы и публикации.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на VI Международном славянском конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «КАРДИОСТИМ» (С-Петербург, 2004), 7-м Международном Симпозиуме на Мёртвом Море (Тель-Авив, Израиль, 2004), Пироговской научной конференции молодых учёных (Москва, 2005), Первом

Всероссийском съезде аритмологов (Москва, 2005). Апробация диссертации проведена на расширенном заседании проблемной комиссии «Внутренние болезни» Кировской государственной медицинской академии 22.05.07.

По материалам диссертации опубликовано 9 работ.

Объём и структура диссертации. Диссертация представляет рукопись на русском языке объёмом 135 машинописных страниц и включает 97 таблиц, 3 рисунка. Диссертация состоит из введения, четырёх глав, клинических примеров, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 116 литературных источников (35 отечественных и 81 зарубежных).

выводы

1. В купировании ОФП нибентан более эффективен, чем новокаинамид, однако уступает ему по скорости наступления терапевтического эффекта. С течением времени от начала пароксизма ОФП эффективность нибентана, в отличие от новокаинамида, не снижается.

2. Динамические изменения продолжительности интервала С)Т на поверхностной ЭКГ при применении нибентана являются маркерами его влияния на электрофизиологию миокарда и могут служить предикторами эффективности данного препарата (при С)Т >470 мс) и развития аритмогенных эффектов (при С2Т>640 мс) при ОФП.

3. Концентрический тип гипертрофии миокарда левого желудочка ассоциирован с более высокой эффективностью нибентана, и, в то же время, с развитием пауз при восстановлении синусного ритма.

4. Наличие пауз при конверсии ОФП и возможная брадикардия при восстановлении синусного ритма определяются первично имеющейся (диагностированной ранее или нет) дисфункцией синусного узла, но не применяемым антиаритмическим препаратом или его дозой.

5. Постоянная ААТ не приводит к использованию меньших доз нибентана и новокаинамида, не влияет на их эффективность и безопасность и не усугубляет проявления дисфункции синусного узла при её наличии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для прогнозирования успеха и обеспечения безопасности кардиоверсии нибентаном нужно учитывать предикторы купирования фибрилляции предсердий (С)Т>470 мс) и развития аритмогенных эффектов (С)Т>640 мс).

2. Проведение фармакологической кардиоверсии с использованием нибентана и новокаинамида возможно без предварительной отмены постоянной антиаритмической терапии.